ES2450568T3 - Compuestos espiero de amino-dihidrooxazina y amino-dihidrotiazina como moduladores de beta-secretasa y su uso médico - Google Patents

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Abstract

Compuesto de fórmula I:**Fórmula** REIVINDICACIONESo un estereoisOmero, un tautornero, un hidrato, un solvato o sal farmaceuticamente aceptable del mismo,en la que Al es CR6 o N; A2 es CR5 o N; A3 es CR4 o N; A4 es CR3 o N; A5 es CR1 o N; A6 es CR8 o N, siempre que no mas de uno de A', A2, A3, A4, A5 y A6 sea N; cada uno de F11, R4, R5 y 118, independientemente, es H, F, Cl, Br, CF3, OCF3, alquilo C1-6, CN, OH,-0-alquilo C1_6, -S(0)0-alquilo C1_6, -NH-alquilo C1-6 o -C(0)-alquilo C1-6, en los que el alquilo C1.6 yla parte alquilo C1.6 de -0-alquilo C1.6, -S(0)0-alquilo C1-6, -NH-alquilo C1-6 y -C(0)-alquilo C1-6 estanopcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes de F, oxo u OH; cada uno de R2 y R7, independientemente, es F, Cl, Br, I, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1-6,alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, CN, -0-alquilo C1.6, -S-alquilo C1.6, -NH-alquilo C1.6, -N(alquilo C1-3)2, -NH-fenilo, -NH-bencilo, -Si(CH3)3 o un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo,pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,tiazolilo, isotiazolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo,furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, pirrolidinilo, piperidinilo,piperazinilo, morfolinilo, azetidinilo, 8-oxo-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo,2-oxo-7-aza-[3.5]-espironon-7-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, en los que elalquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2.4, -0-alquilo C1.6, -S-alquilo C1.6, -NH-alquilo C1_6, -N(alquiloC1-3)2, -NH-fenilo, -NH-bencilo y el anillo estan opcionalmente sustituidos, independientemente, con1-3 sustituyentes de R9; cada uno de R3 y R6, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1-6, CN,OH, 0-alquilo C1-6, S(0)0-alquilo C1_6, NH-alquilo C1-6 o C(0)-alquilo C1-6.

Description

Compuestos espiro de amino-dihidrooxazina y amino-dihidrotiazina como moduladores de beta-secretasa y su uso médico
La invención se refiere de manera general a compuestos farmacéuticamente activos, a composiciones farmacéuticas y a compuestos para su uso, para tratar enfermedades y estados mediados por beta-secretasa, incluyendo enfermedad de Alzheimer, formación de placa en el cerebro y trastornos relacionados.
La enfermedad de Alzheimer (AD) afecta a más de 12 millones de ancianos en todo el mundo. AD representa la mayoría de las demencias diagnosticadas clínicamente después de 60 años de edad. AD está caracterizada generalmente por el deterioro progresivo de la memoria, el razonamiento, el juicio y la orientación. A medida que progresa la enfermedad, las habilidades motoras, sensoriales y vocales se ven afectadas hasta que hay un deterioro global de múltiples funciones cognitivas. La pérdida de la función cognitiva se produce de manera gradual, normalmente conduciendo a un conocimiento disminuido de uno mismo, de la familia y de los amigos. Los pacientes con deterioro cognitivo grave y/o con diagnóstico de AD en fase terminal generalmente están postrados en la cama, presentan incontinencia y dependen de cuidados tutelados. El paciente con AD finalmente muere en aproximadamente de nueve a diez años, en promedio, tras el diagnóstico inicial. Debido a los efectos incapacitantes, generalmente humillantes y en última instancia fatales de AD, existe una necesidad de tratar eficazmente AD tras el diagnóstico.
AD está caracterizada por dos cambios fisiológicos principales en el cerebro. El primer cambio, la formación de placa beta-amiloide, apoya la "hipótesis de la cascada amiloide" que expresa la creencia de que la AD está provocada por la formación de depósitos característicos de péptido beta-amiloide (A-beta), o fragmentos A-beta del mismo, en el cerebro (habitualmente denominados "depósitos en placa" o "placas" beta-amiloides) y en vasos sanguíneos cerebrales (angiopatía beta-amiloide). Una gran cantidad de evidencias sugieren que el beta-amiloide y la formación de placa amiloide que lo acompaña es fundamental para la fisiopatología de AD y es probable que desempeñe un papel temprano en este trastorno neurodegenerativo intratable. El segundo cambio en AD es la formación de ovillos intraneuronales, que consisten en una forma agregada de la proteína tau. Además de encontrarse en pacientes con AD, también se encuentran ovillos intraneuronales en otros trastornos que inducen demencia. Joachim et al., Alz. Dis. Assoc. Dis., 6:7-34 (1992).
Varias líneas de razonamiento indican que la deposición cerebral progresiva de A-beta desempeña un papel fundamental en la patogénesis de AD y puede preceder a síntomas cognitivos en años o incluso décadas. Selkoe, Neuron, 6:487 (1991). Se ha demostrado la liberación de A-beta a partir de células neuronales que se hacen crecer en cultivo y la presencia de A-beta en líquido cefalorraquídeo (LCR) tanto de individuos normales como de pacientes con AD. Seubert et al., Nature, 359:325-327 (1992). Autopsias de pacientes con AD han revelado grandes números de lesiones que comprenden estos 2 factores en zonas del cerebro humano que se cree que son importantes para la memoria y el conocimiento.
Se han encontrado números menores de estas lesiones en una distribución anatómica más restringida en los cerebros de la mayoría de los seres humanos ancianos que no tienen AD clínica. También se encontraron placas que contenían amiloide y angiopatía amiloide vascular en los cerebros de individuos con síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés (HCHWA-D) y otros trastornos neurodegenerativos.
Se ha planteado como hipótesis que la formación de A-beta es un precursor o factor causante en el desarrollo de AD. Más específicamente, se cree que la deposición de A-beta en zonas del cerebro responsables de factores cognitivos es un factor principal en el desarrollo de AD. Las placas de beta-amiloide se componen principalmente de péptido beta-amiloide (péptido A-beta). El péptido A-beta se deriva de la escisión proteolítica de una proteína precursora de amiloide transmembrana (APP) grande, y es un péptido que oscila entre aproximadamente 39-42 residuos de aminoácido. Se cree que A-beta 42 (42 aminoácidos de longitud) es el componente principal de estos depósitos en placa en los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer. Citron, Trends in Pharmacological Sciences, 25(2):92-97 (2004).
En algunas variantes de demencia de cuerpos de Lewy y en miositis de cuerpos de inclusión, una enfermedad muscular, aparecen placas similares. A~ también forma agregados que recubren los vasos sanguíneos cerebrales en la angiopatía amiloide cerebral. Estas placas se componen de un ovillo de agregados fibrilares ordenados de forma regular denominados fibras de amiloide, un plegamiento proteico compartido por otros péptidos tales como priones asociados con enfermedades de plegamiento erróneo de proteínas. La investigación con ratas de laboratorio sugiere que la forma soluble, de dos moléculas, del péptido es un agente causante en el desarrollo de Alzheimer y que la forma de dos moléculas es la especie sinaptotóxica más pequeña de oligómero beta-amiloide soluble. Shankar, G.M., Nature Medicine (22 de junio de 2008) en línea doi 10:1038 nm 1782.
Se cree que varias aspartilo proteasas están implicadas en el procesamiento o la escisión de APP, dando como resultado la formación de péptido A-beta. Se cree que la beta secretasa (BACE, también denominada comúnmente memapsina) escinde en primer lugar APP para generar dos fragmentos: (1) un primer fragmento en el extremo Nterminal (beta APP) y (2) un segundo fragmento C-99, que se escinde posteriormente mediante gamma secretasa
para generar el péptido A-beta. También se ha encontrado que APP se escinde mediante alfa-secretasa para producir alfa-sAPP, una forma secretada de APP que no da como resultado la formación de placa beta-amiloide. Esta ruta alternativa impide la formación de péptido A-beta. Una descripción de los fragmentos de procesamiento
os
proteolítico de APP se encuentra, por ejemplo, en las patentes estadounidenses n.5.441.870, 5.712.130 Y
5.942.400.
BACE es una enzima aspartilo proteasa que comprende 501 aminoácidos y es responsable del procesamiento de APP en el sitio de escisión específico de beta-secretasa. BACE está presente en dos formas, BACE 1 y BACE 2, denominadas de este modo dependiendo del sitio de escisión específico de APP. La beta secretasa se describe en Sinha et al., Nature, 402:537-554 (1999) (p51 O) y la solicitud PCT WO 2000/17369. Se ha propuesto que el péptido A-beta se acumula como resultado del procesamiento de APP mediante BACE. Además, se cree que el procesamiento in vivo de APP en el sitio de escisión de beta secretasa es una etapa limitante de la velocidad en la producción de A-beta. Sabbagh, M. et al., Alz. Dis. Rev. 3:1-19 (1997). Por tanto, la inhibición de la actividad enzimática de BACE es deseable para el tratamiento de AD.
Estudios han mostrado que la inhibición de BACE puede estar ligada al tratamiento de AD. La enzima BACE es esencial para la generación de beta-amiloide o A-beta. Los ratones deficientes para BACE no producen betaamiloide y están libres de las patologías asociadas con Alzheimer incluyendo la pérdida neuronal y determinados déficits de memoria. Cole, S.L., Vasser, R., Molecular Degeneration 2:22, 2007. Cuando se cruzan con ratones transgénicos que sobreexpresan APP, la progenie de ratones deficientes para BACE muestra cantidades reducidas de A-beta en extractos de cerebro en comparación con animales control (Luo et al., Nature Neuroscience, 4:231-232 (2001». El hecho de que BACE inicia la formación de beta-amiloide y la observación de que los niveles de BACE están elevados en esta enfermedad proporciona razones directas y convincentes para desarrollar terapias dirigidas a la inhibición de BACE reduciendo por tanto beta-amiloide y sus toxicidades asociadas. Para este fin, la inhibición de la actividad de beta secretasa y una reducción correspondiente de A-beta en el cerebro debería proporcionar un método terapéutico para tratar AD y otros trastornos relacionados con beta-amiloide o placa.
Se han emprendido varios enfoques para tratar posiblemente trastornos relacionados con AD y placa. Un enfoque ha sido intentar reducir la formación de placa en el cerebro, inhibiendo o reduciendo la actividad de BACE. Por ejemplo, cada una de las siguientes publicaciones PCT: WO 09/091016, WO 08/108378, WO 09/134617, WO 05/097767, WO 08/092785, WO 06/138265, WO 08/103351, WO 06/138230, WO 08/200445, WO 06/111370, WO 07/287692, WO 05/058311, EP 01942105, WO 08/133273, WO 08/133274, WO 07/049532, US20070027199, WO 07/038271, US20070072925, US20070203116, WO 08/118379, WO 06/076284, US20070004786, WO 06/083760, WO 07/011810, WO 07/011833, WO 11/009943 Y WO 08/054698, describen inhibidores de BACE, útiles para tratar AD y otros trastornos mediados por beta-secretasa. El documento WO-A-2010013794 da a conocer un espiro de 5 ó 6 anillos fusionado con un sistema de anillos bicíclico orto-condensado para su uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa provocada por A~ y tipificada como demencia de tipo Alzheimer. El documento WOA-201 0021680 da a conocer un espiro de 5 ó 6 anillos fusionado con un sistema de anillos bicíclico orto-condensado para su uso en la inhibición de la actividad de BACE en un sujeto que necesita tal tratamiento. El documento WO-A2007005404 da a conocer un compuesto de 2-amino-5-heteroaril-5-fenilimidazolona para inhibir ~-secretasa (BACE) y tratar ovillos neurofibrilares y depósitos de ~-amiloide.
La presente invención proporciona una nueva clase de compuestos útiles para la modulación de la actividad beta secretasa. Para este fin, los compuestos de la invención son útiles para la regulación o reducción de la formación de péptido A-beta y, por consiguiente, la regulación y/o reducción de la formación de placa beta-amiloide en el cerebro. Por consiguiente, los compuestos son útiles para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos mediados por beta secretasa y/o placa. Por ejemplo, los compuestos son útiles para la profilaxis y/o el tratamiento, agudo y/o crónico, de AD y otras enfermedades o estados que implican la deposición o acumulación de péptido beta-amiloide, y la formación de placa, en el cerebro.
Los compuestos proporcionados por la invención, incluyendo estereoisómeros, tautómeros, solvatos o sales farmacéutica mente aceptables de los mismos, se definen de manera general por la fórmula I
en la que Al, A2, A3, A4, AS, A6, R2, R7, X, Y Y Z de fórmula I se describen a continuación. La invención también proporciona procedimientos para preparar compuestos de sub-fórmulas de la misma, así como productos intermedios útiles en tales procedimientos.
La invención proporciona además composiciones farmacéuticas, que comprenden uno o más compuestos de la invención, métodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por beta secretasa, tales como AD, usando los compuestos y las composiciones de la invencióno Por ejemplo, y en una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de dosificación eficaz de un compuesto de fórmula I en asociación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptableo
En una realización de la invención, los compuestos, incluyendo estereoisómeros, tautómeros, sOlvatos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se definen de manera general por el compuesto de fórmula 1:
o un estereoisómero, un tautómero, un hidrato, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
en la que
Al es CReo N;
A2 es CRso N;
A3
es CR40 N;
A4
es CR30 N;
ASesCRl oN;
Ae es CRs o N, siempre que no más de uno de Al, A2, A3, A4, AS Y Aesea N;
cada uno de Rl, R4, RSy RS, independientemente, es H, F, CI, Sr, CF3, OCF3, alquilo CH, CN, OH, -O-alquilo Cloe, -S(O)o-alquilo Cloe, -NH-alquilo CH o -C(O)-alquilo CH, en los que el alquilo Cloe y la parte alquilo CH de -O-alquilo Cloe, -S(O)o-alquilo Cloe, -NH-alquilo Cloe y -C(O)-alquilo CH están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes de F, oxo u OH;
cada uno de R2 y R7, independientemente, es F, CI, Sr, 1, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo Cloe, alquenilo C2oe, alquinilo C2oe, CN, -O-alquilo Cloe, -S-alquilo Cloe, -NH-alquilo Cloe, -N(alquilo Clo3)2, -NH-fenilo, -NH-bencilo, -Si(CH3h
o un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azetidinilo, 8-oxo-3-aza-biciclo[302o1]oct-3-ilo, aza-biciclo[202o1]hept-5-ilo, 2-oxo-7-aza-[305]espironon-7-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, en los que el alquilo Cloe, alquenilo C2-4, alquinilo C204, -O-alquilo Cloe, -S-alquilo Cloe, -NH-alquilo Cloe, -N(alquilo C1-3)2, -NH-fenilo, -NH-bencilo y el anillo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9;
cada uno de R3 y Re, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo CH, CN, OH, O-alquilo Cloe, S(O)o-alquilo Cloe, NH-alquilo CH o C(O)-alquilo Cloe;
cada R9, independientemente, es halo, haloalquilo, CN, OH, N~, NH2, acetilo, -C(0)NHCH3, oxo, alquilo Cloe, alquenilo C2oe, alquinilo C2oe, cicloalquilo CH, alquilamino Cloe-, dialquilamino Cloe-, alcoxilo Cloe, tioalcoxilo Cloe, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, piperazinilo, oxetanilo o dioxolilo, en el que cada uno del alquilo Cloe, alquenilo C2oe, alquinilo C2oe, cicloalquilo C3oe, alquilamino Cloe-, dialquilamino Cloe-, alcoxilo Cloe, tioalcoxilo CH, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, oxetanilo o dioxolilo, está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de F, CI, CN, N~, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclopropilmetoxilo, butilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, alquilamino Clo3-, dialquilamino Clo3, tioalcoxilo Clo3 u oxetanilo;
X es _CR10R10_, -0-o -So, en el que cada R10, independientemente, es H, halo, haloalquilo, alquilo Cloe, alquenilo C20 e, alquinilo C2oe, cicloalquilo C30e O un anillo seleccionado del grupo que consiste en morfolinilo, piperidinilo, piperizinilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, tienilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, tetrahidropirrolilo y oxetanilo;
y es -0-, -S-o -CH2-, siempre que (1) cuando X sea -0-o -So, entonces Y es -CH2 o (2) cuando X sea -CA,oA'o-, entonces Y es -0-o -So; y
Z es CH2, CHF, CF2, CH(CH3), C(CH3)2 o CH(CF3).
En otra realización de la presente invención, los compuestos, y solvatos, tautómeros, estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se definen mediante la fórmula 11
en laque
A' esCAsoN;
A2 es CA5 o N;
A3esCA4 0N;
A4 es CA30 N;
A5
es CA' o N;
AS es CAB o N, siempre que no más de uno de A\ A2, A3, A4, A5 YAS sea N;
cada uno de A', A4, A5 Y AB, independientemente, es H, F, CI, Sr, CF3, OCF3, alquilo C,.s, CN, OH, -O-alquilo C,·s, -S(O)o-alquilo C,.s, -NH-alquilo C,.s o -C(O)-alquilo C,·s, en los que el alquilo C,·s y la parte alquilo C,.s de -O-alquilo C,·s, -S(O)o-alquilo C,·s, -NH-alquilo C,·s y -C(O)-alquilo C,·s están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes de F, oxo u OH;
A2 es CI, Sr, alquilo C,·s, alquenilo C2·4, alquinilo C2.4, CN, -O-alquilo C,·s, -S-alquilo C,·s, -NH-alquilo C,·s, -N(alquilo C'.3)2, -NH-fenilo, -NH-bencilo, fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, mOrfolinilo, azetidinilo, 8-oxo-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo, 2-oxo-7 -aza-[3.5]-espironon-7ilo, ciclopentilo, ciclohexilo o -Si(CH3)3, en el que el alquilo C,·s, alquenilo C2.4, alquinilo CH, -O-alquilo C,·s, -Salquilo C,.s, -NH-alquilo C,.s, -N(alquilo C'.3)2, -NH-fenilo, -NH-bencilo, fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, mOrfolinilo, azetidinilo, 8-oxo-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, aza-biciclo[2.2.1]hept5-ilo, 2-oxo-7-aza-[3.5]-espironon-7-ilo, ciclopentilo y ciclohexilo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de A9;
cada uno de A3 y AS, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C,.s, CN, OH, O-alquilo C,.s, S(O)o-alquilo C,.s, NH-alquilo C,.s o C(O)-alquilo C,·s;
A7 es alquilo C,·s, alquenilo C2.4, alquinilo C2.4, CN, -O-alquilo C,.s, -S-alquilo C,.s, -NH-alquilo C,.s, -N(alquilo C'.3)2, -NH-fenilo, -NH-bencilo, fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azetidinilo, 8-oxo-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo, 2-oxo-7-aza-[3.5]-espironon-7ilo o ciclohexilo, en el que el alquilo C,.s, alquenilo C2.4, alquinilo C2·4, -O-alquilo C,·s, -S-alquilo C,·s, -NH-alquilo C,·s, -N(alquilo C,.a)2, -NH-fenilo, -NH-bencilo, fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azetidinilo, 8-oxo-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo, 2-oxo-7-aza-[3.5]espironon-7-ilo y ciclohexilo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de A9;
cada A9, independientemente, es halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, -C(O)NHCHa, oxo, alquilo C,·s, alquenilo C2.S, alquinilo C2.S, cicloalquilo C3-S, alquilamino C,·s-, dialquilamino C,.s-, alcoxilo C,.s, tioalcoxilo C,.s, mOrfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, piperazinilo, oxetanilo o dioxolilo, en el que cada uno del alquilo C,·s, alquenilo C2·S, alquinilo C2.S, cicloalquilo Ca·s, alquilamino C,·s-, dialquilamino C,·s-, alcoxilo C,·s, tioalcoxilo C,.s, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, oxetanilo o dioxolilo, está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de F, CI, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo,
propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclopropilmetoxilo, butilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, alquilamino C1-6-, dial quila mino C1-6, tioalcoxilo C1-3 u oxetanilo;
X es -CH2-, O o S; y
Y es -0-, S o -CH2-, siempre que (1) cuando X sea o bien -0-o bien -So, entonces Y es -CH2-o (2) cuando X sea -CH2-, entonces Y es -0-o -S-_
En otra realización de la presente invención, los compuestos, y solvatos, tautómeros, estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se definen mediante la fórmula I-A
H2N~X,y
8 1
R 1I I R
N Z
l-A
en la que cada uno de A1, A3, A4, R1, R2, RS, R7, RB, X, Y YZ es tal como se definió anteriormente con respecto a la fórmula L
En otra realización de la presente invención, los compuestos, y sOlvatos, tautómeros, estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se definen mediante la fórmula I-A en la que
A1 es CR6;
A3esCR40N;
A4es CR3 o N, siempre que no más de uno de A3y A4 sea N;
cada uno de R1, R3, R4, RS, R6 y RB, independientemente, es H, F, CI, CF3, OCF3, metilo, etilo, CN, OH, OCH3, SCH3, NHCH3 o C(0)CH3;
uno de R2 y R7, independientemente, es F, CI, Br, 1, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C26, CN, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-3)2, -NH-fenilo, -NH-bencilo, -Si(CH3h o un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azetidinilo, 8-oxo-3-aza-biciclo[3_2_ 1]oct-3-ilo, aza-biciclo[2_2_ 1]hept-5-ilo, 2-oxo-7 -aza-[3_5]espironon-7-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, en el que el alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C24, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-3)2, -NH-fenilo, -NH-bencilo y el anillo están opcionalmente sustituidos, Independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9;
el otro de R2 y R7, independientemente, es alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, CN, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-3)2, -NH-fenilo o -NH-bencilo, fenilo, piridilo, pirimidilo o tienilo, en el que el alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, CN, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-3)2, -NH-fenilo, -NH-bencilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo y tienilo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9;
cada R9, independientemente, es halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, -C(0)NHCH3, oxo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6-, dialquilamino C1-6-, alcoxilo C1-6, tioalcoxilo C1-6, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, piperazinilo, oxetanilo o dioxolilo, en el que cada uno del alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6-, dialquilamino C1-6-, alcoxilo C1-6, tioalcoxilo C1-6, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, oxetanilo o dioxolilo, está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de F, CI, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclopropilmetoxilo, butilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, alquilamino C1-3-, dialquilamino C1-3, tioalcoxilo C1-3 u oxetanilo;
X es -CH2-, -O-o -So;
y es -0-, -S-o -CH2-, siempre que (1) cuando X sea -0-o -So, entonces Y es -CH2-, o (2) cuando X sea -CH2, entonces Y es -0-o -So; y
Z es CH2, CF2 o CH(CH3).
En otra realización de la presente invención, los compuestos, y solvatos, tautómeros, estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se definen mediante la fórmula I-A, en la que Al es CRe;
A3 es CH, CF o N; A4
es CH, CF o N, siempre que no más de uno de A3y A4 sea N; y cada uno de Rl, R3, R4, RS, Re y R8, independientemente, es H, F, CFa, metilo o CN. En otra realización de la presente invención, los compuestos, y solvatos, tautómeros, estereoisómeros y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, se definen mediante la fórmula II-A
U-A
en la que
Al esCHoCF;
A2 esCH oCF;
A3 es CH, CF o N;
A4esCH,CFoN;
AS es CH;
Ae es CH o CF, siempre que no más de uno de A3y A4 sea N;
cada uno de R2 y R7, independientemente, es F, CI, Sr, 1, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo Cl·e, alquenilo C2.e, alquinilo C2.e, CN, -O-alquilo CH, -S-alquilo Cl.e, -NH-alquilo Cl.e, -N(alquilo Cl·3)2, -NH-fenilo, -NH-bencilo, -Si(CH3)3
o un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azetidinilo, 8-oxo-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo, 2-oxo-7 -aza-[3.5]espironon-7-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, en los que el alquilo Cl·e, alquenilo CH, alquinilo C2·4, -O-alquilo Cl-e, -S-alquilo Cl-e, -NH-alquilo Cl-e, -N(alquilo Cl-a)2, -NH-fenilo, -NH-bencilo y el anillo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9;
cada R9, independientemente, es halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, -C(0)NHCH3, oxo, alquilo Cl-e, alquenilo C2-e, alquinilo C2-e, cicloalquilo C3-e, alquilamino Cl-e-, dialquilamino Cl-e-, alcoxilo Cl-e, tioalcoxilo Cl-e, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, piperazinilo, oxetanilo o dioxolilo, en el que cada uno del alquilo Cl-e, alquenilo C2-e, alquinilo C2-e, cicloalquilo Ca-e, alquilamino Cl-e-, dialquilamino Cl-e-, alcoxilo Cl-e, tioalcoxilo Cl-e, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, oxetanilo O dioxolilo, está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de F, CI, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclopropilmetoxilo, butilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, alquilamino Cl-3-, dialquilamino Cl-3, tioalcoxilo Cl-3 u oxetanilo; y
X es -0-o -S-o
En otra realización de la presente invención, los compuestos, y solvatos, tautómeros, estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se definen mediante la fórmula II-A, en la que
Al esCH oCF;
A2
es CH;
A3 es CH, CF o N;
A4 es CH, CF o N, siempre que no más de uno de A3y A4 sea N;
AS es CH;
A6
es CH;
Res alquilo C3-6, alquinilo C2-4, -O-alquilo Cl-6, -S-alquilo Cl-6, fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo u 8-oxo-3-aza-biciclo[3_2_1]oct-3-ilo, en el que el alquilo C3-6, alquinilo C2-4, -O-alquilo Cl-6, -S-alquilo Cl-6, fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y 8-oxo-3-aza-biciclo[3_2_1]oct-3-ilo, están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9;
R7 es alquinilo C2-4, -O-alquilo Cl-6, fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo o piridazinilo, en el que el alquinilo C2-4, -0alquilo Cl-6, piridilo, pirimidilo, pirazinilo y piridazinilo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9; y
cada R9, independientemente, es F, CF3, CN, CH3, -OCH3, -SCH3, -NHCH3, oxetanilo o alquinilo C2-3_
En otra realización de la presente invención, los compuestos, y solvatos, tautómeros, estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se definen mediante la fórmula II-A, en la que
cada uno de Al, A2, AS YA6, independientemente, es CH;
A3 es CH, CF o N;
A4es CH, CF o N, siempre que no más de uno de A3y A4 sea N;
R2
es F, CI, Br, 1, alquilo Cl-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, CN, -O-alquilo Cl-6, -S-alquilo Cl-6, 3-metil-3-oxetaniletinilo, 3-metil-3-oxetanil-metoxilo, 3,3-dimetil-butin-1-ilo, 3-metil-3-butin-1-ilo, 2,2-dimetil-3-ciano-propoxilo, 2-fluoro2-metil-propoxilo o un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, dihidro-2Hpiran-4-ilo, dihidro-2H-piran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolinilo, 8-oxo-3-aza-biciclo[3_2.1]oct-3-ilo, aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo y 2-oxo-7 -aza-[3.5]-espironon-7 -ilo, en el que el alquilo Cl-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -O-alquilo Cl-6, -S-alquilo Ca, 3-metil-3-oxetanil-etinilo, 3-metil-3oxetanil-metoxilo, 3,3-dimetil-butin-1-ilo, 3-metil-3-butin-1-ilo, 2,2-dimetil-3-ciano-propoxilo, 2-fluoro-2-metil-propoxilo y el anillo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9;
R7
es un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo y tienilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9; y
X es -0-o -S-o
En otra realización de la presente invención, los compuestos, y solvatos, tautómeros, estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se definen mediante la fórmula II-B
II-S
en la que Al es CH o CF; A2
es CH oCF;
A3es CH, CF o N; A4
es CH, CF o N; AS es CH; A6
es CH o CF, siempre que no más de uno de A3 y A4 sea N;
cada uno de R2 y R7, independientemente, es F, CI, Br, 1, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo Ca, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, CN, -O-alquilo Cl-6, -S-alquilo Cl-6, -NH-alquilo Cl-6, -N(alquilo Cl-3)2, -NH-fenilo, -NH-bencilo, -Si(CH3h
o un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azetidinilo, 8-oxo-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo, 2-oxo-7 -aza-[3.5]espironon-7-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, en los que el alquilo Cl·S, alquenilo C2-4, alquinilo CN, -O-alquilo Cl·S, -S-alquilo Cl·S, -NH-alquilo Cl·S, -N(alquilo Cl·3)2, -NH-fenilo, -NH-bencilo y el anillo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9;
cada R9, independientemente, es halo, haloalquilo, CN, OH, N~, NH2, acetilo, -C(0)NHCH3, oxo, alquilo Cl·S, alquenilo C2.S, alquinilo C2.S, cicloalquilo C3-S, alquilamino Cl·S-, dialquilamino C1·S-, alcoxilo Cl·S, tioalcoxilo Cl·S, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, piperazinilo, oxetanilo o dioxolilo, en el que cada uno del alquilo Cl.S, alquenilo C2·S, alquinilo C2.S, cicloalquilo C3.S, alquilamino Cl·S-, dialquilamino Cl·S-, alcoxilo Cl.S, tioalcoxilo CH, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, oxetanilo o dioxolilo, está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de F, CI, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclopropilmetoxilo, butilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, alquilamino C1.3-, dialquilamino CH, tioalcoxilo CH u oxetanilo; y
Ves -0-o -S-o
En otra realización de la presente invención, los compuestos, y solvatos, tautómeros, estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se definen mediante la fórmula II-B, en la que
Al es CH oCF;
A2
es CH;
A3 es CH, CF o N;
A4 es CH, CF o N, siempre que no más de uno de A3y A4 sea N;
A5
es CH;
AS es CH;
R2
es alquilo C3.S, alquinilo C2·4, -O-alquilo Cl.S, -S-alquilo Cl.S, fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo u 8-oxo-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, en el que el alquilo C3·S, alquinilo C2.4, -O-alquilo Cl·S, -S-alquilo Cl·S, fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y 8-oxo-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9;
R7
es alquinilo C2·4, -O-alquilo Cl.S, fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo o piridazinilo, en el que el alquinilo C2.4, -0alquilo Cl.S, piridilo, pirimidilo, pirazinilo y piridazinilo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9; y
cada R9, independientemente, es F, CF3, CN, CH3, -OCH3, -SCH3, -NHCH3, oxetanilo o alquinilo C2·3.
En otra realización de la presente invención, los compuestos, y solvatos, tautómeros, estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se definen mediante la fórmula II-B, en la que
cada uno de Al, A2 , AS YAS, independientemente, es eH;
A3 es CH, CF o N;
A4 es CH, CF o N, siempre que no más de uno de A3 y A4 sean N;
R2
es F, CI, Br, 1, alquilo C1•S, alquenilo C2.S, alquinilo C2•S, CN, -O-alquilo C1•S, -S-alquilo C1•S, 3-metil-3-oxetaniletinilo, 3-metil-3-oxetanil-metoxilo, 3,3-dimetil-butin-1-ilo, 3-metil-3-butin-1-ilo, 2,2-dimetil-3-ciano-propoxilo, 2-fluoro2-metil-propoxilo o un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, dihidro-2Hpiran-4-ilo, dihidro-2H-piran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolinilo, 8-oxo-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo y 2-oxo-7 -aza-[3.5]-espironon-7 -ilo, en el que el alquilo Cl.S, alquenilo C2.4, alquinilo C2.4, -O-alquilo C1.s, -S-alquilo Cl.S, 3-metil-3-oxetanil-etinilo, 3-metil-3oxetanil-metoxilo, 3,3-dimetil-butin-1-ilo, 3-metil-3-butin-1-ilo, 2,2-dimetil-3-ciano-propoxilo, 2-fluoro-2-metil-propoxilo y el anillo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9;
R7
es un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo y tienilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9; y
Ves -0-o -S-o
En otra realización de la invención, los compuestos, incluyendo estereoisómeros, tautómeros, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, se definen de manera general por la fórmula I-A-1
I-A-l
en la que cada uno de Rl, RS y RS, independientemente, es H; Al es CH, CF o N; A3es CH, CF o N; A4es CH, CF o N, siempre que no más de uno de Al, A3YA4sea N;
Res alquilo C3-S, alquinilo C2-4, -O-alquilo Cl-S, -S-alquilo Cl-S, fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo u 8-oxo-3-aza-biciclo[3_2_1]oct-3-ilo, en el que el alquilo C3-S, alquinilo ~-4, -O-alquilo Cl-S, -S-alquilo Cl-S, fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y 8-oxo-3-aza-biciclo[3_2_1]oct-3-ilo, están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9;
R7 es alquinilo C2-4, -O-alquilo Cl-S, fenilo, piridllo, pirimidilo, pirazinilo o piridazinilo, en el que el alquinilo C2-4, -0alquilo Cl-S, piridilo, pirimidilo, pirazinilo y piridazinilo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9;
cada R9, independientemente, es halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, -C(0)NHCH3, oxo, alquilo Cl-S, alquenilo C2-S, alquinilo C2-S, cicloalquilo C3-S, alquilamino Cl-S-, dialquilamino Cl-S-, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, piperazinilo, oxetanilo o dioxolilo, en el que cada uno del alquilo Cl-S, alquenilo C2-S, alquinilo C2-S, cicloalquilo C3-S, alquilamino Cl-S-, dialquilamino Cl-S-, alcoxilo Cl-S, tioalcoxilo Cl-S, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, oxetanilo o dioxolilo, está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de F, CI, CN, NÜ2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclopropilmetoxilo, butilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, alquilamino Cl-3-, dialquilamino Cl-3, tioalcoxilo Cl-3 u oxetanilo;
X es -CH2-, -0-o -S-; y
y es -0-, -S-o -CH2-, siempre que (1) cuando X sea -0-o -S-, entonces Y es -CH2-, o (2) cuando X sea -CH2, entonces Y es -0-o -S-_
En otra realización de la invención, los compuestos, incluyendo estereoisómeros, tautómeros, solvatos , sales farmacéuticamente aceptables, se definen de manera general por la fórmula I-A-1, en la que
cada uno de R 1, RS YRS, independientemente, es H;
Al esCH;
A3
es CH, CF o N; A4
es CH, CF o N, siempre que no más de uno de A3 y A4sea N;
R2 es 2-fluoro-4-piridilo, 2-metil-4-piridilo, 5-fluoro-3-piridilo, 4-piridilo, 2-fluoro-2-metilpropoxilo, 3-fluoro-pirrolidin-1ilo, 4,4-difluoro-1-piperidinilo, 3-metil-3-oxetanil-etin-1-ilo, 3,3-dimetil-butin-1-ilo, 4-metilfenilo, 4-fluorofenilo, 5,6dihidro-2H-piran-3-ilo, 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo, 3,4-difluorofenilo, 2,2-dimetilpropoxilo, 2,2-dimetil-2-ciano-propoxilo, 3,3-difluoro-1-pirrolidinilo o 4-morfolinilo;
R7 es 2-fluoro-3-piridilo, 3-piridilo, 5-fluoro-3-piridilo, 2,5-difluorofenilo o 3-fluorofenilo;
X es -CH2-, -0-o -S-; y
y es -0-, -S-o -CH2-, siempre que (1) cuando X sea -0-o -S-, entonces Y es -CH2-, o (2) cuando X sea -CH2, entonces Y es -0-o -S-_
En otra realización de la invención, 105 compuestos, incluyendo estereoisómeros, y sales farmacéuticamente aceptables, se definen de manera general por la fórmula I-A-1, en la que
cada uno de R1, RS y RS, independientemente, es H; A1esCH; A3es CH, CF o N;
A4
es CH, CF o N, siempre que no más de uno de A3 y A4 sea N; R2
es un anillo seleccionado del grupo que consiste en piridina, pirrolidina, piperidina, fenilo, dihidropirano y morfolina o R2 es -O-alquilo C1-s, alquinilo C1-S, en el que el anillo, -O-alquilo C1-S y alquinilo C1-S están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-5 sustituyentes de R9;
R7
es un anillo seleccionado del grupo que consiste en piridina y fenilo, en el que el anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9;
cada R9 es, independientemente, F, CI, Sr, alquilo C1-S, alquenilo C1-S, alquinilo C1-S, -O-alquilo C1-S, CN, CF3, -OCF3
o espiro-oxetanilo; X es -CH2-, -0-o -So; y Y es -0-, -S-o -CH2-, siempre que (1) cuando X sea -0-o -So, entonces Y es -CH2-, o (2) cuando X sea -CH2,
entonces Y es -0-o -S-_ En otra realización de la invención, 105 compuestos, incluyendo estereoisómeros, tautómeros, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, se definen de manera general por la fórmula I-A-2
I-A-2
en el que cada uno de R1, RS, RSYRS, independientemente, es H;
A3esCH o CF;
R2
es alquilo C3-S, alquinilo C2-4, -O-alquilo C1-S, -S-alquilo C1-S, fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo u 8-oxo-3-aza-biciclo[3_2.1]oct-3-ilo, en el que el alquilo C3-S, alquinilo C2-4, -O-alquilo C1-S, -S-alquilo C1-S, fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y 8-oxo-3-aza-blciclo[3_2_1]oct-3-ilo, están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9;
R7
es alquinilo C2-4, -O-alquilo C1-S, fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo o piridazinilo, en el que el alquinilo C2-4, -0alquilo C1-S, piridilo, pirimidilo, pirazinilo y piridazinilo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9;
cada R9, independientemente, es halo, haloalquilo, CN, OH, NÜ2, NH2, acetilo, -C(0)NHCH3, oxo, alquilo C1-S, alquenilo C2-s, alquinilo C2-S, cicloalquilo C3-S, alquilamino C1-S-, dialquilamino C1-S-, alcoxilo C1-S, tioalcoxilo C1-S, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, piperazinilo, oxetanilo o dioxolilo, en el que cada uno del alquilo C1-S, alquenilo C2-S, alquinilo C2-S, cicloalquilo C3-S, alquilamino C1-S-, dialquilamino C1-S-, alcoxilo C1-S, tioalcoxilo C1-s, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, oxetanilo o dioxolilo, está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de F, CI, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclopropilmetoxilo, butilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, alquilamino C1-3-, dialquilamino C1-3, tioalcoxilo C1-3 u oxetanilo;
X es -CH2-, -0-o -So; y
y es -0-, -S-o -CH2-, siempre que (1) cuando X sea -0-o -So, entonces Y es -CH2-, o (2) cuando X sea -CH2, entonces Y es -0-o -S-_
En otra realización de la invención, 105 compuestos, incluyendo estereoisómeros, tautómeros, solvatos, sales
farmacéuticamente aceptables, se definen de manera general por la fórmula I-A-3
l-A-3
en la que cada uno de R1, RS, RSy RS, independientemente, es H;
A4esCHoCF;
R2
5 es alquilo C3-6, alquinilo C2-4, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-S, fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo u 8-oxo-3-aza-biciclo[3_2_1]oct-3-ilo, en el que el alquilo C3-S, alquinilo C2-4, -O-alquilo C1-S, -S-alquilo C1-S, fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y 8-oxo-3-aza-biciclo[3_2_1]oct-3-ilo, están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9;
R7
10 es alquinilo C2-4, -O-alquilo C1-6, fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo o piridazinilo, en el que el alquinilo C2-4, -0alquilo C1-S, piridilo, pirimidilo, pirazinilo y piridazinilo están opcionalmente sustituidos, independientemente, cón 1-3 sustituyentes de R9;
cada R9, independientemente, es halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, -C(0)NHCH3, oxo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-S, alquilamino C1-S-, dialquilamino C1-S-, alcoxilo C1-S, tioalcoxilo C1-6, 15 morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, piperazinilo, oxetanilo o dioxolilo, en el que cada uno del alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-S, cicloalquilo C3-S, alquilamino C1-S-, dialquilamino C1-S-, alcoxilo C1-6, tioalcoxilo C1-6, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, oxetanilo o dioxolilo, está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de F, CI, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclopropilmetoxilo, butilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo,
20 isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, alquilamino C1-3-, dialquilamino C1-3, tioalcoxilo C1-3 u oxetanilo;
X es -CH2-, -0-o -So; y
y es -0-, -S-o -CH2-, siempre que (1) cuando X sea -0-o -So, entonces Y es -CH2-, o (2) cuando X sea -CH2, entonces Y es -0-o -S-o
En otra realización de la invención, los compuestos, incluyendo estereoisómeros, tautómeros, solvatos, sales 25 farmacéuticamente aceptables, se definen de manera general por la fórmula I-A-4,
I-A-4 en el que cada uno de R1, RS Y RS, independientemente, es H; A1esCH oCF; A3es CH, CF o N;
A4 es CH, CF o N, siempre que no más de uno de A3y A4 sea N;
R2
es alquilo C3-6, alquinilo C2-4, -O-alquilo Cl-6, -S-alquilo Cl-6, fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo u 8-oxo-3-aza-biciclo[3_2_1]oct-3-ilo, en el que el alquilo C3-6, alquinilo C2-4, -O-alquilo Cl-6, -S-alquilo Cl-6, fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y 8-oxo-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9;
R7
es alquinilo C2-4, -O-alquilo Cl-6, fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo o piridazinilo, en el que el alquinilo C2-4, -0alquilo Cl-6, piridilo, pirimidilo, pirazinilo y piridazinilo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9; y
cada R9, independientemente, es halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, -C(0)NHCH3, oxo, alquilo Cl-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino Cl-6-, dialquilamino Cl-6-, alcoxilo Cl-6, tioalcoxilo Cl-6, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, piperazinilo, oxetanilo o dioxolilo, en el que cada uno del alquilo Cl-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino Cl-6-, dialquilamino Cl-6-, alcoxilo Cl-6, tioalcoxilo Cl-6, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, oxetanilo o dioxolilo, está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de F, CI, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclopropilmetoxilo, butilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, alquilamino Cl-3-, dialquilamino Cl-3, tioalcoxilo Cl-3 u oxetanilo.
En otra realización de la invención, los compuestos, incluyendo estereoisómeros, tautómeros, sOlvatos, sales farmacéuticamente aceptables, se definen de manera general por la fórmula I-A-5
I-A-5
en el que cada uno de Rl , RS Y RB, independientemente, es H;
Al esCH oCF;
A3es CH, CF o N;
A4es CH, CF o N, siempre que no más de uno de A3y A4 sea N;
R2
es alquilo C3-6, alquinilo C2-4, -O-alquilo Cl-S, -S-alquilo Cl-S, fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo u 8-oxo-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, en el que el alquilo C3-S, alquinilo C2-4, -O-alquilo Cl-S, -S-alquilo Cl-S, fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y 8-oxo-3-aza-biciclo[3.2_1]oct-3-ilo, están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9;
R7 es alquinilo C2-4, -O-alquilo Cl-S, fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo o piridazinilo, en el que el alquinilo C2-4, -0alquilo Cl-s, piridilo, pirimidilo, pirazinilo y piridazinilo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9; y
cada R9, independientemente, es halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, -C(0)NHCH3, oxo, alquilo Cl-S, alquenilo C2-S, alquinilo C2-S, cicloalquilo C3-S, alquilamino Cl-S-, dialquilamino Cl-S-, alcoxilo Cl-S, tioalcoxilo Cl-S, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, piperazinilo, oxetanilo o dioxolilo, en el que cada uno del alquilo Cl-S, alquenilo C2-6, alquinilo C2-S, cicloalquilo C3-S, alquilamino Cl-S-, dialquilamino Cl-S-, alcoxilo Cl-S, tioalcoxilo Cl-S, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, oxetanilo o dioxolilo, está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de F, CI, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclopropilmetoxilo, butilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, alquilamino Cl-3-, dialquilamino Cl-3, tioalcoxilo Cl-3 u oxetanilo.
En otra realización de la invención, los compuestos, incluyendo estereoisómeros, tautómeros, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, se definen de manera general por la fórmula I-A-6
I-A-6
en la que cada uno de Rl , RS y RB, independientemente, es H;
Al esCH oCF;
A3es CH, CF o N;
A4es CH, CF o N, siempre que no más de uno de A3y A4 sea N;
R2
es alquilo C3-6, alquinilo C2-4, -O-alquilo Cl-6, -S-alquilo Cl-6, fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo u 8-oxo-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, en el que el alquilo C3-6, alquinilo C2-4, -O-alquilo CI-6, -S-alquilo CI-6, fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y 8-oxo-3-aza-biciclo[3_2.1]oct-3-ilo, están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9;
R7
es alquinilo C2-4, -O-alquilo Cl-6, fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo o piridazinilo, en el que el alquinilo C2-4, -0alquilo Cl.6, piridilo, pirimidilo, pirazinilo y piridazinilo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9; y
cada R9, independientemente, es halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, -C(0)NHCH3, oxo, alquilo CI-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino Cl·6-, dialquilamino Cl·6-, alcoxilo CI-6, tioalcoxilo Cl-6, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, piperazinilo, oxetanilo o dioxolilo, en el que cada uno del alquilo Cl-6, alquenilo C2'6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3·6, alquilamino Cl-6-, dialquilamino Cl-6-, alcoxilo Cl-6, tioalcoxilo Cl-6, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, oxetanilo o dioxolilo, está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de F, CI, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclopropilmetoxilo, butilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, alquilamino CI-3-, dialquilamino CI-3, tioalcoxilo Cl-3u oxetanilo.
En otra realización de la invención, los compuestos, incluyendo estereoisómeros, tautómeros, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, se definen de manera general por la fórmula I-A-7
I-A-7
en la que cada uno de Rl , RS Y RB, independientemente, es H;
Al esCH oCF;
A3es CH, CF o N;
A4 es CH, CF o N, siempre que no más de uno de A3y A4 sea N;
R2
es alquilo C3-6, alquinilo C2-4, -O-alquilo Cl-6, -S-alquilo Cl-6, fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo u 8-oxo-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, en el que el alquilo C3-6, alquinilo C2-4, -O-alquilo Cl-6, -S-alquilo CI-6, fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y 8-oxo-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9;
R7
es alquinilo C2-4, -O-alquilo Cl-s, fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo o piridazinilo, en el que el alquinilo C2-4, '-0alquilo Cl-S, piridilo, pirimidilo, pirazinilo y piridazinilo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9 ; y
cada R9, independientemente, es halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, -C(O)NHCHa, oxo, alquilo Cl-s, alquenilo C2-S, alquinilo C2-6, cicloalquilo Ca-s, alquilamino Cl-S-, dialquilamino Cl-S-, alcoxilo Cl-S, tioalcoxilo Cl-S, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, piperazinilo, oxetanilo o dioxolilo, en el que cada uno del alquilo Cl-S, alquenilo C2-S, alquinilo C2-S, cicloalquilo Ca-s, alquilamino Cl-S-, dialquilamino Cl-S-, alcoxilo Cl-S, tioalcoxilo Cl-S, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, oxetanilo o dioxolilo, está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de F, CI, CN, NÜ2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclopropilmetoxilo, butilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, alquilamino Cl-a-, dialquilamino Cl-a, tioalcoxilo Cl-a u oxetanilo.
En otra realización de la invención, los compuestos, incluyendo estereoisómeros, tautómeros, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se definen de manera general por el compuesto de fórmula I-B:
I-B
en la que
A4 es CH, CF o N;
R4 es H o F;
uno de R2 y R7, independientemente, es F, CI, Br, 1, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo Cl-S, alquenilo C2-S, alquinilo C2s, CN, -O-alquilo Cl-s, -S-alquilo Cl-S, -NH-alquilo Cl-S, -N(alquilo Cl-a)2, -NH-fenilo, -NH-bencilo, -Si(CHa)a o un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azetidinilo, 8-oxo-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo, 2-oxo-7-aza-[3.5]espironon-7-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, en los que el alquilo Cl-S, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -O-alquilo Cl-S, -S-alquilo Ca, -NH-alquilo Cl-S, -N(alquilo Cl-a)2, -NH-fenilo, -NH-bencilo y el anillo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9;
el otro de R2 y R7, independientemente, es alquilo Cl-S, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, CN, -O-alquilo Cl-S, -S-alquilo Cl-S, -NH-alquilo Cl-s, -N(alquilo Cl-a)2, -NH-fenilo o -NH-bencilo, fenilo, piridilo, pirimidilo o tienilo, en el que el alquilo Cl-S, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, CN, -O-alquilo Cl-S, -S-alquilo Cl-S, -NH-alquilo Cl-S, -N(alquilo Cl-a)2, -NH-fenilo, -NH-bencilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo y tienilo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9;
cada R9, independientemente, es halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, -C(O)NHCHa, oxo, alquilo Cl-S, alquenilo C2-S, alquinilo C2-S, cicloalquilo C3-S, alquilamino Cl-S-, dialquilamino Cl-S-, alcoxilo Cl-S, tioalcoxilo Cl-S, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, piperazinilo, oxetanilo o dioxolilo, en el que cada uno del alquilo Cl-S, alquenilo C2-S, alquinilo C2-S, cicloalquilo Ca-s, alquilamino Cl-S-, dialquilamino Cl-S-, alcoxilo Cl-S, tioalcoxilo Cl-S, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, oxetanilo o dioxolilo, está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de F, CI, CN, NÜ2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclopropilmetoxilo, butilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, alquilamino Cl-a-, dialquilamino Cl-a, tioalcoxilo Cl-au oxetanilo;
X es -CH2-, -0-o -So;
y es -0-, -S-o -CH2-, siempre que (1) cuando X sea -0-o -So, entonces Y es -CH2-, o (2) cuando X sea -CH2, entonces Y es -0-o -So; y
Z es CH2, CF2o CH(CHa).
En otra realización de la invención, los compuestos, incluyendo estereoisómeros, tautómeros, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se definen de manera general por el compuesto de fórmula I-B, en la que
A4 es CH, CF o N;
R4 es H o F;
R2 es 2-fluoro-4-piridilo, 2-metil-4-piridilo, 5-fluoro-3-piridilo, 4-piridilo, 2-fluoro-2-metilpropoxilo, 3-fluoro-pirrolidin-1ilo, 4,4-difluoro-1-piperidinilo, 3-metil-3-oxetanil-etin-1-ilo, 3,3-dimetil-butin-1-ilo, 4-metilfenilo, 4-fluorofenilo, 5,6dihidro-2H-piran-3-ilo, 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo, 3,4-difluorofenilo, 2,2-dimetilpropoxilo, 2,2-dimetil-2-ciano-propoxilo, 3,3-difluoro-1-pirrolidinilo o 4-morfolinilo;
R7 es 2-fluoro-3-piridilo, 3-piridilo, 5-fluoro-3-piridilo, 2,5-difluorofenilo o 3-fluorofenilo;
X es -CH2-, -0-o -So;
Y es -0-, -S-o -CH2-, siempre que (1) cuando X sea -0-o -So, entonces Y es -CH2-, o (2) cuando X sea -CH2, entonces Y es -0-o -So; y .
En otra realización de la invención, los compuestos, incluyendo estereoisómeros, tautómeros, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se definen de manera general por el compuesto de fórmula I-B, en la que
A4 es CH, CF o N;
R4 es H o F;
R2
es un anillo seleccionado del grupo que consiste en piridina, pirrolidina, piperidina, fenilo, dihidropirano y morfolina o R2es -O-alquilo C1-6, alquinilo C1-6, en el que el anillo, -O-alquilo C1-6 y alquinilo C1-6 están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-5 sustituyentes de R9;
R7
es un anillo seleccionado del grupo que consiste en piridina y fenilo, en el que el anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9;
cada R9 es, independientemente, F, CI, Br, alquilo C1-6, alquenilo C1-6, alquinilo C1-6, -O-alquilo C1-6, CN, CFa, -OCFa
o espiro-oxetanilo;
X es -CH2-, -0-o -So;
y es -0-, -S-o -CH2-, siempre que (1) cuando X sea -0-o -So, entonces Y es -CH2-, o (2) cuando X sea -CH2, entonces Y es -0-o -So; y
En otra realización de la invención, los compuestos de la invención incluyen compuestos en los que X es O o S cuando Y y Z son cada uno -CH2-, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización de la invención, los compuestos de la invención incluyen compuestos en los que Y es O o S cuando X y Z son cada uno -CH2-, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización de la invención, los compuestos de la invención incluyen compuestos en los que X es O, e Y y Z son cada uno CH2, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes_
En otra realización de la invención, los compuestos de la invención incluyen compuestos en los que X es S, e Y y Z son cada uno CH2, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización de la invención, los compuestos de la invención incluyen compuestos en los que X y Z son cada uno -CH2-e Y es O, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización de la invención, los compuestos de la invención incluyen compuestos en los que X y Z son cada uno -CH2-e Y es S, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización de la invención, los compuestos de la invención incluyen compuestos en los que Z es CH2, CHF, CF2, CH(CHa), C(CHa)2 o CH(CFa), junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización de la invención, los compuestos de la invención incluyen compuestos en los que Z es CH2, CF2 o CH(CHa), junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización de la invención, los compuestos de la invención incluyen compuestos en los que Z es CH2 o C(CH3), junto Con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización de la invención, los compuestos de la invención incluyen compuestos en los que Z es CH2, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La presente invención contempla que las diversas realizaciones diferentes a continuación de cada variable individual Al, A2, A3, A4, A5, A6, R2, R7, X, Y y Z, tal como se describen a continuación, pueden aplicarse "junto con cualquiera de las otras realizaciones {anteriores y siguiente}" para crear diversas realizaciones de la fórmulas generales I y 11, Y cada sub-fórmula de las mismas, descritas anteriormente en el presente documento, que no se describen literalmente en el presente documento.
En otra realización, la invención incluye compuestos en los que Al es CH, CF o N, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye compuestos en los que Al es CH, junto Con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye compuestos en los que Al es CF, junto Con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye compuestos en los que Al es N, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye compuestos en los que A2 es CH, CF o N, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye compuestos en los que A2 es CH, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye compuestos en los que A2 es CF, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye compuestos en los que A2 es N, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye compuestos en los que A3 es CH, CF o N, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye compuestos en los que A3 es CH, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye compuestos en los que A3 es CF, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye compuestos en los que A3 es N, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye compuestos en los que A4 es CH, CF o N, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye compuestos en los que A4 es CH, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye compuestos en los que A4 es CF, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye compuestos en los que A 4 es N, junto Con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
;~H
En otra realización, la invención incluye compuestos en los que A5 es CH, CRl en el que Rl es F, Sr o . re,
o A5 es N, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye compuestos en los que A5 es CH, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye compuestos en los que A5es CR1 en el que R1 es F, Sr o /~H,junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye compuestos en los que A5 es N, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye compuestos en los que AS es CH, CF o N, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye compuestos en los que AS es CH, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye compuestos en los que AS es CF, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye compuestos en los que AS es N, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye compuestos en los que R2 es CI, Sr, alquilo C1.S, alquenilo C2.4, alquinilo C2. 4, CN, -O-alquilo C1·S, -S-alquilo C1.S, -NH-alquilo C1.S, -N(alquilo C1.3)2, -NH-fenilo, -NH-bencilo, fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azetidinilo, 8-oxo-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo, 2-oxo-7 -aza-[3.5]-espironon-7 -ilo, ciclopentilo, ciclohexilo o -Si(CH3)a, en el que el alquilo C1·S, alquenilo C2-4, alquinilo C2.4, -O-alquilo C1·S, -S-alquilo C1.S, -NH-alquilo C1.S, -N(alquilo C1·3)2, -NH-fenilo, -NH-bencilo, fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azetidinilo, 8-oxo-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo, 2-oxo-7-aza-[3.5]espironon-7-ilo, ciclopentilo y ciclohexilo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes. .
En otra realización, la invención incluye compuestos en los que R2 es F, CI, Sr, 1, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1· s, alquenilo C2·S, alquinilo C2.S, CN, -O-alquilo C1.S, -S-alquilo C1.S, -NH-alquilo C1.S, -N(alquilo C1.3h, -NH-fenilo, -NHbencilo, -Si(CH3)a o un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azetidinilo, 8-oxo-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, aza-biciclo[2.2.1]hept5-ilo, 2-oxo-7-aza-[3.5]-espironon-7-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, en el que el alquilo C1·S, alquenilo C2.4, alquinilo C2.4, -O-alquilo C1.S, -S-alquilo C1.S, -NH-alquilo C1·S, -N(alquilo C1.3)2, -NH-fenilo, -NH-bencilo y el anillo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye compuestos en los que R2 es alquilo C3-S, alquinilo C2.4, -O-alquilo C1.S, -Salquilo C1.s, fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo u 8-oxo-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, en el que el alquilo C3-S, alquinilo C2.4, -O-alquilo C1.S, -S-alquilo C1.S, fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinil0"t 8-oxo-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R , junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye compuestos en los que R2 es alquinilo C2.4, -O-alquilo C1·S, piridilo, pirimidilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo o piperidinilo, en el que el alquinilo C2.4, -O-alquilo C1·S, piridilo, pirimidilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo y piperidinilo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye compuestos en los que R2 es F, CI, Sr, 1, alquilo C1·S, alquenilo C2.S, alquinilo C2.S, CN, -O-alquilo C1·S, -S-alquilo C1·S, 3-metil-3-oxetanil-etinilo, 3-metil-3-oxetanil-metoxilo, 3,3-dimetil-butin-1-ilo, 3-metil-3-butin-1-ilo, 2,2-dimetil-3-ciano-propoxilo, 2-fluoro-2-metil-propoxilo o un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, dihidro-2H-piran-4-ilo, dihidro-2H-piran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolinilo, 8-oxo-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, azabiciclo[2.2.1]hept-5-ilo y 2-oxo-7-aza-[3.5]-espironon-7-ilo, en el que el alquilo C1.S, alquenilo C2.4, alquinilo CN, -0alquilo C1.S, -S-alquilo C1·S, 3-metil-3-oxetanil-etinilo, 3-metil-3-oxetanil-metoxilo, 3,3-dimetil-butin-1-ilo, 3-metil-3butin-1-ilo, 2,2-dimetil-3-ciano-propoxilo, 2-fluoro-2-metil-propoxilo y el anillo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye compuestos en los que R2 es 2-fluoro-4-piridilo, 2-metil-4-piridilo, 5-fluoro-3piridilo, 4-piridilo, 2-fluoro-2-metilpropoxilo, 3-fluoro-pirrolidin-1-ilo, 4,4-difluoro-1-piperidinilo, 3-metil-3-oxetanil-etin-1ilo, 3,3-dimetil-butin-1-ilo, 4-metilfenilo, 4-fluorofenilo, 5,6-dihidro-2H-piran-3-ilo, 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo, 3,4difluorofenilo, 2,2-dimetilpropoxilo, 2,2-dimetil-2-ciano-propoxilo, 3,3-difluoro-1-pirrolidinilo o 4-morfolinilo, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye compuestos en los que R2 es un anillo seleccionado del grupo que consiste en piridina, pirrolidina, piperidina, fenilo, dihidropirano y morfolina o R2 es -O-alquilo C1.e, alquinilo C1.e, en el que el anillo, -O-alquilo C1.e y alquinilo C1·e están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-5 sustituyentes de
R9 , junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye compuestos en los que R7 es F, CI, Br, 1, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1. e, alquenilo C2.e, alquinilo C2·e, CN, -O-alquilo C1·e, -S-alquilo C1·e, -NH-alquilo C1·e, -N(alquilo C1.ah, -NH-fenilo, -NHbencilo, -Si(CHah o un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azetidinilo, 8-oxo-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, aza-biciclo[2.2.1]hept5-ilo, 2-oxo-7-aza-[3.5]-espironon-7-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, en el que el alquilo C1.e, alquenilo C2.4, alquinilo CH -O-alquilo C1·e, -S-alquiler C1·e, -NH-alquilo C1·e, -N(alquilo C1·3)2, -NH-fenilo, -NH-bencilo y el anillo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye compuestos en los que R7 es alquinilo ~.4, -O-alquilo C1.e, fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo o piridazinilo, en el que el alquinilo C2.4, -O-alquilo C1·e, piridilo, pirimidilo, pirazinilo y piridazinilo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye compuestos en los que R7 es alquinilo C2.4, -O-alquilo C1·e, fenilo, 3-piridilo, 5-pirimidilo, pirazinilo o 2-piridazinilo, en el que el alquinilo C2·4, -O-alquilo C1·e, 3-piridilo, 5-pirimidilo, pirazinilo y 2piridazinilo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye compuestos en los que R7 es un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye compuestos en los que R7 es un anillo seleccionado de fenilo, 3-piridilo, 5pirimidilo o 2-piridazinilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye compuestos en los que R7 es fenilo, 3-piridilo, 5-pirimidilo o 2-piridazinilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes de F, CI, Br, 1, CN, CF3, C2Fs, haloalcoxilo, alquilo C1·e, CN, OH, O-alquilo C1·e, S-alquilo C1·e, oxetanilo o alquinilo C2·a, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye compuestos en los que R7 es 3-piridilo, 2-fluoro-3-piridilo, 2,5-difluorofenilo, 3,3-dimetil-1-butinilo, 3-cianofenilo, 5-fluoro-3-piridilo, 3,4-difluorofenilo, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye compuestos en los que R7 es 2-fluoro-3-piridilo, 3-piridllo, 5-fluoro-3-piridilo, 2,5-difluorofenilo o 3-fluorofenilo, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye compuestos en los que R7 es un anillo seleccionado del grupo que consiste en piridina y fenilo, en el que el anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye compuestos en los que R2 es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1.e, alquenilo C2.e, alquinilo C2·e, CN, -O-alquilo C1·e, -S-alquilo C1.e, en el que el alquilo C1·e, alquenilo C2.4, alquinilo C2.4 y cicloalquilo Ca.s están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9;
cada uno de R1, R4, RS Y RS, independientemente, es H, F, metilo, CN u OH;
cada uno de R3 y Re, independientemente, es H, F, CI, CFa, metilo, CN, OH, OCH3, SCH3 o NHCH3;
R7
es un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo y tienilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9;
cada R9, independientemente, es halo, haloalquilo, CN, OH, NÜ2, NH2, acetilo, -C(O)NHCH3, oxo, alquilo Ca, alquenilo C2.e, alquinilo C2.e, cicloalquilo C3-e, alquilamino C1·e-, dialquilamino C1·e-, alcoxilo C1·e, tioalcoxilo C1.e, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, piperazinilo, oxetanilo o dioxolilo, en el que cada uno del alquilo Cl-S, alquenilo C2-S, alquinilo C2-S, cicloalquilo C3-S, alquilamino Cl-S-, dialquilamino Cl-S-, alcoxilo Cl-S, tioalcoxilo Cl-S, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, oxetanilo, espiro-oxetanilo o dioxolilo, está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de F, CI, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclopropilmetoxilo, butilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, alquilamino CH-, dialquilamino Cl-3, tioalcoxilo Cl-3 u oxetanilo;
X es -CH2-, -0-o -8-;
y es -0-, -8-o -CH2-, siempre que (1) cuando X sea -0-o -8-, entonces Y es -CH2-, o (2) cuando X sea -CH2, entonces Y es -0-o -8-; y
Z es CH2•
En otra realización, la invención incluye compuestos en los que cada RS, independientemente, es F, CI, CF3, OCF3, metilo, CN, OH, OCH3, 8CH3, NHCH3, oxetanilo o alquinilo C2-3, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores
o siguientes.
En otra realización, la invención incluye compuestos en los que cada R9, independientemente, es F, metilo, CN, OH, espiro-oxetanilo o alquinilo C2-3, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes. En otra realización, la invención incluye compuestos en los que cada R9, independientemente, es F, CF3, CN, CH3,
-OCH3, -8CH3, -NHCH3, espiro-oxetanilo o alquinilo C2-3, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o
siguientes. En otra realización, la invención incluye compuestos en los que cada R9 es, independientemente, F, CI, Br, alquilo Cl-s, alquenilo Cl-s, alquinilo Cl-s, -O-alquilo Cl.s, CN, CF3, -OCF3 o espiro-oxetanilo, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención proporciona el compuesto de fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, seleccionado de la lista de compuestos individuales descritos en la tabla 1 en el presente documento. En otra realización, la invención proporciona el compuesto de fórmula 1, o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de
(58)-7 -(2 -fluoro-3-piridini 1)-3-(2-fluoro-4-pi ridinil)-6' H -espiro[ cromeno[2,3-c ]piridin-5,3' -[ 1 ,4]oxazin ]-5' -amina; (58)-3-(5,6-dihidro-2H-piran-3-il)-7-(2-fluoro-3-piridinil)-6'H-espiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3'-[1 ,4]oxazin]-5'-amina; (58)-3-(3,4-difluorofenil)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-6'H-espiro[cromeno[2,3-c ]pi ridin-5,3' -[1 ,4]oxazin ]-5' -amina; (58)-3-(3,3-difluoro-1-pirrolidinil)-7 -(2 -fluoro-3-piridinil)-6'H -espiro[cromeno[2 ,3-c ]piridin-5,3' -[1 ,4]oxazin ]-5' -ami na; (58)-3-( 4,4-difluoro-1-piperidinil)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-6'H-espiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3' -[1 ,4]oxazin]-5' -amina; (58)-3-(2,2-dimetilpropoxi)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-6' H-espiro[ cromeno[2,3-c ]piridin-5 ,3' -[ 1 ,4]oxazin]-5' -amina; (38)-4' -fluoro-T -(2 -fluoro-3-piridinil)-2' -(2-fluoro-4-pi ridinil)-6H-espiro[1 ,4-oxazin-3,9' -xanten ]-5-amina; (38)-4' -fluoro-2' -(2 -fluoro-2 -metilpropoxi)-T -(2-fluoro-3-piridinil)-6H-espi ro[1 ,4-oxazi n-3,9' -xanten]-5-amina; (3R)-4' -fluoro-T -(2-fluoro-3-piridinil)-2' -( (3R)-3-fluoro-1 -pirrolidinil)-6H-espi ro[1 ,4-oxazin-3,9' -xanten ]-5-amina; (3R)-2' -( 4,4-difluoro-1-piperidinil)-4' -fluoro-T -(2-fluoro-3-piridinil)-6H-espiro[1 ,4-oxazin-3,9' -xanten]-5-amina; (58)-3-(3,3-dimetil-1-butin-1-il)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-6'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,3' -[1 ,4]oxazin]-5' -amina; (58)-7 -(2-fluoro-3-piridini 1)-3-(4-metilfenil)-6'H-espi rol cromeno[2,3-b ]pi ridin-5 ,3' -[ 1 ,4]oxazin]-5' -ami na; (58)-3-( 4-fluorofenil)-7 -(2 -fluoro-3-pi ridinil)-6'H-espiro[ cromeno[2 ,3-b ]pi ridin-5,3' -[1 ,4]oxazin ]-5' -amina; (58)-1-fluoro-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-3-(2-fluoro-4-piridinil)-5' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,4' -[1 ,3]oxazin]-2'
amina;
(58)-3-( 5 ,6-dihidro-2H-piran-3-il)-1-fluoro-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-5' ,6' -dihidroespiro[ cromeno[2,3-c ]pi ridin-5,4' [1,3]oxazin]-2'-amina; (58)-3-(3, 6-dihidro-2H-piran-4-il)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-5' ,6' -dihidroespiro[ cromeno[2,3-c ]piridin-5,4' -[1 ,3]oxazin]-2'
amina; (58)-3-(3,4-difluorofenil)-7-(5-fluoro-3-piridinil)-6'H-espi ro[cromeno[2,3-c ]pi ridin-5 ,3' -[1 ,4]oxazin ]-5' -ami na;
(5S)-3-(3,4-difluorofenil)-7 -(3-pi ridinil)-6'H-espiro[ cromeno[2 ,3-c ]piridin-5,3' -[1 ,4]oxazin ]-5' -ami na; (5S)-3-(2,2-dimetilpropoxi)-7 -(3-pi ridinil)-6' H-espi ro[cromeno[2,3-c ]pi ridin-5 ,3' -[1 ,4]oxazi n ]-5' -ami na; (5S )-3-(2,2-dimetilpropoxi)-7 -(5-fluoro-3-pi ridinil)-6' H-espiro[cromeno[2,3-c ]piridin-5,3' -[ 1 ,4]oxazin ]-5' -amina; (5S)-3-(3,3-difluoro-1-pi rrolidinil)-7 -(5-fluoro-3-pi ridin iI)-6'H-espi rol cromeno[2,3-c ]piridin-5 ,3' -[1 ,4]oxazin ]-5' -amina; 3-(«5S)-5' -amino-7 -(3-fluorofenil)-6'H-espiro[ cromeno[2 ,3-c ]pi ridin-5 ,3' -[ 1 ,4]oxazin]-3-il)oxi)-2,2-dimetilpropanonitrilo; (3R)-2' -(2-fluoro-3-piridinil)-7' -(2-fluoro-4-piridinil)-6H-espiro[1 ,4-oxazin-3, 9' -xanten ]-5-am ina; (3R)-2' -(3,6-dihidro-2H-pi ran-4-il)-7' -(2-fluoro-3-piridinil)-6H-espiro[1 ,4-oxazin-3, 9' -xanten]-5-amina; (3S)-2' -(3,6-dihidro-2H-pi ran-4-il)-4' -fluoro-7' -(2-fluoro-3-pi ridinil)-6H-espiro[ 1 ,4-oxazin-3,9' -xanten ]-5-amina; (3S)-4' -fluoro-7' -(2-fluoro-3-piridinil)-2' -((3-metil-3-oxetanil)etinil)-6H-espiro[1 ,4-oxazin-3,9' -xanten]-5-amina; (3S)-2'-(5,6-dihidro-2H-piran-3-il)-4' -fluoro-7' -(2-fluoro-3-pi ridinil)-6H-espi ro[1 ,4-oxazin-3, 9' -xanten ]-5-amina; (3S )-2' -(5 ,6-dihidro-2H-piran-3-il)-4' -fluoro-7' -(3-piridinil)-6H-espiro[ 1 ,4-oxazin-3,9' -xanten ]-5-amina; (5S)-3-(2-fluoro-4-piridinil)-7-(5-fluoro-3-piridinil)-5' ,6' -dihidroespi ro[cromeno[2,3-c ]piridin-5,4' -[ 1,3]oxazi n]-2' -ami na; (5S)-3-(5 ,6-dihidro-2H-piran-3-il)-7 -(5-fluoro-3-pi ridinil)-5' ,6' -dihidroespi rol cromeno[2,3-c ]piridin-5,4' -[ 1 ,3]oxazi n ]-2'
amina; (5S )-7 -(2-fluoro-3-pi ridinil)-3-(2-fluoro-4-piridinil)-5' ,6' -dihidroespi rol cromeno[2,3-c ]pi ridin-5,4' -[1 ,3]oxazin ]-2' -ami na; (5S)-3-(5,6-dihidro-2H-pi ran-3-il)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-5' ,6' -dihidroespiro[ cromeno[2 ,3-c ]pi ridin-5,4' -[1,3]oxazin]-2'
amina;
(5S)-3-(3,3-dimetil-1-butin-1-il)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-5' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,4' -[1,3]oxazin]-2' amina; (5S )-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-3-( 5-fluoro-3-piridinil)-5' ,6' -dihidroespi ro[cromeno[2,3-c]piridin-5,4' -[ 1,3]oxazi n ]-2' -ami na; (4S)-2' -(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4' -fluoro-7' -(3-piridinil)-5, 6-dihidroespi rol 1 ,3-oxazin-4, 9' -xanten ]-2-amina; (4S)-2' -(3,6-dihidro-2H-pi ran-4-il)-4' -fluoro-7' -(2-fluoro-3-piridinil)-5, 6-dihidroespiro[1 ,3-oxazin-4, 9' -xanten ]-2-amina; (4S)-2'-(5,6-dihidro-2H-pi ran-3-il)-4' -fluoro-7' -(3-piridinil)-5, 6-dihidroespiro[ 1 ,3-oxazin-4,9' -xanten]-2-amina; (4S)-4' -fluoro-7' -(2-fluoro-3-pi ridinil)-2' -((3-metil-3-oxetanil)etinil)-5 ,6-dihidroespi ro[1 ,3-oxazi n-4,9' -xanten ]-2-amina; (4S)-4' -fluoro-7' -(2-fluoro-3-pi ridinil)-2' -(4-piridinil)-5, 6-dihidroespiro[ 1 ,3-oxazin-4,9' -xanten ]-2-amina; (4S )-4' -fluoro-7' -(2-fluoro-3-pi ridinil)-2' -(3-piridinil)-5,6-dihidroespi rol 1 ,3-oxazi n-4,9' -xanten ]-2-amina; (4S)-2'-(5,6-dihidro-2H-pi ran-3-il)-4' -fluoro-7' -(2-fluoro-3-piridinil)-5,6-dihidroespi ro[1,3-oxazin-4, 9' -xanten ]-2-amina; (4S )-4' -fluoro-2' -(2-fluoro-2-metilpropoxi)-7' -(3-pi ridinil)-5, 6-dihidroespiro[ 1,3-oxazin-4, 9' -xanten ]-2-amina; (4S )-4' -fluoro-7' -(2-fluoro-3-pi ridinil)-2' -((3R)-3-fluoro-1-pi rrolidinil)-5 ,6-dihidroespiro[ 1,3-oxazin-4, 9' -xanten ]-2-amina; (4S)-4' -fluoro-2' -(2-fluoro-2-metilpropoxi)-7' -(2-fluoro-3-pi ridinil)-5 ,6-dihidroespi ro[1,3-oxazin-4, 9' -xanten]-2-amina; (4S)-2'-(4,4-difluoro-1-piperidinil)-4' -fluoro-7' -(2-fluoro-3-pi ridinil)-5 ,6-dihidroespi ro[1 ,3-oxazin-4,9' -xanten ]-2-amina; (4S)-2'-(5,6-dihidro-2H-piran-3-il)-4' -fluoro-7' -(2-fluoro-3-pi ridinil)-5 ,6-dihidroespi ro[1 ,3-tiazin-4, 9' -xanten ]-2-amina; (4S )-4' -fluoro-2' -(2-fluoro-2-metilpropoxi)-7' -(2-fluoro-3-pi ridinil)-5 ,6-dihidroespi ro[1 ,3-tiazin-4,9' -xanten ]-2-amina; (5S)-7-(2,5-difluorofenil)-3-(2-fluoro-4-piridinil)-6'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,3'-[1 ,4]oxazin]-5'-amina; (5S)-3-(2,2-dimetilpropoxi)-7 -(2-fluoro-3-pi ridinil)-6' H-espiro[ cromeno[2,3-b ]piridin-5 ,3' -[1 ,4]oxazin]-5' -amina; (5S)-1-fluoro-3-(2-fluoro-4-pi ridinil)-7 -(5-fluoro-3-piridinil)-5' ,6' -dihidroespiro[ cromeno[2,3-c ]piridin-5,4' -[1 ,3]oxazin ]-2'
ami na; (5S)-1-fluoro-3-(2-fluoro-4-pi ridinil)-7 -(3-pi ridinil)-5' ,6' -dihidroespi rol cromeno[2,3-c ]pi ridin-5,4' -[1 ,3]oxazin ]-2' -amina;
(5S)-1-fluoro-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-3-(3-piridinil)-5' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,4' -[1 ,3]oxazin]-2' -amina;
(5S)-1-fluoro-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-3-(2-metil-4-piridinil )-6' H-espiro[ cromeno[2,3-c]piridin-5,3' -[ 1 ,4]oxazin]-5' -amina;
(5S )-3-( 5,6-dihidro-2H-pi ran-3-il)-1-fluoro-7 -(2-fluoro-3-pi ridinil)-6' H-espiro[ cromeno[2,3-c]piridin-5,3' -[1 ,4]oxazin]-5' amina;
(5S)-3-(2 ,2-dimetilpropoxi)-1-fluoro-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-6'H-espiro[ cromeno[2,3-c]piridin-5,3' -[1 ,4]oxazin]-5' -amina;
(5S)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-3-(2-fluoro-4-piridinil )-5' ,6' -dihidroespiro[ cromeno[2 ,3-b ]piridin-5,4' -[1 ,3]oxazin]-2' -amina;
(5S)-7 -(2-fluoro-3-piridinil )-3-( (3-metil-3-oxetanil)etinil)-5' ,6' -dihidroespi ro[cromeno[2,3-b ]piridin-5,4' -[1 ,3]oxazin]-2'amina; y
(5S)-3-(3,3-dimetil-1-butin-1-il)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-5' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4' -[1 ,3]oxazin]-2'amina.
Todas las realizaciones posibles descritas en el presente documento para los diversos grupos R de los compuestos de fórmula I pueden aplicarse, según sea apropiado, a los compuestos de fórmulas 11, 111 Y IV Y cualquier sub-formula de las mismas.
En otra realización, la invención proporciona cada uno de los compuestos a modo de ejemplo, y estereoisómeros, tautómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, descritos en el presente documento.
En otra realización, la invención proporciona los compuestos a modo de ejemplo descritos en el presente documento, y formas de sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de ellos.
Definiciones
Las siguientes definiciones deben ayudar a la comprensión de la invención descrita en el presente documento.
Se pretende que el término "que comprende" sea abierto, es decir, que abarque todo y no sea limitante. Puede usarse en el presente documento cómo sinónimo de "que tiene". Se pretende que "que comprende" incluya todos y cada uno de los componentes o elementos indicados o mencionados pero sin excluir ningún otro componente o elemento.
El término "alquilo Ca.~", cuando se usa o bien solo o dentro de otros términos tales como "haloalquilo" y "alquilamino", abarca radicales lineales o ramificados que tienen un número de a a ~ de átomos de carbono (tal como Cl -C1O; Cl-CS; o Cl -C4). A menos que se especifique lo contrario, uno o más átomos de carbono del radical "alquilo" pueden estar sustituidos, tal como con un resto cicloalquilo. Ejemplos de radicales "alquilo" incluyen metilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, etilo, ciclopropiletilo, ciclobutiletilo, ciclopentiletilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ciclopropilbutilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo y hexilo.
El término "alquenilo Ca.~", cuando se usa solo o en combinación, abarca radicales lineales o ramificados que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono en un resto que tiene un número de átomos de carbono en el intervalo de desde a hasta ~. Se incluyen dentro de radicales alquenilo los radicales "alquenilo inferior" que tienen de dos a aproximadamente seis átomos de carbono y, por ejemplo, los radicales que tienen de dos a aproximadamente cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, alilo, propenilo, butenilo y 4-metilbutenilo. Los términos "alquenilo" y "alquenilo inferior" abarcan radicales que tienen orientaciones "cis" y ''trans'', o alternativamente, orientaciones "E" y "Z", tal como aprecian los expertos habituales en la técnica.
El término "alquinilo Ca·~", cuando se usa solo o en combinación, indica radicales lineales o ramificados que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono en un resto que tiene un número de átomos de carbono en el intervalo de desde a hasta ~. Los ejemplos de radicales alquinilo incluyen radicales "alquinilo inferior" que tienen de dos a aproximadamente seis átomos de carbono y, por ejemplo, radicales alquinilo inferior que tienen de dos a aproximadamente cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen etinilo, propinilo (propargilo) y butinilo.
El término "alquilo Ca.~", "alquenilo Ca.~" y "alquinilo Ca·~", cuando se usa con otros términos tales como" en el que 1, 2 ó 3 átomos de carbono de dicho alquilo Ca·~, alquenilo Ca.~ o alquinilo C2a'~ están opcionalmente sustituidos por un heteroátomo seleccionado de O, S, S(O), S(0)2 Y N" abarca radicales lineales o ramificados en los que uno o más de los átomos de carbono puede estar sustituido por un heteroátomo. Los ejemplos de tales radicales "alquilo" incluyen -O-metilo, -O-etilo, -CH2-O-CH3, -CH2CH2-0-CH3, -NH-CH2, -CH2CH2-N(CH3)-CH3, -S-(CH2hCH2 Y -CH2CH2-S-CH3. Por consiguiente, tales radicales también incluyen radicales abarcados por _OR7 en el que R7 puede definirse como alquilo Ca·~. Los ejemplos de tales radicales "alquenilo" incluyen -NH-CH2CH=CH2 y -S-CH2CH2CH=CHCH3. Existen ejemplos similares para tales radicales "alquinilo", tal como apreciarán los expertos en la técnica.
El término "alcoxilo Ca.~" cuando se usa solo o en combinación, abarca radicales lineales o ramificados que tienen cada uno un número de a a ~ de átomos de carbono (tal como C1-C10). Los términos "alcoxi" y "alcoxilo", cuando se usan solos o en combinación, abarcan radicales lineales o ramificados que tienen cada uno partes alquilo y alquilo sustituido de uno o más átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo y terc-butoxilo. Los radicales alcoxilo pueden estar sustituidos adicionalmente con uno o más átomos de halo, tales como fluoro, cloro o bromo, para proporcionar radicales "haloalcoxilo" o con otra sustitución. Los ejemplos de tales radicales incluyen fluorometoxilo, clorometoxilo, trifluorometoxilo (-OCF3), trifluoroetoxilo, fluoroetoxilo, fluoropropoxilo y ciclopropilmetoxilo.
El término "arilo", cuando se usa solo o en combinación, significa un resto aromático carbocíclico que contiene uno, dos o incluso tres anillos en el que tales anillos pueden estar unidos entre sí de manera condensada. No se necesita que todos los anillos de un sistema de múltiples anillos "arilo" sean aromáticos, y el/los anillo(s) condensado(s) al anillo aromático pueden estar parcial o completamente insaturados e incluir uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Por tanto, el término "arilo" abarca radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo, dihidrobenzofuranilo, antracenilo, indanilo y benzodioxazinilo. El grupo "a rilo" puede estar sustituido, tal como con de 1 a 5 sustituyentes incluyendo alquilo inferior, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxilo'y alquilamino inferior. Fenilo sustituido con -0-CH2-O-u -0-CH2-CH2-0-forma un sustituyente benzodioxolilo de arilo.
El término "carbocíclico", también denominado en el presente documento "cicloalquilo", cuando se usa solo o en combinación, significa un resto de anillo parcial o completamente saturado que contiene uno ("monocíclico"), dos ("bicíclico") o incluso tres (''tricíclico'') anillos en el que tales anillos pueden estar unidos entre sí de manera condensada y estar formados por átomos de carbono. El término "cicloalquilo Ca-fl" significa radicales cicloalquilo que tienen cada uno un número de a a ~ de átomos de carbono. Los ejemplos de radicales carbocíclicos saturados incluyen grupos monocíclicos de 3 a 6 miembros saturados tales como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano y ciclohexano. Carbocíclico puede estar sustituido tal como se describe en el presente documento.
Los términos "anillo" y "sistema de anillos" se refieren a un anillo que comprende el número de átomos definido, siendo los átomos carbono o, cuando se indique, un heteroátomo tal como nitrógeno, oxígeno o azufre. Cuando no se indica el número de átomos, tal como un "sistema de anillos monocíclico" o un "sistema de anillos bicíclico", los números de átomos son de 3-8 para un sistema de anillos monocíclico y de 6-12 para uno bicíclico. El propio anillo, así como cualquier sustituyente en el mismo, puede estar unido en cualquier átomo que permita que se forme un compuesto estable. El término anillo o sistema de anillos "no aromático" se refiere al hecho de que al menos uno, pero no necesariamente todos, los anillos en un sistema de anillos bicíclico o tricíclico no es aromático.
Los términos "parcialmente o completamente saturado o insaturado" y "saturado o parcialmente o completamente insaturado" con respecto a cada anillo individual, se refieren al anillo como o bien completamente aromático (completamente insaturado), parcialmente aromático (o parcialmente saturado) o bien completamente saturado (que no contiene ningún doble o triple enlace en el mismo). Si no se especifica como tal, entonces se contempla que cada anillo (monocíclico) en un sistema de anillos (si es bicíclico o tricíclico) puede ser completamente aromático, parcialmente aromático o completamente saturado, y estar opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes. Esto incluye anillos carbocíclicos, heterocíclicos, de arilo y de heteroarilo.
Por tanto, el término "un sistema de anillos monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros, estando dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos si es mOlTocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, en el que dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido" se refiere a un anillo individual de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos miembros o a un sistema de anillos bicíclico de 6, 7, 8,9, 10, 11 ó 12 átomos miembros que comprende el número de átomos definido, siendo los átomos carbono o, cuando se indique, un heteroátomo tal como nitrógeno (N), oxígeno (O) o azufre (S). Cuando no se indica el número de átomos, tal como un "sistema de anillos monocíclico" o un "sistema de anillos bicíclico", los números de átomos son de 3-8 para un sistema de anillos monocíclico y de 6-12 para uno bicíclico. El anillo o sistema de anillos puede contener sustituyentes en el mismo, fijados a cualquier átomo que permita que se forme un compuesto estable. Se pretende que un sistema de anillos bicíclico incluya sistemas de anillos condensados así como anillos espiro-condensados. La frase abarca anillos carbocíclicos, heterocíclicos, de arilo y de heteroarilo.
Se pretende que la frase "saturado o parcialmente o completamente insaturado" cuando se refiere a un sistema de anillos monocíclico de 3-8 miembros o a uno bicíclico de 6-12 miembros incluya anillos tanto aromáticos como no aromáticos. Los anillos no aromáticos pueden ser de naturaleza parcialmente o completamente saturada.
El término "cicloalquenilo", cuando se usa solo o en combinación, significa un cicloalquilo parcialmente o completamente saturado que contiene uno, dos o incluso tres anillos en una estructura que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono en la estructura. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen anillos C3-Ce, tales como compuestos que incluyen ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno y ciclohexeno. El término también incluye grupos carbocíclicos que tienen dos o más dobles enlaces carbono-carbono tales como compuestos de "cicloalquildienilo". Los ejemplos de grupos cicloalquildienilo incluyen ciclopentadieno y cicloheptadieno.
El término "halo", cuando se usa solo o en combinación, significa halógenos tales como átomos de flúor (F), cloro
(CI), bromo (Sr) o yodo (1).
El término "haloalquilo", cuando se usa solo o en combinación, abarca radicales en los que uno cualquiera o más de
los átomos de carbono de alquilo está sustituido con halo tal como se definió anteriormente. Por ejemplo, este
término incluye radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo tales como un perhaloalquilo. Un radical
5
monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener un átomo de o bien yodo, bromo, cloro o bien flúor dentro del radical. Los
radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halo o una combinación de
radicales halo diferentes. Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo
(-CF3), clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo,
diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. "Perfluoroalquilo", tal como se usa en el
1O
presente documento, se refiere a radicales alquilo que tienen todos los átomos de hidrógeno sustituidos por átomos
de flúor. Los ejemplos incluyen trifluorometilo y pentafluoroetilo.
El término "heteroarilo", tal como se usa en el presente documento, o bien solo o bien en combinación, significa un
resto de anillo completamente insaturado (aromático) formado por átomos de carbono y que tiene uno o más
heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. El resto de anillo o sistema de anillos puede contener
15
uno ("monocíclico"), dos ("bicíclico") o incluso tres ("tricíclico") anillos en el que tales anillos están unidos entre sí de
una manera condensada. No se necesita que todos los anillos de un sistema de anillos "heteroarilo" sean aromáticos
y el/los anillo(s) condensado(s) al mismo (al anillo heteroaromático) pueden estar parcial o completamente saturados
e incluir opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. El término
"heteroarilo" no incluye anillos que tienen miembros de anillo de -0-0-, -O-S-o -S-So.
20
Los ejemplos de radicales heteroarilo insaturado incluyen grupos heteromonociclilo de 5 a 6 miembros insaturados
que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno, incluyendo, por ejemplo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3
piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por ejemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1 H-1,2,3-triazolilo, 2H
1,2,3-triazolilo] y tetrazol; grupos heterobiciclilo de 7 a 10 miembros insaturados que contienen de 1 a 4 átomos de
nitrógeno, incluyendo, por ejemplo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo y aza-quinazolinilo; grupo
25
heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, 2-furilo, 3
furilo y benzofurilo; grupo heteromonocfclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo de azufre, por
ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo y benzotienilo; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1
a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por ejemplo,
1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo]; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que
30
contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo [por
ejemplo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo].
El término "heterocíclico", cuando se usa solo o en combinación, significa un resto de anillo parcial o completamente
saturado que contiene uno, dos o incluso tres anillos en el que tales anillos pueden estar unidos entre sí de una
manera condensada, formado por átomos de carbono y que incluye uno o más heteroátomos seleccionados de N, O
35
o S. Los ejemplos de radicales heterocíclicos saturados incluyen grupos heteromonocíclicos de 3 a 6 miembros
saturados que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo,
pirrolinilo, piperazinilo]; grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene de 1 a 2 átomos de
oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo morfolinilo]; grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros
saturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, tiazolidinilo]. Los
40
ejemplos de radicales heterociclilo parcialmente saturados incluyen dihidrotienilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y
dihidrotiazolilo.
El término "heterociclo" también abarca radicales en los que radicales heterocíclicos están fusionados/condensados
con radicales arilo: grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por
ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo,
45
tetrazolopiridazinilo [por ejemplo, tetrazolo[1,5-b]piridazinilo]: grupo heterocíclico condensado insaturado que
contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo benzoxazolilo, benzoxadiazolilo];
grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno
[por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo]; y grupo heterocíclico condensado saturado, parcialmente insaturado
e insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno o de azufre [por ejemplo benzofurilo, benzotienilo, 2,3-dihidro
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benzo[1,4]dioxinilo y dihidrobenzofurilo]. Los ejemplos de radicales heterocíclicos incluyen radicales condensados o
no condensados, de cinco a diez miembros.
Los ejemplos de heterociclilos parcialmente saturados y completamente saturados incluyen pirrolidinilo,
imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo,
dihidrotienilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxanilo, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzofurilo,
55
isocromanilo, cromanilo, 1,2-dihidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolilo, 2,3,4,4a,9,9a
hexahidro-1 H-3-aza-fluorenilo, 5,6,7 -trihidro-1 ,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo,
benzo[1 ,4]dioxanilo, 2,3-dihidro-1 H-1).'-benzo[d]isotiazol-6-ilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo.
El término "alquilamino" incluye "N-alquilamino" en el que radicales ami no están independientemente sustituidos con
un radical alquilo. Radicales alquilamino preferidos son radicales "alquilamino inferior" que tienen de uno a seis
60
átomos de carbono. Se prefieren incluso más radicales alquilamino inferior que tienen de uno a tres átomos de
carbono. Los ejemplos de tales radicales alquilamino inferior incluyen N-metilamino y N-etilamino, N-propilamino y Nisopropilamino.
El término "dialquilamino" incluye "N,N-dialquilamino" en el que radicales amino están independientemente sustituidos con dos radicales alquilo. Radicales alquilamino preferidos son radicales "alquilamino inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Se prefieren incluso más radicales alquilamino inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales alquilamino inferior incluyen N,N-dimetilamino y N,N-dietilamino.
El término "carbonilo", ya se use solo o con otros términos, tales como "aminocarbonilo", indica -(C=O)-. También se usa "carbonilo" en el presente documento de manera sinónima al término "oxo".
El término "aminocarbonilo" indica un grupo amida de la fórmula -C(=O)NH2.
El término "alquiltio" o "tioalcoxilo" abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Un ejemplo de "alquiltio" o "tioalcoxilo" es metiltio, (CH3S-).
Se pretende que el término "compuestos de la invención" abarque compuestos de fórmula 1, que a su vez abarca compuestos de fórmula 11, así como compuestos de cualquier sub-fórmula de las mismas, tales como fórmulas I-A, 1A-1, I-A-2, I-A-3, I-A-4, I-A-5, I-A-6, I-A-7, I-B, II-A Y II-B.
Se pretende que el término "farmacéuticamente aceptable" cuando se usa con referencia a un compuesto de fórmulas 1-11, y sub-fórmulas de las mismas, se refiera a una forma del compuesto que es segura para su administración. Por ejemplo, una forma de sal, un solvato y un hidrato de un compuesto de fórmulas 1-11, que se ha aprobado para su uso en mamíferos, por medio de ingestión oral u otras vías de administración, por un organismo gubernamental o agencia reguladora, tal como la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos, es farmacéuticamente aceptable.
En los compuestos de fórmulas 1-11, fórmulas 1-11, y sub-fórmulas de las mismas, se incluyen las formas de sal farmacéuticamente aceptables de los compuestos de base libre. El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca sales comúnmente usadas para formar sales de metales alcalinos y para form¡;¡,r sales de adición de ácidos libres o bases libres. Tal como aprecian los expertos habituales en la técnica, pueden formarse sales a partir de asociaciones iónicas, interacciones carga-carga, complejación y coordinación. La naturaleza de la sal no es crítica, siempre que sea farmacéuticamente aceptable ..
Pueden prepararse sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas de compuestos de fórmulas 1-11, y sub-fórmulas de las mismas, a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido orgánico. Ejemplos de tales ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Pueden seleccionarse ácidos orgánicos apropiados de las clases alifática, cicloalifática, aromática, arilalifática, heterocíclica, carboxílica y sulfónica de ácidos orgánicos, ejemplos de los cuales incluyen ácido fórmico, acético, adípico, butírico, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, etanodisulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, 2-hidroxietanosulfónico, toluenosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, canfórico, canforsulfónico, diglucónico, ciclopentanopropiónico, dodecilsulfónico, glucoheptanoico, glicerofosfónico, heptanoico, hexanoico, 2hidroxi-etanosulfónico, nicotínico, 2-naftalenosulfónico, oxálico, palmoico, pectínico, persulfúrico, 2-fenilpropiónico, pícrico, piválico, propiónico, succínico, tiociánico, undecanoico, esteárico, algénico, ~-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables adecuadas de compuestos de fórmulas I -11 incluyen sales metálicas, tales como sales preparadas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, o sales preparadas a partir de bases orgánicas incluyendo ami nas primarias, secundarias y terciarias, ami nas sustituidas incluyendo aminas cíclicas, tales como cafeína, arginina, dietilamina, N-etilpiperidina, histidina, glucamina, isopropilamina, lisina, morfolina, N-etilmorfolina, piperazina, piperidina, trietilamina, disopropiletilamina y trimetilamina. Todas estas sales pueden prepararse por medios convencionales a partir del correspondiente compuesto de la invención haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o la base apropiado con el compuesto de fórmulas I-IV.
Además, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruro, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. De ese modo se obtienen productos dispersables o solubles en agua o aceite.
Pueden encontrarse ejemplos adicionales de tales sales en Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1 (1977). Pueden usarse métodos convencionales para formar las sales. Por ejemplo, puede prepararse una sal de fosfato de un compuesto de la invención combinando la base libre del compuesto deseado en un disolvente deseado, o combinación de disolventes, con ácido fosfórico en una cantidad estequiométrica deseada, a una temperatura deseada, normalmente con calor (dependiendo del punto de ebullición del disolvente). La sal puede precipitarse con enfriamiento (lento o rápido) y puede cristalizar (es decir, si es de naturaleza cristalina), tal como aprecian los
expertos habituales en la técnica. Múltiples contraiones pueden formar las sales de los compuestos de la invención. Por tanto, en el presente documento también se contemplan formas de hemi, mono, di, tri y poli-sal de los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, la sal puede ser una sal mono-iónica, sal di-iónica o sal tri-iónica, tal como sal de mono o di-clorhidrato, sal de bis-metanosulfonato o una sal de monofumarato. De manera similar, en el presente documento también se contemplan formas hemi, mono, di, tri y poli-hidratadas de los compuestos y las sales.
El/los compuesto(s) de fórmulas 1-11, y sub-fórmulas de las mismas, puede(n) usarse para tratar a un sujeto administrando el/los compuesto(s) como una composición farmacéutica. Para ello, el/los compuesto(s) puede(n) combinarse con uno o más excipientes, incluyendo portadores, diluyentes o adyuvantes para formar una composición adecuada, que se describe en más detalle en el presente documento.
El término "excipiente", tal como se usa en el presente documento, indica cualquier aditivo, portador, adyuvante u otro componente adecuado farmacéuticamente aceptable, distinto del principio activo farmacéutico (API), que se incluye normalmente para fines de formulación y/o administración. "Diluyente" y "adyuvante" se definen a continuación en el presente documento.
Los términos "tratar", "que trata", "tratamiento" y "terapia" tal como se usan en el presente documento se refieren a terapia, incluyendo terapia curativa, terapia profiláctica y terapia preventiva. El tratamiento profiláctico constituye generalmente o bien prevenir completamente la aparición de trastornos o bien retrasar la aparición de una fase evidente de manera preclínica de trastornos en individuos.
Se pretende que la frase "cantidad de dosificación eficaz" cuantifique la cantidad de cada agente, que logrará el objetivo de mejora en la gravedad del trastorno y la frecuencia de incidencia a lo largo del tratamiento de cada agente por sí mismo, mientras que se evitan efectos secundarios adversos normalmente asociados con terapias alternativas. Por consiguiente, este término no se limita a una única dosis, sino que puede comprender múltiples dosificaciones requeridas para provocar una respuesta terapéutica o profiláctica en el sujeto. Por ejemplo, "cantidad de dosificación eficaz" no se limita a una única cápsula o comprimido, sino que puede incluir más de una cápsula o comprimido, que es la dosis recetada por un médico cualificado o profesional sanitario al sujeto.
El término "grupo saliente" (también indicado "LG") se refiere generalmente a grupos que pueden desplazarse por un nucleófilo. Tales grupos salientes se conocen en la técnica. Los ejemplos de grupos salientes incluyen haluros (por ejemplo, 1, Br, F, CI), sulfonatos (por ejemplo, mesilato, tosilato), sulfuros (por ejemplo, SCHa), N-hidroxsuccinimida y N-hidroxibenzotriazol. Los nucleófilos son especies que pueden atacar a una molécula en el punto de unión del grupo saliente provocando el desplazamiento del grupo saliente. Se conocen nucleófilos en la técnica. Los ejemplos de grupos nucleófilos incluyen aminas, tioles, alcoholes, reactivos de Grignard y especies aniónicas (por ejemplo, alcóxidos, amidas, carbaniones).
PROCEDIMIENTOS SINTÉTICOS GENERALES
La presente invención comprende además procedimientos para la preparación de compuestos de fórmulas 1-11 y subfórmulas de las mismas. Los compuestos de fórmulas 1-11 pueden sintetizarse según los procedimientos descritos en los siguientes esquemas 1 y 2, en los que los sustituyentes son tal como se definieron para las fórmulas 1-11 anteriormente, excepto cuando se indique adicionalmente. Los métodos sintéticos descritos a continuación son simplemente a modo de ejemplo, y los compuestos de la invención también pueden sintetizarse mediante rutas alternativas usando estrategias sintéticas altemativas, tal como aprecian los expertos habituales en la técnica.
La siguiente lista de abreviaturas usadas a lo largo de la memoria descriptiva representan lo siguiente y deben ayudar a entender la invención:
ACN,MeCN
acetonitrilo
Ac., ac.
acuoso
Ar
argón (gas)
BOP
hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxilo
BuLi
butil-litio
carbonato de cesio
CHCla
cloroformo
CH2CI2, DCM
diclorometano, cloruro de metileno
Cu(1)1
yoduro de cobre (1)
DCC
diciclohexilcarbodiimida
DCE
dicloroetano
DIBAL
hidruro de diisobutilaluminio
DIC
1 ,3-diisopropilcarbodiimida
DIEA, DIPEA
diisopropiletilamina
DIPA
diisopropilamina
DME
dimetoxietano
DMF
dimetilformamida
DMAP
4-dimetilaminopiridina
DMS
sulfuro de dimetilo
DMSO
dimetilsulfóxido
EDC, EDCI
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
Et20
dietil éter
EtOAc
acetato de etilo
FBS
suero bovino fetal
G,g
gramo
h
hora
H2
hidrógeno
H20
agua
HATU
hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N' ,N' -tetrametiluronio
HBr
ácido bromhídrico
HCI
ácido clorhídrico
HOBt
1-hidroxibenzotriazol hidratado
HOAc
ácido acético
HPLC
cromatografía de líquidos de alta resolución
IPA,lpOH
alcohol isopropílico
K2C03
carbonato de potasio
KI
yoduro de potasio
LG
grupo saliente
LDA
diisopropilamida de litio
LiOH
hidróxido de litio
MgS04
sulfato de magnesio
EM
espectro de masas
MeOH
metanol
N2
nitrógeno
NaCNBH3
cianoborohidruro de sodio
Na2C03
carbonato de sodio
NaHC03
bicarbonato de sodio
NaH
hidruro de sodio
Nal
yoduro de sodio
NaBH4
borohidruro de sodio
NaOH
hidróxido de sodio
Na2S04
sulfato de sodio
NH4CI
cloruro de amonio
NH40H
hidróxido de amonio
P(t-buh
tri(terc-butil)fosfina
PBS
solución salina tamponada con fosfato
PeIIC
paladio sobre carbono
Pd(PPha)4
tetrakis-trifenilfosfina paladio (O)
Pd(dppf)CI2
cloruro de (1 , 1-bisdifenilfosfinoferroceno )paladio II
Pd(PhCN)2CI2
dicloruro de di-cianofenil-paladio
Pd(OAc)2
acetato de paladio
Pd2(dbah
tris(dibencilidenacetona)dipaladio
PyBop
hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tripirrolidino-fosfonio
TA, ta
temperatura ambiente
RBF, rbf
matraz de fondo redondo
CCF, ccf
cromatografía en capa fina
TBAF
fluoruro de tetrabutilamonio
TBTU
tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N,N'-tetrametiluronio
TEA, EtaN
trietilamina
TFA
ácido trifluoroacético
THF
tetrahidrofurano
UV
luz ultravioleta
30 Esguema 1
Ro
R;¡
Cu(OTf), CS2C03 Ácído
I ¿ ...
~~ ",):)"OH ..&'QJ;CI ¿
I¿-I¿
.¡. EtoAc, Tolueno R3 calor
Sr Sr 1100c C02H
2 3
1. cloruro de vinilmagMSio
R2
...
2. tiourea, Hel R3
R~B(OHb R''''B(OH)2
Pd{PPh3}.¡, KzCOJPd(PPhsu. K1C03
¡ I
lHF-H:;rÜ THF·~
100"C100'C
1. cloruro de vinifmagneslo
...
2. tiourea, He!
5-A
El esquema 1 describe un método a modo de ejemplo para preparar compuestos 6 de fórmulas I-IV, en las que X es
R6
S, y es CH2, Al es CR6 y Rl, R4, R5, Y RS son cada uno H, respectivamente. Tal como se muestra, puede acoplarse un ácido bromobenzoico 1 a un bromo-fenol 2 usando un reactivo de cobre junto con una base adecuada, tal como carbonato de cesio, en condiciones adecuadas. Entonces puede tratare el éter acoplado 3 con un ácido, tal como ácido sulfúrico, para realizar el cierre de anillo para dar el correspondiente bromo-xanteno 4. La cetona del xanteno 4 puede convertirse en la correspondiente espiro-amino-tiazina 5 tal como se muestra en condiciones adecuadas, tales como usando cloruro de vinilmagnesio y. tiourea en presencia de un ácido, tal como HCI. Puede convertirse el producto intermedio de bromo 5 (en el que R2 es un grupo deseado, tal como metoxilo) en compuestos deseados 6 mediante acoplamiento en el sitio del bromuro, tal como mediante un intercambio de halógeno aromático de Suzuki o de tipo Suzuki, reacción que generalmente emplea un resto ácido borónico, un reactivo de catalizador de paladio y una base.
Alternativamente, el producto intermedio de cetona 4 puede funcionalizarse con el grupo R7 deseado mediante una reacción de acoplamiento de Suzuki o de tipo Suzuki, tal como se comenta adicionalmente en el presente documento, para proporcionar el producto intermedio 5-A. Entonces puede convertirse la cetona del producto intermedio 5-A en el correspondiente producto de aminodihidrotiazina 6 usando las condiciones comentadas anteriormente.
Los productos intermedios de éster borónico 7 pueden prepararse mediante métodos descritos en las siguientes referencias: (1) solicitud de patente internacional PCT n.o WO 2005073189, titulada "Preparation of fused heteroaryl derivatives as p38 kinase inhibitors" o (2) solicitud de patente internacional PCT n.o WO 2006094187, titulada "Preparation of phthalazine, aza-and diaza-phthalazine compounds as protein kinase, especially p38 kinase, inhibitors for treating inflammation and related conditions". Además, pueden adquirirse comercialmente ácidos borónicos deseados en catálogos o prepararse especialmente por el proveedor o por expertos en la técnica.
El método de Suzuki es una reacción que usa un reactivo de borano, tal como un ácido borónico 7 o éster tal como un dioxaborolano (no mostrado), y un reactivo que contiene grupo saliente adecuado, tal como el Br-xanteno 5 (Br es un grupo saliente de halógeno adecuado "LG"). Tal como aprecia un experto habitual en la técnica, las reacciones de Suzuki también usan un catalizador de paladio. Los catalizadores de paladio adecuados incluyen Pd(PPha)4, Pd(OAc)2 o Pd(dppf)CI2. Cuando LG es un haluro, el haluro puede ser un yoduro, un bromuro o incluso un cloruro. Los anillos de cloro-piridilo (en los que Al = N) experimentan reacciones de Suzuki en presencia de catalizadores de Pd. Otros LG también son adecuados. Por ejemplo, se sabe que se producen acoplamientos de Suzuki con un
sulfonato, tal como trifluorometanosulfonato, como grupo saliente. Las condiciones de la reacción de Suzuki pueden variar. Por ejemplo, generalmente se ejecutan reacciones de Suzuki en presencia de una base adecuada tal como una base de carbonato, base de bicarbonato o una de acetato, en un disolvente adecuado tal como tolueno, acetonitrilo, DMF o una combinación de disolventes acuoso-orgánico o un sistema bifásico de disolventes. Además, la reacción puede requerir calor dependiendo del bromuro particular 5 y/o ácido o éster borónico 7, tal como aprecian los expertos en la técnica. Además, cuando el bromuro es un resto aromático, tal como fenilo, la reacción puede completarse en un periodo de tiempo corto con calor.
Se conocen otros métodos de acoplamiento. Por ejemplo puede emplearse química de acoplamiento catalizado por metal, tal como métodos de acoplamiento de Stille, Kumada, Negishi y similares, con los núcleos de xanteno 5 para preparar productos cíclicos deseados 6. Además, para compuestos en los que X es S, puede necesitarse proteger el grupo amino libre para obtener reacciones de acoplamiento eficaces para instalar grupos o bien R2 o bien R7, y después desprotegerlo para proporcionar los compuestos deseados finales 6, tal como aprecian expertos habituales en la técnica.
Esquema 2
HzNyX, HX,
I y 2N yI y
BBrJ
Brlí;O.AsyOMe CH2CI2, 23 oC .. Brlí;O.A'yOH
1-';
I -.; I -.; I ~
A1 ...¡( O ~~ A, ...tf O ~~
9
10
H2Ny X,1 y Brlí)j(6y~I ~ 1'" A1,¿' ~~ 'A2 O 'Aa
R7"B(OHk 7 Pd(PPhs)4. K2COa THF-H2O 100 oC .. H2N'ríX, 'HRIíAs AsyOHI -.; 1'" A" ¿. ~A,¡'A2 O 'Aa
10 11
11 13
Pueden prepararse compuestos deseados 13 de fórmula 1, y sub-fórmulas 11,111 Y IV, en las que el grupo R2 es-ORa, tal como se describe de manera general en el esquema 2. Tal como se muestra, puede O-d-metilarse el producto intermedio de bromo-metoxilo 9 usando reactivos conocidos, tales como tribromuro de boro para proporcionar el producto de alcohol 10. El bromuro de alcohol 10 puede acoplare tal como se describió anteriormente en el esquema 1 para proporcionar el producto intermedio con grupo R7 deseado 11. El alcohol del producto intermedio 11 puede funcionalizarse según se desee, tal como mediante alquilación tal como se muestra, mediante reacción con un haluro de alquilo en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de cesio tal como se muestra, en disolventes adecuados para proporcionar el producto finalmente deseado 13.
"LG" en este caso es un "grupo saliente" que puede ser un haluro tal como un yoduro, bromuro, cloruro o fluoruro. LG también puede ser un resto distinto de haluro tal como un alquilsulfonato u otros grupos conocidos que forman generalmente una especie electrófila (E+). Generalmente las reacciones de acoplamiento se producen más fácilmente en un disolvente o en una combinación de disolventes y una base. Los disolventes adecuados incluyen generalmente disolventes no nucleófilos, anhidros, tales como tolueno, CH2CI2, THF, DMF Y N,N-dimetilacetamida. La polaridad del disolvente puede oscilar, tal como aprecian los expertos en la técnica. Las bases adecuadas incluyen, por ejemplo, bases de amina terciaria tales como DIEA, TEA, bases de carbonato tales como N~C03, K:!C03, C82C03, hidruros tales como NaH y KH, alcóxidos tales como NaOCH3. La propia base también puede servir como disolvente. Estas reacciones de acoplamiento son generalmente rápidas y la conversión se produce normalmente en condiciones ambientales. Sin embargo, dependiendo del sustrato particular, tales reacciones pueden requerir calor, tal como aprecian los expertos en la técnica.
Ejemplos
Los ejemplos descritos a continuación en el presente documento representan diversos materiales de partida, productos intermedios y compuestos de fórmulas 1-11 a modo de ejemplo, que deben ayudar a entender mejor y apreciar el alcance de la presente invención y de los diversos métodos que pueden usarse para sintetizar compuestos de fórmulas 1-11. Los materiales de partida y productos intermedios usados en los ejemplos en el presente documento también pueden prepararse usando los procedimientos descritos en la solicitud de patente estadounidense en tramitación junto con la presente con n.o de serie 12/558.426, presentada el11 de septiembre de 2009.
Cromatografía: A menos que se indique lo contrario, se purificaron residuos que contenían producto en bruto haciendo pasar el material en bruto o concentrado a través de una columna de gel de sílice de marca ISCO (previamente empaquetada o empaquetada individualmente con Si02) y eluyendo el producto de la columna con un gradiente de disolvente tal como se indica. Por ejemplo una descripción de (330 g de Si02, EtOAc al 0-40%/hexano) significa que el producto se obtuvo mediante elución de la columna empaquetada con 330 g de sílice, con un gradiente de disolvente adecuado, tal como EtOAc a del 0% al 40% en hexanos.
Método de HPLC preparativa:
A menos que se indique lo contrario, los compuestos descritos en el presente documento se purificaron mediante HPLC de fase inversa usando uno de los siguientes instrumentos: Shimadzu, Varian, Gilson; usando una de las dos columnas de HPLC siguientes: (a) una columna Fenomenex Luna o (b) una Gemini (5 micrómetros o 10 micrómetros, C18, 150x50 mm).
Una ejecución típica a través del instrumento incluyó: eluir a 45 ml/min. con una gradiente lineal de MeCN a del 10% (v/v) al 100% (TFA al 0,1% v/v) en agua (TFA al 0,1%) a lo largo de 10 minutos; las condiciones pueden variarse para lograr separaciones óptimas.
Espectros de RMN de protón:
A menos que se indique lo contrario, todos los espectros de l H-RMN se ejecutaron en un instrumento de la serie Bruker de 300 MHz o un instrumento de la serie Bruker de 400 MHz. Cuando se caractericen de este modo, todos los protones observados se notifican como partes por millón (ppm) campo abajo de tetrametilsilano (TMS) u otra referencia interna en el disolvente apropiado indicado.
Espectros de masas (EM):
A menos que se Indique lo contrario, todos los datos de espectros de masas para materiales de partida, productos Intermedios y/o compuestos a modo de ejemplo se notifican como masa/carga (m/z) , teniendo un ión molecular (M+H+). El ión molecular notificado se obtuvo mediante un método de detección por electrospray (denominado comúnmente ESI-EM) usando un instrumento PE SCIEX API150EX MS o un sistema de LC/MSD de la serie 1100 de Agilent. Los compuestos que tienen un átomo isotópico, tales como bromo y similares, se notifican generalmente según el patrón isotópico detectado, tal como aprecian los expertos en la técnica.
Los compuestos dados a conocer y descritos en el presente documento se han nombrado usando o bien (1) el convenio de nomenclatura proporcionado con el software Chem-Draw Ultra 8.0, disponible en Chem Office, o bien
(2) mediante el software de la base de datos ISIS (software Advanced Chemistry Design Labs o ACD).
Ejemplo 1 (procedimiento A) 5
o
1. CuOTf-tolueno, 4-bromofenol
Sr
.......O~OH es,COa .......0 lAc~
Sr
Producto Intermedio 1
Síntesis del producto intermedio 1
Etapa 1: Se cargó un RBF equipado con un condensador de reflujo Con ácido 2-bromo-5-metoxi-benzoico (430 g, 1,8614 mol), 4-bromo-fenol (322 g, 1,8614 mol), carbonato de potasio (514,5 g, 3,7228 mol) y complejo de CuOTftolueno (24,08 g, 0,04653 mol). Se añadieron cuidadosamente EtOAc (9,0 mi, 0,09679 mol, 0,052) y tolueno (1,31) en porciones. Tras agitar a TA durante 10 min., se calentó la mezcla hasta 50°C durante 30 mino y después hasta 110°C durante 20 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta T A Y se diluyó con agua y se acidificó con HCI 2 N. Se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc (3,0 X 2 1) Yse filtró a través de un lecho de Celite. Se secaron los extractos combinados sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar 590 g de un sólido marrón con el que se continuó sin purificación adicional.
Etapa 2: Se añadió ácido sulfúrico (1,61) a ácido 2-(4-bromofenoxi)-5-metoxibenzoico (530 g, 1,6401 mol) a TA. Se calentó la mezcla oscura resultante hasta 60°C durante 1 hora. Se enfrió la disolución marrón hasta T A Y se vertió sobre hielo mientras se agitaba. Se recogió el precipitado de color tostado resultante por filtración, se lavó secuencialmente con agua (2 1), NaOH 1 N (2,0 1) Y etanol (800 mi). Se suspendió el sólido derivado en 2 I de acetona y se agitó vigorosamente durante 1 hora. Se filtró la mezcla y se secó a vacío para proporcionar 1,3 kg de 2bromo-7-metoxi-9H-xanten-9-ona como un sólido blanco.
Ejemplo 2 (procedimiento B)
o
1. CuOTf·tolueno, Cs2COa• Br~OH 6-cloropiridin-3.01
~OP 2. EDel, HOBt, DIPEA lit
Sr Et2NH,OCM
Producto
3. LOA. THF intermedio 2
Síntesis del producto intermedio 2
Etapa 1: Se agitó una mezcla de ácido 2,5-dibromobenzoico (1244 g, 4,44 mol), 5-hidroxi-2-cloropiridina (663,3 g, 5,12 mol) y carbonato de cesio (2893,3 g, 8,88 mol) durante 20 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. A esta suspensión espesa se le añadieron complejo de triflorometanosulfonato de cobre (I)-tolueno (59,7 g, 0,115 mol), tolueno (9 1) Y EtOAc (39 mi). Se calentó la suspensión resultante hasta 105°C y se agitó durante 2 h antes de enfriarse hasta T A. Se decantó el tolueno y se añadieron agua (8 1) Y EtOAc (8 1). Se agitó la mezcla resultante hasta que el sólido se disolvió completamente. Se separó la fase de EtOAc y se ajustó el pH de la fase acuosa a pH 2 -3 con HCI 6 N. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 X 5 1). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para dar 1,28 kg de ácido 5-bromo-2-(6-cloropiridin-3-iloxi)benzoico como sólido marrón. Se usó este material en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: Se enfrió una mezcla de compuesto ácido 5-bromo-2-(6-cloropiridin-3-iloxi)benzoico (1,28 Kg, 4,44 mol), DEA (461 mi, 4,44 mol), HOBT (600 g, 4,44 mol), DIPEA (1,547 1, 8,88 mol) en DCM anhidro (8 1) hasta O°C y se añadió EDCI (851,2 g, 4,44 mol, 1 eq.). Se agitó la mezcla a O°C durante 30 minutos y después a TA durante la noche. Se lavó la mezcla de reacción con una disolución acuosa saturada de NaHCOa, salmuera yagua. Se separó la fase orgánica, se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida. Se purificó la mezcla en bruto resultante mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo a del 5 al 20% en hexano) para proporcionar 950 g de 5bromo-2-(6-cloropiridin-3-iloxi)-N,N-dietilbenzamida como un aceite amarillo.
Etapa 3: Se disolvió 5-bromo-2-(6-cloropiridin-3-iloxi)-N,N-dietilbenzamida (457,5 g, 1,23 mol, 1 eq.) en THF anhidro
(3 1) Y se enfrió hasta -78°C. A esta disolución se le añadió una disolución de LDA (2 M en heptanoffHF/etilbenceno, 2,251, 4,5 mol, 3,65 eq.) manteniendo la temperatura por debajo de -70°C. Tras completarse la adición, se agitó la disolución durante 30 mino adicionales a -78°C. Se retiró el baño de acetona-anhídrido carbónico sólido y se extinguió la reacción con una disolución acuosa saturada de NH4CI (1 1), manteniendo la temperatura por debajo de
1Q°C. Se procesó otro lote de 5-bromo-2-(6-cloropiridin-3-iloxi)-N,N-dietilbenzamida (457,5 g) usando el mismo protocolo. Se combinaron las mezclas de reacción en bruto de ambas reacciones y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (3 X 5 1). Se secaron las fases orgánicas combinadas y se hicieron pasar a través de un lecho de gel de sílice. Se evaporó el filtrado y se trituró el residuo con DCM para dar 70 g de 7-bromo3-cloro-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-ona. Se evaporaron las aguas madre y se purificó el sólido así obtenido mediante recristalización usando DCM/hexanos para dar 180 g de 7-bromo-3-cloro-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-ona.
Ejemplo 3 (procedimiento C)
o
8r~OH 1. NaH, 4-yodofenol. DMF
lOo
~~Á_.
N el 2.PPA
Producto intermedio 3
Síntesis del producto intermedio 3
Etapa 1: Se cargó un matraz de 3 bocas de 12 I equipado con un agitador superior, termómetro, condensador y entrada de nitrógeno con NaH (186,1 g, 4,653 mol) y DMF (1500 mi). Se enfrió la suspensión espesa hasta O°C y se añadió una disolución de 4-yodofenol (488,6 g, 2,221 mol) en DMF (1500 mi). Se mantuvo la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 25-3O°C durante esta adición. Tras completarse la adición, se retiró rápidamente el baño de enfriamiento y siguió agitándose la mezcla a TA durante 1 h. Entonces se añadió ácido 5-bromo-2cloronicotínico (500 g, 2,115 mol) a la suspensión espesa en porciones. Se calentó la mezcla de reacción hasta 115°C durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción de color marrón oscuro hasta 20°C y se diluyó con agua (2 1). Se acidificó la mezcla de reacción usando HOAc (845 mi). Se permitió agitar la disolución homogénea negra (pH=5) durante 1 h a TA y se vertió lentamente sobre hielo-agua (20 1). Se filtró la suspensión espesa a TA, se lavó con agua (2 x 2 1) Y se secó en aire para dar 765 g de ácido 5-bromo-2-(4-yodofenoxi)-nicotínico como sólido de color naranja claro.
Etapa 2: Se cargó un matraz de 3 bocas de 5 I equipado con un agitador superior, un termómetro y entrada de nitrógeno con PPA (4 Kg, 1942 mi) (H3P04 al 115%) y se calentó hasta 115-120°C. Se cargó ácido 5-bromo-2-(4yodofenoxi)nicotínico (400 g, 952 mmol) en porciones al PPA caliente. Entonces se permitió agitar la mezcla viscosa durante la noche (16-18 h) a 115-120°C. Se enfrió la mezcla viscosa oscura hasta 60-65°C y se vertió lentamente sobre una mezcla de hielo (3000 g) yagua (2000 mi) con agitación mecánica. Se permitió agitar la suspensión espesa de color marrón claro durante la noche y se filtró a TA. Se lavó la torta húmeda con agua (2 x 1000 mi) seguido por IPA (1500 mi) y hexano (2 x 1000 mi). Se secó el sólido para obtener 326,4 g de 3-bromo-7-yodo-5Hcromeno[2,3-6]piridin-5-ona como un sólido gris.
Ejemplo 4 (procedimiento D)
o
1. CuOTf-tolueno. Cs2Br
Br~OH C031
2-f1uor0-4-metoxifenol
..
Ver
Sr 2. 8F3-OE~. TFA, TFAA
Producto F intermedio 4
Síntesis del producto intermedio 4
Etapa 1: Se cargó un reactor con camisa de vidrio de 100 I seco, equipado con un embudo de adición, condensador de reflujo, sistema de adición de sólidos y sonda de temperatura con ácido 2,5-dibromobenzoico (2685 g, 9,6 mol) y complejo de triflato de cobre (I)-tolueno (2:1, 50,0 g, 0,2 mol). Entonces se cargaron tolueno (30 1) Y EtOAc (20 mi), seguido por 2-metoxi-4-fluorofenol (1500 g, 10,6 mol). Con agitación vigorosa se añadió carbonato de cesio (6258 g, 19,2 mol) en porciones. Se calentó la mezcla hasta 90°C durante 4 horas. Se enfrió la mezcla hasta 35°C y se añadió agua (151). Tras 15 minutos de agitación se separaron las fases y se lavó la fase acuosa con tolueno (7,5 1). Con agitación, se añadió EtOAc (15,0 1) a la fase acuosa, seguido por HCI 6 M (5,6 1) manteniendo la temperatura interna por debajo de 30°C. Se separaron las fases y se secaron las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio. La filtración a través de un lecho de Celite y la concentración proporcionaron un sólido que volvió a suspenderse en 915 mi de EtOAc y 9,2 I de heptanos. Se continuó la agitación durante 1 hora antes de filtrar los sólidos y lavarlos con heptanos. El secado proporcionó 2560 g de ácido 5-bromo-2-(2-fluoro-4-metoxifenoxi)benzoico como un sólido
de color crema.
Etapa 2: Se cargó un reactor con camisa de vidrio de 100 I seco, equipado con un embudo de adición, condensador de reflujo y sonda de temperatura con ácido 5-bromo-2-(2-fluoro-4-metoxifenoxi)benzoico (2340 g, 6,9 mol). Se añadió cuidadosamente TFA (11,71) seguido por TFAA (1144 mi). Entonces se añadió cuidadosamente dietileterato de trifluoruro de boro (85 mi, 0,68 mol). Se continuó la agitación hasta 4 horas, momento en el cual se transfirió la reacción a otro reactor de vidrio de 100 I que contenía 35,1 I de agua enfriado hasta O°C. Se permitió que se calentase la suspensión espesa resultante hasta T A Y se agitó durante 1 hora. Se filtraron los sólidos y se lavaron con agua (4,71) y NaOH 3 N (2 x 3,5 1) yagua (7 1). Se transfirieron los sólidos a un reactor de 22 I Y se añadió acetona (4,7 1). Se suspendieron los sólidos durante 1,5 horas y después se filtraron, lavando bien con acetona (4,71). Una suspensión espesa adicional con acetona (6,4 I a 45°C) proporcionó 1310 g de 7-bromo-4-fluoro-2metoxi-9H-xanten-9-ona como un sólido blanquecino.
Ejemplo 5 (procedimiento El
1. lOA, THF; B(OiPrh;
NaOH, H202
FnN~
el 2. MOMCI, K2C03• acetona 3. lOA. s..bromo-2~ f1uorobenzaldehfdo ... o
4. NaCIO, KBr, TEMPO. DCM
5, HCI, THF 6. CS2C03 • dioxano
F Producto
Intermedio 5
Síntesis del producto intermedio 5
Etapa 1: Se enfrió una disolución de i-Pr2NH (828 mi, 5,85 mol) en THF anhidro (1,3 1) hasta -10°C. Se añadió n-BuLi (1,6 M en hexanos, 3660 mi, 5,85 mol) y se agitó la disolución durante 10 mino a aoco Se enfrió la mezcla de reacción hasta -78°C y se añadió lentamente una disolución de 2-cloro-6-fluoropiridina (700 g, 5,32 mol) en THF anhidro (1,31) manteniendo la temperatura interna por debajo de -60°C. Tras completarse la adición, se agitó la mezéla de reacción durante una hora adicional y después se añadió gota a gota una disolución de borato de triisopropilo (1221 mi, 5,32 mol) en THF anhidro (620 mi) manteniendo la temperatura interna por debajo de -60°C. Tras la adición, se calentó la mezcla de reacción hasta TA y se agitó durante la noche. Se añadió agua (3 1) Y se agitó la mezcla vigorosamente. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se trató el residuo con una disolución acuosa fría de NaOH (10 M, 1610 mi, 16,0 mol) y H20 2 al 50% (392 mi, 6,92 mol) y se agitó durante la noche (nota: la temperatura interna aumentó lentamente desde 5 hasta 60°C). Se extinguió la mezcla de reacción con hielo y HCI 4 N hasta que el pH de la mezcla fue de -5. Se añadió EtOAc (5 1) Y se agitó bien. Tras la separación de fases, se extrajo la fase acuosa con EtOAc (1,5 I x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar 6-cloro-2-fluoropiridin-3-01 como un sólido blanquecino.
Etapa 2: Se disolvió una disolución de 6-cloro-2-fluoroplridin-3-01 (1,4 kg, 9,49 mol) en acetona (13 1) Y se trató con K2C03 (1574 g, 11,39 mol, 1,2 eq.) y MOMCI (840 g, 10,44 mol, 1,1 eq.). Se calentó la mezcla a 60°C durante 2 h. Tras enfriar hasta T A, se filtró la mezcla de reacción para eliminar sales Inorgánicas. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0-10%/hexanos), proporcionando 6-cloro-2-fluoro-3-(metoximetoxi)piridina (1496 g) como un aceite incoloro con un rendimiento del 80% a lo largo de dos etapas.
Etapa 3: Se enfrió una disolución de i-Pr2NH (1100 mi, 7,72 mol) en THF anhidro (3,51) hasta -10°C. Se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexanos, 3087 mi, 7,72 mol) y se agitó la disolución durante 10 mino a O°C. Se enfrió la mezcla de reacción hasta -78°C y se añadió lentamente una disolución de 6-cloro-2-fluoro-3-(metoximetoxi)piridina (1344 g, 7,02 mol) en THF anhidro (2 1), manteniendo la temperatura intema por debajo de -60°C. Se agitó la disolución resultante a -75°C durante 1 h. Se añadió gota a gota una disolución de 5-bromo-2-fluorobenzaldehído (1430 g, 7,02 mol) en THF (1,7 1). Tras completarse la adición, se agitó la mezcla de reacción a -75°C durante 30 mino Se calentó la mezcla de reacción hasta TA y se extinguió con disolución acuosa saturada de NH4CI (3 1). Se añadió EtOAc (5 1) Y se agitó la mezcla vigorosamente. Tras la separación de fases, se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 I x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera y se secaron sobre N82S04 anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (EtOAc al 010%/hexanos) para proporcionar 2128 g de (5-bromo-2-fluorofenil)(6-cloro-2-fluoro-3-(metoximetoxi)piridin-4iI)metanol como un sólido de color amarillo claro.
Etapa 4: Se añadió una disolución de KBr (65,1 g, 0,55 mol) en agua (5,9 1) a una disolución de (5-bromo-2
fluorofenil)(6-cloro-2-fluoro-3-(metoximetoxi)piridin-4-il)metanol (2157 g, 5,47 mol) en DCM (5,9 1). Se enfrió la mezcla bifásica resultante hasta 5°C. Se añadió TEMPO (8,6 g, 0,055 mol) y se agitó la mezcla de reacción durante 5 mino Se añadió lentamente una disolución de NaHC03 (106 g, 1,26 mol, 0,23 eq.) en lejía (6170 mi, 6,01 mol, 1,1 eq.) manteniendo la temperatura interna por debajo de 10°C. Tras completarse la adición, se separó la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa con DCM (4 I X 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con disolución acuosa al 5% de metabisulfito de sodio (6 I X 1), salmuera (3 I X 1) Y se secaron sobre Na2S04 anhidro. Se concentró la disolución a presión reducida para dar 2200 g de (5-bromo-2-fluorofenil)(6-cloro-2-fluoro-3(metoximetoxi)piridin-4-il)metanona como un sólido amarillo.
Etapa 5: A una disolución de (5-bromo-2-fluorofenil)(6-cloro-2-fluoro-3-(metoximetoxi)piridin-4-il)metanona (1200 g, 3,06 mol) en THF (4,81) se le añadió disolución acuosa de HCI 6 N (1600 mi, 9,17 mol) y se calentó la mezcla de reacción hasta 60°C durante 5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta T A Y después se añadieron agua (3 1) Y EtOAc (3 1). Tras separar las fases, se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 I X 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (2 I X 1) Y se secaron sobre N~S04. Se concentró la disolución a presión reducida. Se disolvió el residuo en MTBE caliente (-700 mi). Se trituró la disolución con hexanos hasta que comenzó a precipitar un sólido. Se enfrió la suspensión espesa hasta TA durante la noche. Se filtró el sólido, se lavó con hexanos (500 mi X 2) Y se secó para dar 821 g de (5-bromo-2-fluorofenil)(6-cloro-2-fluoro-3-hidroxipiridin-4-il)metanona como un sólido amarillo.
Etapa 6: Se trató una disolución de (5-bromo-2-fluorofenil)(6-cloro-2-fluoro-3-hidroxipiridin-4-il)metanona (730 g, 2,10 mol) en dioxano (6 1) con CS2C03 (1024 g, 3,14 mol). Se calentó la mezcla de reacción hasta 100°C durante 5 horas y después se enfrió hasta T A. Se añadió agua (9 1) Y se agitó la mezcla vigorosamente. Se filtraron los sólidos resultantes, se lavaron con agua (1 IX 2), hexanos (1 IX 1) Y EtOAc (700 mi) para proporcionar 602 g de 7bromo-3-cloro-1-fluoro-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-ona como un sólido de color amarillo claro.
Ejemplo 6 (procedimiento F)
o o
1. CuOTf-tolueno. C~C03t I~OH Br
4-bromofenol
~I ..
o
Producto intermedio 6
Síntesis del producto intermedio 6
Etapa 1: Se cargó un RBF equipado con un condensador de reflujo con 4-bromofenol (15,5 g, 89,4 mmol), ácido 2,5diyodobenzoico (25,700 g, 68,7 mmol), EtOAc (0,337 mi, 3,44 mmol) y tolueno (100 mi). Se añadió cuidadosamente en porciones CS2C03 (44,8 g, 137 mmol). Tras agitar a TA durante 1 min., se calentó la mezcla hasta 50°C durante 40 mino y después se calentó hasta 100°C durante 20 h. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriase hasta TA. Se filtró la mezcla a través de Celite y se lavaron los sólidos con EtOAc. Se diluyó el filtrado con agua (200 mi), se acidificó con HCI 2 N (300 mi) y se extrajo con EtOAc (4 x 500 mi). Se lavó el extracto orgánico con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Se concentró la fracción orgánica a presión reducida para proporcionar ácido 2-(4bromofenoxi)-5-yodobenzoico en bruto (31,1 g) como un aceite de color tostado que se solidificó al reposar.
Etapa 2: Se añadió H2S04 (73,3 mi, 1375 mmol) a ácido 2-(4-bromofenoxi)-5-yodobenzoico (28,800 g, 68,7 mmol) a tao Se calentó la mezcla oscura resultante hasta 60°C durante 45 minutos. Se vertió lentamente la disolución marrón sobre hielo-agua (1 1) con agitación. Se recogió el precipitado de color tostado resultante por filtración, se lavó con agua, una disolución 1 N de NaOH, de nuevo con agua y se secó a presión reducida para proporcionar 2-bromo-7yodo-9H-xanten-9-ona (23,4 g) como un sólido de color tostado que se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 7 (procedimiento G) 5
2,2,6,6.-tetrametltplperidlna
n-Nuli, C02• THF; o
KzC0:J' 4-bromo-3-fluorofenol, DMF;
~CI reactivo de Eston
...
F.JlL'~
N Producto
Intennedlo 7
Síntesis del producto intermedio 7
Se enfrió una disolución de n-butil-litio (2,7 N en heptanos; 165 mi, 445 mmol) en THF (300 mi) hasta -78°C y se trató con 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (77 mi, 456 mmol). Se permitió agitar la mezcla de reacción durante 30 minutos. Se añadió gota a gota una disolución de 5-cloro-2-fluoropiridina (50,0 g, 380 mmol) en THF (200 mI) a lo largo de 30 minutos. Tras agitar durante 30 minutos adicionales, se extinguió la mezcla de reacción burbujeando C02 a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Se permitió que la mezcla de reacción se calentase hasta TA y se burbujeó C02 a su través durante 30 minutos adicionales. Entonces se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se disolvió en DMF (400 mi). Se añadió 4-bromo-3-fluorofenol (72,6 g, 380 mmol), seguido por carbonato de potasio (68,3 g, 494 mmol). Se calentó la mezcla de reacción hasta 120°C durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y se lavó con HCI 4 N. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua y se secó sobre MgS04. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en bruto en reactivo de Eaton (700 mi, 54,0 g, 380 mmol) y se calentó la mezcla de reacción hasta 120°C durante la noche. Se vertió la mezcla de reacción sobre una mezcla de hielo y MeOH. Se separó el sólido resultante por filtración y se lavó con agua. Se suspendió el sólido en una mezcla de MeOH (100 mi) y ciclopropil metil éter (200 mi) y se separó por filtración. Se lavó el sólido gris con hexanos y se secó proporcionando 7-bromo-3-cloro-8-fluoro-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-ona (53,76 g, 164 mmol, rendimiento del 43,0%) como una mezcla -4:1 de isómeros.
Ejemplo 8 (procedimiento H)
o
1. MOMClf KaCO$' acetona
Br'éC-=7·~·S"r
2. n-BuU, oxolato de dietilo. E40
Br'CI:Br 11
lO I ~ C02Et
lú
OH 3. (CH3hCCH2,Znl. (S)-t~BuS(O)NH2. THF .ó OMOM
Producto intermedio 8
Síntesis del producto intermedio 8
Etapa 1: Se cargó un matraz con 2,4-dibromofenol (50,4 g, 200 mmol), carbonato de potasio (69,1 g, 500 mmol) y acetona (500 mi). Se agitó la suspensión a TA durante 30 minutos y después se trató gota a gota con clorometil etil éter (19 mi, 213 mmol). Tras 3 ha TA, se filtró la mezcla y se repartió el filtrado entre EtOAc yagua. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua, NaHC03 acuoso saturado y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre MgS04 y se eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar 54,2 g de 2,4-dibromo-1-(metoximetoxi)benceno, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: Se enfrió una disolución de 2,4-dibromo-1-(metoximetoxi)benceno (40,5 g, 137 mmol) en Et20 (140 mi) hasta -78°C y se trató con n-BuLi (2,5 M en hexanos; 60,2 mi, 151 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. Tras 30 minutos se añadió gota a gota una disolución de oxalato de dietilo (27,9 mi, 205 mmol) en E~O (20 mi). Se agitó la mezcla de reacción durante 45 minutos a esa temperatura, después se extinguió en frío con disolución saturada de cloruro de amonio. Se repartió la mezcla entre Et20 yagua. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua, salmuera, después se secó sobre MgS04. Se eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar 49 g de 2(5-bromo-2-(metoximetoxi)fenil)-2-oxoacetato de etilo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3: Se cargó un matraz con (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,764 g, 6,31 mmol) y se añadió yoduro de neopentil-zinc (11) (0,5 M en THF, 10,0 mi, 5,00 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla a TA durante 15 minutos y se añadió 2-(5-bromo-2-(metoximetoxi)fenil)-2-oxoacetato de etilo (1,00 g, 3,15 mmol) en una porción. Se extinguió la mezcla de reacción con cloruro de amonio acuoso saturado tras 8 h. Se repartió la reacción entre
EtOAc yagua. Se separó la fase orgánica, se lavó con NH4CI, agua y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre MgS04 y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el material en bruto mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 10-30%/hexano) para proporcionar 0,675 g de (S)-2-(5-bromo-2-(metoximetoxi)fenil)-2-(tercbutilsulfinilimino)acetato de etilo.
Ejemplo 9 (procedimiento 1)
1. KOtBu, Me3SlI, TMSN:¡, DMSO; líAIH", THF
H:zN"'¡('O
1. KOtBu, Me3SU, OH 2. {BU4)NH2S04. NaOH
o TMSN3. DMSO; ~2N BfCH2CN, THF
Br~1 LiAlH.., THF Br CI 3. Hel ~CI
Br&N
------
... I I N
1l.Ao~~ ------. I ¿p I.'.lN
O .'.l
Producto Producto Intermedio 9 Intermedio 10
H2N-"O Sepa~n 11 I quiral Br~CI
--
_.. ~~N
Producto Producto Producto Intermedio 10 Intermedio i0A intermedio 10B
Síntesis de los productos intermedios 9,10, 10A Y 10B
Etapa 1: Se cargó un RBF de 500 mi con 7-bromo-3-cloro-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-ona (12,3789 g, 39,9 mmol), yoduro de trimetilsulfonio (8,95 g, 43,9 mmol) y DMSO (199 mi) .. Se agitó la suspensión espesa resultante vigorosamente durante 5 minutos conduciendo a una suspensión espesa de color tostado antes de añadir 2metilpropan-2-0Iato de potasio (4,92 g, 43,9 mmol) en una porción. Se mantuvo la disolución de color naranja rojizo resultante a ta durante 2 horas momento en el cual se añadió azidotrimetilsilano (10,49 mi, 80 mmol) en una porción. La mezcla heterogénea se volvió homogénea tras 2-3 horas. Se mantuvo la disolución a TA durante la noche antes de diluirse con EtOAc y transferirse a un embudo de decantación que contenía NaHC03 saturado (500 mi). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 250 mi). Se lavaron secuencialmente las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Se concentró la disolución a vacío para proporcionar un aceite naranja que se evaporó en DCM (3 x 250 mi) para proporcionar 5-azido-7-bromo-3cloro-5-«trimetilsililoxi)metil)-5H-cromeno[2,3-c]piridina con la que se continuó sin purificación adicional. Se enfrió una disolución de la espuma derivada en THF (250 mi) hasta O°C y se añadió LAH (2 M en THF) (39,9 mi, 80 mmol). Se mantuvo la reacción a O°C durante 2 horas, después se permitió que se calentase hasta TA durante 30 minutos. Se diluyó la reacción con 150 mi de THF y se extinguió mediante la adición de sulfato de sodio decahidratado (38,5 g, 120 mmol). Tras completarse la adición, se agitó la suspensión espesa a TA durante 1,5 horas antes de filtrarse a través de un lecho de CeJite. Se lavó el lecho de filtro con THF. Se concentró el filtrado a vacio para dar una espuma marrón. Se concentró la espuma a partir de DCM dos veces y se dejó a vacío durante la noche. Se llevó el sólido a DCM (75 mi) y se calentó hasta ebullición durante 1 minuto. Se enfrió la mezcla hasta TA y después se colocó en la nevera durante 1 hora. Se filtró el sólido, se lavó con DCM (50 mi) y se secó para proporcionar (5amino-7-bromo-3-cloro-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-il)metanol (8,94 g) como un sólido de color naranja claro.
Etapa 2: Se cargó un RBF de 3000 mi de 4 bocas con un agitador mecánico con (5-amino-7-bromo-3-cloro-5Hcromeno[2,3-c]piridin-5-il)metanol (29,43 g, 86 mmol), hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (5,85 g, 17,23 mmol), THF (431 mi) y bromoacetonitrilo (30,0 mi, 431 mmol) para dar una disolución transparente marrón. Se agitó vigorosamente la disolución resultante durante 5 min., después se añadió una disolución ac. 2 N de NaOH (431 mi, 862 mmol) en una porción. Se agitó la mezcla durante la noche y se concentró a vacío. Se repartió el material restante entre EtOAc (500 mi) yagua (500 mi). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 250 mi). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se llevó el residuo a DCM y se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice. Se concentró el filtrado y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 0,5%/DCM) para proporcionar 2-( (5-amino-7 -bromo-3-cloro-5H-cromeno[2,3-c ]pi ridin-5-il)metoxi)acetonitrilo.
Etapa 3: Se cargó un matraz con 2-«5-amino-7-bromo-3-cloro-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-il)metoxi)acetonitrilo (21 g, 55,2 mmol), dioxano (460 mi) y HCI (4 M en dioxano) (55,2 mi, 221 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. Se calentó la mezcla de reacción hasta 100°C durante la noche. Se enfrió la mezcla hasta TA y se filtró. Se lavó la torta de filtro secuencialmente con dioxano y éter. Se secó el material recogido para dar 15,72 g de un sólido de color crema, que
se disolvió en DCM (100 mi) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (750 mi). Se extrajo la mezcla con DCM (2 x 250 mi) y EtOAc (2 x 250 mi). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar 7 -bromo-3-cloro-2' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3' -[1 A]oxazin]-5' -ami na (producto intermedio 1, 14,63 g) como un sólido blanquecino.
Etapa 4: Se sometió 7-bromo-3-cloro-2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3'-[1 A]oxazin]-5'-amina a cromatografía usando CO2 supercrítico (aditivos de MeOH al 25% con DEA al 0,2%) en una columna Chiralpak AD~ H (50 x 150 mm, 5 11m) eluyendo a una velocidad de flujo de 300 ml/min. (presión de 100 bares, temperatura de la columna de 40°C). El primer pico (tiempo de retención = 1,6 min.) proporcionó (R)-7-bromo-3-cloro-2',6'dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3'-[1 A]oxazin]-5'-amina (ejemplo 98; producto intermedio 10A; > 99% de ee) y el segundo pico (tiempo de retención =2,4 min.) proporcionó (S)-7 -bromo-3-cloro-2' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,3'-[1 A]oxazin]-5'-amina (ejemplo 9A; producto intermedio 108; > 99% de ee).
Ejemplo 10 (procedimiento J)
o
1. LiOtSu, (Me)3SI, Sr TMSN3• DMSO
Sr LAH, THF
•
2.
UOtSu, SrCH2CN, THF
3.
AIMe3' 2-MeTHF
Separación quiral
Producto Producto intermedio 11A intermedio 118
Síntesis de los productos intermedios 11, 11 A Y 118
Etapa 1: A una suspensión de 3-bromo-7 -yodo-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-ona (20,00 g, 49,8 mmol) y yoduro de trimetilsulfonio (11,17 g, 54,7 mmol) en 250 mi de DMSO bajo atmósfera de nitrógeno se le añadió terc-butóxido de litio [1 N en heptano (54,7 mi, 54,7 mmol)] gota a gota a lo largo de 40 minutos. Tras agitar durante 30 minutos adicionales, se añadió trimetilsililazida (13,21 mi, 100 mmol). Tras agitar durante una hora adicional, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se diluyó la disolución restante con agua. Se separó el sólido resultante por filtración y se lavó con agua. Se disolvió el sólido en 2-MeTHF, se secó sobre MgS04 y se concentró. Se disolvió el residuo en bruto en 200 mi de THF, se enfrió hasta O°C y se trató con LAH (1,888 g, 49,8 mmol). Tras agitar durante 30 minutos, se retiró el baño de enfriamiento y se permitió agitar la mezcla de reacción durante 30 minutos adicionales. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta O°C y se extinguió con sulfato de sodio decahidratado (32,1 g, 100 mmol). Se agitó vigorosamente la mezcla de reacción durante una hora, se filtró a través de un tapón de Celite y se concentró. La purificación del residuo en bruto mediante cromatografía en columna [(EtOAc/MeOH 95:5) al 0-80%/DCM] dio (5-amino-3-bromo-7-yodo-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il)metanol (8,80 g, 20,32 mmol, rendimiento del 40,8%).
Etapa 2: Se calentó una disolución de (5-amino-3-bromo-7 -yodo-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il)metanol (10,00 g, 23,09 mmol) y bromoacetonitrilo (12,06 mi, 173 mmol) en 25 mi de THF hasta 40°C. Se añadió gota a gota tercbutóxido de litio [1 N en THF (173 mi, 173 mmol)] mediante un embudo de adición a lo largo de 5 horas. Tras completarse la adición, se concentró la mezcla de reacción. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna [(EtOAc/MeOH 95:5) al 0-80%/heptano] para proporcionar 2-«5-amino-3-bromo-7-yodo-5H-cromeno[2,3b]piridin-5-il)metoxi)acetonitrilo (5,58 g, 11,82 mmol, rendimiento del 51,2%).
el
1. UOtBu, (Me)aSI. TMSN3, OMSO LAH, THF 2. UOtBu, Sr-eH2eN. THF Sr
el
3. AlMea
..
o
Producto
intermedio 12
Etapa 3: Se trató una disolución de 2-«5-amino-3-bromo-7-yodo-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-iI)metoxi)acetonitrilo (5,58 g, 11,82 mmol) en 100 mi de 2-MeTHF bajo atmósfera de nitrógeno con trimetilaluminio [2 N en heptano (7,98 mi, 15,96 mmol)]. Tras agitar durante 10 minutos a TA, se calentó la mezcla de reacción hasta 80°C durante 90 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA y se extinguió con MeOH. Se trató la mezcla de reacción Con disolución saturada de sal de Rochelle y se agitó vigorosamente durante una hora adicional. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida. La purificación del residuo en bruto mediante cromatografía en columna [(DCMlMeOH/NH40H 90:10:1) al 0-80%/DCM] dio 3-bromo-7-yodo2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,3'-[1 ,4]oxazin]-5'-amina (producto intermedio 2,2,97 g).
Etapa 4: Se obtuvieron los productos intermedios (R)-3-bromo-7-yodo-2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,3'[1 ,4]oxazin]-5' -ami na (11 A) Y (S)-3-bromo-7 -yodo-2' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,3'-[1 ,4]oxazin]-5'-amina (11 B) a partir de 3-bromo-7-yodo-2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,3'-[1 ,4]oxazin]-5'-amina racémica usando condiciones de separación quiral similares a las descritas en el presente documento para el producto intermedio 10.
Ejemplo 11 (procedimiento K)
Síntesis del producto intermedio 12
Etapa 1: Se trató una disolución de 7-bromo-3-cloro-8-fluoro-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-ona (10,00 g, 30,4 mmol) y yoduro de trimetilsulfonio (6,83 g, 33,5 mmol) en 150 mi de DMSO bajo atmósfera de argón con terc-butóxido de potasio (3,76 g, 33,5 mmol) a tao Tras 75 minutos, se añadió trimetilsililazida (8,08 mi, 60,9 mmol) y se permitió agitar la mezcla de reacción durante la noche. Entonces se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y se lavó con agua. Se filtró la suspensión y se secó el filtrado sobre MgS04 y se concentró a presión reducida. Se llevó el residuo en bruto a 100 mi de THF y se enfrió hasta O°C. Se añadió LAH (1,155 g, 30,4 mmol) y se permitió agitar la mezcla de reacción durante 30 minutos. Se retiró el baño de hielo y se permitió agitar la mezcla de reacción durante 30 minutos adicionales, entonces se enfrió de nuevo la mezcla de reacción hasta O°C y se extinguió con sulfato de sodio decahidratado (9,81 g, 30,4 mmol). Tras agitar durante una hora, se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y se concentró a presión reducida. La purificación del residuo en bruto mediante cromatografía en columna [(EtOAc/MeOH 95:5) al 0-80%/DCM] dio (5-amino-7-bromo-3-cloro-8-fluoro-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il)metanol (2,83 g, 7,87 mmol, rendimiento del 25,9%).
Etapa 2: Se calentó una disolución de (5-amino-7-bromo-3-cloro-8-fluoro-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il)metanol (2,83 g, 7,87 mmol) y bromoacetonitrilo (5,48 mi, 79 mmol) en 16 mi de THF hasta 40°C y se trató gota a gota con terc-butóxido de litio [1 N en THF (79 mi, 79 mmol)] a lo largo de un periodo de tiempo de 4 horas. Tras completarse la adición, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. La purificación del residuo en bruto mediante cromatografía en columna [(EtOAc/MeOH 95:5) al 0-40%/DCM] dio 2-«5-amino-7-bromo-3-cloro-8-fluoro-5Hcromeno[2,3-b]piridin-5-il)metoxi)acetonitrilo (1,362 g, 3,42 mmol, rendimiento del 43,4%).
Etapa 3: A una disolución de 2-«5-amino-7-bromo-3-cloro-8-fluoro-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il)metoxi)acetonitrilo (1,363 g, 3,42 mmol) en 10 mi de 2-MeTHF bajo atmósfera de nitrógeno se le añadió trimetilaluminio [2 N en heptano (3,42 mi, 6,84 mmol)]. Tras agitar durante 10 minutos, se calentó la mezcla de reacción hasta 80°C durante la noche. Entonces se permitió que la mezcla de reacción se enfriase hasta TA y se extinguió con MeOH. Se añadió disolución saturada de sal de Rochelle y se agitó vigorosamente la mezcla de reacción durante una hora adicional. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida. La purificación del residuo en bruto mediante cromatografía en columna [(DCMlMeOH/NH40H 90:10:1) al 0-80%/DCM] dio 7-bromo-3-cloro-8-fluoro-2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,3'-[1 ,4]oxazin]-5'-amina (0,422 g, 1,059 mmol, rendimiento del 31,0%).
Ejemplo 12 (procedimiento L)
o 1. MeaSI, t-BuOK, TMSN3• DMSQ, THF;
OMe
LiAIH4• THF ..
2.
BrCH2CN, LiOt-Bu, THF
3.
MeJAI. DeE F
Producto F Intermedio 13
H2N'('O
Separación
NI¡_
quiral Br
OMe Br OMe
~
..
+
Producto F intermedio 138
Síntesis de los productos intermedios 13, 13A Y 138
Etapa 1: A una suspensión de 7-bromo-4-fluoro-2-metoxi-9H-xanten-9-ona (25,00 g, 77 mmol) y yoduro de trimetilsulfonio (23,68 g, 116 mmol) en DMSO (130 ml)fTHF (130 mi) se le añadió gota a gota terc-butóxido de 5 potasio (1 M en THF) (116 mi, 116 mmol). Tras 15 mino a TA, se añadió trimetilsililazida (20,54 mi, 155 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 40 minutos adicionales y después se extinguió mediante la adición de 100 mi de bicarbonato de sodio acuoso saturado. Tras agitar durante 10 minutos se añadieron EtOAc (100 mI) yagua (100 mi) y se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica con agua (3 x 100 mi), salmuera (100 mi) y se secó sobre MgS04• Se eliminó el disolvente a presión reducida para obtener un residuo amarillo que se disolvió en 250 mi de THF. Se 10 enfrió la disolución hasta O°C y se añadió gota a gota LAH (1 M en THF, 108 mi, 108 mmol). Tras 5 minutos a O°C, se permitió que la mezcla de reacción se calentase hasta T A. Se enfrió de nuevo la mezcla de reacción hasta O°C y se añadió en porciones sulfato de sodio decahidratado (21,98 g, 155 mmol). Se agitó la mezcla durante 5 minutos y se diluyó con 100 mi de EtOAc. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite y se lavó la torta de filtro con EtOAc (100 mi). Se concentró el filtrado a presión reducida para obtener una espuma amarilla que se
15 recristalizó en DCM para proporcionar (9-amino-7-bromo-4-fluoro-2-metoxi-9H-xanten-9-il)metan01 como un sólido blanco.
Etapa 2: Se trató secuencialmente una disolución de (9-amino-7-bromo-4-fluoro-2-metoxi-9H-xanten-9-il)metanol (9,83 g, 27,8 mmol) en THF (46,3 mi) con t-butóxido de litio (1 M en THF) (30,5 mi, 30,5 mmol) y 2-bromoacetonitrilo (2,90 mi, 41,6 mmol) aTA. Tras un tiempo de reacción de 2,5 horas, se añadieron 0,5 equivalentes adicionales de t20 butóxido de litio y 2-bromoacetonitrilo (1,5 mi). Tras un tiempo de reacción de 4 horas, se añadieron 0,25 equivalentes adicionales de t-butóxido de litio y bromoacetonitrilo (0,75 mi). Tras un tiempo de reacción de 5 horas, se añadieron otros 0,25 equivalentes de t-butóxido de litio y bromoacetonitrilo (0,75 mi) a la mezcla. Se añadió agua (100 mi) y se eliminaron los disolventes a presión reducida. Se filtró el residuo acuoso, se lavó el sólido dos veces con agua, se secó a presión reducida y se resuspenderse en etanol. Se separó el sólido por filtración, se lavó con
25 etanol y se secó a presión reducida para proporcionar 2-((9-amino-7-bromo-4-fluoro-2-metoxi-9H-xanten-9il)metoxi)acetonitrilo.
Etapa 3: A una disolución de 2-((9-amino-7-bromo-4-fluoro-2-metoxi-9H-xanten-9-il)metoxi)acetonitrilo (7,72 g, 19,63 mmol) en DCE (115 mi) se le añadió trimetilaluminio (2 M en tolueno) (19,63 mi, 39,3 mmol) a TA. Se agitó la mezcla de reacción durante 10 mino a TA y después se calentó hasta 75°C durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de
30 reacción hasta T A Y se extinguió con sulfato de sodio decahidratado. Se agitó vigorosamente la mezcla de reacción durante 30 minutos, se diluyó con EtOAc y se agitó durante la noche. Se filtró la mezcla a través de un lecho de Celite y se lavó la torta de filtro con EtOAc. Se eliminó el disolvente a presión reducida para obtener un residuo aceitoso que se cristalizó para dar T-bromo-4'-fluoro-2'-metoxi-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'-xanten]-5-amina (7,49 g, 19,05 mmol, rendimiento del 97%) como un sólido de color crema.
35 Etapa 4: Se obtuvieron los productos intermedios (R)-T-bromo-4'-fluoro-2'-metoxi-2,6-dihidroespiro[[1 .4]oxazin-3,9'xanten]-5-amina (13A) y (S)-7' -bromo-4'-fluoro-2'-metoxi-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9' -xanten]-5-amina (138) a partir del producto racemlCO, T-bromo-4'-fluoro-2' -metoxi-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9' -xanten]-5-amina (producto intermedio 13) usando condiciones de separación quiral similares a las descritas en el presente documento para el producto intermedio 10.
25 Ejemplo 13 (procedimiento M)
Producto Intermedio 14
Síntesis del producto intermedio 14
Etapa 1: A una disolución de cloruro de vinil-magnesio (6,86 mi, 10,97 mmol) a -78°C bajo atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota una disolución de 2-bromo-7-yodo-9H-xanten-9-ona (2,00 g, 4,99 mmol) en THF (30 mi). Se permitió que la mezcla de reacción se calentase lentamente hasta -10°C, entonces se extinguió la reacción con NH4CI saturado. Se extrajo la mezcla con EtOAc seguido por una mezcla de disolventes de CHCb:i-PrOH (3:1). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre N~S04 y se concentraron a presión reducida. Se purificó el material en bruto por filtración sobre gel de sílice (EtOAc al 10%/hexano) para dar 2,14 g de 2-bromo-7-yodo-9-vinil-9Hxanten-9-01 como un sólido blanco.
Etapa 2: A una disolución de 2-bromo-7-yodo-9-vinil-9H-xanten-9-01 (0,50 g, 1,16 mmol) y tiourea (0,18 g, 2,33 mmol) en ácido acético (2,00 mi) se le añadió TFA (4,00 mi). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se extrajo con EtOAc, seguido por una mezcla de disolventes de CHCIa:i-PrOH (3:1). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2S04 y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía (EtOAc al 10%-100%/hexano) para proporcionar 0,36 g de 2'bromo-7'-yodo-5,6-dihidroespiro[[1 ,3]tiazin-4,9'-xanten]-2-amina como un sólido de color amarillo claro.
Ejemplo 14 (procedimiento N)
1.
Ti(OEt)~ (R)-2-metil-2-propanosulfinamlda
2.
cloruro de (2-terc·butoJd..2-oxoetil)zinc (11) 3.DIBALH
4. HCIJMeOH Br
el
5. CNBr/HCI
..
F Producto F Intermedio 15
Separación quiral
..
Producto F intermedio 15A
Síntesis de los productos intermedios 15, 15A Y 158
Etapa 1: Se calentó una suspensión de 7 -bromo-3-cloro-1-fluoro-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-ona (20 g, 60,9 mmol), (R)-2-metil-2-propanosulfinamida (14,76 g, 122 mmol) y etóxido de titanio (IV) (25,2 mi, 122 mmol) en THF (250 mi) hasta 70°C durante 24 h. Se añadieron (R)-2-metil-2-propanosulfinamida (1,0 equiv.) y etóxido de titanio (IV) (1,0 equiv.) adicionales y se calentó la mezcla de reacción durante 24 h adicionales. Se añadieron (R)-2-metil-2propanosulfinamida (1,0 equiv.) y etóxido de titanio (IV) (1,0 equiv.) adicionales y se calentó la mezcla de reacción durante 8 h adicionales. Se extinguió la mezcla de reacción con salmuera (150 mi). Se filtró la suspensión resultante a través de Celite y se lavó la torta de filtro con EtOAc. Se lavó el filtrado con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía (hexanos al 100%) para proporcionar N(7 -bromo-3-cloro-1-fluoro-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-iliden)-2-metilpropano-2-sulfinamida racémica como un sólido naranja (15 g, 34,7 mmol, rendimiento del 57,1%).
Etapa 2: Se enfrió una disolución de cloruro de (2-terc-butoxi-2-oxoetil)zinc (11) (0,5 M en Et20; 116 mi, 57,9 mmol) hasta oac y se añadió gota a gota una disolución de (Z)-N-(7 -bromo-3-cloro-1-fluoro-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5iliden)-2-metilpropano-2-sulfinamida (10 g, 23,16 mmol) en THF (100 mi). Se agitó la mezcla resultante a Oac durante 1 hora. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y se lavó con disolución acuosa saturada de NH4CI, seguido por salmuera. Se secó la fase orgánica sobre N~S04 y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía (EtOAc al 0-20%/hexanos) para proporcionar 2-(7-bromo-3-cloro-5-(1,1dimetiletilsulfinamido)-1-fluoro-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-il)acetato de terc-butilo (7,5 g, 13,69 mmol, rendimiento del 59,1%) como un sólido amarillo.
Etapa 3: Se enfrió una disolución de 2-(7 -bromo-3-cloro-5-(1,1-dimetiletilsulfinamido )-1-fluoro-5H-cromeno[2,3c]piridin-5-il)acetato de terc-butilo (7,5 g, 13,69 mmol) en THF seco (25 mi) hasta -78aC y se añadió gota a gota hidruro de diisobutil-aluminio (54,8 mi, 54,8 mmol). Se calentó la mezcla hasta oac y se mantuvo a esta temperatura durante 1 h. Se extinguió la mezcla de reacción con una disolución acuosa, saturada de sal de Rochelle y se agitó vigorosamente durante 15 h. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera y se secaron sobre N~S04. Se concentró la disolución a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía (EtOAc al 0-30%/hexanos) para proporcionar N-(7-bromo-3-cloro-1-fluoro5-(2-hidroxietil)-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (5,8 g, rendimiento del 89%) como un sólido de color amarillo claro.
Etapa 4: A una disolución de N-(7 -bromo-3-cloro-1-fluoro-5-(2-hidroxietil)-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-il)-2metilpropano-2-sulfinamida (5,8 g, 12,14 mmol) en MeOH seco (100 mi) a -20aC se le añadió una mezcla de MeOH (80 ml)/cloruro de acetilo (20 mi). Se agitó la mezcla de reacción resultante a -20aC durante 30 mino y entonces se extinguió con disolución acuosa al 10% de N~C03. Se añadió DCM, se separó la fase orgánica y se secó sobre N~S04. Se concentró la disolución a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatograffa (EtOAc al 0-50%/hexanos) para proporcionar 2-(5-amino-7-bromo-3-cloro-1-fluoro-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-il)etanol (4,0 g, 10,71 mmol, rendimiento del 88%) como un sólido-espuma de color amarillo.
Etapa 5: A una disolución de 2-(5-amino-7-bromo-3-cloro-1-fluoro-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-il)etanol (4,2 g, 11,24 mmol) en MeOH (40 mi) se le añadió acetato de potasio (2,207 g, 22,48 mmol) seguido por la adición gota a gota de bromuro de cianógeno (disolución 3,0 M en DCM; 4,50 mi, 13,49 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante aTA durante 17 h. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, seguido por la adición de HCI 4,0 M en dioxano (15 mi). Se agitó la mezcla de reacción aTA durante 2 h. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM, se lavó con disolución acuosa saturada de NaHC03 y salmuera. Se secó la disolución sobre N~S04 y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía (EtOAc al 0-100%/hexanos) para proporcionar 7-bromo-3-cloro-1-fluoro-5' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,4' -. [1,3]oxazin]-2'-amina (producto intermedio 11, 1,3 g, 3,26 mmol, rendimiento del 29,0%) como un sólido amarillo.
Etapa 6: Se obtuvieron los productos intermedios (R)-7-bromo-3-cloro-1-fluoro-5',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4' -[1,3]oxazin]-2' -amina (15A) y (S)-7-bromo-3-cloro-1-fluoro-5' ,6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,4'[1,3]oxazin]-2'-amina (158) a partir de 7-bromo-3-cloro-1-fluoro-5',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,4'[1,3]oxazin]-2'-amina racémica usando condiciones de separación quiral similares a las descritas en el presente documento para el producto intermedio 10.
Ejemplo 15 (procedimiento O)
1.
n(OEt). (R)-2-metil-2-propanosulfinamida Br
2.
cloruro de (2-terc-butoxi-2-oxoetil)zinc (11)
Sr
3.DIBAlH
4. isotiocianato de 4-nitrobenzoUo, ta DCC. Et,N;
F MeOH, K.rC03• ta
Síntesis del producto intermedio 16
Etapa 1: Se calentó una suspensión de 7-bromo-3-cloro-1-fluoro-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-ona (20 g, 60,9 mmol), (R)-2-metil-2-propanosulfinamida (14,76 g, 122 mmol) y etóxido de titanio (IV) (25,2 mi, 122 mmol) en THF (250 mi) hasta 70aC durante 24 h. Se añadieron (R)-2-metil-2-propanosulfinamida (1,0 equiv.) y etóxido de titanio (IV) (1,0 equiv.) adicionales y se calentó la mezcla de reacción durante 24 h adicionales. Se añadieron (R)-2-metil-2propanosulfinamida (1,0 equiv.) y etóxido de titanio (IV) (1,0 equiv.) adicionales y se calentó la mezcla de reacción durante 8 h adicionales. Se extinguió la mezcla de reacción con salmuera (150 mi). Se filtró la suspensión resultante a través de Celite y se lavó la torta de filtro con EtOAc. Se lavó el filtrado con salmuera, se secó sobre N~S04 y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía (hexanos al 100%) para proporcionar N
42
(7-bromo-3-cloro-1-fluoro-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-iliden)-2-metilpropano-2-sulfinamida racémica como un sólido naranja (15 g, 34,7 mmol, rendimiento del 57,1%).
Etapa 2: Se enfrió una disolución de cloruro de (2-terc-butoxi-2-oxoetil)zinc (11) (0,5 M en Et20; 116 mi, 57,9 mmol) hasta O°C y se añadió gota a gota una disolución de (Z)-N-(7-bromo-3-cloro-1-fluoro-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5iliden)-2-metilpropano-2-sulfinamida (10 g, 23,16 mmol) en THF (100 mi). Se agitó la mezcla resultante a O°C durante 1 hora. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y se lavó con disolución acuosa saturada de NH4CI, seguido por salmuera. Se secó la fase orgánica sobre Na2S04 y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía (EtOAc al 0-20%/hexanos) para proporcionar 2-(7 -bromo-3-cloro-5-(1, 1dimetiletilsulfinamido)-1-fluoro-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-il)acetato de terc-butilo (7,5 g, 13,69 mmol, rendimiento del 59,1%) como un sólido amarillo.
Etapa 3: Se enfrió una disolución de 2-(7 -bromo-3-cloro-5-(1 ,1-dimetiletilsulfinamido)-1-fluoro-5H-cromeno[2,3c]piridin-5-il)acetato de terc-butilo (7,5 g, 13,69 mmol) en THF seco (25 mi) hasta -78°C y se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (54,8 mi, 54,8 mmol). Se calentó la mezcla hasta O°C y se mantuvo a esta temperatura durante 1 h. Se extinguió la mezcla de reacción con una disolución acuosa, saturada de sal de Rochelle y se agitó vigorosamente durante 15 h. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera y se secaron sobre Na2S04. Se concentró la disolución a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía (EtOAc al 0-30%/hexanos) para proporcionar N-(7 -bromo-3-cloro-1-fluoro5-(2-hidroxietil)-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-il)-2-metiIpropano-2-sulfanamida (5,8 g, rendimiento del 89%) como un sólido de color amarillo claro.
Etapa 4: A una disolución de 2-(5-amino-7-bromo-3-cloro-1-fluoro-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-il)etanol (0,50 g, 1,338 mmol) en THF (10 mi) se le añadió isotiocianato de 4-nitrobenzoílo (0,306 g, 1,472 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 25 mino Se añadieron TEA (0,019 mi, 0,134 mmol) y 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida (0,304 g, 1,472 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 70°C durante 1,5 h. Se permitió que la mezcla de reacción se calentase hasta TA y se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo en MeOH (15 mi) y se añadió carbonato de potasio (0,555 g, 4,01 mmol). Se agitó la mezcla resultante a ta durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, se lavó con agua y se extrajo con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2S04 y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía (EtOAc al 0-40%/hexanos) para proporcionar 7 -bromo-3-cloro-1-metoxi-5' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,4'[1 ,3]oxazin]-2'-amina (0,45 g, 1,096 mmol, rendimiento del 82%) como un sólido amarillo.
Ejemplo 16 (procedimiento P)
1. cloruro de (2-terc-butoxi-2-oxoetil)zlnc (11)
2. DIBAl-H
o
3. TMSN3, BF, 4.lAH Sr
5. eNBr. NaOAc, TFA
..
F
SeparaclOn quiral
..
Producto F
intermedio 15A
Métodos alternativos para la síntesis de los productos intermedios 15, 15A Y 158
Etapa 1: A una disolución de cloruro de (2-terc-butoxi-2-oxoetil)zinc (11) (0,5 M en Et20; 670 mi, 335 mmol) a O°C se le añadió gota a gota una disolución de 7-bromo-3-cloro-1-fluoro-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-ona (55 g, 167 mmol) en THF (30 mi). Se agitó la mezcla de reacción resultante a O°C durante 1 h. Se extinguió la mezcla de reacción con disolución acuosa saturada de NH4CI y se extrajo con EtOAc. Se secaron los extractos orgánicos sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida para proporcionar 2-(7-bromo-3-cloro-1-fluoro-5-hidroxi-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5il)acetato de terc-butilo (66,0 g, 148 mmol, rendimiento del 89%) como un sólido amarillo.
Etapa 2: Se enfrió una disolución de 2-(7 -bromo-3-cloro-1-fluoro-5-hidroxi-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-il)acetato de terc-butilo (66 g, 148 mmol) en THF (200 mi) hasta -78°C seguido por la adición gota a gota de hidruro de diisobutilaluminio (disolución 1,0 M en THF; 180 mi, 180 mmol). Se enfrió la mezcla de reacción resultante hasta O°C y se agitó durante 2 h. Se extinguió la mezcla de reacción con disolución acuosa saturada de NH4CI y se extrajo con EtOAc. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía (EtOAc al 0-50%/hexanos) para proporcionar 7-bromo-3-cloro-1-fluoro-5(2-hidroxietil)-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-01 (48 g, 128 mmol, rendimiento del 86%) como un sólido de color amarillo claro.
Etapa 3: A una disolución de 7-bromo-3-cloro-1-fluoro-5-(2-hidroxietil)-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-01 (48 g, 128 mmol) en THF (58 mi) se le añadieron azidotrimetilsilano (34,0 mi, 256 mmol) y dietileterato de trifluoruro de boro (31,6 mi, 256 mmol). Se calentó la mezcla de reacción hasta 60°C durante 15 h. Se añadieron azidotrimetilsilano (34,0 mi, 256 mmol) y dietileterato de trifluoruro de boro (31,6 mi, 256 mmol) adicionales y se continuó el calentamiento durante 3 h. Se extinguió la mezcla de reacción con disolución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na2S04 y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía (EtOAc al 0-30%/hexanos) para proporcionar 2-(5-azido-7-bromo-3-cloro-1-fluoro-5Hcromeno[2,3-c]piridin-5-il)etanol (41 g, 103 mmol, rendimiento del 80%) como un sólido-espuma de color amarillo pálido.
Etapa 4: A una disolución de LAH (disolución 1,0 M en tetrahidrofurano; 90 mi, 90 mmol) en THF (50 mi) a ta se le añadió gota a gota una disolución de 2-(5-azido-7 -bromo-3-cloro-1-fluoro-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-il)etanol (24 g, 60,1 mmol) en THF (150 mi). Se agitó la mezcla resultante a TA durante 1 h. Se extinguió la mezcla de reacción con sulfato de sodio decahidratado y se agitó durante 30 mino Se filtró la mezcla, se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía (EtOAc al 0-50%/hexanos) para proporcionar 2-(5-amino-7bromo-3-cloro-1-fluoro-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-il)etanol (16,5 g, 44,2 mmol) como un aceite incoloro.
Etapa 5: A una disolución de 2-(5-amino-7-bromo-3-cloro-1-fluoro-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-il)etanol (13 g, 34,8 mmol) en EtOH (50 mi) se le añadió acetato de sodio (5,71 g, 69,6 mmol) seguido por la adición gota a gota de bromuro de cianógeno (disolución 3,0 M en DCM; 13,92 mi, 41,8 mmol). Se agitó la mezcla resultante a TA durante 5 días. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, se lavó con agua y se extrajo con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2S04, se concentraron a presión reducida y se secaron mediante azeotropo con tolueno. Se disolvió el residuo obtenido en DCM y se añadió TFA (40 mi) a la disolución. Se agitó la mezcla resultante a TA durante 30 mino Se extinguió cuidadosamente la mezcla con disolución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía (MeOH al 0-3%/DCM) para proporcionar 7bromo-3-cloro-1-fluoro~5',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,4'-[1 ,3]oxazin]-2' -amina (6,2 g, 15,55 mmol, rendimiento del 44,7%) como un sólido de color amarillo claro.
Etapa 6: Se obtuvieron los productos intermedios (R)-7-bromo-3-cloro-1-fluoro-5',6'-dihidroespiro[cromenO[2,3c]piridin-5,4'-[1 ,3]oxazin]-2' -amina (15A) y (S)-7 -bromo-3-cloro-1-fluoro-5' ,6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,4'[1,3]oxazin]-2'-amina (158) a partir de 7 -bromo-3-cloro-1-fluoro-5' ,6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,4'[1,3]oxazin]-2'-amina racémica usando condiciones de separación quiral similares a las descritas en el presente documento para el producto intermedio 10.
Ejemplo 17 (procedimiento Q)
44
1) MeMgBr, THF
2) HClldioxano. KzC03• THF
3) Hp. It. A9"O después KzCO:J' THF
4) azldotrimetilsilano, DMF
5) UAlH4• THF
o
6) BrCHzCN. LiOt-Bu. THF 7) AlMe3• DCS Br
el
F
Separación quiral
Producto F
intermedio 17 A
Síntesis de los productos intermedios 17, 17A Y 178
Etapa 1: Se enfrió una suspensión de 7 -bromo-3-cloro-1-fluoro-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-ona (35 g, 107 mmol) en THF seco (210 mi) bajo atmósfera de nitrógeno hasta O°C y se añadió una disolución de bromuro de metilmagnesio (disolución 3,0 M en dietil éter; 107 mi, 320 mmol) en THF seco (70 mi) a lo largo de 10 minutos mediante un embudo de adición. Tras completarse la adición, se añadió lentamente una disolución acuosa saturada de NH4CI (125 mi) a la mezcla de reacción con agitación, manteniendo la temperatura interna por debajo de 30°C. Se añadió agua y se extrajo la mezcla dos veces con EtOAc. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio antes de concentrar a presión reducida para proporcionar 7 -bromo-3-cloro-1-fluoro-5-metil-5H-cromeno[2,3c]piridin-5-01 (34,33 g, 100 mmol).
Etapa 2: A una disolución de 7-bromo-3-cloro-1-fluoro-5-metil-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-01 (50 g, 145 mmol) en THF (300 mi) se le añadió HCI en dioxano (4 M, 19,95 mi, 80 mmol). Se calentó la reacción hasta 50°C durante 16 horas. Se enfrió la reacción hasta TA y se añadió K!C03 (30,1 g, 218 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos antes de filtrar. Se concentró el filtrado a presión reducida y se lavó el material en bruto resultante con DCM. Se recogió el sólido mediante filtración para proporcionar 7-bromo-3-cloro-1-fluoro-5-metilen-5H-cromeno[2,3c]piridina (33,0 g, 101 mmol, rendimiento del 69,6%).
Etapa 3: A una disolución de 7-bromo-3-cloro-1-fluoro-5-metilen-5H-cromeno[2,3-c]piridina (33 g, 101 mmol) en THF (450 mi) se le añadieron sucesivamente agua (69,2 mi), yodo (51,3 g, 202 mmol) y óxido de plata (11) (46,8 g, 202 mmol) a TA. Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 10 minutos antes de añadir K2C03 (41,9 g, 303 mmol). Tras 30 minutos, se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y se filtró a través de un lecho de Celite. Se lavó la torta de filtro con EtOAc adicional. Se concentró el filtrado combinado a presión reducida tras lo cual precipitó un sólido blanco. Se separó el sólido por filtración. Se concentró adicionalmente el filtrado a presión reducida para obtener un residuo que se trituró con éter para proporcionar un precipitado blanco. Se separó el sólido por filtración, se combinó con el primer sólido y se secó a presión reducida para proporcionar 7-bromo-3-cloro-Hluoroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,2'-oxirano] (23,56 g, 68,8 mmol).
Etapa 4: A una disolución de 7-bromo-3-cloro-1-fluoroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,2'-oxirano] (23,5 g, 68,6 mmol) en DMF (600 mi) se le añadió azidotrimetilsilano (54,6 mi, 412 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 6 horas. Se añadió azidotrimetilsilano (54,6 mi, 412 mmol) adicional y se agitó la reacción a TA durante 18 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc yagua. Se separó la fase orgánica, se lavó secuencialmente con una disolución acuosa saturada de LíCI y salmuera antes de secar sobre sulfato de sodio. Se concentró la disolución a presión reducida para proporcionar (5-azido-7 -bromo-3-cloro-Hluoro-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-il)metanol (26,12 g, 67,7 mmol, rendimiento del 99%).
Etapa 5: Se enfrió una disolución de (5-azido-7-bromo-3-cloro-1-fluoro-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-il)metanol (25,1 g, 65,1 mmol) en THF (500 mi) hasta -10°C y se añadió gota a gota una disolución de LAH (1,0 M en THF; 65,1 mi, 65,1 mmol) mediante un embudo de adición a lo largo de un periodo de tiempo de 1,5 horas. Tras completarse la adición, se agitó la mezcla de reacción durante 20 mino adicionales a -10°C. Se extinguió la mezcla de reacción con la adición gota a gota de disolución acuosa saturada de tartrato de potasio y sodio (60 mi). Se diluyó la reacción con
S
1S
2S
3S
agua y EtOAc. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar (S-amino-7-bromo-3-cloro-1-fluoro-SH-cromeno[2,3-c]piridin-SiI)metanol (21,74 g, 60,S mmol, rendimiento del 93%).
Etapa 6: Se cargó un RBF de 3 bocas con (S-amino-7-bromo-3-cloro-1-fluoro-SH-cromeno[2,3-c]piridin-S-il)metanol (20,7 g, S7,6 mmol) y THF (10 mi). Se equipó el matraz con dos embudos de adición que se cargaron con disolución de terc-butóxido de litio (1,0 M en THF; 98 mi, 98 mmol) y una disolución de bromoacetonitrilo (6,82 mi, 98 mmol) en THF (10 mi), respectivamente. Se añadieron simultáneamente las dos disoluciones a la disolución con agitación a temperatura ambiental a lo largo de un periodo de tiempo de 3 horas. Tras completarse la adición, volvieron a cargarse los embudos de adición con disolución de terc-butóxido de litio, 1,0 M en THF (98 mi, 98 mmol) y una disolución de bromoacetonitrilo (6,82 mi, 98 mmol) en THF (10 mi), respectivamente. Se añadieron simultáneamente las dos disoluciones a la disolución con agitación a temperatura ambiental a lo largo de un periodo de tiempo de 3 horas. Se extinguió la reacción con disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y se agitó durante 16 horas. Se diluyó la reacción con agua y EtOAc. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa dos veces con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Se concentró la disolución a presión reducida y se trituró el sólido negro resultante con éter y se filtró para proporcionar un precipitado marrón. Se concentró adicionalmente el filtrado y se purificó mediante cromatografía (EtOAc al SO-100%/hexanos). Se combinaron los sólidos obtenidos a través de trituración y purificación mediante cromatografía para proporcionar 2-«S-amino-7-bromo-3-cloro-1-fluoro-SH-cromeno[2,3-c]piridin-S-il)metoxi)acetonitrilo (17,9 g, 44,9 mmol).
Etapa 7: Se añadió gota a gota una disolución de trimetilaluminio (2,0 M en tolueno; 7,32 mi, 14,64 mmol) a una suspensión de 2-«S-amino-7-bromo-3-cloro-1-fluoro-SH-cromeno[2,3-c]piridin-S-il)metoxí)acetonitrilo (3,89 g, 9,76 mmol) en DCE (14,00 mi) a TA bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras completarse la adición, se calentó la mezcla de reacción hasta 70°C durante 10 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA, se extinguió con una disolución acuosa saturada de tartrato de potasio y sodio. Se agitó vigorosamente la mezcla de reacción durante una hora antes de diluir con EtOAc yagua. Se separó la fase orgánica y se lavó la fase acuosa dos veces con EtOAc adicional. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. Se añadieron DCM y EtOAc al residuo y se filtró la disolución resultante. Se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó mediante cromatografía (EtOAc al 20-70%/hexanos) para proporcionar 7 -bromo-3-cloro-1-fluoro-2' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-S,3' -[1 .4]oxazin]-S' -amina (producto intermedio 7, 1,S39 g, 3,86 mmol, 37%).
Etapa 8: Se obtuvieron los productos intermedios (R)-7-bromo-3-cloro-1-fluoro-2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-S,3'-[1 .4]oxazin]-S' -amina (17B) Y (S)-7 -bromo-3-cloro-1-fluoro-2' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-S,3'[1.4]oxazin]-S'-amina (17 A) a partir de 7-bromo-3-cloro-1-fluoro-2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-S,3'[1.4]oxazin]-S'-amina racémica usando condiciones de separación quiral similares a las descritas en el presente documento para el producto intermedio 10.
Ejemplo 18 (procedimiento R)
1. 2-bromoacetato de etilo. Zn. Br2• THF el 2. azidotrimetilsilano, BF,'(OEt)2' toluenoBr
3. UAIH•• THF
Br
4. isotiocianato de benzoilo. THF; OCC, Et,N, ACN; NaOH, THF, MeOH
H2N O
Separación quiral
lí
N",
Br
"o:::::
¿ °
Producto intermedio 188
Síntesis de los productos intermedios 18, 18A Y 18B
Etapa 1: Se cargó un RBF de 3 bocas equipado con un embudo de adición y condensador de reflujo con pOlvo de zinc (37,9 g, S80 mmol) y dietil éter (300 mi). Se añadió gota a gota bromo (1,S44 mi, 29,0 mmol) a la suspensión con agitación aTA. Tras S minutos, se añadió gota a gota 2-bromoacetato de etilo (32,3 mi, 290 mmol) mediante un embudo de adición a lo largo del periodo de tiempo de 1 hora. Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante una
hora. Se añadió 7-bromo-3-cloro-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-ona (30 g, 97 mmol) en una porción seguido por THF (200 mi). Tras agitar a 40°C durante 10 minutos, se enfrió la mezcla de reacción hasta TA y se extinguió con disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (250 mi). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora antes de diluir con EtOAc y filtrar a través de un lecho de Celite. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. Se concentró la disolución a presión reducida para proporcionar 2-(7-bromo-3-cloro-5-hidroxi-5Hcromeno[2,3-c]piridin-5-il)acetato de etilo (40,3 g) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: A una disolución de 2-(7-b.romo-3-cloro-5-hidroxi-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-il)acetato de etilo (38,5 g, 97 mmol) en tolueno (400 mi) se le añadió azidotrimetilsilano (38,4 mi, 290 mmol) seguido por trifluoroborato de (dietiloxonio) (24,48 mi, 193 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 16 horas. Se extinguió la mezcla de reacción con MeOH (200 mi) y se diluyó con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se lavó con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida para proporcionar 2-(5-azido-7-bromo-3-cloro-5H-cromeno[2,3c]piridin-5-il)acetato de etilo (40,82 g) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3: Se enfrió una disolución de 2-(5-azido-7-bromo-3-cloro-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-iI)acetato de etilo (40,82 g, 96 mmol) en THF (400 mi) hasta O°C bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una disolución de LAH (disolución 1,0 M en THF; 116 mi, 116 mmol) a O°C a lo largo de un periodo de tiempo de 90 minutos. Tras completarse la adición, se calentó la mezcla de reacción hasta TA y se agitó durante 10 minutos adicionales. Se extinguió la mezcla de reacción con sulfato de sodio decahidratado (50 g) Y se agitó durante 20 minutos a TA. Se añadió Celite a la mezcla de reacción y se filtró la suspensión. Se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo en bruto mediante cromatografía [(amoniaco 2 M en MeOH) al 1-2%/DCM] para proporcionar 2-(5amino-7-bromo-3-cloro-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-il)etanol (17,3 g, 48,6 mmol, rendimiento del 50,5%).
Etapa 4: A una disolución de 2-(5-amino-7-bromo-3-cloro-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-il)etanol (0,782 g, 2,199 mmol) en THF (15,27 mi) se le añadió isotiocianato de benzoílo (0,325 mi, 2,419 mmol) a TA. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos tras lo cual se concentró la reacción hasta sequedad a presión reducida. Se disolvió el residuo en ACN (15,27 mi) y se añadieron consecutivamente trietilamina (0,031 mi, 0,220 mmol) y diciclohexilcarbodiimida (0,476 g, 2,309 mmol). Se calentó la mezcla de reacción hasta 80°C durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta T A Y se concentró hasta sequedad a presión reducida. Se suspendió el residuo resultante en MeOH (15,27 mi) y THF (3,05 mi). Se añadió una disolución de NaOH (1,0 M en agua; 10,67 mi, 11,0 mmol) y se calentó la mezcla de reacción hasta 70°C durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta T A Y se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo resultante en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía [(amoniaco 2 M en MeOH) al 1-5%/DCM] para proporcionar 7-bromo-~cloro-5',6'dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,4' -[1,3]oxazin]-2' -amina (producto intermedio 10, 0,492 g, 1,293 mmol, rendimiento del 58,8%).
Etapa 5: Se obtuvieron los productos intermedios (R)-7-bromo-3-cloro-5',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,4'[1,3]oxazin]-2'-amina (18A) y (S)-7-bromo-3-cloro-5',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,4'-[1,3]oxazin]-2'-amina
(188) a partir de 7 -bromo-3-cloro-5' ,6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,4' -[1,3]oxazin]-2'-amina racémica usando condiciones de separación quiral similares a las descritas en el presente documento para el producto intermedio 10.
Ejemplo 19 (procedimiento S)
y
1. MgBr THF, -30 C
I
2. BH3, THF;
Sr
el NaOH. H20 2 ... Br
3.
BF3*Et20, TMSN3 60C. THF
4.
LiAIH4, THF
5.
BrCN, NaOAc; TFA, CH2CI2
Síntesis del producto intermedio 19
Etapa 1: Se enfrió una disolución de 7-bromo-3-cloro-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-ona (3000 mg, 9,66 mmol) en THF (70 mi) hasta -30°C bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota bromuro de isopropenilmagnesio (disolución 0,5 M en THF; 48,3 mi, 24,15 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 30 mino a -3Q°C. Se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido por EtOAc. Se separó la fase orgánica y se secó sobre MgS04. Se eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar el producto como un sólido de color amarillo claro (3,2 g). Se llevó el producto a la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
Etapa 2: A una disolución de 7-bromo-3-cloro-5-(prop-1-en-2-il)-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-ol (3,2 g, 9,08 mmol) en THF (80 mi) se le añadió una disolución de complejo de borano-THF (1,0 M en THF; 72,6 mi, 72,6 mmol) a TA bajo atmósfera de nitrógeno. Se permitió agitar la mezcla de reacción a TA durante la noche. Se añadió agua (10 mi), seguido por NaOH 2 M (15 mi). Entonces se añadió lentamente peróxido de hidrógeno (disolución al 35% en peso en H20; 22,25 mi, 726 mmol). Se añadió Et20, seguido por agua. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 5-30%/hexanos). Se aisló el producto deseado 7 -bromo-3-cloro-5-(1-hidroxipropan-2-il)-5Hcromeno[2,3-c]piridin-5-ol (2,53 g, 6,83 mmol, rendimiento del 75%) como un sólido blanco (mezcla 1:1 de diastereoisómeros).
Etapa 3: Se añadieron secuencialmente azidotrimetilsilano (1,432 mi, 10,79 mmol) y eterato de trifluoruro de boro (1,368 mi, 10,79 mmol) a una disolución de 7-bromo-3-cloro-5-(1-hidroxipropan-2-il)-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-ol (2000 mg, 5,40 mmol) en THF (50 mi). Se calentó la mezcla de reacción hasta 66°C. Tras un tiempo de reacción de 12 h, se añadieron azidotrimetilsilano (1,432 mi, 10,79 mmol) y eterato de trifluoruro de boro (1,:368 mi, 10,79 mmol) adicionales y continuó calentándose la mezcla de reacción hasta 65°C. Tras un tiempo de reacción de 24 h, se añadieron azidotrimetilsilano (1,432 mi, 10,79 mmol) y eterato de trifluoruro de boro (1,368 mi, 10,79 mmol) adicionales y continuó calentándose la mezcla de reacción hasta 65°C. Tras un tiempo de reacción de 32 h, se enfrió la mezcla de reacción hasta ta y se añadió cuidadosamente una disolución acuosa saturada de bicarbonato, seguido por EtOAc. Se separó la fase orgánica y se secó sobre MgS04. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 10-55%/hexanos). Se aisló 2-(5-azido-7-bromo-3cloro-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-il)propan-1-ol (1,32 g, pureza del 85%) de un sólido blanco y se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 4: Se enfrió una disolución de 2-(5-azido-7-bromo-3-cloro-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-il)propan-1-ol (1300 mg, 3,29 mmol, 85% de pureza) en THF (10 mi) hasta O°C bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota LAH (disolución 1,0 M en THF; 3,61 mi, 3,61 mmol). Se añadió una mezcla de Celite y N~S04 * 10H20. Se filtró la mezcla de reacción, se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 10-50%/hexanos) para proporcionar el producto deseado 2-(5-amino-7-bromo-3-cloro-5Hcromeno[2,3-c]piridin-5-il)propan-1-ol (0,85 g, 2,300 mmol., rendimiento del 70,0%) como un sólido blanco.
Etapa 5: A una suspensión de 2-(5-amino-7-bromo-3-cloro-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-il)propan-1-ol (0,85 g, 2,300 mmol) en EtOH (10 mi) se le añadió acetato de sodio anhidro (0,377 g, 4,60 mmol) seguido por la adición gota a gota de bromuro de cianógeno (3,0 M en CH2CI2; 0,920 mi, 2,76 mmol). Se agitó la suspensión a TA durante 48 h. Se añadieron bromuro de cianógeno (0,8 mi, 0,6 eq.) y NaOAc (180 mg, 1,0 eq.) adicionales. Se permitió agitar la mezcla de reacción durante 3 días a TA. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, se lavó con agua y se extrajo con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgS04 y se secaron mediante azeotropo con tolueno. Se obtuvo un sólido blanco que se suspendió en DCM (15 mi). Tras la adición gota a gota de TFA (2 mi), la mezcla de reacción se volvió transparente y amarilla. Se agitó la mezcla resultante a TA durante 20 mino Se eliminó el disolvente a presión reducida y se añadieron disolución acuosa saturada de NaHC03 y CH2CI2. Se filtró la suspensión y se obtuvo 7 -bromo-3-cloro-5'-metil-5' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,4' -[1,3]oxazin]-2'-amina como un sólido blanco (305 mg). Se transfirió el filtrado a un embudo de decantación. Se separó la fase orgánica y se secó sobre MgS04. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida para obtener 7 -bromo-3-cloro-5' -metil-5' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,4' -[1,3]oxazin]-2' -ami na adicional (300 mg).
Ejemplo 20 (procedimiento Tl
o 1. C1ZnCH2C02t-Bu. 2-MeTHF O TMSN3• BF)'OEf2, benceno
Br OMe
...... liAlH., THF
JO
F
Separación quiral
...
2.
4-N02CaH.C(O)NCS. THF; EDC. E~N. THF;
3.
NaOH, MeOH. H20
Br
+
Producto F intennedio 20A
Síntesis de los productos intermedios 20, 20A Y 208
Etapa 1: A una suspensión de 7-bromo-4-fluoro-2-metoxi-9H-xanten-9-ona (20 g, 61,9 mmol) en 2-metil-THF (300 mi) se le añadió una disolución de cloruro de (2-terc-butoxi-2-oxoetil)zinc (11) (0,5 M en Et20; 186 mi, 93 mmol) 5 a TA. Se agitó la mezcla durante 10 mino a TA y después se calentó hasta 45°C durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA y se extinguió con NH4CI acuoso, saturado (150 mi) yagua (100 mi). Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera y se filtró a través de un lecho de Celite. Se eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar un sólido amarillento que se disolvió en benceno (200 mi). Se añadió azidotrimetilsilano (12,30 mi, 93 mmol) y se enfrió la mezcla de reacción hasta 5°C. Se añadió gota a gota eterato de trifluoruro de boro (7,84 mi, 10 61,9 mmol). Se extinguió la mezcla de reacción mediante la adición de MeOH (5 mi) y disolución acuosa saturada de NaHC03 (100 mi). Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo amarillo, que se disolvió en THF (300 mi). Se enfrió la disolución hasta O°C y se añadió gota a gota LAH (1 M en THF; 93 mi, 93 mmol) a esta temperatura. Se permitió que la mezcla de reacción se calentase hasta TA y se extinguió mediante la adición de sulfato de sodio decahidratado (20 g). Se
15 agitó la mezcla de reacción durante 2 h a TA, entonces se filtró a través de Celite. Se lavó la torta de filtro dos veces con EtOAc. Se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía [DCM/MeOH/NH40H (90:10:1) al 5-50%] en DCM para proporcionar 2-(9-amino-7-bromo-4-fluoro-2-metoxi-9Hxanten-9-il)etanol (10,99 g, 29,8 mmol).
Etapa 2: A una disolución de 2-(9-amino-7-bromo-4-fluoro-2-metoxi-9H-xanten-9-il)etanol (7,17 g, 19,47 mmol) en
20 THF (100 mi) se le añadió isotiocianato de 4-nitrobenzoílo (4,26 g, 20,45 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 30 mino a TA. Se añadieron EDC (5,60 g, 29,2 mmol) y TEA (0,543 mi, 3,89 mmol) secuencialmente y se calentó la mezcla de reacción hasta 70°C durante 1 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA y se añadió agua (50 mi). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h, tras lo cual se formó un precipitado que se separó por filtración y se lavó con agua y MeOH. Se secó el sólido para proporcionar N-(7'-bromo-4'-fluoro-2'-metoxi-5,6
25 dihidroespiro[[1 ,3]oxazin-4,9'-xanten]-2-il)-4-nitrobenzamida (6,0 g, 11,06 mmol, rendimiento del 56,8%).
Etapa 3: Se calentó una suspensión de N-(7'-bromo-4'-fluoro-2'-metoxi-5,6-dihidroespiro[[1 ,3]oxazin-4,9'-xanten]-2iI)-4-nitrobenzamida (6,0 g, 11,06 mmol) en metanol (60 mi) hasta 65°C. Se añadió NaOH (disolución 2 M) (48,7 mi, 97 mmol) y se calentó la mezcla resultante hasta 65°C durante 4 h. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, se separó el precipitado por filtración, se lavó dos veces con agua y se secó para proporcionar 7' -bromo
30 4' -fluoro-2' -metoxi-5,6-dihidroespiro[[1 ,3]oxazin-4,9' -xanten]-2-amina (3,90 g, 9,92 mmol, rendimiento del 50,9%) como sólido blanco.
Etapa 4: Se obtuvieron los productos intermedios (R)-7'-bromo-4'-fluoro-2'-metoxi-5,6-dihidroespiro[[1,3]oxazin-4,9'
xanten]-2-amina (20A) y (S)-7' -bromo-4' -fluoro-2'-metoxi-5,6-dihidroespiro[[1 ,3]oxazin-4,9' -xanten]-2-amina (208) a
partir de 7' -bromo-4' -fluoro-2'-metoxi-5,6-dihidroespiro[[1 ,3]oxazin-4,9' -xanten]-2-amina racémica usando
35 condiciones de separación quiral similares a las descritas en el presente documento para el producto intermedio 10.
Ejemplo 21 (procedimiento U)
el NaOMe, DMSO, 80 oc
DMe
Producto intermedio 10B Producto intermedio 21
Síntesis del producto intermedio 21
Se cargó un vial con (S)-7-bromo-3-cloro-2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3'-[1 ,4]oxazin]-5'-amina (producto intermedio 1 B, 1,0 g, 2,63 mmol) y DMSO (13,14 mi). Se añadió metóxido de sodio (0,710 g, 13,14 mmol) 5 y se calentó la mezcla de reacción hasta 80°C durante 2,5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta T A Y se extinguió con disolución acuosa, saturada de cloruro de amonio. Se añadieron agua y EtOAc y se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (EtOAc al 0-100%/hexanos) para proporcionar (S)-7-bromo-3-metoxi-2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,310 c]piridin-5,3'-[1.4]oxazin]-5'-amina (ejemplo 21 A; 0,611 g, 1,624 mmol, rendimiento del 61,8%) como un sólido
amarillo.
o
Br~CI
lAo~~
Síntesis del producto intermedio 22
Ejemplo 22 (procedimiento V)
1. 2-bromoacetato de etilo, Zn, Br2' THF
2. azidotrimetilsilano, BF3.(OEt)2. tolueno 3 LiAIH4 IHF ...
4. isotiocianato de 4-nltrobenzoílo, THF;
5.1-cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina
6. NaOH, MeOH
Producto intermedio 22
15 Etapa 1: Se añadió bromo (0,072 mi, 1,4 mmol) a una suspensión de polvo de zinc (1,41 g, 21,57 mmol) en dietil éter (25 mi) a TA. Tras 5 minutos, se añadió gota a gota 2-bromoacetato de etilo (1,202 mi, 10,8 mmol) a lo largo de un periodo de tiempo de 10 minutos y se calentó la mezcla de reacción hasta reflujo durante 2 horas. Se añadió en una porción 7-bromo-3-cloro-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-ona (2 g, 6,44 mmol), seguido por THF (25,00 mi) y se calentó la mezcla de reacción hasta reflujo durante 30 minutos. Se extinguió la mezcla de reacción con disolución saturada
20 acuosa de NH4CI (20 mi) yagua (20 mi) y se agitó 30 mino a TA. Se filtró la disolución y se separó la fase orgánica. Se eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar 2-(7-bromo-3-cloro-5-hidroxi-5H-cromeno[2,3-c]piridin5-il)acetato de etilo (2,5 g, 6,27 mmol, rendimiento del 97%).
Etapa 2: A una disolución de 2-(7-bromo-3-cloro-5-hidroxl-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-il)acetato de etilo (20 g, 50,2 mmol) en tolueno (300 mi) se le añadió azidotrimetilsilano (19,93 mi, 151 mmol), seguido por trifluoroborato de
25 (dietiloxonio) (12,72 mi, 100 mmol). Se agitó la mezcla durante la noche a TA. Se extinguió la mezcla de reacción con MeOH (200 mi) y se diluyó con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se lavó con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida para proporcionar 2-(5-azido-7-bromo-3-cloro-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-iI)acetato de etilo (21 g, 49,6 mmol, rendimiento del 99%).
30 Etapa 3: Se enfrió una disolución de 2-(5-azido-7-bromo-3-cloro-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-il)acetato de etilo (47 g, 111 mmol) en THF (600 mi) hasta O°C bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una disolución de LAH (1,0 M en THF; 133 mi, 133 mmol) a O°C. Tras la adición completa, se calentó la mezcla de reacción hasta TAy se agitó durante 10 minutos adicionales. Se extinguió la mezcla de reacción con sulfato de sodio decahidratado (50 g) Y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se filtró la suspensión sobre Celite. Se concentró el filtrado a
35 presión reducida y se purificó el residuo en bruto mediante recristalización en DCM frío con heptano para proporcionar 2-(5-amino-7-bromo-3-cloro-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-iI)etanol (16 g, 45,0 mmol, rendimiento del 40,6%).
Etapa 4: Se agitó una mezcla de reacción de 2-(5-amino-7-bromo-3-cloro-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-iI)etanol (2,8 g, 7,87 mmol) e isotiocianato de 4-nitrobenzoílo (1,639 g, 7,87 mmol) en THF (100 mi) a TA durante 1 hora. Entonces
40 se concentró la mezcla de reacción a presión reducida para proporcionar N-(7-bromo-3-cloro-5-(2-hidroxietil)-5Hcromeno[2,3-c]piridin-5-ilcarbamotioil)-4-nitrobenzamida (5 g, 8,87 mmol).
Etapa 5: Se añadió 1-cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina (2,84 mi, 21,28 mmol) a una disolución de N-((7-bromo3-cloro-5-(2-hidroxietil)-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-il)carbamotioil)-4-nitrobenzamida (12 g, 21,28 mmol) en DCM (200 mi). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 8 horas y entonces se concentró a presión reducida hasta -50% de su volumen original. Se formó un precipitado tras enfriar que se separó por filtración, se lavó con DCM y entonces se secó a presión reducida para proporcionar clorhidrato de N-(7-bromo-3-cloro-5',6'dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,4'-[1 ,3]tiazin]-2'-il)-4-nitrobenzamida (10,5 g, 18,03 mmol, rendimiento del 85%) como un sólido blanquecino.
Etapa 6: Se añadió una disolución de NaOH 2 N (24,47 mi, 48,9 mmol) a una disolución de clorhidrato de N-(7bromo-3-cloro-5',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,4'-[1 ,3]tiazin]-2'-il)-4-nitrobenzamida (9,5 g, 16,32 mmol) en MeOH (250 mi). Se calentó la mezcla de reacción hasta 65°C durante 3 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (300 mi), se agitó durante 10 mino y entonces se filtró. Se lavó el sólido con agua y se secó a presión reducida para proporcionar 7-bromo-3-cloro-5',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,4'-[1 ,3]tiazin]-2'-amina (3,9 g, 9,83 mmol, rendimiento del 60,3%).
Ejemplo 23 (procedimiento W)
1.2-bromoacetato de etilo,Zn, 8r2' THF 0, 2. azidotrlmetilsilano, 8Fs·(OEt)2,tolueno
0,
3. liAIH4 , THF
4. isotiocianato de benzoílo,THF
5.1-cloro-N,N,2-trlmetllprop-1-en-1-amina
F
6. LiOH, MeOH F Producto intermedio 23
Síntesis del producto intermedio 23
Etapa 1: Se añadió bromo (0,797 mi, 15,47 mmol) a una suspensión de polvo de zinc (8,09 g, 124 mmol en dietil éter (150 mi) a TA. Tras 5 minutos, se añadió gota a gota 2-bromoacetato de etilo (6,86 mi, 61,9 mmol) a lo largo de un periodo de tiempo de 20 minutos y se calentó la mezcla de reacción hasta reflujo durante 2 horas. Se añadió 7bromo-4-fluoro-2-metoxi-9H-xanten-9-ona (10 g, 30,9 mmol) en una porción, seguido por THF (100 mi) y se calentó la mezcla de reacción hasta reflujo durante 3 horas. Se extinguió la mezcla de reacción con disolución de NH4CI saturada acuosa (100 mi) y EtOAc (100 mI) y se agitó 2 horas a TA. Se filtró la disolución y se separó la fase orgánica. Se eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar 2-(7-bromo-4-fluoro-9-hidroxi-2-metoxi-9Hxanten-9-il)acetato de etilo (12,7 g, 30,9 mmol, rendimiento del 100%).
Etapa 2: A una disolución de 2-(7-bromo-4-fluoro-9-hidroxi-2-metoxi-9H-xanten-9-il)acetato de etilo (1,0 g, 2,432 mmol) en tolueno (25 mi) se le añadió azidotrimetilsilano (0,560 g, 4,86 mmol). Se enfrió la disolución hasta O°C y se añadió gota a gota (dietiloxonio)trifluoroborato (0,308 mi, 2,432 mmol). Se agitó la mezcla durante la noche a TA.'Se extinguió la disolución con MeOH (10 mi) y se diluyó con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se lavó con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, y entonces se concentró para proporcionar 2-(9azido-7-bromo-4-fluoro-2-metoxi-9H-xanten-9-il)acetato de etilo en bruto (1 g, 2,292 mmol, rendimiento del 94%).
Etapa 3: Se enfrió una disolución de 2-(5-azido-7-bromo-3-cloro-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-iI)acetato de etilo (13,5 g, 30,9 mmol) en THF (200 mi) hasta O°C bajO atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una disolución de LAH (1,0 M en THF; 37,1 mi, 37,1 mmol) a O°C. Tras 10 min., se extinguió la mezcla de reacción con sulfato de sodio decahidratado (20 g) Y se agitó durante 5 mino a TA. Se filtró la suspensión. Se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo en bruto mediante cromatografía en columna [(DCMlMeOH/amoniaco 90/10/1) al 10-100% en DCM] para proporcionar 2-(9-amino-7-bromo-4-fluoro-2-metoxi-9H-xanten-9-il)etanol (8,8 g, 23,90 mmol).
Etapa 4: Se agitó una mezcla de reacción de 2-(9-amino-7-bromo-4-fluoro-2-metoxi-9H-xanten-9-il)etanol (8,8 g, 23,90 mmol) e isotiocianato de benzoílo (3,22 mi, 23,90 mmol) en THF (200 mi) a TA durante 1 hora. Entonces se concentró la mezcla de reacción a presión reducida para proporcionar N-((7-bromo-4-fluoro-9-(2-hidroxietil)-2-metoxi9H-xanten-9-il)carbamotioil)benzamida (12,7 g, 23,90 mmol).
Etapa 5: Se añadió 1-cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina (2,012 mi, 15,05 mmol) a una disolución de N-((7-bromo4-fluoro-9-(2-hidroxietil)-2-metoxi-9H-xanten-9-il)carbamotioil)-benzamida (8 g, 15,05 mmol) en DCM (3 mi). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 8 horas. Se extinguió la mezcla de reacción con disolución acuosa, saturada de carbonato de sodio y se agitó durante 10 minutos. Se separó la fase orgánica y se concentró a presión reducida para proporcionar N-(7'-bromo-4'-fluoro-2'-metoxi-5,6-dihidroespiro[[1 ,3]tiazin-4,9'-xanten]-2-il)benzamida en bruto (7,7 g, 15,00 mmol, rendimiento del 100%).
Etapa 6: Se añadió una disolución 2 N de hidróxido de litio (22,50 mi, 45,0 mmol) a una disolución de N-(7'-bromo-4'fluoro-2'-metoxi-5,6-dihidroespiro[[1,3]tiazin-4,9'-xanten]-2-il)benzamida (7,7 g, 15,00 mmol) en MeOH (250 mI). Se S
1S
2S
3S
calentó la mezcla de reacción hasta 6SoC durante 3 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con EtOAc. Se concentraron los extractos orgánicos combinados a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna [(DCM/MeOH/amoniaco) 90/10/1 al 0-70% en DCM] para proporcionar 7'-bromo-4'-fluoro2'-metoxi-S,6-dihidroespiro[[1,3]tiazin-4,9'-xanten]-2-amina como una mezcla racémica (2 g, 2,443 mmol, rendimiento del 32%).
Ejemplo 24 (procedimiento Xl
1. CIZnCH2C02Et, Tí(OEt)4. THF
o 2. TMSNa. BF3'OEt2, tolueno
3. LiAlH4• THF
I~Br
Br
4. 4-NOzCsH4CONCS. THF; ....
llAn)lMJ
5. 1-cloro-n,n,2-trimetil-1-propenilamina
O N
6. LiOH, MeOH
Producto intermedio 24
7. BOC20
Síntesis del producto intermedio 24
Etapa 1: A una suspensión de tetraetoxititanio (3,40 g, 14,93 mmol) en THF (16,S8 mI) se le añadió 3-bromo-7-yodoSH-cromeno[2,3-b]piridin-S-ona (2,00 g, 4,98 mmol). Se enfrió la suspensión hasta O°C y se añadió gota a gota bromuro de (2-etoxi-2-oxoetil)zinc (11) (149 mi, 14,93 mmol). Se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta T A Y se agitó 1 h. Se extinguió la mezcla de reacción con disolución acuosa, semisaturada de NaHC03 (20 mI) y se agitó durante 30 mino Se filtró la disolución a través de un lecho de Celite y se aclaró la torta de filtro con EtOAc. Se separó la fase orgánica y se concentró a presión reducida para proporcionar 2-(3-bromo-S-hidroxi-7-yodo-SHcromeno[2,3-b]piridin-S-il)acetato de etilo como un sólido amarillento.
Etapa 2: Se añadió azidotrimetilsilano (1,102 mi, 8,32 mmol) a una suspensión de 2-(3-bromo-S-hidroxi-7-yodo-SHcromeno[2,3-b]piridin-S-il)acetato de etilo (2,33 g, 4,7S mmol) en tolueno (31,7 mI). Se enfrió la mezcla de reacción hasta O°C y se añadió lentamente (dietiloxonio)trifluoroborato (O,7S3 mi, S,94 mmol). Se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta TA. Tras 30 min., se extinguió la mezcla de reacción con MeOH (S mI) seguido por disolución acuosa, saturada de NaHC03(10 mi). Se extrajo la mezcla de reacción dos veces con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar 2-(S-azido-3-bromo-7-yodo-SH-cromeno[2,3-b]piridin-S-il)acetato de etilo como un sólido amarillo.
Etapa 3: Se añadió lentamente LAH (1 M en THF; 6,12 mi, 6,12 mmol) a una disolución enfriada a -78°C de 2-(Sazido-3-bromo-7-yodo-SH-cromeno[2,3-b]piridin-S-il)acetato de etilo (2,10 g, 4,08 mmol) en THF (40,8 mi). Se agitó la mezcla de reacción a -78°C durante 1S min., y se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta TA y se agitó durante 30 mino adicionales. Se enfrió la mezcla de reacción hasta O°C, se extinguió con sulfato de sodio decahidratado (2,90 g, 20,38 mmol) y se permitió agitar 20 mino Se filtró la disolución a través de un lecho de Celite, se eluyó la torta de filtro con MeOH al 10%/DCM y se concentró el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 0-2S%/CH2CI2) para proporcionar 2-(S-amino-3-bromo-7-yodo-SH-cromeno[2,3b]piridin-S-il)etanol como un sólido amarillo.
Etapa 4: Se añadió una disolución de 2-(S-amino-3-bromo-7-yodo-SH-cromeno[2,3-b]piridin-S-iI)etanol (0,930 g, 2,080 mmol) en THF (20,80 mi) enfriada hasta O°C y se añadió isotiocianato de 4-nitrobenzoílo sólido (0,442 g, 2,122 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a O°C durante 20 mino Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida para producir N-«3-bromo-S-(2-hidroxietil)-7-yodo-SH-cromeno[2,3-b]piridin-S-il)carbamotioil)-4nitrobenzamida como un sólido amarillo.
Etapa S: Se añadió 1-cloro-n,n,2-trimetil-1-propenilamina (O,SS6 mi, 4,16 mmol) a una disolución de N-«3-bromo-S(2-hidroxietil)-7-yodo-SH-cromeno[2,3-b]piridin-S-il)carbamotioil)-4-nitrobenzamida (1,363 g, 2,080 mmol) en CH2CI2 (7 mi) a O°C. Se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta T A Y se agitara durante 2 h. Se extinguió la mezcla de reacción con disolución acuosa, saturada de NaHC03 (S mi) y se diluyó adicionalmente con MeOH al 10%/DCM y S mi agua y se recogió N-(3-bromo-7-yodo-S' ,6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-S,4' -[1,3]tiazin]-2' -il)4-nitrobenzamida como un sólido rosa.
Etapa 6: Se calentó una suspensión de N-(3-bromo-7-yodo-S',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-S,4'-[1,3]tiazin]2' -il)-4-nitrobenzamida (0,906 g, 1,422 mmol) e hidróxido de litio hidratado (0,179 g, 4,27 mmol) en MeOH (28,4 mi) hasta reflujo durante 3 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar 3-bromo-7-yodo-S',6'dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-S,4'-[1,3]tiazin]-2'-amina como un sólido rosa.
Etapa 7: Se añadieron disolución acuosa, saturada de NaHC03 (7,6 mi, 7,11 mmol) y anhídrido boc (3,3 mi, 14,22 mmol) a una suspensión agitada de 3-bromo-7-yodo-5',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-[1 ,3]tiazin]2'-amina (694 mg, 1,422 mmol) en dioxano (7 mi). Se agitó la mezcla de reacción durante 16 ha TA. Se repartió la mezcla de reacción entre EtOAc (50 mi) yagua (20 mi). Se separó la fase acuosa y se extrajo con EtOAc (1 x 10 mI). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 0-25%/CH2CI2) para proporcionar (3-bromo-7 -yodo-5' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4' -[1 ,3]tiazin]-2' -il)carbamato de terc-butilo como un sólido amarillo.
Ejemplo 25 (procedimiento y)
1 Ti(OEt)4, CIZnCH2COOtBu, THF I
Sr
2. 8F3-OEt2. TMSNg, TolSr
3.
LiAIH4• THF
4.
8zNCS, THF; DCC, Et3N, ACN
5. NaOH, MeOH, THF Producto intermedio 25
Síntesis del producto intermedio 25
Etapa 1: Se llevó 3-bromo-7 -yodo-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-ona (6,0 g, 14,93 mmol) a THF (150 mi). Se añadió tetraetoxititanio puro (9,29 mi, 44,8 mmol). Se añadió mediante una cánula una disolución en éter de cloruro de (2terc-butoxi-2-oxoetil)zinc (11) (0,5 M, 62,7 mi, 31,3 mmol). Se agitó la reacción a O°C durante 30 min., entonces se calentó hasta ta y se agitó 30 mino Se extinguió el reactivo de organozinc en exceso a O°C con 250 mi de salmuera semisaturada. Se filtró la mezcla a través de Celite, aclarando el sólido con EtOAc (700 mi). Se separó la fase orgánica del filtrado resultante y se extrajo adicionalmente con salmuera saturada (50 mi), entonces se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se usó el 2-(3-bromo-5-hidroxi-7-yodo-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il)acetato de tercbutilo en bruto (7,8 g) en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: En un matraz de 1 1, se suspendió el 2-(3-bromo-5-hidroxi-7-yodo-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il)acetato de terc-butilo (7,8 g, 15,05 mmol) en tolueno (100 mi). Se añadió azidotrimetilsilano puro (2,99 mi, 22,58 mmol). Se enfrió la mezcla hasta O°C y se añadió BF3-eterato (2,098 mi, 16,56 mmol). Se permitió que la mezcla se calentara de manera natural en un baño de hielo. Tras dos horas, se extinguió la mezcla con MeOH (3 mi), luego Con NaHC03 acuoso semisaturado (100 mi). Se extrajo el residuo con MeOH al 10%-EtOAc (3 x 200 mi). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera saturada (50 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se usó el 2-(5-azido-3-bromo-7-yodo-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il)acetato de terc-butilo en bruto en la siguiente etapa sin purificación adicional (7,27 g).
Etapa 3: En un matraz de 1 1, se suspendió el 2-(5-azido-3-bromo-7-yodo-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-iI)acetato de terc-butilo (7,27 g, 13,38 mmol) en THF (100 mi) y se enfrió la suspensión hasta O°C. Se añadió una disolución en THF de LAH (1 M, 20,08 mi, 20,08 mmol). Tras 30 min., se extinguió la mezcla de reacción con adición cuidadosa de agua (0,75 mi), NaOH acuoso 4 M (2,2 mI) yagua (0,75 mi). Se filtró la mezcla a través de Celite, aclarando con THF (60 mi), luego con EtOAc (150 mi). Se concentró el filtrado combinado. Se purificó el residuo a través de gel de sílice (400 mi) que se había desactivado con EhN (40 mi), usando EtOAc-hexano-EhN 100:100:1, para proporcionar 2-(5amino-3-bromo-7-yodo-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il)etanol (2,24 g).
Etapa 4: En un matraz de 250 mi, se disolvió el 2-(5-amino-3-bromo-7-yodo-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-iI)etanol (2,24 g, 5,01 mmol) en THF (30 mi). Se añadió isotiocianato de benzoílo (0,607 mi, 4,51 mmol). Tras 1 h, se concentró la mezcla. Se llevó el residuo a ACN (30 mi) y se añadió TEA catalítico (0,069 mi, 0,501 mmol), seguido por DCC (1,137 g, 5,51 mmol). Se fijó un condensador enfriado por agua y se agitó la disolución en un baño de aceite a 80°C durante 2 h. Entonces se concentró la reacción. Se usó el residuo directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 5: En un recipiente resellable de 150 mi, se disolvió la N-(3-bromo-7-yodo-5',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3b]piridin-5,4'-[1,3]oxazin]-2'-il)benzamida en bruto del procedimiento anterior en THF-MeOH 1:1 (12 mi). Se añadió NaOH acuoso (12,04 mi, 30,1 mmol). Se selló el recipiente y se calentó en un baño de aceite a 90°C. Tras 2 h, se concentró la reacción para eliminar la mayor parte del THF y MeOH. Se diluyó el residuo acuoso con agua (35 mi) y se extrajo la fase acuosa con MeOH al 5%-DCM (3 x 100 mI). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera diluida (35 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se purificó el residuo a través de gel de sílice (300 mi) usando MeOH al 3%-DCM, para proporcionar el producto intermedio 25 (3-bromo-7-yodo-5',6'dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-[1 ,3]oxazin]-2'-amina) (1,99 g). EM (miz) 472/474 (M+H¡+.
Ejemplo 26 (procedimiento Z)
ácido 2-fluoropiridin-3-ilborónico, K2C03, PdCI2-dppf-dcm
Sr
dioxano-H20
..
Producto intermedio 26
Sr
/.
N Producto intermedio 26B
Síntesis de los productos intermedios 26, 26A Y 26B
Etapa 1: En un matraz resellable de 150 mi, se suspendieron carbonato de potasio (1,557 g, 11,27 mmol), 3-bromo7-yodo-5',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-[1 ,3]oxazin]-2'-amina (producto intermedio 25 1,97 g, 5 4,17 mmol), ácido 2-fluoropiridin-3-ilborónico (0,441 g, 3,13 mmol) y PdCI2-dppf-DCM (0,225 g, 0,275 mmol) en dioxano (18 mi) yagua (6 mi). Se sopló argón a través del recipiente, que se selló y se calentó en un baño de aceite a 85°C durante 2 h. Se concentró la reacción para eliminar la mayor parte del dioxano. Se diluyó adicionalmente el residuo acuoso con salmuera diluida (50 mi) y se extrajo la fase acuosa con MeOH al 10%-DCM (3 x 100 mi). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera diluida (30 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se
10 concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía (MeOH al 4%/DCM), para proporcionar (3-bromo-7-(2fluoropiridin-3-il)-5',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-[1 ,3]oxazin]-2'-amina) (1,03 g). EM (mIz) 441/443 (M+Ht·
Etapa 2: Se obtuvieron los productos intermedios «S)-3-bromo-7-(2-fluoropiridin-3-il)-5',6'-dihidroespir0[cromeno[2,3b]piridin-5,4'-[1,3]oxazin]-2'-amina) (producto intermedio 26A, 350 mg) y su enantiómero «R)-3-bromo-7-(2
15 fluoropiridin-3-il)-5' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4' -[1 ,3]oxazin]-2' -amina (producto intermedio 26 B, 500 mg) a partir de (3-bromo-7 -(2-fluoropiridin-3-il)-5' ,6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4' -[1 ,3]oxazin]-2'amina) racémica usando condiciones de separación quiral similares a las descritas en el presente documento para el producto intermedio 10. EM (mIz) 441/443 (M+Ht.
Ejemplo 27 (procedimiento ZZ)
1. AcOH, H20
2.
KOH, dioxano, MeOH, H20
3.
CICH2COCI, Et3N, THF Br
4.
KOtBu, alcohol t-amílico ..
5.
Reactivo de Lawesson, Tol
6.
NH3, HgCI2• dioxano; Bo~O
7. TFA, DCM Producto intermedio 27 20
Síntesis del producto intermedio 27
Etapa 1: En un recipiente resellable de 350 mi, se llevó la (S)-2'-bromo-T-yodo-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2amina (11,5 g, 25,2 mmol) a AcOH (125 mi) yagua (31 mi). Se selló el recipiente y se calentó en un baño de aceite a 140°C durante 14 h. Se concentró la reacción para eliminar la mayor parte del AcOH. Se neutralizó el residuo de la
25 reacción con Na2C03 1 M acuoso (250 mi). Se filtró el residuo a través de Celite, aclarando con MeOH al 5%-DCM (800 mi). Se separó la fase orgánica del filtrado, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se usó la (S)-2'bromo-T-yodoespiro[oxazolidin-4,9'-xanten]-2-ona en bruto en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: En un recipiente resellable de 350 mi, se disolvió la (S)-2'-bromo-T-yodoespiro[oxazolidin-4,9'-xanten]-2ona (11 g, 24,02 mmol) en MeOH-dioxano 1:1 (160 mI). Se añadió KOH acoso (5 M, 48,0 mi, 240 mmol). Se selló el 30 recipiente y se colocó en un baño de aceite a 105°C. Tras 24 h, se concentró la reacción para eliminar el MeOH y la mayor parte del dioxano. Se diluyó el residuo con agua (200 mi) y se extrajo la fase acuosa con MeOH al 5%-DCM
(4 x 200 mi). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera diluida (35 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía (MeOH al 1,5%IDCM) para proporcionar (S)-(9-amino-2-bromo-7-yodo-9H-xanten-9-il)metanol (3,84 g, 8,89 mmol).
Etapa 3: Se disolvió el (S)-(9-amino-2-bromo-7-yodo-9H-xanten-9-il)metanol (3,84 g, 8,89 mmol) en THF (200 mi). Se enfrió la disolución hasta O°C y se añadieron TEA (1,425 mi, 10,22 mmol) y cloruro de 2-cloroacetilo (0,707 mi, 9,07 mmol). Se permitió que la reacción se calentara de manera natural hasta TA. Tras 14 h, se concentró la reacción. Se llevó el residuo a Na2C03 1 M acuoso (50 mi) y se extrajo la fase acuosa con MeOH al 7,5%-DCM (3 x 133 mi). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con Na2C03 1 M acuoso (30 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se disolvió el residuo en THF (100 mi) y se añadió Na2C03 1 M acuoso (15 mi). Se concentró la reacción. Se llevó el residuo a MeOH al 5%-DCM (400 mi) y se lavó la fase orgánica con salmuera diluida (40 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar (S)-N-(2-bromo-9-(hidroximetil)-7yodo-9H-xanten-9-il)-2-cloroacetamida en bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 4: En un matraz de 500 mi, se disolvió (S)-N-(2-bromo-9-(hidroximetil)-7-yodo-9H-xanten-9-il)-2cloroacetamida (4,52 g, 8,89 mmol) en alcohol t-amílico (125 mi). Se añadió t-butóxido de potasio (2,244 g, 20,00 mmol). Tras 14 h, se concentró la reacción. Se llevó el residuo a NH4CI acuoso diluido (50 mi) y se extrajo la fase acuosa con MeOH al 5%-DCM (3 x 133 mi). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera diluida (25 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se purificó el material a través de gel de sílice (500 mi) usando EtOAc al 30%-hexano para proporcionar (S)-2'-bromo-7'-yodoespiro[morfolino-3,9'-xanten]-5-ona (1,92 g, 4,07 mmol).
Etapa 5: En un matraz de 250 mi, se suspendió la (S)-2'-bromo-7'-yodoespiro[morfolino-3,9'-xanten]-5-ona (1,483 g, 3,14 mmol) en tolueno (30 mi). Se añadió reactivo de Lawesson (0,794 g, 1,963 mmol). Se fijó un condensador enfriado por aire y se colocó el recipiente de reacción en un baño de aceite a 90°C. Tras 7 h, se concentró la reacción. Sin tratamiento final, se purificó el residuo mediante cromatografía (EtOAc al 15%/hexanos) para proporcionar (S)-2-bromo-7'-yodoespiro[morfolino-3,9'-xanten]-5-tiona (1,25 g, 2,56 mmol).
Etapa 6: En un matraz rese"able de 350 mi, se disolvió la (S)-2'-bromo-7'-yodoespiro[morfolino-3,9'-xanten]-5-tiona (1,25 g, 2,56 mmol) en una disolución en dioxano de amoniaco (0,5 M, 61,5 mi, 30,7 mmol). Tras haberse disuelto el sólido, se añadió cloruro de mercurio (") (1,043 g, 3,84 mmol). Se selló el recipiente y se colocó en un baño de aceite a 55°C durante la noche. Se filtró la reacción a través de Celite, aclarando con DCM (50 mi). Se concentró la mezcla para eliminar el DCM, y se añadieron Boc20 (0,84 g, 3,84 mmol) y EbN (0,535 mi, 3,84 mmol). Tras 1,5 h, se concentró la mezcla y se purificó el residuo mediante cromatografía (EtOAc al 15% Ihexanos) para proporcionar (S)2' -bromo-7' -yodo-2,6-dihidroespiro[[ 1 ,4]oxazin-3,9' -xanten]-5-ilcarbamato de terc-butilo impuro.
Etapa 7: En un recipiente rese"able de 150 mi, se disolvió el (S)-2'-bromo-7'-yodo-2,6-dihidroespiro[[1,4]oxazin-3,9'xanten]-5-ilcarbamato de terc-butilo (1,475 g, 2,58 mmol) en DCM (10 mi) y se añadió ácido 2,2,2-trifluoroacético (1,989 mi, 25,8 mmol). Se selló el recipiente y se colocó en un baño de aceite a 50°C. Tras 2 h, se concentró la reacción y se neutralizó la mezcla con Na2C03 0,5 M acuoso (15 mi) y se extrajo la fase acuosa con MeOH al 5%DCM (3 x 33 mi). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera diluida (10 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía (MeOH al 5,5%IDCM) para proporcionar (S)-2'-bromo-7'-yodo-2,6-dihidroespiro[[1,4]oxazin-3,9'-xanten]-5-amina (151 mg, 0,321 mmol). EM (miz) 471/473 (M+Ht.
Ejemplo 28
Br
1. AcOH, H20 MeO
MeO Br
2.
KOH, dloxano, MeOH, H,O ..
3.
CICH2COCI, E~N, THF
4.
KOtSu, alcohol t-amílico
F F
Producto Intermedio 28
5.
Reactivo de Lawesson, Tol
6.
NH3• HgCI2• dioxano; Bo~O
7.
TFA, DCM
F
Producto intermedio 29
Síntesis de los productos intermedios 28 y 29
Etapa 1: Se usaron los mismos reactivos y condiciones de reacción en las etapas 1-4 del procedimiento ZZ para
convertir (S)-2' -bromo-4' -fluoro-7' -metoxi-5H-espiro[oxazol-4,9' -xanten]-2-amlna en (S)-2' -bromo-4' -fluoro-7'
metoxiespiro[morfolino-3,9'-xanten]-5-ona. EM (miz) 394/396 (M+Ht.
Etapa 2: Se usaron los mismos reactivos y condiciones de reacción en las etapas 5-7 del procedimiento ZZ para
convertir (S)-2' -bromo-4' -fluoro-7' -metoxiesplro[morfolino-3,9' -xanten]-5-ona en (S)-2' -bromo-4' -fluoro-7' -metoxi-2,6
dlhidroesplro[[1,4]oxazin-3,9'-xanten]-5-amina. EM (miz) 393/395 (M+Ht.
Ejemplo 29
1. AcOH. H20 Br
OMe OMe 2. KOH, dioxano, MeOH, H20..
3.
CICH2COCI, Et3N, THF
4.
KOtBu, alcohol t·amílico
Producto intermedio 30
5.
Reactivo de Lawesson, Tol
6.
NH3, HgC~. dioxano; Bo~O
Br7. TFA, D CM
Producto intermedio 31
Síntesis de los productos intermedios 30 y 31
Etapa 1: Se usaron los mismos reactivos y condiciones en las etapas 1-4 en el procedimiento ZZ para convertir (S)2' -bromo-7' -metoxi-5H-espi rol oxazol-4, 9' -xanten]-2-amina en (S)-2' -bromo-7' -metoxiespi rol morfolino-3,9' -xanten]-5ona.
15 Etapa 2: Se usaron los mismos reactivos y condiciones en las etapas 5-7 del procedimiento ZZ para convertir (S)-2'bromo-7' -metoxlespiro[morfolino-3,9' -xanten]-5-ona en (S)-2' -bromo-7' -metoxi-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'xanten]-5-amina. EM (miz) 375/377 (M+Ht.
40 Ejemplo 30 (método A 1)
H2N¡('O 1. ácido 2.fluoropiridin3-ilborónico, Pd(AmPhOS},zCI2, dioxano-agua Br
microondas, 90°C
F
O 2. ácido 2-f1uoropiridin-4-ilborónico,
. . Pd(AmPhos},zCI2. dioxano.agua Producto Intermedio 10B microondas, 1100C
Síntesis de (S)-7 -(2-fluoropiridin-3-il)-3-(2-fluoropi ridin-4-il)-2' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-c ]piridin-5 ,3' -[1 ,4 ]oxazin]5'-amina
Etapa 1: Se cargó un vial con (S)-7-bromo-3-cloro-2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3'-[1 ,4]oxazin]-5'-amina (546,36 mg, 1,435 mmol), ácido 2-fluoropiridin-3-ilborónico (303 mg, 2,153 mmol), fosfato de potasio (914 mg, 4,31 mmol) y bis[di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina]dicloropaladio (11) (50,8 mg, 0,072 mmol). Se purgó el vial con argón, y entonces se añadieron dioxano (5383 ¡.tI) yagua (1794 ¡.tI). Se selló el vial y se calentó en un reactor de microondas Biotage Inititator durante 20 mino a 90°C. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio, se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía (EtOAc al 0-100%/hexano) para dar (S)-3-cloro-7-(2fluoropiridin-3-il)-2' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3' -[1 ,4]oxazin]-5'-amina (510,4 mg, 95% de pureza) como un sólido blanquecino.
Etapa 2: Se cargó un vial con (S)-3-cloro-7-(2-fluoropiridin-3-il)-2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3'[1,4]oxazin]-5'-amina (104,72 mg, 0,264 mmol), ácido 2-fluoropiridin-4-ilborónico (74,4 mg, 0,528 mmol), fosfato de potasio (168 mg, 0,792 mmol) y bis[di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina]dicloropaladio (11) (9,34 mg, 0,013 mmol). Se purgó el vial con argón, entonces se añadieron dioxano (990 ¡.tI) yagua (330 ¡.tI). Se selló el vial y se calentó en un reactor de microondas Biotage Inititator durante 30 mino a 110°C. Se extrajo la mezcla con EtOAc (3x) y se concentraron los extractos orgánicos combinados a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatograffa (el 30-60% de una mezcla 90:10:1 de DCM/MeOH/NH40H en DCM) para dar (S)-7-(2-fluoropiridin-3-il)-3-(2fluoropiridin-4-il)-2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3'-[1 ,4]oxazin]-5'-amina (90 mg) como un sólido de color amarillo claro. EM mIz = 458,2 [M+Ht
1H-RMN (400MHZ, DMSO-de) 1) = 8,72 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,26 (td, J = 1,4,3,2 Hz, 1 H), 8,11 (ddd, J= 2,0,7,7,10,1 Hz, 1 H), 8,00-7,87 (m, 2 H), 7,75 (s, 1 H), 7,64 (td, = 1,6, 8,7 Hz, 1 H), 7,57-7,47 (m, 2 H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,29 (s. a., 2 H), 4,45-4,20 (m, 2 H), 3,68-3,47 (m, 2 H).
Ejemplo 31 (método A2)
o
1. Ácido 2.f1uoroplridin3-ilborónico
Br Pd(dppf)C12,oCM. KZC03
dioxanolagua
2. trimetil((3-metiloxetan3.il)etinil)sllano
Pd(PPh3)4. KF, DMF
Producto intermedio 11B
Síntesis de (S)-7 -(2-fluoropiridin-3-il)-3-( (3-metiloxetan-3-il)etinil)-2' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,3'[1,4]oxazin]-5'-amina
Etapa 1: Se trató un vial cargado con ácido 2-fluoropiridin-3-ilborónico (0,078 g, 0,556 mmol), PdCI2(dppf)-CH2CI2 (0,022 g, 0,026 mmol), (S)-3-bromo-7-yodo-2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,3'-[1 ,4]oxazin]-5'-amina y carbonato de potasio (0,293 g, 2,118 mmol) con 2,5 mi de dioxano y 1 mi de agua. Entonces se purgó el vial con argón, se selló y se calentó hasta 80°C durante 1 h. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida para producir 3-bromo-7-(2-fluoropiridin-3-il)-2',6'dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,3'-[1 ,4]oxazin]-5'-amina (0,309 g, 0,700 mmol, rendimiento del 132%). Se usó este material sin purificación adicional.
Etapa 2: Se trató un vial cargado con Pd(PPh3)4 (0,079 g, 0,068 mmol), yoduro de cobre (1) (0,013 g, 0,068 mmol), 18-corona-6 (0,045 g, 0,170 mmol), fluoruro de potasio (0,118 g, 2,040 mmol), trimetil«3-metiloxetan-3-il)etinil)silano (0,229 g, 1,360 mmol) y 3-bromo-7-(2-fluoropiridin-3-il)-2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,3'-[1 ,4]oxazin]-5'amina (0,300 g, 0,680 mmol) con 3 mi de DMF, se selló bajo argón y se calentó hasta 110°C durante la noche. Entonces se vertió la mezcla de reacción sobre agua (10 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mi). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgS04 y se concentraron a presión reducida. La purificación del residuo en bruto
mediante cromatografía en columna [(DCM/MeOH 9:1) el 0-50%/DCM] dio (S)-7-(2-fluoropiridin-3-il)-3-((3metiloxetan-3-il)etinil)-2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,3[1 ,4]oxazin]-5'-amina (0,079 g, 0,094 mmol, rendimiento del 25,46%).
Ejemplo 32 (método A3)
1. ácido 2.f1uoropiridin.J.ilborónico, K3P04, Pd(AmPhos)2CI2,dioxano.agua, microondas, 90°CN :>..
..
2.clorhidrato de 4,4.difluoropiperidina, precatalizador de X.Phos, LHMDS, THF, ta
Producto intermedio 10B
".o-L
¡-Pr \--
Precatalizador de X·Phos
Síntesis de (S)-3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-7 -(2-fluoropiridin-3-il)-2' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3'[1,4]oxazin]-5'-amina
Etapa 1: Se cargó un vial con (S)-7-bromo-3-cloro-2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3'-[1 ,4]oxazin]-5'-amina (546,36 mg, 1,435 mmol), ácido 2-fluoropiridin-3-ilborónico (303 mg, 2,153 mmol), fosfato de potasio (914 mg, 4,31 mmol) y bis[di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina]dicloropaladio (11) (50,8 mg, 0,072 mmol). Se purgó el vial con Ar (g), entonces se añadieron dioxano (5383 111) yagua (1794 111) en secuencia. Se selló el vial y se calentó en un reactor de microon~as Biotage Inititator durante 20 mino a 90cC. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografia (EtOAc al 0-100%/hexano) para dar (S)-3-cloro-7-(2-fluoropiridin-3-il)2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3'-[1,4]oxazin]-5'-amina (510,4 mg, 95% de pureza) como un sólido blanquecino.
Etapa 2: Se cargó un vial con (S)-3-cloro-7-(2-fluoropiridin-3-il)-2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3'[1,4]oxazin]-5'-amina (60,4 mg, 0,152 mmol), clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina (27,7 mg, 0,228 mmol) y precatalizador de X-Phos (25,2 mg, 0,030 mmol). Se purgó el vial con Ar (g), luego se tapó con un tapón. Se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M en THF) (533111, 0,533 mmol) en una porción a tao Tras 30 min., se diluyó la mezcla de reacción con disolución saturada ac. de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc (3x). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía (el 30% de una mezcla 90:10:1 de DCM/MeOH/NH40H en DCM) para dar 43 mg de un aceite. Se purificó adicionalmente el aceite mediante HPLC de fase inversa (CH3CN al 15-90%/H20 con el 0,1% de TFA). Se combinaron las fracciones que contenían producto y se lavaron con disolución ac. saturada de bicarbonato de sodio. Se extrajo la mezcla cOn DCM (3x). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar (S)-3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-7 -(2-fluoropiridin-3-il)-2' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin5,3'-[1 ,4]oxazin]-5'-amina como un sólido blanco. EM mIz = 482,1 [M+Ht.
l H RMN (400MHz, DMSO-de) 1) = 8,23 (td, J= 1,5,4,8 Hz, 1 H), 8,14 (d, J= 0,4 Hz, 1 H), 8,07 (ddd, J= 1,9, 7,5,10,3 Hz, 1 H), 7,59-7,54 (m, 1 H), 7,51-7,43 (m, 2 H), 7,29 (d, J= 8,5 Hz, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 6,14 (s. a., 2 H), 4,27-4,14 (m, 2 H), 3,60 (t, J= 5,7 Hz, 4 H), 3,47-3,38 (m, 2 H), 2,09-1,96 (m, 4 H).
Ejemplo 33 (método A4)
1.
NaH (60% en aceite mineral), alcohol neopentlllCO DMSO, tOO"C
2.
ÁCido 2.fluoropiridin-3-ilboróni(;o, ~, Pd{AmPhcs)2C12, dioxan<>-agua, microondas, 9O"C
Síntesis de (S)-7 -(2-fluoropiridin-3-il)-3-(neopentiloxi)-2' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3' -[1 ,4]oxazin]-5'ami na
Etapa 1: Se cargó un vial con 2,2-dimetilpropan-1-01 (100 mg, 1,130 mmol) y OMSO (1130 ¡.tI). Se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral; 45,2 mg, 1,130 mmol). Se colocó el vial en un baño de aceite a 100°C durante 5 mino Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se añadió (S)-7-bromo-3-cloro-2',6'dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3'-[1 ,4]oxazin]-5'-amina (86 mg, 0,226 mmol) en una porción. Se selló el vial y se calentó en un baño de aceite a 100°C durante 2 h. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, luego se diluyó con agua y EtOAc. Se añadió salmuera y se separaron las fases. Se extrajo la fase ac. con EtOAc (2x). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía (EtOAc al 0-100%/Hexano) para dar (S)-7-bromo-3-(neopentiloxi)-2',6'dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3'-[1 ,4]oxazin]-5'-amina como un sólido de color amarillo claro.
Etapa 2: Se cargó un vial con (S)-7-bromo-3-(neopentiloxi)-2',6'-dihidroespiro[cromen0[2,3-c]piridin-5,3'-[1,4]oxazin]5' -ami na (51 mg, 0,118 mmol), ácido 2-fluoropiridin-3-ilborónico (33,2 mg, 0,236 mmol), fosfato de potasio (75 mg, 0,354 mmol) y bis[di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina]dicloropaladio (11) (4,18 mg, 5,90 ¡.tmol). Se purgó el vial con Ar (g), luego se añadieron dioxano (442 ¡.tI) yagua (147 ¡.tI) en secuencia. Se selló el vial y se calentó en un reactor de microondas Biotage Inititator durante 20 mino a 90"C. Se extrajo la mezcla con EtOAc (3x) y se concentraron los extractos orgánicos combinados. Se purificó el residuo mediante cromatografía (30% de una mezcla 90:10:1 de OCMlMeOH/NH40H en OCM) para dar (S)-7-(2-fiuoropiridin-3-il)-3-(neopentiloxi)-2' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,3'-[1,4]oxazin]-5'-amina (46,23 mg) como un sólido blanquecino. EM miz = 449,2 [M+Ht.
1H-RMN (400MHz, OMSO-de) o= 8,23 (td, J= 1,5,4,8 Hz, 1 H), 8,14-8,01 (m,2 H), 7,65-7,54 (m, 1 H), 7,53-7,43 (m, 2 H), 7,31 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 6,16 (s. a., 2 H), 4,33-4,13 (m, 2 H), 3,99-3,84 (m, 2 H), 3,53-3,36 (m, 2 H), 1,02 (s. a., 9 H).
Ejemplo 34 (método A5)
1. ÁCido 2·fluoropiridin-3-ítborÓníco, ~, Pd(AmPhos)2Cl2, diOxano-agua, microondas, 9O"C
2, Ácido 3,6-hididro-2H.plran-4-ilborónico, K3P04, PO(AmPllos)2Clz, diOxano-agua, microondas, 11O"C
3. H2 (9), Pd al 10%lC, MeOH, ta
Síntesis de (S)-7 -(2-fluoropiridi n-3-il)-3-(tetrahidro-2H-pi ran-4-il)-2' ,6' -dihidroespi rol cromeno[2,3-c]pi ridi n-5,3' [1,4]oxazin]-5'-amina
Etapa 1: Se cargó un vial con (S)-7-bromo-3-cloro-2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3'-[1 ,4]oxazin]·5'-amina (546,36 mg, 1,435 mmol), ácido 2-fluoropiridin-3-ilborónico (303 mg, 2,153 mmol), fosfato de potasio (914 mg, 4,31 mmol) y bis[di-terc·butil(4-dimetilaminofenil)fosfina]dicloropaladio (11) (50,8 mg, 0,072 mmol). Se purgó el vial con Ar (g), luego se añadieron dioxano (5383 ¡.tI) yagua (1794 ¡.tI) en secuencia. Se selló el vial y se calentó en un reactor de microondas Biotage Inititator durante 20 mino a 90°C. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100%/Hexano) para dar (S)-3-cloro-7(2·fluoropiridin-3-il)-2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-c]plridin-5,3'-[1 ,4]oxazin]-5'-amina (510,4 mg) como un sólido blanquecino que contiene aproximadamente el 5% del subproducto bisacoplado.
Etapa 2: Se cargó un vial con y (S)-3-cloro-7-(2-fluoropiridin-3-il)-2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3'[1 ,4]oxazin]-5' -ami na (79,05 mg, 0,199 mmol), ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilborónico (76 mg, 0,598 mmol), bis[diterc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina]dicloropaladio (11) (7,05 mg, 9,96 ¡.tmol) y fosfato de potasio (127 mg, 0,598 mmol). Se añadieron dioxano (747 ¡.tI) yagua (249 ¡.tI) Y se selló el vial y se calentó en un reactor de microondas Biotage Inititator durante 30 mino a 110°C. Se extrajo la mezcla con EtOAc (3x) y se concentraron los extractos orgánicos combinados. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 010%/OCM) para dar (S)-3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-7 -(2-fluoropiridin-3-il)-2' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin5,3'-[1 ,4]oxazin]-5' -ami na (82,18 mg) como un sólido amarillo.
Etapa 3: Se cargó un matraz de fondo redondo de 10 mi con (S)-3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-7-(2-fluoropiridin-3-il)2' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3' -[1 A]oxazin]-5' -amina (82,8 mg, 0,186 mmol) y MeOH (2,5 mi). Se purgó el matraz con Ar (g), luego se añadió Pd al 10%/C (aproximadamente 35 mg). Se burbujeó H2 (g) a través de la mezcla durante 1 min., luego se agitó la mezcla de reacción bajo una atmósfera de H2 (g) durante la noche. Se añadió una porción adicional de Pd al 10%/C (21 mg) y se burbujeó H2 (g) durante 1 mino Tras agitar durante la noche, se filtró la mezcla a través de Celite y se lavó la torta de filtro con metanol. Se concentró el filtrado y se purificó el residuo mediante cromatografía (10-40% de una mezcla 90:10:1 de OCM/MeOH/NH40H en OCM) para dar (S)-7 -(2-fluoropiridin-3-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3' -[1 A]oxazin]-5'amina (72 mg) como un sólido blanquecino. [M+H]+ =447,2.
40 Ejemplo 35A (método A6)
1, áado 2·f!uore>-3-piridinborónico.
('O
OMe ~~~~PdCI2(Cy2PC8H..N~12 N N~
Sr
L BBr3. OCM F
----
~------------------~.
3.
5-CIPyNTf2• Et3N. OCM
4.
m«fotioo. p(ecataliZador de RuPHOS LHMDS,THF .
Producto Intermedio 138
Síntesis de (S)-4' -fluoro-7' -(2-fluoropiridin-3-il)-2' -morfolino-2,6-dihidroespiro[[1 .4]oxazin-3,9' -xanten]-5-amina
Etapa 1: Se cargó un RBF de 250 mi con 7'-bromo-4'-fluoro-2'-metoxi-2,6-dihidroespiro[[1,4]oxazin-3,9'-xanten]-5amina (2,73 g, 6,94 mmol), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (11) (0,492 g, 0,694 mmol) y ácido 2-fluoropiridin-3-ilborónico (1,467 g, 10,41 mmol). Se añadieron dioxano (40 mi) y carbonato de potasio (1 M en agua; 20,83 mi, 20,83 mmol) y se purgó la mezcla con argón y se calentó a 85°C durante 30 minutos. Se enfrió la mezcla hasta TA, se diluyó con EtOAc y se separó la fase orgánica y se concentró a vacío para dar un residuo amarillo. Tras triturar con 10 mi de etanol se separó por filtración el sólido, se lavó con EtOH (2 x 1 mi) y se secó al aire durante la noche para proporcionar 4' -fluoro-7' -(2-fluoropiridin-3-il)-2' -metoxi-2,6-dihidroespiro[[1,4]oxazin-3,9'xanten]-5-amina (2,11 g, 5,15 mmol).
Etapa 2: A una suspensión de 4' -fluoro-7' -(2-fluoropiridin-3-il)-2' -metoxi-2,6-dihidroespiro[[1,4]oxazin-3,9' -xanten]-5amina (1,668 g, 4,07 mmol) en DCM (12 mi) se le añadió tribromuro de boro (0,963 mi, 10,19 mmol) a O°C. Se agitó la mezcla de reacción durante 45 h a O°C. Se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta T A Y se agitó durante 2 h adicionales. Se enfrió la mezcla de reacción hasta O°C y se extinguió mediante la adición de disolución saturada acuosa de NaHCOa (-10 mi). Se eliminó el disolvente a vacío, se diluyó la mezcla con agua y se filtró. Se lavó el sólido con agua y se secó a presión reducida para proporcionar 5-amino-4'-fluoro-7'-(2-fluoropiridin-3-il)-2,6dihidroespiro[[1 .4]oxazin-3,9'-xanten]-2'-01 (1,53 g, 3,87 mmol, rendimiento del 95%).
Etapa 3: A una suspensión de 5-amino-4'-fluoro-7' -(2-fluoropiridin-3-il)-2,6-dihidroespiro[[1 A]oxazin-3,9' -xanten]-2' -01 (1,01 g, 2,55 mmol) en DCM (12,77 mi) se le añadieron TEA (1,424 mi, 10,22 mmol) y N-(5-cloropiridin-2-il)-1,1,1trifluoro-N-(trifluorometilsulfonil)metanosulfonamida (1,103 g, 2,81 mmol). Tras agitar durante 2 horas, se lavó la mezcla de reacción 3x con disolución de NaOH 2 N seguido por salmuera. Entonces se concentró la disolución. Se diluyó el residuo amarillo con DCM (5 mi) y se filtró el precipitado blanco, se lavó con DCM y se secó bajo una corriente de aire para proporcionar 355 mg (26%) de producto puro. Se purificó el filtrado mediante cromatografía (DCM al 5-40%/MeOH/NH40H en DCM) para proporcionar trifluorometanosulfonato de 5-amino-5'-fluoro-2'-(2fluoropiridin-3-il)-2,6-dihidroespiro[[1 .4]oxazin-3,9'-xanten]-7'-ilo (880 mg, 1,668 mmol, rendimiento del 65,3%) como una espuma blanca. Aislado total trifluorometanosulfonato de 5-amino-5'-fluoro-2'-(2-fluoropiridin-3-il)-2,6dihidroespiro[[1,4]oxazin-3,9'-xanten]-7' -ilo (1235 mg, 2,342 mmol, rendimiento del 92%).
Etapa 4: Se cargó un vial resellable con trifluorometanosulfonato de 5-amino-5'-fluoro-2'-(2-fluoropiridin-3-il)-2,6dihidroespiro[[1,4]oxazin-3,9' -xanten]-7'-ilo (200 mg, 0,379 mmol), cloro(2-diciclohexilfosfino-2' ,6'-di-isopropoxi-1,1'bifenil)[2-(2-aminoetilfenil)]paladio (11) 1 (27,6 mg, 0,038 mmol) y 0,5 mi de THF. Se agitó la mezcla a TA hasta que todos los sólidos estaban disueltos. Se añadieron morfolina (66,1 ¡¡I, 0,758 mmol) y LiHMDS (1 M en THF) (1138 ¡¡I, 1,138 mmol) y se selló el vial y se agitó aTA durante 20 minutos. Se extinguió la reacción mediante la adición de agua (1 mi) y se diluyó con EtOAc (2 mi). Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 2 mi). Se concentraron las fracciones orgánicas combinadas y se purificaron mediante cromatografía (DCM al 1080%/MeOH/NH40H en DCM) para proporcionar 4'-fluoro-7'-(2-fluoropiridin-3-il)-2'-morfolino-2,6dihidroespiro[[1 A]oxazin-3,9'-xanten]-5-amina racémica (97 mg, 0,209 mmol, rendimiento del 55,1%).
Etapa 5: Se obtuvo el compuesto final (S)-4'-fluoro-7'-(2-fluoropiridin-3-il)-2'-morfolino-2,6-dihidroespiro[[1 .4]oxazin3,9' -xanten]-5-amina a partir de 4' -fluoro-7' -(2-fluoropiridin-3-il)-2' -morfolino-2,6-dihidroespiro[[1 .4]oxazin-3,9'xanten]-5-amina racémica usando condiciones de separación quiral similares a las descritas en el presente documento para el producto intermedio 10.
Ejemplo 36A (método A7)
F
1. ácido 2-f1uoro-3-pirídinborónico. <? Sr
OMe K2C03• PdCI2(CY2PCsH4NMe2h dioxano
F
2. SSr3. DCM
F 3. 5-CIPyNTf2• E~N. THF
4. ácido 2-fluoro-4-pirídinborónico, Producto intermedio 136 PdCI2(dppf), K2COa•dioxano
Síntesis de (S)-4' -fluoro-7' -(2-fluoropiridin-3-il)-2' -(2-fluoropiridin-4-il)-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9' -xanten]-5amina
Etapa 1: Se cargó un RBF de 250 mi con 7'-bromo-4'-fluoro-2'-metoxi-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'-xanten]-5
5 amina (2,73 g, 6,94 mmol), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (11) (0,492 g, 0,694 mmol) y ácido 2-fluoropiridin-3-ilborónico (1,467 g, 10,41 mmol). Se añadieron dioxano (40 mi) y carbonato de potasio (disolución 1 M) (20,83 mi, 20,83 mmol) y se purgó la mezcla con argón y se calentó a 85°C durante 30 minutos. Se enfrió la mezcla hasta TA, se diluyó con EtOAc y se separó la fase orgánica y se concentró a vacío para dar un semisólido amarillo. Tras la trituración con 10 mi de EtOH, se filtró el sólido, se lavó con EtOH (2 x 1 mi) y se secó al
10 aire durante la noche para proporcionar 4' -fluoro-7' -(2-fluoropiridin-3-il)-2'-metoxi-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'xanten]-5-amina (2,11 g, 5,15 mmol).
Etapa 2: A una suspensión de 4'-fluoro-7' -(2-fluoropiridin-3-il)-2' -metoxi-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9' -xanten]-5amina (1,668 g, 4,07 mmol) en DCM (12 mI) se añadió tribromuro de boro (0,963 mi, 10,19 mmol). Se continuó la agitación durante 45 h a O°C punto en el cual se retiró la mezcla del baño y se agitó durante 2 h aTA. Se volvió a
15 enfriar la mezcla de reacción hasta O°C y se extinguió mediante la adición cuidadosa de disolución saturada acuosa de NaHC03 (-10 mI). La mezcla se volvió incolora con un precipitado blanco. Se eliminó el disolvente a vacío, se diluyó la mezcla con agua y se filtró. Se lavó el sólido con agua y se secó al aire durante 2 h, luego durante 2 h en alto vacío a TA para proporcionar 5-amino-4' -fluoro-7' -(2-fluoropiridin-3-il)-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9' -xanten]2'-01 (1,53 g, 3,87 mmol, rendimiento del 95%).
20 Etapa 3: A una suspensión de 5-amino-4'-fluoro-7'-(2-fluoropiridin-3-il)-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'-xanten]-2'-01 (1,01 g, 2,55 mmol) en DCM (12,77 mi) se añadieron TEA (1,424 mi, 10,22 mmol) y N-(5-cloropiridin-2-il)-1,1,1trifluoro-N-(trifluorometilsulfonil)metanosulfonamida (1,103 g, 2,81 mmol). Tras agitar durante 2 horas se lavó la mezcla de reacción 3x con disolución de NaOH 2 N seguido por salmuera. Entonces se concentró la disolución. Se diluyó el residuo amarillo con DCM (5 mi) y se filtró el precipitado blanco, se lavó con DCM y se secó bajo una
25 corriente de aire para proporcionar 355 mg (26%) de producto puro. Se purificó el filtrado mediante cromatografía (DCM al 5-40%/MeOH/NH40H en DCM) para proporcionar trifluorometanosulfonato de 5-amino-5'-fluoro-2'-(2fluoropiridin-3-il)-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'-xanten]-7'-ilo (880 mg, 1,668 mmol, rendimiento del 65,3%) como una espuma blanca. Aislado total trifluorometanosulfonato de 5-amino-5'-fluoro-2'-(2-fluoropiridin-3-il)-2,6dihidroespiro[[1,4]oxazin-3,9'-xanten]-7'-ilo (1235 mg, 2,342 mmol, rendimiento del 92%).
30 Etapa 4: Se cargó un tubo resellable de 10 mi con trifluorometanosulfonato de 5-amino-5'-fluoro-2'-(2-fluoropiridin-3il)-2,6-dihidroespiro[[1,4]oxazin-3,9'-xanten]-7'-ilo (385 mg, 0,730 mmol), ácido 2-fluoropiridin-4-ilborónico (165 mg, 1,168 mmol), aducto de PdCI2(dppf)-DCM (59,6 mg, 0,073 mmol), dioxano (3650 1.11) Y carbonato de potasio (disolución 1 M) (2190 ~I, 2,190 mmol). Se purgó la mezcla con argón, se selló y se calentó a 85°C durante 1 h. Se diluyó la mezcla con EtOAc, se filtró la fase orgánica a través de Celite y se concentró. Se purificó el residuo marrón
35 mediante cromatografía (DCM al 10-80%/MeOH/NH40H en DCM) para proporcionar 4'-fluoro-7'-(2-fluoropiridin-3-il)2'-(2-fluoropiridin-4-il)-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'-xanten]-5-amina (294 mg, rendimiento del 85%) como un sólido blanquecino.
Etapa 5: Se obtuvo el compuesto final (S)-4'-fluoro-7'-(2-fluoropiridin-3-il)-2'-(2-fluoropiridin-4-il)-2,6dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9' -xanten]-5-amina (36A) a partir de 4'-fluoro-7' -(2-fluoropiridin-3-il)-2' -(2-fluoropiridin-4-il)40 2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'-xanten]-5-amina racémica usando condiciones de separación quiral similares a las descritas en el presente documento para el producto intermedio 10.
EM miz = 475,0 [M+Ht Calculado para C26H 17F3N402: 474,13
l H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) oppm 4,24 (d, J=15,7 Hz, 1 H), 4,30 (d, J=15,7 Hz, 1 H), 6,15 (s. a., 1 H),7,41 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,46-7,56 (m, 4 H), 7,59-7,69 (m, 2 H), 7,90 (dd, J=11,7, 2,0 Hz, 1 H), 8,09 (ddd, J=9,9, 7,8, 1,6 Hz, 1
45 H), 8,25 (d, J=4,6 Hz, 1 H), 8,33 (d, J=5,2 Hz, 1 H)
Ejemplo 37A (método A8)
F
8r
o~
F
Síntesis de (S)-4' -fluoro-2' -(2-fluoro-2-metilpropoxi)-T -(2-fluoropiridin-3-il)-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9' -xanten]5-amina (37 A)
Etapa 1: Se cargó un matraz RB de 250 mi con 7'-bromo-4'-fluoro-2'-metoxi-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'
5 xanten]-5-amina (2,73 g, 6,94 mmol), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (11) (0,492 g, 0,694 mmol) y ácido 2-fluoropiridin-3-ilborónico (1,467 g, 10,41 mmol). Se añadieron dioxano (40 mi) y carbonato de potasio (disolución 1 M) (20,83 mi, 20,83 mmol) y se purgó la mezcla con argón y se calentó a 85°C durante 30 minutos. Se enfrió la mezcla hasta TA, se diluyó con EtOAc y se separó la fase orgánica y se concentró a vacío para dar un semisólido amarillo. Tras la trituración con 10 mi de EtOH se filtró el sólido, se lavó con EtOH (2 x 1 mi) y se
10 secó al aire durante la noche para proporcionar 4'-fluoro-T-(2-fluoropiridin-3-il)-2'-metoxi-2,6dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'-xanten]-5-amina (2,11 g, 5,15 mmol).
Etapa 2: A una suspensión de 4'-fluoro-7' -(2-fluoropiridin-3-il)-2'-metoxi-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'-xanten]-5amina (1,668 g, 4,07 mmol) en DCM (12 mi) se le añadió tribromuro de boro (0,963 mi, 10,19 mmol). Se continuó la agitación durante 45 h a O°C punto en el cual se retiró la mezcla del baño y se agitó durante 2 h a TA. Se volvió a
15 enfriar la mezcla de reacción hasta O°C y se extinguió mediante la adición cuidadosa de disolución saturada acuosa de NaHC03 (-10 mi). La mezcla se volvió incolora con un precipitado blanco. Se eliminó el disolvente a vacío, se diluyó la mezcla con agua y se filtró. Se lavó el sólido con agua y se secó al aire durante 2 h, luego durante 2 h en alto vacío a TA para proporcionar 5-amino-4' -fluoro-T-(2-fluoropiridin-3-il)-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9' -xanten]2'-01 (1,53 g, 3,87 mmol, rendimiento del 95%).
20 Etapa 3: A una disolución de 5-amino-4'-fluoro-7'-(2-fluoropiridin-3-il)-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'-xanten]-2'-01 (200 mg, 0,506 mmol) en DMF (2529 ,.11), se le añadieron secuencialmente carbonato de cesio (330 mg, 1,012 mmol), KI (25,2 mg, 0,152 mmol) y trifluorometanosulfonato de 2-fluoro-2-metilpropilo (125 mg, 0,556 mmol) y se agitó la mezcla resultante durante la noche a TA. Se diluyó la mezcla con 5 mi de agua y se agitó durante 5 minutos. Se decantaron los disolventes a partir de un sólido gomoso precipitado. Se añadieron 10 mi de agua y se
25 agitó la mezcla durante 1 ha TA punto en el cual se formó un precipitado fino. Se filtraron los sólidos, se lavaron con agua y se secaron al aire durante 3 h, luego durante la noche a vacío para proporcionar 4'-fluoro-2'-(2-fluoro-2metilpropoxi)-7' -(2-fluoropiridin-3-il)-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9' -xanten]-5-amina racémica (175 mg, rendimiento del 73%).
Etapa 4: Se obtuvo el compuesto final (S)-4'-fluoro-2'-(2-fluoro-2-metilpropoxi)-7'-(2-fluoropiridin-3-il)-2,6
30 dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9' -xanten]-5-amina (37 A) a partir de 4'-fluoro-2' -(2-fluoro-2-metilpropoxi)-T -(2fluoropiridin-3-il)-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'-xanten]-5-amina racémica usando condiciones de separación quiral similares a las descritas en el presente documento para el producto intermedio 10.
EM miz = 470,0 [M+Ht. Calculado para C2sH22F3N303: 469,13
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Ó ppm 1,40 (s, 3 H), 1,45 (s, 3 H), 3,40-3,45 (m, 2 H), 3,90-4,09 (m, 2 H), 4,14-4,25
35 (m,2 H), 6,01-6,18 (m, 2 H), 6,66 (dd, J=2,9, 1,6 Hz, 1H), 7,04 (dd, J=12,5, 2,9 Hz, 1 H),7,44-7,51 (m, 2 H), 7,57 (ddd, J=8,5, 2,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,07 (ddd, J=10,4, 7,5, 1,9 Hz, 1 H), 8,20-8,27 (m, 1 H)
Ejemplo 38 (método A9)
1.
KOH, 18--corona-6 alcohol neopentllico dioxano, 120°C ..
2.
AmPhos, KSP04 dioxano HP, 100 oC
62
Síntesis de (S)-7 -(2-fluoropiridin-3-il)-3-metoxi-2' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3' -[1 ,4]oxazin]-5' -amina
Etapa 1: Se cargó un vial de microondas con (S)-7-bromo-3-cloro-2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3'[1,4]oxazin]-5'-amina (1,2557 g, 3,30 mmol), 2,2-dimetilpropan-1-01 (0,914 g, 10,37 mmol), 18-corona-6 (0,087 g, 0,330 mmol) e hidróxido de potasio (0,925 g, 16,50 mmol) (recién molido). Se purgó el vial con Ar (g), luego se añadió dioxano (6,60 mi). Se selló el vial y se colocó en un baño de aceite a 120°C y se agitó durante 24 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y una pequeña cantidad de salmuera. Entonces se extrajo la mezcla ac. con EtOAc (3x). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía (EtOAc al 0-100%/hexanos) para proporcionar 0,657g de (S)-7-bromo3-metoxi-2' ,6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3' -[1 ,4]oxazin]-5' -ami na como un sólido amarillo.
Etapa 2: Se cargó un vial de microondas con (S)-7-bromo-3-metoxi-2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3'[1,4]oxazin]-5'-amina (0,065 g, 0,173 mmol), ácido 2-fluoropiridin-3-ilborónico (0,049 g, 0,346 mmol), fosfato de potasio (0,110 g, 0,518 mmol) y bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (11) (6,12 mg, 8,64Ilmol). Se purgó el vial con Ar (g), se añadieron en secuencia dioxano (0,648 mi) yagua (0,216 mi). Se selló el vial y se calentó en un reactor de microondas Biotage Inititator durante 30 mino a 100°C. Se diluyó la reacción con acetat6 de etilo y se lavó con agua. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc y se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el material a través de cromatografía en columna (MeOH al 0-10%/EtOAc) para proporcionar 65 mg de (S)-7-(2-fluoropiridin-3-il)-3-metoxi2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3'-[1 ,4]oxazin]-5'-amina como un sólido de color amarillo claro.
Ejemplo 39 (método A 10)
3. KOAc, PdCI2(AmPhosh. ácido 2-fluoropiridin-4·ilborónico.
F F
ACN/Dioxano/H20
Com puesto intermedio 29
Síntesis de (S)-5-amino-4' -fluoro-2' -(2-fluoropiridin-4-il)-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9' -xanten]-7' -01
Etapa 1: En un matraz de 500 mi, se suspendió (S)-2'-bromo-4'-fluoro-7'-metoxi-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'xanten]-5-amina (0,676 g, 1,719 mmol) en DCM (50 mi). Se enfrió la suspensión hasta O°C y se añadió tribromuro de boro (1,0 M en DCM; 5,16 mi, 5,16 mmol). Tras 1,5 h, se extinguió el tribromuro de boro en exceso con NH4CI saturado acuoso (18 mi) y NH40H acuoso (2 mi). Se separó la fase acuosa y se extrajo adicionalmente con MeOH al 5%-DCM (3 x 50 mi). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (15 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar 604 mg de (S)-5-amino-2'-bromo-4'-fluoro-2,6dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'-xanten]-7'-01 que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: Se cargó un matraz con (S)-5-amino-2'-bromo-4'-fluoro-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'-xanten]-7'-01 (10 mg, 0,026 mmol) y dioxano (0,6 mI). Se añadieron trietilamina (10,5 111, 0,076 mmol) y dicarbonato de di-tercbutilo (0,017 g, 0,076 mmol), y se agitó la disolución a TA durante 14 h. Se llevó el material a HCI 1 M acuoso (10 mi) y se extrajo la fase acuosa con DCM (3 x 20 mi). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se purificó el material mediante cromatografía (acetato de etilo al 30%/hexano) para proporcionar 12 mg de (S)-2' -bromo-4' -fluoro-7'-hidroxi-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9' -xanten]-5-ilcarbamato de terc-butilo.
Etapa 3: Se cargó un vial de microondas con acetato de potasio (6,14 mg, 0,063 mmol), bis(di-terc-butil(4dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (11) (1,77 mg, 2,504 Ilmol) y ácido 2-fluoropiridin-4-i1borónico (4,23 mg, 0,030 mmol). Se añadió el (S)-2'-bromo-4'-fluoro-7'-hidroxi-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'-xanten]-5-ilcarbamato de terc-butilo (0,012 g, 0,025 mmol) como una disolución en acetonitrilo/dioxano 1:1 (1 mi). Se añadió agua (0,1 mi). Se sopló argón a través del recipiente, que entonces se selló y se calentó en un baño de aceite a 100°C durante 6 h. Se enfrió la mezcla, se diluyó con salmuera (10 mi) y se extrajo la fase acuosa con MeOH aI10%-DCM (3 x 20 mi). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera diluida (5 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se purificó el residuo mediante CCF preparativa (MeOH al 20% en DCM) para proporcionar 3,8 mg de (S)-5-amino-4' -fluoro-2' -(2-fluoropi ridin-4-il)-2, 6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3, 9' -xanten]-7' -01.
Ejemplo 40 (método A 11 )
1. BBr3. DCM
Mea
Br 2. BOC20, Et3N. dioxano
F
1.
reactivo de Lawesson. tolueno
2.
NH3, HgCI2. dioxano
3.
SBra. OCM
4.
K3P04. PdCI2(AmPhosh.
2~(3,6·dihidro-2H-piran-4-il)-4.4.5,5
MeO
Br tetrametil-1,3,2-dioxaboronalo
..
5. BOC20. EtaN, THF
6.1 ,1 ,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil) metanosulfonamida,Et3N, OCM
Producto intermedio 28 7. Na2COs, ácido 2-~uoropiridin-3-ilbor6nico Pd(PPh3)4, OMF/H20; TFA, OCM
Síntesis de (S)-2' -(3,6-dihidro-2H-pi ran-4-il)-4' -fluoro-T -(2-fluoropiridin-3-il)-2 ,6-dihidroespiro[[1 ,4joxa~in-3,9'-xantenj5-amina
Etapa 1: En un matraz de 250 mi, se suspendieron reactivo de Lawesson (0,577 g, 1,427 mmol) y (S)-2'-bromo-4'fluoro-T-metoxiespiro[morfolin-3,9'-xantenj-5-ona (0,978 g, 2,481 mmol) en tolueno (25 mi). Se unió un condensador enfriado por aire y se calentó el matraz en un baño de aceite a 90°C durante 3 h. Entonces se enfrió la mezcla y se concentró para dar (S)-2'-bromo-4'-fluoro-T-metoxiespiro[morfolin-3,9'-xantenj-5-tiona que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: En un recipiente resellable de 150 mi, se disolvió la (S)-2'-bromo-4'-fluoro-T-metoxiespiro[morfolin-3,9'xantenj-5-tiona (1,0 g, 2,437 mmol) en bruto en una disolución en dioxano de amoniaco (0,5 M, 58,5 mi, 29,2 mmol). Se añadió cloruro de mercurio (11) (0,993 g, 3,66 mmol) y se selló el recipiente y se calentó en un baño de aceite a 55°C durante la noche. Entonces se enfrió la mezcla y se concentró. Se filtró el residuo a través de Celite, aclarando con MeOH al 10%-DCM (400 mi). Se concentró el filtrado y se purificó el residuo a través de gel de sílice (150 mi) usando MeOH al 7,5%-DCM para proporcionar 131 mg de (S)-2'-bromo-4'-fluoro-T-metoxi-2,6dihidroespiro[[1 ,4joxazin-3,9' -xantenj-5-amina.
Etapa 3: En un matraz de 100 mi, se disolvió (S)-2'-bromo-4'-fluoro-T-metoxi-2,6-dihidroespiro[[1,4joxazin-3,9'xantenj-5-amina (0,233 g, 0,593 mmol) en DCM (7,5 mi). Se enfrió la disolución hasta O"C y se añadió una disolución en DCM de tribromuro de boro (1 M, 1,78 mi, 1,78 mmol). Se agitó la mezcla a O°C durante 1 h, luego se extinguió con NH4CI saturado acuoso (18 mi) y NH40H acuoso (2 mi). Se extrajo la fase acuosa con MeOH al 5%-DCM (3 x 40 mi). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera diluida (15 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar 187 mg de (S)-5-amino-2'-bromo-4'-fluoro-2,6-dihidroespiro[[1 ,4joxazin3,9' -xantenj-T -01.
Etapa 4: En un vial de microondas, se suspendieron fosfato de potasio (0,307 g, 1,448 mmol), PdCI2(AmPhos)2 (0,026 g, 0,036 mmol), (S)-5-amino-2'-bromo-4'-fluoro-2,6-dihidroespiro[[1 ,4joxazin-3,9'-xantenj-T-ol (0,183 g, 0,483 mmol) y 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (0,147 g, 0,700 mmol) en dioxano (4 mi) yagua (1,6 mi). Se sopló argón a través del recipiente, que se selló y se calentó mediante microondas a 120°C durante 30 mino Se concentró la reacción y se neutralizó el residuo con 1/3 de NH4CI saturado acuoso (15 mi) y se extrajo la fase acuosa con MeOH al 5%-DCM (3 x 25 mi). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera diluida (7 mi) y se concentraron para proporcionar (S)-5-amino-2'-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4'-fluoro-2,6dihidroespiro[[1 ,4joxazin-3,9'-xantenj-7'-ol que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 5: En un matraz de 100 mi, se suspendió el (S)-5-amino-2'-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4'-fluoro-2,6dihidroespiro[[1,4joxazin-3,9'-xantenj-T-ol en bruto (0,185 g, 0,484 mmol) en THF (12 mi). Se añadió 80c20 (0,132 g, 0,605 mmol), seguido por TEA (0,088 mi, 0,629 mmol). Se agitó la mezcla a ta durante la noche. Se concentró la mezcla para proporcionar (S)-2' -(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4' -fluoro-T -hidroxi-2,6dihidroespiro[[1,4joxazin-3,9'-xantenj-5-ilcarbamato de terc-butilo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 6: En un matraz de 100 mi, se disolvió el (S)-2' -(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4' -fluoro-T -hidroxi-2,6dihidroespiro[[1,4joxazin-3,9'-xantenj-5-ilcarbamato de terc-butilo (0,233 g, 0,483 mmol) en bruto en DCM (10 mi). Se enfrió la disolución hasta O°C y se añadió TEA (0,157 mi, 1,14 mmol), seguido por 1,1, 1-trifluoro-N-fenil-N(trifluorometilsulfonil)metanosulfonamida (0,362 g, 1,01 mmol). Tras 2 h, se extinguió la reacción con bicarbonato de sodio acuoso (5 mi). Se diluyó la mezcla con agua (10 mi) y se extrajo la fase acuosa con MeOH al 3%-DCM (3 x 20 mi). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera diluida (7 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se purificó el residuo a través de gel de sílice (50 mi) usando EtOAc al 30% en hexano para proporcionar 166 mg de trifluorometanosulfonato de (S)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-2' -(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4'fluoro-2,6-dihidroespiro[[1 ,4joxazin-3,9' -xantenj-T -ilo.
Etapa 7: En un vial de microondas, se suspendieron ácido 2-fluoropiridin-3-ilborónico (0,048 g, 0,338 mmol), trifluorometanosulfonato de (S)-5-(terc-butoxicarbonilamino )-2' -(3,6-dihidro-2H-pi ran-4-il)-4' -fluoro-2 ,6
dihidroespiro[[1 .4]oxazin-3,9'-xanten]-7'-i10 (0,166 g, 0,270 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,031 g, 0,027 mmol) en DMF (3 mi). Se añadió carbonato de sodio acuoso (1 M, 0,810 mi, 0,810 mmol). Se sopló argón a través del recipiente, que se selló y se calentó en un baño de aceite a 85°C durante 2,5 h. Se enfrió la reacción y se concentró. Se llevó el residuo a agua (15 mi) y se extrajo la fase acuosa con MeOH aI3%-DCM (3 x 25 mi). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera diluida (7 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se transfirió el residuo a un vial de microondas en DCM (3 mi) y se añadió TFA (0,520 mi, 6,75 mmol). Se selló el vial y se calentó en un baño de aceite a 65°C durante 1,5 h. Se enfrió la mezcla y se concentró y Se neutralizó el residuo con Na2C03 0,5 M acuoso (15 mi) y se extrajo la fase acuosa con MeOH aI5%-DCM (3 x 25 mi). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera diluida (7 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se purificó el residuo a través de gel de sílice (50 mi) usando MeOH al 8%-DCM para proporcionar 72 mg de (S)-2'-(3,6-dihidro-2H-piran-4il)-4' -fluoro-7' -(2-fluoropiridin-3-il)-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9' -xanten]-5-amina. mIz = 462,0[M+Ht.
1H-RMN (400 MHZ, CDCIa) oppm; 8,18 (d, 1H, J= 5,0 Hz), 7,89 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,35 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,28 (m, 1H), 7,16 (dd, 1H, J= 11,7, 2,0 Hz), 7,10 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,33 (m, 4H), 3,93 (t, 2H, J= 5,5 Hz), 3,59 (d, 2H, J= 5,7 Hz), 2,50 (m, 2H).
Ejemplo 41 (método A12)
1. reactivo de Uwesson, tolueno
o
2. NH3, HgCl2, dioxano
3. BBr:). DCM Sr 4. TBAF, Pd(PPh34, Cul,
MeO
trimetil({3-metiloxetan-3-il)etinil)silano. THF
5. B0020. Et~, THF F 6. 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(lrifluorometilsulfonil) metanosulfonamida, EtaN, DCM
Producto Intermedio 28 7. NazCO¡¡,ácldo 2-fljJOropirisfin-3-ilborónico Pd(PPh34, DMF/H:P; TFA. DCM
Síntesis de (S)-4' -fluoro-7' -(2-fluoropi ridin-3-il)-2' -((3-metiloxetan-3-il)etinil)-2 ,6-dihidroespiro[[ 1 .4]oxazi n-3,9' -xanten]5-amina
Etapa 1: En un matraz de 1 1, se suspendió la (S)-2'-bromo-4'-fluoro-7'-metoxiespiro[morfolin-3,9'-xanten]-5-ona (3,16 g, 8,02 mmol) en tolueno (75 mi). Se añadió reactivo de Lawesson (1,864 g, 4,61 mmol). Se fijó un condensador fijado por aire y se calentó la mezcla en un baño de aceite a 90°C durante 2 h. Se enfrió la mezcla y se concentró para proporcionar (S)-2'-bromo-4'-fluoro-7'-metoxiespiro[morfolin-3,9'-xanten]-5-tiona en bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: En un recipiente resellable de 350 mi, se disolvió la (S)-2'-bromo-4'-fluoro-7'-metoxiespiro[morfolin-3,9'xanten]-5-tiona (3,0 g, 7,31 mmol) en una disolución en dioxano de amoniaco (0,5 M, 175 mi, 88 mmol). Se añadió cloruro de mercurio (11) (2,98 g, 10,97 mmol) y se selló el recipiente y se calentó en un baño de aceite a 55°C durante la noche. Se enfrió la reacción y entonces se filtró a través de Celite, aclarando con MeOH al 10%-DCM. Se concentró el filtrado y se transfirió el residuo a un recipiente resellable con 50 mi de dioxano. Se añadió una disolución de amoniaco en dioxano (0,5 M, 100 mi, 50 mmol), seguido por cloruro de mercurio (11) (2,0 g, 7,36 mmol). Se selló el recipiente y se calentó en un baño de aceite a 60°C durante 14 h. Se enfrió la mezcla y se filtró a través de Celite, aclarando con MeOH al 10%-DCM. Se concentró el filtrado y se purificó el residuo a través de gel de sílice (300 mi) usando MeOH al 7,5%-DCM para proporcionar 1,33 g de (S)-2'-bromo-4'-fluoro-7'-metoxi-2,6dihidroespiro[[1.4]oxazin-3,9'-xanten]-5-amina.
Etapa 3: En un matraz de 50 mi, se llevó la (S)-2'-bromo-4'-fluoro-T-metoxi-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'xanten]-5-amina (0,340 g, 0,864 mmol) a DCM (15 mi). Se enfrió la suspensión hasta O°C y se añadió una disolución en DCM de tribromuro de boro (2,59 mi, 2,59 mmol). Tras 1 h, se extinguió la reacción con 18 mi de NH4CI saturado acuoso y 2 mi de NH40H acuoso. Se diluyó la mezcla adicionalmente con agua (10 mi) y se extrajo la fase acuosa con MeOH al 5%-DCM (3 x 50 mi). Se combinaron las fases orgánicas, Se lavaron con salmuera diluida (15 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar 241 mg de (S)-5-amino-2'-bromo-4'-fluoro-2,6dihidroespiro[[1 .4]oxazin-3,9'-xanten]-T-ol que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 4: Se cargó un vial de microondas con fluoruro de tretrabutilamonio trihidratado (0,301 g, 0,952 mmol), Pd(PPh3)4 (0,073 g, 0,063 mmol) y yoduro de cobre (1) (12,3 mg, 0,065 mmol). Se añadió el (S)-5-amino-2'-bromo-4'fluoro-2,6-dihidroespiro[[1.4]oxazin-3,9'-xanten]-7'-01 (0,241 g, 0,64 mmol) como una disolución en THF (2,7 mi). Se sopló argón a través del recipiente y se añadió trimetil«3-metiloxetan-3-i1)etinil)silano (0,161 g, 0,951 mmol). Se selló el recipiente y se calentó en un baño de aceite a 80°C durante 1,5 h. Se enfrió la mezcla y se concentró, se diluyó con agua (15 mi) y se extrajo la fase acuosa con MeOH aI5%-DCM (3 x 25 mi). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera diluida (7 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar (S)-5amino-4' -fluoro-2' -«3-metiloxetan-3-i1)etinil)-2,6-dihidroespiro[[1 .4]oxazin-3,9' -xanten]-7' -01, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 5: En un matraz de 50 mi, se disolvió el (S)-5-amino-4'-fluoro-2'-((3-metiloxetan-3-il)etinil)-2,6dihidroespiro[[1,4]oxazin-3,9'-xanten]-7'-ol en bruto (0,251 g, 0,636 mmol) en THF (12 mi). Se añadieron BOC20 (0,303 g, 1,39 mmol) y trietilamina (0,204 mi, 1,47 mmol). Tras 14 h, se concentró la mezcla de reacción para proporcionar (S)-4' -fluoro-7' -hidroxi-2' -((3-metiloxetan-3-il)etinil)-2,6-dihidroespiro[[ 1 ,4]oxazin-3,9' -xanten ]-5ilcarbamato de terc-butilo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 6: En un matraz de 50 mi, se disolvió el (S)-4'-fluoro-7'-hidroxi-2'-((3-metiloxetan-3-il)etinil)-2,6dihidroespiro[[1,4]oxazin-3,9'-xanten]-5-ilcarbamato de terc-butilo (0,315 g, 0,637 mmol) en bruto en DCM (12 mi). Se enfrió la disolución hasta O°C y se añadieron trietilamina (0,175 mi, 1,26 mmol) y 1,1, 1-trifluoro-N-fenil-N(trifluorometilsulfonil}metanosulfonamida (0,400 g, 1,12 mmol). Tras 2,5 h, se extinguió la reacción con NaHC03 acuoso diluido (15 mi) y se extrajo la fase acuosa con MeOH al 3%-DCM (3 x 20 mi). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se purificó el residuo a través de gel de sílice (60 mi) usando acetato de etilo al 25% en hexano para proporcionar 230 mg de trifluorometanosulfonato de (S)-5(terc-butoxicarbonilamino )-4' -fluoro-2' -((3-metiloxetan-3-il)etinil)-2,6-dihidroespi ro[[ 1 ,4]oxazin-3,9' -xanten ]-7' -ilo
Etapa 7: En un vial de microondas, se llevaron ácido 2-fluoropiridin-3-ilborónico (0,065 g, 0,459 mmol), Pd(PPh3)4 (0,042 g, 0,037 mmol) y trifluorometanosulfonato de (S)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-4'-fluoro-2'-((3-metiloxetan-3il)etinil)-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'-xanten]-7'-ilo (0,230 g, 0,367 mmol) a DMF (3 mi). Se añadió carbonato de sodio acuoso (1,0 M, 1,10 mi, 1,10 mmol). Se sopló argón a través del recipiente que entonces se selló y se calentó en un baño de aceite a 85°C durante 4 h. Se enfrió la reacción y se concentró y se diluyó el residuo con agua (15 mi) y se extrajo la fase acuosa con MeOH al 3%-DCM (3 x 25 mi). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera diluida (7 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se purificó el residuo a través de gel de sílice (33 mi) que se había desactivado con EbN (3,3 mi), usando EtOAc al 33% en hexano. Se transfirió el residuo resultante a un recipiente de microondas en DCM (3 mi) y se añadió TFA (0,283 mi, 3,67 mmol). Se selló el recipiente y se calentó en un baño de aceite a 60°C durante 1,5 h. Se enfrió la reacción y se concentró y se neutralizó el residuo con N~C03 0,5 M acuoso (15 mi). Se extrajo la fase acuosa con MeOH al 5%-DCM (3 x 25 mi). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera diluida (7 mi) y se secaron sobre sulfato de sodio. Se purificó el residuo a través de gel de sílice (33 mi) usando MeOH al 7,5%-DCM para proporcionar 27 mg de (S)-4'fluoro-7' -(2-fluoropi ridin-3-il)-2' -((3-metiloxetan-3-il)etinil)-2,6-dihidroespiro[[ 1 ,4]oxazin-3,9' -xanten ]-5-amina. mIz = 474,0[M+Ht.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) oppm; 8,19 (d, 1H, J= 4,9 Hz), 7,89 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,34 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,28 (m, 1 H), 7,16 (m, 2H), 4,92 (d, 2H, J= 5,3 Hz), 4,48 (d, 2H, J= 5,3 Hz), 4,33 (d, 2H, J= 2,5 Hz), 3,57 (d, 2H, J= 2,7 Hz), 1,71 (s, 3H).
Ejemplo 42 (método A 13)
H2, Pd/C, EtOH
..
F F
Síntesis de (S)-4' -fluoro-7' -(2-fluoropi ridin-3-il)-2' -(tetrahidro-2 H-pi ran-4-il)-2,6-dihidroespi ro[[1 ,4]oxazin-3,9' -xanten]5-amina
En un vial de microondas, se suspendieron (S)-2' -(3,6-dihidro-2H-piran-4-il}-4' -fluoro-7' -(2-fluoropiridin-3-il)-2,6dihidroespiro[[1,4]oxazin-3,9'-xanten]-5-amina (0,040 g, 0,087 mmol) y Pd/C (10%, 0,055 g, 0,052 mmol} en EtOH (1,5 mi). Se vació a globo lleno de hidrógeno (-1 1) en el recipiente, ventilando a través de una aguja, y se selló el recipiente. Tras 2 días, se filtró la mezcla a través de Celite, aclarando con MeOH al 5%-DCM. Se concentró el filtrado y se purificó el residuo mediante cromatografía (MeOH al 7,5%IDCM) para proporcionar 29 mg de (S)-4'fluoro-7' -(2-fluoropi ridin-3-il)-2' -(tetrahidro-2H-pi ran-4-il)-2,6-dihidroespi ro[[1 ,4]oxazin-3,9' -xanten ]-5-amina.
Ejemplo 43 (método A14)
1. NaHI alcohol neopentílíco DMF,100 oC
2. ácido 2-fluoropiridinborónico Pd(AmPhoshC12, K3P04 dioxano, H20, 100 "CProducto intermedio 108
Sí ntesis de (S)-N-(7 -(2-fluoropi ridi n-3-il)-3-( neopentiloxi)-2' ,6' -dihidroespi rol cromeno[2 ,3-c ]pi ridin-5, 3' -[1 .4]oxazin ]-5'iI)formamida
Etapa 1: Se cargó un vial con alcohol neopentílico (0,579 g, 6,57 mmol) y DMF (6,57 mI). Se añadió hidruro de sodio
5 (60% en aceite mineral; 0,263 g, 6,57 mmol) y se agitó la reacción durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se calentó el vial hasta 100°C durante 5 mino Se enfrió el vial hasta tao Se añadió (S)-7-bromo-3-c1oro-2',6'dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3'-[1,4]oxazin]-5'-amina (0,500 g, 1,314 mmol) en una porción. Se selló el vial y se calentó hasta 100°C tres horas. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo yagua. Se añadió una pequeña cantidad de salmuera y se separaron las fases. Se extrajo la fase ac. dos veces con acetato de etilo. Se secaron los extractos
10 orgánicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía (EtOAc al 0-100o/oIHexanos) para dar 175 mg de (S)-N-(7-bromo-3-(neopentiloxi)-2',6'dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3'-[1,4]oxazin]-5'-i1)formamida como un sólido de color amarillo claro.
Etapa 2: Se cargó un vial de microondas con (S)-N-(7-bromo-3-(neopentiloxi)-2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,3'-[1 .4]oxazin]-5' -il)formamida (0,075 g, 0,163 mmol), ácido 2-fluoropiridin-3-i1borónico (0,046 g, 15 0,326 mmol), fosfato de potasio (0,104 g, 0,489 mmol) y bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (11) (5,77 mg, 8,15 ¡.tmol). Se purgó el vial con Ar (g), luego se añadieron dioxano (0,611 mI) yagua (0,204 mI) en secuencia. Se selló el vial y se calentó en un reactor de microondas Biotage Inititator durante 30 mino a 100°C. Se diluyó la reacción con EtOAc y se lavó con agua. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc y se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el
20 material a través de cromatografía en columna (MeOH al 0-10%:DCM con NH40H al 1%) para proporcionar 32 mg de (S)-N-(7 -(2-fluoropi ridi n-3-il)-3-( neopentiloxi)-2' ,6' -dihidroespi rol cromeno[2,3-c ]pi ridin-5,3' -[1 .4]oxazin ]-5' i1)formamida como un sólido blanquecino.
Ejemplo 44 (método A 15)
1. NaH (60% en aceite mineral),
alcohol neopentílico, DMSO.100 "C
Br
2. Cl9rhidrato de 4.4-difluoropiperidina LHMOS, precatalizador de XPhos,
THF, ta Producto intermedio 10B
25 Síntesis de (S)-7 -(4,4-difluoropiperidin-1-i1)-3-(neopentiloxi)-2' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3' -[1 .4]oxazin]5'-amina
Etapa 1: Se cargó un vial con 2,2-dimetilpropan-1-01 (100 mg, 1,130 mmol) y DMSO (1130 ¡.tI) para dar una disolución transparente. Se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral; 45,2 mg, 1,130 mmol) y se colocó el vial en un baño de aceite a 100°C durante 5 min., luego se retiró del calor y se enfrió hasta TA. Se añadió (S)-7-bromo-330 cloro-2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3'-[1 ,4]oxazin]-5'-amina (producto intermedio 1B, 86 mg, 0,226 mmol) para dar una disolución naranja. Se selló el vial y se calentó en un baño de aceite a 100°C durante 2 h. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, luego se diluyó con agua y EtOAc. Se añadió salmuera y se separaron las fases. Se extrajo la fase ac. con EtOAc (2x). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice
35 (EtOAc al 0-100%/Hexano) para dar (S)-7-bromo-3-(neopentiloxi)-2' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3'[1 .4]oxazin]-5' -amina como un sólido de color amarillo claro.
Etapa 2: Se cargó un vial con (S)-7-bromo-3-(neopentiloxi)-2',6'-dihidroespiro[cromen0[2,3-c]piridin-5,3'-[1 ,4]oxazin]5'-amina (74,0 mg, 0,171 mmol), clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina (31,1 mg, 0,257 mmol) y aducto de c1oro(2diciclohexilfosfino-2' ,4' ,6' -tri-i-propil-1,1' -bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II)-metil-t-butil éter (12,02 mg,
0,017 mmol). Se purgó el vial con argón y se selló. Se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M en THF) (599 ~I, 0,599 mmol) en una porción. Se sonicó la mezcla resultante durante 1 min., luego se agitó durante 30 mino a tao Se diluyó la mezcla de reacción con disolución saturada ac. de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc (3x). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía (MeOH al 0-10%/DCM) para dar (S)-7-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-3-(neopentiloxi)2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3'-[1 ,4]oxazin]-5'-amina como un sólido blanquecino. [M+Hr = 473,2.
1H-RMN (400MHz, DMSO-da) 1) =8,01 (d, J =0,5 Hz, 1 H), 7,10-6,95 (m, 2 H), 6,83 (d, J =2,8 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 0,4 Hz, 1 H), 6,16 (s. a., 2 H), 4,28-4,11 (m, 2 H), 3,98-3,80 (m, 2 H), 3,47-3,27 (m, 2 H), 3,25-3,12 (m, 4 H), 2,211,98 (m, 4 H), 0,99 (s, 9 H)
Ejemplo 45 (método A 16)
clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina LHMOS, precatafízador de Ru-Phos,THF, 23 oC
o........
..
Síntesis de (S)-7' -(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4' -fluoro-2' -metoxi-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9' -xanten]-5-amina
Se cargó un vial con (S)-7'-bromo-4'-fluoro-2'-metoxi-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'-xanten]-5-amina (200 mg, 0,509 mmol), aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2' ,6'-di-i-propoxi-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II)-metil-tbutil éter (18,53 mg, 0,025 mmol), clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina (160 mg, 1,017 mmol) y 1 mi de THF. Se enfrió la mezcla hasta O°C y se añadió LHMDS (1 M en THF; 2035 ~, 2,035 mmol). Se selló el vial y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. En este punto, se añadió más aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',6'-di-ipropoxi-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II)-metil-t-butil éter (18,53 mg, 0,025 mmol), (18,53 mg, 0,025 mmol) seguido por disolución de LHMDS (1 mi) y se continuó la agitación durante otra hora. Se extinguió la mezcla mediante la adición de 2 mi de agua y se extrajo con acetato de etilo. Se concentraron las fases orgánicas combinadas y se purificaron mediante cromatografía (DCM al 5-50%/MeOH/NH40H (90:10:1) para proporcionar (S)7'-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4' -fluoro-2' -metoxi-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9' -xanten]-5-amina (130 mg, 0,300 mmol, rendimiento del 59,0%) como una espuma amarillenta.
Ejemplo 46 (método A17)
1.
clorhidrato de 4.4-difluoropiperidina bF. H2N........,...-..0 LHMDS. precataUzador de Ru.PhoslHF, 23 "C 11
2.
88rs. DCM .. F N N",
OMe
8r
3. 3-bromometil-3-metiloxetano, 1"'-::::: I C~C03,DMF ¿ O
F F Producto intermedio 13B
Síntesis de (S)-7' -(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4' -fluoro-2' -((3-metiloxetan-3-il)metoxi)-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'xanten]-5-amina
Etapa 1: Se cargó un vial con (S)-7'-bromo-4'-fluoro-2'-metoxi-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'-xanten]-5-amina (200 mg, 0,509 mmol), aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2' ,6' -di-i-propoxi-1 ,1' -bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II)-metil-t-butil éter (18,53 mg, 0,025 mmol), clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina (160 mg, 1,017 mmol) y 1 mi de THF. Se enfrió la mezcla hasta O°C y se añadió LHMDS (1 M en THF) (2035 ~I, 2,035 mmol) y se selló el vial y se agitó a TA durante 2 h. En este punto, se añadió más aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',6'-di-i-propoxi-1, 1 'bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] paladio (II)-metil-t-butil éter (18,53 mg, 0,025 mmol), (18,53 mg, 0,025 mmol) seguido por disolución de LHMDS (1 mi) y se continuó la agitación durante otra hora. Se extinguió la mezcla mediante la adición de 2 mi de agua y se extrajo con EtOAc. Se concentraron las fracciones orgánicas combinadas y se purificaron mediante cromatografía [DCM aI5-50%/MeOH/NH40H (90:10:1)] para proporcionar (S)-7'-(4,4-difluoropiperidin-1-il)4'-fluoro-2'-metoxi-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'-xanten]-5-amina como una espuma amarillenta.
Etapa 2: A una disolución de (S)-7'-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4' -fluoro-2'-metoxi-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'xanten]-5-amina (130 mg, 0,300 mmol) en DCM (3 mi), se le añadió gota a gota tribromuro de boro (0,085 mi,
0,900 mmol) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 3 h aTA. Se extinguió la reacción mediante la adición de MeOH (-1 mi), se agitó durante 10 min., luego se neutralizó mediante la adición de NH40H al 25%. Se concentró la mezcla homogénea a vacío y se extrajo con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se concentró a vacío para dar tras la trituración con DCM un sólido blanquecino. Se volvió a disolver el sólido en 3 mi de DMF, se añadieron carbonato de cesio (195 mg, 0,600 mmol) y yoduro de potasio (14,94 mg, 0,090 mmol) y luego se añadió gota a gota 3-bromometill-3-metiloxetano (0,054 mi, 0,330 mmol). Se agitó la mezcla aTA durante 4
h. Se diluyó la mezcla con agua (10 mi) y se extrajo con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas dos veces con agua, luego con salmuera y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía [DCM al 10-80%/MeOH/NH40H (90: 1 o: 1) en DCM] para proporcionar (S)-1'-(4,4-difluoropiperidin-HI)-4' -fluoro-2' -«3metiloxetan-3-il)metoxi)-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9' -xanten]-5-amina.
Ejemplo 47 (método A 18)
o
1. ácido 2-fluoro-3-piridinborónico K2C03. PdCI2(CY2PC6H"NMEt2h
dioxano OM&2. BBra, DCM
3. 5.CIPyNTfi?, Et;¡N. THF ~ +
o
4.
trimetil((3-metiloxetan-3-il)etinil)silano PdlPPh3)4,Cul, 'diisopropilamina
5.
séparación quiral
Producto intermedio 20
F
Síntesis de (R)-4' -fluoro-1' -(2-fluoropiridin-3-il)-2' -((3-metiloxetan-3-il)etinil)-5 ,6-dihidroespiro[[1 ,3]oxazin-4,9' -xanten]2-amina (ejemplo 47B) Y (S)-4' -fluoro-1' -(2-fluoropiridin-3-il)-2' -«3-metiloxetan-3-il)etinil)-5,6dihidroespiro[[1,3]oxazin-4,9'-xanten]-2-amina (ejemplo 47A)
Etapa 1: Se cargó un matraz RB de 50 mi con 1'-bromo-4'-fluoro-2'-metoxi-5,6-dihidroespiro[[1 ,3]oxazin-4,9'-xanten]2-amina (806 mg, 2,050 mmol), ácido 2-fluoropiridin-3-ilborónico (433 mg, 3,07 mmol), PdCI2(CY2PCsH4NMe2)2 (72,6 mg, 0,102 mmol), luego dioxano (10 mi) y carbonato de potasio (disolución 1 M en agua; 6,15 mi, 6,15 mmol). Se agitó la mezcla a 85°C durante 1 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA, se diluyó con EtOAc y se separó la fase orgánica y se concentró a vacío. Se trató el residuo con 3 mi de EtOH y se separó por filtración el sólido precipitado, se lavó con etanol y se secó al aire para proporcionar 514 mg (61%) de producto deseado puro. Se concentró el filtrado y se purificó mediante cromatografía [DCM al 5-80%/MeOH/NH40H (90:10:1) en DCM] para proporcionar 300 mg adicionales (35%) del producto.
Etapa 2: A una suspensión de 4'-fluoro-1'-(2-fluoropiridin-3-il)-2'-metoxi-5,6-dihidroespiro[[1 ,3]oxazin-4,9'-xanten]-2amina (2,178 g, 5,32 mmol) en DCM (43 mi), se le añadió gota a gota tribromuro de boro (1,509 mi, 15,96 mmol) a TA. Se agitó la mezcla 2 h a TA, se enfrió la mezcla hasta O°C y se extinguió mediante la adición de 5 mi de metanol gota a gota. Se agitó la suspensión blanca resultante durante 20 mino a O°C, luego se añadió NaHCOa ac. sat. (-5 mi) seguido por adición de amoniaco ac. al 25% (-15 mi). Se agitó la mezcla durante 30 min., luego se eliminó el DCM en una corriente de nitrógeno. Se diluyó la mezcla con agua (10 mi) y amoniaco al 25% (10 mi) y se filtró. Se lavó el sólido blanco con agua dos veces, luego se secó durante 3 h sobre aire, luego a vacío durante la noche para dar 2-amino-4'-fluoro-T-(2-fluoropiridin-3-il)-5,6-dihidroespiro[[1,3]oxazin-4,9'-xanten]-2'-ol (2,08 g, 5,26 mmol, rendimiento del 99%).
Etapa 3: A una suspensión de 2-amino-4'-fluoro-T-(2-fluoropiridin-3-il)-5,6-dihidroespiro[[1 ,3]oxazin-4,9'-xanten]-2'-ol (1,91 g, 4,83 mmol) en DCM (24,16 mi), se añadieron TEA (1,347 mi, 9,66 mmol) y N-(5-cloropiridin-2-il)-1,1,1trifluoro-N-«trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (2,087 g, 5,31 mmol) a TA. Se agitó la mezcla durante 1 ha TA y la mezcla se volvió homogénea. Se lavó la mezcla de reacción dos veces con disolución de NaOH 2 N, salmuera, se filtró a través del lecho de Celite y se concentró para dejar trifluorometanosulfonato de 2-amino-5' -fluoro-2' -(2fluoropiridin-3-il)-5,6-dihidroespiro[[1 ,3]oxazin-4,9'-xanten]-1'-ilo (2,04 g, 3,87 mmol, rendimiento del 80%) como un sólido cremoso que se usó sin purificación adicional.
Etapa 4: Se cargó un tubo sellable con trifluorometanosulfonato de 2-amino-5'-fluoro-2'-(2-fluoropiridin-3-il)-5,6dihidroespiro[[1,3]oxazin-4,9'-xanten]-1'-ilo (500 mg, 0,948 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (O) (219 mg, 0,190 mmol), yoduro de cobre (1) (72,2 mg, 0,379 mmol), DMF (4,5 mi), trimetil«3-metiloxetan-3-il)etinil)silano (479 mg, 2,84 mmol) y DIPA (1,3 mi, 9,48 mmol). Se selló el vial y se agitó a 90°C durante 18 h. Se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mi) y se lavó dos veces con agua (5 mi) y salmuera. Se concentró la fase orgánica y se purificó
mediante cromatografía (DCM al 30-50"lo/MeOH/NH40H en DCM) para proporcionar 4'-fluoro-7'-(2-fluoropiridin-3-il)2'-«3-metiloxetan-3-il)etinil)-5,6-dihidroespiro[[1 ,3]oxazin-4,9'-xanten]-2-amina racémica (117 mg, 0,247 mmol, rendimiento del 26,1%).
Etapa 5: Se obtuvieron los compuestos finales (R)-4'-fluoro-7'-(2-fluoropiridin-3-il)-2'-«3-metiloxetan-3-il)etinil)-5,6dihidroespiro[[1,3]oxazin-4,9'-xanten]-2-amina y (S)-4'-fluoro-7'-(2-fluoropiridin-3-il)-2'-«3-metiloxetan-3-il)etinil)-5,6dihidroespiro[[1 ,3]oxazin-4,9' -xanten]-2-amina a partir de 4' -fluoro-7' -(2-fluoropiridin-3-il)-2' -«3-metiloxetan-3-il)etinil)5,6-dihidroespiro[[1 ,3]oxazin-4,9'-xanten]-2-amina racémica usando condiciones de separación quiral similares a las descritas en el presente documento para el producto intermedio 10.
Ejemplo 48 (método A 19)
1. ácido 2-flI.IorQ-3.piridillborOnioo
KaC~. PdCI2(CyaP~H4NMe2h
dioxano
Me____________________~•• Producto intermedio 138
Síntesis de (S)-4'-fluoro-7'-(2-fluoropiridin-3-il)-2'-metoxi-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'-xanten]-5-amina
Se cargó un matraz RB de 250 mi con (S)-7'-bromo-4'-fluoro-2'-metoxi-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'-xanten]-5amina (1,0 g, 2,54 mmol), PdCI2(CY2CsH4NMe2)2 (0,126 g, 0,178 mmol) y ácido 2-fluoropiridin-3-ilborónico (0,538 g, 3,81 mmol). Se añadieron dioxano (12,72 mi) y carbonato de potasio (disolución 1 M) (7,63 mi, 7,63 mmol) y se purgó la mezcla con argón y se calentó hasta 85°C durante 30 mino Se enfrió la mezcla hasta T A Y se diluyó con EtOAc. Se separó la fase orgánica y se concentró a presión reducida para dar una espuma amarilla. Se purificó el residuo mediante cromatografía (EtOAc al 5-50"lo/MeOH NH40H 90:10:1 en EtOAc) para proporcionar (S)-4'-fluoro7'-(2-fluoropiridin-3-il)-2'-metoxi-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'-xanten]-5-amina (0,82 g, 2,003 mmol, rendimiento del 79%).
Ejemplo 49 (método A20)
1.
HBr, AcOH, 100 oC
2.
2.2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de trimetilsililo, .
CsF, acetonitrllo. 23°C -? Br ~ O, ....
3. ácido 2-fluoropiridin-4-ilborónico, K3P04. Pd(AmPhos);zCI2, dioxanofagua,mícroondas. 100"C F
Síntesis de (S)-3-( difluorometoxi)-7 -(2-fluoropiridin-3-il)-2' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3' -[1 ,4]oxazin]-5'amina
Etapa 1: Se disolvió (S)-7-bromo-3-metoxi-2' ,6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3'-[1 ,4]oxazin]-5' -amina (0,611 g, 1,624 mmol) en HOAc (6,14 mi, 107 mmol). Se añadió ácido bromhídrico (48% ac.; 6,06 mi, 53,6 mmol) y se agitó la reacción a 100°C durante dos horas. Se diluyó la reacción con agua, se neutralizó lentamente hasta pH 7 con NaOH 6 N, Y se agitó durante la noche, durante lo cual precipitó un sólido de color rosa claro de la disolución. Se filtró la disolución y se secó al aire el sólido para proporcionar (S)-5'-amino-7-bromo-2',6'dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3'-[1 ,4]oxazin]-3-01 (0,554 g, 1,530 mmol, rendimiento del 94%) como un sólido blanquecino. [M+Ht = 363,9
Etapa 2: Se cargó un matraz con (S)-5'-amino-7-bromo-2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3'-[1,4]oxazin]-3-01 (0,250 g, 0,690 mmol), fluoruro de cesio (9,17 mg, 0,069 mmol) y acetonitrilo (6,90 mi). Se añadió lentamente 2,2difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de trimetilsililo (0,272 mi, 1,381 mmol) y se agitó la reacción durante 15 minutos. Se diluyó la reacción con EtOAc y se lavó con agua. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc y se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el material a través de cromatografía en columna (MeOH al 0-10"lo/DCM), para proporcionar (S)-7-bromo-3(difluorometoxi)-2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3'-[1 ,4]oxazin]-5'-amina (0,056 g, 0,136 mmol, rendimiento del 19,68%) como un sólido de color amarillo claro. [M+Ht = 411,9
Etapa 3: Se cargó un vial de microondas con (S)-7-bromo-3-(difluorometoxi)-2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridinS,3'-[1,4]oxazin]-S'-amina (0,056 g, 0,136 mmol). Se añadieron ácido 2-ftuoropiridin-3-ilborónico (0,038 g, 0,272 mmol), fosfato de potasio (0,087 g, 0,408 mmol) y bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (11) (4,81 mg, 6,79 Ilmol). Se purgó el vial con Ar (g), luego se añadieron dioxano (0,509 mi) yagua (0,170 mi) en secuencia. Se selló el vial y se calentó en un reactor de microondas Biotage Inititator durante 30 mino a 100DC. Se diluyó la reacción con EtOAc y se lavó con agua. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc y se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el material a través de cromatografía en columna (MeOH al 0-10%/DCM) para proporcionar (S)-3-(difiuorometoxi)-7-(2fluoropiridin-3-il)-2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-S,3'-[1 ,4]oxazin]-S'-amina (0,042 g, 0,098 mmol) como un sólido de color amarillo claro. [M+Hr = 429,0
Ejemplo 50 (método A21)
F
o ácido 3,4-difluorofenilbor6nico, ~PO..,
....... Pd(AmPhoshCl2, dioxano/agua, F microondas. lQOOC ...
Poducto intermedio 21
Síntesis de (S)-7 -(3,4-difluorofenil)-3-metoxi-2' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-S,3' -[1 ,4]oxazin]-S' -ami na
Se cargó un vial de microondas con (S)-7-bromo-3-metoxi-2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-é]piridin-S,3'-[1 ,4]oxazin]S'-ami na (0,075 g, 0,199 mmol). Se añadieron ácido 3,4-difluorofenilborónico (0,063 g, 0,399 mmol), fosfato de potasio (0,127 g, 0,598 mmol) y bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (11) (7,06 mg, 9,97 Ilmol). Se purgó el vial con Ar (g), luego se añadieron dioxano (0,748 mi) yagua (0,249 mi) en secuencia. Se selló el vial y se calentó en un reactor de microondas Biotage Inititator durante 30 mino a 100DC. Se diluyó la reacción con acetato de etilo y se lavó con agua. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo y se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el material a través de cromatografía en columna (EtOAc al 0-100%/Hexanos) para proporcionar (S)-7-(3,4-difluorofenil)-3-metoxi2' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-S,3' -[1 ,4]oxazin]-S' -amina (0,073 g, 0,178 mmol, rendimiento 89%) como un sólido blanquecino. [M+H]+ = 410,4
Ejemplo 51 (método A22)
Aducto dé PdCI2(dppf¡-CH2C12. K3PO .. ácido 2,5-difluorofénilbor6nico. dioxanolagua.
Br
Pd(Amphos)~CI~
F
ácido 2-fluoropirindin4borónico
..
Producto intermedio 11
Síntesis de (S)-7 -(2.S-difluorofenil)-3-(2-fluoropiridin-4-il)-2' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2.3-b]piridin-S.3' -[1 A]oxazin]-S'amina
Se cargó un vial con ácido 2,S-difluorofenilborónico (0,035 g, 0,222 mmol), aducto de PdCI2(dppf)-CH2CI2 (8,65 mg, 10,59 Ilmol), (S)-3-bromo-7-yodo-2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-S,3'-[1 A]oxazin]-S'-amina (0,100 g, 0,212 mmol) y fosfato de potasio (0,450 g, 2,118 mmol). Se añadieron dioxano (2 mi) yagua (1 mi), se purgó el vial con argón, se selló y se calentó hasta 80DC 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción hasta ta y se añadió bis(di-tercbutil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (11) (7,50 mg. 10,59 Ilmol), seguido por ácido 2-fluoropiridin-4ilborónico (0,045 g, 0,318 mmol). Se tapó la mezcla de reacción de nuevo bajo argón y se calentó hasta 80DC durante una hora adicional. Luego se diluyó la mezcla de reacción con 2-MeTHF, se secó sobre MgS04 y se concentró. La purificación del residuo en bruto mediante cromatografía en columna [(EtOAc/MeOH 95:5) al 01000/0/DCM] dio (S)-7 -(2,S-difluorofenil)-3-(2-fluoropiridin-4-il)-2' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-S,3'[1,4]oxazin]-S'-amina (0,028 g, 0,059 mmol, rendimiento del 27,9%) como un sólido de color amarillo claro. [M+H]+ =475,0
Ejemplo 52 (método A23)
1. aducto de Pd(dppf)CI2CH2CI2, K2C03
ácido 2-fluoropiridin-3-bor6nico, Br dioxano/agua
2. paladaciclo tBuXPhos, CS2C03 3,3-dimetil-1-butino, DMF
•
Producto intermedio 11
Paladaciclo de tBuXPhos =
Síntesis de (S)-3-(3,3-dimetilbut-1-inil)-7 -(piridin-3-il)-2' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,3' -[1 .4]oxazin]-5'amina
Etapa 1: Se cargó un vial con ácido piridin-3-ilborónico (0,027 g, 0,222 mmol), aducto de PdCI2(dppf)-CH2CI2
5 (8,65 mg, 10,59 Ilmol) , (S)-3-bromo-7 -yodo-2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,3'-[1 .4]oxazin]-5'-amina (0,100 g, 0,212 mmol) y carbonato de potasio (0,117 g, 0,847 mmol). Se añadieron dioxano (5 mi) yagua (0,5 mi). Se purgó el vial con argón y se calentó hasta 100°C durante 1 hora. Se añadió una porción adicional de ácido piridin3-ilborónico (0,027 g, 0,222 mmol) y se calentó la mezcla de reacción hasta 100°C durante una hora adicional. Se diluyó la mezcla de reacción con 2-MeTHF, se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida. Se usó el
10 residuo en bruto sin purificación.
Etapa 2: Se disolvió el residuo en bruto de la etapa 1 en 2 mi de DMF, tratado con 3,3-dimetil-1-butino (0,130 mi, 1,059 mmol), carbonato de cesio (0,345 g, 1,059 mmol) y paladaciclo de tBu-XPhos (7,27 mg, 10,59Ilmol). Se tapó la mezcla de reacción bajo argón y se calentó hasta 90°C durante 2 horas. Luego se diluyó la mezcla de reacción con 2-MeTHF y se lavó con agua. Se secaron las fases orgánicas sobre MgS04 y se concentraron. La purificación
15 del residuo en bruto mediante cromatografía en columna [(EtOAc/MeOH 95:5) al 0-100%/DCM] dio (S)-3-(3,3dimetilbut-1-inil)-7 -(piridin-3-il)-2' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,3' -[1 .4]oxazin]-5' -amina (0,018 g, 0,042 mmol, rendimiento del 20,02%) como un sólido gris. [M+H]+ =425,0
Ejemplo 53 (método A24)
Br Pd(PPh3)4, 3,3-dimetil-1-butino, diisopropllamina, DMF
Producto intermedio 11
20 Síntesis de (S)-3, 7 -bis(3,3-dimetilbut-1-inil)-2' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,3' -[1 .4]oxazin]-5' -amina
Etapa 1: Se cargó un vial con (S)-3-bromo-7-yodo-2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,3'-[1 .4]oxazin]-5'-amina (0,520 g, 1,102 mmol), DIPA (0,785 mi, 5,51 mmol), Pd(PPha)4 (0,127 g, 0,110 mmol), yoduro de cobre (1) (0,021 g, 0,110 mmol) y 3,3-dimetil-1-butino (0,203 mi, 1,652 mmol). Se añadió DMF (3 mi), se selló el vial bajo argón y se calentó hasta 90°C durante 60 minutos. Se diluyó la mezcla de reacción con 2-MeTHF, luego se lavó con agua. Se
25 secaron las fases orgánicas sobre MgS04 y se concentraron. La purificación del residuo en bruto mediante cromatografía en columna dio (S)-3, 7-bis(3,3-dimetilbut-1-inil)-2' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,3'[1 .4]oxazin]-5'-amina (0,180 g, 0.421 mmol) como un sólido blanco. [M+H]+ = 428,0
Ejemplo 54 (método A25) 5
H2N'¡('O Pd(PPh3)4, 3,3-dimetil-1-butino,
N",
Sr diisopropilamina, DMF
I~
F ¿ ~ 2. Pd(AmphoshCI2, K3P04,
q t N d' 11 ácido 2-fluoropiridin-4-bor6nico, dioxano/agua
Producto In erme 10
Síntesis de (S)-7 -(3,3-dimetilbut-1-inil)-3-(2-fluoropiridin-4-il)-2' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,3'[1,4]oxazin]-5'-amina
Etapa 1: Se cargó un vial con (S)-3-bromo-7-yodo-2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,3'-[1,4]oxazin]-5'-amina, diisopropilamina (0,785 mi, 5,51 mmol), Pd(PPh3)4 (0,127 g, 0,110 mmol), yoduro de cobre (1) (0,021 g, 0,110 mmol), y 3,3-dimetil-1-butino (0,203 mi, 1,652 mmol). Se añadió DMF (3 mi), se selló el vial bajo argón y se calentó hasta 90°C durante 60 minutos. Se diluyó la mezcla de reacción con 2-MeTHF, luego se lavó con agua. Se secaron las fases orgánicas sobre MgS04 y se concentraron. La purificación del residuo en bruto mediante cromatografía en columna dio (S)-3-bromo-7 -(3,3-dimetilbut-1-inil)-2' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-b ]piridin-5,3' -[1 ,4]oxazin]-5' -amina (0,120 g, 0,281 mmol, rendimiento del 25,6%) como un sólido blanco.
Etapa 2: Se cargó un vial con (S)-3-bromo-7-(3,3-dimetilbut-1-inil)-2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,3'[1 ,4]oxazin]-5' -amina (0,060 g, 0,141 mmol), ácido 2-fluoropiridin-4-ilborónico (0,050 g, 0,352 mmol), fosfato de potasio (0,299 g, 1,407 mmol) y bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (11) (4,98 mg, 7,04 ~mol) Se añadieron dioxano (2 mi) yagua (0,5 mi), se selló el vial bajo argón y se calentó hasta 80°C durante 1 hora. Luego se diluyó la mezcla de reacción con 2-MeTHF, se secó sobre MgS04 y se concentró. La purificación del residuo en bruto mediante cromatografía en columna [(EtOAc/MeOH 95:5) al 0-100%/DCM] dio (S)-7-(3,3-dimetilbut-1-inil)-3-(2fluoropiridin-4-il)-2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,3'-[1,4]oxazin]-5'-amina (0,029 g, 0,066 mmol, rendimiento del 46,6%) como un sólido amarillo. [M+H¡+ =443,0
Ejemplo 55 (método A26)
Aducto de PdCb(dppf)-CH2CI2, K2C03•
ácido 2-f1uofopiridin-3-borónico,
tetrametll-tBuXPhos,
Sr KOH,Pd2{dbah, dioxano, agua
o~
..
2. yoduro de neopentilo
Producto intermedio 11 K2C03, DMF
tetrametil
tBuXPhos=
Síntesis de (S)-7 -(2-fluoropiridin-3-il)-3-( neopentiloxi)-2' ,6' -dihidroespi ro[cromeno[2,3-b ]pi ridin-5,3' -[1 A]oxazin ]-5' amina
Etapa 1: Se cargó un vial con una disolución de (S)-3-bromo-7-yodo-2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,3'[1 ,4]oxazin]-5' -amina (0,880 g, 1,864 mmol), ácido 2-fluoropiridin-3-ilborónico (0,276 g, 1,957 mmol), aducto de PdCI2(dppf)-CH2CI2 (0,038 g, 0,047 mmol) y carbonato de potasio (1,031 g, 7,46 mmol). Se añadieron dioxano (10 mi) yagua (5 mi) y se purgó el vial con argón y se calentó hasta 100°C durante 90 minutos. Se añadieron Pd2(dba)J (0,171 g, 0,186 mmol), di-terc-butil(2',4' ,6' -triisopropil-3,4,5,6-tetrametilbifenil-2-il)fosfina (0,224 g, 0,466 mmol) e hidróxido de potasio (1,046 g, 18,64 mmol) a la mezcla de reacción. Se selló el vial y se calentó hasta 120°C durante 3 horas adicionales. Entonces se neutralizó la mezcla de reacción hasta pH 7 con HCI 1 N Y se diluyó con 2-MeTHF. Se secaron las fases orgánicas sobre MgS04 y se concentraron. La purificación del residuo en bruto mediante cromatografía en columna [(DCM/MeOH/NH40H 90:10:1) al 0-100%/DCM] dio (S)-5'-amino-7-(2fluoropiridin-3-il)-2' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,3' -[1 ,4]oxazin]-3-ol (0,133 g, 0,352 mmol).
Etapa 2: Se calentó una disolución de (S)-5'-amino-7-(2-fluoropiridin-3-il)-2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin
5,3'-[1,4]oxazin]-3-01 (0,133 g, 0,352 mmol), carbonato de potasio (0,194 g, 1,406 mmol) y yoduro de neopentilo (0,093 mi, 0,703 mmol) en 1,5 mi de DMF se calentó hasta 115°C durante la noche. Luego se diluyó la mezcla de reacción con 2-MeTHF y se lavó con agua. Se secaron las fases orgánicas sobre MgS04 y se concentraron. La purificación del residuo en bruto mediante cromatografía en columna [(EtOAc/MeOH 9:1) al 0-100%/DCM] dio (S)-7(2-fiuoropiridin-3-il)-3-(neopentiloxi)-2' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,3' -[1 ,4]oxazin]-5' -amina (0,025 g, 0,056 mmol, rendimiento del 15,86%). EM mIz = 449,20 [M+Ht. Calculado para C25H25FN403: 448,49.
l H-RMN (400 MHz, MeCN) oppm 1,05 (s, 9 H) 3,48 (s, 2 H) 3,72 (s, 2 H) 4,21-4,31 (m, 2 H) 7,26-7,30 (m, 2H) 7,357,39 (m, 1 H) 7,48-7,50 (m, 1 H) 7,55-7,58 (m, 1 H) 7,91 (d, J=4,0 Hz, 1 H) 7,96-8,01 (m, 1 H) 8,16-8,19 (m, 1 H)
Ejemplo 56 (método A27)
OzNU
~S2 NC~
O
Br I {Etapas 1 y 2} Sr Sr CI
I! ...
::::.... ~ N t-BI.IOK, THF, -78 OC
~
Producto intermedio 9
O
~=
N ¿. B(OH}z "('?
~ Q-
m~.=~& F N, el
Sr N el Pd(PPha)4.
P P I 2M
~ I ~ N NaHCOa
racémica racémica
O
Síntesis de (3'R,6'S )-3-cloro-6' -ciclohexil-7 -(2-fluoropi ridin-3-i 1)-2',6' -dihidroespiro[ cromeno[2 ,3-c ]pi ridin-5,3'[1,4]oxazin]-5'-amina (ejemplo 56B) y (3'S,6'S)-3-cloro-6'-ciclohexil-7 -(2-fluoropiridin-3-il)-2' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3'-[1 ,4]oxazin]-5'-amina racémica (ejemplo 56A)
Etapa 2 OH MeN02, 10M NaOH MsCI. Et3N
EtOH,OOC
dihidroquínona al 5% Etapa 1
DCM,OoC
Etapas 1 y 2: Síntesis de (E)-(2-nitrovinil)ciclohexano
Etapa 1: Se añadió gota a gota NaOH acuoso 10M (8,31 mi, 83 mmol) a través de un embudo de adición a una disolución de nitrometano (4,46 mi, 83 mmol) y ciclohexanocarboxaldehído (10 mi, 83 mmol) en EtOH (20 mi) a O°C con agitación vigorosa. Se agitó la suspensión blanca resultante 10 minutos y se volvió un sólido blanco. Se añadió ácido acético (4,76 mi, 83 mmol) y se repartió la reacción entre dietil éter yagua. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con dietil éter. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua, cloruro de sodio saturado acuoso y se secaron sobre sulfato de magnesio. Se filtró la disolución y se concentró a vacío y se secó a vacío para proporcionar 1-ciclohexil-2-nitroetanol. Se usó el producto directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: Se añadió cloruro de metanosulfonilo (2,83 mi, 36,4 mmol) mediante jeringuilla a una disolución de (E)-(2nitrovinil)ciclohexano e hidroquinona (0,200 g, 1,819 mmol) en DCM (35 mi) a O°C. A continuación, se añadió gota a gota trietilamina (10,14 mi, 72,7 mmol) y se agitó la disolución 20 minutos (se forma precipitado) antes de transferirse a un embudo de separación con DCM yagua. Se separaron las fases y se lavaron las fases orgánicas con agua, HCI 1 N, cloruro de sodio saturado acuoso, y se secaron sobre sulfato de sodio. Se filtró la disolución y se concentró a vacío para dar (E)-(2-nitrovinil)ciclohexano. Se usó el producto directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3: Se añadió t-butóxido de potasio (0,517 g, 4,61 mmol) en una porción a una disolución de (5-amino-7bromo-3-cloro-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-il)metanol (producto intermedio X, 1,5 g, 4,39 mmol) en THF (30 mi) a -78°C. Tras agitar durante 45 minutos, se añadió (E)-(2-nitrovinil)ciclohexano (0,716 g, 4,61 mmol) en THF (15,00 mi) lentamente mediante jeringuilla. Se agitó la reacción a -78°C durante 20 minutos y se extinguió con ácido acético
(0,502 mi, 8,78 mmol) a -78°C, se diluyó con cloruro de amonio saturado acuoso, agua y EtOAc. Tras calentar hasta TA, se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con EtOAc. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua, cloruro de sodio saturado acuoso, y se secaron sobre sulfato de sodio. Se filtró la disolución y se concentró a vacío para dar el material en bruto. Se purificó el material en bruto mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc de 1:6 a 1:4 en hexano, para proporcionar 7-bromo-3-cloro-5-((1-ciclohexil-2nitroetoxi)metil)-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-amina como un aceite amarillo. [M+Ht =496,1.
Etapa 4: Se añadieron TEA (1,263 mi, 9,06 mmol) y triyodofosfina (1,243 g, 3,02 mmol) a 7-bromo-3-cloro-5-((1ciclohexil-2-nitroetoxi)metil)-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-amina (1,5 g, 3,02 mmol) en DCM (30,2 mi) a O°C. Se agitó la reacción 10 minutos antes de retirarse el baño de agua helada y se dejó estar la reacción hasta T A. Tras 1 ,5 horas, se enfrió la disolución hasta O°C y se extinguió con bicarbonato de sodio saturado acuoso, se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con NaOH 1 N, agua, NaCI saturado acuoso, y se secaron sobre sulfato de sodio. Se filtró la disolución y se concentró a vacío para dar el material en bruto. Se purificó el material en bruto mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexano 1 :4, para proporcionar 2-((5-amino-7-bromo-3-cloro-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-il)metoxi)-2-ciclohexilacetonitrilo, [M+H] = 462,0.
Etapa 5: Se añadió gota a gota trimetilaluminio, como una disolución 2 M en tolueno, (0,973 mi, 1,947 mmol) mediante jeringuilla a una disolución de 2-((5-amino-7-bromo-3-cloro-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-il)metoxi)-2ciclohexilacetonitrilo (0,563 g, 1,217 mmol) en DCE (12 mi) aTA. Tras agitar 14 horas, se enfrió la reacción hasta O°C y se añadió gota a gota HCI 1 N ac. (12 mi, 12 mmol) mediante jeringuilla (lentamente al principio hasta que disminuyó la reacción vigorosa) y se agitó la mezcla a O°C durante 10 minutos y luego aTA antes de diluirse con DCM. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con DCM. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con NaOH 1 N ac., cloruro de sodio saturado acuoso, y se secó sobre sulfato de sodio. Se filtró la disolución y se concentró a vacío para dar el material en bruto. Se purificó el material en bruto mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH en DCM 1 :20, para proporcionar 7-bromo-3-cloro-6'-ciclohexil-2',6'dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3'-[1 ,4]oxazin]-5'-amina como una mezcla de diastereómeros racémicos. [M+H] =462,0.
Etapa 6: Se cargó un recipiente de reacción de microondas de vidrio con 7-bromo-3-cloro-6'-ciclohexil-2',6'dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3'-[1,4]oxazin]-5'-amina (0,075 g, 0,162 mmol), carbonato de sodio 2 M acuoso (0,8 mi, 1,600 mmol) y dioxano (1,6 mi). Se tapó el recipiente y se desgasificó la disolución mediante el burbujeo de gas nitrógeno a través de la disolución durante 10 minutos. A continuación, se añadieron Pd(PPha)4 (7,49 mg, 6,48 ~mol) y ácido (2-fluoropiridin-3-il)borónico (0,027 g, 0,194 mmol) y se selló el recipiente. Se agitó la mezcla de reacción y se calentó en un reactor de microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Upssala, Suecia) a 120°C durante 20 minutos. Se vertió la reacción en agua y se extrajo la mezcla con EtOAc. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua, cloruro de sodio saturado acuoso y se secaron sobre sulfato de sodio. Se filtró la disolución y se concentró a vacío para dar el material en bruto. Se purificó el material en bruto mediante cromatograffa en gel de sílice eluyendo con MeOH en DCM 1 :20, para proporcionar el producto como una mezcla racémica de diastereómeros. Se separaron los diastereómeros mediante HPLC preparativa de fase inversa usando una columna Gemini de Phenomenex, de 10 micrómetros, C18, 100 A, 150 x 30 mm, el 0,1% de TFA en CHaCN/H20, gradiente del 10% al 70% a lo largo de 20 mino para proporcionar (3'R,6'S)-3-cloro-6'-ciclohexil-7-(2fluoropiridin-3-il)-2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3'-[1 ,4]oxazin]-5'-amina racémica y (3'S,6'S)-3-cloro-6'ciclohexil-7 -(2-fluoropiridin-3-il)-2' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-c ]piridin-5,3' -[1 ,4]oxazin]-5' -amina racémica cada una como un sólido blanco tras aislar la base libre repartiendo entre DCM y NaOH 1 N. [M+Ht = 479,1 para cada par de diastereómero racémico.
Ejemplo 57 (método A28l
N OM 1. 5-(tributilestanníl)pirimidina r I e Pd2dba3, XPhos. dioxano )lo N ~
2. cloruro de vinilmagnesio
3. tíourea, Hel Producto intermedio 1
Síntesis de 2' -metoxi-T -(pirimidin-5-il)-5,6-dihidroespiro[[1 ,3]tiazin-4,9' -xanten]-2-amina
Etapa 1: Se cargó un vial con Pd2(dba)a (0,150 g, 0,164 mmol), XPhos (0,391 g, 0,819 mmol), 5(tributilestannil)pirimidina (1,81 g, 4,92 mmol), 2-bromo-7-metoxi-9H-xanten-9-ona (1,000 g, 3,28 mmol) y dioxano (10 mi). Se evacuó la mezcla de reacción y se rellenó con nitrógeno. Se calentó la mezcla de reacción hasta 100°C durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta T A Y se diluyó con agua y EtOAc. Precipitó un sólido gris, que se separó por filtración. Se lavó el sólido con EtOAc yagua. Se secó el sólido gris a presión reducida para proporcionar 2-metoxi-7-(pirimidin-5-il)-9H-xanten-9-ona) (0,600 g, rendimiento del 60,2%).
Etapa 2: Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de vinilmagnesio (disolución 1,6 M en THF; 0,82 mi, 1,314 mmol) a una disolución de 2-metoxi-7-(pirimidin-5-il)-9H-xanten-9-ona (200 mg, 0,657 mmol) en THF (10 mi) a -78°C. Tras 30 min., se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta -1Q°C y luego se extinguió con cloruro de amonio saturado acuoso. Se extrajo la reacción con EtOAc y se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatogratra para dar 2-metoxi-7-(pirimidin-5-il)-9vinil-9H-xanten-9-ol como una goma de color amarillo pálido.
Etapa 3: Se añadió HCI 2 N (3 mi) a una disolución de 2-metoxi-7-(pirimidin-5-il)-9-vinil-9H-xanten-9-ol (50 mg, 0,150 mmol) y tiourea (9,25 ~I, 0,171 mmol) en HOAc (5 mi). Se permitió que la mezcla de reacción se agitara durante la noche a ta y se concentró a presión reducida. Se trató el residuo con de TFA (4 mi). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a tao Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se trató el residuo con bicarbonato de sodio acuoso, semisaturado, se extrajo con EtOAc y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía (DCM/MeOH de 20:1 a 5:1) para dar 2'-metoxi-T-(pirimidin-5-il)-5,6dihidroespiro[[1 ,3]tiazin-4,9'-xanten]-2-amina como un sólido blanquecino.
Ejemplo 58 (método A29)
1.
morfolina, CS2C03 CH3CN
2.
NCS, CH3CN
3.
nBuLi, TMP. (S,E)-2-(5-bromo-2( metoximetoxi)fenil)2-(terc butilsulfinilimino)acetato de etilo, THF
4.
OIBALH, THF
5.
LiOH, BrCH2CN, THF
N..
yN F
6.
HCI, iPrOH, THF
7.
AlMea. tolueno, dioxano
F
8.
CuCI,2,2,6,6-tetrametil-3,5heptanodiona NMP
9.
AmPhos, K3P04, dioxano, agua ácido 2-fluoropiridin-3-borónico
I
Síntesis de (S)-1-fluoro-7 -(2-fluoropiridin-3-il)-3-morfolino-2' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3' -[1 .4]oxazin]-5'amina.TFA
Etapa 1: Se calentó una suspensión de carbonato de cesio (41,1 g, 126 mmol), 2,6-difluoropiridina (11,01 mi, 121 mmol) y morfolina (10,00 mi, 115 mmol) en ACN (100 mi) hasta 70°C durante 12 horas en un recipiente sellado. Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA y se filtró. Se concentró el filtrado obtenido a presión reducida. Se purificó el material en bruto mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 5-25%/hexanos) para proporcionar 13,7 g, de 4-(6-fluoropiridin-2-il)morfolina.
Etapa 2: Se añadió clorosuccinimida (10,29 g, 77 mmol) a una disolución de 4-(6-fluoropiridin-2-il)morfolina (11,7 g, 64,2 mmol) en ACN (15 mi). Se calentó la mezcla de reacción hasta 70°C durante 30 mino Se añadieron agua y DCM. Se separó la fase orgánica, se lavó con NaHC03 acuoso, salmuera y posteriormente se secó sobre MgS04• Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 5-20%/hexanos) para proporcionar 3,11 g de 4-(5-cloro-6-fluoropiridin-2-il)morfolina.
Etapa 3: Se enfrió una disolución de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (1,897 mi, 11,24 mmol) en THF (45 mi) hasta -78°C y se trató con n-BuLi (1,6 M en hexanos) (6,77 mi, 10,83 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. Se calentó la disolución hasta O°C y se agitó a esa temperatura durante 25 minutos. Se enfrió de nuevo la disolución hasta -78°C y se trató con una disolución de 4-(5-cloro-6-fluoropiridin-2-il)morfolina (2,165 g, 9,99 mmol) en THF (11,25 mi) bajo atmósfera de nitrógeno. Se permitió que la disolución se agitara a esa temperatura durante 40 minutos y luego se añadió gota a gota mediante cánula a una disolución de (S)-2-(5-bromo-2-(metoximetoxi)fenil)-2-(terc-butilsulfinilimino)acetato de etilo (3,5 g, 8,33 mmol) en THF (11,25 mi) también enfriada hasta -78°C bajo atmósfera de nitrógeno. Se permitió que la mezcla de reacción se agitara a -78°C durante 2 horas adicionales y luego se extinguió con ácido acético (0,715 mi, 12,49 mmol). Se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta TA durante la noche. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el material en bruto mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 1060%/hexano) para proporcionar 3,56 g de (S)-2-(5-bromo-2-(metoximetoxi)fenil)-2-(3-cloro-2-fluoro-6morfolinopiridin-4-il)-2-«S)-1 , 1-dimetiletilsulfinamido)acetato de etilo.
Etapa 4: Se enfrió una disolución de (S)-2-(5-bromo-2-(metoximetoxi)fenil)-2-(3-cloro-2-fluoro-6-morfolinopiridin-4-il)2-«S)-1 , 1-dimetiletilsulfinamido)acetato de etilo (3,56 g, 5,59 mmol) en THF (60 mi) hasta O°C y se trató gota a gota
con DIBAL (1 M en THF) (22,36 mi, 22,36 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. Tras 1 h se añadieron 10 mi adicionales de disolución de DIBAL a TA. Tras 12 h a TA, se añadieron 10 mi adicionales de disolución de DIBAL. Tras 30 mino se añadió disolución acuosa saturada de tartrato de sodio y potasio, seguido por EtOAc. Se permitió que la mezcla de reacción se agitara vigorosamente durante 1 h. Se separó la fase orgánica, se lavó con disolución
5 acuosa saturada de tartrato de sodio y potasio y se secó sobre MgS04. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el material en bruto mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 20-100%/hexano) para proporcionar 1,90 g de (S)-N-«S)-1-(5-bromo-2-(metoximetoxi)fenil)-1-(3-cloro-2-fluoro-6-morfolinopiridin-4-il)-2hidroxi-etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
Etapa 5: Se añadió hidróxido de litio hidratado (0,402 g, 9,58 mmol) a una disolución de (S)-N-«S)-1-(5-bromo-2
1O (metoximetoxi)fenil)-1-(3-cloro-2-fluoro-6-morfolinopiridin-4-il)-2-hidroxietil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,9 g, 3,19 mmol) en THF (25 mi) a TA, seguido por bromoacetonitrilo (0,445 mi, 6,39 mmol). Se permitió que la mezcla de reacción se agitara a TA durante 12 h. Se trató la mezcla de reacción con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo la mezcla con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con agua, salmuera, se secó sobre MgS04 y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo restante mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 50
15 100%/hexanos) para proporcionar 1,51 g de (S)-N-«S)-1-(5-bromo-2-(metoximetoxi)fenil)-1-(3-cloro-2-fluoro-6morfolinopiridin-4-il)-2-(cianometoxi)etil)-2-metilpropan0-2-sulfinamida.
Etapa 6-7: Se añadió una disolución de cloruro de hidrógeno (5-6 N en iPrOH;1,025 mi, 5,12 mmol) a una disolución de (S)-N-( (S)-1-(5-bromo-2-( metoximetoxi)fenil)-1-(3-cloro-2-fluoro-6-morfolinopiridin-4-il)-2-( cianometoxi)etil)-2metilpropano-2-sulfinamida (1083 mg, 1,708 mmol) en THF (4 mi) bajo atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla 20 de reacción durante 10 mino a TA. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en DCE (2 mi). Se añadió gota a gota una disolución de AIMe3 (2 M en tolueno; 2,56 mi, 5,12 mmol) y se permitió que la mezcla de reacción se agitara a 70°C durante 3 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA y se añadió una disolución de disolución acuosa saturada de tartrato de sodio y potasio, seguido por EtOAc. Se permitió que la mezcla de reacción se agitara vigorosamente durante 1 h. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. Se
25 eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 100%) para proporcionar 390 mg de (S)-2-(5-amino-3-(3-cloro-2-fluoro-6-morfolinopiridin-4-iI)-3,6-dihidro-2H-1,4oxazin-3-il)-4-bromofenol.
Etapa 8: Se cargó un vial sellable con (S)-2-(5-amino-3-(3-cloro-2-fluoro-6-morfolinopiridin-4-iI)-3,6-dihidro-2H-1,4oxazin-3-il)-4-bromofenol (234 mg, 0,482 mmol), carbonato de cesio (471 mg, 1,445 mmol) y cloruro de cobre 30 (9,54 mg, 0,096 mmol. Se evacuó el vial y se rellenó con nitrógeno. Se añadió NMP (1,5 mi) y se evacuó el vial y se rellenó con nitrógeno. Se añadió 2,2,6,6-tetrametil-3,5-heptanodiona (0,080 mi, 0,385 mmol) y se calentó la mezcla de reacción hasta 120°C durante 1 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de un lecho de gel de sílice. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa de fase inversa preparativa usando una columna Gemini de Phenomenex, de 10
35 micrómetros, C18, 110 Á, 100 x 50 mm, el 0,1 % de TFA en CH3CN/H20, gradiente del 10% al 100% a lo largo de 20 mino para obtener 68 mg de (S)-7-bromo-1-fluoro-3-morfolino-2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3'[1,4]oxazin]-5'-amina.TFA.
Etapa 9: Se cargó un vial sellable con (S)-7-bromo-1-fluoro-3-morfolino-2',6'-dihidroespiro[cromen0[2,3-c]piridin-5,3'[1,4]oxazin]-5'-amina (50 mg, 0,111 mmol), ácido 2-fluoropiridin-3-ilborónico (31,4 mg, 0,223 mmol), bis[di-terc40 butil(4-dimetilaminofenil)fosfina]dicloropaladio (11) (7,88 mg, 0,011 mmol) y fosfato de potasio (0,028 mi, 0,334 mmol). Se evacuó el vial y se rellenó con nitrógeno (se repitió el procedimiento dos veces). Se añadieron dioxano (1,3 mi) y agua (0,433 mi) y se purgó la mezcla de reacción durante 1 mino con nitrógeno. Se colocó el vial en un baño de aceite precalentado (100°C) durante 2,5 h iniciales. Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa de fase inversa usando una
45 columna Gemini de Phenomenex, de 10 micrómetros, C18, 110 A, 100 x 50 mm, el 0,1 % de TFA en CH3CN/H20, gradiente del 10% al 100% a lo largo de 20 mino para obtener 39 mg de 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-1-fluoro-7-(2fluoropiridin-3-il)-3-morfolino-2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3'-[1 .4]oxazin]-5'-amina como un polvo de color amarillo claro. EM miz = 466,0 [M+Ht. Calculado para C24H21F2Ns03 C2HF30 2: 579,48 (sal de TFA).
Ejemplo 59 (método A30) 5
1.
alcohol neopentílico, NaH, DMSO
2.
NBS. CH3CN
3.
n-BuLi, B(Oi-Pr)s; H202' NaOH; MOMC!, K2COa. acetona
4.5-bromo-2-fluorobenzaldehído, LiTMP, THF; TPAP. NMO, DCM
5. BBra. DCM; CS2COS, CHaCN
6.{(trimetílsilil)metit)litio, THF, TFA
lO
7.
12•Ag20. THF/H20. K2C03
8.
TMSNa.DMF; LiAIH4• THF
9.
BrCH2CN. LíOtBu. THF
10.
A1Me3, tolueno
11.
AmPhos, K3P04• dioxano, agua
ácido 2-fluoropiridin-3-borónico 12.separación quiral
Síntesis de (R)-1-fluoro-7 -(2-fluoropiridin-3-i1)-3-(neopentiloxi)-2' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3'[1,4]oxazin]-5' -amina y (S)-1-fluoro-7 -(2-fluoropiridin-3-i1)-3-(neopentiloxi)-2' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-c ]piridin5,3' -[1,4]oxazin]-5' -amina .
Etapa 1: Se enfrió una disolución de alcohol neopentílico (1,065 mi, 9,81 mmol) en DMSO (82 mi) hasta O°C. Se añadió NaH (60% en aceite mineral; 0,490 g, 12,26 mmol) en una porción, se calentó la mezcla de reacción hasta ta y se agitó durante 20 minutos. Se añadió 2,6-difluoropiridina (0,941 mi, 8,175 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante la noche. Se extinguió la mezcla de reacción con disolución acuosa, saturada de cloruro de amonio, se diluyó con agua y EtOAc. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar 2-fluoro-6-(neopentiloxi)piridina (1,48 g, 8,08 mmol) como un líquido incoloro.
Etapa 2: Se añadió N-bromosuccinimida (8,29 g, 46,6 mmol) a una disolución de 2-fluoro-6-(neopentiloxi)piridina (7,11 g, 38,8 mmol) en acetonitrilo (80 mi) a tao Se calentó la mezcla de reacción hasta 70°C durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta ta y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en DCM y se lavó con agua. Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (100% de hexanos) para obtener 3-bromo-2-fluoro-6(neopentiloxi)piridina (5,27 g, 20,11 mmol) como un sólido blanco.
Etapa 3: Se enfrió una disolución de 3-bromo-2-fluoro-6-(neopentiloxi)piridina (5,6 g, 21,36 mmol) en THF (50 mi) hasta -100°C y se añadió gota a gota una disolución de n-butil-litio (1,6 M en hexano; 14,69 mi, 23,50 mmol). Se permitió que la mezcla de reacción se agitara durante 10 mino a -100°C. Se añadió borato de triisopropilo (7,35 mi, 32,0 mmol) y se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta tao Se añadió disolución acuosa de NaOH (5 M; 29,9 mi, 150 mmol), seguido por peróxido de hidrógeno (30%; 15,28 mi, 150 mmol). Se permitió que la mezcla de reacción se agitara durante 30 mln. a tao Se acidificó la mezcla de reacción con HCI 2 N Y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica y se secó sobre MgS04. Se eliminó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en acetona (50 mi) y se enfrió la disolución hasta O°C. Se añadió K:!C03 (3,25 g, 23,50 mmol), seguido por clorometil metil éter (1,785 mi, 23,50 mmol). Tras 30 min., se añadieron K2C03 (3,25 g, 23,50 mmol) y clorometil metil éter (1,785 mi, 23,50 mmol) adicionales y se calentó la mezcla de reacción hasta tao Tras 2 h, se añadieron salmuera y dietil éter. Se separó la fase orgánica y se secó sobre sulfato de magnesio. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografla ultrarrápida (EtOAc al 0-20%/hexanos) para dar 2fluoro-3-(metoximetoxi)-6-(neopentiloxi)piridina (2,88 g, 11,84 mmol).
Etapa 4: Se añadió gota a gota una disolución de n-butil-litio (1,6 M en hexanos; 6,52 mi, 10,44 mmol) a una disolución de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (1,897 mi, 11,24 mmol) en THF (30 mi) a -78°C bajo atmósfera de nitrógeno. Se calentó la mezcla de reacción hasta O°C y se agitó durante 25 mino Se enfrió la mezcla de reacción de nuevo hasta -78°C y se añadió gota a gota una disolución de 2-fluoro-3-(metoximetoxi)-6-(neopentiloxi)piridina (2,149 g, 8,83 mmol) en THF (5 mi). Se mantuvo la mezcla de reacción durante 1 h a -78°C, tras lo cual se añadió una disolución de 5-bromo-2-fluorobenzaldehído (1,63 g, 8,03 mmol) en THF (5 mi). Se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta tao Se añadió disolución acuosa, saturada de NH4CI, seguido por EtOAc. Se separó la fase orgánica y se secó sobre MgS04. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en DCM (75 mi). Se añadieron 4-óxido de 4-metilmorfolina (1,176 g, 10,04 mmol) seguido por perrutenato de tetrapropilamonio (0,141 g, 0,401 mmol). Se permitió que la mezcla de reacción se agitara durante 2 h a tao Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 5-20%/hexanos) para dar (5-bromo-2-fluorofenil)(2-fluoro-3(metoximetoxi)-6-(neopentiloxi)piridin-4-il)metanona como un sólido blanco.
Etapa 5: Se enfrió una disolución de (5-bromo-2-fluorofenil)(2-fluoro-3-(metoximetoxi)-6-(neopentiloxi)piridin-4il)metanona (1,89 g, 4,25 mmol) en DCM (20 mi) hasta -78°C bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota tribromuro de boro (1,0 M en CH2CI2; 4,25 mi, 4,25 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 5 mino a tao Se añadió disolución acuosa, saturada de cloruro de amonio, seguido por agua y DCM. Se separó la fase orgánica y se secó sobre sulfato de magnesio. Se eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar un sólido amarillo, que se disolvió en ACN (20,00 mi). Se añadió carbonato de cesio (1,386 g, 4,25 mmol) en una porción y se permitió que la mezcla de reacción se agitara durante 5 mino Se añadió agua y se separó por filtración el sólido de color amarillo claro restante y se secó para proporcionar 7-bromo-Hluoro-3-(neopentiloxi)-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-ona (1,27 g).
Etapa 6: A una suspensión de 7 -bromo-1-fluoro-3-(neopentiloxi)-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-ona (1000 mg, 2,63 mmol) en THF (25 mi) a -40°C se le añadió gota a gota «trimetilsilil)metil)litio (disolución 1,0 M en pentano; 3,95 mi, 3,95 mmol). Tras 10 min., se añadió gota a gota TFA (0,304 mi, 3,95 mmol) y se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta tao Se añadió 1 mi adicional de TFA y se permitió que la mezcla de reacción se agitara durante 1 hora a tao Se añadió una disolución acuosa, saturada de K:!C03, seguido por EtOAc. Se separó la fase orgánica y se secó sobre Na2S04. Se eliminó el disolvente a presión reducida para dar 7-bromo-1-fluoro-5-metilen-3(neopentiloxi)-5H-cromeno[2,3-c]piridina como un sólido amarillo (995 mg), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 7: A una disolución de 7-bromo-1-fluoro-5-metilen-3-(neopentiloxi)-5H-cromeno[2,3-c]piridina (995 mg, 2,63 mmol) en THF (60 ml)/agua (10 mi) se le añadió yodo (1335 mg, 5,26 mmol) y óxido de plata (1219 mg, 5,26 mmol). Se permitió que la mezcla de reacción se agitara a ta durante 20 mino Se añadió K2C03 (545 mg, 3,95 mmol) en una porción y se permitió que la mezcla de reacción se agitara durante 30 mino Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite. Se repartió la mezcla de reacción entre agua y EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na2S04. Se eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar 7-bromo-1-fluoro-3(neopentiloxi)espiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,2'-oxirano] como un sólido amarillo (1000 mg) que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 8: Se disolvió 7-bromo-1-fluoro-3-(neopentiloxi)espiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,2'-oxirano] (1000 mg, 2,54 mmol) en DMF (16 mi) y se añadió gota a gota azidotrimetilsilano (2,020 mi, 15,22 mmol). Se permitió que la mezcla de reacción se agitara a ta durante 1 h. Se añadieron agua y EtOAc, se separó la fase orgánica y se secó sobre MgS04. Se eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar un aceite que se disolvió en THF (20 mI) y se enfrió hasta O°C. Se añadió gota a gota hidruro de aluminio y litio (1,0 M en THF; 3,27 mi, 3,27 mmol). Tras 1 h adicional, se añadieron 1,5 mi de disolución de LiAIH4 y se permitió que la mezcla de reacción se agitara durante 10 mino adicionales a O°C. Se extinguió la mezcla de reacción con una disolución acuosa, saturada de sal de Rochelle. Se añadieron agua y EtOAc. Se separó la fase orgánica y se secó sobre Na2S04. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se llevó el producto en bruto a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 9: A una disolución de (5-amino-7-bromo-3-cloro-1-fluoro-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-il)metanol (1 g, 2,78 mmol) en THF (2 mi) se añadieron simultáneamente y gota a gota, terc-butóxido de litio (1,0 M en THF; 4,73 mi, 4,73 mmol) y una disolución de bromoacetonitrilo (0,329 mi, 4,73 mmol) en THF (2 mi) a TA. Se añadieron tercbutóxido de litio adicional (1,0 M en THF; 4,73 mi, 4,73 mmol) y una disolución de bromoacetonitrilo (0,329 mi, 4,73 mmol) en THF (2 mi) tras un tiempo de reacción de 1 hora, 2 horas y 3 horas, respectivamente. Se extinguió la mezcla de reacción con disolución acuosa, saturada de NH4CI y HCI 2 M. Se añadió EtOAc y se separó la fase orgánica y se secó sobre MgS04. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se llevó el residuo a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 10: Se disolvió 2-«5-amino-7-bromo-1-fluoro-3-(neopentiloxi)-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-il)metoxi)-acetonitrilo (1000 mg, 2,221 mmol) en DCE (4 mi) y se añadió gota a gota disolución de trimetilaluminio (2 M en tolueno; 2,221 mi, 4,44 mmol). Se calentó la mezcla de reacción hasta 70°C durante 15 mino Se enfrió la mezcla de reacción hasta tao Se añadió disolución acuosa, saturada de sal de Rochelle, seguido por EtOAc. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 10-1 OO%/hexanos) para proporcionar 7 -bromo-1-fluoro-3(neopentiloxi)-2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3'-[1 ,4]oxazin]-5'-amina como un sólido de color marrón claro.
Etapa 11: Se cargó un vial sellable con 7-bromo-1-fluoro-3-(neopentiloxi)-2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin5,3'-[1 ,4]oxazin]-5'-amina (200 mg, 0,444 mmol), ácido 2-fluoropiridin-3-ilborónico (125 mg, 0,888 mmol), bis[di-tercbutil(4-dimetilaminofenil)fosfina]dicloropaladio (11) (31,4 mg, 0,044 mmol) y fosfato de potasio (283 mg, 1,332 mmol). Se evacuó el vial y se rellenó con nitrógeno (se repitió el procedimiento dos veces). Se añadieron dioxano (3 mi) y agua (1 mi) y se purgó la mezcla de reacción durante 1 mino con nitrógeno. Se colocó el vial en un baño de aceite precalentado (100°C) durante 1,5 h iniciales. Se enfrió la mezcla de reacción hasta ta y se añadieron agua y EtOAc a la mezcla de reacción. Se separó la fase orgánica y se secó sobre MgS04. Se eliminó el disolvente a presión
reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (MeOH al 1-10% en DCM) para obtener 1fluoro-7 -(2-fluoropi ridin-3-il)-3-(neopentiloxi)-2' ,6' -dihidroespiro[ cromeno[2,3-c ]piridin-5,3' -[1 ,4]oxazin ]-5' -amina como un sólido beis (185 mg).
Etapa 12: Se obtuvieron los compuestos (R)-1-fluoro-7 -(2-fluoropiridin-3-il)-3-(neopentiloxi)-2' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3'-[1 ,4]oxazin]-5' -amina (ejemplo 59B) y (S)-1-fluoro-7 -(2-fluoropiridin-3-il)-3(neopentiloxi)-2' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3'-[1 ,4]oxazin]-5' -amina (ejemplo 59A) a partir de 1-fluoro-7(2-fluoropi ridin-3-il)-3-(neopentiloxi)-2' ,6' -dihidroespi ro[cromeno[2 ,3-c ]pi ridin-5 ,3' -[1 ,4]oxazin ]-5' -amina racemlca usando condiciones de separación quiral similares a las descritas en el presente documento para el producto intermedio 10.
Masa para ambos picos miz = 467,0 [M+Ht. Calculado para C2sH24F2N403: 466,18
l H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) o ppm 1,03 (s, 9 H) 3,53-3,61 (m, 1 H) 3,62-3,69 (m, 1 H) 3,86-3,92 (m, 1 H) 3,92-3,98 (m, 1 H) 4,28-4,41 (m, 2 H) 6,58 (s, 1 H) 7,28-7,31 (m, 1 H) 7,33 (d, J=8,41 Hz, 1 H) 7,47-7,57 (m, 2 H) 7,88 (t, J=9,39 Hz, 1 H) 8,19 (d, J=4,50 Hz, 1 H).
Ejemplo 60 (método A31)
~
K3P04• PdCI2(AmPhosh. 8r ácido 2-fluoropiridin-4-ilborónico N :o.. F
•
Síntesis de (S)-7 -(2-fluoropiridin-3-il)-3-(2-fluoropiridin-4-il)-5' ,6' -dihidroespiro[ cromeno[2 ,3-b ]piridin-5,4' -[ 1 ,3]oxazin]2'-amina
En un vial de microondas, se cargaron fosfato de potasio (0,084 g, 0,394 mmol), PdCI2(AmPhos)2 (8,38 mg, 0,012 mmol) y ácido 2-fluoropiridin-4-ilborónico (0,024 g, 0,171 mmol). Se añadió (S)-3-bromo-7-(2-fluoropiridin-3-il)5',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-[1,3]oxazin]-2'-amina (0,058 g, 0,131 mmol) como una disolución en dioxano (2,5 mi). Se añadió agua (1 mi) y se sopló gas argón a través del recipiente, que se selló y se calentó en un baño de aceite a 90°C durante 1,5 h. Se llevó el residuo a MeOH al 5%/DCM (60 mi) y se extrajo la fase orgánica con salmuera diluida (2 x 6 mi), luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía (MeOH al 4,5-5,5%/DCM) para proporcionar (S)-7-(2-fluoropiridin-3-il)-3-(2-fluoropiridin-4-il)-5'6'dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-[1 ,3]oxazin]-2'-amina (ejemplo 60A; 44 mg). EM (miz) 458 (M+Ht. l H-RMN (400 MHz, CDCb) oppm: 8,57 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 8,32 (d, 1 H, J= 5,3 Hz), 8,22 (d, 1 H, J = 4,7 Hz), 8,07 (d, 1 H, J = 2,3 Hz), 7,88 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 4,39 (sa, 2H), 4,18 (m, 2H), 2,02 (m, 1 H), 1,90 (m, 1 H).
Ejemplo 61 (método A32)
o
Br TBAF-{H20);" Cul, Pd(PPh3)4. trimetíl(3-metiloxetan-3-il)etinil)silano
•
THF Producto intermedio 268
Síntesis de (S)-7 -(2-fluoropi ridin-3-il)-3-( (3-metiloxetan-3-il)etinil)-5' ,6' -dihidroespiro[ cromeno[2 ,3-b]pi ridin-5,4' [1,3]oxazin]-2'-amina
En un vial de microondas, se suspendieron fluoruro de tretrabutilamonio trihidratado (0,059 g, 0,187 mmol), trimetil«3-metiloxetan-3-il)etinil)silano (0,031 g, 0,187 mmol), yoduro de cobre (1) (2,374 mg, 0,012 mmol), Pd(PPh3)4 (0,014 g, 0,012 mmol) y (S)-3-bromo-7-(2-fluoropiridin-3-il)-5'6'-dihidroespir0[cromeno[2,3-b]piridin-5,4' -[1 ,3]oxazin]2'-amina (0,055 g, 0,125 mmol) en THF (1,25 mi). Se sopló gas argón a través del recipiente, que se selló y se calentó en un baño de aceite a 80°C durante 1,5 h. Se llevó la mezcla a MeOH al 10%-EtOAc (60 mi) y se extrajo la fase orgánica con salmuera diluida (8 mi) luego con salmuera saturada (8 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía (MeOH al 5%/DCM), para proporcionar (S)-7-(2fluoropi ridin-3-il)-3-( (3-metiloxetan-3-il)etinil)-5' ,6' -dihidroespiro[ cromeno[2,3-b]pi ridin-5,4' -[1 ,3]oxazin]-2' -amina (41 mg, 0,09 mmol). EM (miz) 457 (M+Ht. 1H-RMN (400 MHz, CDCb) o ppm: 8,32 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,20 (d, 1H, J
= 4,9 Hz), 7,90 (m, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,53 (m, 2H), 7,38 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,27 (m, 1 H), 4,94 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 4,50 (d, 2H, J =5,5 Hz), 4,44 (sa, 2H), 4,28 (m, 2H), 1,95 (m, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 1,74 (s, 3H).
Ejemplo 62 (método A33)
1. DMF dimetíl acetal 2.4,4,4',4',5,5,S',5'·octametíl-2,2'· bi(1,3,2-díoxaborolano), PdC12-dppf-dcm. KQAc. H:zO;¡. NaQH IHE •
3.yoduro de neopentilo, CS2C03, DMF; HCI, dioxano
Producto intermedio 269
Síntesis de (S)-7 -(2-fluoropiridin-3-il)-3-(neopentiloxi)-5' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-b]p.iridin-5,4' -[1 ,3]oxazin]-2'amina
Etapa 1: En un matraz de 25 mi, se suspendió la (R)-3-bromo-7-(2-fluoropiridin-3-il)-5',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3b]piridin-5,4'-[1,3]oxazin]-2'-amina (0,350 g, 0,793 mmol) en 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (5,29 mi, 39,7 mmol). Se calentó la mezcla de reacción hasta 100°C durante 1 h. Se concentró la reacción y se llevó el residuo a MeOH al 5%/DCM (60 mi) y se extrajo la fase orgánica con salmuera diluida (2 x 8 mi), luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía (MeOH al 3,5%/DCM) para proporcionar (R, E)-N' -(3-bromo-7 -(2-fluoropiridin-3-il)-5' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4' -[1 ,3]oxazin]-2' -il)-N,Ndimetilformimidamida (394 mg, 0,793 mmol).
Etapa 2: En un recipiente resellable de 100 mi, se suspendió el acetato de potasio (0,234 g, 2,381 mmol), PdCI2dppf-DCM (0,065 g, 0,079 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,242 g, 0,953 mmol), (R,E)-N' -(3-bromo-7 -(2-fluoropiridin-3-il)-5' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4' -[1 ,3]oxazin]-2' -il)-N,Ndimetilformimidamida (0,394 g, 0,794 mmol) en IHF (8 mi). Se sopló argón a través del recipiente, que entonces se selló y se calentó en un baño de aceite a 85°C durante 14 h. Se retiró el recipiente del baño de aceite y se enfrió hasta O°C y se añadió NaOH acuoso (2,5 M, 1,905 mi, 4,76 mmol), seguido por peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (0,811 mi, 7,94 mmol). Se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla durante 45 mino Se concentró la mezcla para eliminar la mayor parte del IHF. Se llevó el residuo a MeOH aI10%/DCM (600 mi) y se extrajo la fase orgánica con salmuera diluida (2 x 15 mi). Se secó la fase orgánica con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se usó la (R,E)-N' -(7 -(2 -fluoropiridin-3-il)-3-hidroxi-5' ,6' -dihidroespi ro[cromeno[2,3-b ]pi ridin-5,4' -[1 ,3]oxazin]-2' -il)-N, Ndimetilformimidamida en bruto en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3: En un recipiente resellable de 35 mi, se llevaron carbonato de cesio (0,621 g, 1,905 mmol), 1-yodo-2,2dimetilpropano (0,211 mi, 1,587 mmol) y (S,E)-N'-(7-(2-fluoropiridin-3-il)-3-hidroxi-5',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3b]piridin-5,4'-[1 ,3]oxazin]-2'-il)-N,N-dimetilformimidamida en bruto (0,344 g, 0,794 mmol) a DMF (8 mi). Se selló el recipiente y se calentó en un baño de aceite a 100°C. Iras 6 h, se concentró la reacción. Se llevó el residuo a MeOH aI10%/DCM (120 mi) y se extrajo la fase orgánica con agua (2 x 10 mi). Se secó la fase orgánica sobre MgS04, se filtró y se concentró. Se llevó el residuo a dioxano (8 mi) y se añadió una disolución en dioxano de HCI (4 M, 2 mi). Se selló el recipiente y se calentó en un baño de aceite a 60°C. Iras 1 h, se concentró la reacción. Se diluyó el residuo con agua (30 mi) y se extrajo la fase acuosa con MeOH al 10%/DCM (3 x 50 mi). Se secaron las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el material mediante cromatografía usando EtOAc-hexano-MeOH-EtaN 65:35:0,5: 1 para proporcionar (S)-7-(2-fluoropiridin-3-il)-3-(neopentiloxi)-5'6'dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-[1 ,3]oxazin]-2'-amina (4,5 mg, 0,010 mmol). EM (miz) 449 (M+Ht.
Ejemplo 63 (método A34)
1.
reactivo de Lawesson, tolueno
2.
NHa, HgC12. dioxano
3.
BBra. DCM
MeO
Sr 4. KaP04. PdCI2(AmPhos>2 2-(5,6-dihidro-2H-piran-3-il)-4,4.5.5.-tetrametll
1.3.kdjomb.grglang. dioxaoO.HlQ
5. Et"N,N-(5-eloropiridin-2-il)-1.1.1-trifluoro-N
F (trifluorometilsulfonil)metanosulfonamida. DCM F Producto intermedio 28 6. Pd(PPha4. Na2C03. ácído piridin-3-ílbor6nico, DMF, H:P
Síntesis de (S)-2' -(5,6-dihidro-2H-piran-3-il)-4' -fluoro-7' -(piridin-3-il)-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9' -xanten]-5amina
Etapa 1: En un matraz de 250 mi, se suspendieron reactivo de Lawesson (0,577 g, 1,427 mmol) y (S)-2'-bromo-4'fluoro-7'-metoxiespiro[morfolin-3,9'-xanten]-5-ona (0,978 g, 2,481 mmol) en tolueno (25 mi). Se unió un condensador
enfriado por aire y se calentó el matraz en un baño de aceite a 90°C durante 3 h. Entonces se enfrió la mezcla y se concentró para dar (S)-2'-bromo-4'-fluoro-7'-metoxiespiro[morfolin-3,9'-xanten]-5-tiona que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: En un recipiente resellable de 150 mi, se disolvió la (S)-2'-bromo-4'-fluoro-7'-metoxiespiro[morfolin-3,9'xanten]-5-tiona en bruto (1,0 g, 2,437 mmol) en una disolución en dioxano de amoniaco (0,5 M, 58,5 mi, 29,2 mmol). Se añadió cloruro de mercurio (11) (0,993 g, 3,66 mmol) y se selló el recipiente y se calentó en un baño de aceite a 55°C durante la noche. Entonces se enfrió la mezcla y se concentró. Se filtró el residuo a través de Celite, aclarando con MeOH al 10%-DCM (400 mi). Se concentró el filtrado y se purificó el residuo a través de gel de sílice (150 mi) usando MeOH al 7,5%-DCM para proporcionar 131 mg de (S)-2' -bromo-4' -fluoro-7' -metoxi-2,6dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9' -xanten]-5-amina.
Etapa 3: En un matraz de 500 mi, se disolvió la (S)-2'-bromo-4'-fluoro-7'-metoxi-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'xanten]-5-amina (0,595 g, 1,513 mmol) en DCM (45 mi). Se enfrió la disolución naranja hasta O°C y se añadió una disolución en DCM de tribromuro de boro (1,0 M, 4,54 mi, 4,54 mmol). Tras 2 h, se extinguió la mezcla de reacción con 20 mi de NH4CI/NH40H 9:1. Se diluyó la mezcla adicionalmente con agua (10 mi) y se extrajo la fase acuosa con MeOH al 5%-DCM (3 x 60 mi). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (20 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar (S)-5-amino-2' -bromo-4' -fluoro-2,6dihidroespiro[[1,4]oxazin-3,9'-xanten]-7'-01 en bruto (0,574 g, 1,21 mmol) que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 4: En un vial de microondas, se cargó el fosfato de potasio (0,771 g, 3,63 mmol), PdCI2(AmPhos)2 (0,064 g, 0,091 mmol) y 2-(5,6-dihidro-2H-piran-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (0,356 g, 1,695 mmol). Se añadió el (S)-5-amino-2' -bromo-4' -fluoro-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'-xanten]-7'-01 (0,459 g, 1,211 mmol) como una disolución en dioxano (6 mi). Se añadió agua (2,4 mi) y se sopló gas argón a través del recipiente, que se selló y se calentó mediante microondas a 120°C durante 30 mino Se llevó el residuo a NH4CI semisaturado acuoso (30 mi) y se extrajo la fase acuosa con MeOH al 5%/DCM (3 x 25 mi). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (7 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar (S)-5-amino-2'-(5,6-dihidro2H-piran-3-il)-4'-fluoro-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'-xanten]-7'-01 en bruto que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 5: Se disolvió (S)-5-amino-2' -(5,6-dihidro-2H-piran-3-il)-4' -fluoro-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9' -xanten]-7' -01 (0,463 g, 1,21 1 mmol) en bruto en DCM (35 mi). Se enfrió la disolución hasta O°C y se añadió TEA (0,175 mi, 1,27 mmol), seguido por N-(5-cloropiridin-2-il)-1, 1 ,1-trifluoro-N-(trifluorometilsulfonil)metanosulfonamida (0,427 g, 1,09 mmol). Se permitió que la disolución se calentara de manera natural. Tras 9 h, se extinguió la reacción con NaOH 1 M acuoso (15 mi). Se separó la fase acuosa y se extrajo adicionalmente con MeOH al 5%-DCM (3 x 20 mi). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (7 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se purificó parcialmente el residuo mediante cromatografía (MeOH al 5%/DCM) para proporcionar trifluorometanosulfonato de (S)-5-amino-2'-(5,6-dihidro-2H-piran-3-il)-4'-fluoro-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'xanten]-7'-ilo (393 mg, 0,764 mmol).
Etapa 6: En un vial de microondas, se suspendieron el ácido piridin-3-ilborónico (0,061 g, 0,495 mmol), trifluorometanosulfonato de (S)-5-amino-2'-(5,6-dihidro-2H-piran-3-il)-4'-fluoro-2,6-dihidroespiro([1 ,4]oxazin-3,9'xanten]-7'-ilo (0,196 g, 0,381 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,044 g, 0,038 mmol) en DMF (4,1 mi). Se añadió carbonato de sodio acuoso (1,0 M, 1,143 mi, 1,143 mmol). Se sopló argón a través del recipiente, que se selló y se calentó en un baño de aceite a 85°C (11 :40). Tras 1,5 h se concentró la reacción. Se llevó el residuo a EtOAc (100 mi) y se extrajo la fase orgánica con agua (15 mi), salmuera (luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía (MeOH aI7,5%/DCM) para proporcionar (S)-2'-(5,6-dihidro-2H-piran-3-il)-4'-fluoro-7'(piridin-3-il)-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'-xanten]-5-amina (99 mg, 0,22 mmol). EM (miz) 444 (M+H)+. 'H-RMN (400 MHz, CDCIa) oppm; 8,85 (s, 1 H), 8,57 (d, 1 H, J =4,5 Hz), 7,86 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 7,50 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,08 (dd, 1 H, J = 1 1,7, 2,0 Hz), 6,99 (s, 1 H), 6,17 (s, 1 H), 4,46 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,85 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,57 (m, 2H), 2,33 (m, 2H).
Ejemplo 64 (método A35)
1.B&3. DCM
H2N.....,..,...... 2 KaP04• PdCt2(AmPhosh
1 O ácido l-fluOfoplridtn-l-lIbofónico. dioxano Hz<>
Sr N", Me 3. 80~. EI3N. THF N to..
~ ~ 4 1.1,1-triflUOl'o·N·fenll-N
I I (tnf1uoromelllsulfonlllmefanosulfonamlda, Et,N, DCM • F
. O . 5. Pd(PPtq)4. Na~O,. 2-(3.6·ddlidro-2H-prran-4·11)-4,4,5.5,-tetrametll-
Producto lmermecllo 31 1,3.2-dioxaborolanO. OMF, H20; TFA, DCM
Síntesis de (R)-2' -(3,6-dihidro-2H-pi ran-4-il)-7'-(2-fluoropi ridin-3-i 1)-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9' -xanten ]-5-amina
Etapa 1: En un matraz de 250 mi, se disolvió la (R)-2'-bromo-7'-metoxi-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'-xanten]-5
amina (0,393 g, 1,047 mmol) en DCM (10 mi). Se enfrió la disolución hasta O°C. Se añadió una disolución en DCM de tribromuro de boro (1,0 M, 3,14 mi, 3,14 mmol). Tras 1,5 h, se extinguió la mezcla con NH4CI/NH40H 9:1 saturado acuoso (10 mi). Se diluyó la mezcla adicionalmente con agua (10 mi) y se extrajo la fase acuosa con MeO al 5%/DCM (3 x 50 mi). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera diluida (10 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar (R)-5-amino-2'-bromo-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'xanten]-T-ol en bruto (349 mg, 0,966 mmol), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: En un vial de microondas, se suspendieron fosfato de potasio (0,615 g, 2,90 mmol), bis[di-terc-butil(4dimetilaminofenil)fosfina]dicloropaladio (11) (0,068 g, 0,097 mmol), ácido 2-fluoropiridin-3-ilborónico (0,170 g, 1,208 mmol) y (R)-5-amino-2'-bromo-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'-xanten]-T-ol (0,349 g, 0,966 mmol) en dioxano (8 mi). Se añadió agua (2 mi) y se sopló gas argón a través del recipiente, que entonces se selló y se calentó en un baño de aceite a 100°C durante 3 h. Se concentró la reacción para eliminar el dioxano. Se diluyó el residuo con NH4CI acuoso (15 mi) y se extrajo la fase acuosa con MeOH al 5%/DCM (3 x 33 mi). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera diluida (8 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar (S)-5-amino-2'-(2-fluoropiridin-3-il)-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'-xanten]-T-ol en bruto que se usó directamente en la siguiente etapa. '
Etapa 3: En un matraz de 250 mi, se disolvió el (S)-5-amino-2'-(2-fluoropiridin-3-il)-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'xanten]-T-ol en bruto (0,365 g, 0,967 mmol) en THF (10 mi). Se añadió BOC20 (0,232 g, 1,06 mmol), seguido por TEA (0,148 mi, 1,06 mmol). Tras 1 h, se concentró la reacción para proporcionar (S)-2'-(2-fluoropiridin-3-il)-T-hidroxi2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'-xanten]-5-ilcarbamato de terc-butilo en bruto, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 4: En un matraz de 100 mi, se disolvió (S)-2'-(2-fluoropiridin-3-il)-T-hidroxi-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'xanten]-5-ilcarbamato de terc-butilo en bruto (0,462 g, 0,968 mmol) en DCM (10 mi). Se enfrió la disolución hasta O°C, y se añadieron 1,1, 1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metanosulfonamida (0,513 g, 1,43 mmol) y trietilamina (0,243 mi, 1,74 mmol). Tras 3 h, se concentró la reacción y se purificó el material mediante cromatografía (EtOAc al 33%/hexanos) para proporcionar trifluorometanosulfonato de (S)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-2'-(2fluoropiridin-3-il)-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'-xanten]-T-ilo (0,293 g, 0,481 mmol).
Etapa 5: En un vial de microondas, se llevaron de 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (0,062 g, 0,297 mmol), trifluorometanosulfonato de (S)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-2'-(2-fluoropiridin-3-iI)-2,6dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9' -xanten]-T-ilo (0,145 g, 0,238 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (O) (0,027 g, 0,024 mmol) a DMF (3 mi). Se añadió carbonato de sodio acuoso (1,0 M, 0,714 mi, 0,714 mmol). Se sopló argón a través del recipiente que se selló y se colocó en un baño de aceite a 85°C. Tras 3 h, se concentró la reacción. Se diluyó el residuo con agua (15 mi) y se extrajo la fase acuosa con MeOH al 3%/DCM (3 x 25 mi). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (7 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se transfirió el residuo a un vial de microondas con 3 mi de DCM y se añadió TFA (0,275 mi, 3,57 mmol). Se selló el vial y se agitó la reacción en un baño de aceite a 65°C durante 2 h. Se concentró la reacción. Se neutralizó el residuo con Na2C03 0,5 M (13 mi). Se extrajo la fase acuosa con MeOH al 5o/alDCM (3 x 25 mi). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera diluida (8 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía (MeOH al 7%-8%/DCM) para proporcionar (R)-2'-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-T-(2fluoropiridin-3-il)-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'-xanten]-5-amina (65 mg, 0,146 mmol). EM (mIz) 444 (M+Ht.
1H-RMN (400 MHz, CDCb) oppm; 8,17 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,89 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,15 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 6,08 (s, 1 H), 4,40 (s, 2H), 4,33 (m, 2H), 3,94 (t, 2H, J= 5,5 Hz), 3,64 (d, 1H, J = 1 1,5 Hz), 3,59 (d, 1 H, J = 1 1,5 Hz), 2,53 (m, 2H).
Ejemplo 65 (método A36)
H,N......,........O
11 1. Pd(PPh3l4. Na2C03.ácido 2-fluoropiridin-4-ilbOrónico. DME,HzO
Sr I ", I "<::::: I 2. PdCI2(AmPhos~, K3P04• ácidO 2-f1uoropíridin-3-ilboróníco F Díoxano, Hz<)
O ñ ------~--------------------------.
Producto intermedio 27
Síntesis de (R)-2' -(2-fluoropi ridin-3-il)-T -(2-fluoropi ridin-4-il)-2 ,6-dihidroespi ro[[1 ,4]oxazin-3,9' -xanten]-5-amina
Etapa 1: En un vial de microondas, se suspendieron carbonato de sodio (0,094 g, 0,885 mmol), ácido 2-fluoropiridin4-ilborónico (0,048 g, 0,339 mmol), Pd(PPh3)4 (0,034 g, 0,030 mmol) y (S)-2'-bromo-T-yodo-2,6dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'-xanten]-5-amina (0,139 g, 0,295 mmol) en DME (2,5 mi) yagua (0,5 mi). Se sopló gas argón a través del recipiente que se selló y se calentó en un baño de aceite a 80°C. Tras 6 h, se diluyó la mezcla de reacción con salmuera (10 mi) y se extrajo la fase acuosa con MeOH al 7,5%-DCM (3 x 25 mi). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera diluida (5 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se
purificó el material a través de gel de sílice (33 mi) usando MeOH del 3,5 al 4,5 al 7%-DCM para proporcionar (R)-2'bromo-7'-(2-fluoropiridin-4-i1)-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'-xanten]-5-amina.
Etapa 2: En un vial de microondas, se suspendieron el fosfato de potasio (0,071 g, 0,334 mmol), PdCI2(AmPhos)2 (7,88 mg, 0,011 mmol), ácido 2-fluoropiridin-3-ilborónico (0,020 g, 0,139 mmol) y (R)-2' -bromo-7' -(2-fluoropiridin-4-il)2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9' -xanten]-5-amina (0,049 g, 0,111 mmol) en dioxano (2 mi) yagua (0,5 mi). Se sopló gas argón a través del recipiente, que se selló y se calentó mediante microondas a 120°C durante 30 mino Se concentró la mezcla y se diluyó el residuo con salmuera (15 mi) y se extrajo la fase acuosa con MeOH al 5%-DCM (3 x 25 mi). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía (MeOH al 3,5%-4,5%/DCM) para proporcionar (R)-2'-(2-fluoropiridin-3-il)-7'-(2fluoropiridin-4-il)-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9' -xanten]-5-amina (35 mg, 0,076 mmol). EM (mIz) 457 (M+Ht.
l H-RMN (400 MHz, CDCI3) 1) ppm; 8,25 (d, 1H, J= 5,3 Hz), 8,19 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,89 (m, 1H), 7,56 (m, 4H), 7,40 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 7,29 (m, 4H), 7,13 (s, 1H), 4,60 (sa, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,59 (m, 2H).
Ejemplo 66 (método A37)
Síntesis de (S)-2' -(5,6-dihidro-2H-piran-3-il)-4'-fluoro-7'-(5-(prop-1-ini1)piridin-3-i1)-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'xanten]-5-amina
Etapa 1: En un matraz de 500 mi, se suspendió la (S)-2'-bromo-4'-fluoro-7'-metoxi-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'xanten]-5-amina (0,676 g, 1,719 mmol) en DCM (50 mi). Se enfrió la suspensión hasta O°C y se añadió una disolución en DCM de tribromoborano (1,0 M, 5,16 mi, 5,16 mmol). Tras 1,5 h, se extinguió la reacción con NH4CI/NH40H acuoso 9:1 (20 mi). Se extrajo la fase acuosa con MeOH al 5%/DCM (3 x 50 mi). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (15 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar (S)-5-amino-2'-bromo-4'-fluoro-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'-xanten]-7'-01 en bruto (604 mg, 1 ,593 mmol) que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: En un vial de microondas, se suspendieron el fosfato de potasio (1,014 g, 4,78 mmol), PdCI2(AmPhos)2 (0,085 g, 0,119 mmol), (S)-5-amino-2' -bromo-4' -fluoro-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'-xanten]-7' -01 (0,604 g, 1,593 mmol) y 2-(5,6-dihidro-2H-piran-3-i1)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (0,485 g, 2,310 mmol) en dioxano (6,5 mi) yagua (2,5 mi). Se sopló gas argón a través del recipiente, que se selló y se calentó mediante microondas a 120°C durante 30 mino Se concentró la mezcla. Se neutralizó el residuo con NH4CI semisaturado acuoso (35 mi). Se extrajo la fase acuosa con MeOH al 5%/DCM (3 x 35 mi). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera diluida (15 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar (S)-5-amino-2'-(5,6dihidro-2H-piran-3-il)-4'-fluoro-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'-xanten]-7'-ol en bruto que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 3: En un matraz de 250 mi, se suspendió el (S)-5-amino-2'-(5,6-dihidro-2H-piran-3-i1)-4'-fluoro-2,6dihidroespiro[[1,4]oxazin-3,9'-xanten]-7'-01 en bruto (0,609 g, 1,593 mmol) en THF (30 mi). Se añadió BOC20 (0,564 g, 2,58 mmol), seguido por trietilamina (0,373 mi, 2,69 mmol). Se agitó la mezcla a tao Tras 1,5 h, se concentró la reacción para proporcionar (S)-2' -(5,6-dihidro-2H-piran-3-i1)-4' -fluoro-7' -hidroxi-2,6dihidroespiro[[1,4]oxazin-3,9'-xanten]-5-i1carbamato de terc-butilo en bruto que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 4: En un matraz de 250 mi, se disolvió el (S)-2'-(5,6-dihidro-2H-piran-3-il)-4'-fluoro-7'-hidroxi-2,6dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'-xanten]-5-ilcarbamato de terc-butilo (0,768 g, 1,592 mmol) en DCM (25 mi). Se enfrió la disolución hasta O°C. Se añadió TEA (0,533 mi, 3,85 mmol), seguido por 1,1, 1-trifluoro-N-fenil-N(trifluorometilsulfonil)metanosulfonamida (1,25 g, 3,50 mmol). Tras 2 h, se concentró la reacción. Sin tratamiento final, se purificó el residuo mediante cromatografía (EtOAc al 25%/hexanos) para proporcionar trifluorometanosulfonato de (S)-5-(terc-butoxicarboni lamino )-2' -(5,6-dihidro-2H-pi ran-3-il)-4' -fluoro-2,6dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'-xanten]-7'-ilo (436 mg, 0,709 mmol).
Etapa 5: En un vial de microondas, se llevaron 5-(prop-1-inil)piridin-3-ilboronato de isopropilo (0,109 g, 0,443 mmol), trifluorometanosulfonato de (S)-5-(terc-butoxicarbonilamino )-2' -(5,6-dihidro-2H-pi ran-3-i1)-4' -fluoro-2,6
dihidroespiro[[1,4]oxazin-3,9'-xanten]-T-ilo (0,218 g, 0,355 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,041 g, 0,035 mmol) a DMF (3,7 mi). Se añadió carbonato de sodio acuoso (1,0 M, 1,064 mi, 1,064 mmol). Se sopló gas argón a través del recipiente, que se selló y se calentó en un baño de aceite a 85°C durante 1,5 h. Se concentró la reacción. Se llevó el residuo a agua (10 mi) y se extrajo la fase acuosa con MeOH al 5%/DCM (3 x 20 mi). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera diluida (5 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se transfirió el residuo a un vial de microondas en DCM (2 mi) y se añadió TFA (0,683 mi, 8,87 mmol). Se selló el recipiente y se calentó en un baño de aceite a 50°C durante 1,5 h. Se concentró la reacción y se neutralizó el residuo con Na2C03 0,5 M acuoso (15 mi). Se extrajo la fase acuosa con MeOH al 5%/DCM (3 x 20 mi). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera diluida (6 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía (MeOH al 7%/DCM) para proporcionar (S)-2' -(5,6-dihidro-2H-piran-3-il)-4' -fluoro-T -(5-(prop-1inil)piridin-3-il)-2,6-dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9'-xanten]-5-amina (98 mg, 0,203 mmol). EM (miz) 482 (M+Ht.
Ejemplo 67 (método A38)
1.
BBr:l
2.
yodopropano de 2,2-dimetilo
CS2C03
0,*
3. reactivo de lawesson Sr
..
Síntesis de (3S)-2' -(2,2-dimetilpropoxi)-T -(2-fluoro-3-piridinil)-6H-espiro[1 ,4-oxazin-3,9' -xanten]-5-amina
Etapa 1: En un matraz de 25 mi, se disolvió la 2'-bromo-T-metoxiespiro[mortolino-3,9'-xanten]-5-ona (0,094 g, 0,250 mmol) en DCM (5 mi). Se enfrió la disolución hasta -78°C y se añadió una disolución de tribromuro de boro (1,0 M, 0,750 mi, 0,750 mmol) en DCM. Se calentó la mezcla hasta O°C y se mantuvo a esa temperatura durante 2 h. Se diluyó la reacción con agua (20 mi) y se extrajo la fase acuosa con MeOH al 3%/DCM (3 x 25 mi). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera diluida (5 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía (EtOAc/hexano/MeOH 70:30:1) para proporcionar (R)-2'-bromo-Thidroxiespiro[mortolino-3,9'-xanten]-5-ona.
Etapa 2: En un matraz de 25 mi, se disolvió 2'-bromo-T-hidroxiespiro[mortolino-3,9'-xanten]-5-ona (0,020 g, 0,055 mmol) en DMF (1 mi). Se añadió carbonato de cesio (0,043 g, 0,133 mmol), seguido por 1-yodo-2,2dimetilpropano (0,022 g, 0,110 mmol). La reacción se calentó en un baño de aceite a 115°C durante 10 h. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se concentró. Se llevó el residuo a HCI 0,3 M acuoso (15 mi) y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 20 mi). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera saturada (5 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía (EtOAc al 25%/hexano) para proporcionar (R)-2' -bromo-T-(neopentiloxi)espiro[mortolin-3,9' -xanten]-5-ona.
Etapas 3 y 4: Se convirtió (R)-2'-bromo-T-(neopentiloxi)espiro[mortolin-3,9'-xanten]-5-ona (0,0068 g, 0,016 mmol) en (3R)-2'-bromo-T-(2,2-dimetilpropoxi)-6H-espiro[1 ,4-oxazin-3,9' -xanten]-5-amina usando procedimientos análogos a los descritos en las etapas 1 y 2 en el método A 12 (ejemplo 67a).
Etapa 5: En un recipiente de microondas, se cargaron fosfato de potasio (0,012 g, 0,056 mmol), bis[di-terc-butil(4dimetilaminofenil)fosfina]dicloropaladio (11) (0,985 mg, 1,391 ~mol) y ácido 2-fluoropiridin-3-ilborónico (5,23 mg, 0,037 mmol) como sólidos y se añadió (3R)-2'-bromo-T-(2,2-dimetilpropoxi)-6H-espiro[1,4-oxazin-3,9'-xanten]-5amina (0,008 g, 0,019 mmol) mediante cánula como una disolución en dioxano (1 mi). Se añadió agua (0,25 mi) al recipiente y se purgó la mezcla con gas argón, luego se selló el recipiente y se calentó en radiación de microondas a 135°C durante 30 mino Se llevó el material a agua (10 mi) y se extrajo la fase acuosa con DCM (3 x 20 mi). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera diluida (5 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se purificó el material mediante CCF preparativa (MeOH al 13%/DCM) para proporcionar (3S)-2'-(2,2dimetilpropoxi)-T -(2-fluoro-3-pi ridinil)-6H-espiro[1 ,4-oxazin-3,9' -xanten ]-5-amina.
S
1S
2S
Ejemplo 68 (método A39)
Producto intermedio 11 B
paladaciclo de RuPhos =
Síntesis de (S)-7 -(2-fluoropiridin-3-il)-3-( (R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-2' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-S,3'[1 ,4]oxazin]-s' -amina
Etapa 1: Se cargó un vial con ácido 2-fluoropiridin-3-ilborónico (0,094 g, 0,667 mmol), aducto de PdCI2(dppf)-CH2CI2 (0,026 g, 0,032 mmol), (S)-3-bromo-7-yodo-2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-S,3'-[1 ,4]oxazin]-S'-amina (0,300 g, 0,63S mmol) y carbonato de potasio (O,3S1 g, 2,S4 mmol). Se añadieron dioxano (3,SmL) yagua (1 ,S mi). Se purgó el vial con argón, se selló y se calentó hasta 80°C durante 1 hora. Luego se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, se secó sobre MgS04 y se concentró. La purificación del residuo en bruto mediante cromatografía en columna [(DCM/MeOH/NH40H 90:10:1) al 0-80%/DCM] dio (S)-3-bromo-7-(2-fluoropiridin-3-il)-2' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-S,3'-[1 ,4]oxazin]-S'-amina (0,202 g, 0,4S8 mmol).
Etapa 2: Se cargó un vial con (R)-3-fluoropirrolidina.HCI (0,021 g, 0,170 mmol), (S)-3-bromo-7-(2-fluoropiridin-3-il)2',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-S,3'-[1 ,4]oxazin]-S'-amina (O,OSO g, 0,113 mmol) y paladaciclo de RuPhos (9,OS mg, 0,011 mmol). Se añadieron THF (1 mi) y LiHMDS (1 N en THF; 0,S67 mi, 0,S67 mmol) y se permitió que la mezcla de reacción se agitara aTA durante la noche. Se añadieron paladaciclo de RuPhos (9,OS mg, 0,011 mmol) y disolución de LiHMDS (O,S67 mi, 0,S67 mmol) adicionales y se calentó la mezcla de reacción hasta 4SoC durante 2 horas. Luego se extinguió la mezcla de reacción con MeOH y se concentró a presión reducida. La purificación del residuo en bruto mediante cromatografía en columna [(DCM/MeOH/NH40H 90:10:1) al 0-100%/DCM] dio (S)-7-(2fluoropiridin-3-il)-3-( (R)-3-fluoropirrolidi n-1-il)-2', 6' -dihidroespiro[ cromeno[2,3-b ]pi ridi n-S,3' -[1 ,4]oxazinloS'-ami na (0,018 g, 0,040 mmol, rendimiento deI3S,3%).
Los siguientes compuestos en la tabla I son ejemplos representativos adicionales de compuestos de fórmulas 1, I-A, I-A-1 a I-A-7, 1-8, 11, II-A Y 11-8 proporcionados por la presente invención. Los métodos y productos intermedios usados para preparar cada compuesto también se incluyen en la tabla, junto con la masa encontrada y los datos biológicos (Clso en nM promedio para las valoraciones de enzimas y células) cuando estaban disponibles. Los nombres de los compuestos se generaron usando el convenio de nomenclatura del software ChemDraw Ultra, versión 11 y anteriores. Cuando el ejemplo es una mezcla racémica, el nombre para ese ejemplo incluye ambos enantiómeros. Los enantiómeros individuales de los ejemplos son tal como se indica en el nombre.
Tabla 1
Ej. N.O
Nombre del compuesto Masa observada Método Producto intermedio usado Ensayo de BACE 1 FRET (uM) Ensayo de células HEK(uM)
(SR)-7 -bromo-3-cloro-6'H
9
espiro[cromeno[2,3-c]piridinS,3'-[1 ,4]oxazin]-S' -amina, (SS)7 -bromo-3-cloro-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridin 380 Procedimiento I Producto intermedio 2 4,1333 10
S,3'-[1,4]oxazin]-S'-amina
69
(SR)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-3-(2fluoro-4-piridinil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridinS,3' -[1,4]oxazin]-S' -amina, (S8)7 -(2-fluoro-3-piridinil)-3-(2fluoro-4-piridinil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridinS,3'-[1 .4]oxazin]-S' -amina 4S8,1 A1 Producto intermedio 10 0,0009 O,OOSS
98
(SR)-7 -bromo-3-cloro-6'Hespiro[ cromeno[2,3-c ]piridinS,3'-[1,4]oxazin]-S'-amina 380 Procedimiento I Producto intermedio 2 23,128 10
9A
(S8 )-7 -bromo-3-cloro-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridinS,3'-[1.4]oxazin]-S'-amina 380 Procedimiento I Producto intermedio 2 4,1S2S 10
70
(SR)-7-(2-fluoro~3-piridinil)-3-(2fluoro-4-piridinil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridinS,3'-[1.4]oxazin]-S'-amina 458,2 A1 Producto intermedio 10A O,OS24 0,2676
30
(S8)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-3-(2fluoro-4-piridinil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridinS,3'-[1,4]oxazin]-S'-amina 4S8,2 A1 Producto intermedio 10A 0,0003 0,0017
71
(S8)-3-(3,6-dihidro-2H-piran-4iI)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridinS,3'-[1,4]oxazinf-S'-amina 44S,2 A1 Producto intermedio 108 0,0004 0,0012
72
(S8)-3-(S,6-dihidro-2H-piran-3il)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridinS,3'-[1.4]oxazin]-S'-amina 44S,2 A1 Producto intermedio 108 0,0004 0,0006
31
(S8)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-3-«3metil-3-oxetanil)etinil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridinS,3'-[1,4]oxazinf-S'-amina 4S7,2 A2 Producto intermedio 108 0,0007 O,001S
73
(S8)-3-(3.4-difluorofenil)-7 -(2fluoro-3-piridinil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridinS,3'-[1.4]oxazin]-S'-amina 47S,2 A1 Producto intermedio 10b 0,0003 0,0027
74
(S8)-3-(3,3-difluoro-1pirrolidinil)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)6'H-espiro[cromeno[2,3-c]piridinS,3'-[1.41oxazinl-S'-amina 468,2 A3 Producto intermedio 10b 0,0004 0,0008
32
(S8)-3-( 4.4-difluoro-1piperidinil)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)6'H-espiro[cromeno[2,3-c ]piridin5,3'-[1,4]oxazin]-5'-amina 482,1 A3 Producto intermedio 108 0,0006 0,0012
33
(58)-3-(2,2-dimetilpropoxi)-7 -(2fluoro-3-piridinil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridinS,3'-[1 .4]oxazin]-S'-amina 449,2 A4 Producto intermedio 108 0,0004 0,0011
7S
(S8)-3-(2-fluoro-4-piridinil)-7 -(S(1-propin-1-il)-3-piridinil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridinS,3'-[1.4]oxazin]-S'-amina 478,2 A1 Producto intermedio 108 O,OOOS 0,0028
76
(S8)-3-(6,6-dimetil-3,6-dihidro2H-piran-4-il)-7 -(2-fluoro-3piridinil)-6'H-espiro[cromeno[2,3c]piridin-S,3'-[1 .4]oxazin]-S'amina 474,2 A1 Producto intermedio 108 0,0006 0,0007
77
(S8)-3-(2,2-dimetil-3,6-dihidro2H-piran-4-il)-7 -(2-fluoro-3piridinil)-6'H-espiro[cromeno[2,3c]piridin-S,3'-[1.4]oxazin]-S'amina 474,2 A1 Producto intermedio 10b 0,0007 O,OOOS
87
(58)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-3-( (3metil-3-oxetanil}etinil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-b]piridin 457 A2 Producto intermedio 11 B 0,002 0,0013
88
5,3'-[1 ,41oxazin]-5' -amina (5R)-7 -(2-fluoro-3-pi ridinil)-3-( (3metil-3-oxetanil}etinil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-b]piridin 457 A2 Producto intermedio 11A 0,3318 0,1975
89
5,3'-[1,41oxazinl-5'-amina (58)-3-(3,3-dimetil-1-butin-1-il)7-(2-fluoro-3-piridinil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-b]piridin 443 A2 Producto intermedio 11B 0,0007 0,0004
90
5,3'-[1,41oxazini-5'-amina (58)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-3-( 4metilfenil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-b ]piridin 453 A22 Producto intermedio 11B 0,0006 0,0012
91
5,3'-[1,41oxazin]-5'-amina (58)-3-( 4-fluorofenil)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-b]piridin5,3'-[1,41oxazinl-5'-amina 457 A22 Producto intermedio 11B 0,0005 0,0007
68
(58)-7-(2-fluoro-3-piridinil)-3( (3R)-3-fluoro-1-pirrolidinil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-b ]piridin5,3'-[1 ,41oxazini-5'-amina 450 A39 Producto intermedio 11 B 0,0014 0,0012
92
(58)-7 -(5-cloro-2-fluorofenil)-3«3R)-3-fluoro-1-pirrolidinil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-b ]pi ridin5,3'-[1 ,41oxazinf-5' -amina 483 A39 Producto intermedio 11 B 0,0006 0,0019
93
(58)-7 -(5-cloro-2-fluorofenil)-3(4-morfolinil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-b]piridin5,3'-[1 ,41oxazini-5' -amina 481 A39 Producto intermedio 11 B 0,0007 0,0039
94
(58)-7 -(5-cloro-2-fluorofenil)-3(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oet-3il)-6'H-espiro[cromeno[2,3b]piridin-5,3'-[1 ,4]oxazin]-5'amina 507 A39 Producto intermedio 11 B 0,0013 0,0013
95
(58)-7 -(5-cloro-2-fluorofenil)-3«3-metil-3-oxetanil)etinil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-b ]pi ridin5,3'-[1 ,41oxazinf-5' -amina 490 A2 Producto intermedio 11 B 0,0005 0,0012
96
(58)-3-(3,3-dimetil-1-butin-1-il)8-fluoro-7 -(5-pirimidinil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-b ]pi ridin5,3'-[1 ,4]oxazin1-5'-amina 444 A2 Producto intermedio 12 0,0012 0,0006
97
(5R)-3-(3,3-dimetil-1-butin-1-il)8-fluoro-7 -(5-pirimidinil}-6'Hespiro[cromeno[2,3-b]piridin5,3'-[1,41oxazinl-5'-amina 444 A2 Producto intermedio 12 0,4186 0,273
13
(4R)-2'-bromo-7'-yodo-5,6dihidroespiro[1 ,3-tiazin-4,9'xanten]-2-amina, (48)-2' -bromo7' -yodo-5,6-dihidroespiro[1 ,3tiazin-4,9' -xanten ]-2-amina 487, 489 Procedimiento M 9,9592 10
98
2',7' -di-5-pirimidinil-5,6dihidroespiro[1 ,3-tiazin-4,9'xanten 1-2-amina 439 A1 Producto intermedio 14 0,2572 0,6346
99
2',7' -di-3-piridinil-5,6dihidroespiro[1,3-tiazin-4,9'xantenl-2-amina 437 A1 Producto intermedio 14 0,0818 0,1184
100
(5 R)-3, 7 -bis(2-fluoro-3-piridinil)5' ,6' -dihidroespi ro[cromeno[2 ,3c]piridin-5,4'-[1,3]oxazin]-2'amina, (5S)-3, 7 -bis(2-fluoro-3piridinil)-5',6'dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4'-[1,3]oxazin]-2'ami na 458,1 A1 Producto intermedio 18 0,0496 0,184
101
(5R)-1-fluoro-3,7 -bis(2-fluoro-3piridinil)-5' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4' -[1,3]oxazin]-2'ami na, (5S)-1-fluoro-3, 7 -bis(2fluoro-3-piridinil)-5' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4' 476,1 A1 Producto intermedio 15 0,0146 0,0459
102
(5R)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-3-(2fluoro-4-piridinil)-5',6'dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4' -[1,3]oxazin]-2'amina, (5S)-7 -(2-fluoro-3piridinil)-3-(2-fluoro-4-piridinil)5' ,6' -dihidroespi ro[cromeno[2,3c]piridin-5,4'-[1,3]oxazin]-2'amina 457,9 A1 Producto intermedio 18 0,025 0,0366
103
(5R)-1-fluoro-7-(2-fluoro-3piridinil)-3-(2-fluoro-4-piridinil)5' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4'-[1,3]oxazin]-2'amina, (5S)-1-fluoro-7 -(2-fluoro3-piridinil)-3-(2-fluoro-4-piridinil)5',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4'-[1,3]oxazin]-2' ami na 475,9 A1 Producto intermedio 15 0,0022 0,0069
104
(5R)-1-fluoro-3, 7 -bis(2-fluoro-3piridinil)-5',6'dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4' -[1,3]oxazin]-2'amina 475,9 A1 Producto intermedio 15A 1,7445 1,9035
105
(5S)-1-fluoro-3, 7 -bis(2-fluoro-3pi ridinil)-5' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4'-[1,3]oxazin]-2'amina 475,9 A1 Producto intermedio 158 0,0206 0,0242
106
(5R)-1-fluoro-7 -(2-fluoro-3piridinil)-3-(2-fluoro-4-piridinil)5' ,6' -dihidroespi ro[ cromeno[2 ,3c]piridin-5,4'-[1,3]oxazin]-2' amina 475,9 A1 Producto Intermedio 15A 1,7387 2,639
107
(5S)-1-fluoro-7 -(2-fluoro-3piridinil)-3-(2-fluoro-4-piridinil)5',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4'-[1,3]oxazin]-2'amina 475,9 A1 Producto intermedio 158 0,0005 0,0018
108
(5S)-3-(3,6-dihidro-2H-piran-4iI)-1-fluoro-7 -(2-fluoro-3-piridinil)5' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4' -[1,3]oxazin]-2'amina 463 A1 Producto intermedio 158 0,0006 0,0006
109
(5R)-3-(3,6-dihidro-2H-piran-4il)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-5' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4' -[1,3]oxazin]-2'amina 445,1 A1 Producto intermedio 18A 2,8157 0,5792
90
110
(58)-3-(5,6-dihidro-2H-piran-3il)-1-fluoro-7 -(2-fluoro-3-piridinil)5',6' -dihidroespi ro[ cromeno[2 ,3c]piridin-5,4'-[1,3]oxazin]-2'amina 463 A1 Producto intermedio 158 0,0005 0,0005
111
(58)-3-(3,6-dihidro-2H-piran-4iI)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-5' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4'-[1,3]oxazin]-2'amina 445,1 A1 Producto intermedio 188 0,0018 0,0021
112
(58)-3,7 -bis(5-fluoro-3-piridinil)6'H-espiro[cromeno[2,3-c]piridin5,3'-[1,4]oxazin]-5'-amina 458,4 A1 Producto intermedio 108 0,0005 0,0015
113
(58)-3-(2-fluoro-4-piridinil)-7 -(5fluoro-3-piridinil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridin5,3'-[1,4]oxazin]-5'-amina 458,4 A1 Producto intermedio 108 0,0005 0,001
114
(58)-3-(3,4-difluorofenil)-7 -(5fluoro-3-piridinil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridin5,3'-[1,41oxazinl-5'-amina 475,2 A1 Producto intermedio 108 0,0004 0,0023
115
(58)-3-(3,4-difluorofenil)-7 -(3piridinil)-6'H-espiro[cromeno[2,3c]piridin-5,3'-[1,4]oxazin]-5'amina 457,2 A1 Producto intermedio 108 0,0004 0,0016
116
(58)-3-(2-fluoro-4-piridinil)-7 -(3piridinil)-6'H-espiro[cromeno[2,3-· c]piridin-5,3'-[1 ,4]oxazin]-5'amina 440,4 A1 Producto intermedio 108 0,0006 0,0008
117
(58)-3-(3,4-difluorofenil)-7 -(4fluoro-3-piridinil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridin5,3'-[1 ,4]oxazin]-5'-amina 475,2 A1 Producto intermedio 108 0,0003 0,0016
118
(58)-3-(2-fluoro-4-piridinil)-7 -( 4fluoro-3-piridinil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridin5,3'-[1 ,4]oxazinl-5' -amina 458,4 A1 Producto intermedio 108 0,0004 0,0006
43
N-«58)-3-(2,2-dimetilpropoxi)-7 (2-fluoro-3-piridinil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridin5,3'-[1 ,4]oxazin]-5' -il)formamida 477,3 A14 Producto intermedio 108 0,0174 0,0012
119
(58)-3-(2,2-dimetilpropoxi)-7 -(3piridinil)-6'H-espiro[cromeno[2,3c]piridin-5,3'-[1 ,4]oxazin]-5'amina 431,4 A4 Producto intermedio 108 0,0006 0,0004
120
(58)-3-(2,2-dimetilpropoxi)-7-(5fluoro-3-piridinil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridin5,3'-[1,4]oxazinl-5'-amina 449,4 A4 Producto intermedio 108 0,0006 0,0007
121
(58)-3-(5,6-dihidro-2H-piran-3iI)-7 -(5-fluoro-3-piridinil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridin5,3'-[1 ,41oxazin]-5' -amina 445,2 A1 Producto intermedio 108 0,0005 0,0002
122
(58)-3-(3,3-difluoro-1pirrolidinil)-7 -(5-fluoro-3-piridinil)6'H-espiro[cromeno[2,3-c]piridin5,3'-[1 ,4]oxazinl-5' -amina 468,3 A3 Producto intermedio 108 0,0006 0,0003
123
(58)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-3metoxi-6' H-espi ro[ cromeno[2 ,3c]piridin-5,3'-[1 ,4]oxazin]-5'amina 393,3 A21 Producto intermedio 21 0,0022 0,0033
124
(58)-3-metoxi-7 -(3-piridinil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridin5,3'-[1 ,4]oxazinl-5' -amina 375,2 A21 Producto intermedio 21 0,0068 0,0051
12S
(S8)-7 -(2-cloro-S-fluorofenil)-3metoxi-6'H-espiro[cromeno[2,3c]piridin-S,3' -[1,4]oxazin]-S'ami na 426,3 A21 Producto intermedio 21 0,0022 0,0124
126
3-«(S8)-S' -amino-7 -(3fluorofenil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridinS,3'-[1,4]oxazin]-3-il)oxi)-2,2dimetilpropanonitrilo 4S9,3 A4 Producto intermedio 108 0,0004 O,001S
127
3-«(S8)-S' -amino-7 -(S-cloro-2fluorofenil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridinS,3'-[1,4]oxazin]-3-il)oxi)-2,2dimetilpropanonitrilo 493,2 A4 Producto intermedio 108 0,0003 0,0014
128
(S8)-7 -bromo-3-( 4,4-difluoro-1piperidinil)-1-fluoro-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridinS,3'-[1,4]oxazin]-S'-amina 482,9 A29 0,0173 0,1094
129
(S8)-3-( 4,4-difluoro-1piperidinil)-1-fluoro-7 -(2-fluoro-3piridinil)-6'H-espiro[cromeno[2,3c]piridin-S,3'-[1,4]oxazin]-S'amina SOO A29 0,0009 0,0049
39
(38)-S-amino-S' -fluoro-T -(2fluoro-4-piridinil)-6H-espiro[1,4oxazin-3,9' -xanten]-2' -01 396 A10 Producto intermedio 29 0,3682 2,S92S
6S
(3R)-2' -(2-fluoro-3-piridinil)-T -(2fluoro-4-mpiridinil)-6Hespiro[1,4-oxazin-3,9'-xanten]S-amina 4S7 A36 Producto intermedio 27 0,0016 0,0182
64
(3R)-2'-(3,6-dihidro-2H-piran-4iI)-T -(2-fluoro-3-piridinil)-6Hespiro[1,4-oxazin-3,9'-xanten]-Samina 444 A3S Producto intermedio 31 0,0006 O,OOS2
40
(38)-2' -(3,6-dihidro-2H-piran-4iI)-4' -fluoro-T -(2-fluoro-3piridinil)-6H-espiro[1,4-oxazin3,9' -xanten]-S-amina 462 A11 Producto intermedio 28 0,0003 0,003
130
(3R)-2'-(S,6-dihidro-2H-piran-3iI)-T -(2-fluoro-3-piridinil)-6Hespiro[1,4-oxazin-3,9'-xanten]-Samina 444 A3S Producto intermedio 31 0,0007 0,0122
41
(38)-4' -fluoro-T -(2-fluoro-3piridinil)-2'-«3-metil-3oxetanil)etinil)-6H-espiro[1,4oxazin-3,9' -xanten ]-5-amina 474 A12 Producto intermedio 28 O,OOOS 0,0019
131
(38)-2'-(3,6-dihidro-2H-piran-4iI)-4' -fluoro-T -(S-(1-propin-1-il)3-piridinil)-6H-espiro[1,4-oxazin3,9' -xanten ]-S-amina 482 A37 Producto intermedio 29 0,0007 O,002S
66
(38)-2' -(S,6-dihidro-2 H-pi ran-3iI)-4' -fluoro-T -(S-(1-propin-1-il)3-piridinil)-6H-espiro[1,4-oxazin3,9' -xanten]-S-amina 482 A37 Producto intermedio 29 O,OOOS O,001S
132
(38)-2' -(S,6-dihidro-2H-piran-3iI)-4' -fluoro-T -(2-fluoro-3piridinil)-6H-espiro[1,4-oxazin3,9' -xanten]-S-amina 462 A37 Producto intermedio 29 0,0003 0,0013
42
(38)-4' -fluoro-T -(2-fluoro-3piridinil)-2'-(tetrahidro-2H-piran4-il)-6H-espiro[1,4-oxazin-3,9' xanten]-S-amina 464 A13 0,0004 0,0024
92
63
(3S)-2' -(5,6-dihidro-2H-piran-3il)-4' -fluoro-7' -(3-piridinil)-6Hespiro[1 ,4-oxazin-3,9' -xanten]-5amina 444 A34 Producto intermedio 28 0,0003 0,0005
133
(3S)-2' -(5,6-dihidro-2H-piran-3iI)-4' -fluoro-7' -(5-pirimidinil)-6Hespiro[1 ,4-oxazin-3,9' -xanten]-5amina 445 A34 Producto intermedio 28 0,0003 0,0004
134
(3R)-2' -bromo-7' -metoxi-6Hespiro[1,4-oxazin-3,9'-xanten]-5amina 375/ 377 Procedimiento ZZ 7,1087 10
135
(3R)-2' -bromo-7' -(2,2dimetilpropoxi)-6H-espiro[1,4oxazin-3,9'-xanten]-5-amina 431/ 433 A38 Producto intermedio 30 0,1017 0,5873
67
(3S)-2' -(2,2-dimetilpropoxi)-7'(2-fluoro-3-piridinil)-6Hespiro[1 ,4-oxazin-3,9' -xanten]-5amina 448 A38 Producto intermedio 30 0,002 0,0155
136
(4R1S)-2' -bromo-7' -metoxi-5, 6dihidroespiro[1,3-tiazin-4,9'xanten]-2-amina 390,9 / 392,9 28 Producto intermedio 1 23,658 10
137
(4R1 S)-2' -metoxi-7' -(5pirimidinil)-5,6-dihidroespiro[1,3tiazin-4,9'-xanten]-2-amina 391 28 Producto intermedio 1 1,1333 1,1404
138
(5S)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-3fenil-5' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4' -[1,3]oxazin]-2'amina 439,1 A1 188 0,0041
139
(5S)-3-(3,3-dimetil-1-butin-1-il)7 -(5-fluoro-3-piridinil)-5' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4'-[1,3]oxazin]-2'amina 443 A2 188 0,0128 0,0069
140
(5S)-7 -(5-fluoro-3-piridinil)-3-(3piridinil)-5',6'dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4' -[1,3]oxazin]-2'amina 440 A1 188 0,0108 0,0034
141
(5S)-3-(5-cloro-3-piridinil)-7 -(2fluoro-3-piridinil)-5' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4' -[1,3]oxazin]-2'amina 473,9 A1 188 0,0095 0,0225
142
(5S)-3, 7 -bis(5-fluoro-3-piridi nil)S',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-S,4' -[1,3]oxazin]-2'amina 458 A1 188 0,0062 0,0042
143
(SS)-3-(3,6-dihidro-2H-piran-4il)-7 -(5-fluoro-3-piridinil)-5' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4'-[1,3]oxazin]-2' amina 445,1 A1 188 0,0057 0,0037
144
(5S)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-3(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5' ,6'dihidroespiro[ cromeno[2,3c]piridin-5,4' -[1,3]oxazin]-2'amina 447 A5 188 0,0132 0,0354
145
(5S )-3-(2-fluoro-4-pi ridinil)-7 -( 5fluoro-3-piridinil)-5',6'dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4' -[1,3]oxazin]-2'amina 458 A1 188 0,005 0,004
146
(58)-3-(5,6-dihidro-2H-piran"3il)-7 -(5-fluoro-3-piridinil)-5' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4'-[1,3]oxazin]-2'amina 445,1 A1 189 0,0022 0,0015
147
(5R )-7 -(2-fluoro-3-pi ridi nil)-3-(3piridinil)-5' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4'-[1 ,3]oxazin]-2'amina 440 A1 189 0,132 0,132
148
(58)-7 -(2-fluoro-3-pi ridinil)-3-( 3piridinil)-5' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4'-[1 ,3]oxazin]-2'ami na 440 A1 189 0,0046 0,0041
149
(58)-7 -(2-fluoro-3-pi ridinil)-3-(2fluoro-4-piridinil)-5' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4'-[1,3]oxazin]-2'amina 458 A1 189 0,0048 0,0038
150
3,7 -di-3-piridinil-5' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4'-[1 ,3]oxazin]-2'amina 422 A1 189 0,013 0,0103
151
3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-7 (3-piridinil)-5' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4'-[1,3]oxazin]-2'amina 427,1 A1 189 0,0073 0,0034
152
(5R )-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-3-(5fluoro-3-piridinil)-5' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4'-[1 ,3]oxazin]-2'amina 458 A1 189 0,2384 0,1081
153
(58)-3-(5,6-dihidro-2H-piran-3il)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-5' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4'-[1 ,3]oxazin]-2'amina 445,1 A1 189 0,002 0,0026
154
( 58)-3-(3,3-dimetil-1-butin-1-il)7 -(2-fluoro-3-piridinil)-5' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4'-[1 ,3]oxazin]-2'amina 443 A2 189 0,0058 0,005
155
(58)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-3-(5fluoro-3-piridinil)-5' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4'-[1,3]oxazin]-2'ami na 458 A1 189 0,0038 0,0062
44
(58)-7 -(4,4-difluoro-1piperidinil)-3-(2,2dimetilpropoxi)-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridin5,3'-[1,4]oxazinj-5'-amina 473,2 A15 109 0,0105 0,0193
48
(38)-4' -fluoro-7' -(2-fluoro-3piridinil)-2'-metoxi-6H-espiro[1,4oxazin-3,9' -xanten]-5-amina 410 A19 139 0,0015 0,0156
45
(38)-7' -(4,4-difluoro-1piperidinil)-4' -fluoro-2' -metoxi6H-espiro[1 ,4-oxazin-3,9'xanten 1-5-amina 434,2 A16 139 0,1578 0,4203
156
(48)-2' -(3,6-dihidro-2H-piran-4il)-4' -fluoro-7' -(3-piridinil)-5,6dihidroespiro[1 ,3-oxazin-4,9'xanten]-2-amina 443,8 A7 209 0,0048 0,0042
169
(4R)-2' -(3,6-dihidro-2H-piran-4il)-4' -fluoro-1' -(2-fluoro-3piridinil)-5,6-dihidroespiro[1,3oxazin-4,9'-xanten]-2-amina 461,8 A7 20A 3,0734 3,4016
170
(4R)-4' -fluoro-1' -(2-fluoro-3piridinil)-2' -metoxi-5,6dihidroespiro[1 ,3-oxazin-4,9'xanten]-2-amina, (45)-4'-fluorol'-(2-fluoro-3-piridinil)-2' -metoxi5,6-dihidroespiro[1,3-oxazin4,9'-xanten]-2-amina 410 A19 20 0,1016 0,2721
171
(4R)-4' -fluoro-1' -(2-fluoro-3piridinil)-2'-«3-metil-3oxetanil)metoxi)-5,6dihidroespiro[1,3-oxazin-4,9'xanten]-2-amina 479,8 A8 20A 0,5247 0,2451
172
(4R)-2' -(5,6-dihidro-2H-pi ran-3iI)-4' -fluoro-7' -(2-fluoro-3piridinil)-5,6-dihidroespiro[1,3oxazin-4,9' -xantenj-2-amina 461,8 A7 20A 1,1938 1,0675
173
(45)-2'-(5,6-dihidro-2H-piran-3il)-4' -fluoro-7' -(2-fluoro-3piridinil)-5,6-dihidroespiro[1,3oxazin-4,9'-xanten]-2-amina 461,8 A7 20B 0,0011 0,0029
174
(4R)-4' -fluoro-1 ' -(2-fluoro-3piridinil)-2'-metoxi-5,6dihidroespiro[1 ,3-oxazin-4,9'xanten]-2-amina 409,9 A19 20A 4,2221 10
175
(45)-4' -fluoro-1' -(2-fluoro-3piridinil)-2'-metoxi-5,6dihidroespiro[1 ,3-oxazin-4,9'xanten]-2-amina 409,9 A19 20B 0,0383 0,093
176
(45)-4' -fluoro-2' -(2-fluoro-2metilpropoxi)-1' -(3-piridinil)-5,6dihidroespiro[1 ,3-oxazin-4,9'xanten]-2-amina 452 A8 20B 0,0061 0,0085
177
(4R)-4' -fluoro-7' -(2-fluoro-3piridinil)-2' -«3R)-3-fluoro-1pirrolidinil)-5,6-dihidroespiro[1,3oxazin-4,9' -xanten]-2-amina 466,8 A6 20A 0,8922 2,5323
178
(45)-4' -fluoro-7' -(2-fluoro-3piridinil)-2' -«3R)-3-fluoro-1pirrolidinil)-5,6-dihidroespiro[1,3oxazin-4,9'-xanten]-2-amina 466,8 A6 20B 0,004 0,0101
179
(4R)-4' -fluoro-7' -(2-fluoro-3piridinil)-2'-(4-morfolinil)-5,6dihidroespiro[1,3-oxazin-4,9'xanten]-2-amina 464,8 A6 20A 5,1872 2,8172
46
(35)-7' -( 4,4-difluoro-1piperidinil)-4' -fluoro-2' -«3-metil-3-oxetanil)metoxi)-6Hespiro[1,4-oxazin-3,9'-xanten]-5amina 503,8 A17 20B 0,0094 0,0321
180
(45)-4' -fluoro-7' -(2-fluoro-3piridinil)-2'-«3-metil-3oxetanil)metoxi)-5,6dihidroespiro[1 ,3-oxazin-4,9'xanten ]-2-amina 479,8 A8 20B 0,0023 0,0032
181
(4R)-4' -fluoro-2' -(2-fluoro-2metilpropoxi)-7' -(2-fluoro-3piridinil)-5,6-dihidroespiro[1,3oxazin-4,9' -xanten]-2-amina 469,8 A8 20A 1,3711 1,1607
96
182
(48)-4' -fluoro-2' -(2-fluoro-2metilpropoxi)-7' -(2-fluoro-3piridinil)-5,6-dihidroespiro[1,3oxazin-4,9' -xanten]-2-amina 469,8 A8 208 0,0025 0,0041
183
(4R)-4' -fluoro-7' -(2-fluoro-3piridinil)-2' -(2-fluoro-4-piridinil)5,6-dihidroespiro[1 ,3-oxazin4,9' -xanten]-2-amina, (48)-4'fluoro-7' -(2-fluoro-3-piridinil)-2'(2-fluoro-4-piridinil)-5,6dihidroespiro[1,3-oxazin-4,9'xanten]-2-amina 474,9 A7 20 0,007 0,0154
184
(48)-4' -fluoro-7' -(2-fluoro-3piridinil)-2'-(4-morfolinil)-5,6dihidroespiro[1,3-oxazin-4,9'xanten]-2-amina, (48)-4'-fluoro7' -(2-fluoro-3-piridinil)-2' -( 4morfolinil)-5,6-dihidroespiro[1 ,3oxazin-4,9' -xanten]-2-amina 464,8 A6 20 0,0048 0,0069
185
(48)-2' -(4,4-difluoro-1piperidinil)-4' -fluoro-7' -(2-fluoro3-piridinil)-5,6-dihidroespiro[1 ,3oxazin-4,9'-xanten]-2-amina 498,8 A6 208 0,0044 0,0096
186
(4R )-4' -fluoro-7' -(2-fluoro-3piridinil)-2' -metoxi-5,6dihidroespiro[1,3-tiazin-4,9'xanten 1-2-amina 425,8 A19 23 9,5873 10
187
(48)-4' -fluoro-7' -(2-fluoro-3piridinil)-2' -metoxi-5,6dihidroespiro[1,3-tiazin-4,9'xanten]-2-amina 425,8 A19 23 0,0299 0,159
188
(58)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-3-(2fluoro-4-piridinil)-5' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4'-[1 ,3]tiazin]-2' -amina 473,8 A1 22 0,0026 0,0111
189
(5R )-7-(2-fluoro-3-pi ridinil)-3-(2fluoro-4-piridinil)-5' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3clpiridin-5,4'-[1,3]tiazinl-2'-amina 473,8 A1 22 2,3918 3,2804
190
(4R )-2' -( 5,6-dihidro-2H-pi ran-3iI)-4' -fluoro-7'-(2-fluoro-3piridinil)-5,6-dihidroespiro[1,3tiazin-4,9' -xanten]-2-amina 477,8 A7 23 0,4616 0,434
191
(4R)-4' -fluoro-7' -(2-fluoro-3piridinil)-2' -metoxi-5,6dlhidroespiro[1,3-tiazin-4,9'xanten]-2-amlna, (48)-4' -fluoro7' -(2 -fluoro-3-piridinil)-2' -metoxi5,6-dihidroespiro[1,3-tiazin-4,9'xanten]-2-amina 425,8 A19 23 0,0873 0,3745
192
(5R)-3-cloro-7 -(2-fluoro-3piridinil)-5' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4'-[1 ,3]tiazin]-2' -amina 412,8 A1 22 3,3485 5,6113
193
(58)-3-(3,6-dihidro-2H-piran-4iI)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-5' ,6'dihidroespi rol cromeno[2 ,3clpiridin-5,4'-[1 ,3]tiazin]-2' -amina 461,2 A1 22 0,0033 0,0047
194
(5R)-3-(3,6-dihidro-2H-piran-4iI)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-5' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3e ]piridin-5,4' -[1 ,3]tiazin]-2' -amina 461,2 A1 22 0,4734 0,9372
195
(5R)-3-(5,6-dihidro-2H-piran-3il)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-5' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3cjpiridin-5,4'-[1 ,3jtiazin]-2' -amina 461,2 22 A1 0,9218 1,9675
196
(4R)-2' -(3,6-dihidro-2H-piran-4il)-4' -fluoro-T -(2-fluoro-3piridinil)-5,6-dihidroespiro[1,3tiazin-4,9' -xanten 1-2-amina 478,2 A7 23 2,5309 0,0831
(48)-4' -fluoro-T -(2-fluoro-3
piridinil)-2' -( (3-metil-3
197
oxetanil)metoxi)-5,6 495,8 A8 23 0,0025 0,0048
dihidroespiro[1 ,3-tiazin-4,9'
xantenj-2-amina
198
(4R)-4' -fluoro-T -(2-fluoro-3piridinil)-2'-«3-metil-3oxetanil)metoxi)-5, 6dihidroespiro[1 ,3-tiazin-4,9'xanten]-2-amina 495,8 A8 23 0,5633 0,6337
199
(58)-3-cloro-7 -(2-fluoro-3piridinil)-5' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3cjpiridin-5,4'-[1 ,3jtiazinj-2' -ami na 412,8 A1 22 0,0908 0,3922
200
(48)-2'-(3,6-dihidro-2H-piran-4il)-4' -fluoro-T -(2-fluoro-3piridinil)-5,6-dihidroespiro[1,3tiazin-4,9' -xanten]-2-amina 478,2 A7 23 0,0027 0,0123
201
(48)-2' -(5,6-dihidro-2H-pi ran-3iI)-4' -fluoro-T -(2-fluoro-3piridinil)-5,6-dihidroespiro[1,3tiazin-4,9'-xantenj-2-amina 477,8 A7 23 0,0014 0,0097
202
(4R)-4' -fluoro-2' -(2-fluoro-2metilpropoxi)-T -(2-fluoro-3piridinil)-5,6-dihidroespiro[1,3tiazin-4,9' -xantenj-2-amina 485,8 A8 23 0,8631 2,4276
204
(58)-3-(5,6-dihidro-2H-piran-3il)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-5' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3cloiridin-5,4'-[1 ,3ltiazin1-2'-amina 461,2 A1 22 0,0016 0,0027
204
(48)-4' -fluoro-2' -(2-fluoro-2metilpropoxi)-T -(2-fluoro-3piridinil)-5,6-dihidroespiro[1,3tiazin-4,9' -xantenj-2-amina 485,8 A8 23 0,0028 0,0112
(5R,6'R)-3-cloro-6' -ciclohexil-7
(2-fluoro-3-piridinil)-6'H
espiro[cromeno[2,3-c]piridin
56A
5,3'-[1,4joxazinj-5'-amina, (58,6'8)-3-cloro-6' -ciclohexil-7 479,1 A27 9 0,0307 0,1383
(2-fluoro-3-piridinil)-6'H
espiro[cromeno[2,3-c]piridin
5,3'-[1 ,4]oxazin]-5' -amina
205
(5S,6'S)-7-bromo-3-cloro-6'(trifluorometil)-6'Hespi ro[ cromeno[2, 3-c ]pi ridin5,3'-[1.4]oxazin]-5'-amina, (5R,6'R)-7 -bromo-3-cloro-6'(trifluorometil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridin5,3'-[1 .4]oxazin]-5' -amina, (5R,6'S)-7 -bromo-3-cloro-6'(trifluorometil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridin5,3'-[1 .4]oxazin]-5' -amina, (5S,6'R)-7 -bromo-3-cloro-6'(trifluorometil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridin5,3'-[1 .4]oxazin]-5' -amina 450,0 A27 9 19,967 10
206
(5S,6'R)-3-cloro-7 -(2-fluoro-3piridinil)-6' -(tetrahidro-2H-piran4-il)-6'H-espiro[cromeno[2,3c]piridin-5,3'-[1.4]oxazin]-5'amina, (5R,6'S)-3-cloro-7 -(2fluoro-3-pi ridinil)-6' -(tetrahid ro2H-piran-4-il)-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridin5,3'-[1.4]oxazinf-5'-amina 481,2 A27 9 0,3333 0,0687
207
(5R,6'R)-3-cloro-7 -(2-fluoro-3piridinil)-6' -(tetrahid ro-2H-pi ran4-il)-6'H-espiro[cromeno[2,3c]piridin-5,3'-[1 .4]oxazin]-5'amina, (5S,6'S)-3-cloro-7 -(2fluoro-3-piridinil)-6' -(tetrahid ro2H-piran-4-il)-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridin5,3'-[1.4]oxazin]-5'-amina 481,2 A27 9 0,0115 0,0213
208
(5S,6'R)-3-cloro-7 -(2-fluoro-3piridinil)-6' -fenil-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridin5,3'-[1 .4]oxazin]-5' -amina, (5R,6'S)-3-cloro-7 -(2-fluoro-3piridinil)-6' -fenil-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridin5,3'-[1 .4]oxazin]-5' -amina, (5R,6'R)-3-cloro-7 -(2-fluoro-3piridinil)-6'-fenil-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridinS,3'-[1.4]oxazin]-S'-amina, (5S,6'S)-3-cloro-7 -(2-fluoro-3piridinil)-6' -fenil-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridin5,3'-[1 .4]oxazin]-5' -amina 473,2 A27 9 0,0883 0,1344
568
(5R,6'S)-3-cloro-6' -ciclohexil-7(2-fluoro-3-pi ridinil)-6' Hespi ro[ cromeno[2,3-c ]pi ridin5,3'-[1 .4]oxazin]-5' -amina, (5S,6'R)-3-cloro-6' -ciclohexil-7(2-fluoro-3-piridinil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridin5,3'-[1.41oxazinf-5'-amina 479,1 A27 9 1,2766 0.4516
209
(5S,6'R)-3-cloro-7 -(2-fluoro-3piridinil)-6' -(3-piridinil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridin5,3'-[1 ,4]oxazin]-5' -amina, (5R,6'S)-3-cloro-7 -(2-fluoro-3piridinil)-6' -(3-piridinil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridin5,3'-[1,4]oxazin]-5'-amina, (5S,6'S)-3-cloro-7 -(2 474,0 A27 9 0,1044 0,6644
210
(5R,6'S)-3-cloro-7 -(2-fluoro-3piridinil)-6'-metil-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridin5,3'-[1 .4]oxazin]-5' -amina, (5R,6'R)-3-cloro-7 -(2-fluoro-3piridinil)-6' -metil-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridin5,3'-[1,4]oxazin]-5'-amina, (5S,6'R)-3-cloro-7 -(2-fluoro-3piridinil)-6'-metil-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridin5,3'-[1 ,4]oxazin]-5' -amina, (5S,6'S)-3-cloro-7 -(2-fluoro-3piridinil)-6' -metil-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridin5,3'-[1,4]oxazin]-5'-amina 411,1 A27 9 0,0908 0,2053
211
(5S,6'R)-7-bromo-3-cloro-6'(tetrahidro-2Hpiran-4-il)-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridin5,3'-[1 ,4]oxazin]-5' -amina, (5R,6'S)-7-bromo-3-cloro-6'(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridin5,3'-[1 ,4]oxazin]-5' -amina, (5R,6'R)-7 -bromo-3-cloro-6'(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridin5,3'-[1 ,4]oxazin]-5' -amina, (5S ,6' S )-7 -bromo-3-cloro-6' (tetrahidro-2H-pi ran-4-il)-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridin5,3'-[1 ,4]oxazin]-5' -amina 466,0 A27 9 2,55 2,4526
212
(5S,6'R)-3-cloro-7 -(2-fluoro-3piridinil)-6' -(tetrahidro-2H-pi ran4-il)-6'H-espiro[cromeno[2,3c]piridin-5,3'-[1,4]oxazin]-5'amlna, (SR,6'S )-3-cloro-7 -(2fluoro-3-pi ridin il)-6' -(tetrahidro2H-piran-4-il)-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridin5,3'-[1,4]oxazin]-5'-amina, (5R,6'R)-3-cloro-7 -(2-ftuoro-3piridinil)-6' -(tetrahidro-2H-pi ran4-il)-6'H-espiro[cromeno[2,3c]piridin-5,3'-[1,4]oxazin]-5'ami na, (5S,6'S)-3-cloro-7 -(2fluoro-3-piridinil)-6' -(tetrahidro2H-piran-4-il)-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridin5,3'-[1 ,41oxazinl-5' -amina 481,2 A27 9 0,0241 0,0327
213
(5S)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-3-(3metil-1-butin-1-il)-6'Hespiro[cromeno[2,3-b]piridin5,3'-[1 ,4]oxazin]-5' -amina 429 A23 118 0,0006 0,001
52
(58)-3-(3,3-dimetil-1-butin-1-il)7 -(3-piridinil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-b]piridin5,3'-[1,4]oxazin]-5'-amina 425 A23 118 0,0004 0,0003
53
(58)-3,7 -bis(3,3-dimetil-1-butin1-il)-6'H-espiro[cromeno[2,3b]piridin-5,3'-[1 ,4]oxazin]-5'amina 428 A24 118 0,0054 0,0251
214
(58)-3-(3,6-dihidro-2H-piran-4il)-7 -(3,3-dimetil-1-butin-1-il)-6'Hespiro[cromeno[2,3-b]piridin5,3'-[1,4]oxazin]-5'-amina 430 A25 118 0,0032 0,0061
215
(58)-7 -(2,5-difluorofenil)-3(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6'Hespiro[cromeno[2,3-b]piridin5,3'-[1 ,4]oxazinf-5' -amina 464 A2y A13 118 0,0037 0,0032
216
(58)-7 -(2,5-difluorofenil)-3-(3piridinil)-6'H-espiro[cromeno[2,3b]piridin-5,3'-[1 ,4]oxazin]-5'amina 457 A22 118 0,0023 0,0028
217
(58)-7 -(2,5-difluorofenil)-3-( 4piridinil)-6'H-espiro[cromeno[2,3b]piridin-5,3'-[1 ,4]oxazin]-5'amina 457 A22 118 0,0036 0,0043
218
(58)-7 -(2,5-difluorofenil)-3-(3,6dihidro-2H-piran-4-il)-6'Hespiro[cromeno[2,3-b]piridin5,3'-[1,4]oxazil]-5'-amina 462 A22 118 0,0013 0,0026
219
(58)-7 -(3,3-dimetil-1-butin-1-il)3-(2-fluoro-4-piridinil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-b]piridin5,3'-[1 ,4]oxazin]-5' -amina 443 A25 118 0,0059 0,0248
220
(58)-7 -(2,5-difluorofenil)-3-(2fluoro-4-piridinil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-b]piridin5,3'-[1,4]oxazin]-5'-amina 475 A22 118 0,002 0,0044
55
(58)-3-(2,2-dimetilpropoxi)-7 -(2fluoro-3-piridinil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-b]piridin5,3'-[1 ,4]oxazin]-5'-amina 449,2 A26 118 0,0008 0,0004
221
(5R)-7-(2-fluoro-3-piridinil)-1metoxi-3-(3-piridinil)-5' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3e ]piridin-5,4' -[1 ,3]oxazin]-2'ami na, (58)-7-(2-fluoro-3piridinil)-1-metoxi-3-(3-piridinil)5' ,6' -dihidroespi ro[ cromeno[2,3c]piridin-5,4'-[1,3]oxazin]-2'amina 470 A1 P.int.16 0,0498 0,1186
222
3-((5R)-2' -amino-1-fluoro-3-(2fluoro-4-piridinil)-5' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4'-[1 ,3]oxazin]-7iI)benzonitrilo 482 A1 P. int. 158 0,1704 1,5776
223
3-((58)-2'-amino-3-(5,6-dihidro2H-piran-3-il)-1-fluoro-5' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4'-[1,3]oxazin]-7il)benzonitrilo 469,1 A1 P. int. 158 0,0008 0,0014
224
3-((5R)-2'-amino-3-(5,6-dihidro2H-piran-3-il)-1-fluoro-5' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3e ]piridin-5,4' -[1 ,3]oxazin]-7il)benzonitrilo 469,1 A1 P. int. 158 0,5412 0,9816
225
3-«5S)-2' -amino-1-fluoro-3-(2fluoro-4-piridinil)-5' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4'-[1 ,3]oxazin]-7iI)benzonitrilo 482 A1 P. int. 15B 0,0007 0,003
226
(5S)-1-fluoro-3-(2-fluoro-4piridini1)-7-(5-fluoro-3-piridinil)5' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4'-[1 ,3]oxazin]-2'ami na 476 A1 P. int. 15B 0,0014 0,0016
227
(5R)-1-fluoro-7 -(2-fluoro-3piridinil)-3-(3-pi ridinil)-5' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4'-[1 ,3]oxazin]-2'ami na 458 A1 P. int. 15B 0,4894 0,1006
228
(5S)-3-(3,6-dihidro-2H-piran-4iI)-1-fluoro-7 -(5-fluoro-3-piridinil)5' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4'-[1 ,3]oxazin]-2'amina 463,1 A1 P. int. 15B 0,0003 0,0007
229
(5R)-3-(3,6-dihidro-2H-piran-4iI)-1-fluoro-7 -(5-fluoro-3-piridinil)5' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4'-[1 ,3]oxazin]-2'ami na 463,1 A1 P. int. 15B 0,1489 0,1268
230
(5S)-1-fluoro-7 -(2-fluoro-3piridinil)-3-fenil-5' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4'-[1 ,3]oxazin]-2'amina 457,1 A1 P. int. 15B 0,002
231
(5S)-1-fluoro-3-(5-fluoro-3piridinil)-7 -(3-piridinil)-5' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4'-[1 ,3]oxazin]-2'amina 458 A1 P. int. 15B 0,0008 0,0003
232
(5R)-3-(5,6-dihidro-2H-piran-3iI)-1-fluoro-7 -(5-fluoro-3-piridinil)5' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4'-[1 ,3]oxazin]-2'amina 463,1 A1 P. int. 15A 0,7925 0,1641
233
3-«5R)-2' -amino-3-(3,6-dihidro2H-piran-4-il)-1-fluoro-5' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4'-[1 ,3]oxazin]-7il)benzonitrilo 469,1 A1 P. int. 15A 1,5787 0,1085
234
3-((5S)-2' -amino-3-(3,6-dihidro2H-plran-4-1I)-1-fluoro-5' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4'-[1,3]oxazin]-7il)benzonitrilo 469 A1 P. int. 15B 0,0007 0,0007
235
(5R)-1-fluoro-7 -(2-fluoro-3piridinil)-3-fenil-5' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4'-[1 ,3]oxazin]-2'amina 457 A1 P. int. 15A 0,1755
236
(5S)-3-(5,6-dihidro-2H-piran-3il)-1-fluoro-7 -(5-fluoro-3-piridinil)5' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4'-[1 ,3]oxazin]-2'ami na 463,1 A1 P. int. 15B 0,0008 0,0005
237
(SR)-3, 7 -di-3-piridinil-S' ,6'dihidroespi rol cromeno[2 ,3c]piridin-S,4' -[1,3]oxazin]-2'ami na, (SS)-3, 7 -di-3-piridinil-S',6' -dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-S,4' -[1,3]oxazin]-2'amina 422 A1 P. int. 18A 0,0616 0,0342
238
(SR)-3-(S,6-dihidro-2H-piran-3il)-1-fluoro-7 -(2-fluoro-3-piridinil)S',6' -dihidroespi ro[cromeno[2,3c]piridin-S,4' -[1,3]oxazin]-2'amina 463,1 A1 P. int. 1SA 0,2931 0,1714
239
(SS)-1-fluoro-3-(2-fluoro-4piridinil)-7 -(3-piridinil)-S' ,6'dihidroespiro[crorneno[2,3c]piridin-S,4' -[1,3]oxazin]-2'amina 4S8 A1 P. int. 1S8 O,03S 0,0161
240
(SR)-1-fluoro-3-(2-fluoro-4piridinil)-7 -(3-piridinil)-S',6'dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-S,4'-[1,3]oxazin]-2'-amina 4S8 A1 P. int. 1SA O,1S2S O,206S
241
(SS)-1-fluoro-7 -(2-fluoro-3piridinil)-3-(3-piridinil)-S',6' dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-S,4' -[1,3]oxazin]-2'amina 4S8 A1 P. int. 1S8 0,0006 0,0009
242
(SS)-3-cloro-1-fluoro-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridinS,3' -[1,4]oxazin]-S' -amina 41S A1 P. int. 178 0,0012 0,016
243
(SS)-1-fluoro-7 -(2-fluoro-3piridinil)-3-(3-piridinil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridinS,3' -[1,4]oxazin]-S' -amina 4S8 A1 P. int. 178 0,0003 O,OOOS
244
(SR)-3-cloro-1-fluoro-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-6'Hespiro[ cromeno[2,3-c ]piridinS,3' -[1,4]oxazin]-S'-amina 41S A1 P. int. 178 0,4812 3,14S8
24S
(SS)-1-fluoro-7 -(2-fluoro-3piridinil)-3-(S-fluoro-3-piridinil)6'H-espiro[cromeno[2,3-c]piridinS,3' -[1,4]oxazin]-S' -amina 476 A1 P. int. 178 0,0003 0,0003
246
(SS)-3-(S,6-dihidro-2H-piran-3iI)-1-fluoro-7 -(3-piridinil)-6'Hespi rol e romeno[2,3-c ]pi ridinS,3'-[1,4]oxazin]-S'-amina 445,1 A1 P. Int. 178 0,0004 0,0001
247
(SS)-3-(3,6-dihidro-2H-piran-4il)-1-fluoro-7 -(2-fluoro-3-piridinil)6'H-espiro[cromeno[2,3-c]piridinS,3'-[1,4]oxazin]-S'-amina 463,1 A1 P. int. 178 0,0006 0,0008
248
(SS)-1-fluoro-7 -(2-fluoro-3piridinil)-3-(2-metil-4-piridinil)6' H-espiro[ cromeno[2 ,3-c ]pi ridinS,3' -[1,4]oxazin]-S' -amina 472,1 A1 P. int. 178 0,0006 0,0007
249
(SS)-3-(S,6-dihidro-2H-piran-3il)-1-f1uoro-7 -(2-fluoro-3-piridinil)6'H-espiro[cromeno[2,3-c]piridinS,3' -[1,4]oxazin]-S' -amina 463,1 A1 P. int. 178 0,0004 0,0004
2S0
(SS)-3-(2,2-dimetilpropoxi)-1fluoro-7 -(2-fluoro-3-pi ridinil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridinS,3' -[1,4]oxazin]-S' -amina 467 A30 0,0006 0,0028
50
(58)-7 -(3,4-difluorofenil)-3metoxi-6'H-espiro[cromeno[2,3c]piridin-5,3'-[1 ,4]oxazin ]-5'amina 410,4 A21 P. int. 21 0,0309 0,1065
49
(58)-3-( difluorometoxi)-7 -(2fluoro-3-piridinil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridin5,3'-[1,4]oxazin]-5'-amina 429 A20 P. int. 21 0,0067 0,0115
251
(58)-7 -bromo-3-(2,2dimetilpropoxi)-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridin5,3'-[1,4]oxazin]-5'-amina 432,3 A4 P. int. 108 0,0196 0,0625
252
(58)-7 -(3-fluorofenil)-3-metoxi6'H-espiro[cromeno[2,3-c]piridin5,3'-[1 ,41oxazin]-5' -amina 392,4 A21 P. int. 21 0,0106 0,05
253
(58)-7 -(5-cloro-3-pi ridinil)-3etoxi-6'H-espiro[cromeno[2,3c]piridin-5,3'-[1,4]oxazin]-5'amina 423,3 A4 P. int. 108 0,001 0,0015
254
(58)-7 -(5-fluoro-3-pi ridinil)-3-(2metilpropoxi)-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridin5,3'-[1,4]oxazin]-5'-amina 435,3 A4 P. int. 108 0,0005 0,0009
255
(58)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-3-(2metilpropoxi)-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridin5,3'-[1 ,4]oxazin]-5' -amina 435,3 A4 P. int. 108 0,0005 0,001
256
(58)-3-etoxi-7 -(3-fluorofenil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridin5,3'-[1,4]oxazinl-5'-amina 406,5 A4 P. int. 108 0,0043 0,0255
257
(58)-3-cloro-7 -(5-fluoro-3piridinil)-6'H-espiro[cromeno[2,3c]piridin-5,3'-[1,4]oxazin]-5'amina 397,2 A4 P. int. 108 0,0328 0,042
258
(58)-3-( 1-metiletoxi)-7 -(3piridinil)-6'H-espiro[cromeno[2,3c]piridin-5,3'-[1 ,4]oxazin]-5'amina 403,5 A4 P. int. 1 0,0027 0,0042
259
(58)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-3-( 1metiletoxi)-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridin5,3'-[1,4]oxazin]-5'-amina 421,5 A4 P. int. 1 0,0012 0,004
260
(58)-3-etoxi-7 -(2-fluoro-3piridinil)-6'H-espiro[cromeno[2,3c]piridin-5,3'-[1 ,4]oxazin]-5'amlna 407,4 A4 P. int. 108 0,0016 0,0021
261
(5R)-3-(5,6-dihidro-2H-piran-3iI)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-5' -metil5' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4'-[1 ,3]oxazin]-2'amina 459 A1 19 0,8895
262
(4'8,5'8)-3-(5,6-dihidro-2Hpiran-3-il)-7 -(2-fluoropiridin-3-il)5'-metil-5',6'dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4'-[1 ,3]oxazin]-2'amina 459 A1 19 0,0041
263
(4'R,5'R)-3-(5,6-dihidro-2Hpi ran-3-il)-7 -(2-fluoropiridin-3-il)5' -metil-5' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4'-[1 ,3]oxazin]-2'amina 459 A1 19 0,4495
598
(5R)-3-(2,2-dimetilpropoxi)-1fluoro-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridin5,3' -[1,4]oxazin]-5' -amina 467 A30 0,0849 0,3696
264
(5S)-3-(5,6-dihidro-2H-piran-3iI)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-5' -metil5' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4' -[1,3]oxazin]-2'amina 459 A1 19 0,0037
17A
(5S)-7-bromo-3-cloro-1-fluoro6'H-espiro[cromeno[2,3-c]piridin5,3'-[1 ,4]oxazin]-5' -amina 399,8 Procedimiento Q 0,5711 1,5917
178
(5R)-7 -bromo-3-cloro-1-fluoro6'H-espiro[cromeno[2,3-c]piridin5,3' -[1,4]oxazin]-5'-amina 399,8 Procedimiento Q 5,9968 10
58
(5S)-1-fluoro-7 -(2-fluoro-3piridinil)-3-(4-morfolinil)-6'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridin5,3' -[1,4]oxazin]-5' -amina 466 A29 0,0005 0,0007
265
(3R)-2'-bromo-T-metoxi-6Hespiro[1,4-oxazin-3,9'-xanten]-5ami na 375/ 377 Procedimiento ZZ 7,1087 10
67
(3S)-2' -(2,2-dimetilpropoxi)-T(2-fluoro-3-piridinil)-6Hespiro[1,4-oxazin-3,9' -xanten]-5amina 448 A38 30 0,0007 0,0131
266
(5R)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-3-(2fluoro-4-pi ridinil)-5' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3b]piridin-5,4' -[1,3]oxazin]-2'amina, (5S)-7 -(2-fluoro-3piridinil)-3-(2-fluoro-4-piridinil)5',6'-dihidroespiro[cromeno[2,3b]piridin-5,4' -[1,3]oxazin]-2'amina 458 A31 268 0,0199 0,017
267
(5R)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-3-(2fluoro-4-piridinil)-5' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3b]piridin-5,4' -[1,3]oxazin]-2'ami na 458 A31 268 6,6658 3,5589
268
(5S)-3-(5,6-dihidro-2H-piran-3iI)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-5' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3b]piridin-5,4' -[1,3]oxazin]-2'amina 445 A31 268 0,0116 0,0217
60
(5S)-7 -(2-fluoro-3-pi rldln iI)-3-(2fluoro-4-pirldinil)-5',6'dihidroesplro[cromeno[2,3b]piridin-5,4'-[1,3]oxazin]-2'amina 458 A31 268 0,0122 0,011
67a
(3R)-2'-bromo-T -(2,2dimetilpropoxi)-6H-espiro[1,4oxazin-3,9' -xanten]-5-amina 431/ 433 A38 30 0,1017 0,5873
62
(5S)-3-(2,2-dimetilpropoxi)-7 -(2fluoro-3-piridinil)-5' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3b]piridin-5,4' -[1,3]oxazin]-2'amina 449 A33 268 0,0025 0,0048
61
(5S)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-3-«3metil-3-oxetanil)etinil)-5' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3b]piridin-5,4' -[1,3]oxazin]-2'ami na 457 A32 268 0,0028 0,0024
269
(S)-3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)7 -(2-fluoropiridin-3-il)-5', 6'dihidroespiro[cromeno[2,3b]piridin-5,4'-[1 ,3]oxazin]-2'ami na 445 A31 268 0,012 0,0056
(5R)-3-bromo-7 -yodo-5' ,6'
25
dihidroespiro[cromeno[2,3b]piridin-5,4'-[1 ,3]oxazin]-2'ami na, (5S)-3-bromo-7 -yodo5',6' -dihidroespi ro[ cromeno[2 ,3 4721 474 Procedimiento y 15,959 10
b]piridin
270
(5S)-3-(3,3-dimetil-1-butin-1-il)7 -(2-fluoro-3-piridinil)-5' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3b]piridin-5,4'-[1 ,3]oxazin]-2'amina 443 A32 268 0,0031 0,0049
(5R)-3-(5,6-dihidro-2H-piran-3
271
il)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-5' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3 461 A22 24 1,040 2,540
b]piridin-5,4'-[1 ,3]tiazin]-2' -amina
(5S)-3-( 5,6-dihidro-2H-pi ran-3
272
iI)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-5' ,6'dihidroespiro[cromeno[2,3 461 A22 24 0,004 0,011
b]piridin-5,4'-[1,3]tiazin]-2'-amina
Se prepararon y caracterizaron diversos de los compuestos en la tabla I anterior tal como sigue: Ejemplo 107
F
Síntesis de (S)-1-fluoro-7 -(2-fluoropiridin-3-ill-3-(2-fluoropiridin-4-ill-5' ,6' -dihidroespirolcromenoI2,3-clpiridin-5.4'5 [1,3]oxazin]-2'-amina.
Se sintetizó el compuesto del título mediante etapas análogas a las descritas en el método A 1 anterior, pero usando el producto intermedio 158, ácido 2-fluoropiridin-3-ilborónico y ácido 2-fluoropiridin-4-ilborónico. EM mIz = 476,0 [M+Ht. Calculado para C2sH16F3NS03: 475,13.
1H-RMN (300 MHz, MeOH) () ppm 2,33-2,49 (m, 2 H) 4,51-4,60 (m, 2 H) 7,33-7,40 (m, 1 H) 7,49 (d, J=9,21 Hz, 1 H) 10 7,68-7,74 (m, 3 H) 7,94 (td, J=3,22, 1,50 Hz, 1 H) 8,05 (ddd, J=10,01, 7,53, 2,00 Hz, 1 H) 8,13-8,16 (m, 1 H) 8,15 (s a, 1 H) 8,23 (d, J=5,41 Hz, 1 H).
Ejemplo 110
F
Síntesis de (S)-3-(5,6-dihidro-2H-piran-3-iI}-1-fluoro-7 -(2-fluoropiridin-3-iI}-5' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin15 5,4'-[1 ,3]oxazin]-2'-amina.
Se sintetizó el compuesto del título mediante etapas análogas a las descritas en el método A 1 anterior, pero usando el producto intermedio 158, ácido 2-fluoropiridin-3-ilborónico y 2-(5,6-dihidro-2H-piran-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2dioxaborolano. EM mIz = 463,0 [M+Ht. Calculado para C2sH20F2N403: 462,15.
l H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 1) ppm 1,80-2,02 (m, 2 H) 2,26-2,43 (m, 2 H) 3,84 (t, J=5,55 Hz, 2 H) 4,034,24 (m, 2 H) 4,42-4,68 (m, 3 H) 6,66-6,76 (m, 1 H) 7,19-7,31 (m, 1 H) 7,36 (d, J=8,33 Hz, 1 H) 7,48-7,59 (m, 2 H) 7,86 (ddd, J=9,79, 7,60, 1,90 Hz, 1 H) 8,14-8,23 (m, 1 H).
Ejemplo 111
Sí ntesis de (Sl-3-(3.6-dihidro-2H-pi ran-4-il}-7 -(2-fluoropiridi n-3-iI)-5'. 6' -dihidroespiro[cromeno[2.3-c lpi ridin-5.4'[1.31oxazinl-2' -ami na.
Se sintetizó el compuesto del título mediante etapas análogas a las descritas en el método A 1 anterior, pero usando el producto intermedio 188, ácido 2-fluoropiridin-3-ilborónico y 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2
10 dioxaborolano. EM mIz = 445,1 [M+H¡+. Calculado para C25H21 FN40 3: 444,16.
l H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 1) ppm 1,86-1,94 (m, 2 H) 3,92-3,99 (m, 2 H) 4,08-4,19 (m, 2 H) 4,23-4,30 (m,
2 H) 4,35-4,41 (m,2 H) 6,59-6,65 (m, 1 H) 7,26 (s, 2 H) 7,43 (s, 1 H) 7,49-7,54 (m, 1 H) 7,54-7,58 (m, 1 H) 7,86 (ddd,
J=10,00,7,40, 2,0 Hz, 1 H) 8,20 (d, J= 4,69 Hz, 1 H) 8,50 (s, 1 H).
Ejemplo 239
F
15 Síntesis de (Sl-1-fluoro-3-(2-fluoropiridin-4-iI)-7 -(piridin-3-il}-5' .6' -dihidroespiro[cromeno[2.3-clpiridin-5.4' -[1.31oxazinl2'-amina.
Se sintetizó el compuesto del título mediante etapas análogas a las descritas en el método A1 anterior, pero usando el producto intermedio 158, ácido 3-piridilborónico y ácido 2-fluoropiridin-4-borónico. EM mIz = 458,0 [M+H¡+.
20 Calculado para C25H17F2N502: 457,14.
l H-RMN (300 MHz, MeOH) 1) ppm 2,01-2,09 (m, 2 H) 4,23 (m, 2 H) 7,50 (d, J=1 ,00 Hz, 1 H) 7,53-7,60 (m, 1 H) 7,67
7,79 (m, 3 H) 7,94-7,98 (m, 1 H) 8,00 (s, 1 H) 8,11-8,17 (m, 1 H) 8,30-8,35 (m, 1 H) 8,53-8,59 (m, 1 H) 8,82-8,86 (m,
1 H).
Ejemplo 226
F
25 Síntesis de (Sl-1-fluoro-7-(5-fluoropiridin-3-il}-3-(2-fluoropi ridin -4-iI}-5' .6' -dihidroespiro[ cromeno[2.3-c lpi ridi n-5.4'[1.31oxazinl-2' -amina.
Se sintetizó el compuesto del título mediante etapas análogas a las descritas en el método A 1 anterior, pero usando el producto intermedio 158, ácido 5-fluoropiridin-3-ilborónico y ácido 2-fluoropiridin-4-borónico ácido. EM mIz = 476,0 30 [M+H¡+' Calculado para C25H16F3N5~: 475,13.
1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) oppm 1,93-2,02 (m, 2 H) 4,12-4,21 (m,2 H) 7,41-7,47 (m, 1 H) 7,53 (s a, 1 H) 7,57 (m, J=2,30 Hz, 3 H) 7,74-7,81 (m,2 H) 8,29-8,34 (m, 1 H) 8,46-8,50 (m, 1 H) 8,66-8,71 (m, 1 H).
Ejemplo 241
F
5 Síntesis de (S)-1-fluoro-7 -(2-fluoropiridin-3-iIl-3-(piridin-3-il)-5' .6' -dihidroespiro[cromeno[2.3-clpiridin-5.4' -[1.31oxazinl2'-amina.
Se sintetizó el compuesto del título mediante etapas análogas a las descritas en el método A 1 anterior, pero usando el producto intermedio 158, ácido 2-fluoropiridin-3-ilborónico y ácido 3-piridilborónico. EM mIz = 458,0 [M+Ht. Calculado para C25H17F2N502: 457,14.
10 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) oppm 1,90-2,07 (m, 2 H) 4,10-4,27 (m, 2 H) 7,24-7,33 (m, 1 H) 7,35-7,45 (m, 2 H) 7,51-7,63 (m, 2 H) 7,74 (s, 1 H) 7,87 (ddd, J=9,76, 7,64,1,90 Hz, 1 H) 8,21 (d, J=4,68 Hz, 1 H) 8,29 (dt, J=8,04, 1,90 Hz, 1 H) 8,63 (dd, J=4,75, 1,39 Hz, 1 H) 9,20 (d, J=1 ,90 Hz, 1 H).
Ejemplo 249
F
15 Síntesis de (S)-3-(5.6-dihidro-2H-piran-3-iIl-1-fluoro-7 -(2-fluoropiridin-3-iIl-2' .6' -dihidroespiro[cromeno[2.3-clpiridin5.3'-[1 .41oxazinl-5' -amina
Se sintetizó el compuesto del título mediante etapas análogas a las descritas en el método A 1 anterior, pero usando (producto intermedio 178) ácido 2-fluoropiridin-3-ilborónico y 2-(5,6-dihidro-2H-piran-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolano. EM mIz = 463,1 [M+Ht. Calculado para C25H20F2N403: 462,15.
20 1H-RMN (300 MHz, MeOH) oppm 2,31-2,42 (m, 2 H) 3,57-3,69 (m, 2 H) 3,80-3,86 (m, 2 H) 4,33-4,47 (m, 2 H) 4,534,58 (m, 2 H) 6,69-6,76 (m, 1 H) 7,27 (s, 1 H) 7,35-7,46 (m, 2 H) 7,57-7,60 (m, 1 H) 7,61-7,66 (m, 1 H) 8,03-8,11 (m, 1 H) 8,17-8,21 (m, 1 H)
Ejemplo 248
25 Síntesis de (S)-1-fluoro-7 -(2-fluoropiridin-3-il)-3-(2-metilpiridin-4-il)-2' .6' -dihidroespiro[cromeno[2.3-clpiridin-5.3'[1.41oxazinl-5'-amina
Se sintetizó el compuesto del título mediante etapas análogas a las descritas en el método A 1 anterior, pero usando (producto intermedio 178) ácido 2-fluoropiridin-3-ilborónico y éster de pinacol del ácido 2-metilpiridin-4-borónico. EM mIz = 472,1 [M+H( Calculado para C25H20F2N403: 471,15.
30 1H-RMN (300 MHz, MeOH) oppm 2,63 (s, 3 H) 3,65-3,79 (m, 2 H) 4,38-4,58 (m, 3 H) 7,41-7,47 (m, 3 H) 7,62-7,70 (m, 3 H) 7,81-7,87 (m, 2 H) 7,90-7,94 (m, 1 H) 8,05-8,14 (m, 2 H) 8,18-8,23 (m, 1 H) 8,49-8,53 (m, 1 H). Ejemplo 129
F
Síntesis de 2.2.2-trifluoroacetato de (S)-3-( 4.4-difluoropiperidin-1-il)-1-fluoro-7 -(2-fluoropi ridin-3-iI)-2' .6'5 dihidroespiro[cromeno[2.3-clpiridin-5,3'-[1.41oxazinl-5'-amina
Se sintetizó el compuesto del título mediante etapas análogas a las descritas en el método 29 anterior, pero usando 4,4-difluoropiperidina en la etapa 1. EM miz = 500,0 [M+Ht. Calculado para C25H21F4N502·HFa02: 613,48 (sal de
TFA).
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) /) ppm 1,95-2,12 (m, 4 H) 3,59-3,68 (m, 2 H) 3,68-3,76 (m, 2 H) 3,88 (s, 2 H) 10 4,80 (m, 2 H) 6,47 (s, 1 H) 7,31 (dd, J=7,43, 4,50 Hz, 1 H) 7,41 (d, J=8,61 Hz, 1 H) 7,55 (s, 1 H) 7,62 (d, J=9, 19 Hz, 1 H) 7,91 (t, J=8,02 Hz, 1 H) 8,02 (s. a., 1 H) 8,13-8,23 (m, 1 H) 11,22 (s. a., 1 H) 12,31 (s. a., 1 H)
Ejemplo 155
Síntesis de (S )-7 -(2-fluoropi ridin-3-i 1l-3-(5-fluoropiridin-3-iIl-5' , 6' -dihidroespi rol cromeno[2,3-c lpiridin -5,4'-[1 ,31oxazinl15 2'-amina
Se sintetizó el compuesto del título mediante etapas análogas a las descritas en el método A 1 anterior, pero usando el producto intermedio 188, ácido 2-fluoropiridin-3-ilborónico y ácido 5-fluoropiridin-3-ilborónico. EM miz = 458,0 [M+Ht. Calculado para C25H17F2N502: 457,43.
1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) /) ppm 1,90-2,00 (m, 2 H) 4,12-4,21 (m, 2 H) 7,29 (ddd, J=7,23, 5,04,1,75 20 Hz, 1 H) 7,35 (d, J=8,33 Hz, 1 H) 7,49-7,63 (m, 2 H) 7,81-7,95 (m, 2 H) 8,05-8,13 (m, 1 H) 8,21 (dt, J=4,75, 1,50 Hz, 1 H) 8,49 (d, J=2,63 Hz, 1 H) 8,64 (s, 1 H) 9,03 (t, J=1 ,61 Hz, 1 H).
Ejemplo 153
Síntesis de (S)-3-(5,6-dihid ro-2H-piran-3-ill-7 -(2-fluoropiridin-3-ill-5' , 6' -dihidroespi rol cromeno[2,3-c lpi ridin-5.4'25 [1 ,31oxazinl-2' -amina
Se sintetizó el compuesto del título mediante etapas análogas a las descritas en el método A 1 anterior, pero usando el producto intermedio 188, ácido 2-fluoropiridin-3-ilborónico y 2-(5,6-dihidro-2H-piran-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2dioxaborolano. EM miz = 445,0 [M+Ht. Calculado para C25H21 FN40a: 444,46.
1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) /) ppm 2,33-2,42 (m, 2 H) 3,86 (s, 2 H) 4,10-4,17 (m, 2 H) 4,28-4,51 (m,2 H) 30 4,55-4,76 (m, 2 H) 6,62-6,68 (m, 1 H) 7,26 (s, 2 H) 7,42 (s, 1 H) 7,48-7,54 (m, 1 H) 7,54-7,58 (m, 1 H) 7,81-7,91 (m, 1 H) 8,17-8,22 (m, 1 H) 8,45 (s, 1 H).
Ejemplo 154
Síntesis de (S)-3-(3,3-dimetilbut-1-inil)-7 -(2-fluoropiridin-3-il)-5' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-clpiridin-5,4'[1,31oxazinl-2'-amina
Se sintetizó el compuesto del título mediante etapas análogas a las descritas en el método A2 anterior, pero usando
5 el producto intermedio 188, ácido 2-fluoropiridin-3-ilborónico y 3,3-dimetilbut-1-ino. EM mIz = 443,0 [M+Ht. Calculado para C26H23FN402: 442,48.
1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 1) ppm 1,36 (s, 9 H) 1,84-1,93 (m, 2 H) 4,09-4,20 (m, 2 H) 7,27-7,31 (m, 2 H) 7,41-7,56(m,3H)7,80-7,95(m,1 H) 8,15-8,26 (m, 1 H)8,40-8,51 (m, 1 H).
Ejemplo 149
Síntesis de (S)7 -(2-fluoropiridin-3-iI)-3-(2-fluoropiridin-4-il)-5' ,6' -dihidroespiro[ cromeno[2,3-c lpi ridin-5 ,4' -[ 1 ,31oxazinl2'-amina
Se sintetizó el compuesto del título mediante etapas análogas a las descritas en el método A 1 anterior, pero usando el producto intermedio 188, ácido 2-fluoropiridin-3-ilborónico y ácido 2-fluoropiridin-4-ilborónico. EM mIz = 458,0
15 [M+Ht. Calculado para C25H17F2N5Ü2: 457,43.
1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 1) ppm 1,95 (d, J=6,14 Hz, 2 H) 4,17 (d, J=4,53 Hz, 2 H) 4,29-4,49 (m, 2 H) 7,30 (s, 1 H) 7,35 (d, J=8,33 Hz, 1 H) 7,51-7,60 (m, 3 H) 7,80 (d, J=5,12 Hz, 1 H) 7,88 (s, 2 H) 8,22 (d, J=4,38 Hz, 1 H) 8,31 (d, J=5,41 Hz, 1 H) 8,66 (s, 1 H)
Ejemplo 145
Síntesis de (S)-7 -(5-fluoropi ridin-3-ill-3-(2-fl uoropiridin-4-il)-5' ,6' -dihidroespi ro[cromeno[2 p3-clpi ridin-5 ,4' -[1 ,31oxazinl2'-amina
Se sintetizó el compuesto del título mediante etapas análogas a las descritas en el método A 1 anterior, pero usando el producto intermedio 188, ácido 5-fluoropiridin-3-ilborónico y ácido 2-fluoropiridin-4-ilborónico. EM mIz = 458,0
25 [M+Ht. Calculado para C25H17F2N502: 457,43.
1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 1) ppm 1,95 (q, J=5,07 Hz, 2 H) 4,12-4,20 (m, 2 H) 7,35-7,42 (m, 1 H) 7,547,67 (m, 4 H) 7,81 (dt, J=5,26, 1,61 Hz, 1 H) 7,87 (s, 1 H) 8,31 (d, J=5,26 Hz, 1 H) 8,46 (d, J=2,63 Hz, 1 H) 8,63-8,70 (m, 2 H)
Ejemplo 146
Síntesis de (S)-3-(5,6-dihidro-2H-piran-3-il)-7 -(5-fluoropiridin-3-il)-5' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-clpiridin-5,4'[1,31oxazinl-2'-amina
Se sintetizó el compuesto del título mediante etapas análogas a las descritas en el método A 1 anterior, pero usando 5 el producto intermedio 188, ácido 5-fluoropiridin-3-ilborónico y 2-(5,6-dihidro-2H-piran-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2dioxaborolano, EM mIz = 445,1 [M+H¡+, Calculado para C2sH17F2Ns02: 444,56,
1H-RMN (300 MHz, MeOH) eS ppm 1,87-1,99 (m, 2 H) 2,28-2,48 (m, 2 H) 3,85 (s, 2 H) 4,13-4,21 (m, 2 H) 4,63 (d, J=1,90 Hz, 2 H) 6,50-6,79 (m, 1 H) 7,40 (s, 1 H) 7,52 (s, 1 H) 7,68 (d, J=2,63 Hz, 2 H) 7,85-7,97 (m, 1 H) 8,41 (s, 1 H) 8,45 (d, J=2,63 Hz, 1 H) 8,69 (s, 1 H),
10 Ejemplo 86
F
Síntesis de (S)-2' -(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4' -fluoro-T -(2-fluoropiridin-3-il)-2,6-dihidroespiroU1 ,41oxazin-3,9' -xantenl5-amina
Se sintetizó el compuesto del título mediante etapas análogas a las descritas en el método A6 anterior, pero usando 15 el producto intermedio 13A, ácido 2-fluoropiridin-3-ilborónico y 4,4-difluoropiperidina, EM mIz = 499,0 [M+H¡+. Calculado para C2sH22F4N402: 498,17.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) eS ppm 2,01-2,15 (m, 4 H), 3,40 (d, J=11 ,2 Hz, 1 H), 3,43 (d, J=11 ,2 Hz, 1 H), 4,19 (s,
2 H), 6,08 (s. a., 1 H), 6,65 (dd, J=2,7, 1,2 Hz, 1 H), 7,31 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,43-7,51 (m,2 H), 7,56 (ddd, J=8,4, 2,2,
1,6 Hz, 1 H), 8,06 (ddd, J=1 0,3, 7,5, 1,9 Hz, 1 H), 8,23 (ddd, J=4,8, 1,5, 1,4 Hz, 1 H).
20 Ejemplo 178
Síntesis de (S)-4' -fluoro-T -(2-fluoropiridin-3-il)-2' -((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-2,6-dihidroespiroU1.41oxazin-3,9' -xantenl5-amina
Se sintetizó el compuesto del título mediante etapas análogas a las descritas en el método A6 anterior, pero usando
25 el producto intermedio 208, ácido 2-fluoropiridin-3-ilborónico y (R)-3-fluoropirrolidina. EM mIz = 467,0 [M+H¡+. Calculado para C2sH21 F3N40 2: 466,16.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) eS ppm 2,10-2,31 (m,2 H), 3,23-3,62 (m, 4 H), 4,18 (m, 2 H), 5,45 (dm, J=54,9 Hz, 1 H, HCF), 5,98-6,20 (m, 2 H), 6,23-6,27 (m, 2 H), 6,53 (dd, J=13,4, 2,8 Hz, 1 H), 7,30 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,46 (s, 2 H), 7,54 (ddd, J=8,4, 2,2, 1,5 Hz, 1 H), 8,07 (ddd, J=10,3, 7,5, 2,0 Hz, 1 H), 8,23 (ddd, J=4,8, 1,7, 1,4 Hz, 1 H).
30 Ejemplo 84 Síntesis de (S )-4' -fluoro-2' -(2-fluoro-2 -metilpropoxil-7' -(2-fluoropiridin-3-iIl-5.6-dihid roespi ro[[1 .31oxazin-4.9' -xantenl2-amina
Se sintetizó el compuesto del título mediante etapas análogas a las descritas en el método A6 anterior, pero usando 5 el producto intermedio 208, ácido 2-fluoropiridin-3-ilborónico y (R)-3-fluoropirrolidina. EM miz = 467,0 [M+Ht. Calculado para C25H21 FaN40 2: 466,16.
lH-RMN (400 MHz, DMSO-ds) oppm 1,75 (m, J=3,6 Hz, 2 H), 2,08-2,33 (m, 2 H), 3,29-3,62 (m, 4 H), 3,89-4,09 (m, 2 H), 5,44 (dm, J=55,0 Hz, 1 H, HCF), 5,74 (s a, 2 H), 6,31 (m, 1 H), 6,50 (dd, J=13,4, 2,8 Hz, 1 H), 7,32 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7,47 (ddd, J=7,2, 4,8,1,9 Hz, 1 H), 7,50-7,56 (m, 2 H), 8,07 (ddd, J=10,3, 7,5,1,9 Hz, 1 H), 8,22 (ddd, J=4,8,
10 1,6, 1,4 Hz, 1 H).
Ejemplo 163
F
Síntesis de (S )-2' -(3.6-dihidro-2H-piran-4-iIl-4' -fluoro-7' -(2-fluoropi ridin-3-i 1)-5.6-dihidroespiro[[1 .31oxazin-4. 9' -xantenl2-amina
15 Se sintetizó el compuesto del título mediante etapas análogas a las descritas en el método A7 anterior, pero usando el producto intermedio 208, ácido 2-fluoropiridin-3-ilborónico y 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2dioxaborolano. EM miz = 462,0 [M+Ht. Calculado para C2sH21F2NaOa: 461,16.
lH-RMN (400 MHz, DMSO-ds) oppm 1,73-1,81 (m, 2 H), 2,39-2,47 (m, 2 H), 3,81-3,86 (m, 2 H), 3,94-4,02 (m, 2 H), 4,24 (d, J=2,8 Hz, 2 H), 5,82 (s, 2 H), 6,23-6,27 (m, 1 H), 7,21-7,23 (m, 1 H), 7,40 (m, 2 H), 7,49 (ddd, J=7,4, 4,9, 2,0
20 Hz, 1 H), 7,55 (m, 2 H), 8,10 (ddd, J=1 0,4, 7,4, 2,0 Hz, 1 H), 8,25 (ddd, J=4,8, 1,9, 1,4 Hz, 1 H).
Ejemplo 173
F
Síntesis de (S)-2' -(5.6-dihidro-2H-piran-3-il)-4' -fluoro-7' -(2-fluoropiridin-3-il)-5.6-dihidroespiro[[1 .31oxazin-4.9' -xantenl2-amina
25 Se sintetizó el compuesto del título mediante etapas análogas a las descritas en el método A7 anterior, pero usando el producto intermedio 208, ácido 2-fluoropiridin-3-ilborónico y 2-(5,6-dihidro-2H-piran-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2dioxaborolano. EM miz = 462,0 [M+Ht. Calculado para C2sH21 F2NaOa: 461,16.
l H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) oppm 1,77 (m, 2 H), 2,20-2,33 (m, 2 H), 3,74 (m, 2 H), 3,91-4,05 (m, 2 H), 4,33-4,48 (m, 2 H), 5,83 (s. a., 2 H), 6,27 (s, 1 H), 7,11-7,14 (m, 1 H), 7,33 (dd, J=12,2, 2,1 HZ,1 H), 7,40 (d, J=8,3 Hz, 1 H),
30 7,49 (ddd, J=7,4, 4,9, 1,9 Hz, 1 H), 7,53-7,56 (m, 1 H), 7,58 (ddd, J=8,4, 2,2, 1,4 Hz, 1 H), 8,09 (ddd, J=10,3, 7,5, 2,0 Hz, 1 H), 8,25 (ddd, J=4,8, 1,9, 1,5 Hz, 1 H).
Ejemplo 182
F
Síntesis de (S )-4' -fluoro-2' -(2-fluoro-2-metilpropoxil-7' -(2-fluoropiridi n-3-iI)-5 ,6-dihidroespi ro[[1 ,31oxazin-4,9' -xantenl2-amina
Se sintetizó el compuesto del título mediante etapas análogas a las descritas en el método A8 anterior, pero usando 5 el producto intermedio 208, ácido 2-fluoropiridin-3-ilborónico y trifluorometanosulfonato de 2-fluoro-2-metilpropilo, EM mIz = 470,0 [M+Ht. Calculado para C25H22F3N303: 469,16.
>
l H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) oppm 1,40 (s, 3 H), 1,46 (s, 3 H), 1,77 (dd, J=6,4, 4,8 Hz, 2 H), 3,94-4,10 (m, 4 H), 5,82 (s, 2 H), 6,74 (dd, J=2,9, 1,5 Hz, 1 H), 7,02 (dd, J=12,3, 2,9 Hz, 1 H), 7,37 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,49 (ddd, J=7,4, 4,9, 1,9 Hz, 1 H), 7,51-7,54 (m, 1 H), 7,56 (ddd, J=8,3, 2,2, 1,4 Hz, 1 H), 8,09 (ddd, J=10,4, 7,4, 2,0 Hz, 1 H), 8,24
10 (ddd, J=4,8, 1,7, 1,4 Hz, 1 H).
Ejemplo 168
F
Síntesis de ((S)-4' -fluoro-7' -(2-fluoropiridin-3-il)-2' -(piridin-3-iI)-5,6-dihidroespiro[[1 ,31oxazin-4,9' -xantenl-2-amina
Se sintetizó el compuesto del título mediante etapas análogas a las descritas en el método A7 anterior, pero usando 15 el producto intermedio 208, ácido 2-fluoropiridin-3-i1borónico y ácido 3-piridinborónico. EM mIz = 457,0 [M+Ht. Calculado para C26H1SF2N402: 456,14.
l H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) oppm 1,78-1,91 (m, 2 H), 4,03 (m, 2 H), 5,86-6,10 (m, 2 H), 7,42-7,65 (m, 6 H), 7,76 (dd, J=11 ,6,2,2 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 8,09-8,15 (m, 1 H), 8,26 (d, J=4,7 Hz, 1 H), 8,60 (dd, J=4,7, 1,6 Hz, 1 H), 8,89 (d, J=1 ,9 Hz, 1 H).
20 Ejemplo 184
F
Síntesis de ((S)-4' -fluoro-7' -(2-fluoropiridin-3-il)-2' -morfolino-5,6-dihidroespiro[[1 ,31oxazin-4,9' -xantenl-2-amina
Se sintetizó el compuesto del título mediante etapas análogas a las descritas en el método A6 anterior, pero usando el producto intermedio 20, ácido 2-fluoropiridin-3-i1borónico y morfolina. EM mIz = 464,8 [M+Ht Calculado para
25 C25H22F2N403: 464,17.
l H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) oppm 1,70-1,80 (m, 2 H), 3,07 (m, 4 H), 3,71-3,78 (m, 4 H), 3,95-4,02 (m, 2 H), 5,79
(s,2 H), 6,66-6,70 (m, 1 H), 6,92 (dd, J=13,7, 2,8 Hz, 1 H), 7,32-7,37 (m, 1 H), 7,49 (ddd, J=7,4, 4,9,1,9 Hz, 1 H),
7,53 (m, 2 H), 8,08 (ddd, J=1 0,3, 7,5, 1,9 Hz, 1 H), 8,24 (ddd, J=4,8, 1,6, 1,4 Hz, 1 H)
Ejemplo 166
Síntesis de ((S )-4' -fluoro-7' -(2-fluoropi ridin-3-il)-2' -(pi ridin-4-il)-5 .6-dihidroespi ro[[1 .31oxazin-4.9' -xantenl-2-amina
Se sintetizó el compuesto del título mediante etapas análogas a las descritas en el método A7 anterior, pero usando el producto intermedio 208, ácido 2-fluoropiridin-3-ilborónico y ácido 4-piridinborónico. EM mIz = 456,8 [M+Ht. Calculado para C26H1SF2N402: 456,14.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) oppm 1,78-1,91 (m,2 H), 4,03 (m, 2 H), 5,90 (s. a., 2 H), 7,45 (d, J=8,3 Hz, 1 H),7,50
(ddd, J=7,3, 5,0, 1,9 Hz, 1 H), 7,54-7,58 (m, 1 H), 7,59-7,64 (m, 1 H), 7,66-7,71 (m, 1 H), 7,82 (dd, J=11,7, 2,2 Hz, 1
H), 8,11 (ddd, J=10,3, 7,5, 1,9 Hz, 1 H), 8,25 (ddd, J=4,8, 18, 1,5 Hz, 1 H), 8,63-8,69 (m, 1 H).
Ejemplo 176
F
10 Síntesis de (S )-4' -fluoro-2' -(2-fluoro-2-metilpropoxil-7' -(pi ridin-3-il)-5 .6-dihidroespi ron 1 .31oxazin-4.9' -xantenl-2-amina
Se sintetizó el compuesto del título mediante etapas análogas a las descritas en el método A8 anterior, pero usando el producto intermedio 208, ácido piridin-3-ilborónico y trifluorometanosulfonato de 2-fluoro-2-metilpropilo. EM mIz = 451,8 [M+Ht. Calculado para C2sH23F2N303: 451,17.
15 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) oppm 1,41 (s, 3 H), 1,46 (s, 3 H), 1,78 (m, 2 H), 3,92-4,11 (m, 4 H), 5,85 (s. a., 2 H), 6,74 (dd, J=2,9, 1,5 Hz, 1 H), 7,02 (dd, J=12,3, 2,9 Hz, 1 H), 7,36 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,50 (ddd, J=8,O, 4,7, 0,9 Hz, 1 H), 7,58 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J=8,4, 2,3 Hz, 1 H), 7,97-8,03 (m, 1 H), 8,57 (dd, J=4,7, 1,6 Hz, 1 H), 8,83 (dd, J=2,4, 0,8 Hz, 1 H).
Ejemplo 164
20 Síntesis de (S )-2' -(5.6-dihidro-2H -piran-3-il)-4' -fluoro-7' -(pi ridin-3-ill-5 .6-dihidroespi ro[[1 .31oxazin-4.9' -xantenl-2amina
Se sintetizó el compuesto del título mediante etapas análogas a las descritas en el método A7 anterior, pero usando el producto intermedio 208, ácido piridin-3-ilborónico y 2-(5,6-dihidro-2H-piran-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,225 dioxaborolano. EM mIz = 443,8.0 [M+Ht. Calculado para C26H22FN303: 443,16.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) oppm 1,75-1,82 (m, 2 H), 2,23-2,31 (m,2 H), 3,72-3,77 (m, 2 H), 3,93-4,04 (m, 2 H), 4,37-4,44 (m, 2 H), 5,82-5,88 (m, 2 H), 6,25-6,29 (m, 1 H), 7,10-7,13 (m, 1 H), 7,33 (dd, J=12,1, 2,2 Hz, 1 H), 7,39 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,51 (ddd, J=7,9, 4,8, 0,9 Hz, 1 H), 7,60 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J=8,4, 2,3 Hz, 1 H), 8,01 (m, J=2,4, 1,6 Hz, 1 H), 8,58 (dd, J=4,7, 1,6 Hz, 1 H), 8,84 (dd, J=2,4, 0,8 Hz, 1 H).
30 Ejemplo 156
F
Síntesis de (S)-2' -(3,6-dihidro-2H-piran-4-il}-4' -fluoro-7' -(piridin-3-il}-5,6-dihidroespirorr1 ,31oxazin-4,9' -xantenl-2amina
Se sintetizó el compuesto del título mediante etapas análogas a las descritas en el método A7 anterior, pero usando 5 el producto intermedio 20B, ácido piridin-3-ilborónico y 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolano, EM miz = 443,8 [M+Ht, Calculado para C2sH22FN303: 443,16.'
1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 1) ppm 1,79 (m, 2 H), 2,44 (m, 2 H), 3,84 (m, 2 H), 3,94 4,08 (m, 2 H), 4,24 (m, 2 H), 5,84 (m, 2 H), 6,25 (m, 1 H),7,21 (s, 1 H), 7,35-7,44 (m, 2 H), 7,47-7,56 (m, 1 H), 7,60 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J=8,4, 2,3 Hz, 1 H), 7,97-8,06 (m, 1 H), 8,58 (dd, J=4,7, 1,5 Hz, 1 H), 8,84 (d, J=1 ,7 Hz, 1 H).
10 Ejemplo 126
Síntesis de (S)-3-(5' -amino-7 -(3-fluorofenil}-2' ,6' -dihidroespirorcromeno[2,3-clpiridin-5,3' -[1 ,41oxazinl-3-iloxi)-2,2dimetilpropanonitrilo.
Se sintetizó el compuesto del título mediante etapas análogas a las descritas en el método A4, pero usando el 15 producto intermedio 10B, 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanonitrilo y ácido 3-fluorofenilborónico. EM miz = 459,3 [M+Ht. Calculado para C2sH23FN403: 458,18.
1H-RMN (400MHz, DMSO-ds) 1) = 8,13 (s, 1 H), 7,66 (dd, J = 23, 8,5 Hz, 1 H), 7,55-7,49 (m, J= 5,8 Hz, 2 H), 7,48
7,40 (m, 2 H), 7,28 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,22-7,15 (m, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 6,16 (s, 2 H), 4,32-4,20 (m, 5 H), 3,52-3,42
(m, 2 H), 1,42 (d, J= 5,4 Hz, 6 H).
20 Ejemplo 122
Síntesis de (S)-3-(3,3-difluoropirrolidin-1-iIl-7 -(5-fluoropiridin-3-il}-2' ,6' -dihidroespirorcromenor2,3-clpiridin-5,3'[1,41oxazin-5'-amina.
Se sintetizó el compuesto del título mediante etapas análogas a las descritas en el método A3, pero usando el
25 producto intermedio 10B, ácido 5-fluoropiridin-3-ilborónico y clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina. EM miz = 468,3 [M+Ht. Calculado para C24H20FN502: 467,16.
1H-RMN (400MHz, DMSO-ds) 1) = 8,73 (t, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,56 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,98 (td, J = 23,
10,3 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J = 2,4, 8,5 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,29 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 6,11 (s.
a.,2 H), 4,25 (s, 2 H), 3,90-3,73 (m, 2 H), 3,67-3,51 (m,2 H), 3,49-3,40 (m, 2 H), 2,61-2,53 (m, 2 H).
30 Ejemplo 120 Síntesis de (Sl-7 -(5-fluoropiridin-3-ill-3-(neopentiloxil-2' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-clpiridin-5,3' -[1 ,41oxazin-5'amina,
Se sintetizó el compuesto del título mediante etapas análogas a las descritas en el método A4, pero usando el 5 producto intermedio 10B, alcohol neopentílico y ácido 5-fluoropiridin-3-ilborónico. EM miz = 449,4 [M+Ht. Calculado para C2sH2SFN403: 448,19.
l H-RMN (400MHz, DMSO-ds) o= 8,74 (t, J= 1,8 Hz, 1 H), 8,57 (d; J= 2,7 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 0,5 Hz, 1 H), 8,027,96 (m, 1 H), 7,74 (dd, J= 2,4, 8,5 Hz, 1 H), 7,58 (d, J 2,3 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,63 (d, J= 0,5 Hz, 1 H), 6,14 (s, 2 H), 4,25 (s, 2 H), 3,98-3,87 (m, 2 H), 3,52-3,42 (m, 2 H), 1,00 (s, 9 H).
10 Ejemplo 119
Síntesis de (Sl-3-(neopentiloxi-7 -(piridin-3-ill-2' ,6' -dihidroespiro[ cromeno12,3-clpiridin-5,3' -[1 ,41oxazin-5' -amina.
Se sintetizó el compuesto del título mediante etapas análogas a las descritas en el método A4, pero usando el producto intermedio 10B, alcohol neopentílico y ácido piridin-3-ilborónico. EM miz = 431,4 [M+Ht. Calculado para
15 C2sH2SN403: 430,20.
l H-RMN (400MHz, DMSO-ds) 0= 8,84 (dd, J = 0,7, 2,4 Hz, 1 H), 8,56 (dd, J= 1,6,4,7 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,04
7,97 (m, 1 H), 7,72-7,65 (m, 1 H), 7,53 (d, J= 2,2 Hz, 1 H), 7,50 (ddd, J= 0,8, 4,8, 7,9 Hz, 1 H), 7,30 (d, J= 8,4 Hz, 1
H), 6,63 (s, 1 H), 6,15 (s, 2 H), 4,24 (s, 2 H), 3,98-3,87 (m, 2 H), 3,52-3,40 (m, 2 H), 1,00 (s, 9 H).
Ejemplo 114
F
Síntesis de (S)-3-(3,4-difluorofenil)-7 -(5-fluoropi ridin-3-il)-2' ,6' -dihid roespi ro[c romeno[2,3-c ]piridin-5,3' -[1 ,4]oxazin]-5'amina.
Se sintetizó el compuesto del título mediante etapas análogas a las descritas en el método A 1, pero usando el producto intermedio 10B, ácido 5-fluoropiridin-3-ilborónico y ácido 3,4-difluorofenilborónico. EM miz = 475,2 [M+Ht.
25 Calculado para C2sH17F3N40 2: 474,13.
l H-RMN (400MHz, DMSO-ds) 0= 8,75 (t, J= 1,8 Hz, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,58 (d, J= 2,6 Hz, 1 H), 8,06-7,97 (m, 2 H),
7,83 (s. a., 1 H), 7,80-7,76 (m, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,56 (td, J= 8,5,10,6 Hz, 1 H), 7,38 (d, J= 8,4 Hz, 1
H), 6,15 (s. a., 2 H), 4,34 (s. a., 2 H), 3,58 (s. a., 2 H).
Ejemplo 115
Síntesis de (S)-3-(3,4-difluorofenil)-7 -(pi ridin-3-il)-2' ,6' -dihidroespi rol cromeno[2,3-c ]piridin-5,3' -[1 ,4]oxazin ]-5' -amina.
Se sintetizó el compuesto del título mediante etapas análogas a las descritas en el método A 1, pero usando el producto intermedio 108, ácido piridin-3-ilborónico y ácido 3,4-difluorofenilborónico. EM mIz = 457,2 [M+Ht. Calculado para C26H1SF2N402: 456,14.
l H-RMN (400MHz, DMSO-d6) o= 8,86 (dd, J= 0,7, 2,4 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,58 (dd, J= 1,6, 4,7 Hz, 1 H), 8,06
7,99 (m, 2 H), 7,88-7,81 (m, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,72 (dd, J = 2,4,8,5 Hz, 1 H), 7,61-7,53 (m, 2 H), 7,53-7,49 (m, 1 H),
7,38 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 6,16 (s, 2 H), 4,39-4,27 (m, 2 H), 3,60-3,52 (m, 2 H).
Ejemplo 156
F
10 Síntesis de (S)-4' -fluoro-2' -(2-fluoro-2-metilpropoxi)-7' -(2-fluoropiridin-3-iIl-5.6-dihidroespiro[[1 .3ltiazin-4. 9' -xanten]-2amina
Se sintetizó el compuesto del título mediante etapas análogas a las descritas en el método A8 anterior, pero usando el producto intermedio 23 y obtenido a partir de 4'-fluoro-2'-(2-fluoro-2-metilpropoxi)-7'-(2-fluoropiridin-3-i1)-5,6
15 dihidroespiro[[1 ,3]tiazin-4,9' -xanten]-2-amina racémica usando condiciones de separación quiral similares a las descritas en el presente documento para el producto intermedio 10. EM mIz = 485,8 [M+Ht. Calculado para C25H22F3N302S: 485,14.
l H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) oppm 1,41 (s, 3 H) 1,47 (s, 3 H) 1,65-1,78 (m, 2 H) 2,76-2,83 (m, 2 H) 3,95-4,09 (m, 2 H) 6,32 (s, 2 H) 6,71 (dd, J=2,9, 1,6 Hz, 1 H) 7,05 (dd, J=12,3, 2,9 Hz, 1 H) 7,38 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,46-7,53 (m, 2 H)
20 7,59 (ddd, J=8,4, 2,3, 1,4 Hz, 1 H) 8,03-8,12 (m, 1 H) 8,19-8,29 (m, 1 H).
Ejemplo 201
F
S íntesis de (S)-2' -(5.6-dihidro-2H-piran-3-ill-4' -fluoro-7' -(2-fluoropiridin-3-ill-5.6-dihidroespi ro[[1 .3]tiazin-4.9' -xanten]2-amina
25 Se sintetizó el compuesto del título mediante etapas análogas a las descritas en el método A7 anterior, pero usando el producto intermedio 23 y 2-(5,6-dihidro-2H-piran-3-i1)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano. Se obtuvo (S)-2'-(5,6dihidro-2H-piran-3-il)-4' -fluoro-7' -(2-fluoropiridin-3-il)-5,6-dihidroespiro[[1 ,3]tiazin-4,9' -xanten]-2-amina (ee > 99%) a partir de 2'-( 5,6-dihidro-2H-piran-3-il)-4' -fluoro-7' -(2-fluoropiridin-3-il)-5,6-dihidroespiro[[ 1 ,3]tiazin-4,9' -xanten ]-2-amina racémica usando condiciones de separación quiral similares a las descritas en el presente documento para el
30 producto intermedio 10. EM mIz = 477,8 [M+Ht. Calculado para C26H21F2N302S: 477,13.
l H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) oppm 1,68-1,80 (m, 2 H) 2,21-2,34 (m, 2 H) 2,69-2,89 (m, 2 H) 3,71-3,80 (m, 2 H) 4,37-4,45 (m, 2 H) 6,26-6,31 (m, 1 H) 6,33 (s, 2 H) 7,08-7,12 (m, 1 H) 7,35 (dd, J=12,2, 2,2 Hz, 1 H) 7,41 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 7,47-7,55 (m, 2 H) 7,60 (ddd, J=8,4, 2,3, 1,4 Hz, 1 H) 8,10 (ddd, J=1 0,3, 7,4, 1 ,9 Hz, 1 H) 8,26 (ddd, J=4,8, 2,4 Hz, 1 H).
Ejemplo 89
Síntesis de (S)-3-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-7 -(2-fluoropiridin-3-il)-2' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-blpiridin-5,3'[1,41oxazin-5'-amina
5 Se sintetizó el compuesto del título tal como se describe en el método A2. EM mIz = 443,0 [M+Ht. Calculado para C26H23FN402: 442,48.
l H-RMN (400 MHz, MeCN) oppm 1,33 (s, 12 H) 3,48 (s, 2 H) 4,26 (m, 2 H) 7,32 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 7,36-7,39 (m, 1 H) 7,50-7,51 (m, 1 H) 7,56-7,60 (m, 1 H) 7,65 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 7,97-8,02 (m, 1 H) 8,17-8,19 (m, 1 H) 8,22 (d, J=2,4 Hz, 1 H).
10 Ejemplo 91
Síntesis de (S)-3-( 4-fluorofenil)-7 -(2-fluoropiridin-3-il)-2' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-blpiridin-5,3' -[1 ,41oxazin-5'ami na
Se sintetizó el compuesto del título mediante etapas análogas a las descritas en el método 22 anterior, pero usando 15 ácido 4-fluorofenilborónico. EM mIz = 457,0 [M+Ht. Calculado para C26H1SF2N402: 456,44.
l H-RMN (400 MHz, MeCN) oppm 3,50-3,60 (m, 2 H) 4,27-4,35 (m, 2 H) 7,22-7,26 (m, 2 H) 7,35-7,40 (m, 2 H) 7,517,74 (m, 4H) 7,89 (d, J=2,8 Hz, 1 H) 7,95-8,05 (m, 1 H) 8,18-8,20 (m, 1 H) 8,47 (d, J=2,8 Hz, 1 H).
Ejemplo 90
20 Síntesis de (S)-7 -(2-fluoropiridin-3-il)-3-(p-tolil)-2' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-b)piridin-5,3' -[1 ,4)oxazin)-5' -ami na
Se sintetizó el compuesto del título mediante etapas análogas a las descritas en el método 22 anterior, pero usando ácido 4-metilfenilborónico. EM mIz = 453,0 [M+Ht. Calculado para C27H21FN402: 452,48. l H-RMN (400 MHz, MeCN) oppm 2,39 (s, 3 H) 3,54 (s, 2 H) 4,25-4,34 (m, 2 H) 7,30-7,40 (m, 4 H) 7,54-7,61 (m,4H)
7,90 (d, J=4,0 Hz, 1 H) 7,98-8,03 (m, 1 H) 8,18-8,20 (m, 1 H) 8,48 (d, J=4,0 Hz, 1 H). 25 Ejemplo 220
Síntesis de (S)-7 -(2,5-difluorofenill-3-(2-fluoropi ridin-4-ill-2' ,6' -dihidroespiro[ cromeno[2,3-b lpiridin-5,3' -[1 .41oxazin-5'amina
Se sintetizó el compuesto del título mediante etapas análogas a las descritas en el método 22 anterior, pero usando ácido 2,5-difluorofenilborónico y ácido 2-fluoropiridin-4-borónico. EM mIz = 475,0 [M+Ht. Calculado para C2eH17F3N402: 474,43.
1H-RMN (400 MHz, MeCN) oppm 3,60 (s, 2 H) 4,34-4,45 (m, 2 H) 7,10-7,16 (m, 1 H) 7,22-7,33 (m, 2 H) 7,35-7,37 (m, 2H) 7,54-7,61 (m,3 H) 7,05 (d, J=4 Hz, 1 H) 8,30 (d, J=8 Hz, 1 H) 8,63 (d, J=4,0 Hz, 1 H).
Ejemplo 55
10 Síntesis de (S)-7 -(2-fluoropiridin-3-il)-3-(neopentiloxi)-2' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,3' -[1 ,4]oxazin]-5'ami na
Se sintetizó el compuesto del título tal como se describe en el método 26 anterior. EM mIz = 449,20 [M+Ht. Calculado para C25H25FN403: 448,49.
1H-RMN (400 MHz, MeCN) oppm 1,05 (s, 9 H) 3,48 (s, 2 H) 3,72 (s, 2 H) 4,21-4,31 (m,2 H) 7,26-7,30 (m, 2H) 7,3515 7,39 (m, 1 H) 7,48-7,50 (m, 1 H) 7,55-7,58 (m, 1 H) 7,91 (d, J=4,0 Hz, 1 H) 7,96-8,01 (m, 1 H) 8,16-8,19 (m, 1 H).
Ejemplo 72
Síntesis de (5S)-3-(5.6-dihidro-2H-piran-3-il)-7 -(2-fluoro-3-piridinill-6'H-espiro[ cromeno[2 .3-c ]piridin-5,3' -[1 ,4]oxazin5'-amina
20 Se sintetizó el compuesto del título mediante etapas análogas a las descritas en el método A 1. EM mIz = 445,2 [M+Ht.
1H-RMN (400MHz, DMSO-de) 0= 8,45 (d, J= 0,5 Hz, 1 H), 8,29-8,21 (m, 1 H), 8,09 (ddd, J = 1,9, 7,5, 10,4 Hz, 1 H),
7,63-7,57 (m, 1 H), 7,53-7,44 (m, 2 H), 7,41-7,29 (m, 3 H), 6,66-6,55 (m, 1 H), 6,19 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 4,58-4,47 (m,
2 H), 4,34-4,15 (m, 2 H), 3,81-3,69 (m, 2 H), 3,53-3,39 (m, 2 H), 2,38-2,23 (m, 2 H).
25 Ejemplo 73
Síntesis de (5S)-3-(3.4-difluorofeniJ)-7 -(2-fluoro-3-pi ridinill-6'H-espiro[ cromeno[2,3-c ]piridin-5,3' -[1 .4]oxazin-5' -ami na
Se sintetizó el compuesto del título mediante etapas análogas a las descritas en el método A 1. EM mIz = 475,2 [M+Ht
30 1H-RMN (400MHz, DMSO-de) 0= 8,63 (s, 1 H), 8,25 (td, J= 1,5,4,8 Hz, 1 H), 8,14-7,98 (m, 2 H), 7,86 (dd, J= 2,5,5,5 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,65-7,47 (m, 4 H), 7,38 (d, J= 8,5 Hz, 1 H), 6,29 (s. a., 2 H), 4,43-4,21 (m, 2 H), 3,66-3,48 (m, 2 H).
Ejemplo 74
Síntesis de (5S)-3-(3,3-difluoro-1-pirrolidinill-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-6'H-espiro[cromeno[2,3-clpiridin-5,3' -[1.410xazin5'-amina
Se sintetizó el compuesto del título mediante etapas análogas a las descritas en el método A3. EM mIz =468,2 [M+Ht.
l H-RMN (400MHz, DMSO-de) 0= 8,23 (td, J= 1,5,4,8 Hz, 1 H), 8,13 (d, J= 0,4 Hz, 1 H), 8,07 (ddd, J= 2,0,7,5, 10,4 HZ,1 H), 7,56 (td, J= 1,7, 8,8 Hz, 1 H), 7,51-7,45 (m, 2 H), 7,28 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 6,36 (s, 1 H), 6,14 (s, a" 2 H), 4,27-4,13 (m, 2 H), 3,82 (sxt, J= 12,9 Hz, 2 H), 3,67-3,51 (m, 2 H), 3,47-3,36 (m, 2 H), 2,62-2,53 (m, 2 H).
Ejemplo 132
F10 Síntesis de (S )-2' -( 5,6-dihidro-2H-pi ran-3-ill-4' -fluoro-T -(2-fluoropi ridin-3-iI}-2 ,6-dihidroespi ro[[ 1.410xazin-3, 9' -xantenl5-amina
Se sintetizó el compuesto del título mediante etapas análogas a las descritas en el método A37 excepto porque se usó ácido 2-fluoropiridin-3-ilborónico en la etapa 5, se convirtió (S)-2'-bromo-4'-fluoro-T-metoxi-2,615 dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9' -xanten]-5-amina en (S)-2' -(5,6-dihidro-2H-piran-3-il)-4' -fluoro-T -(2-fluoropiridin-3-il)-2 ,6dihidroespiro[[1 ,4]oxazin-3,9' -xanten]-5-amina. EM (mIz) 462 (M+Ht. .
l H-RMN (400 MHz, CDCIa) oppm; 8,19 (d, 1H, J= 4,7 Hz), 7,88 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,34 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,28 (m, 1H), 7,10 (dd, 1H, J= 11,5,1,9 Hz), 6,99 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,46 (m, 2H), 4,34 (s, 3H), 3,84 (t, 2H, J= 5,6 Hz), 3,58 (m, 2H), 2,33 (m, 2H).
20 Ejemplo 270
Síntesis de (S)-3-(3,3-dimetilbut-1-inill-7 -(2-fluoropiridin-3-ill-5' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5.4' -[1 ,310xazin2'-amina
Se sintetizó el compuesto del trtulo mediante etapas análogas a las descritas en el método A32 (excepto porque se
25 usó 3,3-dimetilbut-1-ino y se usó diisopropilamina en lugar de TBAF-(H20)3), se convirtió el producto intermedio 26B en (S)-3-(3,3-dimetilbut-1-inil)-7 -(2-fluoropiridin-3-il)-5' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4' -[1 ,3]oxazin]-2'ami na. EM (mIz) 443 (M+Ht.
l H-RMN (400 MHz, CDCla) oppm; 8,29 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 8,20 (d, 2H, J= 4,9 Hz), 7,86 (t, 1H, J= 9,6 Hz, 7,79 (d, 1 H, J= 2,2 Hz), 7,52 (m, 2H), 7,37 (m, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 4,30 (a, 2H), 4,15 (m, 2H), 1,94 (m, 1 H), 1,88 (m, 1 H), 1,34
30 (s,9H).
La presente invención también proporciona métodos para preparar compuestos de fórmulas 1-11 y subfórmulas de las mismas. Por ejemplo, y además de los métodos descritos en el presente documento, los compuestos de la invención pueden prepararse mediante métodos similares a los descritos en las referencias de bibliografía mencionadas a continuación.
el
Br el
...
..
x
Revisión general de química de sulfinilimina
Accounts of ehemical Research (2002), 35(11), 984-995
BreN el
el
el
..
HCl/MeOH
x x
J. Org. ehem. 1963, 28, 3129.
..
el
-
x
En una realización de la invención, se proporciona un método de preparación de un compuesto de fórmula 1, comprendiendo el método la etapa de hacer reaccionar un compuesto 20
5 en el que Al, A2, A3, A4, AS, A6, R2, X, Y YZ de fórmula I son tal como se definen en el presente documento, con un
R7-rf°-?
compuesto que tiene la estructura 'oX o R7-8(OH)2, en las que R7 es tal como se define en el presente documento, para preparar un compuesto de fórmula 1.
En otra realización de la invención, se proporciona un método de preparación de un compuesto de fórmula I-A, 10 comprendiendo el método la etapa de hacer reaccionar un compuesto 20
lG
en el que A\ A3, A4, R7, X, Y YZ de fórmula I-A son tal como se definen en el presente documento y LG es Br, CI u
R2_r+
-
OH, con un compuesto que tiene la estructura R2-B(OH)2 o R2-Br, en las que R2 es tal como
"aX,
se define en el presente documento, para preparar un compuesto de fórmula I-A.
5 En otra realización de la invención, se proporciona un método de preparación de un compuesto de fórmula I-B, comprendiendo el método la etapa de hacer reaccionar un compuesto 20
LG
en el que A4, R7, X, Y Y Z de fórmula I-B son tal como se definen en el presente documento y LG es Br, CI u -OH,
_1--J
con un compuesto que tiene la estructura "aX, R2-B(OH)2 o R2-Br, en las que R2 es tal como se 10 define en el presente documento, para preparar un compuesto de fórmula I-B.
En otra realización de la invención, se proporciona un método de preparación de un compuesto de fórmula 11, comprendiendo el método la etapa de hacer reaccionar un compuesto 20
R2
en el que Al, A2, A3, A4, A5, A6, R2, X e Y de fórmula 11 son tal como se definen en el presente documento, con un
R1-l-:±:
compuesto que tiene la estructura 'o o R7-B(OH)2, en las que R7 es tal como se define en el presente documento, para preparar un compuesto de fórmula 11.
Tal como puede apreciar el experto en la técnica, los ejemplos representativos y esquemas sintéticos anteriores no pretenden comprender una lista exhaustiva de todos los medios mediante los cuales pueden sintetizarse los compuestos descritos y reivindicados en esta solicitud. Resultarán evidentes métodos adicionales para los expertos habituales en la técnica. Adicionalmente, las diversas etapas sintéticas descritas anteriormente pueden realizarse en un orden o secuencia alternativos para dar los compuestos deseados.
Por ejemplo, en estos procedimientos, las etapas pueden ir precedidas, o seguidas, por etapas de protección/desprotección adicionales según sea necesario. Particularmente, si uno o más grupos funcionales, por ejemplo grupos carboxilo, hidroxilo, amino o mercapto, van a protegerse o necesitan protegerse en la preparación de los compuestos de la invención, debido a que no se pretende que tomen parte en una transformación química o reacción específica, pueden usarse diversos grupos protectores convencionales conocidos. Por ejemplo, pueden usarse grupos protectores utilizados normalmente en la síntesis de compuestos naturales y sintéticos, incluyendo péptidos, ácidos nucleicos, derivados de los mismos y azúcares, que tienen múltiples centros reactivos, centros quirales y otros sitios posiblemente susceptibles a los reactivos y/o condiciones de reacción.
Se conocen en la técnica transformaciones de química sintética y metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) útiles en la síntesis de los compuestos inhibidores descritos en el presente documento e incluyen, por ejemplo, aquéllas tales como las descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.w. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 38 edición, John Wiley and Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); A. Katritzky y A. Pozharski, Handbook of Heterocyclic Chemistry, 28 edición (2001); M. BOdanszky, A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlín Heidelberg (1984); J. Seyden-Penne, Reductions by the Alumino-and Borohydrides in Organic Synthesis, 28 edición, Wiley-VCH, (1997); y L. Paquette, editor, Encycopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).
Pueden prepararse sales, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, de un compuesto de la invención que tiene un grupo formador de sal de una manera convencional o una manera conocida para los expertos en la técnica. Por ejemplo, pueden obtenerse sales de adición de ácido de los compuestos de la invención mediante tratamiento con un ácido o con un reactivo de intercambio aniónico adecuado. También puede convertirse una sal con dos moléculas de ácido (por ejemplo un dihalogenuro) en una sal con una molécula de ácido por compuesto (por ejemplo un monohalogenuro); esto puede hacerse calentando hasta obtener una masa fundida, o por ejemplo calentando como un sólido bajo un alto vacío a temperatura elevada, por ejemplo de desde 50°C hasta 170°C, expulsándose una molécula del ácido por molécula del compuesto.
Pueden convertirse habitualmente sales de ácido en compuestos de base libre, por ejemplo tratando la sal con agentes básicos adecuados, por ejemplo con carbonatos de metales alcalinos, hidrogenocarbonatos de metales alcalinos o hidróxidos de metales alcalinos, normalmente carbonato de potasio o sodio en presencia (habitualmente de disolventes o diluyentes. Tal como apreciarán los expertos habituales en la técnica, los disolventes deben ser inertes con respecto a, y deben poder disolver, los materiales de partida y otros reactivos usados. Los disolventes deben poder solubilizar parcial o totalmente los reactivos en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación o agentes neutralizantes, por ejemplo intercambiadores iÓnicos, normalmente intercambiadores catiónicos por ejemplo en forma de H+. La capacidad del disolvente para permitir y/o influir en el progreso o la velocidad de la reacción depende en general del tipo y las propiedades del/de los disolvente(s), las condiciones de reacción incluyendo temperatura, presión, condiciones atmosféricas tales como en una atmósfera inerte bajo argón o nitrógeno, y concentración, y de los propios reactivos.
Los disolventes adecuados para realizar reacciones para sintetizar compuestos de la invención incluyen agua; ésteres, incluyendo alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo, EtOAc; éteres incluyendo éteres alifáticos, por ejemplo, Et20 y dimetil éter de etilenglicol o éteres cíclicos, por ejemplo, THF; hidrocarburos aromáticos líquidos, incluyendo benceno, tolueno y xileno; alcoholes, incluyendo MeOH, EtOH, 1-propanol, IPOH, n-y t-butanol; nitrilos incluyendo CH3CN; hidrocarburos halogenados, incluyendo CH2CI2, CHCb y CCI4; amidas de ácido incluyendo DMF; sulfóxidos, incluyendo DMSO; bases, incluyendo bases de nitrógeno heterocíclicas, por ejemplo piridina; ácidos carboxílicos, incluyendo ácidos alcanocarboxílicos inferiores, por ejemplo, AcOH; ácidos inorgánicos incluyendo HCI, HBr, HF y H2S04; anhídridos de ácido carboxílico, incluyendo anhídridos de ácido de alcano inferior, por ejemplo, anhídrido acético; hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, incluyendo ciclohexano, hexano, pentano e isopentano, y mezclas de estos disolventes, tales como combinaciones de disolventes puramente orgánicos, o combinaciones de disolventes que contienen agua por ejemplo disoluciones acuosas. Estos disolventes y mezclas de disolventes pueden usarse también en el "tratamiento final" de la reacción así como en el procesamiento de la reacción y/o el aislamiento del/de los producto(s) de reacción, tal como en cromatografía.
Se conocen en la técnica métodos de purificación e incluyen, por ejemplo, cristalización, cromatografía (en fase líquida y gaseosa, y similares), extracción, destilación, trituración, HPLC de fase inversa y similares. Se conocen en la técnica condiciones de reacciones tales como temperatura, duración, presión y atmósfera (gas inerte, ambiental) y pueden ajustarse según sea apropiado para la reacción.
En realizaciones seleccionadas, se usan materiales de partida y condiciones de reacción así seleccionadas para obtener el/los compuesto(s) deseados. Los materiales de partida de la invención o bien se conocen, están disponibles comercialmente o bien pueden sintetizarse en analogía a o según métodos que se conocen en la técnica. Pueden prepararse muchos materiales de partida según procedimientos conocidos y, en particular, pueden prepararse usando procedimientos descritos en los ejemplos. Al sintetizar materiales de partida, pueden protegerse grupos funcionales con grupos protectores adecuados cuando sea necesario. Se describen anteriormente grupos protectores, su introducción y eliminación.
Los compuestos de la presente invención pueden presentar, en general, uno o más átomos de carbono asimétricos y por tanto pueden existir en forma de isómeros ópticos así como en forma de mezclas racémicas o no racémicas de los mismos. Aunque no se muestra con respecto a la estereoquímica en las fórmulas 1-11, la presente invención incluye tales isómeros ópticos y diastereómeros, así como los estereoisómeros R y S enantioméricamente puros, racémicos y resueltos, así como otras mezclas de estereoisómeros R y S Y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los isómeros ópticos pueden obtenerse mediante resolución de las mezclas racémicas según procedimientos convencionales, por ejemplo, mediante formación de sales diastereoisoméricas, mediante tratamiento con un ácido o base ópticamente activos. Ejemplos de ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico y canforsulfónico y luego separación de la mezcla de diaestereoisómeros mediante cristalización seguido por liberación de las bases ópticamente activas de estas sales. Un procedimiento diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de una columna de cromatografía quiral elegida de manera óptima para maximizar la separación de los enantiómeros. Todavía otro método disponible implica la síntesis de moléculas diastereoisoméricas covalentes haciendo reaccionar compuestos de la invención con un ácido ópticamente puro en una forma activada o un isocianato ópticamente puro. Los diaestereoisómeros sintetizados pueden separarse mediante medios convencionales tales como de isómeros ópticos implica el uso de una columna de cromatografía quiral elegida de manera óptima para maximizar la separación de los enantiómeros. Todavía otro método disponible implica la síntesis de moléculas diastereoisoméricas covalentes haciendo reaccionar compuestos de la invención con un ácido ópticamente puro en una forma activada o un isocianato ópticamente puro. Los diaestereoisómeros sintetizados pueden separarse mediante medios convencionales tales como de isómero ópticos implican el suo de columna de cromatrografía quiral elegida de manera óptima maximizar la separación de los enantiómeros. Todavía otro método disponible implica la síntesis de moléculas diastereoisoméricas covalentes haCiendo reaccionar compuestos de la invención con un ácido ópticamente puro en una forma activada o un isocianato ópticamente puro. Los diaestereoisómeros sintetizados pueden separarse mediante medios convencionales tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y luego hidrolizarse para suministrar el compuesto enantioméricamente puro. Los compuestos ópticamente activos de la invención pueden obtenerse asimismo usando materiales de partida ópticamente activos. Estos isómeros pueden estar en forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una sal. Todas las formas isoméricas de este tipo de tales compuestos se incluyen expresamente en la presente invención.
Los compuestos de la invención también pueden representarse en múltiples formas tautoméricas. Los tautómeros existen a menudo en equilibrio entre sí, y se interconvierten en condiciones ambientales y fisiológicas. Los compuestos de la invención también pueden producirse en formas isómericas de doble enlace cis o trans o E o Z. La invención incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en el presente documento.
Todas las formas cristalinas de los compuestos descritos en el presente documento se incluyen expresamente en la presente invención.
La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los mencionados en el presente documento, excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico habitualmente encontrado en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H (deuterio), 3H (tritio), 13C, 14C, 15N, 160, 170, 31p, 32p, 35S, 18F Y36CI.
Los compuestos de la presente invención que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Determinados compuestos marcados isotó~icamente de la presente invención, por ejemplo aquéllos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como H y 14C, son útiles en ensa~os de distribución tisular de fármaco y/o sustrato. Se prefieren particularmente isótopos deuterados eH), tritiados ( H) Y de carbono-14, es decir, 14C, por su facilidad de preparación y detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo semivida in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos y, por tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Pueden prepararse en general compuestos marcados isotópicamente de esta invención sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente.
Evaluación biológica
Los compuestos de la invención pueden modificarse adjuntando funcionalidades apropiadas para potenciar las propiedades biológicas. Las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de un compuesto se refieren, directa e indirectamente, a la capacidad del compuesto para ser eficaz para su uso previsto.
Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención (fórmulas 1-11 y subfórmulas de las mismas) varían con el cambio estructural, en general, la actividad presentada por los compuestos de fórmulas 1-11 puede demostrarse tanto in vitro como in vivo. Los siguientes ensayos farmacológicos mostrados a modo de ejemplo se han llevado a cabo con los compuestos según la invención para evaluar y caracterizar la capacidad del compuesto para modular la actividad de BACE y para regular la escisión de proteína precursora de beta-amiloide, reduciendo o inhibiendo de ese modo la producción de beta-amiloide.
Ensayo de FRET (transferencia de energía por resonancia de fluorescencia) de BACE enzimático in vitro (datos del ensayo enzimático en la tabla I del ejemplo)
El tampón de ensayo usado en este examen es acetato 0,05 M, pH 4,2, DMSO al 10% final, genapol100 uM (que es un detergente no iónico, por debajo de su concentración micelar crítica). Se añade al mismo la enzima beta secretasa (0,2 nM) incubada previamente durante una hora con inhibidores, normalmente en aproximadamente 1 ul de DMSO según una dilución en serie. Este ensayo se inicia eficazmente mediante la adición de sustrato de FRET (50 nM) y se incuba la combinación durante una hora. Se termina el ensayo de FRET mediante la adición de tampón Tris, que eleva el pH hasta la neutralidad, y se determina la fluorescencia. El sustrato de FRET es un péptido con fluoróforo y extintor disponible comercialmente, en lados opuestos del sitio de escisión de BACE. La escisión proteolítica del sustrato de FRET libera la extinción de la fluorescencia (excitación a 488 nm y emisión a 425 nm).
Cuando están disponibles, se proporcionan en la tabla I los datos enzimáticos de FRET de BACE in vitro para cada uno de los ejemplos.
Ensayo basado en células de BACE in vitro
El ensayo basado en células mide la inhibición o reducción de A~40 en medio condicionado de .célulastratadas con compuestos de prueba que expresan proteína precursora de amiloide.
Se sembraron en placa células que expresaban de manera estable proteína precursora de amiloide (APP) a una densidad de 40 K células/pocillo en placas de 96 pocillos (Costar). Se cultivaron las células durante 24 horas a 37°C y el 5% de C02 en DMEM complementado con FBS al 10%. Entonces se añadieron los compuestos de prueba a las células en concentraciones de respuesta a la dosis de 10 puntos siendo la concentración de partida de o bien 100 11M o bien 10 11M. Se diluyeron los compuestos a partir de disoluciones madre en DMSO y la concentración en DMSO final de los compuestos de prueba en las células era del 0,1%. Tras 24 h de incubación con los compuestos de prueba, se recogió el medio condicionado sobrenadante y se determinaron los niveles de A~40 usando un ELlSA de tipo sándwich. Se calculó la CI50 del compuesto a partir del porcentaje del controlo el porcentaje de inhibición de A~40 como función de la concentración del compuesto de prueba.
Se realizó el ELlSA de tipo sándwich para detectar A~40 en placas de microtitulación de 96 pocillos, que se trataron previamente con anticuerpo de cabra anti-lgG de conejo (Pierce). El par anticuerpo de captura y detección que se usaron para detectar A~40 a partir de sobrenadantes celulares eran pAb40 purificado por afinidad (Biosource) y 6E10 biotinilado (Signet Labs Inc.), respectivamente. La concentración óptima para el anticuerpo pAb40 era de 3 Ilg/ml en Superblock/TBS (Pierce) que se complementó con Tween 20 al 0,05% (Sigma). La concentración óptima para el anticuerpo de detección 6E10-biotinilado era de 0,5 Ilg/ml en Superblock/TBS (Pierce) que se había complementado con suero de cabra normal al 2% y suero de ratón normal al 2%.
Se incubaron sobrenadantes celulares con el anticuerpo de captura durante 3 h a 4°C, seguido por 3 etapas de lavado en TBS-tween (0,05%). La incubación con anticuerpo de detección fue durante 2 h a 4°C, seguido de nuevo por las etapas de lavado tal como se describió anteriormente. La lectura final del ELlSA es fluorescencia de resolución temporal (cuentas por minuto) usando los reactivos de Delfia estreptavidina-europio y disoluciones de potenciación (Perkin Elmer) y el contador de multietiqueta Victor 2 (Perkin Elmer).
Cuando estaban disponibles, se proporcionan en la tabla I los datos basados en células de BACE in vitro para cada uno de los ejemplos.
Inhibición in vivo de beta-secretasa
Pueden usarse varios modelos animales, incluyendo ratón, rata, perro y mono, para examinar la inhibición de la actividad beta-secretasa in vivo tras la administración de una muestra de compuesto de prueba. Los animales usados en esta invención pueden ser animales de tipo natural, transgénicos o deficientes en genes. Por ejemplo, el modelo de ratón Tg2576, preparado y realizado tal como se describe en Hsiao etal., 1996, Science 21 A, 99-102, Y
otros animales no transgénicos o deficientes en genes son útiles para analizar la inhibición in vivo de la producción de péptido beta-amiloide (Abeta) en presencia de compuestos de prueba inhibidores. En general, se les administran a ratones Tg2576, ratones deficientes en genes o animales no transgénicos de 2 a 18 meses de edad compuestos de prueba formulados en vehículos, tales como ciclodextrano, tampones fosfato, hidroxipropilmetilcelulosa u otros vehículos apropiados. De una a veinticuatro horas tras la administración del compuesto, se sacrifican los animales y se extraen los cerebros así como el líquido cefalorraquídeo (LCR) y el plasma para el análisis de los niveles de Abeta y las concentraciones de fármaco o compuesto de prueba (Dovey et al., 2001, Journal of Neurochemistry, 76,173-181). Comenzando a tiempo O, se les administra a los animales mediante sonda nasogástrica oral, u otros medios de administración tales como inyección intravenosa, un compuesto de prueba inhibidor de hasta 100 mg/kg en una formulación patrón, convencional, tal como hidroxipropilmetilcelulosa al 2%, Tween80 al 1%. Un grupo separado de animales recibe hidroxipropilmetilcelulosa al 2%, Tween80 al 1 % solo, que no contiene compuesto de prueba, y sirve como grupo control de vehículo. Al final del periodo de prueba, se sacrifican los animales y se recogen los tejidos cerebrales, el plasma o el líquido cefalorraquídeo. Los cerebros se homogeneizan o bien en 10 volúmenes (p/v) de dietilamina al 0,2% (DEA) en NaCI 50 mM (Best et al., 2005, Joumal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 313, 902-908), o bien en 10 volúmenes de TritonX-100 al 0,5% en solución salina tamponada con Tris (pH a aproximadamente 7,6). Se centrifugan los homogeneizados a 355.000 g, 4°C durante 30 minutos. Entonces se analizan el LCR o los sobrenadantes cerebrales para determinar la presencia de péptido Abeta mediante ensayos ELlSA de tipo sándwich específicos basados en tecnología de ECL (electroquimioluminiscencia). Por ejemplo, se mide Abeta40 de rata usando 4G8 biotinilado (Signet) como anticuerpo de captura y Fab40 (un anticuerpo interno específico para el extremo C-terminal de Abeta40) como anticuerpo de detección. Por ejemplo, 4 horas tras la administración de una dosis oral de 30 mg/kg del compuesto de prueba en hidroxipropilmetilcelulosa al 2%, Tween80 al 1 % (pH 2,2) a ratas Sprague Dawley macho de 200 g, se miden los niveles de péptido beta-amiloide para determinar la reducción en X% e Y% en líquido cefalorraquídeo y cerebro, respectivamente, en comparación con los niveles medidos en las ratas tratadas con vehículo.
Vehículos reales usados: Oral: HPMC al 2%, Tween80 al 1%, pH 2,2
Lv.: EtOH al 5%, propilenglicol al 45% en dextrosa al 5%
Puede mostrarse que los compuestos de la invención reducen la formación y/o deposición de péptido beta-amiloide en el líquido cefalorraquídeo (LCR) así como en el cerebro de un ratón o una rata a concentraciones de dosificación de o bien 3 mpk, 10 mpk o bien 30 mpk (mpk = mg de compuesto por kg de peso del animal) tras 4 h. Los siguientes ejemplos presentaban los siguientes porcentajes de reducción de Abeta40 a 10 mpk (a menos que se indique lo contrario) en el LCR y el cerebro de la rata, respectivamente.
Ej. n.o
% de reducción de los niveles en LCR de rata a 10 mpk % de reducción de los niveles en cerebro de rata a 10 mpk
30
67% 62%
72
38% 27%
73
62% 42%
74
47% 26%
32
37% 26%
33
61% 48%
36A
26% 25%
37A
44% 39%
84
15% 17%
86
12% 11%
89
50% 41%
90
7%a 3 mpk O%a 3 mpk
91
29% 3%
107
82% 72%
110
86% 79%
111
81% 67%
114
54% 34%
115
38% 21%
119
5%a3 mpk 6% a3 mpk
120
30%a3 mpk 24% a3 mpk
122
11% a 3 mpk 14%a3mpk
126
25% 8%
129
22% 17%
65
14% 55%
64
8% 4%
40
33% 15%
41
13% 23%
132
38% 25%
63
19% 16%
145
78% 59%
146
75% 62%
149
80% 62%
153
78% 64%
154
57% 37%
155
68% 53%
156
27% 8%
163
52% 28%
164
35% 12%
17A
44% 37%
166
42% 25%
168
44% 18%
173
40% 14%
176
30% 13%
178
21% 14%
182
59% 30%
184
19% 12%
185
53% a30 mpk 26% a30 mpk
201
80% a30 mpk 65% a30 mpk
204
80%a30 mpk 66%a30 mpk
220
38% 2%
55
65% 51%
226
83% 74%
239
68% 48%
248
53% 39%
60
56% 25%
61
70% 55%
270
70% 52%
INDICACIONES
Se ha mostrado que los compuestos de la invención modulan, e inhiben específicamente, la actividad de la 'enzima beta-secretasa (memapsina 2), reduciendo de ese modo los fragmentos de péptido A-beta que se cree que son responsables de la enfermedad de Alzheimer (AD). Bapineuzamab, un anticuerpo monoclonal anti-amiloide específico del extremo amino-terminal está actualmente en ensayos clínicos de fase 111 para el tratamiento de AD. Alzheimer's Research & Therapy, 1:2, 2009. Bapineuzumab selecciona como diana la proteína beta-amiloide implicada en AD. Es el anticuerpo monoclonal más avanzado en desarrollo clínico para detener la progresión de la enfermedad y la degradación de la función cognitiva. El fármaco tiene un estatus regulatorio de aprobación rápida ("fast tracK') en la USFDA (Medpedia, 2011). Por tanto, debe mostrar claramente un efecto beneficioso y duradero a través de un biomarcador validado de mecanismo de enfermedad AD subyacente. Los ensayos clínicos en AD miden ahora los niveles de A~ en LCR, la carga de amiloide cerebral, tau en LCR, volumen cerebral mediante IMR y exploración por PET de FDG. Cada una de las causas genéticas conocidas de AD está vinculada a A-beta.
Se cree que otros estados incluyendo demencia, síndrome de Down debido a sobreproducción de APP, están todos vinculados con la deposición de A-beta en el cerebro. Con los métodos para identificar la deposición de amiloide cerebral, tomografía por emisión de positrones (PET) y mediciones en LCR de Ab42, la identificación de individuos que padecen AD que necesitan tratamiento está volviéndose más fácil. Se cree firmemente que reduciendo la formación de A-beta, puede comenzarse a pretratarse la AD. Vassar et al, Journal of Neuroscience, 29 (41 ):12787 12794, 2009. Una ruta publicada para el tratamiento de AD es la inhibición de beta-secretasa. Tirrell, Bloomberg News, The Boston Globe, 1-7-2010; Curro Alzheimer's Res. 5 de abril de 2008 (2):121-131; Expert Opino Drug Discov. (20004(4):319-416.
Por consiguiente, los compuestos de la invención, y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, son útiles para la prevención o el tratamiento de enfermedades relacionadas con beta-secretasa, incluyendo enfermedad de Alzheimer, la causa principal de demencia. Particularmente, los compuestos de la invención son útiles para tratar diversos estadios de AD, incluyendo AD de leve a moderada y pacientes prodrómicos predispuestos a desarrollar AD. Los compuestos de la invención tienen la capacidad para modular la actividad de la enzima beta secretasa, regulando de ese modo la producción de beta-amiloide (péptido Abeta) y ralentizando o reduciendo la formación y deposición de péptido Abeta tanto en el líquido cefalorraquídeo como en el cerebro, dando como resultado una disminución de placa amiloide en el cerebro. La presente memoria descriptiva da a conocer un método de tratamiento de un trastorno relacionado con una enzima beta-secretasa en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad de dosificación eficaz de un compuesto de fórmulas 1, I-A, I-A-1 a I-A-7, 1B, 11, II-A o II-B. La presente memoria descriptiva da a conocer un método de reducción de la producción de betaamiloide, y de ralentización de la formación de placas en el cerebro. La presente memoria descriptiva da a conocer un método para el tratamiento, la prevención o la mejora de una enfermedad o trastorno caracterizado por los elevados depósitos de beta-amiloide o niveles de beta-amiloide en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las fórmulas I -11, Y subfórmulas de las mismas. La presente memoria descriptiva da a conocer un método de tratamiento de enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo incluyendo leve, moderado y/o grave, síndrome de Down, disminución cognitiva, demencia senil, angiopatía amiloide cerebral o un trastorno neurodegenerativo.
Por consiguiente, los compuestos de la invención serían útiles en terapia como agentes del SNC en el tratamiento de trastornos neurológicos y estados relacionados.
La presente memoria descriptiva da a conocer la fabricación de un medicamento, o una composición farmacéutica, para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades y trastornos caracterizados por elevados niveles de ~-amiloide y/u oligómeros de ~-amiloide y/o placas de b-amiloide y depósitos adicionales, incluyendo la enfermedad de Alzheimer. En otra realización, la invención proporciona compuestos, en cantidades de dosificación eficaces, para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la AD. Por tanto, los compuestos de la invención pueden usarse para tratar pacientes prodrómicos, es decir, sujetos que presentan los biomarcadores y/o signos característicos de· desarrollo de AD.
Además de ser útil para el tratamiento de seres humanos, estos compuestos son útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos y roedores. Por ejemplo, pueden tratarse animales incluyendo caballos, perros y gatos con compuestos proporcionados por la invención.
FORMULACIONES Y MÉTODO DE USO
El tratamiento de enfermedades y trastornos en el presente documento pretende incluir también la administración terapéutica de un compuesto de la invención, o una sal farmacéutica del mismo, o una composición farmacéutica de cualquiera a un sujeto (es decir, un animal, preferiblemente un mamífero, lo más preferiblemente un ser humano) que puede necesitar tratamiento preventivo, tal como, por ejemplo, para el dolor y la inflamación. El tratamiento también abarca la administración profiláctica de un compuesto de la invención, o una sal farmacéutica del mismo, o una composición farmacéutica de cualquiera a un sujeto (es decir, un animal, preferiblemente un mamífero, lo más preferiblemente un ser humano). En general, al sujeto le diagnostica inicialmente un médico titulado y/o profesional médico autorizado, y se le sugiére, recomienda o prescribe un régimen para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico mediante administración del/de los compuesto(s) o composiciones de la invención.
La cantidad de compuesto(s) que se administra(n) y el régimen de dosificación para tratar trastornos neurológicos y enfermedades mediadas por beta-secretasa con los compuestos y/o las composiciones de esta invención depende de una variedad de factores, incluyendo la edad, el peso, el sexo y el estado médico del sujeto, el tipo de enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la vía y frecuencia de administración, y el compuesto particular empleado. Por tanto, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero puede determinarse rutinariamente usando métodos convencionales. Puede ser apropiada una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 500 mg/kg, ventajosamente entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 50 mg/kg, más ventajosamente entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 30 mg/kg, e incluso más ventajosamente entre aproximadamente 0,1 Y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, y debe ser útil para todos los compuestos para su uso dados a conocer en el presente documento. La dosis diaria puede administrarse en de una a cuatro dosis al día.
Aunque puede ser posible administrar un compuesto de la invención solo, en los compuestos para su uso descritos, el compuesto administrado normalmente estará presente como principio activo en una composición farmacéutica. Por tanto, en otra realización de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de esta invención en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, que incluye diluyentes, portadores y adyuvantes (denominados conjuntamente en el presente documento materiales "excipientes") tal como se describe en el presente documento y, si se desea, otros principios activos. Una composición farmacéutica de la invención puede comprender una "cantidad eficaz" de un compuesto de la invención
o una "cantidad de dosificación eficaz" de un compuesto de la invención. Una "cantidad de dosificación eficaz" de un compuesto de la invención incluye una cantidad inferior, igualo superior a una cantidad eficaz del compuesto. Por ejemplo, una composición farmacéutica en la que se requieren dos o más dosificaciones unitarias, tales como en comprimidos y cápsulas, para administrar una cantidad eficaz del compuesto, o alternativamente, una composición farmacéutica de múltiples dosis, tal como polvos y líquidos, en la que se administra una cantidad eficaz del compuesto administrando una parte de la composición.
El/los compuesto(s) de la presente invención puede(n) administrarse por cualquier vía adecuada, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a tal vía, y en una dosis eficaz para el tratamiento previsto. Los compuestos y las composiciones de la presente invención pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral, por vía mucosa, por vía tópica, por vía rectal, por vía pulmonar tal como mediante pulverizador de inhalación o por vía parenteral incluyendo por vía intravascular, por vía intravenosa, por vía intraperitoneal, por vía subcutánea, por vía intramuscular, por vía intraesternal y técnicas de infusión, en formulaciones unitarias de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéutica mente aceptables convencionales.
Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, una cápsula, una suspensión o un líquido. La composición farmacéutica se prepara preferiblemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del principio activo. Ejemplos de tales unidades de dosificación Son comprimidos o cápsulas. Por ejemplo, estos pueden contener una cantidad de principio activo de desde aproximadamente 1 hasta 2000 mg, ventajosamente desde aproximadamente 1 hasta 500 mg y normalmente desde aproximadamente 5 hasta 150 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo del estado del paciente y otros factores pero, una vez más, puede determinarse usando métodos y prácticas de rutina.
Para fines terapéuticos, los compuestos activos de esta invención se combinan habitualmente con uno o más adyuvantes u otros "excipientes" apropiados para la vía de administración indicada. Si se administran por vía oral en una base por dosis, los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o poli (alcohol vinílico), para formar la formulación final. Por ejemplo, el/los compuesto(s) activo(s) y excipiente(s) puede(n) prepararse en comprimidos o encapsularse mediante métodos 'conocidos y aceptados para su administración conveniente. Los ejemplos de formulaciones adecuadas incluyen píldoras, comprimidos, cápsulas de gelatina de vaina dura y blanda, trociscos, formas que pueden disolverse por vía oral y formulaciones de liberación retardada o controlada de las mismas. Particularmente, las formulaciones de cápsulas o comprimidos pueden contener uno o más agentes de liberación controlada, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, como una dispersión con el/los compuesto(s) activo(s).
Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de suspensiones o disoluciones de inyección estériles isotónicas acuosas o no acuosas. Estas disoluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o gránulos estériles usando uno o más de los portadores o diluyentes mencionados para su uso en las formulaciones para administración oral o usando otros agentes de suspensión y agentes humectantes o de dispersión adecuados. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro de sodio, goma tragacanto y/o diversos tampones. Otros adyuvantes y modos de administración se conocen bien y ampliamente en la técnica farmacéutica. El principio activo puede administrase mediante inyección como una composición con portadores adecuados incluyendo solución salina, dextrosa o agua, o con ciclodextrina (es decir, Captisol), solubilización con codisolventes (es decir, propilenglicol) o solubilización micelar (es decir, Tween 80).
La preparación inyectable estéril también puede ser una suspensión o disolución inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una disolución en 1 ,3-butanodiol. Entre los disolventes y vehículos aceptables que pueden emplearse están agua, disolución de Ringer y disolución de cloruro de sodio isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos, estériles como medio de suspensión o disolvente. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite fijo insípido, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
El principio activo también puede administrarse mediante inyección como una composición con portadores adecuados incluyendo solución salina, dextrosa o agua. El régimen de dosificación parenteral diaria será de desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 30 mglkg de peso corporal total, y preferiblemente desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 10 mglkg.
Para la administración pulmonar, la composición farmacéutica puede administrarse en forma de un aerosol o con un inhalador que incluye aerosol de polvo seco.
Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes y tampones. Pueden prepararse adicionalmente comprimidos y píldoras con recubrimientos entéricos. Tales composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, aromatizantes y de perfume. Por consiguiente, aún en otra realización de la presente invención, se proporciona un método de fabricación de un medicamento, comprendiendo el método combinar una cantidad de un compuesto según las fórmulas 1-11 con un portador farmacéuticamente aceptable para fabricar el medicamento.
Aún en otra realización, la invención proporciona un método de fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, comprendiendo el método combinar una cantidad de un compuesto según las fórmulas 1-11 con un portador farmacéuticamente aceptable para fabricar el medicamento.
COMBINACIONES
Aunque los compuestos de la invención pueden dosificarse o administrarse como el único agente farmacéutico activo, también pueden usarse en combinación con uno o más compuestos de la invención o conjuntamente con otros agentes. Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos pueden formularse como composiciones separadas que se administran simultánea o secuencialmente en diferentes momentos, o los agentes
terapéuticos pueden administrarse como una única composición.
El término "terapia conjunta" (o "terapia de combinación"), al definir el uso de un compuesto de la presente invención y otro agente farmacéutico, pretende abarcar la administración de cada agente de una manera secuencial en un régimen que proporcionará efectos beneficiosos de la combinación de fármacos, y se pretende también que abarque
5 la administración conjunta de estos agentes de una manera sustancialmente simultánea, tal como en una única cápsula que tiene una razón fija de estos agentes activos o en múltiples cápsulas separadas para cada agente.
Específicamente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse conjuntamente con terapias adicionales conocidas por los expertos en la técnica en la prevención o el tratamiento de beta-secretasa, gammasecretasa y/u otros reactivos que se sabe que influyen en la formación y/o deposición de beta-amiloide, por lo demás
10 responsable de la formación de placas en el cerebro. Por tanto, los compuestos pueden administrarse conjuntamente de manera simultánea o secuencial junto con el otro agente terapéutico.
Si se formula como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro de los intervalos de dosificación aceptados. Los compuestos de fórmulas I y 11 también pueden administrarse secuencialmente con agentes de tratamiento del SNC conocidos cuando una formulación de combinación es
15 inapropiada. La invención no está limitada en la secuencia de administración; los compuestos de la invención pueden administrarse o bien antes de, simultáneamente con o tras la administración del agente del SNC conocido y usado.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula 1:
    o un estereoisómero, un tautómero, un hidrato, un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    en la que
    A1
    es CR6 o N;
    A2
    es CR5 o N;
    A3 es CR4 o N;
    A4 es CR30 N;
    A5 es CR1 oN;
    A6 es CRB o N, siempre que no más de uno de A 1, A2, A3, A4, A5 YAS sea N;
    cada uno de R1, R4, R5 YRB, independientemente, es H, F, CI, Br, CF3, OCF3, alquilo C1-s, CN, OH, -O-alquilo C1-s, -S(O)o-alquilo C1-6, -NH-alquilo C1-S o -C(O)-alquilo C1-S, en los que el alquilo C1-6 y la parte alquilo C1-6 de -O-alquilo C1-S, -S(O)o-alquilo C1-6, -NH-alquilo C1-6 y -C(O)-alquilo C1-6 están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes de F, oxo u OH;
    cada uno de R2 y R7, independientemente, es F, CI, Br, 1, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1-S, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, CN, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-S, -NH-alquilo C1-s, -N(alquilo C1-3)2, -NH-fenilo, -NH-bencilo, -Si(CH3h o un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, mortolinilo, azetidinilo, 8-oxo-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo, 2-oxo-7-aza-[3.5]-espironon-7-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, en los que el alquilo C1-S, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -O-alquilo C1-S, -S-alquilo C1-6, -NH-alquilo C1-S, -N(alquilo C1-3)2, -NH-fenilo, -NH-bencilo y el anillo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustltuyentes de R9;
    cada uno de R3 y R6, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1-6, CN, OH, O-alquilo C1-6, S(O)o-alquilo C1-6, NH-alquilo C1-6o C(O)-alquilo C1-s;
    cada R9, independientemente, es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, -C(0)NHCH3, oxo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-s, cicloalquilo C3-S, alquilamino C1-S-, dialquilamino C1-s-, alcoxilo C1-S, tioalcoxilo C1-S, mortolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, piperazinilo, oxetanilo o dioxolilo, en el que cada uno del alquilo C1-6, alquenilo C2-S, alquinilo C2-S, cicloalquilo C3-S, alquilamino C1-6-, dialquilamino C1-S-, alcoxilo C1-s, tioalcoxilo C1-S, mortolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, oxetanilo o dioxolilo, está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de F, CI, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclopropilmetoxilo, butilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, alquilamino C1-3-, dialquilamino C1-3, tioalcoxilo C1-3 u oxetanilo;
    X es _CR10R10_, -0-o -So, en el que cada R1O, independientemente, es H, halo, haloalquilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-s, alquinilo C2-S, cicloalquilo C3-S o un anillo seleccionado del grupo que consiste en mortolinilo, piperidinilo, piperizinilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, tienilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, tetrahidropirrolilo y oxetanilo;
    y es -0-, -S-o -CH2-, siempre que (1) cuando X sea -0-o -So, entonces Y es -CH2-, o (2) cuando X sea _CR10R10_, entonces Y es -0-o -So; y
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene una fórmula 11:
    o un estereoisómero, un tautómero, un hidrato, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    en la que
    Al es CRs o N;
    10 A2 esCRso N;
    A3esCR40N;
    A4
    es CR3 o N;
    AS es CRl o N;
    AS es CRs o N, siempre que no más de uno de A\ A2, A3, A4, AS YAS sea N;
    15 cada uno de Rl, R4, RSy RS, independientemente, es H, F, CI, Br, CF3, OCF3, alquilo Cl.S, CN, OH, -O-alquilo Cl.s, -S(O)o-alquilo Cl.s, -NH-alquilo Cl.So -C(O)-alquilo Cl.S, en los que el alquilo CH y la parte alquilo CH de -O-alquilo Cl.S, -S(O)o-alquilo Cl.s, -NH-alquilo Cl·Sy -C(O)-alquilo CH están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes de F, oxo u OH;
    R2 es CI, Br, alquilo Cl·S, alquenilo C2.4, alquinilo C2.4, CN, -O-alquilo Cl.S, -S-alquilo Cl.S, -NH
    20 alquilo Cl·S, -N(alquilo Cl.3)2, -NH-fenilo, -NH-bencilo, fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azetidinilo, 8oxo-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo. 2-oxo-7 -aza-[3.5]-espironon-7 -ilo, ciclopentilo, ciclohexilo o -Si(CH3h, en el que el alquilo Cl·S, alquenilo ~.4, alquinilo C2.4, -O-alquilo
    25 Cl·S, -S-alquilo Cl·s, -NH-alquilo Cl.s. -N(alquilo C1.3)2. -NH-fenilo, -NH-bencilo. fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo. pirazolilo. isoxazolilo. tiazolilo. piranilo. dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo. pirrolidinilo. piperidinilo. piperazinilo. morfolinilo. azetidinilo. 8-oxo-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo. aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo. 2-oxo-7 -aza[3.5]-espironon-7-ilo, ciclopentilo y ciclohexilo están opcionalmente sustituidos,
    30 independientemente. con 1-3 sustituyentes de R9;
    cada uno de R3 y RS• independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1.S, CN, OH, O-alquilo C1.s, S(O)o-alquilo C1·S, NH-alquilo CH o C(O)-alquilo C1.S;
    R7
    es alquilo C1.S, alquenilo C2.4, alquinilo C2·4, CN, -O-alquilo C1·S, -S-alquilo C1·S, -NH-alquilo C1.S, -N(alquilo C1-3)2, -NH-fenilo, -NH-bencilo, fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, 35 isoxazolilo, tiazolilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azetidinilo, 8-oxo-3-aza biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo, 2-oxo-7 -aza-[3.5]-espironon-7 -ilo, ciclopentilo o ciclohexilo, en el que el alquilo Cl·s, alquenilo C2.4, alquinilo C2.4, -O-alquilo C1.S, -S-alquilo C1.S, -NH-alquilo C1.S, -N(alquilo C1-3)2, -NH-fenilo, -NH-bencilo, fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, 40 piridazinilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azetidinilo, 8
    oxo-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo, 2-oxo-7 -aza-[3.5]-espironon-7 -ilo,
    ciclopentilo y ciclohexilo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9 ;
    cada R9 , independientemente, es halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, -C(O)NHCHa, oxo,
    5
    alquilo Cl·e, alquenilo C2·e, alquinilo C2·e, cicloalquilo Ca·e, alquilamino Cl.e-, dialquilamino Cl-e-,
    alcoxilo Cl.e, tioalcoxilo Cl.e, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo,
    piperazinilo, oxetanilo o dioxolilo, en el que cada uno del alquilo Cl.e, alquenilo C2.e, alquinilo C2.e,
    cicloalquilo Ca.e, alquilamino Cl·e-, dialquilamino Cl·e-, alcoxilo Cl·e, tioalcoxilo Cl.e, morfolinilo,
    pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, oxetanilo o dioxolilo, está opcionalmente
    sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de F, CI, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo,
    metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclopropilmetoxilo,
    butilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, alquilamino Cl·a-,
    dialquilamino Cl·a, tioalcoxilo Cl·a u oxetanilo;
    X es -CH2-, -0-o -So; y
    15
    y es -0-, -S-o -CH2-, siempre que (1) cuando X sea o bien -0-o bien -So, entonces Y es -CH2-o
    (2) cuando X sea -CH2-, entonces Y es -0-o -S-o
  3. 3.
    Compuesto según la reivindicación 1, o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente
    aceptable del mismo, en el que
    Al es CH, CF o N;
    A2 es CH, CF o N;
    Aa es CH, CF o N;
    A4es CH, CF o N;
    A5 es CH, CF, CBr o N;
    Ae es CH, CF o N;
    25
    X es -CH2-, -0-o -So;
    y es -0-, -S-o -CH2-, siempre que (1) cuando X sea -0-o -So, entonces Y es -CH2-, o (2) cuando
    X sea -CH2, entonces Y es -0-o -So; y
    Z es CH2, CHF, CF2, CH(CHa), C(CHa)2 o CH(CFa).
  4. 4.
    Compuesto según la reivindicación 1, o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del
    mismo, en el que
    cada uno de Rl , R4, R5 Y RS , independientemente, es H, F, CI, CFa, OCFa, metilo, etilo, CN, OH,
    OCHa, SCHa, NHCHa o C(O)CHa;
    uno de R2 y R7 , independientemente, es F, CI, Br, 1, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo Cl·e, alquenilo
    C2.e, alquinilo C2·e, CN, -O-alquilo Cl·e, -S-alquilo Cl.e, -NH-alquilo Cl·e, -N(alquilo Cl.a)2, -NH-fenilo,
    35
    -NH-bencilo, -Si(CHa)a o un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo,
    pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
    isotiazolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, furanilo,
    dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
    morfolinilo, azetidinilo, 8-oxo-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo, 2-oxo-7 -aza
    [3.5]-espironon-7-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, en el que el alquilo Cl·e,
    alquenilo C2·4, alquinilo C2.4, -O-alquilo Cl·e, -S-alquilo Cl·e, -NH-alquilo Cl.e, -N(alquilo Cl-a)2, -NH
    fenilo, -NH-bencilo y el anillo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9 ;
    el otro de R2 y R7 , independientemente, es alquilo Cl.e, alquenilo C2.4, alquinilo C2-4, CN, -O-alquilo
    45
    Cl.e, -S-alquilo Cl.e, -NH-alquilo Cl·e, -N(alquilo Cl.a)2, -NH-fenilo o -NH-bencilo, fenilo, piridilo,
    pirimidilo o tienilo, en el que el alquilo Cl·e, alquenilo C2·4, alquinilo C2.4, CN, -O-alquilo Cl.e, -S
    alquilo Ca, -NH-alquilo Cl.e, -N(alquilo Cl·ab -NH-fenilo, -NH-bencilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo y tienilo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9 ;
    cada uno de Ra y Re, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo Cl·e, CN,
    OH, O-alquilo Cl·e, S-alquilo Cl·e, NH-alquilo Cl.e o C(O)-alquilo Ca;
    133
    X es -CH2-, -0-o -S-;
  5. 5.
  6. 6.
  7. 7.
    y es -0-, -S-o -CH2-, siempre que (1) cuando X sea -0-o -S-, entonces Y es -CH2-, o (2) cuando X sea -CH2, entonces Y es -0-o -S-; y .
    Z es CH2, CF2 o CH(CH3).
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que R7 es un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo 1 morfolinilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R .
    Compuesto según la reivindicación 1, o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
    R2
    es halo, haloalquilo, haloa[coxilo, alquilo CH, alquenilo C2·e, alquinilo C2.e, CN, -O-alquilo CH, -S-alquilo CH, en el que el alquilo Cl·e, alquenilo C2·4, alquinilo C2·4 y cicloalquilo C3·S están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9;
    cada uno de Rl, R4, R5 Y RS, independientemente, es H, F, metilo, CN u OH;
    cada uno de R3 y Re, independientemente, es H, F, CI, CF3, metilo, CN, OH, OCH3, SCH3 o NHCH3;
    R7
    es un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo y tienilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9;
    X es -CH2-, -0-o -S-;
    y es -0-, -S-o -CH2-, siempre que (1) cuando X sea -0-o -S-, entonces Y es -CH2-, o (2) cuando X sea -CH2, entonces Y es -0-o -S-; y
    Z es CH2.
    Compuesto según la reivindicación 1, o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de
    Al es CH;
    A2 es CH;
    A3es CH, CF o N;
    A4es CH, CF o N;
    A5
    es CH;
    Aees CH, siempre que sólo uno de A3 y A4 sea N;
    R2
    es F, CI, Sr, 1, alquilo Cl·e, alquenilo C2·e, alquinilo C2·e, CN, -O-alquilo Cl·e, -S-alquilo Cl·e, -NHalquilo Cl ·e, -N(alquilo Cl.3)2, -NH-fenilo, -NH-bencilo, -Si(CH3h o un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azetidinilo, 8-oxo-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, azabiciclo[2.2.1]hept-5-ilo, 2-oxo-7 -aza-[3.5]-espironon-7 -ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, en el que el alquilo CH, alquenilo C2·4, alquinilo C2·4, -O-alquilo Cl·e, -S-alquilo Cl·e, -NH-alquilo CH, -N(alquilo Cl.3)2, -NH-fenilo, -NH-bencilo y el anillo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9;
    R7
    es un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo y tienilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9;
    cada R9, independientemente, es F, CI, Sr, CH2F, CHF2, CF3, CN, OH, N02, NH2, acetilo, -C(0)NHCH3, oxo, alquilo CH, alquenilo C2.e, alquinilo C2·e, cicloalquilo C3·e, alquilamino Cl.e-, dialquilamino Cl·e-, alcoxilo Cl ·e, tioalcoxilo Cl·e, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, piperazinilo, oxetanilo o dioxolilo, en el que cada uno del alquilo Cl -e, alquenilo C2·e, alquinilo C2.e, cicloalquilo C3-e, alquilamino Cl.e-, dialquilamino Cl.e-, alcoxilo Cl.e, tioalcoxilo CH, en la que
    morfolinilo,
    pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, oxetanilo o dioxolilo, está
    opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de F, CI, CN, N02, NH2, OH,
    oxo,
    metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo,
    ciclopropilmetoxilo,
    butilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
    5
    alquilamino Cl-a-, dialquilamino Cl-a, tioalcoxilo CH u oxetanilo;
    X es -CH2-, -0-o -So;
    y es -0-, -S-o -CH2-, siempre que (1) cuando X sea -0-o -So, entonces Y es -CH2-, o (2) cuando
    X sea -CH2, entonces Y es -0-o -So; y
    Z es CH2.
    10
    8. Compuesto según la reivindicación 7, en el que R2 es F, CI, Sr, 1, alquilo Cl-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6,
    CN, -O-alquilo Cl-6, -S-alquilo Cl-6, 3-metil-3-oxetanil-etinilo, 3-metil-3-oxetanil-metoxilo, 3,3-dimetil-butin-l
    ilo, 3-metil-3-butin-l-ilo, 2,2-dimetil-3-ciano-propoxilo, 2-fluoro-2-metil-propoxilo o un anillo seleccionado del
    grupo que consiste
    en fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, dihidro-2H-piran-4-ilo, dihidro-2H-piran-3-ilo,
    tetrahidropiran-4-ilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, morfolinilo, 8-oxo-3-aza
    15
    biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo y 2-oxo-7-aza-[3.5]-espironon-7-ilo, en el que el alquilo Cl
    6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -O-alquilo Cl-6, S-alquilo Cl-6, 3-metil-3-oxetanil-etinilo, 3-metil-3-oxetanil
    metoxilo, 3,3-dimetil-butin-l-ilo, 3-metil-3-butin-l-ilo, 2,2-dimetil-3-ciano-propoxilo, 2-fluoro-2-metil-propoxilo y el anillo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9 ;
  8. 9.
    Compuesto según la reivindicación 1, o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente
    20
    aceptable del mismo, que tiene una fórmula general I-A
    Al es CR6;
    Aa es CR4 o N;
    25 A4es CRao N, siempre que no más de uno de Aa y A4 sea N;
    R6
    cada uno de R', R3, R4, RS, y Ra, independientemente, es H, F, CI, CFa, OCFa, metilo, etilo, CN, OH, OCHa, SCHa, NHCHa o C(O)CHa;
    uno de R2y R7, independientemente, es F, CI, Sr, 1, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C'-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, CN, -O-alquilo Cl-6, -S-alquilo Cl-6, -NH-alquilo Cl-6, -N(alquilo Cl-3)2, -NH-fenilo, 30 -NH-bencilo, -Si(CHa)a o un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azetidinilo, 8-oxo-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo, 2-oxo-7 -aza
    35 [3.5]-espironon-7-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, en el que el alquilo Cl-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -O-alquilo Cl-6, -S-alquilo Cl-6, -NH-alquilo Cl-6, -N(alquilo Cl-a)2, -NHfenilo, -NH-bencilo y el anillo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9;
    el otro de R2 y R7, independientemente, es alquilo Cl-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, CN, -O-alquilo
    40 Cl-6, -S-alquilo Cl-6, -NH-alquilo Cl-6, -N(alquilo C,-a)2, -NH-fenilo o -NH-bencilo, fenilo, piridilo, pirimidilo o tienilo, en el que el alquilo Cl-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, CN, -O-alquilo Cl-6, -Salquilo Cl-6, -NH-alquilo Cl-6, -N(alquilo Cl-a)2, -NH-fenilo, -NH-bencilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo y tienilo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9;
    cada R9 , independientemente, es halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, -C(0)NHCH3, oxo,
    alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6-, dialquilamino C1-6-,
    alcoxilo C1-6, tioalcoxilo C1-6, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo,
    piperazinilo, oxetanilo o dioxolilo, en el que cada uno del alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6,
    5
    cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6-, dialquilamino C1-6-, alcoxilo C1-6, tioalcoxilo C1-6, morfolinilo,
    pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, oxetanilo o dioxolilo, está opcionalmente
    sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de F, CI, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo,
    metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclopropilmetoxilo,
    butilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, alquilamino C1-3-,
    dialquilamino C1-3, tioalcoxilo C1-3 u oxetanilo;
    X es -CH 2-, -0-o -So;
    y es -0-, -S-o -CH2-, siempre que (1) cuando X sea -0-o -So, entonces Y es -CH2-, o (2) cuando
    X sea -CH2, entonces Y es -0-o -So; y
    Z es CH2, CF2 o CH(CH3)_
    15
    10_ Compuesto según la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
    A1 es CR6 ;
    A3 es CH, CF o N;
    A4 es CH, CF o N, siempre que no más de uno de A3 y A4 sea N; y
    cada uno de R1 , R5 , R6 Y RS , independientemente, es H, F, CF3, metilo o CN;
    R2 es F, CI, Sr, 1, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, CN, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, 3
    metil-3-oxetanil-etinilo, 3-metil-3-oxetanil-metoxilo, 3,3-dimetil-butin-1-i10, 3-metil-3-butin-1-i10, 2,2
    dimetil-3-ciano-propoxilo, 2-fluoro-2-metil-propoxilo o un an.illo seleccionado del grupo que consiste
    en fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, dihidro-2H-piran-4-i10, dihidro-2H-piran-3-i10, tetrahidropiran
    4-i10, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidin-1-i10, piperidin-1-i10, morfolinilo, 8-oxo-3-aza
    25
    biciclo[3_2_1]oct-3-i10, aza-biciclo[2.2.1]hept-5-i10 y 2-oxo-7-aza-[3.5]-espironon-7-i10, en el que el
    alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, 3-metil-3-oxetanil-etinilo, 3
    metil-3-oxetanil-metoxilo, 3,3-dimetil-butin-1-i10, 3-metil-3-butin-1-i10, 2,2-dimetil-3-ciano-propoxilo,
    2-fluoro-2-metil-prcwoxilo y el anillo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3
    sustituyentes de R ;
    R7 es un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo,
    pirazinilo, triazinilo y tienilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9 ;
    cada R9 , independientemente, es halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, -C(0)NHCH3, oxo,
    alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6-, dialquilamino C1-6-,
    35
    alcoxilo C1-6, tioalcoxilo C1-6, mOrfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo,
    piperazinilo, oxetanilo o dioxolilo, en el que cada uno del alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6,
    cicloalquilo C3-6 , alquilamino C1-6-, dialquilamino C1-6-, alcoxilo C1-6 , tioalcoxilo C1-6, morfolinilo,
    pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, oxetanilo o dioxolilo, está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de F, CI, CN, NÜ2, NH2, OH, oxo, metilo,
    metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclopropilmetoxilo,
    butilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, alquilamino C1-3-,
    dialquilamino C1-3, tioalcoxilo C1-3 u oxetanilo;
    X es -CH2-, -0-o -So;
    y es -0-, -S-o -CH2-, siempre que (1) cuando X sea -0-o -So, entonces Y es -CH2-, o (2) cuando
    45
    X sea -CH2, entonces Y es -0-o -So; y
    Z es CH2 o CH(CH3).
  9. 11.
    Compuesto según la reivindicación 1, o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del
    mismo, seleccionado de
    (5S)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-3-(2-fluoro-4-pi ridinil)-6'H -espi rol cromeno[2,3-c ]pi ridin-5,3' -[1 .4]oxazin]-5' -amina;
    (5S )-3-( 5 ,6-dihidro-2H-pi ran-3-i1)-7 -(2-fluoro-3-pi ridinil)-6'H-espiro[ cromeno[2,3-c ]piridin-5 ,3' -[1 .4]oxazin]-5'
    amina;
    (5S)-3-(3,4-difluorofenil)-7 -(2-fluoro-3-pi ridi nil)-6'H-espiro[cromeno[2,3-c lpiridi n-5,3' -[1 ,41oxazinl-5' -amina;
    (5S)-3-(3,3-difluoro-1-pi rrolidi nil)-7 -(2-fluoro-3-pi ridi nil)-6'H-espiro[cromeno[2,3-c lpiridin-5 ,3' -[1 ,41oxazinl-5' amina; (5S)-3-( 4,4-difluoro-1-piperidinil)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-6'H-espiro[cromeno[2,3-clpiridin-5,3' -[1 ,41oxazinl-5'
    amina; (5S)-3-( 2,2-dimetilpropoxi)-7 -(2-fluoro-3-pi ridi nil)-6' H-espiro[ cromeno[2,3-c lpiridin-5 ,3'-[1 ,41oxazin1-5'-amina; (3S)-4' -fluoro-7' -(2-fluoro-3-pi ridi nil)-2'-(2-fluoro-4-piridi nil)-6H-espiro[1 ,4-oxazi n-3,9' -xantenl-5-amina; (3S)-4' -fluoro-2' -(2-fluoro-2-metilpropoxi)-7' -(2-fluoro-3-piridi nil)-6H-espiro[1 ,4-oxazi n-3,9' -xante n 1-5-amina; (3R)-4' -fluoro-7' -(2-fluoro-3-piridinil)-2' -((3R)-3-fluoro-1-pirrolidinil)-6H-espiro[1 ,4-oxazin-3,9' -xantenl-5
    amina; (3R)-2' -(4 ,4-difluoro-1-piperidinil)-4' -fluoro-7' -(2-fluoro-3-piridi nil)-6H-espiro[1 ,4-oxazi n-3,9' -xantenl-5-ami na; (5S)-3-(3,3-dimetil-1-butin-1-il)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-6'H-espiro[cromeno[2,3-blpiridin-5,3' -[1 ,41oxazinl-5'
    amina; (5S)-7 -(2-fluoro-3-pi ridinil)-3-( 4-metilfenil)-6' H-espi ro[cromeno[2,3-blpi ridin-5 ,3'-[1 ,41oxazi nl-5' -ami na; (5S)-3-( 4-fluorofenil)-7 -(2-fluoro-3-pi ridinil)-6'H-espiro[ cromeno[2,3-b lpiridi n-5,3'-[1,41oxazinl-5' -amina; (5S)-1-fluoro-7 -(2-fluoro-3-piridi nil)-3-(2-fluoro-4-piridinil)-5' ,6' -dihidroespi ro[cromeno[2,3-c lpi ridi n-5,4'
    [1,31oxazinl-2'-amina;
    (5S)-3-(5, 6-dihidro-2H-pi ran-3-il)-1-fluoro-7 -(2-fluoro-3-pi ridi nil)-5',6'-dihidroespi rol cromeno[2,3-c lpiridi n-5,4' [1,31oxazinl-2'-amina; (5S)-3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-7-(2-fluoro-3-piridi nil)-5' ,6' -dihidroespi ro[cromeno[2,3-c lpi ridi n-5,4'
    [1,31oxazinl-2'-amina; (5S)-3-(3,4-difluorofenil)-7 -(5-fluoro-3-piridi nil)-6'H-espiro[cromeno[2,3-c lpiridin-5,3' -[1,41oxazinl-5' -amina; (5S)-3-(3,4-difluorofenil)-7 -(3-pi ridi nil)-6'H-espi rol cromeno[2,3-c lpiridi n-5,3' -[1,41oxazinl-5'-amina; (5S)-3-(2 ,2-dimetilpropoxi)-7 -(3-piridi nil)-6'H-espiro[cromeno[2,3-c lpi ridi n-5,3'-[1 ,41oxazin1-5'-amina; (5S)-3-(2,2-dimetilpropoxi)-7 -(5-fluoro-3-piridi nil)-6'H-espiro[cromeno[2 ,3-c lpi ridin-5 ,3' -[1,41oxazinl-5'-amina; (5S)-3-(3,3-difluoro-1-pi rrolidi nil)-7 -(5-fluoro-3-piridi nil)-6' H-espi ro[cromeno[2,3-c lpi ridi n-5,3'-[1,41oxazin1-5'
    amina;
    3-( ((5S )-5' -amino-7 -(3-fluorofenil)-6' H-espi ro[cromeno[2,3-c lpiridin-5,3' -[1 ,41oxazinl-3-il)oxi)-2,2dimetilpropanonitrilo; (3R)-2'-(2-fluoro-3-piridinil)-7'-(2-fluoro-4-piridini1)-6H-espiro[1 ,4-oxazin-3,9'-xanten]-S-amina; (3R)-2' -(3,6-di hidro-2H-piran-4-il)-7' -(2-fluoro-3-pi ridi nil)-6H-espiro[ 1 ,4-oxazin-3, 9' -xantenl-5-ami na; (3S)-2' -(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4' -fluoro-7' -(2-fluoro-3-piridi nil)-6H-espiro[ 1 ,4-oxazin-3, 9' -xantenl-5-ami na; (3S)-4' -fluoro-7' -(2-fluoro-3-piridinil)-2' -((3-metil-3-oxetanil)etinil)-6H-espiro[1 ,4-oxazin-3,9' -xantenl-5-amina; (3S)-2' -(5,6-dihidro-2H-pi ran-3-i 1)-4'-fluoro-7' -(2-fluoro-3-pi ridi nil)-6H-espi rol 1 ,4-oxazi n-3,9' -xanten 1-5-amina; (3S)-2' -(5,6-dihidro-2H-pi ran-3-il)-4' -fl uoro-7' -(3-pi ridinil)-6H-espi rol 1 ,4-oxazi n-3,9' -xantenl-5-amina; (5S)-3-(2-fluoro-4-piridinil)-7 -(5-fluoro-3-pi ridinil)-5' ,6'-dihidroespiro[ cromeno[2,3-clpi ridi n-5,4'-[1 ,31oxazinl-2'
    amina;
    (5S)-3-(5,6-dihidro-2H-pi ran-3-il)-7 -(5-fluoro-3-pi ridinil)-5' ,6'-dihidroespiro[ cromeno[2,3-clpi ridin-5 ,4' [1,31oxazinl-2'-amina; (5S)-7-(2-fluoro-3-pi ridinil)-3-(2-fluoro-4-piridinil)-5', 6'-dihidroespiro[ cromeno[2,3-clpiridi n-5,4' -[1 ,31oxazinl-2'
    amina; (5S)-3-( 5,6-dihidro-2H-pi ran-3-il)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-5' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-c lpiridin-5,4'
    [1,3]oxazin]-2'-amina;
    (55)-3-(3,3-dimetil-1-butin-1-il)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-5' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,4' [1,3]oxazin]-2'-amina; (55 )-7 -(2 -fluoro-3-pi ridinil)-3-( 5-fluoro-3-pi ridinil)-5' ,6' -dihidroespi rol cromeno[2,3-c ]piridin-5,4' -[1 ,3]oxazin ]-2'
    amina; (45 )-2' -(3,6-dihidro-2H-pi ran-4-il)-4' -fluoro-7' -(3-pi ridinil)-5, 6-dihidroespi ro[1 ,3-oxazin-4, 9' -xanten]-2-amina; (45)-2' -(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4' -fluoro-7' -(2-fluoro-3-pi ridinil)-5,6-dihidroespiro[1 ,3-oxazin-4,9' -xanten ]-2
    amina; (45)-2'-(5,6-dihidro-2H-piran -3-il)-4' -fluoro-7' -(3-piridinil)-5 ,6-dihidroespiro[1 ,3-oxazin-4,9' -xanten ]-2-amina; (45 )-4' -fluoro-7' -(2-fluoro-3-piridinil)-2' -((3-metil-3-oxetanil)etinil)-5 ,6-dihidroespi ro[1 ,3-oxazin-4,9' -xanten ]-2
    amina; (45)-4' -fluoro-7' -(2-fluoro-3-piridinil)-2' -(4-pi ridinil)-5,6-dihidroespiro[1 ,3-oxazin-4,9' -xanten ]-2-amina; (45)-4' -fluoro-7' -(2-fluoro-3-piridinil)-2' -(3-pi ridini 1)-5,6-dihidroespi rol 1 ,3-oxazin-4, 9' -xanten]-2-amina; (45)-2'-(5,6-dihidro-2H-pi ran-3-il)-4' -fluoro-7' -(2-fluoro-3-piridinil)-5,6-dihidroespi ro[1 ,3-oxazi n-4, 9' -xanten ]-2
    amina; (45)-4' -fluoro-2' -(2-fluoro-2 -metilpropoxi)-7' -(3-pi ridinil)-5, 6-dihidroespiro[ 1 ,3-oxazin-4, 9' -xanten]-2-amina; (45)-4' -fluoro-7' -(2-fluoro-3-piridinil)-2' -«3R)-3-fluoro-1-pirrolidinil)-5,6-dihidroespiro[1 ,3-oxazin-4,9' -xanten]
    2-amina;
    (45 )-4' -fluoro-2' -(2-fluoro-2-metilpropoxi)-7' -(2-fluoro-3-piridinil)-5, 6-dihidroespiro[ 1 ,3-oxazin-4,9' -xanten ]-2amina; (45)-2'-(4,4-difluoro-1-piperidinil)-4' -fluoro-7' -(2 -fluoro-3-piridinil)-5, 6-dihidroespi ro[1 ,3-oxazin-4,9' -xanten ]-2
    amina;
    (45)-2'-(5,6-dihidro-2H-pi ran-3-il)-4' -fluoro-7' -(2-fluoro-3-pi ridini 1)-5,6-dihidroespiro[1 ,3-tiazin-4, 9' -xanten ]-2amina; (45)-4' -fluoro-2' -(2-fluoro-2-meti Ipropoxi)-7' -(2-fluoro-3-pi ridinil)-5 ,6-dihidroespiro[ 1 ,3-tiazin-4, 9' -xanten ]-2
    ami na; (55 )-7 -(2,5-difluorofenil)-3-(2 -fluoro-4-piridinil)-6' H-espi ro[cromeno[2,3-b ]piridin-5 ,3' -[1 ,4]oxazin ]-5' -amina; (55)-3-(2,2-dimetilpropoxi)-7 -(2-fl uoro-3-piridinil)-6'H-espi rol cromeno[2,3-b]piridin-5 ,3' -[ 1 ,4]oxazin ]-5' -ami na; (55)-1-fluoro-3-(2-fluoro-4-piridinil)-7-(5-fluoro-3-piridinil)-5' ,6' -dihidroespi ro[cromeno[2 ,3-c ]piridin-5,4'
    [1,3]oxazin]-2'-amina;
    (55)-1 -fluoro-3-(2-fluoro-4-pi ridinil)-7 -(3-piridinil)-5' ,6' -dihidroespi rol cromeno[2,3-c ]piridin-5 ,4' -[ 1 ,3]oxazin ]-2' amina; (55)-1-fluoro-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-3-(3-piridinil)-5' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,4' -[1 ,3]oxazin]-2'
    amina;
    (55 )-1-fluoro-7 -(2-fluoro-3-pi ridinil)-3-(2-metil-4-pi ridinil)-6'H-espiro[ cromeno[2,3-c ]pi ridin-5,3' -[1 ,4]oxazin ]-5' ami na; (55)-3-(5,6-dihidro-2H-piran-3-il)-1-fluoro-7 -(2 -fluoro-3-pi ridinil)-6'H-espi rol cromeno[2,3-c ]piridin-5,3'
    [1,4]oxazin]-5'-amina;
    (55)-3-(2,2-dimetilpropoxi)-1-fluoro-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-6'H-espiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,3' -[1 ,4]oxazin]5'-amina; (55)-7 -(2-fluoro-3-pi ridinil)-3-(2-fluoro-4-pi ridinil)-5' ,6' -dihidroespiro[ cromeno[2 ,3-b ]piridin-5,4' -[1 ,3]oxazin ]-2'
    ami na;
    (55)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-3-( (3-metil-3-oxetanil)etinil)-5' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-b ]piridin-5, 4' [1 ,3]oxazin]-2' -amina; y (55)-3-(3,3-dimetil-1-butin-1-il)-7 -(2-fluoro-3-piridinil)-5' ,6' -dihidroespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'
    [1,3]oxazin]-2'-amina.
  10. 12. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 111 Y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  11. 13. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso en el tratamiento de enfermedad 5 de Alzheimer, deterioro cognitivo o una combinación de los mismos.
  12. 14.
    Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para la preparaclon de un medicamento para el tratamiento enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo o una combinación de los mismos.
  13. 15.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso en el tratamiento de un trastorno
    10 neurológico seleccionado del grupo que consiste en deterioro cognitivo leve, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés, angiopatía amiloide cerebral, demencia degenerativa, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia asociada con parálisis supranuclear, demencia asociada con degeneración basal cortical, tipo de cuerpos de Lewy difusos de enfermedad de Alzheimer o una combinación de los mismos, en un sujeto.
    15 16. Procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento la etapa de hacer reaccionar un compuesto 20
    en el que Al, A2, A3, A4, A5, A6, R2, X, Y Y Z de,;7Ia I son tal como se definieron en la reivindicación 1,
    R7-B ,---,<"
    con un compuesto que tiene la estructura 'o o R7-B(OH)2, en la que R7 es tal como se definió en la reivindicación 1 para preparar el compuesto según la reivindicación 1.
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