JP2013522304A - β−セクレターゼ調節剤としてのアミノ−ジヒドロオキサジン系およびアミノ−ジヒドロチアジン系スピロ化合物ならびにそれらの医学的用途 - Google Patents

β−セクレターゼ調節剤としてのアミノ−ジヒドロオキサジン系およびアミノ−ジヒドロチアジン系スピロ化合物ならびにそれらの医学的用途 Download PDF

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Abstract

本発明は、β−セクレターゼ酵素活性の調節およびアルツハイマー病（ＡＤ）および関連状態などのβ−セクレターゼ介在疾患の治療に有用な新たな種類の化合物を含むものである。１実施形態において、その化合物は、一般式（Ｉ）を有しており、式（Ｉ）のＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ｒ２、Ｒ７、ＸおよびＹは本明細書で定義されている。本発明は、β−セクレターゼタンパク質の活性に関係する障害および状態の処置、予防または治療のための医薬組成物でのこれら化合物の使用をも含むものである。そのような障害には、例えば、アルツハイマー病、認知障害、認識障害、統合失調症および脳でのプラークの生成および／または沈着に関連および／または起因する他の脳神経系状態などがある。本発明は、式（Ｉ）のさらなる実施形態、式（Ｉ）の化合物の製造に有用な中間体および方法をも含む。

Description

本願は、２０１０年３月１５日出願の米国暫定特許出願第６１／３１４１２９号（この明細書は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。）の恩恵を主張するものである。
本発明は、アルツハイマー病、脳でのプラーク形成および関連障害など（これらに限定されるものではない）のβ−セクレターゼが介在する疾患および状態を治療する上での医薬活性化合物、医薬組成物およびそれの使用方法に関するものである。
世界的には１２００万人を超える人々が、アルツハイマー病（ＡＤ）を発症している。ＡＤは、６０歳以降で臨床的に診断される認知症の大半を占めている。ＡＤは通常、記憶、論理的思考、判断および見当識の進行性の低下を特徴とする。その疾患が進行するに連れて、運動、感覚および発声能力に影響が出て、最終的には複数の認知機能の全体的な障害に至る。認知機能の低下は徐々に起こり、自己、家族および友人の認識が低下するのが普通である。重度の認知障害を有する患者および／または末期ＡＤと診断された患者は、寝たきりとなり、失禁状態となり、そして介護ケアに依存するようになる。ＡＤ患者は最終的に、初期診断から平均で約９から１０年以内に死亡する。ＡＤは活動不能とし、屈辱的で、最終的には致死的であるため、診断時にＡＤを効果的に治療することが必要とされている。
ＡＤは、脳における二つの主要な生理的変化を特徴とする。第１の変化であるβ−アミロイドプラーク形成は、特徴的なβ−アミロイドペプチド（Ａ−β）またはそれのＡ−β断片の形成、脳での沈着物（一般に、β−アミロイド「プラーク」または「プラーク沈着物」と称される）および脳血管での沈着物（β−アミロイド血管症）によってＡＤが引き起こされるという考えを持つ「アミロイドカスケード仮説」を支持するものである。多くの証拠から、β−アミロイドおよび付随するアミロイドプラーク形成がＡＤの病態生理の中核を成すものであり、この難治性の神経変性障害の早期において役割を果たしている可能性があることが示唆される。ＡＤにおける第２の変化は、凝集形態のタウタンパク質からなるニューロン内濃縮体の形成である。ＡＤ患者で認められる以外に、ニューロン内濃縮体は、他の認知症誘発性の障害でも認められる（Ｊｏａｃｈｉｍ ｅｔ ａｌ．， Ａｌｚ． Ｄｉｓ． Ａｓｓｏｃ． Ｄｉｓ．， ６：７−３４ （１９９２））。
いくつかの一連の証拠は、進行性のＡ−β脳沈着がＡＤの病因において発生的役割を果たし、認知症状が出る数年または数十年前に起こり得ることを示している（Ｓｅｌｋｏｅ， Ｎｅｕｒｏｎ， ６：４８７ （１９９１））。培養で成長させた神経細胞からのＡ−βの放出および通常の個人およびＡＤ患者の両方の脳脊髄液（ＣＳＦ）でのＡ−βの存在が示されている（Ｓｅｕｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３５９：３２５−３２７ （１９９２））。ＡＤ患者の剖検で、記憶および認識において重要であると考えられているヒト脳の領域で、これら二つの要素を含む非常に多くの病変が明らかになっている。
より制限された解剖学的分布でのより少ない数のこれら病変が、臨床的ＡＤを持たない最も高齢のヒトの脳において認められる。アミロイド含有プラークおよび血管アミロイド血管症も、ダウン症候群、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳溢血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）および他の神経変性性障害を有する個人の脳で認められている。
Ａ−β形成がＡＤの進行における原因的前兆または要素であるという仮説が出されている。より具体的には、認識因子を担当する脳の領域でのＡ−βの沈着が、ＡＤ進行における主要な因子であると考えられている。β−アミロイドプラークは主として、アミロイドβペプチド（Ａ−βペプチド）からなる。Ａ−βペプチドは、大型の膜貫通アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解開裂由来であり、約３９から４２個のアミノ酸残基の範囲のペプチドである。Ａ−β４２（４２アミノ酸長）が、アルツハイマー病患者の脳におけるこれらプラーク沈着物の主要成分であると考えられている（Ｃｉｔｒｏｎ， Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ２５（２）：９２−９７ （２００４））。
同様のプラークが、レヴィー小体認知症のいくつかの変形形態において、および封入体筋炎、筋肉疾患において認められる。Ａβはまた、脳アミロイド血管症において脳血管の表面を覆う凝集体も形成する。これらのプラークは、アミロイド繊維と呼ばれる規則正しく並んだ繊維状凝集体の絡み、すなわちタンパク質の誤った折り畳みの疾患と関連するプリオンなどの他のペプチドと共有されるタンパク質の折り畳みから構成される。実験用ラットに関する研究により、ペプチドの２分子可溶性形態がアルツハイマーの進行における原因物質であり、この２分子形態が可溶性アミロイドベータオリゴマーの最小のシナプス毒性種であることが示唆される（Ｓｈｎａｋａｒ， Ｇ． Ｍ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｊｕｎｅ ２２， ２００８） ｏｎｌｉｎｅ ｄｏｉ １０：１０３８ ｎｍ １７８２）。
いくつかのアスパルチルプロテアーゼが、ＡＰＰのプロセシングまたは開裂に関与して、Ａ−βペプチドの形成に至ると考えられている。βセクレターゼ（ＢＡＣＥ、一般にはメマプシンとも称される）が、最初にＡＰＰを開裂させて２種類の断片（１）第１のＮ末端断片（βＡＰＰ）および（２）第２のＣ−９９断片を生じ、それが次にγセレクターゼによって開裂されてＡ−βペプチドを生じると考えられている。ＡＰＰは、α−セクレターゼによって開裂されて、β−アミロイドプラーク形成を生じない分泌型のＡＰＰであるα−ｓＡＰＰを生じることも認められている。この代替経路は、Ａ−βペプチドの形成を妨げるものである。ＡＰＰのタンパク質分解プロセシング断片についての説明が、例えば米国特許第５４４１８７０号、同５７１２１３０号および同５９４２４００号にある。
ＢＡＣＥは、５０１個のアミノ酸を含むアスパルチルプロテアーゼ酵素であり、β−セクレターゼ特異的開裂部位でのＡＰＰのプロセシングを担当する。ＢＡＣＥは、ＢＡＣＥ１およびＢＡＣＥ２という二つの形態で存在し、それらはＡＰＰの特異的開裂部位に応じてそのように呼ばれる。βセクレターゼについては、シンハらの報告（Ｓｉｎｈａ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ４０２： ５３７−５５４ （１９９９）（ｐ．５１０））およびＰＣＴ特許出願ＷＯ２０００／１７３６９に記載されている。Ａ−βペプチドがＢＡＣＥによるＡＰＰプロセシングの結果として蓄積することが提案されている。さらに、βセクレターゼ開裂部位でのＡＰＰのイン・ビボプロセシングが、Ａ−β産生における律速段階であると考えられている（Ｓａｂｂａｇｈ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．， ＡＩｚ． Ｄｉｓ． Ｒｅｖ． ３：１−１９ （１９９７））。従って、ＢＡＣＥ酵素活性を阻害することが、ＡＤの治療において望ましい。
研究により、ＢＡＣＥの阻害をＡＤの治療と関連づけることができることが証明された。ＢＡＣＥ酵素は、ベータ−アミロイドまたはＡ−ベータの生成に必須である。ＢＡＣＥノックアウトマウスはベータ−アミロイドを生成せず、ニューロンの欠損およびある種の記憶障害をはじめとするアルツハイマーに関連する病状がない。Ｃｏｌｅ， Ｓ． Ｌ．， Ｖａｓｓｅｒ， Ｒ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ２：２２，２００７。ＡＰＰを過剰発現するトランスジェニックマウスと交配した場合、ＢＡＣＥ欠損マウスの子孫は、対照動物と比較すると、脳抽出物中のＡ−ベータの量が減少していた（Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ， ４：２３１−２３２（２００１））。ＢＡＣＥがベータ−アミロイドの形成を開始するという事実、およびＢＡＣＥレベルがこの疾患において上昇するという観察結果は、ＢＡＣＥ阻害に向けられる療法を開発してベータ−アミロイドおよびその関連する毒性を減少させる直接的で強力な理由を提供する。この目的を達成するために、ベータセクレターゼ活性の阻害および、それに対応した脳におけるＡ−ベータの減少によって、ＡＤおよび他のベータアミロイドまたはプラーク関連障害の治療法が提供されるはずである。
ＡＤおよびプラーク関連障害を治療する可能性があるいくつかの手法が着手されている。一つの手法は、ＢＡＣＥの活性を阻害または低下させることで、脳上でのプラーク形成を減らそうとするものであった。例えば、次のＰＣＴ公開：ＷＯ ０９／０９１０１６、ＷＯ ０８／１０８３７８、ＷＯ ０９／１３４６１７、ＷＯ ０５／０９７７６７、ＷＯ ０８／０９２７８５、ＷＯ ０６／１３８２６５、ＷＯ ０８／１０３３５１、ＷＯ ０６／１３８２３０、ＷＯ ０８／２００４４５、ＷＯ ０６／１１１３７０、ＷＯ ０７／２８７６９２、ＷＯ ０５／０５８３１１、ＥＰ ０１９４２１０５、ＷＯ ０８／１３３２７３、ＷＯ ０８／１３３２７４、ＷＯ ０７／０４９５３２、ＵＳ２００７００２７１９９、ＷＯ ０７／０３８２７１、ＵＳ２００７００７２９２５、ＵＳ２００７０２０３１１６、ＷＯ ０８／１１８３７９、ＷＯ ０６／０７６２８４、ＵＳ２００７０００４７８６、ＷＯ ０６／０８３７６０、ＷＯ ０７／０１１８１０、ＷＯ ０７／０１１８３３、ＷＯ １１／００９９４３およびＷＯ ０８／０５４６９８のそれぞれには、ＡＤおよび他のβ−セクレターゼ介在障害の治療に有用なＢＡＣＥの阻害薬が記載されている。
米国特許第５４４１８７０号明細書 米国特許第５７１２１３０号明細書 米国特許第５９４２４００号明細書 国際公開第０９／０９１０１６号 国際公開第０８／１０８３７８号 国際公開第０９／１３４６１７号 国際公開第０５／０９７７６７号 国際公開第０８／０９２７８５号 国際公開第０６／１３８２６５号 国際公開第０８／１０３３５１号 国際公開第０６／１３８２３０号 国際公開第０８／２００４４５号 国際公開第０６／１１１３７０号 国際公開第０７／２８７６９２号 国際公開第０５／０５８３１１号 欧州特許出願公開第０１９４２１０５号明細書 国際公開第０８／１３３２７３号 国際公開第０８／１３３２７４号 国際公開第０７／０４９５３２号 米国特許出願公開第２００７／００２７１９９号明細書 国際公開第０７／０３８２７１号明細書 米国特許出願公開第２００７／００７２９２５号明細書 米国特許出願公開第２００７／０２０３１１６号明細書 国際公開第０８／１１８３７９号 国際公開第０６／０７６２８４号 米国特許出願公開第２００７／０００４７８６号明細書 国際公開第０６／０８３７６０号 国際公開第０７／０１１８１０号 国際公開第０７／０１１８３３号 国際公開第１１／００９９４３号 国際公開第０８／０５４６９８号
Ｊｏａｃｈｉｍ ｅｔ ａｌ．， Ａｌｚ． Ｄｉｓ． Ａｓｓｏｃ． Ｄｉｓ．， ６：７−３４ （１９９２）． Ｓｅｌｋｏｅ， Ｎｅｕｒｏｎ， ６：４８７ （１９９１）． Ｓｅｕｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３５９：３２５−３２７ （１９９２）． Ｃｉｔｒｏｎ， Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ２５（２）：９２−９７ （２００４）． Ｓｈｎａｋａｒ， Ｇ． Ｍ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｊｕｎｅ ２２， ２００８） ｏｎｌｉｎｅ ｄｏｉ １０：１０３８ ｎｍ １７８２）． Ｓｉｎｈａ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ４０２： ５３７−５５４ （１９９９）（ｐ．５１０） Ｓａｂｂａｇｈ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．， ＡＩｚ． Ｄｉｓ． Ｒｅｖ． ３：１−１９ （１９９７） Ｃｏｌｅ， Ｓ． Ｌ．， Ｖａｓｓｅｒ， Ｒ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ２：２２，２００７ Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ， ４：２３１−２３２（２００１）
本発明は、β−セクレターゼ活性の調節に有用な新たな種類の化合物を提供する。そのために、本発明の化合物は、Ａ−βペプチド形成の調節または低下に有用であり、結果的に脳上でのβ−アミロイドプラーク形成の調節および／または低下に有用である。従って、当該化合物は、アルツハイマー病および他のβ−セクレターゼおよび／またはプラーク介在障害の治療に有用である。例えば当該化合物は、脳上でのβ−アミロイドペプチドの沈着もしくは蓄積およびプラークの形成が関与する、ＡＤおよび他の疾患または状態の急性および／または慢性の予防および／または治療に有用である。
立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩、誘導体またはプロドラッグを含む本発明によって提供される化合物は、下記式Ｉによって定義される。
Figure 2013522304
 式中、式ＩのＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ｒ２、Ｒ７、Ｘ、ＹおよびＺは下記で定義の通りである。本発明は、それらの下位式の化合物を製造する手順、そしてそのような手順で有用な中間体をも提供する。
本発明はさらに、１以上の本発明の化合物を含む医薬組成物、本発明の化合物および組成物を用いるＡＤなどのβ−セクレターゼ介在疾患の治療方法を提供する。例えば、および１実施形態において、本発明は、少なくとも一つの医薬として許容される賦形剤とともに有効用量の式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。
以上の説明は、単に本発明のある種の態様をまとめたものであり、いずれの形でも本発明を制限するものではなく、それをそのように解釈すべきでもない。本明細書で引用の全ての特許および他の刊行物は、参照によって全体が本明細書に組み込まれるものとする。
本発明の１実施形態において、立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩を含む当該化合物は、下記式Ｉの化合物によって定義されるか、それの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物または医薬として許容される塩である。
Figure 2013522304
 式中、
Ａ１はＣＲ６またはＮであり；
Ａ２はＣＲ５またはＮであり；
Ａ３はＣＲ４またはＮであり；
Ａ４はＣＲ３またはＮであり；
Ａ５はＣＲ１またはＮであり；
Ａ６はＣＲ８またはＮであり、ただしＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６のうちの１個以下がＮであり；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれは独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり、Ｃ１−６−アルキルおよび−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分は１から３個のＦ、オキソまたはＯＨの置換基で置換されていても良く；
Ｒ２およびＲ７のそれぞれは独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環であり、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジルおよび環は独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ３およびＲ６のそれぞれは独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり；
各Ｒ９は独立に、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれは独立に１から５個のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く；
Ｘは−ＣＲ１０Ｒ１０−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、各Ｒ１０は独立にＨ、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはモルホリニル、ピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、チエニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、テトラヒドロピロリルおよびオキセタニルからなる群から選択される環であり；
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、ただし（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である場合にＹは−ＣＨ２であるか、（２）Ｘが−ＣＲ１０Ｒ１０−である場合にＹは−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ＺはＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣＨ（ＣＦ３）である。
本発明の別の実施形態において、当該化合物ならびにそれの溶媒和物、互変異体、立体異性体および医薬として許容される塩は下記式ＩＩによって定義される。
Figure 2013522304
 式中、
Ａ１はＣＲ６またはＮであり；
Ａ２はＣＲ５またはＮであり；
Ａ３はＣＲ４またはＮであり；
Ａ４はＣＲ３またはＮであり；
Ａ５はＣＲ１またはＮであり；
Ａ６はＣＲ８またはＮであり、ただしＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６のうちの１個以下がＮであり；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれは独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり、Ｃ１−６−アルキルおよび−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分は１から３個のＦ、オキソまたはＯＨの置換基で置換されていても良く；
Ｒ２はＣｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは−Ｓｉ（ＣＨ３）３であり、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ３およびＲ６のそれぞれは独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ７はＣ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルまたはシクロヘキシルであり、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルおよびシクロヘキシルは独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ９は独立に、でありハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれは独立に１から５個のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く；
Ｘは−ＣＨ２−、ＯまたはＳであり；
Ｙは−Ｏ−、Ｓまたは−ＣＨ２−であり、ただし（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である場合はＹは−ＣＨ２−であるか、（２）Ｘが−ＣＨ２−である場合はＹは−Ｏ−または−Ｓ−である。
本発明の別の実施形態において、当該化合物ならびにそれの溶媒和物、互変異体、立体異性体および医薬として許容される塩は下記式Ｉ−Ａによって定義される。
Figure 2013522304
 式中、
Ａ１、Ａ３、Ａ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、ＹおよびＺのそれぞれは式Ｉに関して上記で定義の通りである。
本発明の別の実施形態において、当該化合物ならびにそれの溶媒和物、互変異体、立体異性体および医薬として許容される塩は、
Ａ１がＣＲ６であり；
Ａ３がＣＲ４またはＮであり；
Ａ４がＣＲ３またはＮであり、ただしＡ３およびＡ４のうちの１個以下がＮであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８のそれぞれが独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒ２およびＲ７のうちの一方が独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環であり、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジルおよび環は独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２およびＲ７のうちの他方が独立に、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ−フェニルまたは−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはチエニルであり、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジニルおよびチエニルが独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ９が独立に、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが独立に１から５個のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く；
Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、ただし（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である場合はＹは−ＣＨ２−であり、または（２）Ｘが−ＣＨ２である場合はＹは−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ＺがＣＨ２、ＣＦ２またはＣＨ（ＣＨ３）である式Ｉ−Ａによって定義される。
本発明の別の実施形態において、当該化合物ならびにそれの溶媒和物、互変異体、立体異性体および医薬として許容される塩は、
Ａ１がＣＲ６であり；
Ａ３がＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、ただしＡ３およびＡ４のうちの１個以下がＮであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８のそれぞれが独立に、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、メチルまたはＣＮである式Ｉ−Ａによって定義される。
本発明の別の実施形態において、当該化合物ならびにそれの溶媒和物、互変異体、立体異性体および医薬として許容される塩は、下記式ＩＩ−Ａによって定義される。
Figure 2013522304
 式中、
Ａ１はＣＨまたはＣＦであり；
Ａ２はＣＨまたはＣＦであり；
Ａ３はＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ４はＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ５はＣＨであり；
Ａ６はＣＨまたはＣＦであり、ただしＡ３およびＡ４のうちの１個以下がＮであり；
Ｒ２およびＲ７のそれぞれは独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環であり、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジルおよび環は独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ９は独立に、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれは独立に１から５個のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、またはオキセタニルの置換基で置換されていても良く；
Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−である。
本発明の別の実施形態において、当該化合物ならびにそれの溶媒和物、互変異体、立体異性体および医薬として許容される塩は、
Ａ１がＣＨまたはＣＦであり；
Ａ２がＣＨであり；
Ａ３がＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、ただしＡ３およびＡ４のうちの１個以下がＮであり；
Ａ５がＣＨであり；
Ａ６がＣＨであり；
Ｒ２がＣ３−６−アルキル、Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルであり、前記Ｃ３−６−アルキル、Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルが独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ７がＣ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、前記Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルおよびピリダジニルが独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ９が独立に、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、オキセタニルまたはＣ２−３アルキニルである式ＩＩ−Ａによって定義される。
本発明の別の実施形態において、当該化合物ならびにそれの溶媒和物、互変異体、立体異性体および医薬として許容される塩は、
Ａ１、Ａ２、Ａ５およびＡ６のそれぞれが独立にＣＨであり；
Ａ３がＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、ただしＡ３およびＡ４のうちの１個以下がＮであり；
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル、３−メチル−３−ブチン−１−イル、２，２−ジメチル−３−シアノ−プロポキシル、２−フルオロ−２−メチル−プロポキシルまたはフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルおよび２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルからなる群から選択される環であり、Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル、３−メチル−３−ブチン−１−イル、２，２−ジメチル−３−シアノ−プロポキシル、２−フルオロ−２−メチル−プロポキシルおよび環が独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ７が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルおよびチエニルからなる群から選択される環であり、前記環が独立に１から３個のＲ９の置換基によって置換されていても良く；
Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である式ＩＩ−Ａによって定義される。
本発明の別の実施形態において、当該化合物ならびにそれの溶媒和物、互変異体、立体異性体および医薬として許容される塩は、下記式ＩＩ−Ｂによって定義される。
Figure 2013522304
 式中、
Ａ１はＣＨまたはＣＦであり；
Ａ２はＣＨまたはＣＦであり；
Ａ３はＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ４はＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ５はＣＨであり；
Ａ６はＣＨまたはＣＦであり、ただしＡ３およびＡ４のうちの１個以下がＮであり；
Ｒ２およびＲ７のそれぞれが独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環であり、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジルおよび環は独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ９は独立に、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、前記のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリル、それぞれは独立に１から５個のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、またはオキセタニルの置換基で置換されていても良く；
Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−である。
本発明の別の実施形態、当該化合物ならびにそれの溶媒和物、互変異体、立体異性体および医薬として許容される塩は、
Ａ１がＣＨまたはＣＦであり；
Ａ２がＣＨであり；
Ａ３がＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、ただしＡ３およびＡ４のうちの１個以下がＮであり；
Ａ５がＣＨであり；
Ａ６がＣＨであり；
Ｒ２がＣ３−６−アルキル、Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルであり、前記Ｃ３−６−アルキル、Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルは独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ７がＣ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、前記Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルおよびピリダジニルが独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ９が独立に、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、オキセタニルまたはＣ２−３アルキニルである式ＩＩ−Ｂによって定義される。
本発明の別の実施形態において、当該化合物ならびにそれの溶媒和物、互変異体、立体異性体および医薬として許容される塩は、
Ａ１、Ａ２、Ａ５およびＡ６のそれぞれが独立に、ＣＨであり；
Ａ３がＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、ただしＡ３およびＡ４のうちの１個以下がＮであり；
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル、３−メチル−３−ブチン−１−イル、２，２−ジメチル−３−シアノ−プロポキシル、２−フルオロ−２−メチル−プロポキシルまたはフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルおよび２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルからなる群から選択される環であり、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル、３−メチル−３−ブチン−１−イル、２，２−ジメチル−３−シアノ−プロポキシル、２−フルオロ−２−メチル−プロポキシルおよび環が独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ７がフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルおよびチエニルからなる群から選択される環であり、前記環が独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｙが−Ｏ−または−Ｓ−である式ＩＩ−Ｂによって定義される。
本発明の別の実施形態において、立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩を含む当該化合物は、下記式Ｉ−Ａ−１によって定義される。
Figure 2013522304
 式中、
Ｒ１、Ｒ５およびＲ８のそれぞれは独立に、Ｈであり；
Ａ１はＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ３はＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ４はＣＨ、ＣＦまたはＮであり、ただしＡ１、Ａ３およびＡ４のうちの１個以下がＮであり；
Ｒ２がＣ３−６−アルキル、Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルであり、前記Ｃ３−６−アルキル、Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルは独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ７はＣ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、前記Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルおよびピリダジニルは独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ９は独立に、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが独立に１から５個のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く；
Ｘは−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、ただし（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である場合はＹは−ＣＨ２−であるか、（２）Ｘが−ＣＨ２である場合はＹは−Ｏ−または−Ｓ−である。
本発明の別の実施形態において、立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩を含む当該化合物は、
Ｒ１、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが独立にＨであり；
Ａ１がＣＨであり；
Ａ３がＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、ただしＡ３およびＡ４のうちの１個以下がＮであり；
Ｒ２が２−フルオロ−４−ピリジル、２−メチル−４−ピリジル、５−フルオロ−３−ピリジル、４−ピリジル、２−フルオロ−２−メチルプロポキシル、３−フルオロ−ピロリジン−１−イル、４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル、３−メチル−３−オキセタニル−エチン−１−イル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル、４−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３，４−ジフルオロフェニル、２，２−ジメチルプロポキシル、２，２−ジメチル−２−シアノ−プロポキシル、３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニルまたは４−モルホリニルであり；
Ｒ７が２−フルオロ−３−ピリジル、３−ピリジル、５−フルオロ−３−ピリジル、２，５−ジフルオロフェニルまたは３−フルオロフェニルであり；
Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、ただし（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である場合はＹが−ＣＨ２−であるか、（２）Ｘが−ＣＨ２である場合はＹが−Ｏ−または−Ｓ−である式Ｉ−Ａ−１によって定義される。
本発明の別の実施形態において、立体異性体および医薬として許容される塩を含む化合物は、
Ｒ１、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが独立にＨであり；
Ａ１がＣＨであり；
Ａ３がＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、ただしＡ３およびＡ４のうちの１個以下がＮであり；
Ｒ２がピリジン、ピロリジン、ピペリジン、フェニル、ジヒドロピランおよびモルホリンからなる群から選択される環であるか、Ｒ２が−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキニルであり、前記環、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキニルが独立に１から５個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ７がピリジンおよびフェニルからなる群から選択される環であり、前記環が独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ９が独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３またはスピロ−オキセタニルであり；
Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、ただし（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である場合にＹが−ＣＨ２−であるか、（２）Ｘが−ＣＨ２である場合にＹが−Ｏ−または−Ｓ−である式Ｉ−Ａ−１によって定義される。
本発明の別の実施形態において、立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩を含む当該化合物は、下記式Ｉ−Ａ−２によって定義される。
Figure 2013522304
 式中、
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８のそれぞれは独立にＨであり；
Ａ３はＣＨまたはＣＦであり；
Ｒ２はＣ３−６−アルキル、Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルであり、前記Ｃ３−６−アルキル、Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルは独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ７はＣ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、前記Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルおよびピリダジニルは独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ９は独立に、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれは独立に１から５個のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く；
Ｘは−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、ただし（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である場合にＹは−ＣＨ２−であるか、（２）Ｘが−ＣＨ２である場合にＹは−Ｏ−または−Ｓ−である。
本発明の別の実施形態において、立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩を含む当該化合物は、下記式Ｉ−Ａ−３によって定義される。
Figure 2013522304
 式中、
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８のそれぞれは独立にＨであり；
Ａ４はＣＨまたはＣＦであり；
Ｒ２はＣ３−６−アルキル、Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルであり、前記Ｃ３−６−アルキル、Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルは独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ７はＣ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、前記Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルおよびピリダジニルは独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ９は独立に、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれは独立に１から５個のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く；
Ｘは−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、ただし（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である場合にＹは−ＣＨ２−であるか、（２）Ｘが−ＣＨ２である場合にＹは−Ｏ−または−Ｓ−である。
本発明の別の実施形態において、立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩を含む当該化合物は、下記式Ｉ−Ａ−４によって定義される。
Figure 2013522304
 式中、
Ｒ１、Ｒ５およびＲ８のそれぞれは独立にＨであり；
Ａ１はＣＨまたはＣＦであり；
Ａ３はＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ４はＣＨ、ＣＦまたはＮであり、ただしＡ３およびＡ４のうちの１個以下がＮであり；
Ｒ２はＣ３−６−アルキル、Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルであり、前記Ｃ３−６−アルキル、Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルは独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ７はＣ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、前記Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルおよびピリダジニルは独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ９は独立に、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれは独立に１から５個のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良い。
本発明の別の実施形態において、立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩を含む当該化合物、下記式Ｉ−Ａ−５によって定義される。
Figure 2013522304
 式中、
Ｒ１、Ｒ５およびＲ８のそれぞれは独立にＨであり；
Ａ１はＣＨまたはＣＦであり；
Ａ３はＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ４はＣＨ、ＣＦまたはＮであり、ただしＡ３およびＡ４のうちの１個以下がＮであり；
Ｒ２はＣ３−６−アルキル、Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルであり、前記Ｃ３−６−アルキル、Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルは独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ７は、Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、前記Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルおよびピリダジニルは独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ９は独立に、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれは独立に１から５個のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良い。
本発明の別の実施形態において、立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩を含む当該化合物は、下記式Ｉ−Ａ−６によって定義される。
Figure 2013522304
 式中、
Ｒ１、Ｒ５およびＲ８のそれぞれは独立にＨであり；
Ａ１はＣＨまたはＣＦであり；
Ａ３はＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ４はＣＨ、ＣＦまたはＮであり、ただしＡ３およびＡ４のうちの１個以下がＮであり；
Ｒ２はＣ３−６−アルキル、Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルであり、前記Ｃ３−６−アルキル、Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルは独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ７はＣ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、前記Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルおよびピリダジニルは独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ９は独立に、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれは独立に１から５個のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良い。
本発明の別の実施形態において、立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩を含む当該化合物は、下記式Ｉ−Ａ−７によって定義される。
Figure 2013522304
 式中、
Ｒ１、Ｒ５およびＲ８のそれぞれは独立にＨであり；
Ａ１はＣＨまたはＣＦであり；
Ａ３はＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ４はＣＨ、ＣＦまたはＮであり、ただしＡ３およびＡ４のうちの１個以下がＮであり；
Ｒ２はＣ３−６−アルキル、Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルであり、前記Ｃ３−６−アルキル、Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルは独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ７はＣ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、前記Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルおよびピリダジニルは独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ９は独立に、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれは独立に１から５個のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良い。
本発明の別の実施形態において、立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩を含む当該化合物は、下記式Ｉ−Ｂの化合物によって定義される。
Figure 2013522304
 式中、
Ａ４はＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ｒ４はＨまたはＦであり；
Ｒ２およびＲ７のうちの一方は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環であり、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジルおよび環は独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２およびＲ７の他方は独立に、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ−フェニルまたは−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはチエニルであり、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジニルおよびチエニルは独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ９は独立に、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれは独立に１から５個のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く；
Ｘは−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、ただし（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である場合にＹは−ＣＨ２−であるか、（２）Ｘが−ＣＨ２である場合にＹは−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ＺはＣＨ２、ＣＦ２またはＣＨ（ＣＨ３）である。
本発明の別の実施形態において、立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩を含む当該化合物は、
Ａ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ｒ４がＨまたはＦであり；
Ｒ２が２−フルオロ−４−ピリジル、２−メチル−４−ピリジル、５−フルオロ−３−ピリジル、４−ピリジル、２−フルオロ−２−メチルプロポキシル、３−フルオロ−ピロリジン−１−イル、４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル、３−メチル−３−オキセタニル−エチン−１−イル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル、４−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３，４−ジフルオロフェニル、２，２−ジメチルプロポキシル、２，２−ジメチル−２−シアノ−プロポキシル、３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニルまたは４−モルホリニルであり；
Ｒ７が２−フルオロ−３−ピリジル、３−ピリジル、５−フルオロ−３−ピリジル、２，５−ジフルオロフェニルまたは３−フルオロフェニルであり；
Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、ただし（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である場合にＹが−ＣＨ２−であるか、（２）Ｘが−ＣＨ２である場合にＹが−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ＺがＣＨ２またはＣＨ（ＣＨ３）である式Ｉ−Ｂの化合物によって定義される。
本発明の別の実施形態において、立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩を含む当該化合物は、
Ａ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ｒ４がＨまたはＦであり；
Ｒ２がピリジン、ピロリジン、ピペリジン、フェニル、ジヒドロピランおよびモルホリンからなる群から選択される環であるか、Ｒ２が−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキニルであり、前記環、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキニルが独立に１から５個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ７がピリジンおよびフェニルからなる群から選択される環であり、前記環が独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ９が独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３またはスピロ−オキセタニルであり；
Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、ただし（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である場合にＹが−ＣＨ２−であるか、（２）Ｘが−ＣＨ２である場合にＹが−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ＺがＣＨ２またはＣＨ（ＣＨ３）である式Ｉ−Ｂの化合物によって定義される。
本発明の別の実施形態において、本発明の化合物には、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＹおよびＺがそれぞれ−ＣＨ２−である場合にＸがＯまたはＳである化合物などがある。
本発明の別の実施形態において、本発明の化合物には、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＸおよびＺがそれぞれ−ＣＨ２−である場合にＹがＯまたはＳである化合物などがある。
本発明の別の実施形態において、本発明の化合物には、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＸがＯであり、ＹおよびＺがそれぞれＣＨ２である化合物などがある。
本発明の別の実施形態において、本発明の化合物には、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＸがＳであり、ＹおよびＺがそれぞれＣＨ２である化合物などがある。
本発明の別の実施形態において、本発明の化合物には、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＸおよびＺがそれぞれ−ＣＨ２−であり、ＹがＯである化合物などがある。
本発明の別の実施形態において、本発明の化合物には、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＸおよびＺがそれぞれ−ＣＨ２−であり、ＹがＳである化合物などがある。
本発明の別の実施形態において、本発明の化合物には、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＺがＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣＨ（ＣＦ３）である化合物などがある。
本発明の別の実施形態において、本発明の化合物には、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＺがＣＨ２、ＣＦ２またはＣ（ＨＣＨ３）である化合物などがある。
本発明の別の実施形態において、本発明の化合物には、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＺがＣＨ２またはＣ（ＣＨ３）である化合物などがある。
本発明の別の実施形態において、本発明の化合物には、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＺがＣＨ２である化合物などがある。
本発明は、下記に記載の各個々の可変要素Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ｒ２、Ｒ７、Ｘ、ＹおよびＺの下記の各種の異なる実施形態が「他の｛上記および下記の｝実施形態のいずれかとの関連で」適用されて、本明細書で文字通りに記載されていない上記の一般式ＩおよびＩＩならびにそれらの各下位式の各種実施形態を形成し得ることを想定している。
別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ１がＣＨ、ＣＦまたはＮである化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ１がＣＨである化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ１がＣＦである化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ１がＮである化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ２がＣＨ、ＣＦまたはＮである化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ２がＣＨである化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ２がＣＦである化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ２がＮである化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ３がＣＨ、ＣＦまたはＮである化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ３がＣＨである化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ３がＣＦである化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ３がＮである化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ４がＣＨ、ＣＦまたはＮである化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ４がＣＨである化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ４がＣＦである化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ４がＮである化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ５がＣＨ、ＣＲ１であり、Ｒ１がＦ、Ｂｒまたは
Figure 2013522304
 であるか、Ａ５がＮである化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ５がＣＨである化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ５がＣＲ１であり、Ｒ１がＦ、Ｂｒまたは
Figure 2013522304
 である化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ５がＮである化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ６がＣＨ、ＣＦまたはＮである化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ６がＣＨである化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ６がＣＦである化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ６がＮである化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＲ２がＣｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは−Ｓｉ（ＣＨ３）３であり、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良い化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＲ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環であり、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジルおよび環が独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良い化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＲ２がＣ３−６−アルキル、Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルであり、前記Ｃ３−６−アルキル、Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルが独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良い化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＲ２がＣ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、ピリジル、ピリミジル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり、前記Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、ピリジル、ピリミジル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニルおよびピペリジニルが独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良い化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＲ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル、３−メチル−３−ブチン−１−イル、２，２−ジメチル−３−シアノ−プロポキシル、２−フルオロ−２−メチル−プロポキシルまたはフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルおよび２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルからなる群から選択される環であり、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル、３−メチル−３−ブチン−１−イル、２，２−ジメチル−３−シアノ−プロポキシル、２−フルオロ−２−メチル−プロポキシルおよび環が独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良い化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＲ２が２−フルオロ−４−ピリジル、２−メチル−４−ピリジル、５−フルオロ−３−ピリジル、４−ピリジル、２−フルオロ−２−メチルプロポキシル、３−フルオロ−ピロリジン−１−イル、４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル、３−メチル−３−オキセタニル−エチン−１−イル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル、４−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３，４−ジフルオロフェニル、２，２−ジメチルプロポキシル、２，２−ジメチル−２−シアノ−プロポキシル、３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニルまたは４−モルホリニルである化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＲ２がピリジン、ピロリジン、ピペリジン、フェニル、ジヒドロピランおよびモルホリンからなる群から選択される環であるか、Ｒ２が−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキニルであり、前記環、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキニルが独立に１から５個のＲ９の置換基で置換されていても良い化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＲ７がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環であり、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジルおよび環が独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良い化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＲ７がＣ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、前記Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルおよびピリダジニルが独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良い化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＲ７がＣ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、３−ピリジル、５−ピリミジル、ピラジニルまたは２−ピリダジニルであり、前記Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、３−ピリジル、５−ピリミジル、ピラジニルおよび２−ピリダジニルが独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良い化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＲ７がフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される環であり、前記環が独立に１から３個のＲの置換基で置換されていても良い化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＲ７がフェニル、３−ピリジル、５−ピリミジルまたは２−ピリダジニルから選択される環であり、前記環が独立に１から５個のＲ９の置換基で置換されていても良い化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＲ７がフェニル、３−ピリジル、５−ピリミジルまたは２−ピリダジニルであり、それらのそれぞれが１から５個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−６−アルキル、ＳＣ１−６−アルキル、オキセタニルまたはＣ２−３アルキニルの置換基で置換されていても良い化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＲ７が３−ピリジル、２−フルオロ−３−ピリジル、２，５−ジフルオロフェニル、３，３−ジメチル−１−ブチニル、３−シアノフェニル、５−フルオロ−３−ピリジル、３，４−ジフルオロフェニルである化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＲ７が２−フルオロ−３−ピリジル、３−ピリジル、５−フルオロ−３−ピリジル、２，５−ジフルオロフェニルまたは３−フルオロフェニルである化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＲ７がピリジンおよびフェニルからなる群から選択される環であり、前記環が独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良い化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、
Ｒ２がハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキルであり、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ３−８−シクロアルキルが独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが独立に、Ｈ、Ｆ、メチル、ＣＮまたはＯＨであり；
Ｒ３およびＲ６のそれぞれが独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３またはＮＨＣＨ３であり；
Ｒ７がフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルおよびチエニルからなる群から選択される環であり、前記環が独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ９が独立に、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニル、スピロ−オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが独立に１から５個のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、またはオキセタニルの置換基で置換されていても良く；
Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、ただし（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である場合にＹが−ＣＨ２−であるか、（２）Ｘが−ＣＨ２である場合にＹが−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ＺがＣＨ２である化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連で各Ｒ８が独立にＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、オキセタニルまたはＣ２−３アルキニルである化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連で各Ｒ９が独立にＦ、メチル、ＣＮ、ＯＨ、スピロ−オキセタニルまたはＣ２−３アルキニルである化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連で各Ｒ９が独立にＦ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、スピロ−オキセタニルまたはＣ２−３アルキニルである化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連で各Ｒ９が独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３またはスピロ−オキセタニルである化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、本明細書の表１に記載の個々の化合物のリストから選択される式Ｉの化合物またはそれの医薬として許容される塩を提供する。
別の実施形態において本発明は、
（５Ｓ）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−６′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン；
（５Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−６′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−６′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−６′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン；
（５Ｓ）−３−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−６′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン；
（５Ｓ）−３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−６′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン；
（３Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン；
（３Ｓ）−４′−フルオロ−２′−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン；
（３Ｒ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル）−６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン；
（３Ｒ）−２′−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−６′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン；
（５Ｓ）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（４−メチルフェニル）−６′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン；
（５Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−６′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン；
（５Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−６′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（３−ピリジニル）−６′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン；
（５Ｓ）−３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−７−（３−ピリジニル）−６′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン；
（５Ｓ）−３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−７−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−６′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−７−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−６′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン；
３−（（（５Ｓ）−５′−アミノ−７−（３−フルオロフェニル）−６′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−３−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパンニトリル；
（３Ｒ）−２′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−７′−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン；
（３Ｒ）−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン；
（３Ｓ）−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン；
（３Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）−６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン；
（３Ｓ）−２′−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン；
（３Ｓ）−２′−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４′−フルオロ−７′−（３−ピリジニル）−６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン；
（５Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−７−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン；
（５Ｓ）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン；
（５Ｓ）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン；
（４Ｓ）−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４′−フルオロ−７′−（３−ピリジニル）−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−２′−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４′−フルオロ−７′−（３−ピリジニル）−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（４−ピリジニル）−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（３−ピリジニル）−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−２′−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−４′−フルオロ−２′−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−７′−（３−ピリジニル）−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル）−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−４′−フルオロ−２′−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−２′−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−２′−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−チアジン−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−４′−フルオロ−２′−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−チアジン−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−７−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−６′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン；
（５Ｓ）−３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−６′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン；
（５Ｓ）−１−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−７−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン；
（５Ｓ）−１−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−７−（３−ピリジニル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン；
（５Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（３−ピリジニル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン；
（５Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（２−メチル−４−ピリジニル）−６′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン；
（５Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−６′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン；
（５Ｓ）−３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−６′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン；
（５Ｓ）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン；
（５Ｓ）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン；および
（５Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン
から選択される式Ｉの化合物またはそれの立体異性体もしくは医薬として許容される塩を提供する。
式Ｉの化合物の各種のＲ基について本明細書に記載の可能な実施形態はいずれも、適宜に、式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶならびにこれらのあらゆる下位式の化合物に適用可能である。
別の実施形態において本発明は、本明細書に記載の例示的化合物およびそれの立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩、誘導体またはプロドラッグのそれぞれ、ならびに関連する中間体を提供する。
別の実施形態において本発明は、本明細書で記載する例示化合物、およびそのそれぞれの医薬として許容される塩形態を提供する。
定義
下記の定義は、本明細書に記載の発明を理解する上で役立つものとなるはずである。
「含む」という用語は、制限がないこと、すなわち全てを包含し、限定しないことを意味する。それは本明細書において、「有する」と同意語的に使用することができる。「含む」は、示されたもしくは列記された構成要素もしくは要素それぞれおよび全てを包含するものであるが、他の構成要素や要素を排除するものではない。
単独または「ハロアルキル」および「アルキルアミノ」などの他の用語内で使用される場合、「Ｃα−βアルキル」という用語は、αからβ個の炭素原子（例えば、Ｃ１−Ｃ１０；Ｃ１−Ｃ６；またはＣ１−Ｃ４）を有する直鎖もしくは分岐の基を包含するものである。別段の記載がない限り、その「アルキル」基の１以上の炭素原子は、シクロアルキル部分などで置換されていても良い。「アルキル」基の例には、メチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、エチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、シクロプロピルブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどがある。
単独または組み合わせで用いられる場合、「Ｃα−βアルケニル」という用語は、αからβの範囲の数の炭素原子を有する部分において少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖もしくは分岐の基を包含する。アルケニル基に含まれるものに、２から約６個の炭素原子を有する「低級アルケニル」基、例えば２から約４個の炭素原子を有する基がある。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。「アルケニル」および「低級アルケニル」という用語は、当業者には明らかなように、「シス」および「トランス」配向、あるいは「Ｅ」および「Ｚ」配向を有する基を包含する。
単独または組み合わせで用いられる場合、「Ｃα−βアルキニル」という用語は、αからβの範囲の数の炭素原子を有する部分において少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖もしくは分岐の基を指す。アルキニル基の例には、２から約６個の炭素原子を有する「低級アルキニル」基、例えば２から約４個の炭素原子を有する低級アルキニル基などがある。そのような基の例には、エチニル、プロピニル（プロパルギル）、ブチニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「前記Ｃα−β−アルキル、Ｃα−β−アルケニルまたはＣ２α−β−アルキニルの１、２または３個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮから選択されるヘテロ原子で置き換わっていても良い」等の他の用語とともに用いた場合、「Ｃα−β−アルキル」、「Ｃα−β−アルケニル」および「Ｃα−β−アルキニル」という用語は、炭素原子のうちの１以上がヘテロ原子で置き換わっていても良い直鎖もしくは分岐の基を包含する。そのような「アルキル」基の例には、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｓ−（ＣＨ２）３ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３などがある。従って、そのような基は、−ＯＲ７（Ｒ７はＣα−β−アルキルとして定義されても良い）によって包含される基をも含む。そのような「アルケニル」基の例には、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３などがある。当業者には明らかなように、そのような「アルキニル」基にも同様の例が存在する。
単独または組み合わせで用いられる場合、「Ｃα−βアルコキシル」という用語は、それぞれαからβ個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１０など）を有する直鎖もしくは分岐の酸素含有アルキル基を包含する。単独または組み合わせで用いられる場合、「アルコキシ」および「アルコキシル」という用語は、それぞれ１以上の炭素原子のアルキル部分および置換アルキル部分を有する直鎖もしくは分岐の酸素含有基を包含する。そのような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなどがある。アルコキシ基は、フルオロ、クロロまたはブロモなどの１以上のハロ原子でさらに置換されて、「ハロアルコキシ」基を提供したり、他の置換を有していていても良い。そのような基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ３）、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、フルオロプロポキシおよびシクロプロピルメトキシなどがある。
単独または組み合わせで用いられる場合、「アリール」という用語は、１、２または３個の環を含む炭素環系芳香族部分を意味し、そのような環は縮合形態で結合していても良い。「アリール」多環系の全ての環が芳香族である必要はなく、芳香環に縮合した環は部分もしくは完全不飽和であることができ、窒素、酸素および硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含む。従って、「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、アントラセニル、インダニル、ベンゾジオキサジニルなどの芳香族基を包含する。「アリール」基は、例えば低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシおよび低級アルキルアミノなどの１から５個の置換基で置換されていても良い。−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−で置換されたフェニルは、アリールベンゾジオキソリル置換基を形成する。
単独または組み合わせで用いられる場合、本明細書において「シクロアルキル」とも称される「炭素環」という用語は、１個（「単環式」）、２個（「二環式」）または３個（「三環式」）の環を含む部分もしくは完全飽和環部分を意味し、そのような環は縮合形態で互いに結合していても良く、炭素原子から形成されていても良い。「Ｃα−βシクロアルキル」という用語は、αからβ個の炭素原子をそれぞれ有するシクロアルキル基を意味する。飽和炭素環基の例には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサンなどの飽和３から６員単環式基などがある。炭素環は本明細書に記載のように置換されていても良い。
「環」および「環系」という用語は、示された数の原子を含む環を指し、その原子は炭素または指定されている場合は窒素、酸素または硫黄などのヘテロ原子である。「単環式環系」または「二環式環系」のように原子数が指定されていない場合、原子の数は単環式で３から８個、二環式環で６から１２個である。その環自体ならびにその上の置換基は、安定な化合物の形成を可能とする原子で結合していることができる。「非芳香族」環または環系という用語は、二環式もしくは三環式環系における少なくとも一つ（全てである必要はない）の環が非芳香族であることを指す。
各個々の環に関しての「部分もしくは完全飽和もしくは不飽和」および「飽和または部分もしくは完全不飽和」という用語は、完全芳香族（完全不飽和）、部分芳香族（または部分飽和）または完全飽和（二重結合も三重結合も含まない）の環を指す。自体が具体的に記載されていない場合、環系（二環式または三環式の場合）における各環（単環式）は完全芳香族、部分芳香族または完全飽和であることができ、５個以下の置換基で置換されていても良いことが想到される。これには炭素環、複素環、アリール環およびヘテロアリール環などがある。
従って、「３から８員の単環式または６−１２員の二環式環系であり、その炭素原子から形成されたその環系は単環式の場合には１から３個のヘテロ原子または二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を含んでいても良く、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、前記環系は置換されていても良い」という用語は、描かれた数の原子を含む３、４、５、６、７もしくは８原子環員の単一環または６、７、８、９、１０、１１もしくは１２原子環員の二環式環系を指し、その原子は炭素であるか、指定されている場合は窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）などのヘテロ原子である。「単環式環系」または「二環式環系」などのように原子数が描かれていない場合は、原子数は単環式の場合３から８であり、二環式の場合６から１２である。その環または環系は、それに置換基を含むことができ、その置換基は安定な化合物の形成を可能とする原子に結合している。二環式環は、縮合環系ならびにスピロ縮合環を含むものである。この表現は、炭素環、複素環、アリール環およびヘテロアリール環を包含するものである。
３から８員の単環式または６から１２員の二環式環系を指す場合に、「飽和または部分もしくは完全不飽和」という表現は、芳香族環および非芳香族環の両方を含むものである。非芳香族環は、実際は部分飽和または完全飽和であることができる。
単独または組み合わせで用いられる場合、「シクロアルケニル」という用語は、構造に少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する構造に１、２または３個の環を含む部分もしくは完全飽和シクロアルキルを意味する。シクロアルケニル基の例には、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテンおよびシクロヘキセンなど（これらに限定されるものではない）の化合物等のＣ３−Ｃ６環などがある。その用語は、「シクロアルキルジエニル」化合物などの２個以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素環基も含む。シクロアルキルジエニル基の例には、シクロペンタジエンおよびシクロヘプタジエンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
単独または組み合わせで用いられる場合、「ハロ」という用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）原子などのハロゲンを意味する。
単独または組み合わせで用いられる場合、「ハロアルキル」という用語は、アルキル炭素原子のうちのいずれか１以上が上記で定義のハロで置換されている基を包含する。例えばこの用語は、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびパーハロアルキルなどのポリハロアルキル基を含む。モノハロアルキル基は例えば、基内にヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子を有していても良い。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２個以上の同一ハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有することができる。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルなどがある。本明細書で使用される「パーフルオロアルキル」は、全ての水素原子がフルオロ原子で置き換わっているアルキル基を指す。例には、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルなどがある。
単独または組み合わせで本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子から形成され、窒素、酸素および硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を有する完全不飽和（芳香族）環部分を意味する。その環部分または環系は、１個（「単環式」）、２個（「二環式」）または３個（「三環式」）の環を含むことができ、そのような環は縮合形態で一緒に結合している。「ヘテロアリール」環系の全ての環が芳香族である必要はなく、それに（ヘテロ芳香族環に）縮合した環は部分もしくは完全飽和であることができ、窒素、酸素および硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいても良い。「ヘテロアリール」という用語は、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−の環員を有する環は含まない。
不飽和ヘテロアリール基の例には、１から４個の窒素原子を含む不飽和５から６員ヘテロ単環基、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例：４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１、２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］およびテトラゾール；１から４個の窒素原子を含む不飽和７から１０員ヘテロ二環式基、例えば、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、アザ−キナゾリニルなど；酸素原子を含む不飽和５から６員ヘテロ単環式基、例えば、ピラニル、２−フリル、３−フリル、ベンゾフリルなど；硫黄原子を含む不飽和５から６員ヘテロ単環式基、例えば２−チエニル、３−チエニル、ベンゾチエニルなど；１から２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和５から６員ヘテロ単環式基、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例：１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］；１から２個の硫黄原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和５から６員ヘテロ単環式基、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル［例：１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］などがある。
単独または組み合わせで用いられる場合、「複素環」という用語は、１、２または３個の環を含む部分もしくは完全飽和環部分を意味し、そのような環は縮合形態で一緒に結合していることができ、炭素原子から形成され、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１以上のヘテロ原子を含む。飽和複素環基の例には、窒素原子１から４個を有する飽和で３から６員の単環式複素環基［例：ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］；酸素原子１から２個および窒素原子１から３個を有する飽和で３から６員の単環式複素環基［例：モルホリニル］；硫黄原子１から２個および窒素原子１から３個を有する飽和で３から６員の単環式複素環基［例：チアゾリジニル］などがある。部分飽和複素環基の例には、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル、ジヒドロチアゾリルなどがある。
「複素環」という用語には、複素環基がアリール基と縮合している基：例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例：テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］などの窒素原子１から５個を有する不飽和縮合複素環基；酸素原子１から２個および窒素原子１から３個を有する不飽和縮合複素環基［例：ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル］；硫黄原子１から２個および窒素原子１から３個を有する不飽和縮合複素環基［例：ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］；ならびに酸素もしくは硫黄原子１から２個を有する飽和、部分不飽和および不飽和の縮合複素環基［例：ベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびジヒドロベンゾフリル］も包含される。複素環基の例には、５から１０員の縮合基または非縮合基などがある。
部分飽和および完全飽和複素環の例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ′−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アルキルアミノ」という用語は、アミノ基が独立にアルキル基１個で置換された「Ｎ−アルキルアミノ」を包含する。好ましいアルキルアミノ基は、炭素原子数１から６個を有する「低級アルキルアミノ」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級アルキルアミノ基である。そのような低級アルキルアミノ基の例には、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピルアミノなどがある。
「ジアルキルアミノ」という用語には、アミノ基が独立に２個のアルキル基で置換されている「Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノ」などがある。好ましいアルキルアミノ基は、炭素原子１から６個を有する「低級アルキルアミノ」基である。さらに好ましいものは、炭素原子１から３個を有する低級アルキルアミノ基である。そのような低級アルキルアミノ基の例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどがある。
単独で使用される場合または「アミノカルボニル」などのように他の用語とともに使用される場合、「カルボニル」とう用語は、−（Ｃ＝Ｏ）−を指す。「カルボニル」は、本明細書においては、「オキソ」という用語と同意的にも用いられる。
「アミノカルボニル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を指す。
「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」という用語は、二価の硫黄原子に結合した１から１０個の炭素原子の直鎖もしくは分岐のアルキル基を含む基を包含する。「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」の例は、メチルチオ（ＣＨ３Ｓ−）である。
「本発明の化合物」という用語は、式Ｉの化合物（これはまた式ＩＩの化合物を包含する。）、ならびに式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ａ−１、Ｉ−Ａ−２、Ｉ−Ａ−３、Ｉ−Ａ−４、Ｉ−Ａ−５、Ｉ−Ａ−６、Ｉ−Ａ−７、Ｉ−Ｂ、ＩＩ−ＡおよびＩＩ−Ｂなどのこれらの下位式の化合物を包含するものである。
式ＩからＩＩおよびそれらの下位式の化合物に関連して使用される場合に、「医薬として許容される」という用語は、投与するのに安全な形態の化合物を指す。例えば、米国の食品・医薬品局（ＦＤＡ）などの管理機関または規制当局によって、経口摂取その他の投与形態を介して、哺乳動物での使用に関して承認されている式ＩからＩＩの化合物の塩形態、溶媒和物、水和物、プロドラッグまたは誘導体型は医薬として許容されるものである。
式ＩからＩＩ、式ＩからＩＩおよびそれらの下位式の化合物には、遊離塩基化合物の医薬として許容される塩形態が含まれる。「医薬として許容される塩」という用語は、遊離酸または遊離塩基のアルカリ金属塩を形成したり、付加塩を形成するのに一般的に用いられる塩を包含する。当業者には明らかなように、塩は、イオン会合、電荷−電荷相互作用、共有結合、錯形成、配位などから形成することができる。その塩の性質は、それが医薬として許容されるのであれば、あまり重要ではない。
式ＩからＩＩおよびそれらの下位式の化合物の好適な医薬として許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から製造することができる。そのような無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸がある。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸類の有機酸から選択することができ、その例にはギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ）（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パーム酸（ｐａｌｍｏｉｃ）、ペクチン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、コハク酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸などがあるが、これらに限定されるものではない。式ＩからＩＩの化合物の好適な医薬として許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から形成される塩などの金属塩、または１級、２級および３級アミン類、環状アミンを含む置換アミン類、例えばカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リジン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリメチルアミンなどの有機塩基から形成される塩などがある。これらの塩はいずれも、例えば式ＩからＩＶの化合物と適切な酸または塩基を反応させることで、相当する本発明の化合物から、従来の手段によって製造することができる。
塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの低級アルキルハライド；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハライドハライド；臭化ベンジルおよびフェネチルなどのアラルキルハライド等の薬剤で４級化することもできる。それによって、水または油に溶解性もしくは分散性の生成物が得られる。
そのような塩の別の例は、バージらの報告（Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， ６６： １ （１９７７））に記載されている。従来の方法を用いて、その塩を形成することができる。例えば、本発明の化合物のリン酸塩は、所望の溶媒または溶媒組み合わせ中で、所望の温度で、代表的には加熱下に（溶媒の沸点によって決まる）、所望の化学量論量で所望の化合物遊離塩基をリン酸と混合することで製造することができる。その塩は、冷却すると沈殿する可能性があり（ゆっくりまたは急速に）、当業者には明らかなように結晶化し得る（すなわち、結晶性がある場合）。複数の対イオンが本発明の化合物の塩を形成することができる。従って、本発明の化合物のヘミ塩、モノ塩、ジ塩、トリ塩および多価塩形態も本発明においては想到される。例えば、その塩は、モノイオン性塩、ジイオン性塩であることができ、例えばモノまたはジ塩酸塩、ビスメタンスルホン酸塩またはモノフマル酸塩がある。同様に、その化合物、それの塩および誘導体の半水和物、１水和物、２水和物、３水和物および多価水和物形態も、本発明においては想到される。
「誘導体」という用語は、患者に投与すると、（直接または間接に）酵素を調節する能力を特徴とする本発明の化合物またはそれの代謝物もしくは残留物を与えることができる本発明の化合物のいずれかの塩、本発明の化合物のいずれかのエステル、またはいずれか他の化合物を包含するものである。
本明細書で使用される「医薬として許容される誘導体」という用語は、医薬として許容されるものである誘導体を指す。
本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、対象者または患者に投与すると、本発明の化合物を（直接または間接に）提供することができる化合物を指す。プロドラッグの例には、エステル化もしくはヒドロキシル化化合物などがあると考えられ、そのエステル基またはヒドロキシル基は、腸などでイン・ビボで開裂して、式ＩからＩＩの化合物を生じるものと考えられる。本明細書で使用される「医薬として許容されるプロドラッグ」は、医薬として許容されるものであるプロドラッグを指す。式ＩからＩＶの化合物に対する医薬として許容される修飾は、当業者であれば容易に理解するものである。
式ＩからＩＩおよびそれらの下位式の化合物は、その化合物を医薬組成物として投与することで対象者を治療するのに用いることができる。このために、当該化合物を、担体、希釈剤または補助剤など（これらに限定されるものではない）の１以上の賦形剤と組み合わせて、本明細書により詳細に記載されている好適な組成物を形成することができる。
本明細書で使用される「賦形剤」という用語は、代表的には製剤および／または投与を目的とした、活性医薬成分（ＡＰＩ）以外の医薬として許容される添加剤、担体、補助剤その他の好適な成分を指す。「希釈剤」および「補助剤」についての定義は後述する。
本明細書で使用される「治療する」、「治療」、「処置」および「療法」という用語は、治癒的療法、予防的療法および予防治療など（これらに限定されるものではない）の療法を指す。予防処置は通常、個体における障害の発症の一斉防止または前臨床的に明らかな障害の段階の発症遅延を構成する。
「有効用量」という表現は、代表的には別の療法に関連する副作用を回避しながら、各薬剤自体の治療にわたり、障害重度および発生頻度における改善という目標を達成する各薬剤の量を量化するためのものである。従って、この用語は、単一用量に限定されるものではなく、対象者において治療応答または予防応答を生じさせるのに要求される複数用量を含むことができる。例えば、「有効用量」は単一のカプセルや錠剤に限定されるものではなく、資格のある医師または医療介護者が対象者に処方する用量となる複数のカプセルまたは錠剤を含み得るものである。
「脱離基」（「ＬＧ」とも称する）という用語は、求核剤によって置換可能な基を指す。そのような脱離基は当業界では公知である。脱離基の例には、ハライド類（例：Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、スルホン酸エステル類（例：メシレート、トシレート）、スルフィド類（例：ＳＣＨ３）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどがあるが、これらに限定されるものではない。求核剤は、脱離基の結合箇所で分子を攻撃して、脱離基の置換を生じさせることができる化学種である。求核剤は当業界では公知である。求核性基の例には、アミン類、チオール類、アルコール類、グリニャル試薬、アニオン種（例：アルコキシド類、アミド類、カルバニオン類）などがあるが、これらに限定されるものではない。
一般合成手順
本発明はさらに、式ＩからＩＩおよびそれらの下位式の化合物を製造するための原料の製造手順を含むものである。式ＩからＩＩの化合物は、下記の図式１および２に記載の手順に従って合成することができ、それら図式中、さらに記載がある場合を除き、置換基は上記の式ＩからＩＩについて定義の通りである。下記に記載の合成方法は例示的なものに過ぎず、本発明の化合物は、当業者であれば理解するように、別途合成戦略を用いる別途経路によって合成することもできる。
本明細書を通じて使用される略称の下記リストは下記のものを表し、本発明を理解する上で役立つはずである：
ＡＣＮ、ＭｅＣＮ−アセトニトリル
Ａｑ．、ａｑ．−水系
Ａｒ−アルゴン（気体）
ＢＯＰ−ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシヘキサフルオロホスフェート
ＢｕＬｉ−ブチルリチウム
Ｃｓ２ＣＯ３−炭酸セシウム
ＣＨＣｌ３−クロロホルム
ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＣＭ−ジクロロメタン、塩化メチレン
Ｃｕ（１）Ｉ−ヨウ化銅（１）
ＤＣＣ−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ−ジクロロエタン
ＤＩＢＡＬ−水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＣ−１，３−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ、ＤＩＰＥＡ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＡ−ジイソプロピルアミン
ＤＭＥ−ジメトキシエタン
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ−４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳ−ジメチルスルフィド
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ、ＥＤＣＩ−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
Ｅｔ２Ｏ−ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
ＦＢＳ−ウシ胎仔血清
Ｇ、ｇｍ−グラム
ｈ、ｈｒ−時間
Ｈ２−水素
Ｈ２Ｏ−水
ＨＡＴＵ−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢｒ−臭化水素酸
ＨＣｌ−塩酸
ＨＯＢｔ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＯＡｃ−酢酸
ＨＰＬＣ−高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ、ＩｐＯＨ−イソプロピルアルコール
Ｋ２ＣＯ３−炭酸カリウム
ＫＩ−ヨウ化カリウム
ＬＧ−脱離基
ＬＤＡ−リチウムジイソプロピルアミン
ＬｉＯＨ−水酸化リチウム
ＭｇＳＯ４−硫酸マグネシウム
ＭＳ−質量スペクトラム
ＭｅＯＨ−メタノール
Ｎ２−窒素
ＮａＣＮＢＨ３−水素化シアノホウ素ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３−炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３−重炭酸ナトリウム
ＮａＨ−水素化ナトリウム
ＮａＩ−ヨウ化ナトリウム
ＮａＢＨ４−水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＯＨ−水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４−硫酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ−塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ−水酸化アンモニウム
Ｐ（ｔ−ｂｕ）３−トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン
ＰＢＳ−リン酸緩衝生理食塩水
Ｐｄ／Ｃ−パラジウム／炭素
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４−パラジウム（０）トリフェニルホスフィンテトラキス
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−パラジウム（１，１−ビスジフェニルホスフィノフェロセン）ＩＩクロライド
Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２−パラジウムジ−シアノフェニルジクロライド
Ｐｄ（ＯＡｃ）２−酢酸パラジウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３−トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＰｙＢｏｐ−ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＲＴ、ｒｔ−室温
ＲＢＦ、ｒｂｆ−丸底フラスコ
ＴＬＣ、ｔｌｃ−薄層クロマトグラフィー
ＴＢＡＦ−フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＴＵ−Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ、Ｅｔ３Ｎ−トリエチルアミン
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
ＵＶ−紫外線
Figure 2013522304
図式１には、式ＩからＩＶの化合物６（ＸはＳであり、ＹはＣＨ２であり、Ａ１はＣＲ６であり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８はそれぞれＨである。）の製造方法の例を記載している。図示のように、好適な条件下で炭酸セシウムなどの好適な塩基とともに銅試薬を用いて、ブロモ−安息香酸１をブロモ−フェノール２にカップリングさせることができる。次に、カップリングしたエーテル３を硫酸などの酸で処理して閉環を行って、相当するブロモ−キサンテン４とすることができる。ＨＣｌなどの酸の存在下にビニルマグネシウムクロライドおよびチオ尿素を用いる等の好適な条件下で図示のように、キサンテン４のケトンを相当するスピロアミノ−チアジン５に変換することができる。スズキまたはスズキ様芳香族−ハロゲン交換などによりブロマイドの部位でのカップリングを介して、ブロモ−中間体５（Ｒ２はメトキシなどの所望の基である。）を所望の化合物６に変換することができ、その反応は通常、ボロン酸部分、パラジウム触媒試薬および塩基を用いる。
あるいは、本明細書においてさらに説明するようにスズキまたはスズキ様カップリング反応を介して、ケトン中間体４を所望のＲ７基で官能化することで中間体５−Ａを得ることができる。次に、上記の条件を用いて、中間体５−Ａのケトンを、相当するアミノジヒドロチアジン生成物６に変換することができる。
ボロン酸エステル中間体７は、（１）ＰＣＴ国際特許出願ＷＯ２００５０７３１８９、発明の名称「ｐ３８キナーゼ阻害剤としての縮合ヘテロアリール誘導体の製造」または（２）ＰＣＴ国際特許出願ＷＯ２００６０９４１８７、発明の名称「炎症および関連する状態を治療するためのタンパク質キナーゼ、特にはｐ３８キナーゼの阻害薬としてのフタラジン、アザ−およびジアザ−フタラジン化合物の製造」という文献に記載の方法によって製造することができる。さらに、所望のボロン酸はからログで商業的に購入することができるか、供給業者または当業者が特別に製造することができる。
スズキ法は、ボロン酸７などのボラン試薬またはジオキサボロラン（図示せず）などのエステルおよびＢｒ−キサンテン５（Ｂｒは好適なハロゲン脱離基「ＬＧ」である。）などの好適な脱離基含有試薬を用いる反応である。当業者には明らかなように、スズキ反応はパラジウム触媒も利用するものである。好適なパラジウム触媒には、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などがあるが、これらに限定されるものではない。ＬＧがハライドである場合、そのハライドはヨージド、ブロマイドまたはクロライドであることができる。クロロ−ピリジル環（Ａ１＝Ｎ）は、Ｐｄ触媒の存在下にスズキ反応に従う。他のＬＧも好適である。例えば、スズキカップリングは、脱離基としてトリフルオロメタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステルを用いて起こることが知られている。スズキ反応条件は多様なものであることができる。例えば、スズキ反応は、炭酸塩塩基、重炭酸塩または酢酸塩塩基などの好適な塩基の存在下に、トルエン、アセトニトリル、ＤＭＦまたは水系−有機溶媒の組み合わせまたは二相系の溶媒などの好適な溶媒中で行われる。さらに、当業者には明らかなように、反応は、特定のブロマイド５および／またはボロン酸またはエステル７に応じて加熱を必要とする場合がある。さらに、ブロマイドがフェニルなどの芳香族部分である場合、反応は加熱しながら短時間で完結する場合がある。
他のカップリング方法も公知である。例えば、スティル、クマダ、ネギシカップリング法などの金属触媒カップリング化学をキサンテン核５に用いて、所望の環状生成物６を製造することができる。さらに、当業者には明らかなように、ＸがＳである化合物の場合、Ｒ２基またはＲ７基を導入するのに効果的なカップリング反応を行う上で遊離アミノ基を保護する必要があり、後に脱保護して最終的な所望の化合物６を得ることができる。
Figure 2013522304
式ＩならびにＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの下位式の所望の化合物１３（Ｒ２基は−ＯＲ８である。）は、図式２に記載の方法に従って製造することができる。図示のように、三臭化ホウ素などの公知の試薬を用いてブロモ−メトキシ中間体９をＯ−ｄ−メチル化してアルコール生成物１０を得ることができる。アルコール１０のブロマイドを図式１で上述のようにカップリングさせて、所望のＲ７基中間体１１を得ることができる。好適な溶媒中、図示のような炭酸セシウムなどの好適な塩基の存在下にアルキルハライドと反応させることによって、図示のようなアルキル化等により、中間体１１のアルコールを所望のように官能化して、最終的に所望の生成物１３を得ることができる。
この場合の「ＬＧ」は、ヨージド、ブロマイド、クロライドまたはフルオリドなどのハライドであることができる「脱離基」である。ＬＧはアルキルスルホネートまたは求電子化学種（Ｅ＋）を形成する他の公知の基などの非ハライド部分であることもできる。カップリング反応は、１種類または組み合わせの溶媒および塩基中にてより容易に行われる。好適な溶媒には、トルエン、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの非求核性脱水溶媒などがあるが、これらに限定されるものではない。その溶媒は、当業者には明らかなように極性に幅があり得る。好適な塩基には例えば、ＤＩＥＡ、ＴＥＡなどの３級アミン塩基、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの炭酸塩塩基、ＮａＨ、ＫＨなどの水素化物、ＮａＯＣＨ３などのアルコキシド類などがある。塩基自体が溶媒として働くこともできる。これらのカップリング反応は一般的に速く、変換は代表的には環境条件で起こる。しかしながら、当業者には明らかなように、特定の基質次第で、そのような反応では加熱が必要となる場合がある。
下記の実施例は、各種の例示的な原料、中間体および式ＩからＩＩの化合物を表すものであり、それは本発明の範囲および式ＩからＩＩの化合物を合成するのに用いることができる各種方法についての理解および評価を高めるのを助けるはずである。本明細書において実施例で使用される原料および中間体は、同時係属の２００９年９月１１日出願の米国特許出願第１２／５５８４２６号（その明細書および開示内容は参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。）に記載の手順を用いて製造することもできる。理解すべき点として、上記の一般的方法および下記の具体的な実施例は支援および本発明についての理解を目的とした例示的なものに過ぎず、いかなる形でも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
クロマトグラフィー
別段の断りがない限り、粗生成物を含む残留物は、粗取得物もしくは濃縮物をＩＳＣＯ製のシリカゲルカラム（ＳｉＯ２を予め充填または個別に充填）に通過させ、指定の溶媒勾配を用いて生成物をカラムから溶出することで精製した。例えば、（３３０ｇ ＳｉＯ２、０から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）という記載は、シリカ３３０ｇを充填したカラムから、０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンなどの好適な溶媒勾配で溶出することで生成物を得たことを意味している。
分取ＨＰＬＣ法
別段の断りがない限り、本明細書に記載の化合物は、次の２種類のＨＰＬＣカラム：（ａ）フェノメネクス・ルナ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ）または（ｂ）ジェミニ（Ｇｅｍｉｎｉ）カラム（５μｍまたは１０μｍ、Ｃ１８、１５０×５０ｍｍ）のうちの一方を利用する、次の装置：島津（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）、バリアン（ｖａｒｉａｎ）、ギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）のいずれかを用いる逆相ＨＰＬＣを介して精製した。
その装置で行う溶離の代表的なものには、１０分間かけての１０％（体積比）から１００％ＭｅＣｎ（０．１体積％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ）の直線勾配による４５ｍＬ／分での溶離などがあった。条件を変動させて、至適な分離を行うようにすることができる。
プロトンＮＭＲスペクトラム
別段の断りがない限り、全ての１Ｈ ＮＭＲスペクトラムは、ブルカ（Ｂｒｕｋｅｒ）シリーズ３００ＭＨｚ装置またはブルカーシリーズ４００ＭＨｚ装置で得たものである。そうして特性決定を行う場合に、全ての観察されるプロトンは、指定の適切な溶媒中でのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）その他の内部標準から低磁場側への百万分率（ｐｐｍ）として報告している。
質量スペクトラム（ＭＳ）
別段の断りがない限り、原料、中間体および／または例示化合物についての質量スペクトラムデータはいずれも、（Ｍ＋Ｈ＋）分子イオンを有する質量／電荷（ｍ／ｚ）として報告している。報告している分子イオンは、ＰＥ ＳＣＩＥＸ ＡＰＩ １５０ＥＸ ＭＳ装置またはアギレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤシスエムを用いるエレクトロスプレー検出方法（一般に、ＥＳＩ ＭＳと称される）によって得たものである。当業者には明らかなように、臭素などの同位体原子を有する化合物は、検出された同位体パターンに従って報告している。
本明細書に開示および記載の化合物は、（１）ケム・オフィス（Ｃｈｅｍ Ｏｆｆｉｃｅ）で入手可能なケム−ドロー・ウルトラ（Ｃｈｅｍ−Ｄｒａｗ Ｕｌｔｒａ）８．０ソフトウェアを伴う命名法を用いるか、または（２）ＩＳＩＳデータベースソフトウェア（アドバンスト・ケミストリー・デザイン・ラブス（Ａｄｖａｎｃｅｄ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂｓ）またはＡＣＤソフトウェア）によって命名している。場合により、適切な場合は、「スピロ炭素環」という用語を挿入して化合物を命名した。
実施例１（手順Ａ）
Figure 2013522304
中間体１の合成
段階１：還流冷却管を取り付けたＲＢＦに２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸（４３０ｇ、１．８６１４ｍｏｌ）、４−ブロモフェノール（３２２ｇ、１．８６１４ｍｏｌ）、炭酸カリウム（５１４．５ｇ、３．７２２８ｍｏｌ）およびＣｕＯＴｆ−トルエン錯体（２４．０８ｇ、０．０４６５３ｍｏｌ）を入れた。ＥｔＯＡｃ（９．０ｍＬ０．０９６７９ｍｏｌ、０．０５２）およびトルエン（１．３リットル）を注意深く少量ずつ加えた。室温で１０分間撹拌後、混合物を加熱して５０℃として３０分間経過させ、次に１１０℃として２０時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、２Ｎ ＨＣｌで酸性とした。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２リットルで３回）、セライト層で濾過した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、褐色固体５９０ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
段階２：硫酸（１．６リットル）を２−（４−ブロモフェノキシ）−５−メトキシ安息香酸（５３０ｇ、１．６４０１ｍｏｌ）に室温で加えた。得られた暗色混合物を加熱して６０℃として１時間経過させた。褐色溶液を冷却して室温とし、撹拌しながら氷に注いだ。得られた黄褐色沈殿を濾過によって回収し、水（２リットル）、１Ｎ ＮａＯＨ（２．０リットル）およびエタノール（８００ｍＬ）の順で洗浄した。得られた固体をアセトン２リットルに懸濁させ、１時間高撹拌した。混合物を濾過し、真空乾燥して、２−ブロモ−７−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン１．３ｋｇを白色固体として得た。
実施例２（手順Ｂ）
Figure 2013522304
中間体２の合成
段階１：２、５−ジブロモ安息香酸（１２４４ｇ、４．４４ｍｏｌ）、５−ヒドロキシ−２−クロロピリジン（６６３．３ｇ、５．１２ｍｏｌ）および炭酸セシウム（２８９３．３ｇ、８．８８ｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下に２０分間撹拌した。このスラリーにトリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）・トルエン錯体（５９．７ｇ、０．１１５ｍｏｌ）、トルエン（９リットル）およびＥｔＯＡｃ（３９ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を加熱して１０５℃とし、２時間撹拌してから、冷却して室温とした。トルエンを傾斜法で分離し、水（８リットル）およびＥｔＯＡｃ（８リットル）を加えた。得られた混合物を、固体が完全に溶解するまで撹拌した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水層のｐＨを６Ｎ ＨＣｌで調節してｐＨ２から３とした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５リットルで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して５−ブロモ−２−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）安息香酸１．２８ｋｇを褐色固体として得た。この取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階２：化合物５−ブロモ−２−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）安息香酸（１．２８ｋｇ、４．４４ｍｏｌ）、ＤＥＡ（４６１ｍＬ、４．４４ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６００ｇ、４．４４ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５４７Ｌ、８．８８ｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（８リットル）中混合物を冷却して０℃とし、ＥＤＣＩ（８５１．２ｇ、４．４４ｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインおよび水で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（５から２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、５−ブロモ−２−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド９５０ｇを黄色油状物として得た。
段階３：５−ブロモ−２−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（４５７．５ｇ、１．２３ｍｏｌ、１当量）を脱水ＴＨＦ（３リットル）に溶かし、冷却して−７８℃とした。この溶液に、温度を−７０℃以下に維持しながら、ＬＤＡの溶液（２Ｍのヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中溶液、２．２５リットル、４．５ｍｏｌ、３．６５当量）を加えた。添加完了後、溶液を−７８℃でさらに３０分間撹拌した。アセトン−ドライアイス浴を外し、温度を１０℃以下に維持しながら飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１リットル）で反応停止した。追加のバッチの５−ブロモ−２−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（４５７．５ｇ）を同じプロトコールを用いて処理した。両方の反応からの粗反応混合物を合わせ、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した（５リットルで３回）。合わせた有機層を脱水し、シリカゲル層に通した。濾液を溶媒留去し、残留物をＤＣＭで磨砕して、７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン７０ｇを得た。母液を溶媒留去し、そうして得られた固体を、ＤＣＭ／ヘキサンを用いる再結晶によって精製して、７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン１８０ｇを得た。
実施例３（手順Ｃ）
Figure 2013522304
中間体３の合成
段階１：オーバーヘッド撹拌機、温度計、冷却管および窒素導入管を取り付けた三頸１２リットルフラスコにＮａＨ（１８６．１ｇ、４．６５３ｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５００ｍＬ）を入れた。スラリーを冷却して０℃とし、４−ヨードフェノール（４８８．６ｇ、２．２２１ｍｏｌ）のＤＭＦ（１５００ｍＬ）中溶液を加えた。この添加中、反応混合物の温度は２５から３０℃以下に維持した。添加完了後、冷却浴を直ちに外し、混合物の撹拌を室温で１時間続けた。５−ブロモ−２−クロロニコチン酸（５００ｇ、２．１１５ｍｏｌ）をスラリーに少量ずつ加えた。反応混合物を加熱して１１５℃として終夜経過させた。暗褐色反応混合物を冷却して２０℃とし、水（２リットル）で希釈した。反応混合物を、ＨＯＡｃ（８４５ｍＬ）を用いて酸性とした。黒色均一溶液（ｐＨ＝５）を室温で１時間撹拌し、氷−水（２０リットル）にゆっくり投入した。スラリーを室温で濾過し、水で洗浄し（２リットルで２回）、風乾して、５−ブロモ−２−（４−ヨードフェノキシ）−ニコチン酸７６５ｇを明橙赤色固体として得た。
段階２：オーバーヘッド撹拌機、温度計および窒素導入管を取り付けた５Ｌリットルの三頸フラスコにＰＰＡ（４ｋｇ、１９４２ｍＬ）（１１５％Ｈ３ＰＯ４）を入れ、加熱して１１５から１２０℃とした。５−ブロモ−２−（４−ヨードフェノキシ）ニコチン酸（４００ｇ、９５２ｍｍｏｌ）を熱ＰＰＡに少量ずつ入れた。粘稠混合物を１１５から１２０℃で終夜（１６から１８時間）撹拌した。暗粘稠混合物を冷却して６０から６５℃とし、氷（３０００ｇ）および水（２０００ｍＬ）の混合物に機械撹拌下でゆっくり投入した。明褐色スラリーを終夜撹拌し、室温で濾過した。湿ったケーキを水で洗浄し（１０００ｍＬで２回）、次にＩＰＡ（１５００ｍＬ）およびヘキサン（１０００ｍＬで２回）で洗浄した。固体を乾燥させて、３−ブロモ−７−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オン３２６．４ｇを灰色固体として得た。
実施例４（手順Ｄ）
Figure 2013522304
中間体４の合成
段階１：滴下漏斗、還流冷却管、固体添加システムおよび温度プローブを取り付けた乾燥１００リットルのガラスジャケットリアクターに、２，５−ジブロモ安息香酸（２６８５ｇ、９．６ｍｏｌ）およびトリフ酸銅（Ｉ）・トルエン錯体（２：１、５０．０ｇ、０．２ｍｏｌ）を入れた。トルエン（３０リットル）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、次に２−メトキシ−４−フルオロフェノール（１５００ｇ、１０．６ｍｏｌ）を加えた。高撹拌下に炭酸セシウム（６２５８ｇ、１９．２ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を加熱して９０℃として４時間経過させた。混合物を冷却して３５℃とし、水（１５リットル）を加えた。１５分間撹拌後、相を分離し、水相をトルエン（７．５リットル）で洗浄した。撹拌しながら、ＥｔＯＡｃ（１５．０リットル）を水相に加え、次に内部温度を３０℃以下に維持しながら６Ｍ ＨＣｌ（５．６リットル）を加えた。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水した。セライト層による濾過および濃縮によって固体を得て、それをＥｔＡＯｃ ９１５ｍＬおよびヘプタン９．２リットル中で再度スラリーとした。撹拌を１時間続けてから固体を濾過し、ヘプタンで洗浄した。乾燥によって、５−ブロモ−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）安息香酸２５６０ｇをクリーム色固体として得た。
段階２：滴下漏斗、還流冷却管および温度プローブを取り付けた乾燥１００リットルガラスジャケットリアクターに、５−ブロモ−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）安息香酸（２３４０ｇ、６．９ｍｏｌ）を入れた。ＴＦＡ（１１．７リットル）を注意深く加え、次にＴＦＡＡ（１１４４ｍＬ）を加えた。三フッ化ホウ素・ジエチルエーテラート（８５ｍＬ、０．６８ｍｏｌ）を注意深く加えた。撹拌を４時間続け、その時点で水３５．１リットルを入れて冷却して０℃とした別の１００リットルガラス製リアクターに反応液を移した。得られたスラリーを昇温させて室温とし、１時間撹拌した。固体を濾過し、水（４．７リットル）および３Ｎ ＮａＯＨ（３．５リットルで２回）および水（７リットル）で洗浄した。固体を２２リットルリアクターに移し入れ、アセトン（４．７リットル）を加えた。固体を１．５時間スラリー化し、濾過し、アセトン（４．７リットル）で十分洗浄した。さらにアセトン（６．４リットル、４５℃）でスラリーとすることで、７−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン１３１０ｇをオフホワイト固体として得た。
実施例５（手順Ｅ）
Figure 2013522304
段階１：ｉ−Ｐｒ２ＮＨ（８２８ｍＬ、５．８５ｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１．３リットル）中溶液を冷却して−１０℃とした。ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン中溶液、３６６０ｍＬ、５．８５ｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を冷却して−７８℃とし、内部温度を−６０℃以下に維持しながら２−クロロ−６−フルオロピリジン（７００ｇ、５．３２ｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１．３リットル）中溶液をゆっくり加えた。添加完了後、反応混合物をさらに１時間撹拌し、次に内部温度を−６０℃以下に維持しながらホウ酸トリイソプロピル（１２２１ｍＬ、５．３２ｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（６２０ｍＬ）中溶液を滴下した。添加後、反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。水（３リットル）を加え、混合物を高撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を冷ＮａＯＨ水溶液（１０Ｍ、１６１０ｍＬ、１６．０ｍｏｌ）および５０％Ｈ２Ｏ２（３９２ｍＬ、６．９２ｍｏｌ）で処理し、終夜撹拌した（注：内部温度はゆっくり上昇して５から６０℃となった。）。混合物のｐＨが約５となるまで反応混合物を氷および４Ｎ ＨＣｌで反応停止した。ＥｔＯＡｃ（５リットル）を加え、十分に撹拌した。相分離後、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１．５リットルで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、６−クロロ−２−フルオロピリジン−３−オールをオフホワイト固体として得た。
段階２：６−クロロ−２−フルオロピリジン−３−オール（１．４ｋｇ、９．４９ｍｏｌ）のアセトン（１３リットル）中溶液をＫ２ＣＯ３（１５７４ｇ、１１．３９ｍｏｌ、１．２当量）で処理し、ＭＯＭＣｌ（８４０ｇ、１０．４４ｍｏｌ、１．１当量）に溶かした。混合物を６０℃で２時間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を濾過して無機塩を除去した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、６−クロロ−２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ピリジン（１４９６ｇ）を２段階で収率８０％で無色油状物として得た。
段階３：ｉ−Ｐｒ２ＮＨ（１１００ｍＬ、７．７２ｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３．５リットル）中溶液を冷却して−１０℃とした。ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン中溶液、３０８７ｍＬ、７．７２ｍｏｌ）を滴下し、溶液を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を冷却して−７８℃とし、内部温度を−６０℃以下に維持しながら６−クロロ−２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ピリジン（１３４４ｇ、７．０２ｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２リットル）中溶液をゆっくり加えた。得られた溶液を−７５℃で１時間撹拌した。５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（１４３０ｇ、７．０２ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．７リットル）中溶液を滴下した。添加完了後、反応混合物を−７５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を昇温させて室温とし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３リットル）で反応停止した。ＥｔＯＡｃ（５リットル）を加え、混合物を高撹拌した。相分離後、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３リットルで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（６−クロロ−２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ピリジン−４−イル）メタノール２１２８ｇを明黄色固体として得た。
段階４：ＫＢｒ（６５．１ｇ、０．５５ｍｏｌ）の水（５．９リットル）中溶液を（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（６−クロロ−２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ピリジン−４−イル）メタノール（２１５７ｇ、５．４７ｍｏｌ）のＤＣＭ（５．９リットル）中溶液に加えた。得られた二相混合物を冷却して５℃とした。ＴＥＭＰＯ（８．６ｇ、０．０５５ｍｏｌ）を加え、反応混合物を５分間撹拌した。内部温度を１０℃以下に維持しながら、ＮａＨＣＯ３（１０６ｇ、１．２６ｍｏｌ、０．２３当量）のブリーチ（６１７０ｍＬ、６．０１ｍｏｌ、１．１当量）中溶液をゆっくり加えた。添加完了後、有機相を分離した。水層をＤＣＭで抽出した（４リットルで２回）。合わせた有機層を５％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（６リットルで１回）、ブライン（３リットルで１回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶液を減圧下に濃縮して（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（６−クロロ−２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ピリジン−４−イル）メタノン２２００ｇを黄色固体として得た。
段階５：（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（６−クロロ−２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ピリジン−４−イル）メタノン（１２００ｇ、３．０６ｍｏｌ）のＴＨＦ（４．８リットル）中溶液に６Ｎ ＨＣｌ水溶液（１６００ｍＬ、９．１７ｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して６０℃として５時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、水（３リットル）およびＥｔＯＡｃ（３リットル）を加えた。相を分離した後、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３リットルで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２リットルで１回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶液を減圧下に濃縮した。残留物を熱ＭＴＢＥ（約７００ｍＬ）に溶かした。固体が沈殿し始めるまで、溶液をヘキサンで磨砕した。スラリーを冷却して室温として終夜経過させた。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し（５００ｍＬで２回）、乾燥させて、（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（６−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシピリジン−４−イル）メタノン８２１ｇを黄色固体として得た。
段階６：（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（６−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシピリジン−４−イル）メタノン（７３０ｇ、２．１０ｍｏｌ）のジオキサン（６リットル）中溶液をＣｓ２ＣＯ３（１０２４ｇ、３．１４ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を加熱して１００℃として５時間経過させ、次に冷却して室温とした。水（９リットル）を加え、混合物を高撹拌した。得られた固体を濾過し、水（１リットルで２回）、ヘキサン（１リットルで１回）およびＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で洗浄して、７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン６０２ｇを明黄色固体として得た。
実施例６（手順Ｆ）
Figure 2013522304
中間体６の合成
段階１：還流冷却管を取り付けたＲＢＦに４−ブロモフェノール（１５．５ｇ、８９．４ｍｍｏｌ）、２，５−ジヨード安息香酸（２５．７００ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（０．３３７ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）およびトルエン（１００ｍＬ）を入れた。Ｃｓ２ＣＯ３（４４．８ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を注意深く少量ずつ加えた。室温で１分間撹拌後、混合物を加熱して５０℃として４０分経過させ、次に加熱して１００℃として２０時間経過させた。反応混合物を放冷して室温とした。混合物をセライトで濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水（２００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（３００ｍＬ）で酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬで４回）。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機分画を減圧下に濃縮して、粗２−（４−ブロモフェノキシ）−５−ヨード安息香酸（３１．１ｇ）を黄褐色油状物として得て、それは静置していると固化した。
段階２：Ｈ２ＳＯ４（７３．３ｍＬ、１３７５ｍｍｏｌ）を２−（４−ブロモフェノキシ）−５−ヨード安息香酸（２８．８００ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）に室温で加えた。得られた暗混合物を加熱して６０℃として４５分経過させた。褐色溶液を撹拌しながら氷−水（１リットル）にゆっくり投入た。得られた黄褐色沈殿を濾過によって回収し、水、１Ｎ ＮａＯＨ溶液、再度水で洗浄し、真空乾燥して、２−ブロモ−７−ヨード−９Ｈ−キサンテン−９−オン（２３．４ｇ）を黄褐色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
実施例７（手順Ｇ）
Figure 2013522304
中間体７の合成
ｎ−ブチルリチウム（２．７Ｎヘプタン中溶液；１６５ｍＬ、４４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液を冷却して−７８℃とし、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（７７ｍＬ、４５６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３０分間撹拌した。５−クロロ−２−フルオロピリジン（５０．０ｇ、３８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液を３０分間かけて滴下した。さらに３０分間撹拌後、反応混合物にＣＯ２を１０分間吹き込むことで反応混合物を反応停止した。反応混合物を昇温させて室温とし、ＣＯ２をさらに３０分間吹き込んだ。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＤＭＦ（４００ｍＬ）に溶かした。４−ブロモ−３−フルオロフェノール（７２．６ｇ、３８０ｍｍｏｌ）を加え、次に炭酸カリウム（６８．３ｇ、４９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して１２０℃として終夜経過させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、４Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去した。粗残留物をイートン試薬（７００ｍＬ、５４．０ｇ、３８０ｍｍｏｌ）に溶かし、反応混合物を加熱して１２０℃として終夜経過させた。反応混合物を氷およびＭｅＯＨの混合物に注いだ。得られた固体を濾過し、水で洗浄した。固体をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびシクロプロピルメチルエーテル（２００ｍＬ）の混合物に懸濁させ、濾過した。得られた灰色固体をヘキサンで洗浄し、脱水して７−ブロモ−３−クロロ−８−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オン（５３．７６ｇ、１６４ｍｍｏｌ、収率４３．０％）を異性体の約４：１混合物として得た。
実施例８（手順Ｈ）
Figure 2013522304
中間体８の合成
段階１：フラスコに２，４−ジブロモフェノール（５０．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６９．１ｇ、５００ｍｍｏｌ）およびアセトン（５００ｍＬ）を入れた。懸濁液を室温で３０分間撹拌し、次にクロロメチルエチルエーテル（１９ｍＬ、２１３ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で３時間後、混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相を分離し、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に除去して２，４−ジブロモ−１−（メトキシメトキシ）ベンゼン５４．２ｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階２：２，４−ジブロモ−１−（メトキシメトキシ）ベンゼン（４０．５ｇ、１３７ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１４０ｍＬ）中溶液を冷却して−７８℃とし、窒素雰囲気下にｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン中溶液；６０．２ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、シュウ酸ジエチル（２７．９ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物をその温度で４５分間撹拌してから、飽和塩化アンモニウム溶液で低温にて反応停止した。混合物をＥｔ２Ｏと水との間で分配した。有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去して、２−（５−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）−２−オキソ酢酸エチル４９ｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階３：フラスコに（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．７６４ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を入れ、ネオペンチル亜鉛（ＩＩ）ヨージド（０．５ＭのＴＨＦ中溶液、１０．０ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、２−（５−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．００ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を１回で加えた。８時間後に、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止した。反応液をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相を分離し、ＮＨ４Ｃｌ、水およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に除去した。粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノ）酢酸エチル０．６７５ｇを得た。
実施例９（手順Ｉ）
Figure 2013522304
中間体９、１０、１０Ａおよび１０Ｂの合成
段階１：５００ｍＬＲＢＦに７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン（１２．３７８９ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）、トリメチルスルホニウムヨージド（８．９５ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１９９ｍＬ）を入れた。得られたスラリーを５分間高撹拌したところ黄褐色スラリーが得られ、それからカリウム２−メチルプロパン−２−オレート（４．９２ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）を１回で加えた。得られた赤色様橙赤色溶液を室温で２時間維持し、その時点でアジドトリメチルシラン（１０．４９ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を１回で加えた。得られた不均一混合物は２から３時間後に均一となった。溶液を室温で終夜維持してから、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬの入った分液漏斗）に移し入れた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水およびブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を減圧下に濃縮して橙赤色油状物を得て、それについてＤＣＭから溶媒留去して（２５０ｍＬで３回）、５−アジド−７−ブロモ−３−クロロ−５−（（トリメチルシリルオキシ）メチル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジンを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。得られた泡状物のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、ＬＡＨ（２ＭのＴＨＦ中溶液）（３９．９ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）。反応液を０℃で２時間維持し、昇温させて室温として３０分間経過させた。反応液をＴＨＦ １５０ｍＬで希釈し、硫酸ナトリウム・１０水和物（３８．５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を加えることで反応停止した。添加完了後、スラリーを室温で１．５時間撹拌してから、セライト層で濾過した。フィルター層をＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して褐色泡状物を得た。その泡状物をＤＣＭから２回濃縮し、減圧下に終夜放置した。固体をＤＣＭ（７５ｍＬ）に取り、１分間加熱沸騰させた。混合物を冷却して室温とし、冷蔵庫に１時間入れた。固体を濾過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノール（８．９４ｇ）を明橙赤色固体として得た。
段階２：撹拌機を取り付けた四頸３０００ｍＬＲＢＦに、（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノール（２９．４３ｇ、８６ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（５．８５ｇ、１７．２３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４３１ｍＬ）およびブロモアセトニトリル（３０．０ｍＬ、４３１ｍｍｏｌ）を入れて透明褐色溶液を得た。得られた溶液を５分間高撹拌し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（４３１ｍＬ、８６２ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をＤＣＭに取り、シリカゲルの短い層で濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、２−（（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メトキシ）アセトニトリルを得た。
段階３：フラスコに、窒素雰囲気下に２−（（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メトキシ）アセトニトリル（２１ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４６０ｍＬ）およびＨＣｌ（４Ｍジオキサン中溶液）（５５．２ｍＬ、２２１ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を加熱して１００℃として終夜経過させた。混合物を冷却して室温とし、濾過した。フィルターケーキをジオキサンおよびエーテルの順で洗浄した。回収物を乾燥させて、クリーム色固体１５．７２ｇを得て、それをＤＣＭ（１００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（７５０ｍＬ）に溶かした。混合物をＤＣＭ（２５０ｍＬで２回）およびＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、７−ブロモ−３−クロロ−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（中間体１、１４．６３ｇ）をオフホワイト固体として得た。
段階４：流量３００ｍＬ／分（圧力１０ＭＰａ（１００バール）、４０℃カラム温度）で溶離を行うＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（５０×１５０ｍｍ、５μｍ）での超臨界ＣＯ２（添加剤０．２％ＤＥＡ含有２５％ＭｅＯＨ）を用いて、７−ブロモ−３−クロロ−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミンをクロマトグラフィー精製した。第１のピーク（保持時間＝１．６分）によって（Ｒ）−７−ブロモ−３−クロロ−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（実施例９Ｂ；中間体１０Ａ；＞９９％ｅｅ）が得られ、第２のピーク（保持時間＝２．４分）によって（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（実施例９Ａ；中間体１０Ｂ；＞９９％ｅｅ）が得られた。
実施例１０（手順Ｊ）
Figure 2013522304
中間体１１、１１Ａおよび１１Ｂの合成
段階１：３−ブロモ−７−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オン（２０．００ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）およびトリメチルスルホニウムヨージド（１１．１７ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）中懸濁液に窒素雰囲気下に、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド［１Ｎヘプタン中溶液（５４．７ｍＬ、５４．７ｍｍｏｌ）］を４０分間かけて滴下した。さらに３０分間撹拌後、トリメチルシリルアジド（１３．２１ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１時間撹拌後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残った溶液を水で希釈した。得られた固体を濾過し、水で洗浄した。固体を２−ＭｅＴＨＦに溶かし、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗残留物をＴＨＦ ２００ｍＬに溶かし、冷却して０℃とし、ＬＡＨ（１．８８８ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）で処理した。３０分間撹拌後、冷却浴を外し、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、硫酸ナトリウム・１０水和物（３２．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）で反応停止した。反応混合物を１時間高撹拌し、セライトの層で濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製［０％から８０％（９５：５ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ］によって、（５−アミノ−３−ブロモ−７−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノール（８．８０ｇ、２０．３２ｍｍｏｌ、収率４０．８％）を得た。
段階２：（５−アミノ−３−ブロモ−７−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノール（１０．００ｇ、２３．０９ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル（１２．０６ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液を加熱して４０℃とした。リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド［１Ｎ ＴＨＦ中溶液（１７３ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ）］を、滴下漏斗によって５時間かけて滴下した。添加完了後、反応混合物を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー［０％から８０％（９５：５ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）／ヘプタン］によって精製して、２−（（５−アミノ−３−ブロモ−７−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メトキシ）アセトニトリル（５．５８ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ、収率５１．２％）を得た。
段階３：窒素雰囲気下に２−（（５−アミノ−３−ブロモ−７−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メトキシ）アセトニトリル（５．５８ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ）の２−ＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液をトリメチルアルミニウム［２Ｎヘプタン中溶液（７．９８ｍＬ、１５．９６ｍｍｏｌ）］で処理した。室温で１０分間撹拌後、反応混合物を加熱して８０℃として９０分経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、ＭｅＯＨで反応停止した。反応混合物を飽和ロッシェル塩溶液で処理し、さらに１時間高撹拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製［０％から８０％（９０：１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭ］によって、３−ブロモ−７−ヨード−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（中間体２、２．９７ｇ）を得た。
段階４：中間体１０に関して本明細書で記載のものと同様のキラル分離条件を用いて、ラセミ体３−ブロモ−７−ヨード−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミンから中間体（Ｒ）−３−ブロモ−７−ヨード−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（１１Ａ）および（Ｓ）−３−ブロモ−７−ヨード−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（１１Ｂ）を得た。
実施例１１（手順Ｋ）
Figure 2013522304
中間体１２の合成
段階１：雰囲気アルゴン下に７−ブロモ−３−クロロ−８−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オン（１０．００ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）およびトリメチルスルホニウムヨージド（６．８３ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中溶液を、室温でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．７６ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）で処理した。７５分後、トリメチルシリルアジド（８．０８ｍＬ、６０．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。懸濁液を濾過し、濾液をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗残留物をＴＨＦ １００ｍＬに取り、冷却して０℃とした。ＬＡＨ（１．１５５ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。氷浴を外し、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。反応混合物を再度冷却して０℃とし、硫酸ナトリウム・１０水和物（９．８１ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）で反応停止した。１時間撹拌後、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製［０％から８０％（９５：５ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ］によって、（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−８−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノール（２．８３ｇ、７．８７ｍｍｏｌ、収率２５．９％）を得た。
段階２：（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−８−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノール（２．８３ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル（５．４８ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）中溶液を加熱して４０℃とし、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド［１Ｎ ＴＨＦ中溶液（７９ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）］を４時間の期間をかけて滴下した。添加完了後、反応混合物を減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製［０％から４０％（９５：５ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ］によって、２−（（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−８−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メトキシ）アセトニトリル（１．３６２ｇ、３．４２ｍｍｏｌ、収率４３．４％）を得た。
段階３：２−（（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−８−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メトキシ）アセトニトリル（１．３６３ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の２−ＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下にて、トリメチルアルミニウム［２Ｎヘプタン中溶液（３．４２ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ）］を加えた。１０分間撹拌後、反応混合物を加熱して８０℃として終夜経過させた。反応混合物を放冷して室温とし、ＭｅＯＨで反応停止した。飽和ロッシェル塩溶液を加え、反応混合物をさらに１時間高撹拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製［０％から８０％（９０：１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭ］によって、７−ブロモ−３−クロロ−８−フルオロ−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（０．４２２ｇ、１．０５９ｍｍｏｌ、収率３１．０％）を得た。
実施例１２（手順Ｌ）
Figure 2013522304
中間体１３、１３Ａおよび１３Ｂの合成
段階１：７−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（２５．００ｇ、７７ｍｍｏｌ）およびトリメチルスルホニウムヨージド（２３．６８ｇ、１１６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１３０ｍＬ）／ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中懸濁液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１ＭのＴＨＦ中溶液）（１１６ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１５分後、トリメチルシリルアジド（２０．５４ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに４０分間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍＬを加えることで反応停止した。１０分間撹拌後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を水（１００ｍＬで３回）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去して黄色残留物を得て、それをＴＨＦ ２５０ｍＬに溶かした。溶液を冷却して０℃とし、ＬＡＨ（１ＭのＴＨＦ中溶液、１０８ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で５分後、反応混合物を昇温させて室温とした。反応混合物を再度冷却して０℃とし、硫酸ナトリウム・１０水和物（２１．９８ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ １００ｍＬで希釈した。反応混合物をセライト層で濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して黄色泡状物を得て、それをＤＣＭから再結晶して、（９−アミノ−７−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）メタノールを白色固体として得た。
段階２：（９−アミノ−７−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）メタノール（９．８３ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４６．３ｍＬ）中溶液を、室温でリチウムｔ−ブトキシド（１ＭのＴＨＦ中溶液）（３０．５ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）および２−ブロモアセトニトリル（２．９０ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）の順で処理した。２．５時間の反応時間後、追加の０．５当量リチウムｔ−ブトキシドおよび２−ブロモアセトニトリル（１．５ｍＬ）を加えた。４時間の反応時間後、追加の０．２５当量リチウムｔ−ブトキシドおよびブロモアセトニトリル（０．７５ｍＬ）を加えた。５時間の反応時間後、追加の０．２５当量のリチウムｔ−ブトキシドおよびブロモアセトニトリル（０．７５ｍＬ）を混合物に加えた。水（１００ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下に除去した。水系残留物を濾過し、固体を水で２回洗浄し、真空乾燥し、エタノールに再懸濁させた。固体を濾過し、エタノールで洗浄し、真空乾燥して２−（（９−アミノ−７−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）メトキシ）アセトニトリルを得た。
段階３：２−（（９−アミノ−７−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）メトキシ）アセトニトリル（７．７２ｇ、１９．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１１５ｍＬ）中溶液に、室温でトリメチルアルミニウム（２Ｍトルエン中溶液）（１９．６３ｍＬ、３９．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次に加熱して７５℃として１時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、硫酸ナトリウム・１０水和物で反応停止した。反応混合物を３０分間高撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、終夜撹拌した。混合物をセライト層で濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を減圧下に除去して油状残留物を得て、それを結晶化して、７′−ブロモ−４′−フルオロ−２′−メトキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン（７．４９ｇ、１９．０５ｍｍｏｌ、収率９７％）をクリーム色固体として得た。
段階４：中間体１０に関して本明細書に記載のものと同様のキラル分離条件を用いて、ラセミ体生成物７′−ブロモ−４′−フルオロ−２′−メトキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン（中間体１３）から中間体（Ｒ）−７′−ブロモ−４′−フルオロ−２′−メトキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン（１３Ａ）および（Ｓ）−７′−ブロモ−４′−フルオロ−２′−メトキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン（１３Ｂ）を得た。
実施例１３（手順Ｍ）
Figure 2013522304
中間体１４の合成
段階１：−７８℃としたビニルマグネシウムクロライドの溶液（６．８６ｍＬ、１０．９７ｍｍｏｌ）に窒素雰囲気下で、２−ブロモ−７−ヨード−９Ｈ−キサンテン−９−オン（２．００ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物をゆっくり昇温させて−１０℃とし、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃと次にＣＨＣｌ３：ｉ−ＰｒＯＨ（３：１）の溶媒混合物で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカゲルでの濾過（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−ブロモ−７−ヨード−９−ビニル−９Ｈ−キサンテン−９−オール２．１４ｇ白色固体をとして得た。
段階２：２−ブロモ−７−ヨード−９−ビニル−９Ｈ−キサンテン−９−オール（０．５０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．１８ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の酢酸（２．００ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（４．００ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃと次にＣＨＣｌ３：ｉ−ＰｒＯＨ（３：１）の溶媒混合物で抽出した。合わせた有機層をで脱水しＮａ２ＳＯ４、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（１０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２′−ブロモ−７′−ヨード−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］チアジン−４，９′−キサンテン］−２−アミン０．３６ｇを明黄色固体として得た。
実施例１４（手順Ｎ）
Figure 2013522304
中間体１５、１５Ａおよび１５Ｂの合成
段階１：７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン（２０ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１４．７６ｇ、１２２ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）エトキシド（２５．２ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中懸濁液を加熱して７０℃として２４時間経過させた。追加の（Ｒ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１．０当量）およびチタン（ＩＶ）エトキシド（１．０当量）を加え、反応混合物をさらに２４時間加熱した。追加の（Ｒ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１．０当量）およびチタン（ＩＶ）エトキシド（１．０当量）を加え、反応混合物をさらに８時間加熱した。反応混合物をブライン（１５０ｍＬ）で反応停止した。得られた懸濁液をセライトで濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）によって精製して、ラセミ体Ｎ−（７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを橙赤色固体として得た（１５ｇ、３４．７ｍｍｏｌ、収率５７．１％）。
段階２：（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロライドの溶液（０．５ＭのＥｔ２Ｏ中溶液；１１６ｍＬ、５７．９ｍｍｏｌ）を冷却して０℃とし、（Ｚ）−Ｎ−（７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１０ｇ、２３．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を滴下した。得られた混合物を１時間にわたり０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液と次にブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−（７−ブロモ−３−クロロ−５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．５ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ、収率５９．１％）を黄色固体として得た。
段階３：２−（７−ブロモ−３−クロロ−５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．５ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液を冷却して−７８℃とし、水素化ジイソブチルアルミニウム（５４．８ｍＬ、５４．８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を昇温させて０℃とし、この温度で１時間維持した。反応混合物を飽和ロッシェル塩水溶液で反応停止し、１５時間高撹拌した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶液を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．８ｇ、８９％収率）を明黄色固体として得た。
段階４：Ｎ−（７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．８ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に−２０℃で、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）／アセチルクロライド（２０ｍＬ）の混合物を加えた。得られた反応混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、次に１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で反応停止した。ＤＣＭを加え、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶液を減圧下に濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノール（４．０ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ、収率８８％）を明黄色固体泡状物として得た。
段階５：２−（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノール（４．２ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に酢酸カリウム（２．２０７ｇ、２２．４８ｍｍｏｌ）を加え、次に臭化シアン（３．０Ｍ ＤＣＭ中溶液；４．５０ｍＬ、１３．４９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、次に４．０Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＤＣＭに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン（中間体１１、１．３ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、収率２９．０％）を黄色固体として得た。
段階６：中間体１０に関して本明細書に記載のものと同様のキラル分離条件を用いて、ラセミ体７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミンから、中間体（Ｒ）−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン（１５Ａ）および（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン（１５Ｂ）を得た。
実施例１５（手順Ｏ）
Figure 2013522304
中間体１６の合成
段階１：７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン（２０ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１４．７６ｇ、１２２ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）エトキシド（２５．２ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中懸濁液を加熱して７０℃として２４時間経過させた。追加の（Ｒ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１．０当量）およびチタン（ＩＶ）エトキシド（１．０当量）を加え、反応混合物をさらに２４時間加熱した。追加の（Ｒ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１．０当量）およびチタン（ＩＶ）エトキシド（１．０当量）を加え、反応混合物をさらに８時間加熱した。反応混合物をブライン（１５０ｍＬ）で反応停止した。得られた懸濁液をセライトで濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）によって精製して、ラセミ体Ｎ−（７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを橙赤色固体として得た（１５ｇ、３４．７ｍｍｏｌ、収率５７．１％）。
段階２：中溶液（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロライド（０．５ＭのＥｔ２Ｏ中溶液；１１６ｍＬ、５７．９ｍｍｏｌ）を冷却して０℃とし、（Ｚ）−Ｎ−（７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１０ｇ、２３．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液と次にブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−（７−ブロモ−３−クロロ−５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．５ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ、収率５９．１％）を黄色固体として得た。
段階３：２−（７−ブロモ−３−クロロ−５−（１、１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．５ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液を冷却して−７８℃とし、水素化ジイソブチルアルミニウム（５４．８ｍＬ、５４．８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を昇温させて０℃とし、この温度で１時間維持した。反応混合物を飽和ロッシェル塩水溶液で反応停止し、１５時間高撹拌した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶液を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．８ｇ、収率８９％）を明黄色固体として得た。
段階４：２−（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノール（０．５０ｇ、１．３３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に４−ニトロベンゾイルイソチオシアネート（０．３０６ｇ、１．４７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２５分間撹拌した。ＴＥＡ（０．０１９ｍＬ、０．１３４ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．３０４ｇ、１．４７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を昇温させて室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（０．５５５ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー（０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、７−ブロモ−３−クロロ−１−メトキシ−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン（０．４５ｇ、１．０９６ｍｍｏｌ、収率８２％）を黄色固体として得た。
実施例１６（手順Ｐ）
Figure 2013522304
中間体１５、１５Ａおよび１５Ｂの合成の別法
段階１：（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロライドの溶液に（０．５ＭのＥｔ２Ｏ中溶液；６７０ｍＬ、３３５ｍｍｏｌ）０℃で、７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン（５５ｇ、１６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を滴下した。得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、２−（７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６．０ｇ、１４８ｍｍｏｌ、収率８９％）を黄色固体として得た。
段階２：２−（７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６ｇ、１４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液を冷却して−７８℃とし、次に水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０ＭのＴＨＦ中溶液；１８０ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を冷却して０℃とし、２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オール（４８ｇ、１２８ｍｍｏｌ、収率８６％）を明黄色固体として得た。
段階３：７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オール（４８ｇ、１２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５８ｍＬ）中溶液にアジドトリメチルシラン（３４．０ｍＬ、２５６ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素・ジエチルエーテラート（３１．６ｍＬ、２５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して６０℃として１５時間経過させた。追加のアジドトリメチルシラン（３４．０ｍＬ、２５６ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素・ジエチルエーテラート（３１．６ｍＬ、２５６ｍｍｏｌ）を加え、加熱を３時間続けた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−（５−アジド−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノール（４１ｇ、１０３ｍｍｏｌ、収率８０％）を淡黄色固体−泡状物として得た。
段階４：ＬＡＨ（１．０Ｍのテトラヒドロフラン中溶液；９０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に室温で、２−（５−アジド−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノール（２４ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液を滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を硫酸ナトリウム・１０水和物で反応停止し、３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノール（１６．５ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。
段階５：２−（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノール（１３ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に酢酸ナトリウム（５．７１ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）を加え、次に臭化シアン（３．０Ｍ ＤＣＭ中溶液；１３．９２ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で５日間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、トルエンで共沸脱水した。得られた残留物をＤＣＭに溶かし、ＴＦＡ（４０ｍＬ）を溶液に加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深く反応停止し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（０％から３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン（６．２ｇ、１５．５５ｍｍｏｌ、収率４４．７％）を明黄色固体として得た。
段階６：中間体１０に関して本明細書に記載のものと同様のキラル分離条件を用いて、ラセミ体７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミンから、中間体（Ｒ）−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン（１５Ａ）および（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン（１５Ｂ）を得た。
実施例１７（手順Ｑ）
Figure 2013522304
中間体１７、１７Ａおよび１７Ｂの合成
段階１：窒素雰囲気下に７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン（３５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２１０ｍＬ）中懸濁液を冷却して０℃とし、メチルマグネシウムブロマイド（３．０Ｍジエチルエーテル中溶液；１０７ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中溶液を１０分間かけて滴下漏斗によって加えた。添加完了後、内部温度を３０℃以下に維持しながら飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１２５ｍＬ）を撹拌反応混合物にゆっくり加えた。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水してから減圧下に濃縮して、７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オール（３４．３３ｇ、１００ｍｍｏｌ）を得た。
段階２：７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オール（５０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１９．９５ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱して５０℃として１６時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、Ｋ２ＣＯ３（３０．１ｇ、２１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌してから濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた粗取得物をＤＣＭで洗浄した。固体を濾過によって回収して、７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５−メチレン−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン（３３．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ、収率６９．６％）を得た。
段階３：７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５−メチレン−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン（３３ｇ、１０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５０ｍＬ）中溶液に、水（６９．２ｍＬ）、ヨウ素（５１．３ｇ、２０２ｍｍｏｌ）および銀（ＩＩ）オキサイド（４６．８ｇ、２０２ｍｍｏｌ）の順で室温で加えた。反応混合物を１０分間室温で撹拌してからＫ２ＣＯ３（４１．９ｇ、３０３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト層で濾過した。フィルターケーキを追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮し、その時点で白色固体が沈殿した。固体を濾過した。濾液を減圧下にさらに濃縮して残留物を得て、それをエーテルで磨砕して白色沈殿を得た。固体を濾過し、最初の固体と合わせ、真空乾燥して、７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，２′−オキシラン］（２３．５６ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）を得た。
段階４：７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，２′−オキシラン］（２３．５ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６００ｍＬ）中溶液にアジドトリメチルシラン（５４．６ｍＬ、４１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。追加のアジドトリメチルシラン（５４．６ｍＬ、４１２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を分離し、飽和ＬｉＣｌ水溶液およびブラインの順で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を減圧下に濃縮して、（５−アジド−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノール（２６．１２ｇ、６７．７ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。
段階５：（５−アジド−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノール（２５．１ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液を冷却して−１０℃とし、滴下漏斗によって１．５時間の期間をかけてＬＡＨの溶液（１．０ＭのＴＨＦ中溶液；６５．１ｍＬ、６５．１ｍｍｏｌ）を滴下した。添加完了後、反応混合物を−１０℃でさらに２０分間撹拌した。反応混合物を、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を滴下することで反応停止した。反応液を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去して、（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノール（２１．７４ｇ、６０．５ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。
段階６：三頸ＲＢＦに（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノール（２０．７ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を入れた。フラスコに２個の滴下漏斗を取り付け、それらにそれぞれリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（１．０ＭのＴＨＦ中溶液；９８ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル（６．８２ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を入れた。その二つの溶液を同時に撹拌溶液に環境温度で３時間の期間をかけて加えた。添加完了した時点で、滴下漏斗にそれぞれリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液の１．０ＭのＴＨＦ中溶液（９８ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル（６．８２ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を再充填した。その二つの溶液を撹拌溶液に同時に環境温度で３時間の期間をかけて加えた。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、１６時間撹拌した。反応液を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を減圧下に濃縮し、得られた黒色固体をエーテルで磨砕し、濾過して褐色沈殿を得た。濾液をさらに濃縮し、クロマトグラフィー（５０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。磨砕とクロマトグラフィーによる精製によって得られた固体を合わせて、２−（（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メトキシ）アセトニトリル（１７．９ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）を得た。
段階７：トリメチルアルミニウムの溶液（２．０Ｍのトルエン中溶液；７．３２ｍＬ、１４．６４ｍｍｏｌ）を、室温で窒素雰囲気下に２−（（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メトキシ）アセトニトリル（３．８９ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１４．００ｍＬ）中懸濁液に滴下した。添加完了後、反応混合物を加熱して７０℃として１０分間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液で反応停止した。反応混合物を１時間高撹拌してから、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を分離し、水層を追加のＥｔＯＡｃで２回洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃを残留物に加え、得られた溶液を濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、クロマトグラフィー（２０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（中間体７、１．５３９ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、３７％）を得た。
段階８：中間体１０に関して本明細書に記載のものと同様のキラル分離条件を用いてラセミ体７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミンから、中間体（Ｒ）−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（１７Ｂ）および（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（１７Ａ）を得た。
実施例１８（手順Ｒ）
Figure 2013522304
中間体１８、１８Ａおよび１８Ｂの合成
段階１：滴下漏斗および還流冷却管を取り付けた三頸ＲＢＦに、亜鉛末（３７．９ｇ、５８０ｍｍｏｌ）およびジエチルエーテル（３００ｍＬ）を入れた。撹拌懸濁液に室温で、臭素（１．５４４ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、２−ブロモ酢酸エチル（３２．３ｍＬ、２９０ｍｍｏｌ）を、１時間の期間をかけて滴下漏斗によって滴下した。反応混合物を１時間加熱還流した。７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン（３０ｇ、９７ｍｍｏｌ）を１回で加え、次にＴＨＦ（２００ｍＬ）を加えた。４０℃で１０分間撹拌後、反応混合物を冷却して室温とし、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍＬ）で反応停止した。反応混合物を１時間撹拌してから、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライト層によって濾過した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶液を減圧下に濃縮して、２−（７−ブロモ−３−クロロ−５−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸エチル（４０．３ｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階２：２−（７−ブロモ−３−クロロ−５−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸エチル（３８．５ｇ、９７ｍｍｏｌ）のトルエン（４００ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下にアジドトリメチルシラン（３８．４ｍＬ、２９０ｍｍｏｌ）と次にトリフルオロホウ酸（ジエチルオキソニオ）（２４．４８ｍＬ、１９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、２−（５−アジド−７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸エチル（４０．８２ｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階３：２−（５−アジド−７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸エチル（４０．８２ｇ、９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下に冷却して０℃とした。ＬＡＨの溶液（１．０Ｍ ＴＨＦ中溶液；１１６ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を０℃で９０分の期間をかけて滴下した。添加完了したら、反応混合物を昇温させて室温とし、さらに１０分間撹拌した。反応混合物を硫酸ナトリウム・１０水和物（５０ｇ）で反応停止し、室温で２０分間撹拌した。セライトを反応混合物に加え、懸濁液を濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、粗残留物をクロマトグラフィー［１％から２％（２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ］によって精製して２−（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノール（１７．３ｇ、４８．６ｍｍｏｌ、収率５０．５％）を得た。
段階４：２−（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノール（０．７８２ｇ、２．１９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．２７ｍＬ）中溶液にベンゾイルイソチオチアネート（０．３２５ｍＬ、２．４１９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、その後に反応液を減圧下に濃縮して乾固させた。残留物をＡＣＮ（１５．２７ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０３１ｍＬ、０．２２０ｍｍｏｌ）に溶かし、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．４７６ｇ、２．３０９ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を加熱して８０℃として２時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮して乾固させた。得られた残留物をＭｅＯＨ（１５．２７ｍＬ）およびＴＨＦ（３．０５ｍＬ）に懸濁させた。ＮａＯＨの溶液（１．０Ｍの水溶液；１０．６７ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して７０℃として３時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー［１％から５％（２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ］で精製して、７−ブロモ−３−クロロ−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン（中間体１０、０．４９２ｇ、１．２９３ｍｍｏｌ、収率５８．８％）を得た。
段階５：中間体１０に関して本明細書に記載のものと同様のキラル分離条件を用いてラセミ体７−ブロモ−３−クロロ−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミンから、中間体（Ｒ）−７−ブロモ−３−クロロ−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン（１８Ａ）および（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン（１８Ｂ）を得た。
実施例１９（手順Ｓ）
Figure 2013522304
中間体１９の合成
段階１：７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン（３０００ｍｇ、９．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下に冷却して−３０℃とした。イソプロペニルマグネシウムブロマイド、（０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液；４８．３ｍＬ、２４．１５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−３０℃で３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、次にＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去して、生成物を明黄色固体として得た（３．２ｇ）。生成物を段階それ以上精製せずに次の反応に用いた。
段階２：７−ブロモ−３−クロロ−５−（プロプ−１−エン−２−イル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オール（３．２ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下に室温でボラン−ＴＨＦ錯体の溶液（１．０ＭのＴＨＦ中溶液；７２．６ｍＬ、７２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、次に２Ｍ ＮａＯＨ（１５ｍＬ）を加えた。次に、過酸化水素（３５重量％のＨ２Ｏ中溶液；２２．２５ｍＬ、７２６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。Ｅｔ２Ｏを加え、次に水を加えた。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物７−ブロモ−３−クロロ−５−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オール（２．５３ｇ、６．８３ｍｍｏｌ、収率７５％）を白色固体として単離した（ジアステレオマーの１：１混合物）。
段階３：アジドトリメチルシラン（１．４３２ｍＬ、１０．７９ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素・エーテラート（１．３６８ｍＬ、１０．７９ｍｍｏｌ）を、その順に７−ブロモ−３−クロロ−５−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オール（２０００ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を加熱して６６℃とした。１２時間の反応時間後、追加のアジドトリメチルシラン（１．４３２ｍＬ、１０．７９ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素・エーテラート（１．３６８ｍＬ、１０．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物の加熱を６５℃で続けた。２４時間の反応時間後、追加のアジドトリメチルシラン（１．４３２ｍＬ、１０．７９ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素・エーテラート（１．３６８ｍＬ、１０．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物の加熱を６５℃で続けた。３２時間の反応時間後、反応混合物を冷却して室温とし、飽和重炭酸水溶液を注意深く加え、次にＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％から５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。２−（５−アジド−７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１−オール（１．３２ｇ、純度８５％）を白色固体として単離し、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階４：２−（５−アジド−７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１−オール（１３００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、純度８５％）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下に冷却して０℃とした。ＬＡＨ（１．０Ｍ ＴＨＦ中溶液；３．６１ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）を滴下した。セライトおよびＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏの混合物を加えた。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物２−（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１−オール（０．８５ｇ、２．３００ｍｍｏｌ、収率７０．０％）を白色固体として得た。
段階５：２−（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１−オール（０．８５ｇ、２．３００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中懸濁液に無水酢酸ナトリウム（０．３７７ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を加え、次に臭化シアン（３．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２中溶液；０．９２０ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を滴下した。懸濁液を室温で４８時間撹拌した。追加の臭化シアン（０．８ｍＬ、０．６当量）およびＮａＯＡｃ（１８０ｍｇ、１．０当量）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、トルエンで共沸脱水した。白色固体を得て、それをＤＣＭ（１５ｍＬ）に懸濁させた。ＴＦＡ（２ｍＬ）を滴下したら、反応混合物は透明および黄色となった。得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＣＨ２Ｃｌ２を加えた。懸濁液を濾過し、７−ブロモ−３−クロロ−５′−メチル−５６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン（３０５ｍｇ）を白色固体として得た。濾液を分液漏斗に移し入れた。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、追加の７−ブロモ−３−クロロ−５′−メチル−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン（３００ｍｇ）を得た。
実施例２０（手順Ｔ）
Figure 2013522304
中間体２０、２０Ａおよび２０Ｂの合成
段階１：７−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（２０ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）の２−メチル−ＴＨＦ（３００ｍＬ）中懸濁液に、（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロライドの溶液（０．５Ｍ Ｅｔ２Ｏ中溶液；１８６ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、加熱して４５℃として１時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で反応停止した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、セライト層で濾過した。溶媒を減圧下に除去して黄色様固体として得て、それをベンゼン（２００ｍＬ）に溶かした。アジドトリメチルシラン（１２．３０ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を冷却して５℃とした。三フッ化ホウ素・エーテラート（７．８４ｍＬ、６１．９ｍｍｏｌ）を滴下した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を加えることで、反応混合物を反応停止した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、セライトで濾過し、減圧下に濃縮して黄色残留物を得て、それをＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶かした。溶液を冷却して０℃とし、ＬＡＨ（１ＭのＴＨＦ中溶液；９３ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）をこの温度で滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、硫酸ナトリウム・１０水和物（２０ｇ）を加えることで反応停止した。。反応混合物を室温で２時間撹拌し、セライトで濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃで２回洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をクロマトグラフィー５％から５０％［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）］／ＤＣＭによって精製して、２−（９−アミノ−７−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）エタノール（１０．９９ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を得た。
段階２：２−（９−アミノ−７−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）エタノール（７．１７ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、４−ニトロベンゾイルイソチオチアネート（４．２６ｇ、２０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＥＤＣ（５．６０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５４３ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）をその順で加え、反応混合物を加熱して７０℃として１時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、水（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌したところ、その時点で沈殿が生成し、それを濾過し、水およびＭｅＯＨで洗浄した。固体を乾燥して、Ｎ−（７′−ブロモ−４′−フルオロ−２′−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９′−キサンテン］−２−イル）−４−ニトロベンズアミド（６．０ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ、収率５６．８％）を得た。
段階３：Ｎ−（７′−ブロモ−４′−フルオロ−２′−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９′−キサンテン］−２−イル）−４−ニトロベンズアミド（６．０ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）中懸濁液を加熱して６５℃とした。ＮａＯＨ（２Ｍ溶液）（４８．７ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を加熱して６５℃として４時間経過させた。反応混合物を減圧下に濃縮し、沈殿を濾過し、水で２回洗浄し、乾燥して、７′−ブロモ−４′−フルオロ−２′−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９′−キサンテン］−２−アミン（３．９０ｇ、９．９２ｍｍｏｌ、収率５０．９％）を白色固体として得た。
段階４：中間体１０に関して本明細書に記載のものと同様のキラル分離条件を用いてラセミ体７′−ブロモ−４′−フルオロ−２′−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９′−キサンテン］−２−アミンから、中間体（Ｒ）−７′−ブロモ−４′−フルオロ−２′−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９′−キサンテン］−２−アミン（２０Ａ）および（Ｓ）−７′−ブロモ−４′−フルオロ−２′−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９′−キサンテン］−２−アミン（２０Ｂ）を得た。
実施例２１（手順Ｕ）
Figure 2013522304
中間体２１の合成
バイアルに（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（中間体１Ｂ、１．０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１３．１４ｍＬ）を入れた。ナトリウムメトキシド（０．７１０ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して８０℃として２．５時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止した。水およびＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｓ）−７−ブロモ−３−メトキシ−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（実施例２１Ａ；０．６１１ｇ、１．６２４ｍｍｏｌ、収率６１．８％）を黄色固体として得た。
実施例２２（手順Ｖ）
Figure 2013522304
中間体２２の合成
段階１：臭素（０．０７２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を亜鉛末（１．４１ｇ、２１．５７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２５ｍＬ）中懸濁液に室温で加えた。５分後、１０分間の期間をかけて２−ブロモ酢酸エチル（１．２０２ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を２時間加熱還流した。７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン（２ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を１回で加え、次にＴＨＦ（２５．００ｍＬ）を加え、反応混合物を３０分間加熱還流した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で反応停止し、室温で３０分間撹拌した。溶液を濾過し、有機相を分離した。溶媒を減圧下に除去して、２−（７−ブロモ−３−クロロ−５−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸エチル（２．５ｇ、６．２７ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。
段階２：２−（７−ブロモ−３−クロロ−５−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸エチル（２０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）中溶液に、アジドトリメチルシラン（１９．９３ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）と次にトリフルオロホウ酸（ジエチルオキソニオ）（１２．７２ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、２−（５−アジド−７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸エチル（２１ｇ、４９．６ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。
段階３：２−（５−アジド−７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸エチル（４７ｇ、１１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下に冷却して０℃とした。ＬＡＨの溶液（１．０ＭのＴＨＦ中溶液；１３３ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。添加完了したら、反応混合物を昇温させて室温とし、さらに１０分間撹拌した。反応混合物を硫酸ナトリウム・１０水和物（５０ｇ）で反応停止し、室温で１時間撹拌した。懸濁液をセライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、冷ＤＣＭ／ヘプタンからの再結晶によって粗残留物を精製して、２−（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノール（１６ｇ、４５．０ｍｍｏｌ、収率４０．６％）を得た。
段階４：２−（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノール（２．８ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）および４−ニトロベンゾイルイソチオチアネート（１．６３９ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、Ｎ−（７−ブロモ−３−クロロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルカルバモチオイル）−４−ニトロベンズアミド（５ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を得た。
段階５：１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロプ−１−エン−１−アミン（２．８４ｍＬ、２１．２８ｍｍｏｌ）をＮ−（（７−ブロモ−３−クロロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）カルバモチオイル）−４−ニトロベンズアミド（１２ｇ、２１．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌し、次に減圧下に濃縮してそれの最初の体積の約５０％とした。冷却すると沈殿が生成し、それを濾過し、ＤＣＭで洗浄し、次に真空乾燥して、Ｎ−（７−ブロモ−３−クロロ−５６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］チアジン］−２′−イル）−４−ニトロベンズアミド塩酸塩（１０．５ｇ、１８．０３ｍｍｏｌ、収率８５％）をオフホワイト固体として得た。
段階６：２Ｎ ＮａＯＨ溶液（２４．４７ｍＬ、４８．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（７−ブロモ−３−クロロ−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］チアジン］−２′−イル）−４−ニトロベンズアミド塩酸塩（９．５ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を加熱して６５℃として３時間経過させた。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌し、濾過した。固体を水で洗浄し、真空乾燥して、７−ブロモ−３−クロロ−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］チアジン］−２′−アミン（３．９ｇ、９．８３ｍｍｏｌ、収率６０．３％）を得た。
実施例２３（手順Ｗ）
Figure 2013522304
中間体２３の合成
段階１：臭素（０．７９７ｍＬ、１５．４７ｍｍｏｌ）を、亜鉛末（８．０９ｇ、１２４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１５０ｍＬ）中懸濁液に室温で加えた。５分後、２０分間の期間をかけて２−ブロモ酢酸エチル（６．８６ｍＬ、６１．９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を２時間加熱還流した。７−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（１０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を１回で加え、次にＴＨＦ（１００ｍＬ）を加え、反応混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で反応停止し、室温で２時間撹拌した。溶液を濾過し、有機相を分離した。溶媒を減圧下に除去して、２−（７−ブロモ−４−フルオロ−９−ヒドロキシ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）酢酸エチル（１２．７ｇ、３０．９ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
段階２：２−（７−ブロモ−４−フルオロ−９−ヒドロキシ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）酢酸エチル（１．０ｇ、２．４３２ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中溶液にアジドトリメチルシラン（０．５６０ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を冷却して０℃とし、トリフルオロホウ酸（ジエチルオキソニオ）（０．３０８ｍＬ、２．４３２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌した。溶液をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、濃縮して、粗２−（９−アジド−７−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）酢酸エチル（１ｇ、２．２９２ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。
段階３：２−（５−アジド−７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸エチル（１３．５ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下に冷却して０℃とした。中溶液ＬＡＨ（１．０ＭのＴＨＦ中溶液；３７．１ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。１０分後、反応混合物を硫酸ナトリウム・１０水和物（２０ｇ）で反応停止し、室温で５分間撹拌した。懸濁液を濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、粗残留物をカラムクロマトグラフィー［１０％から１００％９０／１０／１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア）／ＤＣＭ］によって精製して、２−（９−アミノ−７−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）エタノール（８．８ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ）を得た。
段階４：２−（９−アミノ−７−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）エタノール（８．８ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ）およびベンゾイルイソチオチアネート（３．２２ｍＬ、２３．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、Ｎ−（（７−ブロモ−４−フルオロ−９−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド（１２．７ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ）を得た。
段階５：１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロプ−１−エン−１−アミン（２．０１２ｍＬ、１５．０５ｍｍｏｌ）をＮ−（（７−ブロモ−４−フルオロ−９−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）カルバモチオイル）−ベンズアミド（８ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、１０分間撹拌した。有機層を分離し、減圧下に濃縮して、粗Ｎ−（７′−ブロモ−４′−フルオロ−２′−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］チアジン−４，９′−キサンテン］−２−イル）ベンズアミド（７．７ｇ、１５．００ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
段階６：２Ｎ水酸化リチウムの溶液（２２．５０ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ）をＮ−（７′−ブロモ−４′−フルオロ−２′−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］チアジン−４，９′−キサンテン］−２−イル）ベンズアミド（７．７ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を加熱して６５℃として３時間経過させた。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー［０％から７０％［９０／１０／１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア）］／ＤＣＭ］によって精製して、７′−ブロモ−４′−フルオロ−２′−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］チアジン−４，９′−キサンテン］−２−アミンをラセミ体混合物として得た（２ｇ、２．４４３ｍｍｏｌ、収率３２％）。
実施例２４（手順Ｘ）
Figure 2013522304
中間体２４の合成
段階１：テトラエトキシチタン（３．４０ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６．５８ｍＬ）中懸濁液に３−ブロモ−７−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オン（２．００ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を冷却して０℃とし、（２−エトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）ブロマイド（１４９ｍＬ、１４．９３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。反応混合物を半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、３０分間撹拌した。溶液をセライト層で濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗った。有機層を分離し、減圧下に濃縮して、２−（３−ブロモ−５−ヒドロキシ−７−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸エチルを黄色様固体として得た。
段階２：アジドトリメチルシラン（１．１０２ｍＬ、８．３２ｍｍｏｌ）を２−（３−ブロモ−５−ヒドロキシ−７−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸エチル（２．３３ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）のトルエン（３１．７ｍＬ）中懸濁液に加えた。反応混合物を冷却して０℃とし、トリフルオロホウ酸（ジエチルオキソニオ）（０．７５３ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を昇温させて室温とした。３０分後、反応混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）と次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で反応停止した。反応混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去して、２−（５−アジド−３−ブロモ−７−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸エチルを黄色固体として得た。
段階３：２−（５−アジド−３−ブロモ−７−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸エチル（２．１０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０．８ｍＬ）中溶液を冷却して−７８℃とし、それにＬＡＨ（１ＭのＴＨＦ中溶液；６．１２ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、反応混合物を昇温させて室温とし、さらに３０分間撹拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、硫酸ナトリウム・１０水和物（２．９０ｇ、２０．３８ｍｍｏｌ）で反応停止し、２０分間撹拌した。溶液をセライト層で濾過し、フィルターケーキを１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離し、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、２−（５−アミノ−３−ブロモ−７−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノールを黄色固体として得た。
段階４：２−（５−アミノ−３−ブロモ−７−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノール（０．９３０ｇ、２．０８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．８０ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、固体の４−ニトロベンゾイルイソチオチアネート（０．４４２ｇ、２．１２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、Ｎ−（（３−ブロモ−５−（２−ヒドロキシエチル）−７−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）カルバモチオイル）−４−ニトロベンズアミドを黄色固体として得た。
段階５：１−クロロ−ｎ，ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（０．５５６ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）をＮ−（（３−ブロモ−５−（２−ヒドロキシエチル）−７−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）カルバモチオイル）−４−ニトロベンズアミド（１．３６３ｇ、２．０８０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で反応停止し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭおよび水５ｍＬでさらに希釈し、Ｎ−（３−ブロモ−７−ヨード−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］チアジン］−２′−イル）−４−ニトロベンズアミドをピンク固体として回収した。
段階６：Ｎ−（３−ブロモ−７−ヨード−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］チアジン］−２′−イル）−４−ニトロベンズアミド（０．９０６ｇ、１．４２２ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム水和物（０．１７９ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２８．４ｍＬ）中懸濁液を３時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去して、３−ブロモ−７−ヨード−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］チアジン］−２′−アミンをピンク固体として得た。
段階７：３−ブロモ−７−ヨード−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］チアジン］−２′−アミン（６９４ｍｇ、１．４２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（７ｍＬ）中懸濁液を撹拌したものに、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７．６ｍＬ、７．１１ｍｍｏｌ）およびｂｏｃ無水物（３．３ｍＬ、１４．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで１回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−７−ヨード−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］チアジン］−２′−イル）カーバメートを黄色固体として得た。
実施例２５（手順Ｙ）
Figure 2013522304
中間体２５の合成
段階１：３−ブロモ−７−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オン（６．０ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に取った。無希釈のテトラエトキシチタン（９．２９ｍＬ、４４．８ｍｍｏｌ）を加えた。（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロライドのエーテル溶液（０．５Ｍ、６２．７ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）をカニューレを介して加えた。反応液を０℃で３０分間撹拌し、昇温させて室温とし、３０分間撹拌した。過剰の有機亜鉛試薬を０℃で半飽和ブライン２５０ｍＬによって反応停止した。混合物をセライトで濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で洗った。得られた濾液の有機層を分離し、飽和ブライン（５０ｍＬ）でさらに抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗２−（３−ブロモ−５−ヒドロキシ−７−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．８ｇ）をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階２：１リットルフラスコにおいて、２−（３−ブロモ−５−ヒドロキシ−７−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．８ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に懸濁させた。無希釈のアジドトリメチルシラン（２．９９ｍＬ、２２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を冷却して０℃とし、ＢＦ３−エーテラート（２．０９８ｍＬ、１６．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を氷浴で自然に昇温させた。２時間後、混合物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）と次に半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で反応停止した。残留物を１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗２−（５−アジド−３−ブロモ−７−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルをそれ以上精製せずに次の段階で用いた（７．２７ｇ）。
段階３：１リットルフラスコにおいて、２−（５−アジド−３−ブロモ−７−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．２７ｇ、１３．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に懸濁させ、その懸濁液を冷却して０℃とした。ＬＡＨのＴＨＦ中溶液（１Ｍ、２０．０８ｍＬ、２０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、水（０．７５ｍＬ）、４Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２．２ｍＬ）および水（０．７５ｍＬ）を注意深く加えることで、反応混合物を反応停止した。混合物をセライトで濾過し、ＴＨＦ（６０ｍＬ）で洗い、次にＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で洗った。合わせた濾液を濃縮した。残留物を、Ｅｔ３Ｎ（４０ｍＬ）によって失活させておいたシリカゲル（４００ｍＬ）で、１００：１００：１ＥｔＯＡｃ−ヘキサン−Ｅｔ３Ｎを用いて精製して、２−（５−アミノ−３−ブロモ−７−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノール（２．２４ｇ）を得た。
段階４：２５０ｍＬフラスコにおいて、２−（５−アミノ−３−ブロモ−７−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノール（２．２４ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かした。ベンゾイルイソチオチアネート（０．６０７ｍＬ、４．５１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物を濃縮した。残留物をＡＣＮ（３０ｍＬ）に取り、触媒量のＴＥＡ（０．０６９ｍＬ、０．５０１ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＣＣ（１．１３７ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を加えた。水冷冷却管を取り付け、溶液を８０℃の油浴で２時間撹拌した。反応液を濃縮した。残留物を段階それ以上精製せずに次の段階に直接用いた。
段階５：１５０ｍＬの密閉式容器において、上記の手順からの粗Ｎ−（３−ブロモ−７−ヨード−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−イル）ベンズアミドを１：１ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に溶かした。ＮａＯＨ水溶液（１２．０４ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、９０℃の油浴で加熱した。２時間後、反応液を濃縮して、ほとんどのＴＨＦおよびＭｅＯＨを除去した。水系残留物を水（３５ｍＬ）で希釈し、水層を５％ＭｅＯＨ−ｄｃｍで抽出した（１００ｍＬで３回）。有機層を合わせ、希ブライン（３５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、３％ＭｅＯＨ−ｄｃｍを用いてシリカゲル（３００ｍＬ）によって精製して、中間体２５（３−ブロモ−７−ヨード−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン）（１．９９ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４７２／４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６（手順Ｚ）
Figure 2013522304
中間体２６、２６Ａおよび２６Ｂの合成
段階１：１５０ｍＬの密閉式フラスコにおいて、炭酸カリウム（１．５５７ｇ、１１．２７ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−７−ヨード−５６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン
（中間体２５１．９７ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（０．４４１ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２−ｄｐｐｆ−ｄｃｍ（０．２２５ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１８ｍＬ）および水（６ｍＬ）に懸濁させた。容器にアルゴンを吹き込み、それを密閉し、８５℃の油浴で２時間加熱した。反応液を濃縮してほとんどのジオキサンを除去した。水系残留物を希ブライン（５０ｍＬ）でさらに希釈し、水相を１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで３回）。有機層を合わせ、希ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をにクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）よって精製して、（３−ブロモ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン）（１．０３ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４４１／４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：中間体１０に関して本明細書に記載のものと同様のキラル分離条件を用いてラセミ体（３−ブロモ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン）から、中間体（（Ｓ）−３−ブロモ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン）（中間体２６Ａ、３５０ｍｇ）およびそれのエナンチオマー（（Ｒ）−３−ブロモ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン（中間体２６Ｂ、５００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４４１／４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７（手順ＺＺ）
Figure 2013522304
中間体２７の合成
段階１：３５０ｍＬの密閉式容器において、（Ｓ）−２′−ブロモ−７′−ヨード−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（１１．５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１２５ｍＬ）および水（３１ｍＬ）に取った。容器を密閉し、１４０℃の油浴で１４時間加熱した。反応液を濃縮してほとんどのＡｃＯＨを除去した。反応残留物を１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）中和した。残留物をセライトで濾過し、５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（８００ｍＬ）で洗った。濾液の有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗（Ｓ）−２′−ブロモ−７′−ヨードスピロ［オキサゾリジン−４，９′−キサンテン］−２−オンをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階２：３５０ｍＬの密閉式容器において、（Ｓ）−２′−ブロモ−７′−ヨードスピロ［オキサゾリジン−４，９′−キサンテン］−２−オン（１１ｇ、２４．０２ｍｍｏｌ）を１：１ＭｅＯＨ−ジオキサン（１６０ｍＬ）に溶かした。水溶液ＫＯＨ（５Ｍ、４８．０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、１０５℃の油浴に入れた。２４時間後、反応液を濃縮してＭｅＯＨおよびほとんどのジオキサンを除去した。残留物を水（２００ｍＬ）で希釈し、水相を５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで抽出した（２００ｍＬで４回）。有機層を合わせ、希ブライン（３５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（１．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｓ）−（９−アミノ−２−ブロモ−７−ヨード−９Ｈ−キサンテン−９−イル）メタノール（３．８４ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）を得た。
段階３：（Ｓ）−（９−アミノ−２−ブロモ−７−ヨード−９Ｈ−キサンテン−９−イル）メタノール（３．８４ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶かした。溶液を冷却して０℃とし、ＴＥＡ（１．４２５ｍＬ、１０．２２ｍｍｏｌ）および２−クロロアセチルクロライド（０．７０７ｍＬ、９．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を自然に昇温させて室温とした。１４時間後、反応液を濃縮した。残留物を１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に取り、水相を７．５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで抽出し（１３３ｍＬで３回）。有機層を合わせ、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）を加えた。反応を濃縮した。残留物を５％ＭｅＯＨ−ｄｃｍ（４００ｍＬ）に取り、有機相を希ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗（Ｓ）−Ｎ−（２−ブロモ−９−（ヒドロキシメチル）−７−ヨード−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−２−クロロアセトアミドを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階４：５００ｍＬフラスコにおいて、（Ｓ）−Ｎ−（２−ブロモ−９−（ヒドロキシメチル）−７−ヨード−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−２−クロロアセトアミド（４．５２ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）をｔ−アミルアルコール（１２５ｍＬ）に溶かした。カリウムｔ−ブトキシド（２．２４４ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）を加えた。１４時間後、反応液を濃縮した。残留物を希ＮＨ４Ｃ１水溶液（５０ｍＬ）に取り、水相を５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで抽出した（１３３ｍＬで３回）。有機層を合わせ、希ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。取得物を、３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いるシリカゲル（５００ｍＬ）によって精製して、（Ｓ）−２′−ブロモ−７′−ヨードスピロ［モルホリン−３，９′−キサンテン］−５−オン（１．９２ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を得た。
段階５：２５０ｍＬフラスコにおいて、（Ｓ）−２′−ブロモ−７′−ヨードスピロ［モルホリン−３，９′−キサンテン］−５−オン（１．４８３ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に懸濁させた。ローソン試薬（０．７９４ｇ、１．９６３ｍｍｏｌ）を加えた。空冷冷却管を取り付け、反応容器を９０℃の油浴に入れた。７時間後、反応液を濃縮した。それの後処理を行わずに、残留物をクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｓ）−２−ブロモ−７′−ヨードスピロ［モルホリン−３，９′−キサンテン］−５−チオン（１．２５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を得た。
段階６：３５０ｍＬの密閉式容器において、（Ｓ）−２′−ブロモ−７′−ヨードスピロ［モルホリン−３，９′−キサンテン］−５−チオン（１．２５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）をアンモニアのジオキサン中溶液（０．５Ｍ、６１．５ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）に溶かした。固体が溶解した後、塩化水銀（ＩＩ）（１．０４３ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、５５℃の油浴に終夜入れた。反応液をセライトで濾過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗った。混合物を濃縮してＤＣＭを除去し、Ｂｏｃ２Ｏ（０．８４ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５３５ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、純度の低い（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２′−ブロモ−７′−ヨード−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−イルカーバメートを得た。
段階７：１５０ｍＬの密閉式容器において、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２′−ブロモ−７′−ヨード−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−イルカーバメート（１．４７５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）をｄｃｍ（１０ｍＬ）に溶かし、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．９８９ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、５０℃の油浴に入れた。２時間後、反応液を濃縮し、混合物を０．５Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で中和し、水相を５％ＭｅＯＨ−ｄｃｍで抽出した（３３ｍＬで３回）。有機層を合わせ、希ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（５．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｓ）−２′−ブロモ−７′−ヨード−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン（１５１ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４７１／４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８
Figure 2013522304
中間体２８および２９の合成
段階１：手順ＺＺの段階１から４における同じ試薬および反応条件を用いて、（Ｓ）−２′−ブロモ−４′−フルオロ−７′−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンを（Ｓ）−２′−ブロモ−４′−フルオロ−７′−メトキシオキシスピロ［モルホリン−３，９′−キサンテン］−５−オンに変換した。ＭＳ（ｍ／ｚ）３９４／３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：手順ＺＺの段階５から７における同じ試薬および反応条件を用いて、（Ｓ）−２′−ブロモ−４′−フルオロ−７′−メトキシスピロ［モルホリン−３，９′−キサンテン］−５−オンを（Ｓ）−２′−ブロモ−４′−フルオロ−７′−メトキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミンに変換した。ＭＳ（ｍ／ｚ）３９３／３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９
Figure 2013522304
中間体３０および３１の合成
段階１：手順ＺＺの段階１から４における同じ試薬および反応条件を用いて、（Ｓ）−２′−ブロモ−７′−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンを（Ｓ）−２′−ブロモ−７′−メトキシスピロ［モルホリン−３，９′−キサンテン］−５−オンに変換した。
段階２：手順ＺＺの段階５から７における同じ試薬および反応条件を用いて、（Ｓ）−２′−ブロモ−７′−メトキシスピロ［モルホリン−３，９′−キサンテン］−５−オンを（Ｓ）−２′−ブロモ−７′−メトキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミンに変換した。ＭＳ（ｍ／ｚ）３７５／３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０（方法Ａ１）
Figure 2013522304
（Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミンの合成
段階１：バイアルに（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（５４６．３６ｍｇ、１．４３５ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（３０３ｍｇ、２．１５３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（９１４ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）およびビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５０．８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルにアルゴンを流し、ジオキサン（５３８３μＬ）および水（１７９４μＬ）を加えた。バイアルを密閉し、Ｂｉｏｔａｇｅ イニシエータマイクロ波リアクターにおいて９０℃で２０分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｓ）−３−クロロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（５１０．４ｍｇ、純度９５％）をオフホワイト固体として得た。
段階２：バイアルに（Ｓ）−３−クロロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（１０４．７２ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（７４．４ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１６８ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）およびビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９．３４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルにアルゴンを流し、ジオキサン（９９０μＬ）および水（３３０μＬ）を加えた。バイアルを密閉し、Ｂｉｏｔａｇｅ イニシエータマイクロ波リアクターにおいて１１０℃で３０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機抽出液を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（３０％から６０％の９０：１０：１［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］混合物／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（９０ｍｇ）を明黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｔｄ、Ｊ＝１．４、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄｄ、Ｊ＝２．０、７．７、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．００−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｔｄ、＝１．６、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．４５−４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．４７（ｍ、２Ｈ）。
実施例３１（方法Ａ２）
Figure 2013522304
（Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミンの合成
段階１：２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（０．０７８ｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．０２２ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−ブロモ−７−ヨード−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミンおよび炭酸カリウム（０．２９３ｇ、２．１１８ｍｍｏｌ）を入れたバイアルをジオキサン２．５ｍＬおよび水１ｍＬで処理した。バイアルにアルゴンを流し、密閉し、加熱して８０℃として１時間経過させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、３−ブロモ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミンを得た（０．３０９ｇ、０．７００ｍｍｏｌ、収率１３２％）。この取得物をそれ以上精製せずに用いた。
段階２：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７９ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１３ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（０．０４５ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（０．１１８ｇ、２．０４０ｍｍｏｌ）、トリメチル（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）シラン（０．２２９ｇ、１．３６０ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（０．３００ｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）を入れたバイアルをＤＭＦ ３ｍＬで処理し、アルゴン下に密閉し、加熱して１１０℃として終夜経過させた。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製［０％から５０％（９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ］によって、（Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３１，４］オキサジン］−５′−アミンを得た（０．０７９ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、収率２５．４６％）。
実施例３２（方法Ａ３）
Figure 2013522304
（Ｓ）−３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミンの合成
段階１：バイアルに（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（５４６．３６ｍｇ、１．４３５ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（３０３ｍｇ、２．１５３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（９１４ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）およびビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５０．８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルにＡｒ（ガス）を流し、ジオキサン（５３８３μＬ）および水（１７９４μＬ）をその順で加えた。バイアルを密閉し、Ｂｉｏｔａｇｅ イニシエータマイクロ波リアクターにおいて９０℃で２０分間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｓ）−３−クロロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（５１０．４ｍｇ、純度９５％）をオフホワイト固体として得た。
段階２：バイアルに（Ｓ）−３−クロロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（６０．４ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（２７．７ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓプレ触媒（２５．２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルにＡｒ（ガス）を流し、セプタムでキャップを施した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ＭのＴＨＦ中溶液）（５３３μＬ、０．５３３ｍｍｏｌ）を室温で１回で加えた。３０分後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（３０％の９０：１０：１［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］混合物／ＤＣＭ）によって精製して、油状物４３ｍｇを得た。その油状物を逆相ＨＰＬＣ（１５％から９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有））によってさらに精製した。生成物を含む分画を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。混合物をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、（Ｓ）−３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミンを白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２３（ｔｄ、Ｊ＝１．５、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄｄ、Ｊ＝１．９、７．５、１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、６．１４（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．２７−４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、４Ｈ）、３．４７−３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．０９−１．９６（ｍ、４Ｈ）。
実施例３３（方法Ａ４）
Figure 2013522304
（Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（ネオペンチルオキシ）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミンの合成
段階１：バイアルに２，２−ジメチルプロパン−１−オール（１００ｍｇ、１．１３０ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１１３０μＬ）を入れた。水素化ナトリウム（鉱油中６０％品；４５．２ｍｇ、１．１３０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを１００℃の油浴に５分間入れた。反応混合物を冷却して室温とし、（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（８６ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を１回で加えた。バイアルを密閉し、１００℃の油浴で２時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。ブラインを加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｓ）−７−ブロモ−３−（ネオペンチルオキシ）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミンを明黄色固体として得た。
段階２：バイアルに（Ｓ）−７−ブロモ−３−（ネオペンチルオキシ）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（５１ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（３３．２ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（７５ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）およびビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４．１８ｍｇ、５．９０μｍｏｌ）を入れた。バイアルにＡｒ（ガス）を流し、ジオキサン（４４２μＬ）および水（１４７μＬ）をその順で加えた。バイアルを密閉し、Ｂｉｏｔａｇｅ イニシエータマイクロ波リアクターにおいて９０℃で２０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機抽出液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（３０％の９０：１０：１［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］混合物／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（ネオペンチルオキシ）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（４６．２３ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２３（ｔｄ、Ｊ＝１．５、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４−８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．６５−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、６．１６（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３３−４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．９９−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．３６（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｂｒｓ、９Ｈ）。
実施例３４（方法Ａ５）
Figure 2013522304
（Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミンの合成
段階１：バイアルに（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（５４６．３６ｍｇ、１．４３５ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（３０３ｍｇ、２．１５３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（９１４ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）およびビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５０．８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルにＡｒ（ガス）を流し、ジオキサン（５３８３μＬ）および水（１７９４μＬ）をその順で加えた。バイアルを密閉し、Ｂｉｏｔａｇｅ イニシエータマイクロ波リアクターにおいて９０℃で２０分間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、（Ｓ）−３−クロロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（５１０．４ｍｇ）を約５％のビス−カップリング副生成物を含むオフホワイト固体として得た。
段階２：バイアルに（Ｓ）−３−クロロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（７９．０５ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルボロン酸（７６ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）、ビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．０５ｍｇ、９．９６μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１２７ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）を入れた。ジオキサン（７４７μＬ）および水（２４９μＬ）を加え、バイアルを密閉し、Ｂｉｏｔａｇｅ イニシエータマイクロ波リアクターにおいて１１０℃で３０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機抽出液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、（Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（８２．１８ｍｇ）を黄色固体として得た。
段階３：１０ｍＬ丸底フラスコに（Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（８２．８ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）を入れた。フラスコにＡｒ（ガス）を流し、１０％Ｐｄ／Ｃ（約３５ｍｇ）を加えた。Ｈ２（気体）を混合物に１分間吹き込み、反応混合物をＨ２（気体）雰囲気下に終夜撹拌した。追加量の１０％Ｐｄ／Ｃ（２１ｍｇ）を加え、Ｈ２（気体）を１分間に吹き込んだ。終夜撹拌後、混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（１０％から４０％の９０：１０：１［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］混合物／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（７２ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．２。
実施例３５Ａ（方法Ａ６）
Figure 2013522304
（Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−モルホリノ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミンの合成
段階１：２５０ｍＬＲＢＦに７′−ブロモ−４′−フルオロ−２′−メトキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン（２．７３ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．４９２ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）および２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（１．４６７ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）を入れた。ジオキサン（４０ｍＬ）および炭酸カリウム（１Ｍ水溶液；２０．８３ｍＬ、２０．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物にアルゴンを流し、８５℃で３０分間加熱した。混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、減圧下に濃縮して黄色残留物を得た。エタノール１０ｍＬで磨砕後、固体を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し（１ｍＬで２回）、終夜風乾して、４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−メトキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン（２．１１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を得た。
段階２：４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−メトキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン（１．６６８ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中懸濁液に三臭化ホウ素（０．９６３ｍＬ、１０．１９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で４５時間撹拌した。反応混合物を昇温させて室温とし、さらに２時間撹拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（約１０ｍＬ）を加えることで反応停止した。溶媒を減圧下に除去し、混合物を水で希釈し、濾過した。固体を水で洗浄し、真空乾燥して、５−アミノ−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−２′−オール（１．５３ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。
段階３：５−アミノ−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−２′−オール（１．０１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２．７７ｍＬ）中懸濁液にＴＥＡ（１．４２４ｍＬ、１０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１．１０３ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌後、反応混合物を２Ｎ ＮａＯＨ溶液で３回、次にブラインで洗浄した。溶液を濃縮した。黄色残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、白色沈殿を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、空気流下に乾燥させて、純粋な生成物３５５ｍｇ（２６％）を得た。濾液をクロマトグラフィー（５％から４０％［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］／ＤＣＭ）によって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸５−アミノ−５′−フルオロ−２′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−７′−イル（８８０ｍｇ、１．６６８ｍｍｏｌ、収率６５．３％）を白色泡状物として得た。合計の単離されたトリフルオロメタンスルホン酸５−アミノ−５′−フルオロ−２′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−７′−イル（１２３５ｍｇ、２．３４２ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。
段階４：密閉式バイアルにトリフルオロメタンスルホン酸５−アミノ−５′−フルオロ−２′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−７′−イル（２００ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジ−イソプロポキシ−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）１（２７．６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ ０．５ｍＬを入れた。全ての固体が溶解するまで、混合物を室温で撹拌した。モルホリン（６６．１μＬ、０．７５８ｍｍｏｌ）およびＬｉＨＭＤＳ（１ＭのＴＨＦ中溶液）（１１３８μＬ、１．１３８ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、室温で２０分間撹拌した。水（１ｍＬ）を加えることで反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｍＬで２回）。合わせた有機分画を濃縮し、クロマトグラフィー（１０％から８０％［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］／ＤＣＭ）によって精製して、ラセミ体４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−モルホリノ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン（９７ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、収率５５．１％）を得た。
段階５：中間体１０に関して本明細書に記載のものと同様のキラル分離条件を用いてラセミ体４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−モルホリノ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミンから、最終化合物（Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−モルホリノ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミンを得た。
実施例３６Ａ（方法Ａ７）
Figure 2013522304
（Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミンの合成
段階１：２５０ｍＬＲＢＦに７′−ブロモ−４′−フルオロ−２′−メトキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン（２．７３ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．４９２ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）および２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（１．４６７ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）を入れた。ジオキサン（４０ｍＬ）および炭酸カリウム（１Ｍ溶液）（２０．８３ｍＬ、２０．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物にアルゴンを流し、８５℃で３０分間加熱した。混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、減圧下に濃縮して黄色半固体を得た。ＥｔＯＨ １０ｍＬで磨砕した後、固体を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し（１ｍＬで２回）、終夜風乾して、４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−メトキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン（２．１１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を得た。
段階２：４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−メトキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン（１．６６８ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中懸濁液に三臭化ホウ素（０．９６３ｍＬ、１０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で４５時間撹拌を続け、その時点で混合物を浴から外し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を再冷却して０℃とし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（約１０ｍＬ）を注意深く加えることで反応停止した。混合物は無色となって白色沈殿が生じた。溶媒を減圧下に除去し、混合物を水で希釈し、濾過した。固体を水で洗浄し、２時間風乾し、次に室温で高真空下に２時間乾燥させて、５−アミノ−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−２′−オール（１．５３ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。
段階３：５−アミノ−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−２′−オール（１．０１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２．７７ｍＬ）中懸濁液にＴＥＡ（１．４２４ｍＬ、１０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１．１０３ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌後、反応混合物を２Ｎ ＮａＯＨ溶液で３回、次にブラインで洗浄した。溶液を濃縮した。黄色残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、白色沈殿を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、空気流下に乾燥させて、純粋な生成物３５５ｍｇ（２６％）を得た。濾液をクロマトグラフィー（５％から４０％［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］／ＤＣＭ）によって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸５−アミノ−５′−フルオロ−２′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−７′−イル（８８０ｍｇ、１．６６８ｍｍｏｌ、収率６５．３％）を白色泡状物として得た。合計の単離したトリフルオロメタンスルホン酸５−アミノ−５′−フルオロ−２′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−７′−イル（１２３５ｍｇ、２．３４２ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。
段階４：１０ｍＬ密閉式管に、トリフルオロメタンスルホン酸５−アミノ−５′−フルオロ−２′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−７′−イル（３８５ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（１６５ｍｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（５９．６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３６５０μＬ）および炭酸カリウム（１Ｍ溶液）（２１９０μＬ、２．１９０ｍｍｏｌ）を入れた。混合物にアルゴンを流し、密閉し、８５℃で１時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層をセライトで濾過し、濃縮した。褐色残留物をクロマトグラフィー（１０％から８０％［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］／ＤＣＭ）によって精製して、４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン（２９４ｍｇ、収率８５％）をオフホワイト固体として得た。
段階５：中間体１０に関して本明細書に記載のものと同様のキラル分離条件を用いてラセミ体４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミンから、最終化合物（Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン（３６Ａ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ＝４７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値：４７４．１３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．２４（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．５６（ｍ、４Ｈ）、７．５９−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝９．９、７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例３７Ａ（方法Ａ８）
Figure 2013522304
 （Ｓ）−４′−フルオロ−２′−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン（３７Ａ）の合成
段階１：２５０ｍＬＲＢフラスコに７′−ブロモ−４′−フルオロ−２′−メトキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン（２．７３ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．４９２ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）および２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（１．４６７ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）を入れた。ジオキサン（４０ｍＬ）および炭酸カリウム（１Ｍ溶液）（２０．８３ｍＬ、２０．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物にアルゴンを流し、８５℃で３０分間加熱した。混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、減圧下に濃縮して黄色半固体を得た。ＥｔＯＨ １０ｍＬで磨砕後、固体を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し（１ｍＬで２回）、終夜風乾して、４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−メトキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン（２．１１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を得た。
段階２：４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−メトキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン（１．６６８ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中懸濁液に三臭化ホウ素（０．９６３ｍＬ、１０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を０℃で４５時間続け、その時点で混合物を浴から外し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を再冷却して０℃とし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（約１０ｍＬ）を注意深く加えることで反応停止した。混合物は無色となり、白色沈殿が生じた。溶媒を減圧下に除去し、混合物を水で希釈し、濾過した。固体を水で洗浄し、２時間風乾し、次に高真空下に室温で２時間乾燥させて、５−アミノ−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−２′−オール（１．５３ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。
段階３：５−アミノ−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−２′−オール（２００ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５２９μＬ）中溶液に、炭酸セシウム（３３０ｍｇ、１．０１２ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２５．２ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸２−フルオロ−２−メチルプロピル（１２５ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）をその順で加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水５ｍＬで希釈し、５分間撹拌した。沈殿したガム状固体から溶媒を傾斜法で除去した。水１０ｍＬを加え、混合物を室温で１時間撹拌し、その時点で微細沈殿が生成した。固体を濾過し、水で洗浄し、３時間風乾し、減圧下に終夜乾燥させて、ラセミ体４′−フルオロ−２′−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン（１７５ｍｇ、収率７３％）を得た。
段階４：中間体１０に関して本明細書に記載のものと同様のキラル分離条件を用いてラセミ体４′−フルオロ−２′−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミンから、最終化合物（Ｓ）−４′−フルオロ−２′−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン（３７Ａ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ＝４７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３の計算値：４６９．１３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４０（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、３．４０−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．９０−４．０９（ｍ、２Ｈ）、４．１４−４．２５（ｍ、２Ｈ）、６．０１−６．１８（ｍ、２Ｈ）、６．６６（ｄｄ、Ｊ＝２．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、２．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．４、７．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０−８．２７（ｍ、１Ｈ）。
実施例３８（方法Ａ９）
Figure 2013522304
 （Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−メトキシ−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミンの合成
段階１：マイクロ波バイアルに（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（１．２５５７ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルプロパン−１−オール（０．９１４ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（０．０８７ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．９２５ｇ、１６．５０ｍｍｏｌ）（粉砕したばかり）を入れた。バイアルにＡｒ（ガス）を流し、ジオキサン（６．６０ｍＬ）を加えた。バイアルを密閉し、１２０℃の油浴に入れ、２４時間撹拌した。反応混合物を水および少量のブラインで希釈した。水系混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｓ）−７−ブロモ−３−メトキシ−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン０．６５７ｇを黄色固体として得た。
段階２：マイクロ波バイアルに（Ｓ）−７−ブロモ−３−メトキシ−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（．０６５ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（０．０４９ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．１１０ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．１２ｍｇ、８．６４μｍｏｌ）を入れた。バイアルにＡｒ（ガス）を流し、ジオキサン（０．６４８ｍＬ）および水（０．２１６ｍＬ）をその順で加えた。バイアルを密閉し、Ｂｉｏｔａｇｅ イニシエータマイクロ波リアクターにおいて１００℃で３０分間加熱した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物をカラムクロマトグラフィー（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−メトキシ−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン６５ｍｇを明黄色固体として得た。
実施例３９（方法Ａ１０）
Figure 2013522304
（Ｓ）−５−アミノ−４′−フルオロ−２′−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−７′−オールの合成
段階１：５００ｍＬフラスコにおいて、（Ｓ）−２′−ブロモ−４′−フルオロ−７′−メトキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン（０．６７６ｇ、１．７１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に懸濁させた。懸濁液を冷却して０℃とし、三臭化ホウ素（１．０ＭのＤＣＭ中溶液；５．１６ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、過剰の三臭化ホウ素を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１８ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ水溶液（２ｍＬ）で失活させた。水相を分離し、５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭでさらに抽出した（５０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、（Ｓ）−５−アミノ−２′−ブロモ−４′−フルオロ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−７′−オール６０４ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階２：フラスコに（Ｓ）−５−アミノ−２′−ブロモ−４′−フルオロ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−７′−オール（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびジオキサン（０．６ｍＬ）を入れた。トリエチルアミン（１０．５μＬ、０．０７６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．０１７ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１４時間撹拌した。取得物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）に取り、水相をＤＣＭで抽出した（２０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。取得物をクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２′−ブロモ−４′−フルオロ−７′−ヒドロキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−イルカーバメート１２ｍｇを得た。
段階３：マイクロ波バイアルに酢酸カリウム（６．１４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．７７ｍｇ、２．５０４μｍｏｌ）および２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（４．２３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を入れた。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２′−ブロモ−４′−フルオロ−７′−ヒドロキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−イルカーバメート（０．０１２ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を、１：１アセトニトリル／ジオキサン（１ｍＬ）中の溶液として加えた。水（０．１ｍＬ）を加えた。アルゴンを容器に吹き込み、それを密閉し、１００℃の油浴において６時間加熱した。混合物を冷却し、ブライン（１０ｍＬ）で希釈し、水層を１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、希ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｓ）−５−アミノ−４′−フルオロ−２′−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−７′−オール３．８ｍｇを得た。
実施例４０（方法Ａ１１）
Figure 2013522304
（Ｓ）−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミンの合成
段階１：２５０ｍＬフラスコにおいて、ローソン試薬（０．５７７ｇ、１．４２７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２′−ブロモ−４′−フルオロ−７′−メトキシスピロ［モルホリン−３，９′−キサンテン］−５−オン（０．９７８ｇ、２．４８１ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍＬ）に懸濁させた。空冷冷却管を取り付け、フラスコを９０℃の油浴において３時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮して（Ｓ）−２′−ブロモ−４′−フルオロ−７′−メトキシスピロ［モルホリン−３，９′−キサンテン］−５−チオンを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階２：１５０ｍＬ密閉式容器において、粗（Ｓ）−２′−ブロモ−４′−フルオロ−７′−メトキシスピロ［モルホリン−３，９′−キサンテン］−５−チオン（１．０ｇ、２．４３７ｍｍｏｌ）をアンモニアのジオキサン中溶液（０．５Ｍ、５８．５ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）に溶かした。塩化水銀（ＩＩ）（０．９９３ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を加え、容器を密閉し、５５℃の油浴において終夜加熱した。混合物を冷却し、濃縮した。残留物をセライトで濾過し、１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（４００ｍＬ）で洗った。濾液を濃縮し、残留物を、７．５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いるシリカゲル（１５０ｍＬ）によって精製して、（Ｓ）−２′−ブロモ−４′−フルオロ−７′−メトキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン１３１ｍｇを得た。
段階３：１００ｍＬフラスコにおいて、（Ｓ）−２′−ブロモ−４′−フルオロ−７′−メトキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン（０．２３３ｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７．５ｍＬ）に溶かした。溶液を冷却して０℃とし、三臭化ホウ素のＤＣＭ中溶液（１Ｍ、１．７８ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１８ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ水溶液（２ｍＬ）で反応停止した。水相を５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ抽出した（４０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、希ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、（Ｓ）−５−アミノ−２′−ブロモ−４′−フルオロ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−７′−オール１８７ｍｇを得た。
段階４：マイクロ波バイアルにおいて、リン酸カリウム（０．３０７ｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＡｍＰｈｏｓ）２（０．０２６ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−５−アミノ−２′−ブロモ−４′−フルオロ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−７′−オール（０．１８３ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）および２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１４７ｇ、０．７００ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）および水（１．６ｍＬ）に懸濁させた。アルゴンを容器に吹き込み、それを密閉し、マイクロ波によって１２０℃で３０分間加熱した。反応液を濃縮し、残留物を１／３飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）で中和し、水相を５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで抽出した（２５ｍＬで３回）。有機層を合わせ、希ブライン（７ｍＬ）で洗浄し、濃縮して（Ｓ）−５−アミノ−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４′−フルオロ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−７′−オールを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階５：１００ｍＬフラスコにおいて、粗（Ｓ）−５−アミノ−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４′−フルオロ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−７′−オール（０．１８５ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に懸濁させた。Ｂｏｃ２Ｏ（０．１３２ｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＥＡ（０．０８８ｍＬ、０．６２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４′−フルオロ−７′−ヒドロキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−イルカーバメートを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階６：１００ｍＬフラスコにおいて、粗（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４′−フルオロ−７′−ヒドロキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−イルカーバメート（０．２３３ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした。溶液を冷却して０℃とし、ＴＥＡ（０．１５７ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、次に１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（０．３６２ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で反応停止した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、水相を３％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、希ブライン（７ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲル（５０ｍＬ）によって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４′−フルオロ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−７′−イル１６６ｍｇを得た。
段階７：マイクロ波バイアルにおいて、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（０．０４８ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４′−フルオロ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−７′−イル（０．１６６ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３１ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に懸濁させた。炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、０．８１０ｍＬ、０．８１０ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンを容器に吹き込み、それを密閉し、８５℃の油浴において２．５時間加熱した。反応液を冷却し、濃縮した。残留物を水（１５ｍＬ）に取り、水相を３％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで抽出した（２５ｍＬで３回）。有機層を合わせ、希ブライン（７ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をＤＣＭ（３ｍＬ）でマイクロ波バイアルに移し、ＴＦＡ（０．５２０ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、６５℃の油浴において１．５時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、残留物を０．５Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で中和し、水相を５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで抽出した（２５ｍＬで３回）。有機層を合わせ、希ブライン（７ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、８％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いるシリカゲル（５０ｍＬ）によって精製して、（Ｓ）−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン７２ｍｇを得た。ｍ／ｚ＝４６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．７、２．０Ｈｚ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、４．３３（ｍ、４Ｈ）、３．９３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．５９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）。
実施例４１（方法Ａ１２）
Figure 2013522304
（Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミンの合成
段階１：１リットルフラスコにおいて、（Ｓ）−２′−ブロモ−４′−フルオロ−７′−メトキシスピロ［モルホリン−３，９′−キサンテン］−５−オン（３．１６ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）をトルエン（７５ｍＬ）に懸濁させた。ローソン試薬（１．８６４ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を加えた。空冷冷却管を取り付け、混合物を９０℃の油浴で２時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮して、粗（Ｓ）−２′−ブロモ−４′−フルオロ−７′−メトキシスピロ［モルホリン−３，９′−キサンテン］−５−チオンを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階２：３５０ｍＬの密閉式容器において、（Ｓ）−２′−ブロモ−４′−フルオロ−７′−メトキシスピロ［モルホリン−３，９′−キサンテン］−５−チオン（３．０ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）をアンモニアのジオキサン中溶液（０．５Ｍ、１７５ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）に溶かした。塩化水銀（ＩＩ）（２．９８ｇ、１０．９７ｍｍｏｌ）を加え、容器を密閉し、５５℃の油浴で終夜加熱した。反応液を冷却し、次にセライトで濾過し、１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで洗った。濾液を濃縮し、残留物をジオキサン５０ｍＬを用いて密閉式容器に移した。アンモニアのジオキサン中溶液（０．５Ｍ、１００ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加え、次に塩化水銀（ＩＩ）（２．０ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、６０℃の油浴で１４時間加熱した。混合物を冷却し、セライトで濾過し、１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで洗った。濾液を濃縮し、残留物を、７．５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いるシリカゲル（３００ｍＬ）によって精製して、（Ｓ）−２′−ブロモ−４′−フルオロ−７′−メトキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン１．３３ｇを得た。
段階３：５０ｍＬフラスコにおいて、（Ｓ）−２′−ブロモ−４′−フルオロ−７′−メトキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン（０．３４０ｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に取った。懸濁液を冷却して０℃とし、三臭化ホウ素のＤＣＭ中溶液（２．５９ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液１８ｍＬおよびＮＨ４ＯＨ水溶液２ｍＬで反応停止した。混合物を水（１０ｍＬ）でさらに希釈し、水相を５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、希ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、（Ｓ）−５−アミノ−２′−ブロモ−４′−フルオロ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−７′−オール２４１ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階４：マイクロ波バイアルにテトラブチルアンモニウムフルオリドトリ水和物（０．３０１ｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７３ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１２．３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を入れた。（Ｓ）−５−アミノ−２′−ブロモ−４′−フルオロ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−７′−オール（０．２４１ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．７ｍＬ）中溶液として加えた。アルゴンを容器に流し、トリメチル（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）シラン（０．１６１ｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、８０℃の油浴で１．５時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、水（１５ｍＬ）で希釈し、水相を５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで抽出した（２５ｍＬで３回）。有機層を合わせ、希ブライン（７ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、（Ｓ）−５−アミノ−４′−フルオロ−２′−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキシラン−３，９′−キサンテン］−７′−オールを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階５：５０ｍＬフラスコにおいて、粗（Ｓ）−５−アミノ−４′−フルオロ−２′−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−７′−オール（０．２５１ｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶かした。Ｂｏｃ２Ｏ（０．３０３ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２０４ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。１４時間後、反応混合物を濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４′−フルオロ−７′−ヒドロキシ−２′−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−イルカーバメートを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階６：５０ｍＬフラスコにおいて、粗（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４′−フルオロ−７′−ヒドロキシ−２′−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−イルカーバメート（０．３１５ｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２ｍＬ）に溶かした。溶液を冷却して０℃とし、トリエチルアミン（０．１７５ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（０．４００ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間後、希ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で反応停止し、水相を３％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル（６０ｍＬ）によって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４′−フルオロ−２′−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−７′−イル２３０ｍｇを得た。
段階７：マイクロ波バイアルにおいて、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（０．０６５ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４２ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４′−フルオロ−２′−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−７′−イル（０．２３０ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に取った。炭酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、１．１０ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンを容器に流し、それを密閉し、８５℃の油浴で４時間加熱した。反応液を冷却し、濃縮し、残留物を水（１５ｍＬ）で希釈し、水相を３％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで抽出した（２５ｍＬで３回）。有機層を合わせ、希ブライン（７ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、Ｅｔ３Ｎ（３．３ｍＬ）で失活させたシリカゲル（３３ｍＬ）で、３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製した。得られた残留物をＤＣＭ（３ｍＬ）でマイクロ波容器に移し、ＴＦＡ（０．２８３ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、６０℃の油浴で１．５時間加熱した。反応を冷却し、濃縮し、残留物を０．５Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で中和した。水相を５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで抽出した（２５ｍＬで３回）。有機層を合わせ、希ブライン（７ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。残留物を、７．５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いるシリカゲル（３３ｍＬ）によって精製して、（Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン２７ｍｇを得た。ｍ／ｚ＝４７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、４．９２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、４．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、４．３３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、３．５７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、１．７１（ｓ、３Ｈ）。
実施例４２（方法Ａ１３）
Figure 2013522304
（Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミンの合成
マイクロ波バイアルにおいて、（Ｓ）−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン（０．０４０ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、０．０５５ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）に懸濁させた。水素を満たした風船（約１リットル）の内容を容器中に出し、針によって換気し、容器を密閉した。２日後、混合物をセライトで濾過し、５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで洗った。濾液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（７．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン２９ｍｇを得た。
実施例４３（方法Ａ１４）
Figure 2013522304
（Ｓ）−Ｎ−（７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（ネオペンチルオキシ）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−イル）ホルムアミドの合成
段階１：バイアルにネオペンチルアルコール（０．５７９ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６．５７ｍＬ）を入れた。水素化ナトリウム（鉱油中６０％品；０．２６３ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１０分間撹拌した。バイアルを加熱して１００℃として５分間経過させた。バイアルを冷却して室温とした。（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（．５００ｇ、１．３１４ｍｍｏｌ）を１回で加えた。バイアルを密閉し、加熱して１００℃として３時間経過させた。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。少量のブラインを加え、層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｓ）−Ｎ−（７−ブロモ−３−（ネオペンチルオキシ）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−イル）ホルムアミド１７５ｍｇを明黄色固体として得た。
段階２：マイクロ波バイアルに（Ｓ）−Ｎ−（７−ブロモ−３−（ネオペンチルオキシ）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−イル）ホルムアミド（．０７５ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（０．０４６ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．１０４ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５．７７ｍｇ、８．１５μｍｏｌ）を入れた。バイアルにＡｒ（ガス）を流し、ジオキサン（０．６１１ｍＬ）および水（０．２０４ｍＬ）をその順で加えた。バイアルを密閉し、Ｂｉｏｔａｇｅ イニシエータマイクロ波リアクターにおいて１００℃で３０分間加熱した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物を、カラムクロマトグラフィー（０％から１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ含有））によって精製して、（Ｓ）−Ｎ−（７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（ネオペンチルオキシ）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−イル）ホルムアミド３２ｍｇをオフホワイト固体として得た。
実施例４４（方法Ａ１５）
Figure 2013522304
（Ｓ）−７−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−３−（ネオペンチルオキシ）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミンの合成
段階１：バイアルに２，２−ジメチルプロパン−１−オール（１００ｍｇ、１．１３０ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１１３０μＬ）を入れて、透明溶液を得た。水素化ナトリウム（鉱油中６０％品；４５．２ｍｇ、１．１３０ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを１００℃の油浴に５分間入れ、加熱から取り出し、冷却して室温とした。（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（中間体１Ｂ、８６ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を加えて橙赤色溶液を得た。バイアルを密閉し、１００℃の油浴で２時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。ブラインを加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、（Ｓ）−７−ブロモ−３−（ネオペンチルオキシ）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミンを明黄色固体として得た。
段階２：バイアルに（Ｓ）−７−ブロモ−３−（ネオペンチルオキシ）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（７４．０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（３１．１ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−ｉ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（１２．０２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルにアルゴンを流し、密閉した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ＭのＴＨＦ中溶液）（５９９μＬ、０．５９９ｍｍｏｌ）を１回で加えた。得られた混合物を１分間超音波処理し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｓ）−７−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−３−（ネオペンチルオキシ）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミンをオフホワイト固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０１（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．２８−４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．９８−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．１２（ｍ、４Ｈ）、２．２１−１．９８（ｍ、４Ｈ）、０．９９（ｓ、９Ｈ）。
実施例４５（方法Ａ１６）
Figure 2013522304
（Ｓ）−７′−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４′−フルオロ−２′−メトキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミンの合成
バイアルに（Ｓ）−７′−ブロモ−４′−フルオロ−２′−メトキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン（２００ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（１８．５３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（１６０ｍｇ、１．０１７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ １ｍＬを入れた。混合物を冷却して０℃とし、ＬＨＭＤＳ（１ＭのＴＨＦ中溶液；２０３５μＬ、２．０３５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、室温で２時間撹拌した。この時点で追加のクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（１８．５３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、（１８．５３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、次にＬＨＭＤＳ溶液（１ｍＬ）を加え、撹拌をさらに１時間続けた。水２ｍＬを加えることで混合物を反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、クロマトグラフィー（５％から５０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）によって精製して、（Ｓ）−７′−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４′−フルオロ−２′−メトキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン（１３０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、収率５９．０％）を黄色様泡状物として得た。
実施例４６（方法Ａ１７）
Figure 2013522304
（Ｓ）−７′−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４′−フルオロ−２′−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミンの合成
段階１：バイアルに（Ｓ）−７′−ブロモ−４′−フルオロ−２′−メトキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン（２００ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（１８．５３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（１６０ｍｇ、１．０１７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ １ｍＬを入れた。混合物を冷却して０℃とし、ＬＨＭＤＳ（１ＭのＴＨＦ中溶液）（２０３５μＬ、２．０３５ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、室温で２時間撹拌した。この時点で追加のクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（１８．５３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、（１８．５３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、次にＬＨＭＤＳ溶液（１ｍＬ）を加え、さらに１時間撹拌を続けた。水２ｍＬを加えることで混合物を反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機分画を濃縮し、クロマトグラフィー［５％から５０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）］によって精製して、（Ｓ）−７′−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４′−フルオロ−２′−メトキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミンを黄色様泡状物として得た。
段階２：（Ｓ）−７′−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４′−フルオロ−２′−メトキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン（１３０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素（０．０８５ｍＬ、０．９００ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、混合物を室温で３時間撹拌した。ＭｅＯＨ（約１ｍＬ）を加えることで反応停止し、１０分間撹拌し、２５％ＮＨ４ＯＨを加えることで中和した。得られた均一混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下に濃縮して、ＤＣＭによる磨砕後に、オフホワイト固体を得た。その固体をＤＭＦ ３ｍＬに再溶解させ、炭酸セシウム（１９５ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１４．９４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加え、次に３−ブロモメチル−３−メチルオキセタン（０．０５４ｍＬ、０．３３０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で２回、次にブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー［１０％から８０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）／ＤＣＭ］によって精製して、（Ｓ）−７′−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４′−フルオロ−２′−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミンを得た。
実施例４７（方法Ａ１８）
Figure 2013522304
（Ｒ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９′−キサンテン］−２−アミン（実施例４７Ｂ）および（Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９′−キサンテン］−２−アミン（実施例４７Ａ）の合成
段階１：５０ｍＬＲＢフラスコに７′−ブロモ−４′−フルオロ−２′−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９′−キサンテン］−２−アミン（８０６ｍｇ、２．０５０ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（４３３ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（Ｃｙ２ＰＣ６Ｈ４ＮＭｅ２）２（７２．６ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）と、次にジオキサン（１０ｍＬ）および炭酸カリウム（１Ｍ水溶液；６．１５ｍＬ、６．１５ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を８５℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＨ ３ｍＬで処理し、沈殿した固体を濾過し、エタノールで洗浄し、風乾して、純粋な所望の生成物５１４ｍｇ（６１％）を得た。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー［５％から８０％ＤＣＭ．／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）／ＤＣＭ］によって精製して、追加の生成物３００ｍｇ（３５％）を得た。
段階２：４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９′−キサンテン］−２−アミン（２．１７８ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４３ｍＬ）中懸濁液に、三臭化ホウ素（１．５０９ｍＬ、１５．９６ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、混合物を冷却して０℃とし、メタノール５ｍＬを滴下することで反応停止した。得られた白色懸濁液を０℃で２０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（約５ｍＬ）を加え、次に２５％アンモニア水溶液（約１５ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、窒素気流下にＤＣＭを除去した。混合物を水（１０ｍＬ）および２５％アンモニア（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。白色固体を水で２回洗浄し、３時間風乾し、減圧下に終夜乾燥させて、２−アミノ−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９′−キサンテン］−２′−オール（２．０８ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。
段階３：２−アミノ−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９′−キサンテン］−２′−オール（１．９１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２４．１６ｍＬ）中懸濁液に、ＴＥＡ（１．３４７ｍＬ、９．６６ｍｍｏｌ）およびＮ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（２．０８７ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、混合物は均一になった。反応混合物を２Ｎ ＮａＯＨ溶液２回、ブラインで洗浄し、セライト層で濾過し、濃縮したところ、トリフルオロメタンスルホン酸２−アミノ−５′−フルオロ−２′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９′−キサンテン］−７′−イル（２．０４ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、収率８０％）がクリーム状固体として残り、それをそれ以上精製せずに用いた。
段階４：密閉管にトリフルオロメタンスルホン酸２−アミノ−５′−フルオロ−２′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９′−キサンテン］−７′−イル（５００ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１９ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７２．２ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４．５ｍＬ）、トリメチル（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）シラン（４７９ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＡ（１．３ｍＬ、９．４８ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを密閉し、９０℃で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で２回およびブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、クロマトグラフィー（３０％から５０％［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］／ＤＣＭ）によって精製して、ラセミ体４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９′−キサンテン］−２−アミン（１１７ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、収率２６．１％）を得た。
段階５：中間体１０に関して本明細書に記載のものと同様のキラル分離条件を用いてラセミ体４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９′−キサンテン］−２−アミンから、最終化合物（Ｒ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９′−キサンテン］−２−アミンおよび（Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９′−キサンテン］−２−アミンを得た。
実施例４８（方法Ａ１９）
Figure 2013522304
（Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−メトキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミンの合成
２５０ｍＬＲＢフラスコに、（Ｓ）−７′−ブロモ−４′−フルオロ−２′−メトキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン（１．０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（Ｃｙ２Ｃ６Ｈ４ＮＭｅ２）２（０．１２６ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）および２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（０．５３８ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を入れた。ジオキサン（１２．７２ｍＬ）および炭酸カリウム（１Ｍ溶液）（７．６３ｍＬ、７．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物にアルゴンを流し、加熱して８５℃として３０分間経過させた。混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、減圧下に濃縮して黄色泡状物を得た。残留物をクロマトグラフィー（５％から５０％の［ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９０：１０：１］／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−メトキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン（０．８２ｇ、２．００３ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。
実施例４９（方法Ａ２０）
Figure 2013522304
（Ｓ）−３−（ジフルオロメトキシ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミンの合成
段階１：（Ｓ）−７−ブロモ−３−メトキシ−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（０．６１１ｇ、１．６２４ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（６．１４ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）に溶かした。臭化水素酸（４８％水溶液；６．０６ｍＬ、５３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１００℃で２時間撹拌した。反応液を水で希釈し、６Ｎ ＮａＯＨでゆっくり中和してｐＨ７とし、終夜撹拌したところ、その間に明ピンク固体が溶液から析出した。溶液を濾過し、固体を風乾して、（Ｓ）−５′−アミノ−７−ブロモ−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−３−オール（．５５４ｇ、１．５３０ｍｍｏｌ、収率９４％）をオフホワイト固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．９。
段階２：フラスコに（Ｓ）−５′−アミノ−７−ブロモ−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−３−オール（０．２５０ｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（９．１７ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（６．９０ｍＬ）を入れた。２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸トリメチルシリル（０．２７２ｍＬ、１．３８１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応液を１５分間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物をカラムクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｓ）−７−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（．０５６ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、収率１９．６８％）を明黄色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１．９。
段階３：マイクロ波バイアルに（Ｓ）−７−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（．０５６ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を入れた。２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（０．０３８ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．０８７ｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４．８１ｍｇ、６．７９μｍｏｌ）を加えた。バイアルにＡｒ（ガス）を流し、ジオキサン（０．５０９ｍＬ）および水（０．１７０ｍＬ）をその順で加えた。バイアルを密閉し、Ｂｉｏｔａｇｅ イニシエータマイクロ波リアクターにおいて１００℃で３０分間加熱した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物をカラムクロマトグラフィー（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｓ）−３−（ジフルオロメトキシ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（．０４２ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を明黄色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．０。
実施例５０（方法Ａ２１）
Figure 2013522304
（Ｓ）−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミンの合成
マイクロ波バイアルに（Ｓ）−７−ブロモ−３−メトキシ−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（．０７５ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を入れた。３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（０．０６３ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．１２７ｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．０６ｍｇ、９．９７μｍｏｌ）を加えた。バイアルにＡｒ（ガス）を流し、ジオキサン（０．７４８ｍＬ）および水（０．２４９ｍＬ）をその順で加えた。バイアルを密閉し、Ｂｉｏｔａｇｅ イニシエータマイクロ波リアクターにおいて１００℃で３０分間加熱した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物をカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｓ）−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（．０７３ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、収率８９％）をオフホワイト固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．４。
実施例５１（方法Ａ２２）
Figure 2013522304
（Ｓ）−７−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミンの合成
バイアルに２，５−ジフルオロフェニルボロン酸（０．０３５ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８．６５ｍｇ、１０．５９μｍｏｌ）、（Ｓ）−３−ブロモ−７−ヨード−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（０．１００ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０．４５０ｇ、２．１１８ｍｍｏｌ）を入れた。ジオキサン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加え、バイアルにアルゴンを流し、密閉し、加熱して８０℃として１時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．５０ｍｇ、１０．５９μｍｏｌ）を加え、次に２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（０．０４５ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にアルゴン下に再度キャップを施し、加熱して８０℃とし、さらに１時間経過させた。反応混合物を２−ＭｅＴＨＦで希釈し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製［０％から１００％（９５：５ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ］によって、（Ｓ）−７−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（０．０２８ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率２７．９％）を明黄色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．０。
実施例５２（方法Ａ２３）
Figure 2013522304
（Ｓ）−３−（３，３−ジメチルブト−１−インイル）−７−（ピリジン−３−イル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミンの合成
段階１：バイアルにピリジン−３−イルボロン酸（０．０２７ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２−付加物（８．６５ｍｇ、１０．５９μｍｏｌ）、（Ｓ）−３−ブロモ−７−ヨード−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（０．１００ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１１７ｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）を入れた。ジオキサン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加えた。バイアルにアルゴンを流し、加熱して１００℃として１時間経過させた。追加量のピリジン−３−イルボロン酸（０．０２７ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して１００℃としてさらに１時間経過させた。反応混合物を２−ＭｅＴＨＦで希釈し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗残留物を精製せずに用いた。
段階２：段階１からの粗残留物をＤＭＦ ２ｍＬに溶かし、３，３−ジメチル−１−ブチン（０．１３０ｍＬ、１．０５９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３４５ｇ、１．０５９ｍｍｏｌ）およびｔＢｕ−ＸＰｈｏｓパラダサイクル（７．２７ｍｇ、１０．５９μｍｏｌ）で処理した。反応混合物にアルゴン下にキャップを施し、加熱して９０℃として２時間経過させた。反応混合物を２−ＭｅＴＨＦで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製［０％から１００％（９５：５ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ］によって、（Ｓ）−３−（３，３−ジメチルブト−１−インイル）−７−（ピリジン−３−イル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（０．０１８ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率２０．０２％）を灰色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．０。
実施例５３（方法Ａ２４）
Figure 2013522304
（Ｓ）−３，７−ビス（３，３−ジメチルブト−１−インイル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミンの合成
段階１：バイアルに（Ｓ）−３−ブロモ−７−ヨード−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３１，４］オキサジン］−５′−アミン（０．５２０ｇ、１．１０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＡ（０．７８５ｍＬ、５．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１２７ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２１ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチル−１−ブチン（０．２０３ｍＬ、１．６５２ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＭＦ（３ｍＬ）を加え、バイアルをアルゴン下に密閉し、加熱して９０℃として６０分経過させた。反応混合物を２−ＭｅＴＨＦで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製によって、（Ｓ）−３，７−ビス（３，３−ジメチルブト−１−インイル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（０．１８０ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．０。
実施例５４（方法Ａ２５）
Figure 2013522304
（Ｓ）−７−（３，３−ジメチルブト−１−インイル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミンの合成
段階１：バイアルに（Ｓ）−３−ブロモ−７−ヨード−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン、ジイソプロピルアミン（０．７８５ｍＬ、５．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１２７ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２１ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチル−１−ブチン（０．２０３ｍＬ、１．６５２ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＭＦ（３ｍＬ）を加え、バイアルをアルゴン下に密閉し、加熱して９０℃として６０分間経過させた。反応混合物を２−ＭｅＴＨＦで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製によって、（Ｓ）−３−ブロモ−７−（３，３−ジメチルブト−１−インイル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（０．１２０ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、収率２５．６％）を白色固体として得た。
段階２：バイアルに（Ｓ）−３−ブロモ−７−（３，３−ジメチルブト−１−インイル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（０．０６０ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（０．０５０ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．２９９ｇ、１．４０７ｍｍｏｌ）およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４．９８ｍｇ、７．０４μｍｏｌ）を入れた。ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加え、バイアルをアルゴン下に密閉し、加熱して８０℃として１時間経過させた。反応混合物を２−ＭｅＴＨＦで希釈し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製［０％から１００％（９５：５ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ］によって、（Ｓ）−７−（３，３−ジメチルブト−１−インイル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（０．０２９ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率４６．６％）を黄色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．０。
実施例５５（方法Ａ２６）
Figure 2013522304
（Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（ネオペンチルオキシ）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミンの合成
段階１：バイアルに、（Ｓ）−３−ブロモ−７−ヨード−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（０．８８０ｇ、１．８６４ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（０．２７６ｇ、１．９５７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２−付加物（０．０３８ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０３１ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。ジオキサン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加え、バイアルにアルゴンを流し、加熱して１００℃として９０分間経過させた。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１７１ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２′，４′，６′−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．２２４ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１．０４６ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。バイアルを密閉し、加熱して１２０℃としてさらに３時間経過させた。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和してｐＨ７とし、２−ＭｅＴＨＦで希釈した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製［０％から１００％（９０：１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭ］によって、（Ｓ）−５′−アミノ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−３−オール（０．１３３ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）を得た。
段階２：（Ｓ）−５′−アミノ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−３−オール（０．１３３ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１９４ｇ、１．４０６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ネオペンチル（０．０９３ｍＬ、０．７０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を加熱して１１５℃として終夜経過させた。反応混合物を２−ＭｅＴＨＦで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製［０％から１００％（９：１ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ］によって、（Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（ネオペンチルオキシ）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（０．０２５ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、収率１５．８６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４４９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３の計算値：４４８．４９。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＣＮ）δｐｐｍ１．０５（ｓ、９Ｈ）３．４８（ｓ、２Ｈ）３．７２（ｓ、２Ｈ）４．２１−４．３１（ｍ、２Ｈ）７．２６−７．３０（ｍ、２Ｈ）７．３５−７．３９（ｍ、１Ｈ）７．４８−７．５０（ｍ、１Ｈ）７．５５−７．５８（ｍ、１Ｈ）７．９１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）７．９６−８．０１（ｍ、１Ｈ）８．１６−８．１９（ｍ、１Ｈ）。
実施例５６（方法Ａ２７）
Figure 2013522304
（３′Ｒ，６′Ｓ）−３−クロロ−６′−シクロヘキシル−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（実施例５６Ｂ）およびラセミ体（３′Ｓ，６′Ｓ）−３−クロロ−６′−シクロヘキシル−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′、６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（実施例５６Ａ）の合成
Figure 2013522304
段階１および２：（Ｅ）−（２−ニトロビニル）シクロヘキサンの合成
段階１：１０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（８．３１ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を滴下漏斗によって、ニトロメタン（４．４６ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサンカルボキシアルデヒド（１０ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に高撹拌しながら０℃で滴下した。得られた白色スラリーを１０分間撹拌したところ、白色固体となった。酢酸（４．７６ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を加え、反応液をジエチルエーテルと水との間で分配した。層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出液を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮し、真空乾燥して、１−シクロヘキシル−２−ニトロエタノールを得た。生成物を、それ以上精製せずに次の段階に直接用いた。
段階２：メタンスルホニルクロライド（２．８３ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）を注射器によって、（Ｅ）−（２−ニトロビニル）シクロヘキサンおよびヒドロキノン（０．２００ｇ、１．８１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。次に、トリエチルアミン（１０．１４ｍＬ、７２．７ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を２０分間撹拌してから（沈殿生成）、ＤＣＭおよび水を用いて分液漏斗に移した。層を分離し、有機層を水、１Ｎ ＨＣｌ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して（Ｅ）−（２−ニトロビニル）シクロヘキサンを得た。生成物をそれ以上精製せずに次の段階に直接用いた。
段階３：カリウムｉ−ブトキシド（０．５１７ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を、（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノール（中間体Ｘ、１．５ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に−７８℃で１回で加えた。４５分間撹拌後、ＴＨＦ（１５．００ｍＬ）中の（Ｅ）−（２−ニトロビニル）シクロヘキサン（０．７１６ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を注射器によってゆっくり加えた。反応液を−７８℃で２０分間撹拌し、−７８℃にて酢酸（０．５０２ｍＬ、８．７８ｍｍｏｌ）で反応停止し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。昇温させて室温とした後、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物を得た。粗取得物を１：６から１：４ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うことでシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、７−ブロモ−３−クロロ−５−（（１−シクロヘキシル−２−ニトロエトキシ）メチル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−アミンを黄色油状物として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．１。
段階４：ＴＥＡ（１．２６３ｍＬ、９．０６ｍｍｏｌ）およびトリヨードホスフィン（１．２４３ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０．２ｍＬ）中の７−ブロモ−３−クロロ−５−（（１−シクロヘキシル−２−ニトロエトキシ）メチル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−アミン（１．５ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。反応液を１０分間撹拌してから、氷水浴を外し、反応液を室温とした。１．５時間後、溶液を冷却して０℃とし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液を１Ｎ ＮａＯＨ、水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物を得た。粗取得物を１：４ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うことでシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−（（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メトキシ）−２−シクロヘキシルアセトニトリルを得た。［Ｍ＋Ｈ］＝４６２．０。
段階５：２Ｍトルエン中溶液（０．９７３ｍＬ、１．９４７ｍｍｏｌ）としてのトリメチルアルミニウムを注射器によって、２−（（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メトキシ）−２−シクロヘキシルアセトニトリル（０．５６３ｇ、１．２１７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１２ｍＬ）中溶液に室温で滴下した。１４時間撹拌後、反応液を冷却して０℃とし、１Ｎ水溶液ＨＣｌ（１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下し（激しい反応が止むまで最初はゆっくり）、混合物を０℃で１０分間および次に室温で撹拌してから、ＤＣＭで希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物を得た。粗取得物を、１：２０ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うことによってシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、７−ブロモ−３−クロロ−６′−シクロヘキシル−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミンをラセミ体ジアステレオマーの混合物として得た。［Ｍ＋Ｈ］＝４６２．０。
段階６：ガラス製マイクロ波反応容器に７−ブロモ−３−クロロ−６′−シクロヘキシル−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（０．０７５ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．８ｍＬ、１．６００ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１．６ｍＬ）を入れた。容器にキャップを施し、窒素ガスを溶液に１０分間吹き込むことで、溶液の脱気を行った。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７．４９ｍｇ、６．４８μｍｏｌ）および（２−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（０．０２７ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を加え、容器を密閉した。反応混合物を撹拌し、イニシエータマイクロ波リアクター（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ， Ｉｎｃ．， Ｕｐｓｓａｌａ， Ｓｗｅｄｅｎ）において１２０℃で２０分間加熱した。反応液を水に投入し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物を得た。粗取得物を１：２０ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うことによりシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、生成物をジアステレオマーのラセミ体混合物として得た。ジアステレオマーを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ カラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１００Å、１５０×３０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ／［ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ］、勾配：２０分間かけての１０％から７０％を用いる逆相分取ＨＰＬＣによって分離して、ラセミ体（３′Ｒ，６′Ｓ）−３−クロロ−６′−シクロヘキシル−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミンおよびラセミ体（３′Ｓ，６′Ｓ）−３−クロロ−６′−シクロヘキシル−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミンを、ＤＣＭと１Ｎ ＮａＯＨとの間での分配によって遊離塩基を単離した後にそれぞれ白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝各ラセミ体ジアステレオマー対について４７９．１。
実施例５７（方法Ａ２８）
Figure 2013522304
２′−メトキシ−７′−（ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］チアジン−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
段階１：バイアルに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１５０ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．３９１ｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）、５−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（１．８１ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−７−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（１．０００ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１０ｍＬ）を入れた。反応混合物を排気し、窒素を再充填した。反応混合物を加熱して１００℃として終夜経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。灰色固体が析出し、それを濾過した。その固体をＥｔＯＡｃおよび水で洗浄した。得られた灰色固体を真空乾燥して、２−メトキシ−７−（ピリミジン−５−イル）−９Ｈ−キサンテン−９−オン）を得た（０．６００ｇ、収率６０．２％）。
段階２：ビニルマグネシウムクロライドの溶液（１．６Ｍ ＴＨＦ中溶液；０．８２ｍＬ、１．３１４ｍｍｏｌ）を、２−メトキシ−７−（ピリミジン−５−イル）−９Ｈ−キサンテン−９−オン（２００ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に−７８℃で滴下した。３０分後、反応混合物を昇温させて−１０℃とし、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止した。反応液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製して、２−メトキシ−７−（ピリミジン−５−イル）−９−ビニル−９Ｈ−キサンテン−９−オールを淡黄色ガム状物として得た。
段階３：２Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）を２−メトキシ−７−（ピリミジン−５−イル）−９−ビニル−９Ｈ−キサンテン−９−オール（５０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（９．２５μＬ、０．１７１ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をＴＦＡ（４ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を半飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、減圧下に濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ２０：１から５：１）によって精製して、２′−メトキシ−７′−（ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］チアジン−４，９′−キサンテン］−２−アミンをオフホワイト固体として得た。
実施例５８（方法Ａ２９）
Figure 2013522304
（Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−モルホリノ−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン・ＴＦＡの合成
段階１：密閉容器中、炭酸セシウム（４１．１ｇ、１２６ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロピリジン（１１．０１ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１０．００ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１００ｍＬ）中懸濁液を加熱して７０℃として１２時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、濾過した。得られた濾液を減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、４−（６−フルオロピリジン−２−イル）モルホリン１３．７ｇを得た。
段階２：クロロコハク酸イミド（１０．２９ｇ、７７ｍｍｏｌ）を４−（６−フルオロピリジン−２−イル）モルホリン（１１．７ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を加熱して７０℃として３０分間経過させた。水およびＤＣＭを加えた。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄してから、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、４−（５−クロロ−６−フルオロピリジン−２−イル）モルホリン３．１１ｇを得た。
段階３：２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．８９７ｍＬ、１１．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）中溶液を冷却して−７８℃とし、窒素雰囲気下にｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン中溶液）（６．７７ｍＬ、１０．８３ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を昇温させて０℃とし、その温度で２５分間撹拌した。溶液を再度冷却して−７８℃とし、窒素雰囲気下に４−（５−クロロ−６−フルオロピリジン−２−イル）モルホリン（２．１６５ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１．２５ｍＬ）中溶液で処理した。溶液をその温度で４０分間撹拌し、次にカニューレを介して、やはり窒素雰囲気下に冷却して−７８℃とした（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノ）酢酸エチル（３．５ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１．２５ｍＬ）中溶液に滴下した。反応混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌し、次に酢酸（０．７１５ｍＬ、１２．４９ｍｍｏｌ）で反応停止した。反応混合物を昇温させて室温として終夜経過させた。溶媒を減圧下に除去し、粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３．５６ｇ（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）−２−（３−クロロ−２−フルオロ−６−モルホリノピリジン−４−イル）−２−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）酢酸エチルを得た。
段階４：（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）−２−（３−クロロ−２−フルオロ−６−モルホリノピリジン−４−イル）−２−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）酢酸エチル（３．５６ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、ＤＩＢＡＬ（１ＭのＴＨＦ中溶液）（２２．３６ｍＬ、２２．３６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に滴下した。１時間後、追加のＤＩＢＡＬ溶液１０ｍＬを室温で加えた。室温で１２時間後、追加のＤＩＢＡＬ溶液１０ｍＬを加えた。３０分後、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、次にＥｔＯＡｃを加えた。反応混合物を１時間高撹拌した。有機相を分離し、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）−１−（３−クロロ−２−フルオロ−６−モルホリノピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド１．９０ｇを得た。
段階５：水酸化リチウム水和物（０．４０２ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）−１−（３−クロロ−２−フルオロ−６−モルホリノピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．９ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に室温で加え、次にブロモアセトニトリル（０．４４５ｍＬ、６．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、次に減圧下に濃縮した。残った残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）−１−（３−クロロ−２−フルオロ−６−モルホリノピリジン−４−イル）−２−（シアノメトキシ）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド１．５１ｇを得た。
段階６から７：塩化水素の溶液（５から６ＮのｉＰｒＯＨ中溶液；１．０２５ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）−１−（３−クロロ−２−フルオロ−６−モルホリノピリジン−４−イル）−２−（シアノメトキシ）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１０８３ｍｇ、１．７０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＤＣＥ（２ｍＬ）に溶かした。ＡｌＭｅ３の溶液（２Ｍのトルエン中溶液；２．５６ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、次にＥｔＯＡｃを加えた。反応混合物を１時間高撹拌した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｓ）−２−（５−アミノ−３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−モルホリノピリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル）−４−ブロモフェノール３９０ｍｇを得た。
段階８：密閉式バイアルに（Ｓ）−２−（５−アミノ−３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−モルホリノピリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル）−４−ブロモフェノール（２３４ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４７１ｍｇ、１．４４５ｍｍｏｌ）および塩化銅（９．５４ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを排気し、窒素を再充填した。ＮＭＰ（１．５ｍＬ）を加え、バイアルを排気し、窒素を再充填した。２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオン（０．０８０ｍＬ、０．３８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して１２０℃として１時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲル層で濾過した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉカラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１１０Å、１００×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ／［ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ］、勾配２０分間かけての１０％から１００％を用いる分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）−７−ブロモ−１−フルオロ−３−モルホリノ−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン・ＴＦＡ ６８ｍｇを得た。
段階９：密閉式バイアルに（Ｓ）−７−ブロモ−１−フルオロ−３−モルホリノ−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（５０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（３１．４ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、ビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．８８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０．０２８ｍＬ、０．３３４ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを排気し、窒素を再充填した（手順を２回繰り返した）。ジオキサン（１．３ｍＬ）および水（０．４３３ｍＬ）を加え、反応混合物を窒素で１分間パージした。バイアルを予熱した油浴（１００℃）に入れて２．５時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ カラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１１０Å、１００×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ／［ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ］、勾配：２０分かけての１０％から１００％を用いる分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−モルホリノ−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩３９ｍｇを明黄色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２４Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ３・Ｃ２ＨＦ３Ｏ２の計算値：５７９．４８（ＴＦＡ塩）。
実施例５９（方法Ａ３０）
Figure 2013522304
（Ｒ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（ネオペンチルオキシ）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミンおよび（Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（ネオペンチルオキシ）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミンの合成
段階１：ネオペンチルアルコール（１．０６５ｍＬ、９．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８２ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とした。ＮａＨ（鉱油中６０％品；０．４９０ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）を１回で加え、反応混合物を昇温させて室温とし、２０分間撹拌した。２，６−ジフルオロピリジン（０．９４１ｍＬ、８．１７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去して、２−フルオロ−６−（ネオペンチルオキシ）ピリジン（１．４８ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）を無色液体として得た。
段階２：Ｎ−ブロモコハク酸イミド（８．２９ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）を２−フルオロ−６−（ネオペンチルオキシ）ピリジン（７．１１ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）中溶液に室温で加えた。反応混合物を加熱して７０℃として終夜経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＤＣＭに溶かし、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）によって精製して、３−ブロモ−２−フルオロ−６−（ネオペンチルオキシ）ピリジン（５．２７ｇ、２０．１１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
段階３：３−ブロモ−２−フルオロ−６−（ネオペンチルオキシ）ピリジン（５．６ｇ、２１．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を冷却して−１００℃とし、ｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６Ｍヘキサン中溶液；１４．６９ｍＬ、２３．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−１００℃で１０分間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル（７．３５ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて室温とした。ＮａＯＨ水溶液（５Ｍ；２９．９ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を加え、次に過酸化水素（３０％；１５．２８ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をアセトン（５０ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。Ｋ２ＣＯ３（３．２５ｇ、２３．５０ｍｍｏｌ）を加え、次にクロロメチルメチルエーテル（１．７８５ｍＬ、２３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、追加のＫ２ＣＯ３（３．２５ｇ、２３．５０ｍｍｏｌ）およびクロロメチルメチルエーテル（１．７８５ｍＬ、２３．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて室温とした。２時間後、ブラインおよびジエチルエーテルを加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）−６−（ネオペンチルオキシ）ピリジン（２．８８ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ）を得た。
段階４：ｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６Ｍヘキサン中溶液；６．５２ｍＬ、１０．４４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．８９７ｍＬ、１１．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に−７８℃で滴下した。反応混合物を昇温させて０℃とし、２５分間撹拌した。反応混合物を再度冷却して−７８℃とし、２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）−６−（ネオペンチルオキシ）ピリジン（２．１４９ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃に１時間維持し、その後、５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（１．６３ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を昇温させて室温とした。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、次にＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＤＣＭ（７５ｍＬ）に溶かした。４−メチルモルホリン４−オキサイド（１．１７６ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）、次に過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．１４１ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）−６−（ネオペンチルオキシ）ピリジン−４−イル）メタノンを白色固体として得た。
段階５：（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）−６−（ネオペンチルオキシ）ピリジン−４−イル）メタノン（１．８９ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下に冷却して−７８℃とした。三臭化ホウ素（１．０Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２中溶液；４．２５ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で５分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、次に水およびＤＣＭを加えた。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去して黄色固体を得て、それをＡＣＮ（２０．００ｍＬ）に溶かした。炭酸セシウム（１．３８６ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を１回で加え、反応混合物を５分間撹拌した。水を加え、残った明黄色固体を濾過し、乾燥して、７−ブロモ−１−フルオロ−３−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン（１．２７ｇ）を得た。
段階６：７−ブロモ−１−フルオロ−３−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン（１０００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中懸濁液に−４０℃で、（（トリメチルシリル）メチル）リチウム（１．０Ｍのペンタン中溶液；３．９５ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、ＴＦＡ（０．３０４ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を昇温させて室温とした。追加のＴＦＡ １ｍＬを加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液を加え、次にＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去して、７−ブロモ−１−フルオロ−５−メチレン−３−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジンを黄色固体として得て（９９５ｍｇ）、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階７：７−ブロモ−１−フルオロ−５−メチレン−３−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン（９９５ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）中溶液にヨウ素（１３３５ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）および酸化銀（１２１９ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（５４５ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を１回で加え、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物をセライト層で濾過した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去して、７−ブロモ−１−フルオロ−３−（ネオペンチルオキシ）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，２′−オキシラン］を黄色固体として得て（１０００ｍｇ）、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
段階８：７−ブロモ−１−フルオロ−３−（ネオペンチルオキシ）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，２′−オキシラン］（１０００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１６ｍＬ）に溶かし、アジドトリメチルシラン（２．０２０ｍＬ、１５．２２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去して油状物を得て、それをＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。水素化リチウムアルミニウム（１．０ＭのＴＨＦ中溶液；３．２７ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、追加のＬｉＡ１Ｈ４溶液１．５ｍＬを加え、反応混合物をさらに１０分間０℃で撹拌した。反応混合物を飽和ロッシェル塩水溶液で反応停止した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
段階９：（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノール（１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０ＭのＴＨＦ中溶液；４．７３ｍＬ、４．７３ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル（０．３２９ｍＬ、４．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で同時に添加および滴下した。それぞれ１時間、２時間および３時間の反応時間後に、追加のリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０ＭのＴＨＦ中溶液；４．７３ｍＬ、４．７３ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル（０．３２９ｍＬ、４．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および２Ｍ ＨＣｌで反応停止した。ＥｔＯＡｃを加え、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
段階１０：２−（（５−アミノ−７−ブロモ−１−フルオロ−３−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メトキシ）−アセトニトリル（１０００ｍｇ、２．２２１ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（４ｍＬ）に溶かし、トリメチルアルミニウム溶液（２Ｍトルエン中溶液；２．２２１ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を加熱して７０℃として１５分間経過させた。反応混合物を冷却して室温とした。、飽和ロッシェル塩水溶液を加え、次にＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、７−ブロモ−１−フルオロ−３−（ネオペンチルオキシ）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミンを明褐色固体として得た。
段階１１：密閉式バイアルに７−ブロモ−１−フルオロ−３−（ネオペンチルオキシ）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（２００ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（１２５ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）、ビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３１．４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２８３ｍｇ、１．３３２ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを排気し、窒素を再充填した（手順を２回繰り返した）。ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加え、反応混合物を窒素で１分間パージした。バイアルを予熱した油浴（１００℃）に入れて１．５時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、水およびＥｔＯＡｃを反応混合物に加えた。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（１％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、１−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（ネオペンチルオキシ）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミンをベージュ固体として得た（１８５ｍｇ）。
段階１２：中間体１０に関して本明細書に記載のものと同様のキラル分離条件を用いてラセミ体１−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（ネオペンチルオキシ）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミンから、化合物（Ｒ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（ネオペンチルオキシ）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（実施例５９Ｂ）および（Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（ネオペンチルオキシ）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（実施例５９Ａ）を得た。
両方のピークについての質量ｍ／ｚ＝４６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２５Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ３の計算値：４６６．１８１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．０３（ｓ、９Ｈ）３．５３−３．６１（ｍ、１Ｈ）３．６２−３．６９（ｍ、１Ｈ）３．８６−３．９２（ｍ、１Ｈ）３．９２−３．９８（ｍ、１Ｈ）４．２８−４．４１（ｍ、２Ｈ）６．５８（ｓ、１Ｈ）７．２８−７．３１（ｍ、１Ｈ）７．３３（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、１Ｈ）７．４７−７．５７（ｍ、２Ｈ）７．８８（ｔ、Ｊ＝９．３９Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（ｄ、Ｊ＝４．５０Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例６０（方法Ａ３１）
Figure 2013522304
（Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミンの合成
マイクロ波バイアルに、リン酸カリウム（０．０８４ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＡｍＰｈｏｓ）２（８．３８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）および２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（０．０２４ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を入れた。（Ｓ）−３−ブロモ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン（０．０５８ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）をジオキサン中溶液（２．５ｍＬ）として加えた。水（１ｍＬ）を加え、アルゴンガスを容器に吹き込み、それを密閉し、９０℃の油浴で１．５時間加熱した。残留物を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（６０ｍＬ）に取り、有機層を希ブラインで抽出し（６ｍＬで２回）、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（４．５％から５．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン（実施例６０Ａ；４４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、８．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、８．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｂｒ、２Ｈ）、４．１８（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）。
実施例６１（方法Ａ３２）
Figure 2013522304
（Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミンの合成
マイクロ波バイアルにおいて、テトラブチルアンモニウムフルオリドトリ水和物（０．０５９ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、トリメチル（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）シラン（０．０３１ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．３７４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１４ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−ブロモ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン（０．０５５ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．２５ｍＬ）に懸濁させた。アルゴンガスを容器に吹き込み、それを密閉し、８０℃の油浴で１．５時間加熱した。混合物を１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に取り、有機層を希ブライン（８ｍＬ）と次に飽和ブライン（８ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン（４１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、４．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．４４（ｂｒ、２Ｈ）、４．２８（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）。
実施例６２（方法Ａ３３）
Figure 2013522304
（Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（ネオペンチルオキシ）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミンの合成
段階１：２５ｍＬフラスコにおいて、（Ｒ）−３−ブロモ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン（０．３５０ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）を１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（５．２９ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物を加熱して１００℃として１時間経過させた。反応液を濃縮し、残留物を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（６０ｍＬ）に取り、有機相を希ブラインで抽出し（８ｍＬで２回）、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（３．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ′−（３−ブロモ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（３９４ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）を得た。
段階２：１００ｍＬ密閉式容器において、酢酸カリウム（０．２３４ｇ、２．３８１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２−ｄｐｐｆ−ＤＣＭ（０．０６５ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．２４２ｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ′−（３−ブロモ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（０．３９４ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に懸濁させた。アルゴンを容器に吹き込み、それを密閉し、８５℃の油浴で１４時間加熱した。容器を油浴から外し、冷却して０℃とし、ＮａＯＨ水溶液（２．５Ｍ、１．９０５ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）を加え、次に３０％過酸化水素水溶液（０．８１１ｍＬ、７．９４ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除去し、混合物を４５分間撹拌した。混合物を濃縮して、ほとんどのＴＨＦを除去した。残留物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（６００ｍＬ）に取り、有機層を希ブラインで抽出した（１５ｍＬで２回）。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗（Ｒ，Ｅ）−Ｎ′−（７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階３：３５ｍＬ密閉式容器において、炭酸セシウム（０．６２１ｇ、１．９０５ｍｍｏｌ）、１−ヨード−２，２−ジメチルプロパン（０．２１１ｍＬ、１．５８７ｍｍｏｌ）および粗（Ｓ，Ｅ）−Ｎ′−（７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（０．３４４ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に取った。容器を密閉し、１００℃の油浴で加熱した。６時間後、反応液を濃縮した。残留物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１２０ｍＬ）に取り、有機層を水で抽出した（１０ｍＬで２回）。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をジオキサン（８ｍＬ）に取り、ＨＣｌのジオキサン中溶液（４Ｍ、２ｍＬ）を加えた。容器を密閉し、６０℃の油浴で加熱した。１時間後、反応液を濃縮した。残留物を水（３０ｍＬ）で希釈し、水相を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物を、６５：３５：０．５：１ＥｔＯＡｃ−ヘキサン−ＭｅＯＨ−Ｅｔ３Ｎを用いるクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（ネオペンチルオキシ）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミンを得た（４．５ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６３（方法Ａ３４）
Figure 2013522304
（Ｓ）−２′−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４′−フルオロ−７′−（ピリジン−３−イル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミンの合成
段階１：２５０ｍＬフラスコにおいて、ローソン試薬（０．５７７ｇ、１．４２７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２′−ブロモ−４′−フルオロ−７′−メトキシスピロ［モルホリン−３，９′−キサンテン］−５−オン（０．９７８ｇ、２．４８１ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍＬ）に懸濁させた。空冷冷却管を取り付け、フラスコを９０℃の油浴で３時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮して（Ｓ）−２′−ブロモ−４′−フルオロ−７′−メトキシスピロ［モルホリン−３，９′−キサンテン］−５−チオンを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階２：１５０ｍＬ密閉式容器において、粗（Ｓ）−２′−ブロモ−４′−フルオロ−７′−メトキシスピロ［モルホリン−３，９′−キサンテン］−５−チオン（１．０ｇ、２．４３７ｍｍｏｌ）をアンモニアのジオキサン中溶液（０．５Ｍ、５８．５ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）に溶かした。塩化水銀（ＩＩ）（０．９９３ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を加え、容器を密閉し、５５℃の油浴で終夜加熱した。混合物を冷却し、濃縮した。残留物をセライトで濾過し、１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（４００ｍＬ）で洗った。濾液を濃縮し、残留物を７．５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いるシリカゲル（１５０ｍＬ）によって精製して、（Ｓ）−２′−ブロモ−４′−フルオロ−７′−メトキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン１３１ｍｇを得た。
段階３：５００ｍＬフラスコにおいて、（Ｓ）−２′−ブロモ−４′−フルオロ−７′−メトキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン（０．５９５ｇ、１．５１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４５ｍＬ）に溶かした。橙赤色溶液を冷却して０℃とし、三臭化ホウ素のＤＣＭ中溶液（１．０Ｍ、４．５４ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物を９：１ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨ ２０ｍＬで反応停止した。混合物を水（１０ｍＬ）でさらに希釈し、水相を５％ＭｅＯＨ−ｄｃｍで抽出した（６０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗（Ｓ）−５−アミノ−２′−ブロモ−４′−フルオロ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−７′−オール（０．５７４ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を得て、それを次の段階で直接用いた。
段階４：マイクロ波バイアルにおいて、リン酸カリウム（０．７７１ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＡｍＰｈｏｓ）２（０．０６４ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）および２−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．３５６ｇ、１．６９５ｍｍｏｌ）を入れた。（Ｓ）−５−アミノ−２′−ブロモ−４′−フルオロ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−７′−オール（０．４５９ｇ、１．２１１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中溶液（６ｍＬ）として加えた。水（２．４ｍＬ）を加え、アルゴンガスを容器に吹き込み、それを密閉し、マイクロ波によって１２０℃で３０分間加熱した。残留物を半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）に取り、水相を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した（２５ｍＬで３回）。有機層を合わせ、ブライン（７ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗（Ｓ）−５−アミノ−２′−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４′−フルオロ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−７′−オールを得て、それを次の段階で直接用いた。
段階５：粗（Ｓ）−５−アミノ−２′−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４′−フルオロ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−７′−オール（０．４６３ｇ、１．２１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３５ｍＬ）に溶かした。溶液を冷却して０℃とし、ＴＥＡ（０．１７５ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、次にＮ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（０．４２７ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を自然に昇温させた。９時間後、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）で反応停止した。水層を分離し、５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭでさらに抽出した（２０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、ブライン（７ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって部分的に精製して、トリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−５−アミノ−２′−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４′−フルオロ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−７′−イル（３９３ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）を得た。
段階６：マイクロ波バイアルにおいて、ピリジン−３−イルボロン酸（０．０６１ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−５−アミノ−２′−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４′−フルオロ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−７′−イル（０．１９６ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４４ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．１ｍＬ）に懸濁させた。炭酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、１．１４３ｍＬ、１．１４３ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンを容器に吹き込み、それを密閉し、８５℃の油浴で加熱した（１１：４０）。１．５時間後、反応液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取り、有機層を水（１５ｍＬ）、ブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（７．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｓ）−２′−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４′−フルオロ−７′−（ピリジン−３−イル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン（９９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．７、２．０Ｈｚ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）。
実施例６４（方法Ａ３５）
Figure 2013522304
（Ｒ）−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミンの合成
段階１：２５０ｍＬフラスコにおいて、（Ｒ）−２′−ブロモ−７′−メトキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン（０．３９３ｇ、１．０４７ｍｍｏｌ）をｄｃｍ（１０ｍＬ）に溶かした。溶液を冷却して０℃とした。三臭化ホウ素のＤＣＭ中溶液（１．０Ｍ、３．１４ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、混合物を９：１飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液／ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）で反応停止した。混合物を水（１０ｍＬ）でさらに希釈し、水相を５％ＭｅＯ／ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、希ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗（Ｒ）−５−アミノ−２′−ブロモ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−７′−オール（３４９ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）を得て、それを次の段階で直接用いた。
段階２：マイクロ波バイアルにおいて、リン酸カリウム（０．６１５ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、ビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０６８ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（０．１７０ｇ、１．２０８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−５−アミノ−２′−ブロモ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−７′−オール（０．３４９ｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）に懸濁させた。水（２ｍＬ）を加え、アルゴンガスを容器に吹き込み、それを密閉し、１００℃の油浴で３時間加熱した。反応液を濃縮してジオキサンを除去した。残留物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、水相を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した（３３ｍＬで３回）。有機層を合わせ、希ブライン（８ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗（Ｓ）−５−アミノ−２′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−７′−オールを得て、それを次の段階で直接用いた。
段階３：２５０ｍＬフラスコ中、粗（Ｓ）−５−アミノ−２′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−７′−オール（０．３６５ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした。Ｂｏｃ２Ｏ（０．２３２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＥＡ（０．１４８ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応液を濃縮して、粗（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−７′−ヒドロキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−イルカーバメートを得て、それを次の段階で直接用いた。
段階４：１００ｍＬフラスコ中、粗（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−７′−ヒドロキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−イルカーバメート（０．４６２ｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした。溶液を冷却して０℃とし、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（０．５１３ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２４３ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、反応を濃縮し、取得物をクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−７′−イル（０．２９３ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）を得た。
段階５：マイクロ波バイアルにおいて、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０６２ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−７′−イル（０．１４５ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２７ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に取った。炭酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、０．７１４ｍＬ、０．７１４ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンを容器に流し、それを密閉し、８５℃の油浴に入れた。３時間後、反応液を濃縮した。残留物を水（１５ｍＬ）で希釈し、水相を３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した（２５ｍＬで３回）。有機層を合わせ、ブライン（７ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をＤＣＭｍ ３ｍＬを用いてマイクロ波バイアルに移し、ｔｆａ（０．２７５ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、反応液を６５℃の油浴で２時間撹拌した。反応液を濃縮した。残留物を０．５ＭＮａ２ＣＯ３（１３ｍＬ）で中和した。水相を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した（２５ｍＬで３回）。有機層を合わせ、希ブライン（８ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（７％から８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｒ）−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン（６５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．０８（ｓ、１Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、４．３３（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、３．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、２．５３（ｍ、２Ｈ）。
実施例６５（方法Ａ３６）
Figure 2013522304
（Ｒ）−２′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−７′−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミンの合成
段階１：マイクロ波バイアルにおいて、炭酸ナトリウム（０．０９４ｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（０．０４８ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３４ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２′−ブロモ−７′−ヨード−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン（０．１３９ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に懸濁させた。アルゴンガスを容器に吹き込み、それを密閉し、８０℃の油浴で加熱した。６時間後、反応混合物をブライン（１０ｍＬ）で希釈し、水相を７．５％ＭｅＯＨ−ｄｃｍで抽出した（２５ｍＬで３回）。有機層を合わせ、希ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。取得物を、３．５％から４．５％から７％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いるシリカゲル（３３ｍＬ）によって精製して、（Ｒ）−２′−ブロモ−７′−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミンを得た。
段階２：マイクロ波バイアルにおいて、リン酸カリウム（０．０７１ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＡｍＰｈｏｓ）２（７．８８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（０．０２０ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２′−ブロモ−７′−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン（０．０４９ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に懸濁させた。アルゴンガスを容器に吹き込み、それを密閉し、１２０℃で３０分間マイクロ波によって加熱した。混合物を濃縮し、残留物をブライン（１５ｍＬ）で希釈し、水相を５％ＭｅＯＨ−ｄｃｍで抽出した（２５ｍＬで３回）。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（３．５％から４．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｒ）−２′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−７′−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミンを得た（３５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；８．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、４Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、４．６０（ｂｒ、２Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）。
実施例６６（方法Ａ３７）
Figure 2013522304
（Ｓ）−２′−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４′−フルオロ−７′−（５−（プロプ−１−インイル）ピリジン−３−イル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミンの合成
段階１：５００ｍＬフラスコにおいて、（Ｓ）−２′−ブロモ−４′−フルオロ−７′−メトキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン（０．６７６ｇ、１．７１９ｍｍｏｌ）をｄｃｍ（５０ｍＬ）に懸濁させた。懸濁液を冷却して０℃とし、トリブロモボランのＤＣＭ中溶液（１．０Ｍ、５．１６ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、９：１ ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨ水溶液（２０ｍＬ）で反応停止した。水相を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗（Ｓ）−５−アミノ−２′−ブロモ−４′−フルオロ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−７′−オール（６０４ｍｇ、１．５９３ｍｍｏｌ）を得て、それを次の段階で直接用いた。
段階２：マイクロ波バイアルにおいて、リン酸カリウム（１．０１４ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＡｍＰｈｏｓ）２（０．０８５ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−５−アミノ−２′−ブロモ−４′−フルオロ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−７′−オール（０．６０４ｇ、１．５９３ｍｍｏｌ）および２−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．４８５ｇ、２．３１０ｍｍｏｌ）をジオキサン（６．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）に懸濁させた。アルゴンガスを容器に吹き込み、それを密閉し、マイクロ波によって１２０℃で３０分間加熱した。混合物を濃縮した。残留物を半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３５ｍＬ）で中和した。水相を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した（３５ｍＬで３回）。有機層を合わせ、希ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗（Ｓ）−５−アミノ−２′−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４′−フルオロ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−７′−オールを得て、それを次の段階で直接用いた。
段階３：２５０ｍＬフラスコにおいて、粗（Ｓ）−５−アミノ−２′−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４′−フルオロ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−７′−オール（０．６０９ｇ、１．５９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に懸濁させた。Ｂｏｃ２Ｏ（０．５６４ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加え、次にトリエチルアミン（０．３７３ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で撹拌した。１．５時間後、反応液を濃縮して、粗（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２′−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４′−フルオロ−７′−ヒドロキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−イルカーバメートを得て、それを次の段階で直接用いた。
段階４：２５０ｍＬフラスコにおいて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２′−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４′−フルオロ−７′−ヒドロキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−イルカーバメート（０．７６８ｇ、１．５９２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶かした。溶液を冷却して０℃とした。ＴＥＡ（０．５３３ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）を加え、次に１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１．２５ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応液を濃縮した。後処理をせずに、残留物をクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２′−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４′−フルオロ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−７′−イル（４３６ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）を得た。
段階５：マイクロ波バイアルにおいて、５−（プロプ−１−インイル）ピリジン−３−イルボロン酸ジイソプロピル（０．１０９ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２′−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４′−フルオロ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−７′−イル（０．２１８ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４１ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．７ｍＬ）に取った。炭酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、１．０６４ｍＬ、１．０６４ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンガスを容器に吹き込み、それを密閉し、８５℃の油浴で１．５時間加熱した。反応液を濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に取り、水相を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、希ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）でマイクロ波バイアルに移し、ＴＦＡ（０．６８３ｍＬ、８．８７ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、５０℃の油浴で１．５時間加熱した。反応液を濃縮し、残留物を０．５Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で中和した。水相を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、希ブライン（６ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｓ）−２′−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４′−フルオロ−７′−（５−（プロプ−１−インイル）ピリジン−３−イル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミンを得た（９８ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６７（方法Ａ３８）
Figure 2013522304
（３Ｓ）−２′−（２，２−ジメチルプロポキシ）−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミンの合成
段階１：２５ｍＬフラスコにおいて、２′−ブロモ−７′−メトキシスピロ［モルホリン−３，９′−キサンテン］−５−オン（０．０９４ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした。溶液を冷却して−７８℃とし、三臭化ホウ素（１．０Ｍ、０．７５０ｍＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液を加えた。混合物を昇温させて０℃とし、その温度に２時間維持した。反応液を水（２０ｍＬ）で希釈し、水相を３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した（２５ｍＬで３回）。有機層を合わせ、希ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（７０：３０：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ）によって精製して、（Ｒ］）−２′−ブロモ−７′−ヒドロキシスピロ［モルホリン−３，９′−キサンテン］−５−オンを得た。
段階２：２５ｍＬフラスコにおいて、２′−ブロモ−７′−ヒドロキシスピロ［モルホリン−３，９′−キサンテン］−５−オン（０．０２０ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした。炭酸セシウム（０．０４３ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を加え、次に１−ヨード−２，２−ジメチルプロパン（０．０２２ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１１５℃の油浴で１０時間加熱した。反応液を冷却して環境温度とし、濃縮した。残留物を０．３Ｍ ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）に取り、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｒ）−２′−ブロモ−７′−（ネオペンチルオキシ）スピロ［モルホリン−３，９′−キサンテン］−５−オンを得た。
段階３および４：方法Ａ１２（実施例６７ａ）における段階１および２に記載のものと同様の手順を用いて、（Ｒ）−２′−ブロモ−７′−（ネオペンチルオキシ）スピロ［モルホリン−３，９′−キサンテン］−５−オン（０．００６８ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を、（３？）−２′−ブロモ−７′−（２，２−ジメチルプロポキシ）−６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミンに変換した。
段階５：マイクロ波容器において、リン酸カリウム（０．０１２ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、ビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．９８５ｍｇ、１．３９１μｍｏｌ）および２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（５．２３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を固体として入れ、（３Ｒ）−２′−ブロモ−７′−（２，２−ジメチルプロポキシ）−６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン（０．００８ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を、カニューレを介してジオキサン中溶液（１ｍＬ）として加えた。水（０．２５ｍＬ）を容器に加え、混合物をアルゴンガスでパージし、容器を密閉し、マイクロ波照射下に１３５℃で３０分間加熱した。取得物を水（１０ｍＬ）に取り、水相をＤＣＭで抽出した（２０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、希ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。取得物を分取ＴＬＣ（１３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（３Ｓ）−２′−（２，２−ジメチルプロポキシ）−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミンを得た。
実施例６８（方法Ａ３９）
Figure 2013522304
（Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミンの合成
段階１：バイアルに２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（０．０９４ｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２−付加物（０．０２６ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−ブロモ−７−ヨード−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（０．３００ｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３５１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を入れた。ジオキサン（３．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を加えた。バイアルにアルゴンを流し、密閉し、加熱して８０℃として１時間経過させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製［０％から８０％（９０：１０：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭ］によって、（Ｓ）−３−ブロモ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（０．２０２ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を得た。
段階２：バイアルに（Ｒ）−３−フルオロピロリジンＨＣ１（０．０２１ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−ブロモ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（０．０５０ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓパラダサイクル（９．０５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を入れた。ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＬｉＨＭＤＳ（１Ｎ ＴＨＦ中溶液；０．５６７ｍＬ、０．５６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。追加のＲｕＰｈｏｓパラダサイクル（９．０５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびＬｉＨＭＤＳ溶液（０．５６７ｍＬ、０．５６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して４５℃として２時間経過させた。反応混合物をＭｅＯＨで反応停止し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製［０％から１００％（９０：１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭ］によって、（Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン（０．０１８ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率３５．３％）を得た。
表Ｉ中の下記化合物は、本発明によって提供される式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ａ−１からＩ−Ａ−７、１−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−ＡおよびＩＩ−Ｂの化合物の追加の代表例である。各化合物を製造するのに用いた方法および中間体も、入手可能な場合には実測された質量および生物データ（酵素および細胞アッセイにおける平均ｎＭ ＩＣ５０）とともに表中に含めてある。化合物の名称は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａソフトウェア、バージョン１１およびそれ以降の命名規定を用いて付したものである。その例がラセミ体混合物である場合、その例についての名称は両方のエナンチオマーを含むものである。例における個々のエナンチオマーは、名称に示した通りである。
Figure 2013522304
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上記表Ｉ中の各種化合物は、下記のように製造および特性決定した。
実施例１０７
Figure 2013522304
（Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン−２′−アミンの合成
中間体１５Ｂ、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸を用いた以外は、上記の方法Ａ１に記載のものと同様の段階によって、標題化合物を合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝４７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２５Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ３の計算値：４７５．１３。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ２．３３−２．４９（ｍ、２Ｈ）４．５１−４．６０（ｍ、２Ｈ）７．３３−７．４０（ｍ、１Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝９．２１Ｈｚ、１Ｈ）７．６８−７．７４（ｍ、３Ｈ）７．９４（ｔｄ、Ｊ＝３．２２、１．５０Ｈｚ、１Ｈ）８．０５（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．０１、７．５３、２．００Ｈｚ、１Ｈ）８．１３−８．１６（ｍ、１Ｈ）８．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）８．２３（ｄ、Ｊ＝５．４１Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１１０
Figure 2013522304
（Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン−２′−アミンの合成
中間体１５Ｂ、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および２−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いた以外は、上記の方法Ａ１に記載のものと同様の段階によって、標題化合物を合成した。
ＭＳ ｍ／ｚ＝４６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２５Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ３の計算値：４６２．１５。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．８０−２．０２（ｍ、２Ｈ）２．２６−２．４３（ｍ、２Ｈ）３．８４（ｔ、Ｊ＝５．５５Ｈｚ、２Ｈ）４．０３−４．２４（ｍ、２Ｈ）４．４２−４．６８（ｍ、３Ｈ）６．６６−６．７６（ｍ、１Ｈ）７．１９−７．３１（ｍ、１Ｈ）７．３６（ｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、１Ｈ）７．４８−７．５９（ｍ、２Ｈ）７．８６（ｄｄｄ、Ｊ＝９．７９、７．６０、１．９０Ｈｚ、１Ｈ）８．１４−８．２３（ｍ、１Ｈ）。
実施例１１１
Figure 2013522304
（Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン−２′−アミンの合成
中間体１８Ｂ、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いた以外は、上記の方法Ａ１に記載のものと同様の段階によって、標題化合物を合成した。
ＭＳ ｍ／ｚ＝４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２５Ｈ２１ＦＮ４Ｏ３の計算値：４４４．１６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．８６−１．９４（ｍ、２Ｈ）３．９２−３．９９（ｍ、２Ｈ）４．０８−４．１９（ｍ、２Ｈ）４．２３−４．３０（ｍ、２Ｈ）４．３５−４．４１（ｍ、２Ｈ）６．５９−６．６５（ｍ、１Ｈ）７．２６（ｓ、２Ｈ）７．４３（ｓ、１Ｈ）７．４９−７．５４（ｍ、１Ｈ）７．５４−７．５８（ｍ、１Ｈ）７．８６（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．００，７．４０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）８．２０（ｄ、Ｊ＝４．６９Ｈｚ、１Ｈ）８．５０（ｓ、１Ｈ）。
実施例２３９
Figure 2013522304
（Ｓ）−１−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−７−（ピリジン−３−イル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン−２′−アミンの合成
中間体１５Ｂ、３−ピリジルボロン酸および２−フルオロピリジン−４−ボロン酸を用いた以外は、上記の方法Ａ１に記載のものと同様の段階によって標題化合物を合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝４５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２５Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ２の計算値：４５７．１４。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ２．０１−２．０９（ｍ、２Ｈ）４．２３（ｍ、２Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝１．００Ｈｚ、１Ｈ）７．５３−７．６０（ｍ、１Ｈ）７．６７−７．７９（ｍ、３Ｈ）７．９４−７．９８（ｍ、１Ｈ）８．００（ｓ、１Ｈ）８．１１−８．１７（ｍ、１Ｈ）８．３０−８．３５（ｍ、１Ｈ）８．５３−８．５９（ｍ、１Ｈ）８．８２−８．８６（ｍ、１Ｈ）。
実施例２２６
Figure 2013522304
（Ｓ）−１−フルオロ−７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン−２′−アミンの合成
中間体１５Ｂ、５−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および２−フルオロピリジン−４−ボロン酸を用いた以外は、上記の方法Ａ１に記載のものと同様の段階によって標題化合物を合成した。
ＭＳ ｍ／ｚ＝４７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２５Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２の計算値：４７５．１３。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．９３−２．０２（ｍ、２Ｈ）４．１２−４．２１（ｍ、２Ｈ）７．４１−７．４７（ｍ、１Ｈ）７．５３（ｂｒｓ、１Ｈ）７．５７（ｍ、Ｊ＝２．３０Ｈｚ、３Ｈ）７．７４−７．８１（ｍ、２Ｈ）８．２９−８．３４（ｍ、１Ｈ）８．４６−８．５０（ｍ、１Ｈ）８．６６−８．７１（ｍ、１Ｈ）。
実施例２４１
Figure 2013522304
（Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン−２′−アミンの合成
中間体１５Ｂ、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および３−ピリジルボロン酸を用いた以外は、上記の方法Ａ１に記載のものと同様の段階によって標題化合物を合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝４５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２５Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ２の計算値：４５７．１４。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．９０−２．０７（ｍ、２Ｈ）４．１０−４．２７（ｍ、２Ｈ）７．２４−７．３３（ｍ、１Ｈ）７．３５−７．４５（ｍ、２Ｈ）７．５１−７．６３（ｍ、２Ｈ）７．７４（ｓ、１Ｈ）７．８７（ｄｄｄ、Ｊ＝９．７６、７．６４、１．９０Ｈｚ、１Ｈ）８．２１（ｄ、Ｊ＝４．６８Ｈｚ、１Ｈ）８．２９（ｄｔ、Ｊ＝８．０４、１．９０Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（ｄｄ、Ｊ＝４．７５、１．３９Ｈｚ、１Ｈ）９．２０（ｄ、Ｊ＝１．９０Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例２４９
Figure 2013522304
（Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミンの合成
（中間体１７Ｂ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および２−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いた以外は、上記の方法Ａ１に記載の段階と同様の段階によって標題化合物を合成した。
ＭＳ ｍ／ｚ＝４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２５Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ３の計算値：４６２．１５。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ２．３１−２．４２（ｍ、２Ｈ）３．５７−３．６９（ｍ、２Ｈ）３．８０−３．８６（ｍ、２Ｈ）４．３３−４．４７（ｍ、２Ｈ）４．５３−４．５８（ｍ、２Ｈ）６．６９−６．７６（ｍ、１Ｈ）７．２７（ｓ、１Ｈ）７．３５−７．４６（ｍ、２Ｈ）７．５７−７．６０（ｍ、１Ｈ）７．６１−７．６６（ｍ、１Ｈ）８．０３−８．１１（ｍ、１Ｈ）８．１７−８．２１（ｍ、１Ｈ）。
実施例２４８
Figure 2013522304
（Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミンの合成
（中間体１７Ｂ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および２−メチルピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステルを用いた以外は、上記の方法Ａ１に記載の段階と同様の段階によって標題化合物を合成した。
ＭＳ ｍ／ｚ＝４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２５Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ３の計算値：４７１．１５。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ２．６３（ｓ、３Ｈ）３．６５−３．７９（ｍ、２Ｈ）４．３８−４．５８（ｍ、３Ｈ）７．４１−７．４７（ｍ、３Ｈ）７．６２−７．７０（ｍ、３Ｈ）７．８１−７．８７（ｍ、２Ｈ）７．９０−７．９４（ｍ、１Ｈ）８．０５−８．１４（ｍ、２Ｈ）８．１８−８．２３（ｍ、１Ｈ）８．４９−８．５３（ｍ、１Ｈ）。
実施例１２９
Figure 2013522304
（Ｓ）−３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン−５′−アミン・２．２．２−トリフルオロ酢酸塩の合成
段階１において４，４−ジフルオロピペリジン用いた以外は、上記の方法２９に記載の段階と同様の段階によって標題化合物を合成した。
ＭＳ ｍ／ｚ＝５００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２５Ｈ２１Ｆ４Ｎ５Ｏ２・Ｃ２ＨＦ３Ｏ２（ＴＦＡ塩）の計算値。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．９５−２．１２（ｍ、４Ｈ）３．５９−３．６８（ｍ、２Ｈ）３．６８−３．７６（ｍ、２Ｈ）３．８８（ｓ、２Ｈ）４．８０（ｍ、２Ｈ）６．４７（ｓ、１Ｈ）７．３１（ｄｄ、Ｊ＝７．４３、４．５０Ｈｚ、１Ｈ）７．４１（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）７．５５（ｓ、１Ｈ）７．６２（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）７．９１（ｔ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）８．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）８．１３−８．２３（ｍ、１Ｈ）１１．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）１２．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）。
実施例１５５
Figure 2013522304
（Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミンの合成
中間体１８Ｂ、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および５−フルオロピリジン−３−イルボロン酸を用いた以外は、上記の方法Ａ１に記載の段階と同様の段階によって標題化合物を合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝４５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２５Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ２の計算値：４５７．４３。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．９０−２．００（ｍ、２Ｈ）４．１２−４．２１（ｍ、２Ｈ）７．２９（ｄｄｄ、Ｊ＝７．２３、５．０４、１．７５Ｈｚ、１Ｈ）７．３５（ｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、１Ｈ）７．４９−７．６３（ｍ、２Ｈ）７．８１−７．９５（ｍ、２Ｈ）８．０５−８．１３（ｍ、１Ｈ）８．２１（ｄｔ、Ｊ＝４．７５、１．５０Ｈｚ、１Ｈ）８．４９（ｄ、Ｊ＝２．６３Ｈｚ、１Ｈ）８．６４（ｓ、１Ｈ）９．０３（ｔ、Ｊ＝１．６１Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１５３
Figure 2013522304
（Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミンの合成
中間体１８Ｂ、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および２−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いた以外は、上記の方法Ａ１に記載の段階と同様の段階によって標題化合物を合成した。
ＭＳ ｍ／ｚ＝４４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２５Ｈ２１ＦＮ４Ｏ３の計算値：４４４．４６。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．３３−２．４２（ｍ、２Ｈ）３．８６（ｓ、２Ｈ）４．１０−４．１７（ｍ、２Ｈ）４．２８−４．５１（ｍ、２Ｈ）４．５５−４．７６（ｍ、２Ｈ）６．６２−６．６８（ｍ、１Ｈ）７．２６（ｓ、２Ｈ）７．４２（ｓ、１Ｈ）７．４８−７．５４（ｍ、１Ｈ）７．５４−７．５８（ｍ、１Ｈ）７．８１−７．９１（ｍ、１Ｈ）８．１７−８．２２（ｍ、１Ｈ）８．４５（ｓ、１Ｈ）。
実施例１５４
Figure 2013522304
（Ｓ）−３−（３，３−ジメチルブト−１−インイル）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミンの合成
中間体１８Ｂ、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および３，３−ジメチルブト−１−インを用いた以外は、上記の方法Ａ２に記載の段階と同様の段階によって標題化合物を合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝４４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ４Ｏ２の計算値：４４２．４８。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．３６（ｓ、９Ｈ）１．８４−１．９３（ｍ、２Ｈ）４．０９−４．２０（ｍ、２Ｈ）７．２７−７．３１（ｍ、２Ｈ）７．４１−７．５６（ｍ、３Ｈ）７．８０−７．９５（ｍ、１Ｈ）８．１５−８．２６（ｍ、１Ｈ）８．４０−８．５１（ｍ、１Ｈ）。
実施例１４９
Figure 2013522304
（Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミンの合成
中間体１８Ｂ、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸を用いた以外は、上記の方法Ａ１に記載の段階と同様の段階によって標題化合物を合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝４５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２５Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ２の計算値：４５７．４３。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．９５（ｄ、Ｊ＝６．１４Ｈｚ、２Ｈ）４．１７（ｄ、Ｊ＝４．５３Ｈｚ、２Ｈ）４．２９−４．４９（ｍ、２Ｈ）７．３０（ｓ、１Ｈ）７．３５（ｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、１Ｈ）７．５１−７．６０（ｍ、３Ｈ）７．８０（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、１Ｈ）７．８８（ｓ、２Ｈ）８．２２（ｄ、Ｊ＝４．３８Ｈｚ、１Ｈ）８．３１（ｄ、Ｊ＝５．４１Ｈｚ、１Ｈ）８．６６（ｓ、１Ｈ）。
実施例１４５
Figure 2013522304
（Ｓ）−７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミンの合成
中間体１８Ｂ、５−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸を用いた以外は、上記の方法Ａ１に記載の段階と同様の段階によって標題化合物を合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝４５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２５Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ２の計算値：４５７．４３。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．９５（ｑ、Ｊ＝５．０７Ｈｚ、２Ｈ）４．１２−４．２０（ｍ、２Ｈ）７．３５−７．４２（ｍ、１Ｈ）７．５４−７．６７（ｍ、４Ｈ）７．８１（ｄｔ、Ｊ＝５．２６、１．６１Ｈｚ、１Ｈ）７．８７（ｓ、１Ｈ）８．３１（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）８．４６（ｄ、Ｊ＝２．６３Ｈｚ、１Ｈ）８．６３−８．７０（ｍ、２Ｈ）。
実施例１４６
Figure 2013522304
（Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミンの合成
中間体１８Ｂ、５−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および２−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いた以外は、上記の方法Ａ１に記載の段階と同様の段階によって標題化合物を合成した。
ＭＳ ｍ／ｚ＝４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２５Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ２の計算値：４４４．５６。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ１．８７−１．９９（ｍ、２Ｈ）２．２８−２．４８（ｍ、２Ｈ）３．８５（ｓ、２Ｈ）４．１３−４．２１（ｍ、２Ｈ）４．６３（ｄ、Ｊ＝１．９０Ｈｚ、２Ｈ）６．５０−６．７９（ｍ、１Ｈ）７．４０（ｓ、１Ｈ）７．５２（ｓ、１Ｈ）７．６８（ｄ、Ｊ＝２．６３Ｈｚ、２Ｈ）７．８５−７．９７（ｍ、１Ｈ）８．４１（ｓ、１Ｈ）８．４５（ｄ、Ｊ＝２．６３Ｈｚ、１Ｈ）８．６９（ｓ、１Ｈ）。
実施例８６
Figure 2013522304
（Ｓ）−２′−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミンの合成
中間体１３Ａ、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および４，４−ジフルオロピペリジンを用いた以外は、上記の方法Ａ６に記載のものと同様の段階によって標題化合物を合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝４９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ２２Ｆ４Ｎ４Ｏ２の計算値：４９８．１７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．０１−２．１５（ｍ、４Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、６．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、２．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．３、７．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄｄｄ、Ｊ＝４．８、１．５、１．４Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１７８
Figure 2013522304
（Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミンの合成
中間体２０Ｂ、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および（Ｒ）−３−フルオロピロリジンを用いた以外は、上記の方法Ａ６に記載のものと同様の段階によって標題化合物を合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝４６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２５Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値：４６６．１６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．１０−２．３１（ｍ、２Ｈ）、３．２３−３．６２（ｍ、４Ｈ）、４．１８（ｍ、２Ｈ）、５．４５（ｄｍ、Ｊ＝５４．９Ｈｚ、１Ｈ、ＨＣＦ）、５．９８−６．２０（ｍ、２Ｈ）、６．２３−６．２７（ｍ、２Ｈ）、６．５３（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｓ、２Ｈ）、７．５４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、２．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．３、７．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄｄｄ、Ｊ＝４．８、１．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例８４
Figure 2013522304
（Ｓ）−４′−フルオロ−２′−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
中間体２０Ｂ、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および（Ｒ）−３−フルオロピロリジンを用いた以外は、上記の方法Ａ６に記載のものと同様の段階によって標題化合物を合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝４６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２５Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値：４６６．１６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７５（ｍ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８−２．３３（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．８９−４．０９（ｍ、２Ｈ）、５．４４（ｄｍ、Ｊ＝５５．０Ｈｚ、１Ｈ、ＨＣＦ）、５．７４（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．３１（ｍ、１Ｈ）、６．５０（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄｄ、Ｊ＝７．２、４．８、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．５６（ｍ、２Ｈ）、８．０７（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．３、７．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１６３
Figure 2013522304
（Ｓ）−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
中間体２０Ｂ、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いた以外は、上記の方法Ａ７に記載のものと同様の段階によって標題化合物を合成した。
ＭＳ ｍ／ｚ＝４６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ３の計算値：４６１．１６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７３−１．８１（ｍ、２Ｈ）、２．３９−２．４７（ｍ、２Ｈ）、３．８１−３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．９４−４．０２（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．８２（ｓ、２Ｈ）、６．２３−６．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄｄｄ、Ｊ＝７．４、４．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．４、７．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄｄ、Ｊ＝４．８、１．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１７３
Figure 2013522304
（Ｓ）−２′−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
中間体２０Ｂ、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および２−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いた以外は、上記の方法Ａ７に記載のものと同様の段階によって標題化合物を合成した。
ＭＳ ｍ／ｚ＝４６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ３の計算値：４６１．１６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７７（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．３３（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．９１−４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．３３−４．４８（ｍ、２Ｈ）、５．８３（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、７．１１−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄｄ、Ｊ＝７．４、４．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、２．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．３、７．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄｄ、Ｊ＝４．８、１．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１８２
Figure 2013522304
（Ｓ）−４′−フルオロ−２′−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
中間体２０Ｂ、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸およびトリフルオロメタンスルホン酸２−フルオロ−２−メチルプロピルを用いた以外は、上記の方法Ａ８に記載のものと同様の段階によって標題化合物を合成した。
ＭＳ ｍ／ｚ＝４７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３の計算値：４６９．１６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４０（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、１．７７（ｄｄ、Ｊ＝６．４、４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４−４．１０（ｍ、４Ｈ）、５．８２（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝２．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄｄ、Ｊ＝７．４、４．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、２．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．４、７．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄｄ、Ｊ＝４．８、１．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１６８
Figure 2013522304
（（Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
中間体２０Ｂ、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および３−ピリジンボロン酸を用いた以外は、上記の方法Ａ７に記載のものと同様の段階によって標題化合物を合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝４５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ２の計算値：４５６．１４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７８−１．９１（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、５．８６−６．１０（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．６５（ｍ、６Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９−８．１５（ｍ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．８９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１８４
Figure 2013522304
（Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−モルホリノ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
中間体２０、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸およびモルホリンを用いた以外は、上記の方法Ａ６に記載のものと同様の段階によって標題化合物を合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝４６４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２５Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ３の計算値：４６４．１７。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７０−１．８０（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、３．７１−３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．９５−４．０２（ｍ、２Ｈ）、５．７９（ｓ、２Ｈ）、６．６６−６．７０（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄｄ、Ｊ＝７．４、４．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、８．０８（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．３、７．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１６６
Figure 2013522304
（（Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
中間体２０Ｂ、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および４−ピリジンボロン酸を用いた以外は、上記の方法Ａ７に記載のものと同様の段階によって標題化合物を合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝４５６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ２の計算値：４５６．１４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７８−１．９１（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、５．９０（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄｄ、Ｊ＝７．３、５．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．３、７．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄｄ、Ｊ＝４．８、１８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３−８．６９（ｍ、１Ｈ）。
実施例１７６
Figure 2013522304
（Ｓ）−４′−フルオロ−２′−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−７′−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
中間体２０Ｂ、ピリジン−３−イルボロン酸およびトリフルオロメタンスルホン酸２−フルオロ−２−メチルプロピルを用いた以外は、上記の方法Ａ８に記載のものと同様の段階によって標題化合物を合成した。
ＭＳ ｍ／ｚ＝４５１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２５Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ３の計算値：４５１．１７。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４１（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、３．９２−４．１１（ｍ、４Ｈ）、５．８５（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝２．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、４．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７−８．０３（ｍ、１Ｈ）、８．５７（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄｄ、Ｊ＝２．４、０．８Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１６４
Figure 2013522304
（Ｓ）−２′−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４′−フルオロ−７′−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
中間体２０Ｂ、ピリジン−３−イルボロン酸および２−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いた以外は、上記の方法Ａ７に記載のものと同様の段階によって標題化合物を合成した。
ＭＳ ｍ／ｚ＝４４３．８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ２２ＦＮ３Ｏ３の計算値：４４３．１６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７５−１．８２（ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．３１（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．９３−４．０４（ｍ、２Ｈ）、４．３７−４．４４（ｍ、２Ｈ）、５．８２−５．８８（ｍ、２Ｈ）、６．２５−６．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９、４．８、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｍ、Ｊ＝２．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、０．８Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１５６
Figure 2013522304
（Ｓ）−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４′−フルオロ−７′−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
中間体２０Ｂ、ピリジン−３−イルボロン酸および２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いた以外は、上記の方法Ａ７に記載のものと同様の段階によって標題化合物を合成した。
ＭＳ ｍ／ｚ＝４４３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ２２ＦＮ３Ｏ３の計算値：４４３．１６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７９（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．９４４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｍ、２Ｈ）、５．８４（ｍ、２Ｈ）、６．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．４４（ｍ、Ｈ）、７．４７−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７−８．０６（ｍ、１Ｈ）、８．５８（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１２６
Figure 2013522304
（Ｓ）−３−（５′−アミノ−７−（３−フルオロフェニル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−３−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパンニトリルの合成
中間体１０Ｂ、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンニトリルおよび３−フルオロフェニルボロン酸を用いた以外は、方法Ａ４に記載のものと同様の段階によって標題化合物を合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝４５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ４Ｏ３の計算値：４５８．１８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝２３、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．４９（ｍ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、６．１６（ｓ、２Ｈ）、４．３２−４．２０（ｍ、５Ｈ）、３．５２−３．４２（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、６Ｈ）。
実施例１２２
Figure 2013522304
（Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミンの合成
中間体１０Ｂ、５−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩を用いた以外は、方法Ａ３に記載のものと同様の段階によって標題化合物を合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝４６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２４Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２の計算値：４６７．１６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．７３（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｔｄ、Ｊ＝２３、１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、６．１１（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、３．９０−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．６７−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．５３（ｍ、２Ｈ）。
実施例１２０
Figure 2013522304
（Ｓ）−７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−（ネオペンチルオキシ）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン−５′−アミンの合成
中間体１０Ｂ、ネオペンチルアルコールおよび５−フルオロピリジン−３−イルボロン酸を用いた以外は、方法Ａ４に記載のものと同様の段階によって標題化合物を合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝４４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３の計算値：４４８．１９。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．７４（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２−７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、３．９８−３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．４２（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｓ、９Ｈ）。
実施例１１９
Figure 2013522304
（Ｓ）−３−（ネオペンチルオキシ）−７−（ピリジン−３−イル−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミンの合成
中間体１０Ｂ、ネオペンチルアルコールおよびピリジン−３−イルボロン酸を用いた以外は、方法Ａ４に記載のものと同様の段階によって標題化合物を合成した。
ＭＳ ｍ／ｚ＝４３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ３の計算値：４３０．２０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．８４（ｄｄ、Ｊ＝０．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．０４−７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄｄ、Ｊ＝０．８、４．８、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、３．９８−３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．４０（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｓ、９Ｈ）。
実施例１１４
Figure 2013522304
（Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミンの合成
中間体１０Ｂ、５−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および３，４−ジフルオロフェニルボロン酸を用いた以外は、方法Ａ１に記載のものと同様の段階によって標題化合物を合成した。
ＭＳ ｍ／ｚ＝４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値：４７４．１３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．７５（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６−７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８０−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｔｄ、Ｊ＝８．５、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３４（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５８（ｂｒｓ、２Ｈ）。
実施例１１５
Figure 2013522304
（Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（ピリジン−３−イル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミンの合成
中間体１０Ｂ、ピリジン−３−イルボロン酸および３，４−ジフルオロフェニルボロン酸を用いた以外は、方法Ａ１に記載のものと同様の段階によって標題化合物を合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ２の計算値：４５６．１４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．８６（ｄｄ、Ｊ＝０．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６−７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．８８−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｓ、２Ｈ）、４．３９−４．２７（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．５２（ｍ、２Ｈ）。
実施例１５６
Figure 2013522304
（Ｓ）−４′−フルオロ−２′−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］チアジン−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
中間体２３を用いた以外は上記の方法Ａ８に記載の段階と同様の段階によって標題化合物を合成し、中間体１０に関して本明細書に記載のものと同様のキラル分離条件を用いてラセミ体４′−フルオロ−２′−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］チアジン−４，９′−キサンテン］−２−アミンから得た。
ＭＳ ｍ／ｚ＝４８５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：４８５．１４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４１（ｓ、３Ｈ）１．４７（ｓ、３Ｈ）１．６５−１．７８（ｍ、２Ｈ）２．７６−２．８３（ｍ、２Ｈ）３．９５−４．０９（ｍ、２Ｈ）６．３２（ｓ、２Ｈ）６．７１（ｄｄ、Ｊ＝２．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）７．０５（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、２．９Ｈｚ、１Ｈ）７．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）７．４６−７．５３（ｍ、２Ｈ）７．５９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、２．３、１．４Ｈｚ、１Ｈ）８．０３−８．１２（ｍ、１Ｈ）８．１９−８．２９（ｍ、１Ｈ）。
実施例２０１
Figure 2013522304
（Ｓ）−２′−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］チアジン−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
中間体２３および２−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いた以外は、上記の方法Ａ７に記載の段階と同様の段階によって標題化合物を合成した。中間体１０に関して本明細書に記載のものと同様のキラル分離条件を用いて、ラセミ体２′−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］チアジン−４，９′−キサンテン］−２−アミンから（Ｓ）−２′−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］チアジン−４，９′−キサンテン］−２−アミン（＞９９％ｅｅ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ＝４７７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：４７７．１３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６８−１．８０（ｍ、２Ｈ）２．２１−２．３４（ｍ、２Ｈ）２．６９−２．８９（ｍ、２Ｈ）３．７１−３．８０（ｍ、２Ｈ）４．３７−４．４５（ｍ、２Ｈ）６．２６−６．３１（ｍ、１Ｈ）６．３３（ｓ、２Ｈ）７．０８−７．１２（ｍ、１Ｈ）７．３５（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）７．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）７．４７−７．５５（ｍ、２Ｈ）７．６０（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、２．３、１．４Ｈｚ、１Ｈ）８．１０（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．３、７．４、１．９Ｈｚ、１Ｈ）８．２６（ｄｄｄ、Ｊ＝４．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例８９
Figure 2013522304
（Ｓ）−３−（３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン−５′−アミンの合成
方法Ａ２に記載の方法に従って、標題化合物を合成した。
ＭＳ ｍ／ｚ＝４４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ４Ｏ２の計算値：４４２．４８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＣＮ）δｐｐｍ１．３３（ｓ、１２Ｈ）３．４８（ｓ、２Ｈ）４．２６（ｍ、２Ｈ）７．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）７．３６−７．３９（ｍ、１Ｈ）７．５０−７．５１（ｍ、１Ｈ）７．５６−７．６０（ｍ、１Ｈ）７．６５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）７．９７−８．０２（ｍ、１Ｈ）８．１７−８．１９（ｍ、１Ｈ）８．２２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例９１
Figure 2013522304
（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル−７−（２−フルオロピリジン−３−イル−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン−５′−アミンの合成
４−フルオロフェニルボロン酸を用いた以外は、上記の方法２２に記載の段階と同様の段階によって標題化合物を合成した。
ＭＳ ｍ／ｚ＝４５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ２の計算値：４５６．４４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＣＮ）δｐｐｍ３．５０−３．６０（ｍ、２Ｈ）４．２７−４．３５（ｍ、２Ｈ）７．２２−７．２６（ｍ、２Ｈ）７．３５−７．４０（ｍ、２Ｈ）７．５１−７．７４（ｍ、４Ｈ）７．８９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）７．９５−８．０５（ｍ、１Ｈ）８．１８−８．２０（ｍ、１Ｈ）８．４７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例９０
Figure 2013522304
（Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（ｐ−トリル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミンの合成
４−メチルフェニルボロン酸を用いた以外は、上記の方法２２に記載の段階と同様の段階によって標題化合物を合成した。
ＭＳ ｍ／ｚ＝４５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２７Ｈ２１ＦＮ４Ｏ２の計算値：４５２．４８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＣＮ）δｐｐｍ２．３９（ｓ、３Ｈ）３．５４（ｓ、２Ｈ）４．２５−４．３４（ｍ、２Ｈ）７．３０−７．４０（ｍ、４Ｈ）７．５４−７．６１（ｍ、４Ｈ）７．９０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）７．９８−８．０３（ｍ、１Ｈ）８．１８−８．２０（ｍ、１Ｈ）８．４８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例２２０
Figure 2013522304
（Ｓ）−７−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン−５′−アミンの合成
２，５−ジフルオロフェニルボロン酸および２−フルオロピリジン−４−ボロン酸を用いた以外は、上記の方法２２に記載の段階と同様の段階によって標題化合物を合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝４７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値：４７４．４３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＣＮ）δｐｐｍ３．６０（ｓ、２Ｈ）４．３４−４．４５（ｍ、２Ｈ）７．１０−７．１６（ｍ、１Ｈ）７．２２−７．３３（ｍ、２Ｈ）７．３５−７．３７（ｍ、２Ｈ）７．５４−７．６１（ｍ、３Ｈ）７．０５（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）８．３０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例５５
Figure 2013522304
（Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（ネオペンチルオキシ）−２′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミンの合成
上記の方法２６に記載の方法に従って、標題化合物を合成した。
ＭＳ ｍ／ｚ＝４４９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３の計算値：４４８．４９。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＣＮ）δｐｐｍ１．０５（ｓ、９Ｈ）３．４８（ｓ、２Ｈ）３．７２（ｓ、２Ｈ）４．２１−４．３１（ｍ、２Ｈ）７．２６−７．３０（ｍ、２Ｈ）７．３５−７．３９（ｍ、１Ｈ）７．４８−７．５０（ｍ、１Ｈ）７．５５−７．５８（ｍ、１Ｈ）７．９１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）７．９６−８．０１（ｍ、１Ｈ）８．１６−８．１９（ｍ、１Ｈ）。
実施例７２
Figure 2013522304
（５Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−６′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン−５′−アミンの合成
方法Ａ１に記載の段階と同様の段階によって標題化合物を合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．４５（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９−８．２１（ｍ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝１．９、７．５、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．２９（ｍ、３Ｈ）、６．６６−６．５５（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．５８−４．４７（ｍ、２Ｈ）、４．３４−４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．８１−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．３８−２．２３（ｍ、２Ｈ）。
実施例７３
Figure 2013522304
（５Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−６′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン−５′−アミンの合成
方法Ａ１に記載の段階と同様の段階によって標題化合物を合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｔｄ、Ｊ＝１．５、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４−７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝２．５、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．４３−４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．６６−３．４８（ｍ、２Ｈ）。
実施例７４
Figure 2013522304
（５Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−６′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン−５′−アミンの合成
方法Ａ３に記載の段階と同様の段階によって標題化合物を合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２３（ｔｄ、Ｊ＝１．５、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄｄ、Ｊ＝２．０、７．５、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔｄ、Ｊ＝１．７、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、６．１４（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．２７−４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．８２（６重線、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．５３（ｍ、２Ｈ）。
実施例１３２
Figure 2013522304
（Ｓ）−２′−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミンの合成
段階５で２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸を用いた以外は方法Ａ３７に記載の段階と同様の段階によって標題化合物を合成し、（Ｓ）−２′−ブロモ−４′−フルオロ−７′−メトキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミンを（Ｓ）−２′−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミンに変換した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．５、１．９Ｈｚ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｍ、２Ｈ）、４．３４（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）。
実施例２７０
Figure 2013522304
（Ｓ）−３−（３，３−ジメチルブト−１−インイル）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン−２′−アミンの合成
方法Ａ３２に記載の段階と同様の段階（３，３−ジメチルブト−１−インを用い、ＴＢＡＦ−（Ｈ２Ｏ）３に代えてジイソプロピルアミンを用いた以外）によって標題化合物を合成し、中間体２６Ｂを（Ｓ）−３−（３，３−ジメチルブト−１−インイル）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミンに変換した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；８．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．２０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．８６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、７．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｂｒ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）。
本発明は、式ＩからＩＩおよびそれらの下位式の化合物の製造方法も提供する。例えば、そして本明細書に記載の方法に加えて、本発明の化合物は、下記で引用の参考文献に記載のものと類似の方法によって製造することができる。
Figure 2013522304
Figure 2013522304
本発明の１実施形態では、式Ｉの化合物の製造方法であって、化合物２０：
Figure 2013522304
 （式ＩのＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ｒ２、Ｘ、ＹおよびＺは本明細書で定義の通りである。）を、下記構造：
Figure 2013522304
 またはＲ７−Ｂ（ＯＨ）２（Ｒ７は本明細書で定義の通りである。）を有する化合物と反応させて式Ｉの化合物を製造する段階を有する方法が提供される。
本発明の別の実施形態では、式Ｉ−Ａの化合物の製造方法であって、化合物２０：
Figure 2013522304
 （式Ｉ−ＡのＡ１、Ａ３、Ａ４、Ｒ７、Ｘ、ＹおよびＺは本明細書で定義の通りであり、ＬＧはＢｒ、Ｃｌまたは−ＯＨである。）を、下記構造：
Figure 2013522304
 、Ｒ２−Ｂ（ＯＨ）２またはＲ２−Ｂｒ（Ｒ２は本明細書で定義の通りである。）を有する化合物と反応させて式Ｉ−Ａの化合物を製造する段階を有する方法が提供される。
本発明の別の実施形態では、式Ｉ−Ｂの化合物の製造方法であって、化合物２０：
Figure 2013522304
 （式Ｉ−ＢのＡ４、Ｒ７、Ｘ、ＹおよびＺは本明細書で定義の通りであり、ＬＧはＢｒ、Ｃｌまたは−ＯＨである。）を、下記構造：
Figure 2013522304
 、Ｒ２−Ｂ（ＯＨ）２またはＲ２−Ｂｒ（Ｒ２は本明細書で定義の通りである。）を有する化合物と反応させて式Ｉ−Ｂの化合物を製造する段階を有する方法が提供される。
本発明の別の実施形態では、式ＩＩの化合物の製造方法であって、化合物２０：
Figure 2013522304
 （式ＩＩのＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ｒ２、ＸおよびＹは本明細書で定義の通りである。）を、下記構造：
Figure 2013522304
 またはＲ７−Ｂ（ＯＨ）２（Ｒ７は本明細書で定義の通りである。）を有する化合物と反応させて式ＩＩの化合物を製造する段階を有する方法が提供される。
当業者には明らかなように、上記の合成図式および代表例は、本願に記載および特許請求された化合物を合成することが可能な全ての手段の総合的リストを含むものではない。当業者には、さらに別の方法があるのは明らかであろう。さらに、上記で記載の各種合成段階を別の配列もしくは順序で行って、所望の化合物を得ることが可能である。
例えば、これらの手順において、必要に応じて、別の保護／脱保護段階の前または後に段階を行うことができる。特に、本発明の化合物を製造する上で、１以上の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基を特定の反応または化学変換に関与させたくないため、それらを保護する場合または保護する必要がある場合、各種の公知の保護基を用いることができる。例えば、複数の反応中心、キラル中心および反応試薬および／または条件に対して感受性であり得る他の部位を有するペプチド、核酸、それらの誘導体および糖類などの天然および合成化合物の合成で代表的に用いられる保護基を用いることができる。
本明細書に記載の阻害薬化合物を合成する上で有用な合成化学的変換および保護基の方法（保護および脱保護）は当業者には公知であり、例えば文献（Ｒ． Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ （１９８９）；Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ （１９９９）；Ｌ． Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ． Ｆｉｅｓｅｒ， Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ′ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ （１９９４）；Ａ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ａ． Ｐｏｚｈａｒｓｋｉ， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ （２００１）；Ｍ． Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ， Ａ． Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ， Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ， Ｂｅｒｌｉｎ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ （１９８４）；Ｊ． Ｓｅｙｄｅｎ−Ｐｅｎｎｅ， Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ ｂｙ ｔｈｅ Ａｌｕｍｉｎｏ− ａｎｄ Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， （ １９９７）；およびＬ． Ｐａｑｕｅｔｔｅ， ｅｄｉｔｏｒ， Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ （１９９５））に記載のものなどがある。
塩形成基を有する本発明の化合物の製薬上許容される塩などの塩は、従来の方法または当業者に公知の方法で製造することができる。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、酸または好適なアニオン交換試薬による処理によって得ることができる。二つの酸分子との塩（例えば、ジハロゲン化物）は、化合物当たり１個の酸分子との塩（例えば、モノハロゲン化物）に変換することもでき、これは加熱による溶融物形成、または例えば５０℃から１７０℃の高温での高真空下での固体としての加熱によって行うことができ、化合物１分子当たり酸１分子が追い出される。
酸塩は通常、例えばその塩を好適な塩基性薬剤で、例えば炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、または水酸化アルカリ金属、代表的には炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することで、遊離塩基化合物に変換することができる。例示的かつ好適な塩およびそれの製造は、本願の定義のセクションに記載されている。
本明細書に記載の全ての合成手順は、溶媒または希釈剤の非存在下または存在下（通常）に、公知の反応条件下に、有利には本明細書に記載の条件下に行うことができる。当業者には明らかなように、溶媒は、使用される原料および他の試薬に関して不活性であるべきであり、それらを溶解可能であるべきである。溶媒は、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、代表的には例えばＨ＋形態でのカチオン交換体の非存在下もしくは存在下に反応物を部分的または完全に可溶化させることができるものでなければならない。溶媒が反応を可能とし、ないしはそれの進行もしくは速度に影響を与える能力は、溶媒の種類および特性、温度、圧力、アルゴンもしくは窒素下の不活性雰囲気などの雰囲気条件および濃度のような反応条件、ならびに反応物自体の種類および特性によって決まる。
反応を実施して本発明の化合物を合成する上で好適な溶媒には、水；低級アルカン酸低級アルキル、例えばＥｔＯＡｃなどのエステル類；例えばＥｔ２Ｏおよびエチレングリコールジメチルエーテルなどの脂肪族エーテル類または例えばＴＨＦなどの環状エーテル類のようなエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの液体芳香族炭化水素；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、１−プロパノール、ＩＰＯＨ、ｎ−およびｔ−ブタノールなどのアルコール類；ＣＨ３ＣＮなどのニトリル類；ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３およびＣＣｌ４などのハロゲン化炭化水素；ＤＭＦなどの酸アミド類；ＤＭＳＯなどのスルホキシド類；複素環窒素塩基（例：ピリジン）などの塩基；低級アルカンカルボン酸（例：ＡｃＯＨ）のようなカルボン酸類；ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、Ｈ２ＳＯ４などの無機酸類；低級アルカン酸無水物（例：無水酢酸）などのカルボン酸無水物；シクロヘキサン、ヘキサン、ペンタン、イソペンタンなどの環状、直鎖もしくは分岐の炭化水素；ならびに純粋に有機の溶媒の組み合わせまたは含水溶媒の組み合わせ（例：水溶液）などのこれら溶媒の組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。これらの溶媒および溶媒混合物は、反応の「後処理」ならびに反応液の処理および／またはクロマトグラフィーなどの反応生成物の単離においても用いることができる。
精製方法は当業界で公知であり、例えば結晶化、クロマトグラフィー（液体およびガスクロマトグラフィーなど）、抽出、蒸留、磨砕、逆相ＨＰＬＣなどがある。温度、期間、圧力および雰囲気（不活性ガス、環境雰囲気）などの反応条件は当業界では公知であり、反応に関して適宜に調節することができる。
本発明はさらに、最終的に所望の化合物を得る前に、単離するかイン・サイツで発生させて単離しないかを問わず、記載の合成手順から製造される構造などの「中間体」化合物をも包含する。一時的原料から段階を実施することで得られる構造、いずれかの段階での記載の方法からの逸脱のために生じる構造および反応条件下で原料を形成する構造はいずれも、本発明に含まれる「中間体」である。さらに、反応性誘導体または塩の形態で原料を用いることで製造される構造、または本発明による方法によって得ることができる化合物によって製造される構造および本発明の化合物をイン・サイツで処理することで得られる構造も、本発明の範囲に含まれる。
本発明は、新たな原料および／または中間体ならびにそれらの製造方法も提供する。特定の実施形態では、そのような原料を用い、所望の化合物が得られるように反応条件を選択する。本発明の原料は、公知であるか、市販されているか、当業界で公知の方法と同様にもしくはそれに従って合成することができる。多くの原料が、公知の方法に従って製造することができ、特には実施例に記載の方法を用いて製造することができる。原料の合成では、必要な場合いは、官能基を好適な保護基で保護することができる。保護基、それの導入および脱離は上記に記載されている。
通常、本発明の化合物は、１以上の不斉炭素原子を有することから、光学異性体の形態ならびにそれらのラセミ体および非ラセミ系混合物の形態で存在することができる。式ＩからＩＩでは立体化学は考慮せずに示してあるが、本発明は、そのような光学異性体およびジアステレオマーならびにラセミ体および分割されたエナンチオマー的に純粋なＲおよびＳ立体異性体、ならびにＲおよびＳ立体異性体の他の混合物ならびにそれらの医薬として許容される塩を含む。
光学異性体は、従来の方法により、例えば光学活性な酸もしくは塩基での処理によるジアステレオマー塩の形成によるラセミ混合物の分割によって得ることができる。適切な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸があり、次に結晶化とそれに続くこれら塩からの光学活性塩基の放出によってジアステレオマー混合物の分離を行う。光学異性体の分離を行う異なる方法では、エナンチオマーの分離を最大とするよう至適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用が関与する。さらに別の利用可能な方法では、本発明の化合物を、活性化型の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートと反応させることで共有結合性ジアステレオマー分子の合成を行う。合成されたジアステレオマーは、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華などの従来の方法によって分離することができ、次に加水分解してエナンチオマー的に純粋な化合物を与えることができる。本発明の光学活性化合物は、光学活性原料を用いることでも得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態であることができる。そのような化合物の全てのそのような異性体型は、明らかに本発明に含まれる。
本発明の化合物は、複数の互変異型で表すこともできる。互変異体は互いに平衡で存在する場合が多く、環境条件および生理条件下で相互変換する。本発明の化合物は、シスもしくはトランスまたはＥもしくはＺの二重結合異性体型でも生じ得る。本発明は明瞭に、本明細書に記載の化合物の全ての互変異型を包含するものである。
本明細書に記載の化合物の全ての結晶型は、明らかに本発明に包含される。
本発明は、１以上の原子が天然に通常認められる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換わっているという点以外は本明細書で言及されているものと同一である同位体標識化合物をも含むものである。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体などがあり、例えば２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌである。
前記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物は、本発明の範囲に含まれる。本発明のある種の同位体標識化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、医薬および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。重水素化（２Ｈ）、三重水素化（３Ｈ）および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体が、製造および検出が容易であることから特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換によって、代謝安定性の向上によって得られるある種の治療上の利点、例えばイン・ビボ半減期の延長または必要な用量の低減を得ることができることから、状況によってはそれが好ましくなることがあり得る。本発明の同位体標識化合物は通常、非同位体標識試薬に代えて容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることで製造することができる。
生物学的評価
本発明の化合物は、適切な官能基を結合させることで修飾して、選択的な生理特性を高めることが可能である。化合物の薬物動態特性および薬力学特性は、直接または間接に、それがそれの所期の用途において有効である能力に関係する。
本発明の化合物（式ＩからＩＩおよびそれらの下位式）の薬理特性は構造的変化に応じて変わるが、式ＩからＩＩの化合物が有する活性は、イン・ビトロとイン・ビボの両方で示すことができる。以下の例示の薬理アッセイを本発明による化合物を用いて実施して、その化合物がＢＡＣＥ活性を調節し、アミロイドβ前駆体タンパク質の開裂を調節することで、アミロイドβの産生を低減もしくは阻害する能力を評価および特徴付けた。
イン・ビトロ酵素ＢＡＣＥ ＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）アッセイ（実施例表Ｉ中の酵素アッセイデータ）
本スクリーニングで用いるアッセイ緩衝液は、０．０５Ｍ酢酸塩、ｐＨ４．２、１０％ＤＭＳＯ最終、１００μＭゲナポール（ｇｅｎａｐｏｌ）（ノニオン系洗剤、それの臨界ミセル濃度以下）である。βセクレターゼ酵素（０．２ｎＭ）を、代表的には連続希釈に従って加えたＤＭＳＯ約１μＬ中にて阻害薬とともに１時間前インキュベートする。ＦＲＥＴ基質（５０ｎＭ）を加えることでアッセイを効果的に開始し、その組み合わせ物を１時間インキュベートする。ｐＨを中性まで上昇させるＴｒｉｓ緩衝液を加えることでＦＲＥＴアッセイを停止し、蛍光を測定する。ＦＲＥＴ基質は、ＢＡＣＥ開裂部位の反対側に市販のフルオロフォアおよびクエンチャーを有するペプチドである。ＦＲＥＴ基質のタンパク質分解的開裂により、蛍光のクエンチングが起こる（励起４８８ｎｍおよび発光４２５ｎｍ）。
入手可能である場合、各実施例についてのイン・ビトロＢＡＣＥ ＦＲＥＴ酵素データを表Ｉに示している。
イン・ビトロＢＡＣＥ細胞に基づくアッセイ
この細胞に基づくアッセイは、アミロイド前駆体タンパク質を発現する試験化合物で処理した細胞のならし培地でのＡβ４０の阻害または低減を測定するものである。
アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）を安定に発現する細胞を、４０Ｋ細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）で平板培養した。細胞を、１０％ＦＢＳを補給したＤＭＥＭ中にて３７℃および５％ＣＯ２で２４時間培養した。次に、試験化合物を、開始濃度を１００μＭまたは１０μＭのいずれかとして、１０種類の用量応答濃度点で細胞に加えた。化合物をＤＭＳＯ中の原液から希釈し、細胞での試験化合物の最終ＤＭＳＯ濃度を０．１％とした。試験化合物とともに２４時間インキュベートした後、上清コンディショニング培地を回収し、サンドイッチＥＬＩＳＡを用いてＡβ４０レベルを測定した。試験化合物の濃度の関数として、対照のパーセントおよびＡβ４０の阻害パーセントから化合物のＩＣ５０を計算した。
ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｐｉｅｒｃｅ）で前処理した９６ウェルマイクロタイタープレートで、Ａβ４０を検出するためのサンドイッチＥＬＩＳＡを実施した。細胞上清からのＡβ４０を検出するのに使用した捕捉および検出抗体のペアは、それぞれアフィニティ精製ｐＡｂ４０（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）およびビオチン化６Ｅ１０（Ｓｉｇｎｅｔ Ｌａｂｓ Ｉｎｃ．）であった。ｐＡｂ４０抗体の至適濃度は、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０（Ｓｉｇｍａ）を補給したスーパーブロック（Ｓｕｐｅｒｂｌｏｃｋ）／ＴＢＳ（Ｐｉｅｒｃｅ）中で３μｇ／ｍＬであった。検出抗体６Ｅ１０ビオチン化の至適濃度は、２％正常ヤギ血清および２％正常マウス血清を補給しておいたスーパーブロック／ＴＢＳ（Ｐｉｅｒｃｅ）中で０．５μｇ／ｍＬであった。
細胞上清を、捕捉抗体とともに４℃で３時間インキュベートし、次にＴＢＳ−Ｔｗｅｅｎ（０．０５％）で３回の洗浄段階を行った。検出抗体インキュベーションは、４℃で２時間であり、やはり次で、前述の洗浄段階を行った。ＥＬＩＳＡの最終読取は、デルフィア（Ｄｅｌｆｉａ）試薬ストレプトアビジン−ユーロピウムおよび増強（Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）溶液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）およびビクター（Ｖｉｃｔｏｒ）２複数標識（ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ）カウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いる時間分解蛍光（カウント数／分）である。
入手可能である場合、各実施例についてのイン・ビトロでのＢＡＣＥ細胞に基づくデータを表Ｉに示している。
β−セクレターゼのイン・ビボでの阻害
マウス、ラット、イヌおよびサルなどのいくつかの動物モデルを用いて、試験化合物サンプル投与後のイン・ビボでのβ−セクレターゼ活性の阻害についてのスクリーニングを行うことができる。本発明で使用される動物は、野生型、トランスジェニックまたは遺伝子ノックアウト動物であることができる。例えば、文献（Ｈｓｉａｏ ｅｔ ａｌ．， １９９６， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７４， ９９−１０２）に記載の方法に従って準備および実施されるＴｇ２５７６マウスモデルおよび他の非トランスジェニックもしくは遺伝子ノックアウト動物が、阻害性試験化合物の存在下でのアミロイドβペプチド（Ａβ）産生のイン・ビボでの阻害を分析する上で有用である。概して、２から１８月齢Ｔｇ２５７６マウス、遺伝子ノックアウトマウスまたは非トランスジェニック動物に、シクロデキストラン、リン酸緩衝液、ヒドロキシプロピルメチルセルロースその他の好適な媒体などの媒体中で製剤された試験化合物を投与する。化合物投与から１から２４時間で、動物を屠殺し、脳ならびに脳脊髄液（ＣＳＦ）および血漿を、Ａ−βレベルおよび薬剤もしくは試験化合物濃度の分析用に採取する（Ｄｏｖｅｙ ｅｔ ａｌ．， ２００１， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ７６， １７３−１８１）。時間０で開始して、動物に、強制経口投与または静脈注射などの他の投与手段により、２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、１％Ｔｗｅｅｎ８０などの標準的な従来の製剤で１００ｍｇ／ｋｇ以下の阻害性試験化合物を投与する。別の動物群には、２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、試験化合物を含まない１％Ｔｗｅｅｎ８０単独を投与し、媒体対照群として用いる。試験期間終了後、動物を屠殺し、脳組織、血漿または脳脊髄液を採取する。脳は、１０倍容量（重量／体積）の０．２％ジエチルアミン（ＤＥＡ）／５０ｍＭ ＮａＣｌ（Ｂｅｓｔ ｅｔ ａｌ．， ２００５， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ３１３， ９０２−９０８）中または１０倍容量の０．５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００／Ｔｒｉｓ緩衝生理食塩水（ｐＨ約７．６）中のいずれかで均質化する。ホモジネートを３５５０００ｇ、４℃で３０分間遠心する。ＣＳＦまたは脳上清について、ＥＣＬ（電気化学発光）技術に基づく特異的サンドイッチＥＬＩＳＡアッセイによって、Ａβペプチドの存在を分析する。例えば、ビオチン化−４Ｇ８（Ｓｉｇｎｅｔ）を捕捉抗体として用い、Ｆａｂ４０（Ａβ４０のＣ末端に特異的な社内の抗体）を検出抗体として用いて、ラットＡβ４０を測定する。例えば、体重２００ｇ雄スプレーグ・ドーリーラットに対して、２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、１％Ｔｗｅｅｎ８０（ｐＨ２．２）中の試験化合物を３０ｍｇ／ｋｇ経口用量で投与してから４時間後に、アミロイドβペプチドレベルについて、媒体投与ラットで測定されるレベルと比較した場合の、脳脊髄液および脳それぞれにおけるＸ％およびＹ％の低下を測定する。
実際の使用媒体：経口：２％ＨＰＭＣ、１％Ｔｗｅｅｎ８０、ｐＨ２．２
静脈注射：５％ブドウ糖中５％ＥｔＯＨ、４５％プロピレングリコール。
本発明の化合物が、４時間後に３ｍｐｋ、１０ｍｐｋまたは３０ｍｐｋ（ｍｐｋ＝化合物ｍｇ／動物体重ｋｇ）投与濃度でのマウスまたはラットの脳脊髄液（ＣＳＦ）ならびに脳におけるアミロイドβペプチドの精製および／または沈着を低減することを示すことができる。下記の実施例は、それぞれラットのＣＳＦおよび脳における１０ｍｐｋ（別段の断りがない限り）での下記のＡβ４０のパーセント低下を示した。
Figure 2013522304
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適応症
本発明の化合物は、β−セクレターゼ （メマプシン２）酵素の活性を調節し、特異的に阻害することで、アルツハイマー病の原因であると考えられているＡ−βペプチド断片を減らすことが明らかになっている。モノクローナルアミノ末端特異的抗アミロイド抗体であるバピネオズマブは現在、ＡＤ治療に関してＩＩＩ相臨床試験中である（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ， １：２， ２００９）。バピネオズマブはＡＤに関与するアミロイドタンパク質を標的とするものである。それは疾患の進行および認知機能の低下を停止させる上で臨床開発中の最新のモノクローナル抗体である。その薬剤は、ＵＳＦＤＡ（Ｍｅｄｐｅｄｉａ， ２０１１）によるファスト・トラック規制状況を有する。従ってそれは、基礎となるＡＤ疾患機序のバリデーションされた生体マーカーを介して有用かつ持続的な効果を明瞭に示すものでなければならない。現在、ＡＤにおける臨床試験は、ＭＲＩおよびＦＤＧ ＰＥＴ走査によってＣＳＦＡβレベル、脳アミロイド負荷、ＣＳＦτ、脳容量を測定する。ＡＤの既知の遺伝的原因はそれぞれＡ−βに関連している。
認知症、ダウン症候群からＡＰＰ過剰産生などの他の状態はいずれも、脳におけるＡ−βの沈着が関係していると考えられている。脳アミロイド沈着を確認する方法により、Ａｂ４２の陽電子放出走査（ＰＥＴ）およびＣＳＦ測定、処置を必要とするＡＤを患う個体の確認がより容易になりつつある。Ａ−βの生成を低下させることにより、ＡＤを前処置することができると確信されている（Ｖａｓｓａｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ， ２９（４１）：１２７８７−１２７９４， ２００９）。ＡＤ治療の公開されている経路の一つがβ−セクレターゼの阻害である（Ｔｉｒｒｅｌｌ， Ｂｌｏｏｍｂｅｒｇ Ｎｅｗｓ， Ｔｈｅ Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｌｏｂｅ， １−７−２０１０；Ｃｕｒｒ． Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ Ｒｅｓ． ２００８， Ａｐｒｉｌ ５（２）：１２１−１３１；Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ． （２００）４（４）：３１９−４１６）。
従って本発明の化合物およびその化合物を含む医薬組成物は、認知症の主たる原因であるアルツハイマー病などのβ−セクレターゼ関連疾患の予防または治療に有用であるが、これらに限定されるものではない。特に、本発明の化合物は、軽度ないし中等度ＡＤおよびＡＤを発症する素因を有する前駆患者など（これらに限定されるものではない）の各種段階のＡＤを治療する上で有用である。本発明の化合物は、βセクレターゼ酵素の活性を調節することで、アミロイドβ（Ａβペプチド）の産生を調節し、脳脊髄液ならびに脳の両方でのＡβペプチドの形成および沈着を遅延または低減することで脳でのアミロイド沈着を低下させる能力を有する。本発明の１実施形態では、対象者に対して有効用量の式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ａ−１からＩ−Ａ−７、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂの化合物を投与する段階を有する、対象者におけるβ−セクレターゼ酵素関連の障害を治療する方法が提供される。別の実施形態では、アミロイドβの産生を低下させ、脳でのプラーク形成を遅延させる方法が提供される。別の実施形態では、治療上有効量の式ＩからＩＩおよびそれらの下位式のうちのいずれかによる化合物を対象者に投与する段階を有する、対象者におけるβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルの上昇を特徴とする疾患または障害の治療、予防または改善方法が提供される。さらに別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病、軽度、中等度および／または重度を含む認知障害、ダウン症候群、認識衰退、老年性認知症、脳アミロイド血管症または神経変性性障害の治療方法を提供する。
従って、本発明の化合物は、神経障害および関連状態の治療におけるＣＮＳ薬として治療上有用であると考えられる。
１実施形態において、本発明の化合物は、アルツハイマー病などのβ−アミロイドおよび／またはβ−アミロイドオリゴマーおよび／またはβ−アミロイドプラークおよびさらなる沈着のレベル亢進を特徴とする疾患および障害の治療的および／または予防的処置のための医薬品または医薬組成物の製造用に提供される。別の実施形態において本発明は、ＡＤの治療的および／または予防的処置のために有効な用量で化合物を提供する。従って、本発明の化合物は、前駆患者、すなわち、ＡＤ発症の生体マーカーおよび／または特徴を示す対象者の処置を行うのに用いることができる。
ヒト治療において有用である以外に、これらの化合物は、哺乳動物、齧歯類などのペット、珍しい動物および家畜の獣医的治療に有用である。例えば、ウマ、イヌおよびネコなどの動物を、本発明によって提供される化合物で治療することができる。
製剤および使用方法
本発明における疾患および障害の治療は、例えば疼痛、炎症などの予防的処置を必要とし得る対象者（すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト）への本発明の化合物もしくはそれの医薬用塩またはそのいずれかの医薬組成物の治療的投与をも含むものである。処置には、本発明の化合物もしくはそれの医薬用塩またはそのいずれかの医薬組成物の対象者（すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト）への予防的投与も包含される。最初に、資格を有する医師および／または権限を有する開業医が対象者を診断し、本発明の化合物または組成物の投与を介した予防的および／または治療的処置のための投与法を提案、推奨または処方する。
投与される化合物の量および本発明の化合物および／または組成物による神経障害およびβ−セクレターゼ介在疾患の治療のための投与法は、対象者の年齢、体重、性別および医学的状態、疾患の種類、疾患の重度、投与の経路および回数ならびに使用される特定の化合物などの各種要素によって決まる。従って投与法は非常に多様となり得るが、標準的な方法を用いて通常のように決定することが可能である。約０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ、有利には約０．０１から約５０ｍｇ／ｋｇ、より有利には約０．０１から約３０ｍｇ／ｋｇ、さらに有利には約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇの１日用量が適切であると考えられ、本明細書に開示の全ての使用方法に有用であるはずである。１日用量は、１日１回から４回で投与することができる。
記載の方法において、本発明の化合物を単独で投与することは可能であるが、通常投与される化合物は、医薬組成物中の有効成分として存在する。従って、本発明の別の実施形態では、本明細書に記載の希釈剤、賦形剤、補助剤など（本明細書においては総称して「担体」材料と称する）などの製薬上許容される担体および所望に応じて他の有効成分と組み合わせて、本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物は、有効量の本発明の化合物または有効用量の本発明の化合物を含むことができる。本発明の化合物の有効用量には、その化合物の有効量未満の量、等しい量または大きい量などがある。例えば、化合物の有効量を投与するのに錠剤、カプセルなどの２以上の単位用量が要求される医薬組成物、あるいは組成物の一部を投与することで、化合物の有効量が投与される粉剤、液体などの多用量医薬組成物がある。
本発明の化合物は、いずれか好適な経路により、好ましくはそのような経路に合わせた医薬組成物の形態で、所期の治療に有効な用量で投与することができる。本発明の化合物および組成物については、従来の製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む単位用量製剤で、例えば経口投与、粘膜投与、局所投与、直腸投与、吸入噴霧剤などの肺投与または血管投与、静脈投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉投与、胸骨内投与および注入法などの非経口投与を行うことができる。
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル、懸濁液または液体であることができる。その医薬組成物は好ましくは、特定量の有効成分を含む用量単位の形態で製造される。そのような用量単位の例には、錠剤またはカプセルがある。例えばそれは、約１から２０００ｍｇ、有利には約１から５００ｍｇ、代表的には約５から１５０ｍｇの量の有効成分を含むことができる。ヒトその他の哺乳動物に好適な１日用量は、患者の状態および他の要素に応じて広く変動し得るものであるが、この場合もやはり、通常の方法および実務を用いて決定することができる。
治療に関しては、本発明の活性化合物は通常、示された投与経路に適した１以上の補助剤または他の「賦形剤」と組み合わせる。１用量基準で経口投与する場合、当該化合物は、乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合して、最終製剤を形成することができる。例えば、活性化合物および賦形剤は、従来の投与に関して公知で許容される方法により、打錠またはカプセル化することができる。好適な製剤の例には、丸薬、錠剤、軟および硬殻ゲルカプセル、トローチ、経口的に溶解可能な製剤ならびにそれらの遅延放出製剤もしくは徐放製剤などがあるが、これらに限定されるものではない。特に、カプセルまたは錠剤製剤は、活性化合物とともに分散剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの１以上の徐放剤を含むことができる。
非経口投与用の製剤は、水系もしくは非水系等張性無菌注射溶液または懸濁液の形態であることができる。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤での使用に関して言及された担体もしくは希釈剤のうちの１以上を用い、または他の好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いることで、無菌粉末もしくは顆粒から製造することができる。当該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ごま油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガムおよび／または各種緩衝液に溶かすことができる。他の補助剤および投与形態が、製薬業界では十分かつ広く知られている。有効成分は、生理食塩水、デキストロースもしくは水などの好適な担体とともに、またはシクロデキストリン（すなわち、カプチゾル（Ｃａｐｔｉｓｏｌ））、共溶媒可溶化（すなわち、プロピレングリコール）またはミセル可溶化（すなわち、Ｔｗｅｅｎ８０）を用いて、組成物として注射によって投与することもできる。
無菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射溶液もしくは懸濁液であることもでき、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であることができる。使用可能な許容される媒体および溶媒の中には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒または懸濁媒体として、無菌の固定油が従来のように用いられる。これに関しては、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、いずれの商品の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用可能である。
有効成分は、生理食塩水、ブドウ糖または水などの好適な担体との組成物として注射によって投与することもできる。１日非経口投与法は、約０．１から約３０ｍｇ／総体重ｋｇ、好ましくは約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇとなろう。
肺投与の場合、医薬組成物はエアロゾルの形態で、または乾燥粉末エアロゾルを含む吸入器で投与することができる。
医薬組成物については、滅菌などの従来の製薬操作を行うことができ、ないしは保存剤、安定剤、湿展剤、乳化剤、緩衝剤などの従来の補助剤を含有させることができる。錠剤および丸薬はさらに、腸溶コーティングを用いて調製することができる。そのような組成物は、湿展剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤を含むこともできる。従って、本発明のさらに別の実施形態では、ある量の式ＩからＩＩによる化合物を製薬上許容される担体と組み合わせて医薬品を製造する段階を有する、医薬品の製造方法が提供される。
さらに別の実施形態では本発明は、ある量の式ＩからＩＩによる化合物を製薬上許容される担体と組み合わせて医薬品を製造する段階を有する、アルツハイマー病治療用の医薬品の製造方法を提供する。
併用
本発明の化合物は単独の活性医薬剤として服用または投与することができるが、それらは１以上の本発明の化合物と併用したり、他の薬剤と組み合わせて用いることもできる。併用剤として投与する場合、それらの治療剤は、同時または異なる時点で順次投与される別個の組成物として製剤することができるか、それら治療薬を単一の組成物として与えることができる。
本発明の化合物および別の医薬剤の使用を定義する上での「共療法」（または「併用療法」）という表現は、薬剤の組み合わせの有用な効果を提供する投与法で順次にての各薬剤の投与を包含するものであり、やはりこれら活性薬剤の固定比を有する単一カプセル中または各薬剤についての複数の別個のカプセル中などでの、実質的に同時でのこれら薬剤の投与を包含するものである。
具体的には、本発明の化合物は、β−セクレターゼ、γ−セクレターゼの予防もしくは治療において当業者には公知の別の治療法および／または処置を行わなければ脳でのプラーク形成の原因となるアミロイドβの形成および／または沈着に影響することで知られている他の試薬と組み合わせて投与することができる。従って、当該化合物は、他の治療剤と同時または順次で共投与することができる。
固定用量として製剤される場合、そのような組み合わせ品は、許容される用量範囲内で本発明の化合物を用いるものである。式ＩおよびＩＩの化合物は、組み合わせ製剤が適切でない場合、公知のＣＮＳ治療剤とともに順次投与することもできる。本発明は、投与の順序で制限されるものではなく、本発明の化合物は、公知の使用されているＣＮＳ剤の投与の前、その投与と同時またはその投与の後に投与することができる。
以上の記述は、単に本発明を説明するためのものであり、本発明を開示の化合物、組成物および方法に限定するものではない。当業者には明らかである変形形態および変更は、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲および性質に含まれるものである。以上の説明から、当業者であれば、本発明の本質的特性を容易に確認することができ、本発明の精神および範囲から逸脱しない限りにおいて、本発明の各種変更および改変を行うことで、本発明を各種の用途および条件に適合させることができる。本明細書で引用された全ての特許および他の刊行物は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

Claims (20)

  1. 下記式Ｉ：
    Figure 2013522304
     の化合物または該化合物の立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物または医薬として許容される塩
    ［式中、
    Ａ１はＣＲ６またはＮであり；
    Ａ２はＣＲ５またはＮであり；
    Ａ３はＣＲ４またはＮであり；
    Ａ４はＣＲ３またはＮであり；
    Ａ５はＣＲ１またはＮであり；
    Ａ６はＣＲ８またはＮであり、ただしＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６のうちの１個以下がＮであり；
    Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれは独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり、Ｃ１−６−アルキルおよび−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分は１から３個のＦ、オキソまたはＯＨの置換基で置換されていても良く；
    Ｒ２およびＲ７のそれぞれは独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環であり、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジルおよび環は独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
    Ｒ３およびＲ６のそれぞれは独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり；
    各Ｒ９は独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれは独立に１から５個のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く；
    Ｘは−ＣＲ１０Ｒ１０−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、各Ｒ１０は独立にＨ、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはモルホリニル、ピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、チエニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、テトラヒドロピロリルおよびオキセタニルからなる群から選択される環であり；
    Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、ただし（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である場合にＹは−ＣＨ２であるか、（２）Ｘが−ＣＲ１０Ｒ１０−である場合にＹは−Ｏ−または−Ｓ−であり；ならびに
    ＺはＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣＨ（ＣＦ３）である。］。
  2. 下記式ＩＩ：
    Figure 2013522304
     を有する請求項１の化合物または該化合物の立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物もしくは医薬として許容される塩
    ［式中、
    Ａ１はＣＲ６またはＮであり；
    Ａ２はＣＲ５またはＮであり；
    Ａ３はＣＲ４またはＮであり；
    Ａ４はＣＲ３またはＮであり；
    Ａ５はＣＲ１またはＮであり；
    Ａ６はＣＲ８またはＮであり、ただしＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６のうちの１個以下がＮであり；
    Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれは独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり、Ｃ１−６−アルキルおよび−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分は１から３個のＦ、オキソまたはＯＨの置換基で置換されていても良く；
    Ｒ２はＣｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは−Ｓｉ（ＣＨ３）３であり、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
    Ｒ３およびＲ６のそれぞれは独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり；
    Ｒ７はＣ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
    各Ｒ９は独立に、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれは独立に１から５個のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く；
    Ｘは−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；ならびに
    Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、ただし（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である場合はＹは−ＣＨ２−であるか、（２）Ｘが−ＣＨ２−である場合はＹは−Ｏ−または−Ｓ−である。］。
  3. Ａ１がＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
    Ａ２がＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
    Ａ３がＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
    Ａ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
    Ａ５がＣＨ、ＣＦ、ＣＢｒまたはＮであり；
    Ａ６がＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
    Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
    Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、ただし（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である場合にＹが−ＣＨ２−であるか、（２）Ｘが−ＣＨ２である場合にＹが−Ｏ−または−Ｓ−であり；ならびに
    ＺがＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣＨ（ＣＦ３）である
    請求項１の化合物または該化合物の立体異性体、互変異体もしくは医薬として許容される塩。
  4. Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
    Ｒ２およびＲ７のうちの一方が独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環であり、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジルおよび環が独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
    Ｒ２およびＲ７のうちの他方が独立に、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ−フェニルもしくは−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはチエニルであり、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジニルおよびチエニルが独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
    Ｒ３およびＲ６のそれぞれが独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−６−アルキル、ＳＣ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり；
    Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
    Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、ただし（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である場合にＹが−ＣＨ２−であるか、（２）Ｘが−ＣＨ２である場合にＹが−Ｏ−または−Ｓ−であり；
    ＺがＣＨ２、ＣＦ２またはＣＨ（ＣＨ３）である
    請求項１の化合物または該化合物の立体異性体もしくは医薬として許容される塩。
  5. Ｒ７がフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される環であり、前記環が独立に、１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良い請求項１の化合物。
  6. Ｒ２がハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキルであり、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ３−８−シクロアルキルが独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
    Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが独立に、Ｈ、Ｆ、メチル、ＣＮまたはＯＨであり；
    Ｒ３およびＲ６のそれぞれが独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３またはＮＨＣＨ３であり；
    Ｒ７が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルおよびチエニルからなる群から選択される環であり、前記環が独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
    Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
    Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、ただし（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である場合にＹが−ＣＨ２−であるか、（２）Ｘが−ＣＨ２である場合にＹが−Ｏ−または−Ｓ−であり；ならびに
    ＺがＣＨ２である
    請求項１の化合物または該化合物の立体異性体もしくは医薬として許容される塩。
  7. Ａ１がＣＨであり；
    Ａ２がＣＨであり；
    Ａ３がＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
    Ａ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
    Ａ５がＣＨであり；
    Ａ６がＣＨであり、ただしＡ３およびＡ４のうちの一つのみがＮであり；
    Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環であり、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジルおよび環が独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
    Ｒ７が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルおよびチエニルからなる群から選択される環であり、前記環が独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
    各Ｒ９が独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが独立に１から５個のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く；
    Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
    Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、ただし（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である場合にＹが−ＣＨ２−であるか、（２）Ｘが−ＣＨ２である場合にＹが−Ｏ−または−Ｓ−であり；ならびに
    ＺがＣＨ２である
    から選択される請求項１の化合物または該化合物の立体異性体もしくは医薬として許容される塩。
  8. Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル、３−メチル−３−ブチン−１−イル、２，２−ジメチル−３−シアノ−プロポキシル、２−フルオロ−２−メチル−プロポキシルまたはフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルおよび２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルからなる群から選択される環であり、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル、３−メチル−３−ブチン−１−イル、２，２−ジメチル−３−シアノ−プロポキシル、２−フルオロ−２−メチル−プロポキシルおよび環が独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良い請求項７に記載の化合物。
  9. 下記一般式Ｉ−Ａ：
    Figure 2013522304
     を有する請求項１の化合物または該化合物の立体異性体、互変異体もしくは医薬として許容される塩
    ［式中、
    Ａ１はＣＲ６であり；
    Ａ３はＣＲ４またはＮであり；
    Ａ４はＣＲ３またはＮであり、ただしＡ３およびＡ４のうちの１個以下がＮであり；
    Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８のそれぞれは独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
    Ｒ２およびＲ７のうちの一方は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環であり、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジルおよび環は独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
    Ｒ２およびＲ７のうちの他方は独立に、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ−フェニルまたは−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはチエニルであり、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジニルおよびチエニルが独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
    各Ｒ９は独立に、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが独立に１から５個のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く；
    Ｘは−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
    Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、ただし（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である場合はＹは−ＣＨ２−であり、または（２）Ｘが−ＣＨ２である場合はＹは−Ｏ−または−Ｓ−であり；ならびに
    ＺはＣＨ２、ＣＦ２またはＣＨ（ＣＨ３）である。］。
  10. Ａ１がＣＲ６であり；
    Ａ３がＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
    Ａ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、ただしＡ３およびＡ４のうちの１個以下がＮであり；ならびに
    Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８のそれぞれが独立に、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、メチルまたはＣＮであり；
    Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル、３−メチル−３−ブチン−１−イル、２，２−ジメチル−３−シアノ−プロポキシル、２−フルオロ−２−メチル−プロポキシルまたはフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルおよび２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルからなる群から選択される環であり、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル、３−メチル−３−ブチン−１−イル、２，２−ジメチル−３−シアノ−プロポキシル、２−フルオロ−２−メチル−プロポキシルおよび環が独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
    Ｒ７が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルおよびチエニルからなる群から選択される環であり、前記環が独立に１から３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
    各Ｒ９が独立に、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが独立に１から５個のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く；
    Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
    Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、ただし（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である場合にＹが−ＣＨ２−であるか、（２）Ｘが−ＣＨ２である場合にＹが−Ｏ−または−Ｓ−であり；ならびに
    ＺがＣＨ２またはＣＨ（ＣＨ３）である
    請求項９の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
  11. （５Ｓ）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−６′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン；
    （５Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−６′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン；
    （５Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−６′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン；
    （５Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−６′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン；
    （５Ｓ）−３−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−６′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン；
    （５Ｓ）−３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−６′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン；
    （３Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン；
    （３Ｓ）−４′−フルオロ−２′−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン；
    （３Ｒ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル）−６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン；
    （３Ｒ）−２′−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン；
    （５Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−６′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン；
    （５Ｓ）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（４−メチルフェニル）−６′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン；
    （５Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−６′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン；
    （５Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン；
    （５Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン；
    （５Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン；
    （５Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−６′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン；
    （５Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（３−ピリジニル）−６′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン；
    （５Ｓ）−３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−７−（３−ピリジニル）−６′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン；
    （５Ｓ）−３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−７−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−６′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン；
    （５Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−７−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−６′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン；
    ３−（（（５Ｓ）−５′−アミノ−７−（３−フルオロフェニル）−６′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−３−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパンニトリル；
    （３Ｒ）−２′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−７′−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン；
    （３Ｒ）−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン；
    （３Ｓ）−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン；
    （３Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）−６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン；
    （３Ｓ）−２′−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン；
    （３Ｓ）−２′−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４′−フルオロ−７′−（３−ピリジニル）−６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジン−３，９′−キサンテン］−５−アミン；
    （５Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−７−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン；
    （５Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン；
    （５Ｓ）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン；
    （５Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン；
    （５Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン；
    （５Ｓ）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン；
    （４Ｓ）−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４′−フルオロ−７′−（３−ピリジニル）−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
    （４Ｓ）−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
    （４Ｓ）−２′−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４′−フルオロ−７′−（３−ピリジニル）−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
    （４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
    （４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（４−ピリジニル）−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
    （４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（３−ピリジニル）−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
    （４Ｓ）−２′−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
    （４Ｓ）−４′−フルオロ−２′−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−７′−（３−ピリジニル）−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
    （４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル）−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
    （４Ｓ）−４′−フルオロ−２′−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
    （４Ｓ）−２′−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
    （４Ｓ）−２′−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−チアジン−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
    （４Ｓ）−４′−フルオロ−２′−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−チアジン−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
    （５Ｓ）−７−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−６′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン；
    （５Ｓ）−３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−６′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン；
    （５Ｓ）−１−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−７−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン；
    （５Ｓ）−１−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−７−（３−ピリジニル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン；
    （５Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（３−ピリジニル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン；
    （５Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（２−メチル−４−ピリジニル）−６′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン；
    （５Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−６′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン；
    （５Ｓ）−３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−６′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３′−［１，４］オキサジン］−５′−アミン；
    （５Ｓ）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン；
    （５Ｓ）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン；および
    （５Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−５′，６′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサジン］−２′−アミン
    から選択される請求項１の化合物または該化合物の立体異性体もしくは医薬として許容される塩。
  12. 請求項１から１１のうちのいずれか一項に記載の化合物および医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  13. 対象者の脳脊髄液中のβ−アミロイドペプチドのレベルを低下させるための請求項１から１１のうちのいずれか一項に記載の化合物の使用。
  14. 対象者におけるアルツハイマー病、認知障害またはこれらの組み合わせの治療のための請求項１から１１のうちのいずれか一項に記載の化合物の使用。
  15. 対象者におけるアルツハイマー病、認知障害またはこれらの組み合わせの治療のための請求項１から１１のうちのいずれか一項に記載の化合物を含む医薬品の使用。
  16. 対象者における軽度認知障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳溢血、脳アミロイド血管症、変性認知症、パーキンソン病関連認知症、核上麻痺関連認知症、大脳皮質基底核変性症関連認知症、びまん性レビー小体型のアルツハイマー病またはこれらの組み合わせからなる群から選択される神経障害の治療のための請求項１から１１のうちのいずれか一項の記載の化合物の使用。
  17. 対象者の脳でのプラーク形成を遅延させるための請求項１から１１のうちのいずれか一項の記載の化合物の使用。
  18. 対象者におけるアルツハイマー病、認知障害またはこれらの組み合わせの治療のための請求項１から１１のうちのいずれか一項に記載の化合物を含む医薬の製造。
  19. 対象者における軽度認知障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳溢血、脳アミロイド血管症、変性認知症、パーキンソン病関連認知症、核上麻痺関連認知症、大脳皮質基底核変性症関連認知症、びまん性レビー小体型のアルツハイマー病またはこれらの組み合わせの治療のための請求項１から１１のうちのいずれか一項に記載の化合物を含む医薬の製造。
  20. 請求項１の化合物の製造方法であって、化合物２０：
    Figure 2013522304
     （式ＩのＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ｒ２、Ｘ、ＹおよびＺは請求項１で定義の通りである。）を構造：
    Figure 2013522304
     またはＲ７−Ｂ（ＯＨ）２（Ｒ７は請求項１で定義の通りである。）を有する化合物と反応させて請求項１の化合物を製造する段階を含む方法。
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