JP2012502112A - ベータ−セクレターゼ調節物質としてのスピロ四環式化合物および使用法 - Google Patents
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Abstract
(式中、式IのA1、A2、A3、A4、A5、A6、T1、T2、W、X、YおよびZは本明細書に定義する。)を有する。本発明は、ベータ−セクレターゼタンパク質の活性に関連する障害および状態の治療、予防、または療法のための医薬組成物におけるこれらの化合物の使用も包含する。かかる障害としては、たとえば、アルツハイマー病、認知障害、認識障害、統合失調症および脳上のプラーク形成および/または沈着が関連および/または原因の他の中枢神経系疾患が挙げられる。本発明はまた、式I、式Iの化合物の調製に有用な中間体および方法のさらなる実施形態も含む。
Description
本出願は、2008年9月11日付で出願された米国特許仮出願第61/096,082号の利益を主張し、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、これらに限定されるものではないが、アルツハイマー病、脳上のプラーク形成および関連する障害をはじめとする、ベータセクレターゼが関与する疾患および状態を治療するための、医薬的に活性な化合物、医薬組成物およびその使用法に関する。
アルツハイマー病(AD)は世界中で1200万人を超える高齢者が罹っている。ADは、60才を過ぎてから臨床的に診断される認知症の大半を占める。ADは一般的に、記憶力、論理的思考、判断力および適応の進行性低下によって特徴付けられる。疾患が進行するにつれ、運動、知覚および発声能力が影響を受け、複数の認知機能の全体的な障害に至る。認知機能の喪失は徐々に起こり、典型的には自己、家族および友人の認識の低下に至る。重度の認識障害に罹患および/または末期ADと診断を受けた患者は一般的に寝たきりになり、失禁状態で、介護に依存する。AD患者は最終的に、最初の診断から平均で約9〜10年で死亡する。ADは身体機能を奪い、一般的に屈辱的で最終的には致命的な結果をもたらすので、診断されたらADを有効に治療する必要がある。
本発明は、ベータセクレターゼ活性の調節に有用な新種の化合物を提供する。このために、本発明の化合物は、A−ベータペプチドの形成の調節または減少、ひいては脳上のベータアミロイドプラーク形成の調節および/または減少に有用である。したがって、化合物は、アルツハイマー病および他のベータセクレターゼおよび/またはプラークが関与する障害の治療に有用である。たとえば、化合物は、脳上のベータアミロイドペプチドの沈着または蓄積、およびプラークの形成が関与する、急性および/または慢性ADおよび他の疾患または障害の予防および/または治療に有用である。
本発明の一実施形態において、化合物(それらの立体異性体、互変異性体、溶媒和物、薬剤的に許容される塩、誘導体またはプロドラッグを包含する。)は、一般的に、式I:
A1はCR6またはNであり;
A2はCR5またはNであり;
A3はCR4またはNであり;
A4はCR3またはNであり;
A5はCR1またはNであり;
A6はCR8またはNであり;
T1はCR2またはNであり;
T2はCR7またはNである。ただし(1)T1がNである場合、A5はCR1であり;(2)A1、A2、A3、A4、A5、A6、T1およびT2のうちの4つ以下はNであるとし;
R1、R4、R5およびR8のそれぞれは独立して、H、F、Cl、Br、CF3、OCF3、C1−6−アルキル、CN、OH、−OC1−6−アルキル、−S(O)oC1−6−アルキル、−NHC1−6−アルキルまたは−C(O)C1−6−アルキルであり、ここで、C1−6−アルキルおよび、−OC1−6−アルキル、−S(O)oC1−6−アルキル、−NHC1−6−アルキルおよび−C(O)C1−6−アルキルのC1−6−アルキル部分は、任意にF、オキソまたはOHの1〜3個の置換基で置換され;
R2およびR7のそれぞれは独立して、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−6−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニル、CN、OR10、SR10、NR10R10、C(O)R10、S(O)R10、S(O)2R10、NR10C(O)R10、C(O)NR10R10、NR10S(O)2R10、S(O)2NR10、NR10C(O)NR10R10、あるいは炭素原子で形成される完全飽和または部分もしくは完全不飽和4員、5員、6員または7員単環式または6〜12員二環式環であり、前記環は、任意にO、N、またはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、ここで、前記C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニルおよび環は任意に独立してR9またはR10の1〜5個の置換基で置換され;
R3およびR6のそれぞれは独立して、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−6−アルキル、CN、OH、C1−6−アルキル、S(O)oC1−6−アルキル、NHC1−6−アルキルまたはC(O)C1−6−アルキルであり;
各R9は独立して、−C(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)NHR10、−NHC(O)R10、−NHC(O)NHR10、−S(O)2NHR10または−NHS(O)2R10であり;
各R10は独立して、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、オキソ、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルあるいは完全飽和または部分もしくは完全不飽和3〜8員単環式または6〜12員二環式であり、炭素原子で形成される前記環系は、任意に、単環式ならば1〜3個のヘテロ原子を含み、二環式ならば1〜6個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、O、N、またはSから選択され、ここでC1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれは任意に独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルの1〜5個の置換基で置換され;
WはCR1R1であり;
XはOまたはSであり;
Yは存在しないか、またはYはCR1R1、C(=O)、O、NR1、またはS(O)oであり;
Zは存在しないかまたはZはCR1R1、C(=O)、O、NR1、またはS(O)oであり;
各oは独立して0、1または2である。ただし、YおよびZの両方が非存在、−O−または−S(O)o−ではないとする。)の化合物によって定義される。
A1はCR6またはNであり;
A2はCR5またはNであり;
A3はCR4またはNであり;
A4はCR3またはNであり;
A5はCR1またはNであり;
A6はCR8またはNであり(ただし、A1、A2、A3、A4、A5およびA6のうちの4つ以下はNであるとする。);
R1、R4、R5およびR8のそれぞれは独立して、H、F、Cl、Br、CF3、OCF3、C1−6−アルキル、CN、OH、OC1−6−アルキル、S(O)oC1−6−アルキル、NHC1−6−アルキルまたはC(O)C1−6−アルキルであり;
R2およびR7のそれぞれは独立して、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−6−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニル、CN、OR10、SR10、NR10R10、C(O)R10、S(O)R10、S(O)2R10、NR10C(O)R10、C(O)NR10R10、NR10S(O)2R10、S(O)2NR10、NR10C(O)NR10R10、あるいは炭素原子で形成される完全飽和または部分もしくは完全不飽和4員、5員、6員または7員単環式または6〜12員二環式環であり、前記環は、任意にO、N、またはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、ここでC1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニルおよび環は、任意に独立して、R9またはR10の1〜5個の置換基で置換され;
R3およびR6のそれぞれは独立して、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−6−アルキル、CN、OH、C1−6−アルキル、S(O)oC1−6−アルキル、NHC1−6−アルキルまたはC(O)C1−6−アルキルであり;
各R9は独立して、−C(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)NHR10、−NHC(O)R10、−NHC(O)NHR10、−S(O)2NHR10または−NHS(O)2R10であり;
各R10は独立して、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、オキソ、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルあるいは完全飽和または部分もしくは完全不飽和3〜8員単環式または6〜12員二環式であり、炭素原子で形成される前記環系は、任意に、単環式ならば1〜3個のヘテロ原子を含み、二環式ならば1〜6個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、O、N、またはSから選択され、ここでC1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれは、任意に独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルの1〜5個の置換基で置換され;
WはCR1R1であり;
XはOまたはSであり;
Yは存在しないか、またはYはCR10R10、C(=O)、O、NR10、またはS(O)o(oは0、1もしくは2である。)であり;
Zは存在しないかまたはZはCR10R10、C(=O)、O、NR10、またはS(O)oであり;
各oは独立して0、1または2である。ただし、YおよびZの両方が非存在、−O−または−S(O)o−ではないとする。)によって定義される。
A1はCR6またはNであり;
A3はCR4またはNであり;
A4はCR3またはNである;ただし、A1、A3およびA4の1つ以下はNであるとする;
R1、R4、R5およびR8のそれぞれは独立して、H、F、Cl、Br、CF3、OCF3、C1−6−アルキル、CN、OH、OC1−6−アルキル、SC1−6−アルキル、NHC1−6−アルキルまたはC(O)C1−6−アルキルであり;
R2およびR7のそれぞれは独立して、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−6−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニル、CN、OR10、SR10、NR10R10、C(O)R10、S(O)2R10、NR10C(O)R10、C(O)NR10R10、NR10S(O)2R10、S(O)2NR10、NR10C(O)NR10R10、あるいは炭素原子で形成される完全飽和または部分もしくは完全不飽和4員、5員、6員または7員単環式または6〜12員二環式環であり、前記環は、任意にO、N、またはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、ここで、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニルおよび環は、任意に独立して、R9またはR10の1〜5個の置換基で置換され;
R3およびR6のそれぞれは独立して、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−6−アルキル、CN、OH、OC1−6−アルキル、SC1−6−アルキル、NHC1−6−アルキルまたはC(O)C1−6−アルキルであり;
各R9は独立して、−C(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)NHR10、−NHC(O)R10、−NHC(O)NHR10、−S(O)2NHR10または−NHS(O)2R10であり;
各R10は、独立して、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、オキソ、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルあるいは完全飽和または部分もしくは完全不飽和3〜8員単環式または6〜12員二環式であり、炭素原子で形成される前記環系は、任意に、単環式ならば1〜3個のヘテロ原子を含み、二環式ならば1〜6個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、O、N、またはSから選択され、ここでC1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれは、任意に独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルの1〜5個の置換基で置換され;
WはCR1R1であり;
XはOまたはSであり;
Yは存在しないか、またはYはCR10R10、C(=O)、O、NR10、またはS(O)o(oは0、1もしくは2である。)であり;
Zは存在しないかまたはZはCR10R10、C(=O)、O、NR10、またはS(O)o(oは0、1もしくは2である。)である。ただし、YおよびZの両方が−O−または−S(O)o−ではないとする。)によって定義される。
A1はCR6またはNであり;
R1、R4、R5およびR8のそれぞれは、独立して、H、F、Cl、Br、CF3、OCF3、C1−6−アルキル、CN、OH、OC1−6−アルキル、SC1−6−アルキル、NHC1−6−アルキルまたはC(O)C1−6−アルキルであり;
R2およびR7のそれぞれは独立して、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−6−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニル、CN、OR10、SR10、NR10R10、C(O)R10、S(O)2R10、NR10C(O)R10、C(O)NR10R10、NR10S(O)2R10、S(O)2NR10、NR10C(O)NR10R10、あるいは炭素原子で形成される完全飽和または部分もしくは完全不飽和4、5、6または7員単環式または6〜12員二環式環であり、前記環は、任意にO、N、またはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、ここで前記C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニルおよび環は、任意に独立して、R9またはR10の1〜5個の置換基で置換され;
R3およびR6のそれぞれは独立して、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−6−アルキル、CN、OH、OC1−6−アルキル、SC1−6−アルキル、NHC1−6−アルキルまたはC(O)C1−6−アルキルであり;
各R9は独立して、−C(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)NHR10、−NHC(O)R10、−NHC(O)NHR10、−S(O)2NHR10または−NHS(O)2R10であり;
各R10は独立して、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、オキソ、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルあるいは炭素原子で形成される完全飽和または部分もしくは完全不飽和3〜8員単環式または6〜12員二環式であり、前記環系は、任意に、単環式ならば1〜3個のヘテロ原子を含み、二環式ならば1〜6個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、O、N、またはSから選択され、ここで前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれは、任意に独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルの1〜5個の置換基で置換され;
Wは、CH2、−CHFまたは−CHC1−3アルキルであり;
XはOまたはSであり;
Yは存在しないか、またはYはCR10R10、C(=O)、O、NR10、またはS(O)o(oは0、1もしくは2である。)であり;
Zは存在しないかまたはZはCR10R10、C(=O)、O、NR10、またはS(O)o(oは0、1もしくは2である。)である。ただし、YおよびZの両方が、−O−または−S(O)o−)でないとする。)によって定義される。
A3はCR4またはNであり;
R1、R4、R5およびR8のそれぞれは独立して、H、F、Cl、Br、CF3、OCF3、C1−6−アルキル、CN、OH、OC1−6−アルキル、SC1−6−アルキル、NHC1−6−アルキルまたはC(O)C1−6−アルキルであり;
R2およびR7のそれぞれは独立して、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−6−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニル、CN、OR10、SR10、NR10R10、C(O)R10、S(O)2R10、NR10C(O)R10、C(O)NR10R10、NR10S(O)2R10、S(O)2NR10、NR10C(O)NR10R10、あるいは炭素原子で形成される完全飽和または部分もしくは完全不飽和4員、5員、6員または7員単環式または6〜12員二環式環であり、前記環は、任意にO、N、またはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、ここで前記C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニルおよび環は、任意に独立して、R9またはR10の1〜5個の置換基で置換され;
R3およびR6のそれぞれは独立して、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−6−アルキル、CN、OH、OC1−6−アルキル、SC1−6−アルキル、NHC1−6−アルキルまたはC(O)C1−6−アルキルであり;
各R9は独立して、−C(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)NHR10、−NHC(O)R10、−NHC(O)NHR10、−S(O)2NHR10または−NHS(O)2R10であり;
各R10は独立して、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、オキソ、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルあるいは完全飽和または部分もしくは完全不飽和3〜8員単環式または6〜12員二環式であり、炭素原子で形成される前記環系は、任意に、単環式ならば1〜3個のヘテロ原子を含み、二環式ならば1〜6個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、O、N、またはSから選択され、ここで、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれは、任意に独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルの1〜5個の置換基で置換され;
WはCH2、−CHFまたは−CHC1−3アルキルであり;
XはOまたはSであり;
Yは存在しないか、またはYはCR10R10、C(=O)、O、NR10、またはS(O)o(oは0、1もしくは2である。)であり;
Zは存在しないかまたはZはCR10R10、C(=O)、O、NR10、またはS(O)o(oは0、1もしくは2)である。ただし、YおよびZの両方が−O−または−S(O)o−でないとする。)によって定義される。
A4はCR3またはNであり;
R1、R4、R5およびR8のそれぞれは、独立して、H、F、Cl、Br、CF3、OCF3、C1−6−アルキル、CN、OH、OC1−6−アルキル、SC1−6−アルキル、NHC1−6−アルキルまたはC(O)C1−6−アルキルであり;
R2およびR7のそれぞれは独立して、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−6−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニル、CN、OR10、SR10、NR10R10、C(O)R10、S(O)2R10、NR10C(O)R10、C(O)NR10R10、NR10S(O)2R10、S(O)2NR10、NR10C(O)NR10R10、あるいは炭素原子で形成される完全飽和または部分もしくは完全不飽和4員、5員、6員または7員単環式または6〜12員二環式環であり、前記環は、任意にO、N、またはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、ここで、前記C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニルおよび環は、任意に独立して、R9またはR10の1〜5個の置換基で置換され;
R3およびR6のそれぞれは独立して、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−6−アルキル、CN、OH、OC1−6−アルキル、SC1−6−アルキル、NHC1−6−アルキルまたはC(O)C1−6−アルキルであり;
各R9は、独立して、−C(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)NHR10、−NHC(O)R10、−NHC(O)NHR10、−S(O)2NHR10または−NHS(O)2R10であり;
各R10は独立して、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、オキソ、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルあるいは完全飽和または部分もしくは完全不飽和3〜8員単環式または6〜12員二環式であり、炭素原子で形成される前記環系は、任意に、単環式ならば1〜3個のヘテロ原子を含み、二環式ならば1〜6個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、O、N、またはSから選択され、ここで、前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれは、任意に独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルの1〜5個の置換基で置換され;
WはCH2、−CHFまたは−CHC1−3アルキルであり;
XはOまたはSであり;
Yは存在しないか、またはYはCR10R10、C(=O)、O、NR10、またはS(O)o(oは0、1もしくは2である。)であり;
Zは存在しないかまたはZはCR10R10、C(=O)、O、NR10、またはS(O)o(oは0、1もしくは2である。)である。ただし、YおよびXの両方が−O−または−S(O)o−でないとする。)によって定義される。
A1はCR6またはNであり;
A3はCR4またはNであり;
A4はCR3またはNである;ただし、A1、A3およびA4のうちの1つ以下はNであるとする;
R1、R4、R5およびR8のそれぞれは、独立して、H、F、Cl、Br、CF3、OCF3、CH3、C2H5、CN、OH、CH3であり;
R2およびR7のそれぞれは独立して、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−6−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニル、CN、OR10、SR10、NR10R10、C(O)R10、S(O)2R10、NR10C(O)R10、C(O)NR10R10、NR10S(O)2R10、S(O)2NR10、NR10C(O)NR10R10、あるいは炭素原子で形成される完全飽和または部分もしくは完全不飽和4員、5員、6員または7員単環式または6〜12員二環式環であり、前記環は、任意にO、N、またはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、ここで前記C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニルおよび環は、任意に独立して、R9またはR10の1〜5個の置換基で置換され;
R3およびR6のそれぞれは、独立して、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−6−アルキル、CN、OH、OC1−6−アルキル、SC1−6−アルキル、NHC1−6−アルキルまたはC(O)C1−6−アルキルであり;
各R9は独立して、−C(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)NHR10、−NHC(O)R10、−NHC(O)NHR10、−S(O)2NHR10または−NHS(O)2R10であり;
各R10は独立して、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、オキソ、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルあるいは完全飽和または部分もしくは完全不飽和3〜8員単環式または6〜12員二環式であり、炭素原子で形成される前記環系は、任意に単環式ならば1〜3個のヘテロ原子を含み、二環式ならば1〜6個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子はO、N、またはSから選択され、前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれは、任意に独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルの1〜5個の置換基で置換され;
WはCH2、−CHFまたは−CHC1−3アルキルであり;
XはOまたはSであり;
Zは存在しないかまたはCR10R10)を有する化合物、およびその薬剤的に許容される塩形態を提供する。
A1はCR6またはNであり;
A3はCR4またはNであり;
A4はCR3またはNである;ただし、A1、A3およびA4のうちの1つ以下はNであるとする;
R1、R4、R5およびR8のそれぞれは、独立して、H、F、Cl、Br、CF3、OCF3、CH3、C2H5、CN、OH、CH3であり;
R2およびR7のそれぞれは独立して、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−6−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニル、CN、OR10、SR10、NR10R10、C(O)R10、S(O)2R10、NR10C(O)R10、C(O)NR10R10、NR10S(O)2R10、S(O)2NR10、NR10C(O)NR10R10、あるいは炭素原子で形成される完全飽和または部分もしくは完全不飽和4員、5員、6員または7員単環式または6〜12員二環式環であり、前記環は、任意にO、N、またはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、ここで前記C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニルおよび環は、任意に独立して、R9またはR10の1〜5個の置換基で置換され;
R3およびR6のそれぞれは独立して、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−6−アルキル、CN、OH、OC1−6−アルキル、SC1−6−アルキル、NHC1−6−アルキルまたはC(O)C1−6−アルキルであり;
各R9は、独立して、−C(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)NHR10、−NHC(O)R10、−NHC(O)NHR10、−S(O)2NHR10または−NHS(O)2R10であり;
各R10は独立して、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、オキソ、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルあるいは完全飽和または部分もしくは完全不飽和3〜8員単環式または6〜12員二環式であり、炭素原子で形成される前記環系は、任意に、単環式ならば1〜3個のヘテロ原子を含み、二環式ならば1〜6個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、O、N、またはSから選択され、前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれは、任意に独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルの1〜5個の置換基で置換され;
WはCH2、−CHFまたは−CHC1−3アルキルであり;
XはOまたはSであり;
Yは存在しないかまたはCR10R10である。)を有する化合物およびその薬剤的に許容される塩形態を提供する。
A1はCR6またはNであり;
A3はCR4またはNであり;
A4はCR3またはNである;ただし、A1、A3およびA4の1つ以下はNであるとする;
R1、R4、R5およびR8のそれぞれは、独立して、H、F、Cl、Br、CF3、OCF3、CH3、C2H5、CN、OH、CH3であり;
R2およびR7のそれぞれは、独立して、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−6−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニル、CN、OR10、SR10、NR10R10、C(O)R10、S(O)2R10、NR10C(O)R10、C(O)NR10R10、NR10S(O)2R10、S(O)2NR10、NR10C(O)NR10R10、あるいは炭素原子で形成される完全飽和または部分もしくは完全不飽和4員、5員、6員または7員単環式または6〜12員二環式環であり、前記環は、任意にO、N、またはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、前記C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニルおよび環は、任意に独立して、R9またはR10の1〜5個の置換基で置換され;
R3およびR6のそれぞれは独立して、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−6−アルキル、CN、OH、OC1−6−アルキル、SC1−6−アルキル、NHC1−6−アルキルまたはC(O)C1−6−アルキルであり;
各R9は、独立して、−C(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)NHR10、−NHC(O)R10、−NHC(O)NHR10、−S(O)2NHR10または−NHS(O)2R10であり;
各R10は独立して、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、オキソ、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルあるいは完全飽和または部分もしくは完全不飽和3〜8員単環式または6〜12員二環式であり、炭素原子で形成される前記環系は、任意に、単環式ならば1〜3個のヘテロ原子を含み、二環式ならば1〜6個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、O、N、またはSから選択され、前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれは、任意に独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルの1〜5個の置換基で置換され;
WはCH2、−CHFまたは−CHC1−3アルキルであり;
XはOまたはSであり;
YはO、SまたはCR10R10である。)を有する化合物、その立体異性体、互変異性体および薬剤的に許容される塩を提供する。
A1はCR6またはNであり;
A3はCR4またはNであり;
A4はCR3またはNである;ただし、A1、A3およびA4の1つ以下はNであるとし;
R1、R4、R5およびR8のそれぞれは、独立して、H、F、Cl、Br、CF3、OCF3、CH3、C2H5、CN、OH、CH3であり;
R2およびR7のそれぞれは独立して、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−6−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニル、CN、OR10、SR10、NR10R10、C(O)R10、S(O)2R10、NR10C(O)R10、C(O)NR10R10、NR10S(O)2R10、S(O)2NR10、NR10C(O)NR10R10、あるいは炭素原子で形成される完全飽和または部分もしくは完全不飽和4員、5員、6員または7員単環式または6〜12員二環式環であり、前記環は、任意にO、N、またはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、ここで前記C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニルおよび環は、任意に独立して、R9またはR10の1〜5個の置換基で置換され;
R3およびR6のそれぞれは独立して、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−6−アルキル、CN、OH、OC1−6−アルキル、SC1−6−アルキル、NHC1−6−アルキルまたはC(O)C1−6−アルキルであり;
各R9は、独立して、−C(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)NHR10、−NHC(O)R10、−NHC(O)NHR10、−S(O)2NHR10または−NHS(O)2R10であり;
各R10は独立して、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、オキソ、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルあるいは完全飽和または部分もしくは完全不飽和3〜8員単環式または6〜12員二環式であり、炭素原子で形成される前記環系は、任意に、単環式ならば1〜3個のヘテロ原子を含み、二環式ならば1〜6個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、O、N、またはSから選択され、ここで前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれは、任意に独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルの1〜5個の置換基で置換され;
WはCH2、−CHFまたは−CHC1−3アルキル;
XはOまたはSである。)を有する化合物、その立体異性体、互変異性体および薬剤的に許容される塩を提供する。
R1、R4、R5およびR8のそれぞれは、独立して、H、F、Cl、Br、CF3、OCF3、CH3、C2H5、CN、OH、CH3であり;
R2およびR7のそれぞれは独立して、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−6−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニル、CN、OR10、SR10、NR10R10、C(O)R10、S(O)2R10、NR10C(O)R10、C(O)NR10R10、NR10S(O)2R10、S(O)2NR10、NR10C(O)NR10R10、あるいは炭素原子で形成される完全飽和または部分もしくは完全不飽和4員、5員、6員または7員単環式または6〜12員二環式環であり、前記環は、任意にO、N、またはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、ここで前記C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニルおよび環は、任意に独立して、R9またはR10の1〜5個の置換基で置換され;
R3およびR6のそれぞれは独立して、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−6−アルキル、CN、OH、OC1−6−アルキル、SC1−6−アルキル、NHC1−6−アルキルまたはC(O)C1−6−アルキルであり;
各R9は、独立して、−C(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)NHR10、−NHC(O)R10、−NHC(O)NHR10、−S(O)2NHR10または−NHS(O)2R10であり;
各R10は独立して、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、オキソ、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルあるいは完全飽和または部分もしくは完全不飽和3〜8員単環式または6〜12員二環式であり、炭素原子で形成される前記環系は、任意に、単環式ならば1〜3個のヘテロ原子を含み、二環式ならば1〜6個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、O、N、またはSから選択され、ここで前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれは、任意に独立してハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルの1〜5個の置換基で置換され;
WはCH2、−CHFまたは−CHC1−3アルキル;
XはOまたはSである。)を有する化合物、その立体異性体、互変異性体および薬剤的に許容される塩を提供する。
R1、R4、R5およびR8のそれぞれは、独立して、H、F、Cl、Br、CF3、OCF3、CH3、C2H5、CN、OH、CH3であり;
R2およびR7のそれぞれは独立して、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−6−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニル、CN、OR10、SR10、NR10R10、C(O)R10、S(O)2R10、NR10C(O)R10、C(O)NR10R10、NR10S(O)2R10、S(O)2NR10、NR10C(O)NR10R10、あるいは5員もしくは6員単環または8員、9員もしくは10員二環式複素環式、アリールまたはヘテロアリール環であり、ここで前記C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニルおよび環は、任意に独立して、R9またはR10の1〜5個の置換基で置換され;
R3およびR6のそれぞれは独立して、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−6−アルキル、CN、OH、OC1−6−アルキル、SC1−6−アルキル、NHC1−6−アルキルまたはC(O)C1−6−アルキルであり;
各R9は、独立して、−C(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)NHR10、−NHC(O)R10、−NHC(O)NHR10、−S(O)2NHR10または−NHS(O)2R10であり;
各R10は独立して、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、オキソ、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルあるいは5員もしくは6員単環または7員〜11員二環式複素環式、アリールまたはヘテロアリール環であり、ここで前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれは、任意に独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルの1〜5個の置換基で置換され;
XはOまたはSである。)を有する化合物、その立体異性体、互変異性体および薬剤的に許容される塩を提供する。
R2およびR7の他のものは、独立して、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−6−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニル、CN、OR10、SR10、NR10R10、C(O)R10、S(O)2R10、NR10C(O)R10、C(O)NR10R10、NR10S(O)2R10、S(O)2NR10、NR10C(O)NR10R10であり、ここで前記C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニルは、任意に独立して、R9またはR10の1〜5個の置換基で置換され;
R1、R4、R5およびR8のそれぞれは、独立して、H、F、Cl、CF3、OCF3、メチル、エチル、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3またはC(O)CH3であり;
R3およびR6のそれぞれは、独立して、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−6−アルキル、CN、OH、OC1−6−アルキル、SC1−6−アルキル、NHC1−6−アルキルまたはC(O)C1−6−アルキルである化合物を包含する。
R2が、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−6−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、OR10、SR10またはNR10R10であり、ここで前記C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニルおよびC3−8−シクロアルキルが任意にR9またはR10の1〜5個の置換基で置換され;
R1、R4、R5およびR8のそれぞれが、独立して、H、F、Cl、CF3、メチル、CN、OH、OCH3、SCH3またはNHCH3であり;
R3およびR6のそれぞれが、独立して、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−6−アルキル、CN、OH、OC1−6−アルキル、SC1−6−アルキル、NHC1−6−アルキルまたはC(O)C1−6−アルキルであり;
R7が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびピラニルから選択される環であり、前記環が、任意に独立して、R9またはR10の1〜5個の置換基で置換され;
YがOであり;
Zが存在しないかまたはCR10R10である化合物を包含する。
R1、R4、R5およびR8のそれぞれが、独立して、H、F、メチル、CNまたはOHであり;
R3およびR6のそれぞれが、独立して、H、F、Cl、CF3、メチル、CN、OH、OCH3、SCH3またはNHCH3であり;
R7が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルまたはチオフェニルか選択される環であり、前記環が、任意に独立して、R9またはR10の1〜5個の置換基で置換され;
WがCH2、−CHFまたは−CCH3であり;
XがOであり;
YがOであり;
Zが存在しないかまたはCR10R10である化合物を包含する。
R2がF、CF3、OCF3、C1−6−アルキルまたはOR10であり、ここで前記C1−6−アルキルが任意に独立して、R9またはR10の1〜5個の置換基で置換され;
R1、R4、R5およびR8のそれぞれが、独立して、HまたはFであり;
R3およびR6のそれぞれが、独立して、H、Fまたはメチルであり;
R7が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニルまたはピラジニルから選択される環であり、前記環が、任意に独立して、R9またはR10の1〜5個の置換基で置換され;
WがCH2、−CHFまたは−CCH3;
XがOであり;
YがO;
Zが存在しないかまたはCR10R10である化合物を包含する。
A3がCR4であり;
A4がCR3であり;
R1、R4、R5およびR8のそれぞれが、独立して、H、F、Cl、Br、CF3、OCF3、CH3、C2H5、CN、OH、CH3であり;
R2が、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−6−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニル、CN、OR10、SR10、NR10R10、C(O)R10、S(O)2R10、NR10C(O)R10、C(O)NR10R10、NR10S(O)2R10、S(O)2NR10、NR10C(O)NR10R10、あるいは5員もしくは6員単環または7員〜11員二環式複素環式、アリールまたはヘテロアリール環であり、ここで前記C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニルおよび環が任意に独立して、R9またはR10の1〜5個の置換基で置換され;
R3およびR6のそれぞれが独立して、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−6−アルキル、CN、OH、OC1−6−アルキル、SC1−6−アルキル、NHC1−6−アルキルまたはC(O)C1−6−アルキルであり;
R7が、フェニル、ピリジルまたはピリミジルであり、そのそれぞれが任意に、F、Cl、Br、I、CF3、C2F5、ハロアルコキシル、C1−6−アルキル、CN、OH、OC1−6−アルキル、SC1−6−アルキル、SC1−6−アルキル、S(O)oC1−6−アルキル(oは0、1もしくは2である。)、NHC1−6−アルキルまたはC(O)C1−6−アルキルの1〜5個の置換基で置換され;
各R9が、独立して、−C(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)NHR10、−NHC(O)R10、−NHC(O)NHR10、−S(O)2NHR10または−NHS(O)2R10であり;
各R10が独立して、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、オキソ、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルあるいは5員もしくは6員単環または7員〜11員二環式複素環式、アリールまたはヘテロアリール環であり、ここで前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれが任意に独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルの1〜5個の置換基で置換され;
WがCH2、−CHFまたは−CHCH3であり;
XがOである、化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体および薬剤的に許容される塩を包含する。
2’−(2,2−ジメチルプロポキシ)−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4S)−2’−プロポキシ−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
2’−(2−メチルプロポキシ)−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
2’−プロポキシ−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4S)−2’−メトキシ−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4R)−2’−プロポキシ−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4S)−2’−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−7’−メトキシスピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミントリフルオロ酢酸;
2’−クロロ−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
2’−メトキシ−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
2’−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−7’−メトキシスピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
2’−(2−フルオロ−3−ピリジニル)−7’−メトキシスピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
2’−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−7’−メトキシスピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
2’−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−7’−メトキシスピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
2’−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−6’−メチルスピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
2’−メトキシ−7’−(3−メチルフェニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
2’−(2−クロロ−3−ピリジニル)−7’−メトキシスピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミントリフルオロ酢酸;
2’−メトキシ−7’−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
2’−(5−クロロ−2−フルオロ−4−メチルフェニル)−7’−メトキシスピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4S)−6’−メチル−2’−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
2’−(3−クロロフェニル)−6’−メチルスピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
2’−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6’−メチルスピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
2’−メトキシ−7’−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
2’−(2−クロロフェニル)−7’−メトキシスピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
2’−(2−クロロフェニル)−6’−メチルスピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
2’−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6’−メチルスピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4R)−2’−メトキシ−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
2’−メトキシ−7’−(2−メチルフェニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
6’−メチル−2’−(3−メチルフェニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
6’−メチル−2’−(2−メチルフェニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
2’−ブロモ−7’−メトキシスピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;および
6’−メチル−2’−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン、
から選択される式Iの化合物、またはその薬剤的に許容される塩を提供する。
(4S)−2’−(2,2−ジメチルプロポキシ)−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4S)−2’−(2−メチルプロポキシ)−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4S)−2’−(5−ピリミジニル)−7’−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4R)−2’−(3,3−ジメチルブチル)−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4S)−2’−(シクロプロピルメトキシ)−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4R)−2’−(3,3−ジメチル−1−ブチン−1−イル)−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4S)−2’−(((1S)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4S)−2’−(((1R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(5S)−7−(2,2−ジメチルプロポキシ)−3−(3−ピリジニル)スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
(4S)−2’−(2−フルオロ−2−メチルプロポキシ)−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4S)−2’−(2−メトキシ−2−メチルプロポキシ)−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
3−(((4S)−2−アミノ−7’−(3−ピリジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2’−イル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパンニトリル;
(4S)−2’−((3−メチル−3−オキセタニル)メトキシ)−7’−(3−ピリジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(5S)−7−((3−メチル−3−オキセタニル)メトキシ)−3−フェニルスピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
(5S)−3−(3,3−ジメチル−1−ブチン−1−イル)−7−(3−ピリジニル)スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
3−(((5S)−2’−アミノ−3−(5−ピリミジニル)スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−7−イル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパンニトリル;
(4R)−2’−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4R)−2’−(3−メトキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(5S)−3−(3,3−ジメチル−1−ブチン−1−イル)−7−(5−ピリミジニル)スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
1−(((4R)−2−アミノ−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2’−イル)エチニル)シクロブタノール;
N−(3−((4S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メチル−2−ピラジンカルボキサミド;
N−(3−((4S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシ−2−ピラジンカルボキサミド;
3−(((5S)−2’−アミノ−3−フェニルスピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−7−イル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパンニトリル;
(5S)−7−(2,2−ジメチルプロポキシ)−3−(4−ピリジニル)スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
(5S)−3−(3,3−ジメチル−1−ブチン−1−イル)−7−(2−フルオロ−3−ピリジニル)スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
(4S)−2’−(2,2−ジメチル−4−モルホリニル)−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4S)−2’−(2,2−ジメチル−4−モルホリニル)−7’−(3−ピリジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4S)−2’−((2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル)−7’−(3−ピリジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4R)−2’−(6,6−ジメチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4S)−4’−フルオロ−2’−(3−メトキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(5S)−3−(3,3−ジメチル−1−ブチン−1−イル)−7−(3−ピリジニル)スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
(4S)−2’−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4’−フルオロ−7’−(3−ピリジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(5S)−7−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
(4S)−2’−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4’−フルオロ−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(5S)−3−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7−フェニルスピロ[クロメノ[2,3−c]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
(5S)−3−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7−(2−フルオロ−3−ピリジニル)スピロ[クロメノ[2,3−c]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
(5S)−3−(3−メトキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−7−(2−ピラジニル)スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
(4S)−2’−(2−フルオロ−3−ピリジニル)−7’−(3−メチル−5−イソキサゾリル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(5S)−3−(2,2−ジメチルプロポキシ)−7−(3−ピリジニル)スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
(4S)−4’−フルオロ−2’−(2−フルオロ−2−メチルプロポキシ)−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4S)−2’−(3,3−ジフルオロ−1−アゼチジニル)−7’−(3−ピリジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4S)−2’−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3’−フルオロ−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4S)−3’−フルオロ−2’−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7’−(3−ピリジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(5S)−3−((1E)−3,3−ジメチル−1−ブテン−1−イル)−7−(5−ピリミジニル)スピロ[クロメノ[2,3−c]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
(4S)−2’−(2,2−ジメチル−4−モルホリニル)−7’−(2−フルオロ−3−ピリジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(5S)−7−(2−フルオロ−3−ピリジニル)−3−(3−ピリジニル)スピロ[クロメノ[2,3−c]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
(5S)−7−(2−フルオロ−3−ピリジニル)−3−(4−ピリジニル)スピロ[クロメノ[2,3−c]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
(4S)−2’−(2−フルオロ−3−ピリジニル)−7’−(4−モルホリニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(5S)−7−(2−フルオロ−3−ピリジニル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スピロ[クロメノ[2,3−c]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
(5S)−3−(2,2−ジメチル−4−モルホリニル)−7−(3−ピリジニル)スピロ[クロメノ[2,3−c]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
(5S)−7−(2−フルオロ−3−ピリジニル)−3−((3−メチル−3−オキセタニル)エチニル)スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
3−(((4S)−2−アミノ−4’−フルオロ−7’−(2−フルオロ−3−ピリジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2’−イル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパンニトリル;
(5S)−3−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7−(2−フルオロ−5−メチル−3−ピリジニル)スピロ[クロメノ[2,3−c]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
(4S)−4’−フルオロ−7’−(2−フルオロ−3−ピリジニル)−2’−((3−メチル−3−オキセタニル)メトキシ)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(5S)−7−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−((3−メチル−3−オキセタニル)エチニル)スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
(5S)−7−(3−クロロフェニル)−3−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スピロ[クロメノ[2,3−c]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
(4S)−4’−フルオロ−2’−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7’−(3−ピリジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4S)−2’−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4’−フルオロ−7’−(2−フルオロ−3−ピリジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(5S)−3−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7−(5−フルオロ−3−ピリジニル)スピロ[クロメノ[2,3−c]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
(5S)−3−(6,6−ジメチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7−(3−ピリジニル)スピロ[クロメノ[2,3−c]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
(5S)−3−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7−(6−フルオロ−3−ピリジニル)スピロ[クロメノ[2,3−c]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
(4S)−4’−フルオロ−7’−(2−フルオロ−3−ピリジニル)−2’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4S)−4’−フルオロ−7’−(2−フルオロ−3−ピリジニル)−2’−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4S)−3’−フルオロ−2’−(2−フルオロ−2−メチルプロポキシ)−7’−(3−ピリジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;および
(5S)−3−(3,3−ジメチル−1−ブチン−1−イル)−7−(5−ピリミジニル)スピロ[クロメノ[2,3−c]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン、
から選択される化合物、またはその薬剤的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する。
以下の定義は、本明細書に記載する本発明の理解の助けとなるであろう。
本発明は、式I〜IVの化合物の調製法をさらに含む。式I〜IVの化合物は、以下のスキーム1、2、3a、3b、4および5で記載する手順にしたがって合成することができ、スキーム中、置換基は、さらに記載する以外は前記式I〜IVについて定義したとおりである。下記合成法は単に例示的であり、本発明の化合物は、当業者には理解されるように、別の合成法を用いる別の経路によって合成することもできる。
ACN、MeCN−アセトニトリル
Aq.、aq.−水性
Ar−アルゴン(気体)
BOP−ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシヘキサフルオロホスフェート
BuLi−ブチルリチウム
Cs2CO3−炭酸セシウム
CHCl3−クロロホルム
CH2Cl2、DCM−ジクロロメタン、塩化メチレン
Cu(1)I−ヨウ化銅(1)
DCC−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DIC−1,3−ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA、DIPEA−ジイソプロピルエチルアミン
DME−ジメトキシエタン
DMF−ジメチルホルムアミド
DMAP−4−ジメチルアミノピリジン
DMS−ジメチルスルフィド
DMSO−ジメチルスルホキシド
EDC、EDCI−1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
Et2O−ジエチルエーテル
EtOAc−酢酸エチル
FBS−ウシ胎仔血清
G、gm−グラム
h、hr−時間
H2−水素
H2O−水
HATU−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBr−臭化水素酸
HCl−塩酸
HOBt−1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HOAc−酢酸
HPLC−高圧液体クロマトグラフィー
IPA、IpOH−イソプロピルアルコール
K2CO3−炭酸カリウム
KI−ヨウ化カリウム
LG−脱離基
LDA−リチウムジイソプロピルアミド
LiOH−水酸化リチウム
MgSO4−硫酸マグネシウム
MS−質量スペクトル
MeOH−メタノール
N2−窒素
NaCNBH3−シアノ水素化ホウ素ナトリウム
Na2CO3−炭酸ナトリウム
NaHCO3−重炭酸ナトリウム
NaH−水素化ナトリウム
NaI−ヨウ化ナトリウム
NaBH4−水素化ホウ素ナトリウム
NaOH−水酸化ナトリウム
Na2SO4−硫酸ナトリウム
NH4Cl−塩化アンモニウム
NH4OH−水酸化アンモニウム
P(t−bu)3−トリ(tert−ブチル)ホスフィン
PBS−リン酸緩衝塩溶液
Pd/C−炭素上パラジウム
Pd(PPh3)4−パラジウム(0)トリフェニルホスフィンテトラキス
Pd(dppf)Cl2−パラジウム(1,1−ビスジフェニルホスフィノフェロセン)IIクロリド
Pd(PhCN)2Cl2−パラジウムジシアノフェニルジクロリド
Pd(OAc)2−酢酸パラジウム
Pd2(dba)3−トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
PyBop−ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
RT、rt−室温
RBF、rbf−丸底フラスコ
TLC、tlc−薄層クロマトグラフィー
TBAF−テトラブチルアンモニウムフルオリド
TBTU−O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TEA、Et3N−トリエチルアミン
TFA−トリフルオロ酢酸
THF−テトラヒドロフラン
UV−紫外線
他の指定がない限り、本明細書で記載する化合物は、次の2つのHPLCカラム:(a)Phenomenex Lunaまたは(b)Geminiカラム(5ミクロンもしくは10ミクロン、C18、150×50mm)のうちの1つを用いる次の装置:Shimadzu、varian、Gilsonのうちの1つを用い、逆相HPLCによって精製した。
他の指定がない限り、全ての1H NMRスペクトルは、Brukerシリーズ300MHz装置またはBrukerシリーズ400MHz装置で実験した。このようにして特性化する場合、観察されたプロトンは全て、表示された適切な溶媒中、テトラメチルシラン(TMS)または他の内部標準から低磁場側のパーツ・パー・ミリオン(ppm)で記載する。
他の指定がない限り、出発物質、中間体および/または例示化合物の全ての質量スペクトルデータは、(M+H+)分子イオンを有する質量/電荷(m/z)で記載した。記載した分子イオンは、PE SCIEX API 150EX MS装置またはAgilent 1100シリーズLC/MSDシステムを利用する、エレクトロスプレー検出法(通常、ESI MSと称する。)によって得られた。当業者には理解されるように、臭素などの同位体を有する化合物は、一般的に、検出された同位体パターンにしたがって記載する。
4−ブロモフェノール(8.7g、50mmol)、Cs2CO3(16g、50mmol)、CuOTfトルエン複合体(2:1)(0.625mmol、5mol%Cu、150mg)、酢酸エチル(0.25mL、2.5mmol)を、密封管中、2−ブロモ−5−メトキシ安息香酸(11.6g、50mmol)のトルエン(40mL)中溶液に添加した。反応混合物をN2でパージし、ハロゲン化アリールがLC−MSによって測定して消費されるまで(48h)、110℃まで加熱した。室温まで冷却した後、セライトプラグを通して混合物を濾過した。セライトプラグをEtOAcで洗浄した。混合物を1N HClによって酸性化し、w/EtOAcで抽出した。混合した有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。この残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(0〜10%のMeOH/DCMを用いた勾配溶出)によって精製して、2−(4−ブロモフェノキシ)−5−メトキシ安息香酸を得た。MS m/z=324.9[M+H]+。C14H11BrO4についての計算値:323.1。
硫酸(41mL、765mmol)を2−(4−ブロモフェノキシ)−5−メトキシ安息香酸(3750mg、12mmol)に室温で添加した。反応混合物を60℃で60分間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、氷および水の撹拌混合物(100mL)上にゆっくりと注加した。黄褐色沈殿を濾過し、水(3×30mL)、30mLの0.5N NaOHで2回、再度水で洗浄した。残留物を40mLのTHFから再結晶して、表題化合物を得た。MS m/z=307.2[M+H]+。C14H9BrO3についての計算値:305.1。
4−ブロモフェノール(0.87g、5mmol)、Cs2CO3(1.6g、5mmol)、CuOTfトルエン複合体(2:1)(0.0625mmol、5mol%Cu、33mg)、酢酸エチル(0.013mL、0.125mmol)を、密封管中の2−ブロモ−4−メチル安息香酸(0.86g、5mmol)のトルエン(2mL)中溶液に添加した。反応混合物をN2でパージし、LC−MSによって測定してハロゲン化アリールが消費されるまで(48h)、110℃まで加熱した。室温まで冷却した後、セライトプラグを通して混合物を濾過した。セライトプラグをEtOAcで洗浄した。混合物を1N HClによって酸性化し、w/EtOAcで抽出した。混合した有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。この残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して(0〜10%MeOH/DCMを用いた勾配溶出)、2−(4−ブロモフェノキシ)−4−メチル安息香酸を得た。MS m/z=309.1[M+H]+。C14H11BrO3についての計算値:307.1。
硫酸(5mL、93mmol)を2−(4−ブロモフェノキシ)−4−メチル安息香酸(200mg、0.62mmol)に室温で添加した。反応混合物を80℃に30分間加熱した。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、氷水上に注加した。灰色懸濁液を濾過し、灰色固体を水で洗浄した。残留物をEtOAc中に溶解させ、w/飽和NaClで洗浄した。真空中で濃縮後、褐色固体をさらに精製せずに使用した。MS m/z=291.1[M+H]+。C14H9BrO2についての計算値:289.1。
2−ブロモ−6−メチル−9−メチレン−9H−キサンテン(1383mg、4816μmol)のエトキシエタン(24081μL、4816μmol)中溶液に、シアン酸銀(2166mg、14449μmol)を室温で添加した。結果として得られた混合物を−6℃に冷却し、固体ヨウ素(1222mg、4816μmol)を一度に添加し、溶液を1.5時間撹拌した。溶液を次いで、コットン/セライトプラグを通して濾過し、濃縮して油状物を得た。残留物を直ちにアセトン(16057μL、4817μmol)中に室温で溶解させた。結果として得られる溶液に、水酸化アンモニウム(3018μL、14452μmol)をシリンジによって添加した。結果として得られる混合物を一晩撹拌した。結果として得られる混合物を、水を入れた分液漏斗に移し、水層をDCMで3回洗浄した。有機層を混合し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得た。生成物をMPLC(100%DCMから40%90:10:1 DCM:MeOH:NH4OH)によって精製した。MS m/z=347.2[M+H]+。C16H13BrN2O2についての計算値:345.2。
250mLのRBF中に入れた2−ブロモ−7−メトキシ−9H−キサンテン−9−オン(2.035g、6.7mmol)のTHF(67mL)中溶液をドライアイス/アセトン浴中で10分間冷却して、乳白色混合物を得た。トリメチルシリルメチルリチウム(10mLの1.0Mペンタン中溶液、10mmol)を5分間にわたって滴加して、透明オレンジ色溶液を得た。混合物を15分間撹拌し、次いで塩化アセチル(0.76mL、11mmol)を滴加すると、透明黄褐色溶液が形成された。混合物を室温に3時間温め、次いでさらに塩化アセチル(0.25mL)を添加した。混合物をさらに30分間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)で希釈した。二相混合物をEtOAcで抽出し(2×50mL)、混合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色固体を得、これをさらに精製せずに使用した。MS m/z=303.0[M+H]+。C15H12BrO2についての計算値:303.0。
粗2−ブロモ−7−メトキシ−9−メチレン−9H−キサンテンをエーテル(33mL)中に懸濁させた。シアン酸銀(3.0g、20mmol)およびヨウ素(1.7g、6.7mmol)を連続して添加すると、褐色混合物が得られた。室温で40分間撹拌した後、エーテルを用いてセライトを通して反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をTHF(26mL)と水酸化アンモニウム(2.6mL)との混合物中に溶解させ、15時間撹拌した。反応混合物を、水(100mL)とDCM(70mL)間で分配した。層を分離し、水層をDCM(2×70mL)で抽出した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィー(0〜40%の90:10:1 DCM/MeOH/DCM中NH4OHで溶出)により精製して、2’−ブロモ−7’−メトキシスピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミンを淡黄色泡状物として得た。MS m/z=361.2[M+H]+。C16H14BrN2O3についての計算値:361.2。
2’−ブロモ−7’−クロロスピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミンの合成
2−ブロモ−7−クロロ−9H−キサンテン−9−オン(4−ブロモフェノールおよび2−ブロモ−5−クロロ安息香酸を使用して実施例1で記載するようにして調製)(12.78g、41mmol)を100mLの乾燥THFで処理した。混合物を10分間室温で撹拌し、結果として得られた懸濁液を氷水浴中にさらに10分間入れた。MeMgBr(23mL、70mmol)(THF中3M)を、シリンジを用いてアルゴン下で滴加した。添加が進行するにつれ、大量の固体が溶解して、赤みがかった溶液を形成した。混合物をさらに5分間0℃で撹拌し、次いで浴から取り出し、室温にした。フラスコを再度0℃まで冷却し、約20mLの飽和塩化アンモニウム溶液をゆっくりと滴加した(注意:ガス発生)。混合物をエーテルで希釈し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、油状物を得た。油状物を100mLのDCM中に溶解させ、PPTS(0.2g、0.8mmol)を添加し、混合物を5分間加熱還流し、室温で一晩放置した。沈殿を濾過し、エーテルでリンスし、濾液を真空中で濃縮し、熱メタノール(約30mL)で処理し、室温で結晶化させた。結晶性物質を濾去し、真空中で乾燥した。これらの2バッチで2−ブロモ−7−クロロ−9−メチレン−9H−キサンテン(8.69g、収率68%)を得た。m/z=307.5[M+H]+。C14H8BrClOについての計算値:307.5
2−ブロモ−7−クロロ−9−メチレン−9H−キサンテン(244.0mg、793μmol)のエーテル(7.9mL)中懸濁液を連続してシアン酸銀(357mg、2380μmol)およびヨウ素(201mg、793μmol)で処理した。混合物を6時間撹拌し、次いでエーテルを用いてセライトを通して濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をTHF(4.0mL)および水酸化アンモニウム(0.4mL)中に溶解させた。結果として得られる混合物は、急速に粘稠性沈殿を生じ、これを1時間撹拌した。シリカゲルを添加し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を吸着した。シリカゲルをシリカゲルカラム中にロードし、0〜40%の90:10:1のDCM/MeOH/DCM中NH4OH混合物で溶出させて、2’−ブロモ−7’−クロロスピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミンをオフホワイト固体として得た。MS m/z=365.0[M+H]+。C15H11BrClN2O2としての計算値:365.0。
2’−プロポキシ−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミンの合成
ガラス製バイアルに、2’−ヒドロキシ−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン(実施例3に記載するようにして調製;53.68mg、155μmol)、炭酸セシウム(75.7mg、232μmol)、DMF(0.62mL)、および1−ヨードプロパン(16.6μL、170μmol)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌し、次いで水(10mL)中に注加し、EtOAcで抽出した(3×7mL)。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィー(0〜80%の90:10:1DCM/MeOH/NH4OHのDCM中溶液で溶出)によって精製して、2’−(1−プロピルオキシ)−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミンを白色固体として得た。MS m/z=389.2[M+H]+。C22H21N4O3としての計算値:389.2。
2’−プロポキシ−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン(40mg)を、15:85:0.2MeOH:CO2:DEAを80mL/分で20×250mm、5μmのChiralPak AS−Hカラム上、100バールシステム圧力で使用するクロマトグラフィーに付した。第1ピーク(RT=3.5分)から(R)−2’−プロポキシ−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン(13.0mg、>99%ee)を得、第2ピーク(RT=4.3分)から(S)−2’−プロポキシ−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン(12.8mg、>99%ee)を得た。
ガラス製バイアルに、2’−ヒドロキシ−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン(実施例3に記載するようにして調製;41.60mg、120μmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(8.85mg、24.0μmol)、炭酸セシウム(58.6mg、180μmol)、DMF(0.48mL)、および臭化イソブチル(16.3μL、150μmol)を添加した。バイアルを密封し、90℃の油浴中に15時間入れた。さらに炭酸セシウム(40mg)および臭化イソブチル(16uL)を添加し、バイアルをBiotage Initiatorマイクロ波反応器中、1.5時間100℃で加熱した。混合物を次いでEtOAc(10mL)と水(20mL)間で分配した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(2×10mL)。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィー(0〜80%の90:10:1のDCM/MeOH/DCM中NH4OH溶液で溶出)によって精製して、2’−イソブチルオキシ−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミンを油状物黄褐色固体として得た。MS m/z=403.2[M+H]+。C23H23N4O3としての計算値:403.2。
ガラス製バイアルに、2’−ヒドロキシ−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン(実施例3に記載するようにして調製;159mg、459μmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(84.8mg、230μmol)、炭酸セシウム(374mg、1148μmol)、DMF(1.8mL)、および1−ブロモ−2,2−ジメチルプロパン(175μL、1377μmol)を入れた。バイアルを密封し、Biotage Initiatorマイクロ波反応器中で2時間、100℃にて加熱した。さらなるヨウ化テトラブチルアンモニウム(85mg)、炭酸セシウム(180mg)、および1−ブロモ−2,2−ジメチルプロパン(100uL)を添加した。バイアルをマイクロ波中、2時間、100℃で再度加熱した。混合物を水(10mL)中に注加し、EtOAcで抽出した(3×10mL)。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィー(0〜80%の90:10:1 DCM/MeOH/DCM中NH4OH混合物で溶出)によって精製して、2’−(2,2−ジメチルプロポキシ)−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミンの淡オレンジ色ガラス状物を得、これは凝固してオフホワイト固体になった。MS m/z=417.2[M+H]+。C24H25N4O3についての計算値:417.2。
2’−(2,2−ジメチルプロポキシ)−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン(139mg)を、40:60:0.2 MeOH:CO2:DEAを70mL/分で20×250mm、5μmChiralPak AD−Hカラム上、100バールのシステム圧力で用いるクロマトグラフィーに付した。第1ピーク(RT=2.0分)から(R)−2’−(2,2−ジメチルプロポキシ)−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン(50.9mg、>99%ee)を得、第2ピーク(RT=3.9分)から(S)−2’−(2,2−ジメチルプロポキシ)−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン(52.7mg、>99%ee)を得た。
2'−ブロモ−7'−メトキシスピロ[1,3−オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(90.0mg,249μmol)、5−クロロピコリンアミド(59mg,374μmol)、炭酸セシウム(244mg,748μmol)、ヨウ化銅(I)(47mg,249μmol)、ジオキサン(2mL)およびN1,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(27μL,249μmol)をバイアルに入れた。バイアルをAr(g)のブランケット下で密閉し、110℃の油浴中に5日間置いた。次いで、反応混合物を塩化アンモニウム溶液(10mL)とDCM(10mL)の混合物に注加した。層を分離し、水層をDCM(2×5mL)で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物をDMSO中に溶解して、ろ過し、ろ液を逆相HPLC(0.1%TFAを含む10〜90%CH3CN/H2O)で精製した。所望の生成物を含む画分を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注加し、DCM(3×)で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、N−((4R)−2−アミノ−7'−メトキシスピロ[1,3−オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2'−イル)−5−クロロ−2−ピリジンカルボキサミドを白色固体として得た。MSm/z=437.2[M+H]+。計算値 C22H18ClN4O4:437.1。
工程1:ラセミ−N−tert−ブチル−2'−ブロモ−7'−クロロ−スピロ[1,3−チアゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン
2−ブロモ−7−クロロ−9−メチレン−9H−キサンテン(950mg,3089μmol)と銀チオシアナート(1538mg,9266μmol)のエーテル(30887μL,3089μmol)中混合物をヨウ素(784mg,3089μmol)で処理した。3時間の攪拌後、混合物をエーテルを用いてセライトでろ過した。ろ液を蒸発させて、残留物をTHF(20mL)およびtert−ブチルアミン(649μL,6177μmol)中に溶解した。得られた混合物を5時間攪拌して、シリカゲル上に濃縮し、120−g Redi−Sepカラムでのクロマトグラフィーにより0〜40%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、ラセミ−N−tert−ブチル−2'−ブロモ−7'−クロロ−スピロ[1,3−チアゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミンを明黄色の泡状物質として得た。MSm/z=437.0[M+H]+。計算値 C19H19BrClN2OS:437.0。
ラセミ−N−tert−ブチル−2'−ブロモ−7'−クロロ−スピロ[1,3−チアゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(363mg,829μmol)、ピリミジン−5−イルボロン酸(257mg,2073μmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(95.8mg,82.9μmol)、THF(8292μL,829μmol)および炭酸カリウム(1.2M水溶液3455μL,4146μmol)を10〜20mLのマイクロ波用バイアルに入れた。バイアルをAr(g)のブランケットで被覆し、蓋をして、Biotage Initiatorマイクロ波反応器中で1時間、100℃で加熱した。有機層を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を80−g Redi−Sepカラムでのクロマトグラフィーにより0〜50%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、rac−N−tert−ブチル−2'−クロロ−7'−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−チアゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミンを橙黄色の固体として得た。MSm/z=437.2[M+H]+。計算値 C23H22ClN4OSS:437.1。
rac−N−tert−ブチル−2'−クロロ−7'−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−チアゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(63.0mg,144μmol)およびTFA(1111μL,14418μmol)をバイアルに入れて、濃橙色の混合物を得た。バイアルに蓋をして、150℃の油浴中に2日間置いた。反応混合物を室温まで冷却し、6NNaOH(aq.)に注加して、DCM(3×)で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を12−g Redi−SepカラムでのクロマトグラフィーによりDCM中0〜50%のDCM/MeOH/NH4OH(90:10:1)混合物で溶出して精製し、ラセミ−2'−クロロ−7'−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−チアゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミンをオフホワイトの固体として得た。MSm/z=381.0[M+H]+。計算値 C19H14ClN4OS:381.1。
2'−クロロ−7'−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(440mg)を、MeOH:CO2:DEA(20:80:0.2)を用いて、20×150mm、5 mのChiralPak AD−Hカラムで70mL/分および100−barのシステム圧力でクロマトグラフィーに供した。第1ピーク(RT=6.31分)で(4R)−2'−クロロ−7'−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(98%ee)が得られ、第2ピーク(RT=15.7分)で(4S)−2'−クロロ−7'−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(>99%ee)が得られた。
(4R)−2'−ブロモ−7'−(2,2−ジメチルプロポキシ)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(52.5mg,126μmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(14.5mg,12.6μmol)、ヨウ化銅(I)(4.79mg,25.2μmol)、ジイソプロピルアミン(629μL,126μmol)およびエチニルシクロプロパン(32.0μL,377μmol)をバイアルに入れた。バイアルを50℃の油浴中で15時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトでろ過した。ろ液を留去し、粗残留物を12−g Redi−Sepカラムでのクロマトグラフィーにより0〜5%MeOH/DCMで溶出して精製し、(4S)−2'−(シクロプロピルエチニル)−7'−(2,2−ジメチルプロポキシ)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミンを白色固体として得た。MSm/z=403.2[M+H]+。計算値 C25H27N2O3:403.2。
工程1:(S)−1−(2−アミノ−2'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−7'−イルオキシ)プロパン−2−オン
(S)−2−アミノ−7'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2'−オール(192.0mg,554μmol)、炭酸セシウム(271mg,832μmol)およびヨウ化カリウム(92.0mg,554μmol)をバイアルに入れた。DMF(2217μL,554μmol)を加え、バイアルを約30秒間超音波処理して、混合物を20分間強く攪拌し、この時点で、まだ白色固体が少し残っていた。バイアルを氷浴中で10分間冷却し、これにクロロアセトン(48.6μL,610μmol)を滴加した。5時間後に冷却浴を外し、混合物をさらに10時間攪拌した。反応混合物を水とEtOAcの間で分配した。層を分離し、水層をEtOAc(2×)で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を40−g Redi−Sepカラムでのクロマトグラフィーにより2.5%〜10%MeOH/DCMで溶出して精製し、(S)−1−(2−アミノ−2'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−7'−イルオキシ)プロパン−2−オンを白色固体として得た。MSm/z=403.2[M+H]+。計算値 C22H19N4O4:403.1。
THF(2584μL,258μmol)中の(S)−1−(2−アミノ−2'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−7'−イルオキシ)プロパン−2−オン(104mg,258μmol)の生成物を15mLのRBFに入れた。フラスコを氷浴中で5分間冷却し、これに塩化メチルマグネシウム(3.0Mエーテル溶液258μL,775μmol)を20秒間にわたり滴加して、黄白色の懸濁液を得た。2時間後、Grignard試薬(150uL)をさらに加え、氷浴を外した。2時間後、飽和塩化アンモニウム溶液で混合物の反応を停止させ、EtOAcおよび水で希釈した。層を分離して、水層をEtOAc(2×)で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を40−g Redi−Sepカラムでのクロマトグラフィーにより5%MeOH/DCMで、次いで8%MeOH/DCMで溶出して精製し、1−(((4S)−2−アミノ−7'−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2'−イル)オキシ)−2−メチル−2−プロパノールを白色固体として得た。MSm/z=419.2[M+H]+。計算値 C23H23N4O4:419.2。
1−(((4S)−2−アミノ−7'−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2'−イル)オキシ)−2−メチル−2−プロパノール(25mg,60μmol)のDCM(2mL)溶液をドライアイス−アセトン浴中で10分間冷却し、次いで、これにDeoxo−Fluor(28μL,149μmol)を滴加した。混合物を1時間攪拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(aq.)の添加により反応を停止させた。混合物を室温まで温め、水とDCMの間で分配した。水層をDCM(2×)で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を120−g Redi−Sepカラムでのクロマトグラフィーにより0〜7.5%MeOH/DCMで溶出して精製して、20mgの白色固体を得、これを逆相HPLC(0.1%TFAを含む10〜90%CH3CN/H2O)でさらに精製した。生成物を含む画分を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中で混合し、DCM(2×)で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、蒸発させ、(4S)−2'−(2−フルオロ−2−メチルプロポキシ)−7'−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミンを白色固体として得た。MSm/z=421.2[M+H]+。計算値 C23H22FN4O3:421.2。
(4R)−2'−ブロモ−7'−(2,2−ジメチルプロポキシ)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(80.0mg,192μmol)、DavePhos(9.05mg,23.0μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(8.78mg,9.59μmol)、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(767μLのTHF中1.0M溶液,767μmol)およびモルホリン(50.1μL,575μmol)をバイアルに入れた。バイアルを密閉し、65℃の油浴中で15時間加熱した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)で希釈し、DCM(3×10mL)で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を120−g Redi−Sepカラムでのクロマトグラフィーにより0〜8%MeOH/DCMで溶出して精製した。生成物を含む第1画分を混ぜて廃棄した。残りの画分を混合して蒸発させ、(4S)−2'−(2,2−ジメチルプロポキシ)−7'−(4−モルホリニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミンを淡黄色の固体として得た。MSm/z=424.2[M+H]+。計算値 C24H30N3O4:424.2。
この方法により調製された化合物では、出発物質としてラセミ混合物ではなく(S)−2−アミノ−7'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2'−オールを使用する以外は、方法Cで使用される手順を用いた。
この方法により調製された化合物では、出発物質として(R)−2'−ブロモ−7'−(ネオペンチルオキシ)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミンを使用する以外は、方法Dで使用される手順を用いた。
工程1:5−ブロモ−2−(4−メトキシフェノキシ)ニコチン酸
水素化ナトリウム(60%鉱油ディスパージョン)(5.33g,133mmol)を入れた500mLのRBフラスコにDMF(127mL,63.4mmol)を加えた。このスラリーに0℃で4−メトキシフェノール(7.88g,63.4mmol)を1分間にわたり一部ずつ加え、大量の水素ガスを発生させた。混合物をアイスバッチ(ice batch)から取り出し、5分間攪拌した後、5−ブロモ−2−クロロニコチン酸(15.00g,63.4mmol)を2分間にわたり一部ずつ添加した。得られた緑色スラリーを室温下で10分間攪拌し、この時点で、反応が均一になる。次いで、溶液を140℃で1時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、800mLの水で希釈した。水をエーテル(300mL)で2回洗浄した。水層を酢酸(18.2mL,317mmol)で酸性化し、室温で12時間攪拌して、オフホワイトの微細固体を得た。ろ過して5−ブロモ−2−(4−メトキシフェノキシ)ニコチン酸をオフホワイトの固体として得た。MSm/z=324.0[M+H]+。計算値 C13H11BrNO4:324.0。
5−ブロモ−2−(4−メトキシフェノキシ)ニコチン酸(12.20g,37.6mmol)とポリリン酸(200g)のスラリーを135℃で1.5時間加熱した。反応物を室温まで冷却して、300gの氷上に注加した後、50%KOH水溶液(1.5L)でpH12まで塩基性化した。得られた黄色スラリーをろ過し、100mLのエーテルで洗浄した。次いで、湿潤固体を水とDCM(1:1;2000mL)の間で分配した。層を分離して、水層をDCM(5×500mL)で抽出した。混合した有機物を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、3−ブロモ−7−メトキシ−5H−クロメノ[2,3−b]ピリジン−5−オンを黄色固体として得た。MSm/z=306.2[M+H]+。計算値 C13H9BrNO3:306.0。
3−ブロモ−7−メトキシ−5H−クロメノ[2,3−b]ピリジン−5−オン(4.50g,14.7mmol)のTHF(294mL,14.7mmol)溶液に臭化メチルマグネシウム(ブチルエーテル中1M)(36.8mL,36.8mmol)を5℃で加えた。反応物を氷浴から取り出して、さらに1時間攪拌した。低Rf値の物質にすべて変換されたことが、TLCにより示された。飽和塩化アンモニウム(250mL)により反応混合物の反応を停止させ、これにDCM(100mL)を加えた。混合物を30分間強く攪拌した後、DCM300mLを含む分液漏斗に注加した。層を分離して、水層をDCM(2×100mL)で抽出した。混合した有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。TLCにより、第三級アルコールの存在およびオレフィンの非存在が示された。これらの有機物を60℃、減圧下で濃縮した。フラスコをロータリーエバポレーターで1時間、60℃に保持し、この時点で、3−ブロモ−7−メトキシ−5−メチレン−5H−クロメノ[2,3−b]ピリジンにすべて変換されたことが、TLCおよびNMRにより示される。MSm/z=304.2[M+H]+。計算値 C14H11BrNO2:304.0。
ヨウ素(3067mg,12083μmol)と60mLのTHFを含む500mLのRBFを−15℃まで冷却した。シアン酸銀(5175mg,34524μmol)を一度に加えて、混合物を−15〜から20℃で20分間攪拌し、その後、3−ブロモ−7−メトキシ−5−メチレン−5H−クロメノ[2,3−b]ピリジン(3500mg,11508μmol)のTHF10mL溶液を混合物に加え、次いで、THF2mLで洗浄した。得られた黄色スラリーを−20℃から−10℃で1時間保持し、この時点で、出発物質がすべて消費されたことがLCMSにより示された。混合物を20mLのエーテルで希釈し、セライトのパッドでろ過した。フィルターケーキをエーテルで洗浄し、最小限の加熱で濃縮して、橙色の残留物を得た。この残留物を70mLのTHF中に溶解して、0℃まで冷却し、アンモニア(プロパノール中2M)(17262μL,34524μmol)で処理した。混合物を0℃で5分間攪拌した後、氷浴から取り出し、室温まで温めて、一晩攪拌した。10%のNa2S2O3250mLで反応を停止させ、酢酸エチル250mLに注加した。層を分離して、水層を酢酸エチル(2×250mL)で抽出した。混合した有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。得られた粗物質を、フラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中0〜100%のEAで溶出して精製し、3−ブロモ−7−メトキシ−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン]−5,4'−[1,3]オキサゾール]−2'−アミンを黄褐色の泡状物質として得た。MSm/z=362.1[M+H]+。計算値 C15H13BrN3O3:362.0。
3−ブロモ−7−メトキシ−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン]−5,4'−[1,3]オキサゾール]−2'−アミン(2300mg,6350μmol)のDCM(127009μL,6350μmol)溶液にトリブロモボラン(1801μL,19051μmol)を0℃で加えた。直ちに粘稠な沈殿が形成された。得られた赤色スラリーを0℃で10分間攪拌し、この時点で氷浴を外して、混合物を室温まで温め、室温で1時間攪拌した。トリブロモボランを室温でさらに1mL加え、混合物をさらに1時間攪拌した。反応物を0℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム250mLで慎重に反応を停止させ、DCM250mLに注加した。層を分離して、水層をDCM(3×300mL)で抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。抽出工程をDCMで繰り返した。すべての有機層を混合し、減圧下で濃縮して3−ブロモ−7−ヒドロキシ−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン]−5,4'−[1,3]オキサゾール]−2'−アミンを褐色固体として得た。MSm/z=348.0[M+H]+。計算値 C14H11BrN3O3:348.0。
マイクロ波用バイアル中の3−ブロモ−7−ヒドロキシ−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン]−5,4'−[1,3]オキサゾール]−2'−アミン(650mg,1867μmol)とDMF(7468μL,1867μmol)の溶液に、炭酸セシウム(1521mg,4668μmol)および1−ヨード−2,2−ジメチルプロパン(495μL,3734μmol)を加えた。混合物をマイクロ波中、100℃で1時間加熱し、これに1−ヨード−2,2−ジメチルプロパンをさらに400mL加え、マイクロ波中、100℃でさらに1時間加熱した。反応物を5mLの水および5mLの酢酸エチルで希釈し、均一になるまで5分間攪拌した。得られた混合物を、10mLの酢酸エチルおよび25mLの飽和塩化アンモニウムに注加して、層を分離した。水層を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。次いで、水層をDCM(3×15mL)で抽出した。有機層をそれぞれ鹹水で洗浄し、混合して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた油状物質を、シリカゲルクロマトグラフィー(12gRediSep)によりヘキサン中0〜100%のEAで精製し、次いで、ヘキサン中0〜100%のEAで再精製して、3−ブロモ−7−(2,2−ジメチルプロポキシ)−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン]−5,4'−[1,3]オキサゾール]−2'−アミンを黄色固体として得た。MSm/z=418.2[M+H]+。計算値 C19H21BrN3O3:418.1。
3−ブロモ−7−(2,2−ジメチルプロポキシ)−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン]−5,4'−[1,3]オキサゾール]−2'−アミン(0.120g,287μmol)、ピリミジン−5−イルボロン酸(98mg,789μmol)、Pd(Ph3P)4(33mg,29μmol)、8mLのTHFおよび炭酸カリウム溶液(1M)(1434μL,1434μmol)を密閉可能なチューブに入れた。チューブを密閉し、90℃で2.5時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、15mLの水で希釈した。有機物を除去し、水層を酢酸エチル(3×45mL)で抽出した。混合した有機物を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して残留物を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー(40g;DCM中0〜10%のMeOH)により精製して、7−(2,2−ジメチルプロポキシ)−3−(5−ピリミジニル)−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン]−5,4'−[1,3]オキサゾール]−2'−アミンを黄色固体として得た。MSm/z=418.2[M+H]+。計算値 C23H24N5O3:418.2。
ラセミ7−(2,2−ジメチルプロポキシ)−3−(5−ピリミジニル)−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン]−5,4'−[1,3]オキサゾール]−2'−アミン(69mg)を、MeOH:CO2:DEA(15:85:0.1)を用いて、2×15cm、5μmのChiralPak AD−Hカラムで70mL/分および100−barのシステム圧力でクロマトグラフィーに供した。第1ピーク(RT=3.2分)で(S)−7−(2,2−ジメチルプロポキシ)−3−(5−ピリミジニル)−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン]−5,4'−[1,3]オキサゾール]−2'−アミン(29mg,>99%ee)が得られ、第2ピーク(RT=6.8分)で(R)−7−(2,2−ジメチルプロポキシ)−3−(5−ピリミジニル)−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン]−5,4'−[1,3]オキサゾール]−2'−アミン(>99%ee)が得られた。
(rac)−2'−クロロ−7'−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(実施例39と同様の方法で調製;90mg,247μmol)、Pd2dba3(11mg,12μmol)、X−Phos(12mg,25μmol)、(E)−3,3−ジメチルブタ−1−エニルボロン酸(63mg,493μmol)およびリン酸カリウム(157mg,740μmol)をマイクロ波用バイアルに入れた。THF(2mL)を加え、混合物をマイクロ波反応器中、120℃で2時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのプラグでろ過した。溶媒を除去後、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーィー(12g RediSepカラム、DCM中20〜100%のDCM/MeOH/NH4OH(90:10:1))により精製して、2'−(3,3−ジメチルブタ−1−エニル)−7'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(65mg,収率64%)を得た。この生成物を、MeOH/EtOAc混合物中、炭素上10%のパラジウム(53mg,49μmol)を用いて60時間、1気圧のH2で水素化した。反応混合物をろ過し、真空下で濃縮し、逆相HPLC(0.1%TFAを含む10〜90%CH3CN/H2O)でさらに精製した。生成物を含む画分を混合し、高真空下で一晩乾燥させて、2'−(3,3−ジメチルブチル)−7'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミンをそのTFA塩として得た。
工程1のラセミ2'−(3,3−ジメチルブチル)−7'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(490mg)を、MeOH:CO2:DEA(20:80:0.1)を用いて、20×150mmのChiralPak AD−Hカラムで70mL/分および100−barのシステム圧力でクロマトグラフィーに供した。第1ピーク(RT=1.97分)で(4S)−2'−(3,3−ジメチルブチル)−7'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(210mg,99%ee)が得られ、第2ピーク(RT=4.43分)で(4R)−2'−(3,3−ジメチルブチル)−7'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(>99%ee)が得られた。
(ラセミ)−2'−クロロ−7'−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(実施例39と同様の方法で調製;100mg,274μmol)、炭酸セシウム(134mg,411μmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(19mg,27μmol)およびトリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート(16mg,55μmol)をマイクロ波用バイアルに入れた。DMF(1mL)、DBU(21μL,137μmol)および3,3−ジメチルブタ−1−イン(167μL,1371μmol)を加えた。バイアルを密閉し、Biotageマイクロ波オーブン中、150℃で60分間加熱した。混合物を5mLのEtOAcで希釈し、セライトでろ過し、真空下で濃縮して褐色の油状物質を得、これを7mLのEtOAc中に再溶解し、2NのHCl10mLと共に振とうした。酸性の水層を30%水酸化アンモニウムで塩基性化して、沈殿した褐色の油状物質をEtOAcで2回抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、濃縮して、1.5mLのDMF中に溶解し、NalgeneのPTFE0.2mkmフィルターでろ過して、分取逆相HPLC(0.1%TFA水溶液中15〜90%のACN)に供した。ACNを除去するために生成物を含む画分を真空下で濃縮して、飽和NaHCO3を加え、混合物をEtOAc(15mL)で抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、(rac)−2'−(3,3−ジメチルブタ−1−イニル)−7'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミンを得た(収率49%)。
ラセミ2'−(3,3−ジメチルブタ−1−イニル)−7'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(490mg)を、MeOH:CO2:DEA(20:80:0.1)を用いて、20×150mmのChiralPak AD−Hカラムで65mL/分および100−barのシステム圧力でクロマトグラフィーに供した。第1ピーク(RT=3.51分)で(4S)−2'−(3,3−ジメチルブタ−1−イニル)−7'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(204mg,99%ee)が得られ、第2ピーク(RT=5.44分)で(4R)−2'−(3,3−ジメチルブタ−1−イニル)−7'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(>99%ee)が得られた。
この方法により調製された化合物では、出発物質として、ラセミ混合物の代わりに(4S)−2'−クロロ−7'−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミンを使用する以外は、方法Pで使用される手順を用いた。
(4R)−2'−(3,3−ジメチルブタ−1−イニル)−7'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(70mg,171μmol)を室温でTFA(1.31mL)中に溶解し、水(31μL,1705μmol)を加えた。次いで、混合物を40℃で1時間加熱した。TFAを窒素気流下で除去し、黄色の残留物を室温で15分間、メタノール中2Nのアンモニア1.5mLで処理した。溶液を真空下で濃縮して、残留物を酢酸エチル(5mL)で希釈し、溶液を飽和NaHCO3溶液、鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、1−((4S)−2−アミノ−7'−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2'−イル)−3,3−ジメチル−1−ブタノンを得た。
水素化ホウ素ナトリウム(33.1mg,874μmol)を1−((4S)−2−アミノ−7'−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2'−イル)−3,3−ジメチル−1−ブタノン(312mg,728μmol)のメタノール(5mL)溶液に室温で加え、混合物を周囲温度で1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(3mL)を加え、混合物を酢酸エチル(5mL)で希釈し、水を加えて固体を溶解した。有機層を鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して薄赤色固体を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー(12g RediSepカラム、DCM中15〜75%のDCM/MeOH/NH4OH(90:10:1))により精製して、(1RS)−1−((4S)−2−アミノ−7'−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2'−イル)−3,3−ジメチル−1−ブタノールを白色固体として得た。
表題化合物を、出発物質として2−ブロモ−4−フルオロ−5−メトキシ安息香酸を使用する以外は、実施例1に記載の手順と同様の方法で調製し、出発物質は以下のように調製した。
2−フルオロ−5−メチルフェノール(23.8g,0.19mol)および臭素(9.7mL,0.19mol)を50mLの氷酢酸中で混合し、室温で1時間攪拌した。酢酸を真空下で除去した。液体を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、4−ブロモ−2−フルオロ−5−メチルフェノール(38g,収率98%)を無色の液体として得た。LCMSによる[M+H]ピークなし。1HNMR(400MHz,クロロホルム−d) ppm 1.98(s,1H)2.22(s,3H)6.81(dd,J=9.15,0.54Hz,1H)7.17(d,J=9.88Hz,1H)。
4−ブロモ−2−フルオロ−5−メチルフェノール(40g,0.19mol)、炭酸セシウム(75g,0.23mol)およびヨードメタン(15mL,0.23mol)を100mLのDMF中で混合し、室温で1時間攪拌した(発熱性)。溶液を酢酸エチルで希釈し、ろ過した。溶液を水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中0〜50%の酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー(RediSep 330gカラム)により精製して、1−ブロモ−5−フルオロ−4−メトキシ−2−メチルベンゼン(38g,収率89%)を無色の液体として得た。LCMSによる[M+H]ピークなし。1HNMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm2.24(s,3H)3.76(s,3H)6.73(d,J=8.80Hz,1H)7.13(d,J=10.56Hz,1H)。
1−ブロモ−5−フルオロ−4−メトキシ−2−メチルベンゼン(37g,1.7mol)のピリジン75mLと水150mLの溶液に過マンガン酸カリウム(53g,3.4mol)を60℃で加えた。溶液を60℃の温度で24時間攪拌した。溶液をろ過し、固体を水/メタノール(50:50)溶液で洗浄した。ろ液を約100mLまで濃縮し、次いで、濃HClで酸性化(pH1)した。固体をろ過により回収し、真空下で乾燥させて、2−ブロモ−4−フルオロ−5−メトキシ安息香酸をオフホワイトの固体として得た。MSm/z=248.9[M+H]。
表題化合物を、出発物質2としてフルオロ−ブロモ−フェノール(スキーム1を参照)を使用する以外は、スキーム1ならびに実施例1および3に記載の手順と同様の方法により調製した。
工程1:5−ブロモ−N,N−ジエチル−2−ヒドロキシベンズアミド
5−ブロモサリチル酸(1.000g,4.61mmol)、EDC(1.33g,6.91mmol)、HOAt(0.627g,4.61mmol)およびDMF(20.0mL)の溶液にジエチルアミン(2.39mL,23.0mmol)を加え、この系をアルゴンでフラッシュした。チューブを密閉し、混合物を50℃で12時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。水相を分離して、酢酸エチルで抽出した。混合した有機相を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、褐色の油状物質を得た。この油状物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(RediSep 40gカラム、0〜50%酢酸エチル−ヘキサンによる勾配溶出)により精製して、5−ブロモ−N,N−ジエチル−2−ヒドロキシベンズアミドをオフホワイトの固体として得た。MSm/z=272.1,274.1[M+H]+。計算値 C11H14BrNO2:272.1。
5−ブロモ−N,N−ジエチル−2−ヒドロキシベンズアミド(0.500g,1.837mmol)と炭酸セシウム(1.197g,3.67mmol)のアセトニトリル(10.0mL)中混合物に2−クロロ−4−フルオロピリジン(0.242g,1.837mmol)を加えた。混合物を100℃で8時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。混合した有機相を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、褐色の油状物質を得た。この油状物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(RediSep 80gカラム、0〜50%酢酸エチル−ヘキサンによる勾配溶出)により精製して、5−ブロモ−2−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)−N,N−ジエチルベンズアミドを粘稠な黄色の油状物質として得た。MSm/z=383.0[M+H]+。計算値 C16H16BrClN2O2:382.0。
5−ブロモ−2−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)−N,N−ジエチルベンズアミド(2.500g,6.52mmol)、ピリミジン−5−イルボロン酸(2.018g,16.29mmol)および炭酸カリウム(4.50g,32.6mmol)のTHF(40.0mL)/水(10.0mL)中混合物を、再密閉可能なチューブに入れた。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.376g,0.326mmol)を加え、この系をアルゴンでパージし、チューブを密閉した。反応混合物を100℃で4.0時間攪拌した。反応混合物をEtOAcと水の間で分配した。水相を分離し、EtOAcで抽出した。混合した有機相を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、褐色固体を得た。この物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(RediSep 120gカラム、50〜100%の酢酸エチル−ヘキサンによる勾配溶出)により精製して、2−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)−N,N−ジエチル−5−(ピリミジン−5−イル)ベンズアミドをオフホワイトの固体として得た。MSm/z=383.2[M+H]+。計算値 C20H19ClN4O2:382.1。
−78℃の2−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)−N,N−ジエチル−5−(ピリミジン−5−イル)ベンズアミド(1.000g,2.61mmol)のTHF(20.0mL)溶液に、ヘプタン/THF中1.8Mのジイソプロピルアミドリチウム(5.80mL,10.45mmol)を滴加した。反応混合物を−78℃で2.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応混合物の反応を停止させ、混合物をEtOAcと水の間で分配した。水相を分離し、DCMで抽出した。混合した有機相を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、橙色固体を得た。この物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(RediSep 40gカラム、100%EtOAcで溶出)により精製して、1−クロロ−8−(ピリミジン−5−イル)−10H−クロメノ[3,2−c]ピリジン−10−オンをオフホワイトの固体として得た。MSm/z=310.0[M+H]+。計算値 C16H8ClN3O2:309.7。
1−クロロ−8−(ピリミジン−5−イル)−10H−クロメノ[3,2−c]ピリジン−10−オン(0.320g,1.033mmol)、3,3−ジメチル−1−ブタノール(0.260mL,2.066mmol)、炭酸セシウム(0.842g,2.58mmol)およびアセトニトリル(10.0mL)を再密閉可能なチューブに入れた。この系をアルゴンでフラッシュし、チューブを密閉して、混合物を100℃で5時間攪拌した。この物質をジクロロメタンと水の間で分配した。水相を分離し、ジクロロメタンで抽出した。混合した有機相を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、褐色固体を得た。この固体をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(RediSep 120gカラム、50〜100%の酢酸エチル−ヘキサンによる勾配溶出)により精製して、1−(3,3−ジメチルブトキシ)−8−(ピリミジン−5−イル)−10H−クロメノ[3,2−c]ピリジン−10−オンを白色固体として得た。MSm/z=376.2[M+H]+。計算値 C22H21N3O3:375.4。
1−(3,3−ジメチルブトキシ)−8−(ピリミジン−5−イル)−10H−クロメノ[3,2−c]ピリジン−10−オン(0.320g,0.852mmol)のTHF(8.00mL)溶液を0℃まで冷却し、臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3.0M)(0.483mL,1.449mmol)を滴加した。混合物を0℃で1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液により0℃で反応を停止させ、混合物をEtOAcで希釈した。水相を分離し、EtOAcで抽出した。混合した有機相を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、黄色の膜状物質を得た。この物質をクロロホルム(8.00mL)中に溶解して、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム(10.71mg,0.043mmol)を加え、混合物を2時間還流加熱した。反応混合物をDCMで希釈し、溶液をDCMと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。水相を分離し、DCMで抽出した。混合した有機相を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、1−(3,3−ジメチルブトキシ)−10−メチレン−8−(ピリミジン−5−イル)−10H−クロメノ[3,2−c]ピリジンを黄色固体として得た。MSm/z=374.2[M+H]+。計算値 C23H23N3O2:373.4。
1−(3,3−ジメチルブトキシ)−10−メチレン−8−(ピリミジン−5−イル)−10H−クロメノ[3,2−c]ピリジン(0.065g,0.174mmol)とシアン酸銀(0.078g,0.522mmol)のTHF(2.00mL)溶液を10分間攪拌し、次いで、−20℃まで15分間冷却した。ヨウ素(0.044g,0.174mmol)を加え、混合物を−20℃で1時間攪拌した。混合物をセライトでろ過し、フィルターケーキをジエチルエーテルで洗浄した。混合したろ液を濃縮して、橙褐色固体を得た。残留物をTHF(2.00mL)中に溶解し、得られた溶液を氷浴中で冷却した。アンモニア(2−プロパノール中2.0M,0.261mL,0.522mmol)を滴加し、混合物を16時間にわたり室温まで徐々に温めた。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液の間で分配した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。混合した有機相を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、橙色の膜状物質を得た。この物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(RediSep 40gカラム、0〜100%の(ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム(90:10:1))−ジクロロメタンによる勾配溶出)により精製して、1−(3,3−ジメチルブトキシ)−8−(ピリミジン−5−イル)−5'H−スピロ[クロメノ[3,2−c]ピリジン−10,4'−オキサゾール]−2'−アミンを白色固体として得た。MSm/z=432.2[M+H]+。計算値 C24H25N5O3:431.5。
工程1:7−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−3−ブロモ−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−[1,3]オキサゾール]−2'−アミン
7−ヨード−3−ブロモ−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−[1,3]オキサゾール]−2'−アミン(0.500g,1.092mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.126g,0.109mmol)およびヨウ化銅(0.021g,0.109mmol)を再密閉可能なチューブに入れた。THF(2.183mL,1.092mmol)、次いで、2−メチルブタ−3−イン−2−オール(0.138g,1.637mmol)およびジイソプロピルアミン(1.556mL,10.92mmol)を加えた。チューブを密閉して、室温で一晩攪拌した。反応物を水(25mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL)を含む分液漏斗に注加した。層を分離し、水層を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。混合した有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して褐色の油状物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(Redi−Sepプレパックシリカゲルカラム(40g)、0.1%水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中0〜10%のメタノール)により精製して、7−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−3−ブロモ−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−[1,3]オキサゾール]−2'−アミン(374mg,0.903mmol,収率83%)(104420−10−1)を淡黄色の泡状物質として得た。MSm/z=414.0[M+H]+。計算値 C19H17BrN3O3:414.0。
7−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−3−ブロモ−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−[1,3]オキサゾール]−2'−アミン(340mg,0.821mmol)を入れたフラスコに、メタノール(9962μL,246mmol)およびメタンスルホン酸(533μL,8.21mmol)を加えた。フラスコを密閉して、60℃で3時間加熱した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム(100mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL)を含む分液漏斗に注加した。層を分離し、水層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。混合した有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して黄褐色固体を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(Redi−Sepプレパックシリカゲルカラム(40g)、0.1%水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中0〜10%のメタノール)により精製して、7−(3−メトキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−3−ブロモ−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−[1,3]オキサゾール]−2'−アミン(306mg,0.714mmol,収率87%)を黄褐色固体として得た。MSm/z=428.0[M+H]+。計算値 C20H19BrN3O3:428.1。
7−(3−メトキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−3−ブロモ−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−[1,3]オキサゾール]−2'−アミン(300mg,0.700mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(81mg,0.070mmol)、3−ピリジンボロン酸(172mg,1.401mmol)およびTHF(7005μL,0.700mmol)を密閉可能なチューブ内で混合した。炭酸カリウム(1.5M)(1401μL,2.101mmol)をチューブに加え、次いで、アルゴンでフラッシュし、密閉して、110℃で1.5時間加熱した。反応物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(25mL)を含む分液漏斗に注加した。層を分離し、水層を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。混合した有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して褐色の油状物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(Redi−Sepプレパックシリカゲルカラム(40g)、0.1%水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中0〜10%のメタノール)により精製して、7−(3−メトキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−3−(3−ピリジニル)スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−[1,3]オキサゾール]−2'−アミン(235mg,0.551mmol,収率79%)を淡黄色固体として得た。MSm/z=427.2[M+H]+。MSm/z=427.2[M+H]+.計算値 C25H23N4O3:427.2。
7−(3−メトキシ−3−メチルブタ−1−イニル)−3−(ピリジン−3−イル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−2'−アミン(110mg,0.258mmol)のメタノール酢酸エチル(1:1)(10mL)溶液にPd/C(5%)(274mg,2.58mmol)を加えた。得られたスラリーを1気圧の水素ガス下で4時間保持し、ここで、Pd/C(5%)(274mg,2.58mmol)をさらに加え、反応物を1気圧の水素ガス下でさらに3時間保持した。反応物をセライトのパッドでろ過し、メタノールおよび酢酸エチルで十分に洗浄した。得られた混合物を0.1ミクロンのフリットでろ過し、濃縮して、7−(3−メトキシ−3−メチルブチル)−3−(3−ピリジニル)スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−[1,3]オキサゾール]−2'−アミン(55mg,0.128mmol,収率49.5%)を淡黄色固体として得た。MSm/z=431.2[M+H]+。計算値 C25H27N4O3:431.2。
工程1:(5S)−3−ブロモ−7−(3−ピリジニル)スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−[1,3]オキサゾール]−2'−アミン
(5S)−7−ヨード−3−ブロモ−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−[1,3]オキサゾール]−2'−アミン(350mg,0.764mmol)、ピリジン−3−イルボロン酸(94mg,0.764mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(20.04mg,0.076mmol)およびTHF(7641μL,0.764mmol)を密閉可能なチューブに入れた。混合物をArで2分間パージし、次いで、炭酸カリウム(1.5M)(1019μL,1.528mmol)溶液を加え、反応容器を密閉して、110℃で6時間加熱した。反応物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL)を含む分液漏斗に注加した。層を分離し、水層を酢酸エチル(4×50mL)で抽出した。混合した有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して褐色の油状物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(Redi−Sepプレパックシリカゲルカラム(40g)、0.1%水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中0〜10%のメタノール)により精製して、(5S)−3−ブロモ−7−(3−ピリジニル)スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−[1,3]オキサゾール]−2'−アミン(175mg,0.428mmol,収率56.0%)を褐色の泡状物質として得た。MSm/z=409.0[M+H]+。計算値 C19H14BrN4O2:409.0。
(5S)−3−ブロモ−7−(3−ピリジニル)スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−[1,3]オキサゾール]−2'−アミン(170mg,0.415mmol)、ジイソプロピルアミン(2911μL,20.77mmol)、ヨウ化銅(15.82mg,0.083mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(48.0mg,0.042mmol)およびDMF(2769μL,0.415mmol)を密閉可能なチューブ内で混合し、次いで、これをアルゴンでフラッシュし、90℃で5時間加熱した。室温まで冷却した後、チューブ内の反応物を水(25mL)で希釈し、酢酸エチル(25mL)を含む分液漏斗に注加した。層を分離し、水層を酢酸エチル(4×50mL)で抽出した。混合した有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して褐色の油状物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(Redi−Sepプレパックシリカゲルカラム(40g)、0.1%水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中0〜10%のメタノール)により精製して、(5S)−3−(3,3−ジメチル−1−ブチン−1−イル)−7−(3−ピリジニル)スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−[1,3]オキサゾール]−2'−アミン(110mg,0.268mmol,収率64.5%)を褐色の泡状物質として得た。MSm/z=411.2[M+H]+。計算値 C25H23N4O3:411.2。
工程1:(4S)−2'−ブロモ−7'−(2−ピリジニルオキシ)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン
(4S)−2'−ブロモ−7'−(2−ピリジニルオキシ)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(500mg,1.440mmol)、炭酸セシウム(469mg,1.440mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(9602μL,1.440mmol)を混合し、室温で1分間攪拌した後、2−フルオロピリジン(420mg,4.32mmol)を加えた。得られた混合物を80℃で3時間、110℃で30時間加熱した。反応物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL)を含む分液漏斗に注加した。得られたエマルションを鹹水25mLの添加により清澄化した。層を分離し、水層を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。混合した有機層を水、次いで鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して褐色の泡状物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(Redi−Sepプレパックシリカゲルカラム(40g)、0.1%水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中0〜10%のメタノール)により精製して、(4S)−2'−ブロモ−7'−(2−ピリジニルオキシ)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(390mg,0.919mmol,収率63.8%)をオフホワイトの泡状物質として得た。MSm/z=424.0[M+H]+。計算値 C20H15BrN3O3:424.0。
(4S)−2'−ブロモ−7'−(2−ピリジニルオキシ)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(380mg,0.896mmol)、ヨウ化銅(i)(34.1mg,0.179mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(104mg,0.090mmol)、3,3−ジメチルブタ−1−イン(221mg,2.69mmol)およびDMF(3583μL,0.896mmol)を密閉可能なチューブ内で混合した。反応容器をアルゴンでフラッシュし、次いで、ジ−イソプロピルアミン(3766μL,26.9mmol)を加え、容器を密閉して、90℃で2時間加熱した。反応物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL)を含む分液漏斗に注加した。層を分離し、水層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。混合した有機層を水、次いで鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して褐色の泡状物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(Redi−Sepプレパックシリカゲルカラム(40g)、0.1%水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中0〜10%のメタノール)により精製して、(4R)−2'−(3,3−ジメチル−1−ブチン−1−イル)−7'−(2−ピリジニルオキシ)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(245mg,0.576mmol,収率64.3%)を淡黄色固体として得た。MSm/z=426.2[M+H]+。計算値 C26H24N3O3:426.2。
3−ブロモ−7−ヨード−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−[1,3]オキサゾール]−2'−アミン(150mg,0.327mmol)、ピリジン−3−イルボロン酸(121mg,0.982mmol)、Pd(PPh3)4(8.59mg,0.033mmol)および1.5mLのTHFを密閉可能なチューブに入れた。混合物をアルゴンで2分間パージし、次いで、炭酸カリウムμLの1mL水中溶液(1M)(1637μL,1.637mmol)を加えた。チューブを密閉して、110℃で12時間加熱した。反応物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(25mL)を含む分液漏斗に注加した。層を分離し、水層をEtOAc(3×25mL)で抽出した。混合した有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して褐色の油状物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(Redi−Sepプレパックシリカゲルカラム(12g)、0.1%水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中0〜10%のメタノール)により精製して、3,7−ジ−3−ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−[1,3]オキサゾール]−2'−アミン(68mg,0.167mmol,収率51.0%)を褐色の泡状物質として得た。MSm/z=408.2[M+H]+。計算値 C24H18N5O2:408.2。
3−ブロモ−7−ヨード−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−[1,3]オキサゾール]−2'−アミン(0.500g,1.092mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.126g,0.109mmol)およびヨウ化銅(0.021g,0.109mmol)を再密閉可能なチューブに入れた。THF(2.183mL,1.092mmol)、次いで、2−メチルブタ−3−イン−2−オール(0.138g,1.637mmol)およびジイソプロピルアミン(1.556mL,10.92mmol)を加えた。反応容器を密閉して、室温で12時間攪拌した。反応物を水(25mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL)を含む分液漏斗に注加した。層を分離し、水層を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。混合した有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して褐色の油状物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(Redi−Sepプレパックシリカゲルカラム(40g)、0.1%水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中0〜10%のメタノール)により精製して、4,4'−(−2'−アミノスピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−[1,3]オキサゾール]−3,7−ジイル)ビス(2−メチル−3−ブチン−2−オール)(60mg,0.144mmol,収率13.17%)104420−10−42を黄色の膜状物質として得た。MSm/z=418.2[M+H]+。計算値 C24H24N3O4:418.2。
工程1:2−ブロモ−7−ヨード−9−メチレン−9H−キサンテンの合成
2−ブロモ−7−ヨード−9H−キサンテン−9−オン(42g,105mmol)(実施例1に記載のように2,5−ジヨード安息香酸と4−ブロモフェノールから調製)およびTHF(350mL)を1LのRBFに入れ、懸濁液を室温で30分間攪拌した。混合物を0℃まで冷却(水−氷浴)して、臭化メチルマグネシウム(62.4mL,187mmol)を0℃でシリンジにより滴加した。混合物を0℃で30分間攪拌した。飽和NH4Cl溶液を慎重に滴加して反応を停止させた。明瞭な層分離を得るために、エーテル(〜100mL)、次いで水を加えた。有機層を分離して、鹹水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、褐色の油状物質を得た。DCM(150mL)およびPPTS(0.526g,2.095mmol)を加え、得られた混合物を3時間還流させた。室温まで冷却して、混合物を結晶化させた。固体をろ過して、DCMで洗浄し、乾燥させて、6.12g(〜15%)の生成物を得た。DCMろ液をNaHCO3および鹹水で洗浄し、濃縮した。残留物を150mLの乾燥エーテルで処理した。沈殿物をろ過して取り出し、乾燥させて、2−ブロモ−7−ヨード−9−メチレン−9H−キサンテンを帯黄色固体として得た。より多くの2−ブロモ−7−ヨード−9−メチレン−9H−キサンテンが、ろ液から得られた。
ヨウ素(7.04g,27.7mmol)および210mLの乾燥THFを500mLのRBFに入れた。混合物を−20〜−15℃まで冷却(メタノール−氷浴)して、シアン酸銀(11.9g,79mmol)を一度に加えた。得られた褐色スラリーを1時間攪拌し、次いで、2−ブロモ−7−ヨード−9−メチレン−9H−キサンテン(10.55g,26.4mmol)を一部ずつ加えた。次いで、混合物を0℃で1時間攪拌し、THF(50mL)を用いてセライトでろ過した。ろ液にアンモニア(39.6mL,79.3mmol)(i−PrOH中2M)を室温で加え、反応混合物を一晩攪拌した。得られた褐色溶液を5%のNa2S2O3溶液(15mL)および炭酸水素ナトリウム(15mL)で希釈し、次いで、50mLのEtOAcを加えた。有機抽出液を飽和NaCl(2×50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶液をろ過して、真空下で濃縮し、Redi−Sepプレパックシリカゲルカラム(120g)のクロマトグラフィーによりDCM中10%〜80%のDCM/MeOH/NH4OH(90:10:1)勾配で溶出して精製し、褐色のガラス様物質として粗生成物を得、これを一晩結晶化させた。この結晶性物質を20mLのDCMで処理し、固体をろ過し、乾燥させて、3.3gの2'−ブロモ−7'−ヨード−5H−スピロ[1,3−オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミンを白色固体として得た。ろ液を、Redi−Sepプレパックシリカゲルカラム(80g)のクロマトグラフィーによりDCM中5%から40%のDCM/MeOH/NH4OH(90:10:1)勾配で溶出して精製し、2'−ブロモ−7'−ヨード−5H−スピロ[1,3−オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミンを黄褐色のガラス様結晶性物質をさらに得た。
ラセミ2'−ブロモ−7'−ヨード−5H−スピロ[1,3−オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミンを、MeOH:CO2:DEA(20:80:0.2)の溶出勾配を用いて、20×250mmのChiralPak AD−Hカラムで80mL/分および100−barのシステム圧力でクロマトグラフィーにより精製した。第1ピーク(RT=3.4分)で(S)−2'−ブロモ−7'−ヨード−5H−スピロ[1,3−オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(99%ee)が得られ、第2ピーク(RT=4.7分)で(R)−2'−ブロモ−7'−ヨード−5H−スピロ[1,3−オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(>99%ee)が得られた。
(S)−1−(2−アミノ−2'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−7'−イル)−3,3−ジメチルブタン−1−オール(86mg,0.200mmol)のDCM(1998μL)溶液を−78℃まで冷却し、デオキソフルオル(73.7μL,0.400mmol)を滴加した。混合物を−78℃で1時間攪拌した後、室温まで上げた。飽和NaHCO3(1mL)の添加により反応混合物の反応を停止させ、EtOAcで希釈した。有機抽出液をMgSO4で乾燥させた。溶液をろ過し、真空下で濃縮して、粗表題物質を黄褐色のガラス様結晶性物質として得た。粗製物を、Redi−Sepプレパックシリカゲルカラム(12g)のクロマトグラフィーによりDCM中10%から80%のDCM/MeOH/NH4OH(90:10:1)勾配で溶出して精製し、ジアステレオマーの混合物を得、これをChiralpack AD−H(2×15cm)、30%MeOH/CO2を用いて100bar、70mL/分で分離し、以下のものを得た:
ジアステレオマー1(RT 2.48分) (S)−2'−((S)−1−フルオロ−3,3−ジメチルブチル)−7'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン;および
ジアステレオマー2(RT 3.36分) (S)−2'−((R)−1−フルオロ−3,3−ジメチルブチル)−7'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン。
2'−ブロモ−7'−ヨード−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(1.000g,2.188mmol)、ピリミジン−5−イルボロン酸(0.380g,3.06mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.126g,0.109mmol)およびDME(10mL)を50mLのフラスコに入れた。炭酸ナトリウム(3.28mL,6.56mmol)を加え、反応混合物を65℃で16時間攪拌した。沈殿物を含む褐色の混合物をろ過し、固体をDME(3mL)、水(5mL)およびメタノール(5mL)で洗浄し、空気乾燥させた。この物質を10mLのDCMで処理して、ろ過し、ろ液を蒸発させて、2'−ブロモ−7'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミンを白色固体として得た。
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(28.2mg,0.024mmol)、ヨウ化銅(I)(9.31mg,0.049mmol)、2'−ブロモ−7'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(100mg,0.244mmol)およびN,N−ジエチルプロパ−2−イン−1−アミン(0.076mL,0.733mmol)およびならびにDMF(1mL)中ジイソプロピルアミン(1.393mL,9.77mmol)を、0.5〜2mLのマイクロ波用ガラス反応容器に入れた。反応混合物を攪拌し、加熱ブロック中、80℃で6時間加熱した。混合物をEtOAcを用いてセライトでろ過し、50℃の真空下で濃縮した。粗製物を、Redi−Sepプレパックシリカゲルカラム(12g)のクロマトグラフィーによりDCM中10%から100%のDCM/MeOH/NH4OH(90:10:1)勾配で溶出して精製し、表題化合物を黄褐色固体のラセミ生成物として得た。このラセミ化合物をChiralpack AD−H(2×15cm)カラム30%MeOH/CO2を用いて100bar、70mL/分でキラル分離し、以下のものを得た:
鏡像異性体1(RT 4.21分,ee>99%) (S)−2'−(3−(ジメチルアミノ)プロパ−1−イニル)−7'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン。
鏡像異性体2(RT 7.98分,ee>99%) (R)−2'−(3−(ジメチルアミノ)プロパ−1−イニル)−7'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン。
2'−ブロモ−7'−ヨード−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(536mg,1.173mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(82mg,0.117mmol)、ヨウ化銅(I)(22.33mg,0.117mmol)を25mLのフラスコに加えた。THF(10mL)、2−メチルブタ−3−イン−2−オール(0.459mL,4.69mmol)およびDIPA(1.657mL,11.73mmol)を加え、混合物を60℃で16時間加熱した。混合物をセライトでろ過し、濃縮した。DCM中15〜80%のDCM/MeOH/NH4OH(90:10:1)を用いた12−g Redi−Sepカラムでの分離により、4−(2−アミノ−2'−ブロモ−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−7'−イル)−2−メチルブタ−3−イン−2−オール(310mg,0.750mmol,収率64%)および不純物を含んだ〜200mgの対称生成物を得、これを、2つの12−g Redi−Sepカラムを積層したものと、DCM中45〜75%のDCM/MeOH/NH4OH溶出液を用いて再び精製し、4,4'−(2−アミノ−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2',7'−ジイル)ビス(2−メチルブタ−3−イン−2−オール)を得た。
4,4'−(2−アミノ−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2',7'−ジイル)ビス(2−メチルブタ−3−イン−2−オール)(96mg,0.231mmol)のMeOH(2mL)溶液にメタンスルホン酸(0.150mL,2.305mmol)を室温で加え、得られた混合物を60℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、飽和NaHCO3溶液(〜3mL)で反応を停止させた。反応混合物をEtOAc(5mL)で抽出し、有機層を分離して、飽和NaCl(2mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶液をろ過し、真空下で濃縮して、粗表題生成物を黄褐色固体として得た。粗製物を、Redi−Sepプレパックシリカゲルカラム(12g)のクロマトグラフィーによりDCM中5%から70%のDCM/MeOH/NH4OH(90:10:1)勾配で溶出して精製し、2',7'−ビス(3−メトキシ−3−メチルブタ−1−イニル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミンをオフホワイトの固体として得た。
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(17.62mg,0.015mmol)、ピリミジン−5−イルボロン酸(28.3mg,0.229mmol)および4−(2−アミノ−2'−ブロモ−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−7'−イル)−2−メチルブタ−3−イン−2−オール(63.0mg,0.152mmol)をDME(1mL)中、再密閉可能なチューブに入れ、次いで、炭酸ナトリウム(0.229mL,0.457mmol)(2M溶液)を加えた。反応混合物を攪拌し、加熱ブロック中、80℃で16時間加熱した。後処理およびシリカゲルによる分離(DCM中10〜80%のDCM/MeOH/NH4OH)後、ラセミ4−(2−アミノ−2'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−7'−イル)−2−メチルブタ−3−イン−2−オールが得られた。Chiralpack AD−H(2×15cm)カラム30%MeOH/CO2を用いた100bar、70mL/分でのラセミ生成物のキラル精製により、以下のものを得た:
鏡像異性体1(RT 1.18分):(S)−4−(2−アミノ−2'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−7'−イル)−2−メチルブタ−3−イン−2−オール;および
鏡像異性体2(RT 3.27分):(R)−4−(2−アミノ−2'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−7'−イル)−2−メチルブタ−3−イン−2−オール。
実施例120に従い、出発物質として2'−ブロモ−7'−(3−メトキシプロパ−1−イニル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(方法OE3に記載のように3−メトキシ−1−プロピンを用いて調製)を用いて、(S)−2'−(3−メトキシプロパ−1−イニル)−7'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミンおよび(R)−2'−(3−メトキシプロパ−1−イニル)−7'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミンの合成を行った。実施例120に記載のキラル分離により以下のものを得た:
鏡像異性体1 (S)−2'−(3−メトキシプロパ−1−イニル)−7'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン;および
鏡像異性体2 (R)−2'−(3−メトキシプロパ−1−イニル)−7'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン。
(R)−2'−(3−メトキシ−3−メチルブタ−1−イニル)−7'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(23mg,0.054mmol)のMeOH(1mL)溶液に、炭素上パラジウム(28.7mg,0.027mmol)の酢酸エチル(0.5mL)懸濁液を加え、混合物を40℃で一晩水素化(1気圧)した。混合物を室温まで冷却し、セライトのプラグでろ過し、濃縮して、(R)−2'−(3−メトキシ−3−メチルブチル)−7'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミンを得た。
2'−ブロモ−7'−ヨード−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(100mg,0.219mmol)、ピリジン−3−イルボロン酸(81mg,0.656mmol)、Pd(PPh3)4(50.6mg,0.044mmol)を再密閉可能なチューブに入れた。DME(1mL)および炭酸ナトリウム(0.328mL,0.656mmol)を加え、反応混合物にアルゴンを被せて、密閉し、95℃で16時間攪拌した。混合物をDCMと水の間で分配した。水層を除去して、有機層を鹹水で洗浄し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲル(12gカラム、DCM中15〜100%のDCM/MeOH/NH4OH)でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、不純物を含む物質を得、次いで、シリカ(12gカラム、50〜85%のDCM/MeOH/NH4OH)での第2のFCにより2',7'−ジ(ピリジン−3−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミンを得た。
工程1:
(R)−2'−ブロモ−7'−ヨード−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(1.5g,3.28mmol)、ピリミジン−5−イルボロン酸(0.488g,3.94mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.284g,0.246mmol)を100mLのRBFに入れた。DME(23.44mL)、次いで炭酸ナトリウム(4.92mL,9.85mmol)(2M溶液)を加え、混合物を65℃で24時間加熱した。混合物を水およびEtOAcで希釈し、ろ過し、有機層を分離して、濃縮した。粗製物を、40g RediSepカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによりDCM中5〜70%勾配のDCM/MeOH/NH4OHを用いて精製し、(S)−2'−ブロモ−7'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミンを得た。
(S)−2'−ブロモ−7'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(100mg,0.244mmol)、ピリジン−3−イルボロン酸(38.7mg,0.315mmol)、ジクロロビス(ジ−t−ブチル−4−ジメチルアミノフェニルホスフィン)パラジウム(II)(7.44mg,10.51μmol)および炭酸カリウム(87mg,0.630mmol)を0.5〜2mLのマイクロ波用バイアルに入れ、ジオキサン(1mL)および水(0.12mL)を加え、バイアルを密閉して、マイクロ波オーブン(Biotage)中、100℃で1時間加熱した。混合物をDCMで希釈し、セライトでろ過し、濃縮して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーィー(12gカラム、DCM中20〜100%のDCM/MeOH/NH4OH)により精製し、(R)−2'−(ピリジン−3−イル)−7'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミンを帯黄色固体として得た。
工程1:2−ブロモ−9−エチリデン−7−メトキシ−9H−キサンテン
2−ブロモ−7−メトキシ−9H−キサンテン−9−オン(10.20g,33.4mmol)および乾燥THF100mLを250mLのRBFに入れた。混合物を室温で10分間攪拌し、得られた懸濁液を氷−メタノール浴中にさらに10分間置いた。THF中1.0Mの臭化メチルマグネシウム(43.5mL,43.5mmol)を混合物に滴加した。30分後、0℃で飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)により慎重に反応を停止させ、混合物をEtOAcで希釈した。有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製物を100mLのクロロホルム中に溶解し、ピリジン4−メチルベンゼンスルホネート(0.115g,0.669mmol)で処理し、4時間還流加熱し、次いで50℃まで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、DCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび鹹水で洗浄した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより5〜40%のヘキサン:EtOAcを用いて精製し、2−ブロモ−9−エチリデン−7−メトキシ−9H−キサンテンを黄色の油状物質(MH+=317.0/319.0@3.35min)として得た。
ヨウ素(0.176g,0.695mmol)およびTHF(3mL)を50mLのRBFに入れ、得られた溶液をメタノール−氷浴中で−20〜−25℃まで冷却した。シアン酸銀(0.298g,1.986mmol)を一度に加え、得られた混合物を−25〜−15℃で20分間攪拌した。2−ブロモ−9−エチリデン−7−メトキシ−9H−キサンテン(0.210g,0.662mmol)をTHF(2.5mL)溶液として徐々に加え、得られた混合物を−15℃で2分間、次いで0℃で20分間攪拌した。黄色の混合物をTHF(5mL)を用いてセライトでろ過し、ろ液にアンモニア(0.993mL,1.986mmol)(i−PrOH中2M)を室温で滴加した。溶液を室温で48時間攪拌した後、真空下での濃縮およびシリカゲル上への吸着を行った。物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにより1%NH4OHを含むCH2Cl2中1〜5%のMeOHを用いて精製し、2'−ブロモ−7'−メトキシ−5−メチル−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミンを橙色固体として得た。MH+=375.0/377.0@1.85min。
工程3:'(4R,5S)−2'−メトキシ−5−メチル−7'−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン
再密閉可能な圧力チューブ内の炭酸ナトリウム(0.636g,6.00mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.185g,0.160mmol)、ピリミジン−5−イルボロン酸(0.322g,2.60mmol)および2'−ブロモ−7'−メトキシ−5−メチル−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(0.750g,1.999mmol)の混合物に、DME(6mL)および水(2mL)を室温で加えた。チューブを密閉して、85℃まで加熱した。2時間後、混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、鹹水で洗浄した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより1%NH4OHを含むCH2Cl2中2〜8%のMeOHを用いて精製し、ジアステレオマーの混合物をオフホワイトの泡状物質として得た。MH+=375.2@1.54min。得られたラセミ生成物混合物を、Chiralpack AD−H(2×15cm)30%MeOH/CO2を用いて100bar、70mL/分で精製し、以下のものを得た:
ジアステレオマー1 '(4R,5S)−2'−メトキシ−5−メチル−7'−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(例No.125a);
ジアステレオマー2 '(4S,5S)−2'−メトキシ−5−メチル−7'−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(例No.125b);
ジアステレオマー3 '(4R,5R)−2'−メトキシ−5−メチル−7'−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(例No.125c);
ジアステレオマー4 '(4S,5R)−2'−メトキシ−5−メチル−7'−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(例No.125d)。
表題化合物を、実施例125に記載のものと同様の方法で、2−ブロモ−7−(ネオペンチルオキシ)−9H−キサンテン−9−オンから出発して調製した。
(S)−2'−ブロモ−7'−メトキシ−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(100mg,277μmol)、Mo(CO)6(Strem,37mg,138μmol)、Herrmann触媒(Strem,13mg,14μmol)、トリエチルアミン(39μL,277μmol)、ピロリジン(Fluka,23μL,277μmol)および1,4−ジオキサン(0.5mL,5.8mmol)を入れたマイクロ波用バイアルを密閉し、170℃で10分間照射した。混合物をEtOAcおよび飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで3回抽出した。有機層を混合して、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLC:35〜100%CH3CN(0.1%TFA)−水(0.1%TFA)により15分で精製した。画分を混合して、固体Na2CO3で中和し、CH2Cl2で3回抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物を白色固体として得た。MSm/z=380[M+H]+。
工程1:(R)−2'−(ネオペンチルオキシ)−7'−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミンの合成
(S)−2'−ブロモ−7'−(ネオペンチルオキシ)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(3g,7.2mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(3.65g,14.4mmol)および酢酸カリウム(1.4g,14.4mmol)を250mLのRBFに入れた。無水ジオキサン(40mL)を加え、混合物をArでパージした。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンとの複合体(1:1)(587mg,719μmol)を加え、反応混合物を80℃の油浴中で3時間、次いで110℃で3時間、Ar下、還流冷却器下で攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮して、暗褐色固体を得た。固体をEtOAc(200mL)および(200mL)の間で再懸濁した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)および鹹水(100mL)で洗浄した。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、脱色炭で処理し、セライトのパッドでろ過し、真空下で濃縮して褐色の残留物を得た。残留物をジクロロメタン(30mL)中に懸濁し、30秒間超音波処理し、次いで、ヘキサン(120mL)に加えた。得られた沈殿物を吸引ろ過により回収し、空気乾燥させて、粗所望生成物を黄褐色固体として得、これをそれ以上精製することなくそのまま採取した。MSm/z=464.8[M+H]+。計算値 C26H33BN2O5:464.25。
n−ブタノール(1723μL)中の(R)−2'−(ネオペンチルオキシ)−7'−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(100mg,0.215mmol)、4−ブロモベンゾニトリル(78mg,0.431mmol)および水(431μL)中の酢酸カリウム(63.4mg,0.646mmol)を2mLのマイクロ波用バイアルに入れた。容器をアルゴンガスでパージした。ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン(ジクロロパラジウム(II)(3.1mg,4.3μmol)を加え、反応物をBiotageマイクロ波イニシエーター中、120℃まで15分間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、分取逆相HPLCにより、Gemini NX C18カラム(150×30mm,5um)、アセトニトリル/水中0.1%のトリフルオロ酢酸を用いて、10%から70%の勾配で10分間精製し、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。MSm/z=440.0[M+H]+。計算値 C27H25N3O3:439.19。
n−ブタノール(959μL)中の(R)−2'−ブロモ−7'−(ネオペンチルオキシ)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(50mg,120μmol)、3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(49.9mg,240μmol)および水(240μL)中の酢酸カリウム(35.3mg,359μmol)を2mLのマイクロ波用バイアルに入れた。容器をArでパージした。ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン(ジクロロパラジウム(II)(1.7mg,2.4μmol)を加え、反応物をBiotageマイクロ波イニシエーター中、120℃で30分間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、AccuBOND II SCXカートリッジに負荷して、メタノール(3mL)で洗浄し、メタノール(6mL)中2Nのアンモニアで溶出して、粗生成物を得た。次いで、粗混合物を、分取逆相HPLCによりGemini NX C18カラム(150×30mm,5um)、アセトニトリル/水中0.1%のTFAを用いて、10%から90%の勾配で10分間精製し、所望の生成物をTFA塩として得た。MSm/z=419.0[M+H]+。計算値 C24H26N4O3:418.20。
(R)−2'−ブロモ−7'−(ネオペンチルオキシ)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(55.6mg,0.133mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(15.40mg,0.013mmol)、2−(トリブチルスタンニル)ピラジン(148mg,0.400mmol)およびジオキサン(0.7mL)をバイアルに入れた。Arガスのブランケット下でバイアルを密閉し、100℃の油中に16時間置いた。次いで、混合物を冷却し、セライトでろ過した。ろ液を蒸発させ、残留物を、12−g Redi−Sepカラムでのクロマトグラフィーにより0〜10%のMeOH/DCMで溶出して、褐色の油状物質を得た。この油状物質をMeOH中に溶解し、2ミクロンのフィルターでろ過し、次いで、逆相HPLC(0.1%TFAを含む10〜90%のCH3CN/H2O)によりさらに精製した。生成物を含む画分を、MeOHを用いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中で混合した。混合物をDCM(2×)で抽出し、混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、(S)−2'−(ネオペンチルオキシ)−7'−(ピラジン−2−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミンを白色固体として得た。MSm/z=417.2[M+H]+。計算値 C24H25N4O3:417.19。
工程1:(テトラヒドロフラン−3−イル)メチルトリフルオロメタンスルホナートの調製
テトラヒドロ−3−フランメタノール(.500mL,4.79mmol)、DCM(19.15mL)およびピリジン(0.410mL,5.51mmol)を100mLのRBFに入れた。溶液を氷浴中で10分間冷却し、次いで、無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.890mL,5.27mmol)を徐々に滴加した。得られた薄赤色の溶液を0℃で1時間攪拌した。反応物をデカントし、残った塩をDCMで洗浄して、再びデカントした。混合した有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(RediSep 40g、0〜40%のEtOAc:Hexによる勾配溶出)により精製した。得られた油状物質を1時間真空乾燥させ、(テトラヒドロフラン−3−イル)メチルトリフルオロメタンスルホナートを淡褐色の油状物質として得た。この物質を直ちに工程2で使用した。
(S)−2−アミノ−7'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2'−オール(0.075g,0.217mmol)および炭酸セシウム(0.106g,0.325mmol)をDMF(0.7mL)中に溶解し、5分間攪拌した後、氷浴中で冷却した。(テトラヒドロフラン−3−イル)メチルトリフルオロメタンスルホナート(0.056g,0.238mmol)をDMF(0.15mL)中に溶解して、反応物に滴加し、これを1時間攪拌した。さらなる当量のトリフラートを加え、反応物を5日間攪拌した。反応物を0℃まで冷却し、0.5当量のトリフラートを.1mLのDMF中に溶解して、反応物中に滴加した。反応物を2日間攪拌した。反応物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。水層をEtOAcで抽出し、混合した有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。この物質をカラムクロマトグラフィー(RediSep 40g、0〜10%のMeOH:DCMによる勾配溶出)により精製したが、物質が純粋でないため、この物質をGilson HPLC(10〜90%のMeCN:H2O)により再精製した。生成物画分をDCMと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。水層をDCMで抽出し、混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、(S)−2'−(ピリミジン−5−イル)−7'−((テトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミンを白色固体として得た。LC−MS MH+431.4。
実施例40(方法G)に記載のものと同様の方法により表題化合物を調製した。LC−MSにより実施したMS:MH+333.3。
表題化合物を、出発物質として(S)−2−アミノ−7'−(ピリジン−3−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2'−オールを使用する以外は、実施例5(方法A)に記載のものと同様の方法により調製した。
(S)−2'−(2−メチルアリルオキシ)−7'−(ピリジン−3−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(41.17mg,0.103mmol)および水(0.5mL)をバイアルに入れて懸濁液を得た。硫酸(110μL,2.061mmol)を加え、混合物は混濁溶液となった。バイアルを密閉し、70℃の油浴中に8時間置いた。混合物を室温まで冷却し、泡立ちが終わるまで炭酸カリウムを加えた。得られた懸濁液をDCM(3×)で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を、12−g Redi−Sepカラムでのクロマトグラフィーに供し、0〜10%のMeOH/DCMで溶出して、白色固体を得た。固体をメタノール中に溶解し、逆相HPLC(0.1%TFAを含む10〜90%のCH3CN/H2O)によりさらに精製した。生成物を含む画分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中で混合し、DCM(3×)で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、(S)−1−(2−アミノ−2'−(ピリジン−3−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−7'−イルオキシ)−2−メチルプロパン−2−オールを白色固体として得た。MSm/z=418.2[M+H]+。計算値 C24H24N3O4:418.2。
工程1:
3−クロロ−2−シアノピリジン(40g,289mmol)、4−ブロモフェノール(49.9g,289mmol)および炭酸セシウム(113g,346mmol)をRBFに入れた。反応物を50mLのDMSO中に懸濁し、85℃で一晩攪拌した。反応物を室温まで冷却し、これに水600mLを加えた。反応物をろ過し、固体を水で洗浄し、空気乾燥して、3−(4−ブロモフェノキシ)ピコリノニトリルを黄褐色固体として得た。
3−(4−ブロモフェノキシ)ピコリノニトリル(57g,207mmol)とPPA300gの混合物を190℃で2時間、次いで180℃で一晩攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を500gの氷水に注加した。KOHでpHを7に調整した後、懸濁液をろ過した。固体を大過剰の水で洗浄し、次いで、メタノールおよびアセトンで洗浄した。得られた固体を空気乾燥させて、8−ブロモ−10H−クロメノ[3,2−b]ピリジン−10−オンを黄褐色固体として>90%の純度で得た。この物質を次の工程に続けて使用した。
8−ブロモ−10H−クロメノ[3,2−b]ピリジン−10−オン(60g,217mmol)と過酸化尿素(42.9g,456mmol)のDCM120mL溶液に、無水トリフルオロ酢酸(63.9mL,456mmol)を0℃で滴加した。得られた反応液を2時間攪拌した。10%Na2S2O3で反応を停止させて、DCMで抽出し、Na2SO4で乾燥させて、蒸発乾固し、粗8−ブロモ−10−オキソ−10H−クロメノ[3,2−b]ピリジン1−オキシドを淡黄色固体として得た。
8−ブロモ−10−オキソ−10H−クロメノ[3,2−b]ピリジン1−オキシドのトルエン100mL懸濁液に、オキシ塩化リン(35.8mL,391mmol)、次いでDMF2mLを0℃で滴加し、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させて、水から排除された残留物を濾過し、水、メタノールおよびアセトンで順に洗浄した。固体を空気乾燥させて、8−ブロモ−2−クロロ−10H−クロメノ[3,2−b]ピリジン−10−オンを黄褐色固体として得た。
8−ブロモ−2−クロロ−10H−クロメノ[3,2−b]ピリジン−10−オン(20g,64.4mmol)のTHF500mL懸濁液に、ジエチルエーテル(13.82mL,116mmol)中3.0Mの臭化メチルマグネシウムを−78℃で滴加した。反応液を約2時間で0℃まで徐々に温めた。NH4Cl溶液で反応を停止させ、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して、蒸発させて、対応する粗第三級アルコールを得た。この固体残留物を100mLのTHF中に再溶解し、30mLのクロロホルムで処理し、得られた溶液を75℃の水浴上で10分間蒸発させて、粗8−ブロモ−2−クロロ−10−メチレン−10H−クロメノ[3,2−b]ピリジンを茶色固体として得た。
ヨウ素(12.96g,51.0mmol)のTHF溶液を−25℃でシアン酸銀(21.86g,146mmol)で処理した。30分後、8−ブロモ−2−クロロ−10−メチレン−10H−クロメノ[3,2−b]ピリジン(15g,48.6mmol)のTHF溶液を滴加した。スラリーを、出発物質の完全な消費がLCMSにより示されるまで−25℃で2時間維持した。スラリーをエーテルを用いてセライトでろ過した。褐色の溶液を濃縮乾固し、THF中に溶解し、0℃まで冷却して、アンモニアの2−プロパノール中2m溶液(4.22mL,194mmol)(100mL)で処理した。反応物を室温まで徐々に温め、一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出して、カラムクロマトグラフィー(SiO2、DCMからDCM/EA(3:1)からDCM/MeOH(100:2から100:5))により精製し、8−ブロモ−2−クロロ−5'H−スピロ[クロメノ[3,2−b]ピリジン−10,4'−オキサゾール]−2'−アミン(純粋ではない)を茶色固体として得た。MS(M+1):365.9。
8−ブロモ−2−クロロ−5'H−スピロ[クロメノ[3,2−b]ピリジン−10,4'−オキサゾール]−2'−アミン(工程6由来,40.0mg,0.109mmol)、酢酸カリウム(27.3μL,0.436mmol)、ジクロロビス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(ii)(3.83mg,5.46μmol)および3−ピリジルボロン酸(40.2mg,0.327mmol)のジオキサン/水(2:1)1.5mL中混合物をマイクロ波照射下、110℃で15分間加熱した。15分後に、LCMSおよびTLCにより不完全な変換が示された。反応物をマイクロ波中、130℃でさらに20分間再加熱した。冷却後、反応混合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCMからDCM/MeOH(100:1から100:5から100:10から100:20))により精製して、2,8−ジ(ピリジン−3−イル)−5'H−スピロ[クロメノ[3,2−b]ピリジン−10,4'−オキサゾール]−2'−アミンをガム状物質(MS(M+1):408.0)として;および2−クロロ−8−(ピリジン−3−イル)−5'H−スピロ[クロメノ[3,2−b]ピリジン−10,4'−オキサゾール]−2'−アミンもガム状物質(MS(M+1):365.0)として得た。
工程1:
(S)−3−ブロモ−7−ヨード−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−2'−アミン(503mg,1.098mmol)、ピリミジン−5−イルボロン酸(143mg,1.153mmol)、pd(ph3p)4(127mg,0.110mmol)を10〜20mLのマイクロ波用バイアルに入れた。バイアルをAr(g)でフラッシュし、次いで、THF(5489μL,1.098mmol)および炭酸カリウム(1.5M)(1464μL,2.195mmol)(水溶液)を順に加えた。バイアルを密閉して、110℃で2時間加熱した。混合物を水で希釈し、10%のi−PrOH/EtOAc(3×)で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を、100−g SNAPカラムでのクロマトグラフィーによりDCM中0〜100%のDCM/MeOH/NH4OH(90:10:1)混合物で溶出して精製し、(S)−3−ブロモ−7−(ピリミジン−5−イル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−2'−アミンをオフホワイトの固体として得た。
(S)−3−ブロモ−7−(ピリミジン−5−イル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−2'−アミン(68.1mg,0.166mmol)、2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(105mg,0.498mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(19.18mg,0.017mmol)、THF(830μL)および炭酸カリウム(415μL,0.830mmol)(2.0M水溶液として)をバイアルに入れた。バイアルを密閉して、110℃中に5時間置いた。層を分離し、水層をEtOAc(2×)で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を、25−g SNAPカラムでのクロマトグラフィーによりDCM中0〜60%のDCM/MeOH/NH4OH(90:10:1)混合物で溶出して精製し、(S)−3−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7−(ピリミジン−5−イル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−2'−アミンを白色固体として得た。
(S)−7−ブロモ−3−クロロ−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−c]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−2'−アミン(32mg,0.087mmol)、リン酸カリウム(55.6mg,0.262mmol)、Amphos(1.525mg,2.153μmol)および3−ピリジルボロン酸(32.2mg,0.262mmol)をジオキサン(0.6mL)および水(0.200mL)中、マイクロ波用ガラス反応容器に入れた。反応混合物を攪拌し、マイクロ波中、100℃で30分間加熱した。反応混合物を水(mL)で希釈し、EtOAc(2×5mL)で抽出した。有機抽出液を飽和NH4Cl(2×5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶液をろ過し、真空下で濃縮して、粗製物を黄色固体として得た。粗製物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0〜10%のMeOH)により精製して、(S)−3,7−ジ(ピリジン−3−イル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−c]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−2'−アミンを白色固体として得た。
7−ブロモ−2,3−ジフルオロ−9H−キサンテン−9−オン(3.1g,9.97mmol)と2,2,2−トリフルオロエタノール(1.445mL,19.93mmol)のDMF(33mL)溶液に、水素化ナトリウム(0.598g,14.95mmol)を0℃で一部ずつ徐々に加えた。添加後、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、H2O(100mL)を徐々に加え、混合物をEtOAc(1×100mL)で抽出した。有機層を回収して、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。次いで、残留物をヘキサン(1×100mL)で洗浄して、2.76gの7−ブロモ−2−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−9H−キサンテン−9−オンを淡黄色固体として得た。MS(ESI,陽イオン)m/z:390.9,392.9(M+1)。
7−ブロモ−2−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−9H−キサンテン−9−オン(2.00g,5.11mmol)のTHF(25mL)溶液に、ジエチルエーテル(3.41mL,10.23mmol)中3.0Mの臭化メチルマグネシウムを0℃で徐々に加えた。添加後、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を0℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム(50mL)を徐々に加えた。次いで、混合物を室温で15分間攪拌した。次いで、有機層を回収して、水層をEtOAc(1×50mL)で抽出した。混合した有機抽出液をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥させて、7−ブロモ−2−フルオロ−9−メチレン−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−9H−キサンテンを褐色固体として得た。MS(ESI,陽イオン)m/z:388.9,390.9(M+1)。
ヨウ素(0.254mL,4.93mmol)のTHF(25mL)溶液にシアン酸銀(0.616mL,16.45mmol)を−20℃で加えた。添加後、混合物を−20℃で1時間攪拌した。次いで、7−ブロモ−2−フルオロ−9−メチレン−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−9H−キサンテン(1.600g,4.11mmol)のTHF(1.5mL)溶液を加え、混合物を0℃で2時間攪拌した。次いで、混合物をTHF(15mL)を用いてセライトでろ過した。次いで、ろ液にアンモニア(6.17mL,12.33mmol)(i−PrOH中2M)を滴加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。次に、飽和Na2O3S2(5mL)、次いで飽和NaHCO3(5mL)を加えた。混合物を室温で5分間攪拌した。有機層を回収して、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。次いで、残留物をシリカゲルと混合し、固体混合物をISCO装置(固体充填剤、0%〜20%MeOH/DCM)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、7'−ブロモ−2'−フルオロ−3'−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミンを淡黄色固体として得た。MS(ESI,陽イオン)m/z:446.9,448.9(M+1)。
7'−ブロモ−2'−フルオロ−3'−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(0.250g,0.559mmol)の1,2−ジメトキシエタン(2.5mL)溶液に、炭酸ナトリウム一水和物の結晶(0.070mL,1.677mmol)、5−ピリミジニルボロン酸(0.104g,0.839mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.052g,0.045mmol)およびH2O(0.5mL)を室温で加えた。次いで、得られた混合物を90℃まで5時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、EtOAc(5mL)を加えた。混合物を室温で1分間攪拌した。有機層を回収して、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。次いで、残留物をDMSO(2mL)中に溶解し、次いで、溶液混合物を、分取HPLC(0%〜100%のMeCN0.1%TFA/H2O0.1%TFA)により精製して、MeCN0.1%TFA/H2O0.1%TFA溶液中に所望の生成物を得た。次いで、溶液混合物を飽和NaHCO3で中和し、真空下でMeCNを除去した。次いで、飽和NaHCO3(2mL)を加え、混合物をEtOAc(2×15mL)で抽出した。混合した有機抽出液をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥させて、上に図示した生成物を無色固体として得た。MS(ESI,陽イオン)m/z:447(M+1)。
工程1:
(R)−2−アミノ−2'−ブロモ−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−7'−オール(210mg,0.605mmol)、炭酸セシウム(237mg,0.726mmol)およびDMF(4033μL)をバイアルに入れた。混合物を15分間攪拌し、次いで、2−フルオロベンゾニトリル(81μL,0.665mmol)を加えた。混合物を85℃で一晩加熱した。反応物を水およびEtOAcで希釈した。水層をEtOAc(2×)で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を、40−g Redi−Sepカラムでのクロマトグラフィーに供し、DCM中0〜100%のDCM/MeOH/NH4OH(90:10:1)混合物で溶出した。こうして単離された生成物は純粋ではなかったため、この物質を40−g Redi−Sepカラムでのクロマトグラフィーに再び供し、今度は0〜100%のEtOAc/ヘキサンで溶出した。これにより、HPLCによる純度が94%の(R)−2−(2−アミノ−2'−ブロモ−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−7'−イルオキシ)ベンゾニトリルが得られた。これはDCM/ヘキサンの蒸発後、黄色固体であった。
(R)−2−(2−アミノ−2'−ブロモ−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−7'−イルオキシ)ベンゾニトリル(75mg,0.167mmol)、ピリジン−3−イルボロン酸(51.4mg,0.418mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(9.67mg,8.37μmol)、THF(837μL)および炭酸カリウム(418μL,0.837mmol)(2.0M水溶液として)をバイアルに入れた。バイアルを密閉して、振とう器中、100℃まで一晩加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(2×)で抽出した。混合した有機抽出液を蒸発させ、残留物を25−g SNAPカラムでのクロマトグラフィーに供し、DCM中0〜80%のDCM/MeOH/NH4OH(90:10:1)混合物で溶出して、(S)−2−(2−アミノ−2'−(ピリジン−3−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−7'−イルオキシ)ベンゾニトリルを淡黄色固体として得た。
工程1:
(S)−3−ブロモ−7−ヨード−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−2'−アミン(2.000g,4.37mmol)、pd(ph3p)4(0.504g,0.437mmol)、ピリミジン−5−イルボロン酸(0.568g,4.58mmol)およびTHF(21.83mL,4.37mmol)を密閉可能なチューブに入れた。混合物をArでフラッシュし、次いで、炭酸カリウム(1.5M)(5.82mL,8.73mmol)溶液を加えた。反応物を110℃で2時間加熱した後、水50mLで希釈し、酢酸エチル50mLを含む分液漏斗に注加した。層を分離し、水層を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。次いで、水層をDCM(3×100mL)で抽出した。混合した有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、褐色の油状物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(Redi−Sepプレパックシリカゲルカラム(80g)、0.1%水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中0〜10%のメタノール)により精製して、(S)−3−ブロモ−7−(ピリミジン−5−イル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−2'−アミンを淡黄色の泡状物質として得た。
(S)−3−ブロモ−7−(ピリミジン−5−イル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−2'−アミン(75mg,0.183mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(21.13mg,0.018mmol)、ヨウ化銅(3.48mg,0.018mmol)、THF(366μL,0.183mmol)およびDMF(366μL,0.183mmol)を反応バイアル中で混合した。混合物にジイソプロピルアミン(512μL,3.66mmol)、次いでエチニルシクロプロパン(60.4mg,0.914mmol)を加えた。反応バイアルを密閉して、110℃で1.5時間加熱した。反応物を室温まで冷却させた後、水(15mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL)を含む分液漏斗に注加した。層を分離し、水層を酢酸エチル(1×25mL)で抽出した。混合した有機層を水、次いで鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、褐色の泡状物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(Redi−Sepプレパックシリカゲルカラム(12g)、0.1%水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中0〜10%のメタノール)により精製して、(S)−3−(3,3−ジメチルブタ−1−イニル)−7−(ピリミジン−5−イル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−2'−アミンを橙色固体として得た。
工程1:
(S)−3−ブロモ−7−ヨード−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−2'−アミン(600mg,1.310mmol)、Pd(PPh3)4(151mg,0.131mmol)、ピリジン−3−イルボロン酸(161mg,1.310mmol)およびTHF(6550μL,1.310mmol)を密閉可能なチューブに入れた。混合物をArで2分間パージし、次いで、炭酸カリウム(1747μL,2.62mmol)溶液を加えた。チューブを密閉して、110℃で2時間加熱した。反応物を水50mLで希釈し、酢酸エチル50mLを含む分液漏斗に注加した。層を分離し、水層を酢酸エチル(4×50mL)で抽出した。混合した有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、褐色の油状物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(Redi−Sepプレパックシリカゲルカラム(40g)、0.1%水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中0〜10%のメタノール)により精製して、(S)−3−ブロモ−7−(ピリジン−3−イル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−2'−アミンを淡黄色の泡状物質として得た。
(S)−3−ブロモ−7−(ピリジン−3−イル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−2'−アミン(250mg,0.611mmol)、Pd(PPh3)4(70.6mg,0.061mmol)、ヨウ化銅(i)(23.27mg,0.122mmol)およびDMF(4073μL,0.611mmol)を密閉可能なチューブ内で混合した。(201mg,2.444mmol)およびジイソプロピルアミン(4353μL,30.5mmol)を加え、アルゴンでフラッシュし、密閉して、90℃で一晩加熱した。反応物を水(25mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL)を含む分液漏斗に注加した。層を分離し、水層を酢酸エチル(1×100mL)で抽出した。混合した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、褐色の泡状物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(Redi−Sepプレパックシリカゲルカラム(12g)、0.1%水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中0〜10%のメタノール)で精製して、(S)−3−(3,3−ジメチルブタ−1−イニル)−7−(ピリジン−3−イル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−2'−アミンを褐色固体として得た。
(S)−3−(3,3−ジメチルブタ−1−イニル)−7−(ピリジン−3−イル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−2'−アミン(60mg,0.146mmol)の5mLメタノール溶液にPd/C(5%)(156mg,1.462mmol)を加えた。混合物を水素ガス雰囲気下で20時間維持した後、セライトプラグでろ過して、メタノールで十分に洗浄した。ろ液を濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(12g,0.1%水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中0〜10%のメタノール)により精製して、(S)−3−(3,3−ジメチルブチル)−7−(ピリジン−3−イル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−2'−アミンを白色固体として得た。
工程1:
(S)−2'−アミノ−3−ブロモ−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−オール(282mg,0.809mmol)、p−トリルボロン酸(220mg,1.618mmol)、炭酸カリウム(559mg,4.04mmol)、Pd(PPh3)4(46.7mg,0.040mmol)をバイアルに入れた。バイアルをAr(g)でフラッシュし、次いで、ジオキサン(4044μL)および水(2mL)を順に加えた。バイアルを密閉して、80℃の油浴中に置いた。50分間の攪拌後、混合物を鹹水と10%のiPrOH/EtOAcの間で分配した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を、80−g Redi−Sepカラムでのクロマトグラフィーに供し、DCM中0〜80%のDCM/MeOH/NH4OH(90:10:1)混合物で溶出して、(S)−2'−アミノ−3−p−トリル−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−オール(259.36mg,0.722mmol,収率89%)を橙色固体として得た。
(S)−2'−アミノ−3−p−トリル−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−オール(259.36mg,0.722mmol)をDCM(7217μL)中、25mLのフラスコに入れて、透明な橙色の溶液を得た。トリエチルアミン(201μL,1.443mmol)および1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(271mg,0.758mmol)を順に加えた。混合物を4時間攪拌した後、DCMを用いて25−gシリカゲル充填カラム上に直接負荷した。このカラムを、予め平衡化した40−g Redi−Sepカラム上に溶出し、0〜5%MeOH/DCMを用いて、(S)−2'−アミノ−3−p−トリル−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−イルトリフルオロメタンスルホナート(317.34mg,0.646mmol,収率89%)をクリーム色固体として得た。
(S)−2'−アミノ−3−p−トリル−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−イルトリフルオロメタンスルホナート(45.0mg,0.092mmol)、2−フルオロピリジン−3−イルボロン酸(38.7mg,0.275mmol)、炭酸カリウム(229μL,0.458mmol)およびPd(PPh3)4(5.29mg,4.58μmol)をバイアルに入れた。バイアルをAr(g)でフラッシュし、次いで、ジオキサン(458μL)(実際量1mLとして)および水(0.5mL)を順に加えた。バイアルを密閉して、80℃の油浴中に2時間置いた。混合物をEtOAcで希釈して、鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、蒸発させた。残留物を、0〜5%MeOH/DCMを用いた12−g Redi−Sepカラムでのクロマトグラフィーに供し、(S)−7−(2−フルオロピリジン−3−イル)−3−p−トリル−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−2'−アミン(29.53mg,0.067mmol,収率73.6%)を黄褐色固体として得た。
工程1:
(S)−3−ブロモ−7−ヨード−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−2'−アミン(302.9mg,0.661mmol)、2−フルオロ−3−ピリジンボロン酸(102mg,0.727mmol)、炭酸カリウム(457mg,3.31mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(38.2mg,0.033mmol)をバイアルに入れた。バイアルをAr(g)でフラッシュし、次いで、ジオキサン(3306μL)および水(1.7mL)を順に加えた。バイアルを密閉して、75℃の油浴中に2時間置いた。混合物をEtOAc(15mL)および鹹水(15mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(2×15mL)で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を、40−g Redi−SepカラムでのクロマトグラフィーによりDCM中0〜60%のDCM/MeOH/NH4OH(90:10:1)混合物で溶出して、(S)−3−ブロモ−7−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−2'−アミンをオフホワイトの固体として得た。
(S)−3−ブロモ−7−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−2'−アミン(110mg,0.257mmol)、DavePhos(12.16mg,0.031mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(11.79mg,0.013mmol)をバイアルに入れた。容器をAr(g)でフラッシュし、次いで、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(772μL,0.772mmol)(THF中1.0M溶液)および2,2−ジメチルモルホリン(61.8μL,0.515mmol)を順に加えた。バイアルを密閉して、75℃の油浴中に2時間置いた。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)および水(10mL)で希釈した。混合物をDCM(3×20mL)で抽出し、暗色の油状固体を残した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を、DCM中0〜70%のDCM/MeOH/NH4OH(90:10:1)混合物を用いた24−g Redi−Sep Goldカラムでのクロマトグラフィーに供して、(S)−3−(2,2−ジメチルモルホリノ)−7−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−2'−アミンを黄色固体として得た。
工程1:
(R)−2'−ブロモ−7'−メトキシ−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(1.248g,3.46mmol)、アジ化ナトリウム(0.684g,10.52mmol)、L−アスコルビン酸ナトリウム塩(0.057g,0.288mmol)、ヨウ化銅(I)(0.131g,0.688mmol)および(1R,2R)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.116mL,0.736mmol)をEtOH(6.0mL)および水(2.6mL)中、5mLのSmith Synthesizerバイアルに入れ、反応物をマイクロ波中、100℃まで35分間加熱した。反応用バイアルを室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル(125mL)、水(50mL)中に溶解し、有機層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(40G ISCOシリカゲルカートリッジを使用)により精製し、ヘキサン/酢酸エチル勾配を用いて溶出した。画分を混合し、濃縮して、(S)−2'−アジド−7'−メトキシ−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミンを帯黄色固体として得た。MS(ESI 陽イオン)m/z:324(M+1)。
(S)−2'−アジド−7'−メトキシ−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(1.162g,3.59mmol)のジクロロメタン(25mL)溶液を、室温でピリジン(0.775mL,9.50mmol)、次いで無水トリフルオロ酢酸(0.9mL,6.43mmol)で処理した。反応物を2時間攪拌し、その間、微量の未反応の出発物質と共に所望の生成物の形成が検出された(M+H〜420)。反応物をさらに6時間攪拌し、DCM(75mL)、水(20mL)で希釈し、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、(S)−N−(2'−アジド−7'−メトキシ−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドを帯黄色固体として得た。MS(ESI 陽イオン)m/z:420(M+1)。
(S)−N−(2'−アジド−7'−メトキシ−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(0.410g,0.978mmol)のエタノール(12mL)およびTHF(8mL)溶液を、水酸化パラジウム、炭素上20wt%pd(無水ベース)(含水品、Degussa タイプE101NE/W)(0.136g,0.978mmol)と共に、大気圧および室温で水素下、2時間攪拌した。触媒をセライトパッドでのろ過により除去し、エタノール(15mL)で洗浄した。混合したろ液を濃縮して、粗生成物(104584−37−2)を得た。生成物(S)−N−(2'−アミノ−7'−メトキシ−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドをオフホワイトの固体として得た。MS(ESI 陽イオン)m/z:394(M+1)。
(S)−N−(2'−アミノ−7'−メトキシ−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(0.058g,0.147mmol)、5−クロロピリジン−2−カルボン酸(0.030g,0.190mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−カルボジイミド塩酸(0.045g,0.235mmol)のDCM(4mL)およびDMF(0.25mL)溶液を含む25mLのRBFを、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(0.014g,0.104mmol)で処理し、室温で1.5時間攪拌した。反応物をDCM(50mL)および水(15mL)で希釈した。DCM層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固し、(S)−5−クロロ−N−(2'−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−7'−イル)ピコリンアミドを茶色固体として得た。MS(ESI 陽イオン)m/z:533(M+1)。
(S)−5−クロロ−N−(2'−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−7'−イル)ピコリンアミド(0.054g,0.101mmol)のメタノール(3.5mL)溶液を無水炭酸カリウム(0.045g,0.326mmol)で処理し、室温で30分間攪拌した。触媒をろ過により除去し、ろ液を濃縮して、粗生成物を帯黄色のガム状固体として得た。粗生成物を分取HPLC[10〜90%のMeCN(0.1%TFA)/H2O(0.1%TFA)勾配]により精製して、純生成物を得、これをメタノール(5mL)中に溶解し、溶液をPolymer Lab−HCO3マクロ孔質樹脂カートリッジを通過させて中和し、ろ液を濃縮して、N−((4S)−2−アミノ−7'−メトキシスピロ[1,3−オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2'−イル)−5−クロロ−2−ピリジンカルボキサミドをオフホワイトの固体として得た。MS(ESI 陽イオン)m/z:437(M+1)。
工程1:
(R)−2'−ブロモ−7'−ヨード−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(3.3g,7.22mmol)、ピリミジン−5−イルボロン酸(1.163g,9.39mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.834g,0.722mmol)を100mLのRBFに入れた。これにDME(51.6mL)、次いで炭酸ナトリウム(10.83mL,21.66mmol)(2M溶液)を加え、混合物を70℃で24時間加熱した。混合物を水および酢酸エチルで希釈し、ろ過して、有機層を分離し、濃縮した。粗製物を、80g RediSepカラムでのFCによりDCM中5〜70%のDCM/MeOH/NH4OH勾配を用いて精製し、(S)−2'−ブロモ−7'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン)を得た。
(S)−2'−ブロモ−7'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(700mg,1.711mmol)、2−(2,2−ジメチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(652mg,2.74mmol)(ビス−ピナコールボランを多量に含有する二重結合位置異性体の1.5:1混合物、多い方を示す)を15mLの再密閉可能なバイアルに入れた。炭酸カリウム(709mg,5.13mmol)およびAmPhos(60.6mg,0.086mmol)、1,4−ジオキサン(9978μL)および水(1425μL)を加え、バイアルを密閉して、マイクロ波反応器中、100℃で1時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトでろ過し、濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中20〜60%のDCM/MeOH/NH4OH(90:10:1)勾配)で精製し、(R)−2'−(6,6−ジメチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミンと(R)−2'−(2,2−ジメチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミンの1:1混合物450mg(収率60%)を得た。
(R)−2'−(2,2−ジメチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(55mg,0.125mmol)のMeOH(2mL)溶液に炭素上パラジウム(66.4mg,0.062mmol)を加え、混合物を50℃(1気圧の水素ガス)で30分間水素化した。さらに20mgのPd/Cを加え、水素化を50℃で1.5時間続けた。混合物をセライトのプラグでろ過し、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM中10〜80%のDCM/MeOH/NH4OH)で精製して、(R)−2'−(2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミンを得た。
工程1:
密閉チューブ内の(S)−2'−アミノ−7−ブロモ−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−3−オール(390mg,1.120mmol)のDMF(4481μL,1.120mmol)溶液に炭酸セシウム(912mg,2.80mmol)を加えた。1分間の攪拌後、ヨウ化ネオペンチル(223μL,1.680mmol)を加え、反応容器を密閉して、100℃で2.5時間加熱した。過アルキル化を防ぐために反応物を室温まで冷却した。反応物を水(25mL)および10mLの酢酸エチルで希釈し、30分間攪拌した後、酢酸エチル(100mL)と水(250mL)を含む分液漏斗に注加した。層を分離し、水層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。次いで、水層をDCM(3×50mL)で抽出した。有機層をそれぞれ水、次いで鹹水で洗浄し、ここで、有機層をすべて混合して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、褐色の泡状物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(Redi−Sepプレパックシリカゲルカラム(40g)、0.1%水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中0〜10%のメタノール)により精製して、(S)−7−ブロモ−3−(ネオペンチルオキシ)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−2'−アミンを黄色固体として得た。
(S)−7−ブロモ−3−(ネオペンチルオキシ)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−2'−アミン(75mg,0.179mmol)、ヨウ化銅(3.38mg,0.018mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(20.53mg,0.018mmol)を密閉可能なチューブに入れた。この混合物に、DMF(355μL,0.178mmol)、ジイソプロピルアミン(498μL,3.55mmol)およびトリメチル((3−メチルオキセタン−3−イル)エチニル)シラン(90mg,0.533mmol)を加えた。チューブをアルゴンでフラッシュし、密閉して、90℃まで12時間加熱した。反応物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL)を含む分液漏斗に注加した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。混合した有機層を水、次いで鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、褐色の油状物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(Redi−Sepプレパックシリカゲルカラム(12g)、0.1%水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中0〜10%のメタノール)により精製して、(S)−7−((3−メチルオキセタン−3−イル)エチニル)−3−(ネオペンチルオキシ)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−2'−アミンを黄色固体として得た。
(R)−2'−アミノ−3−ブロモ−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−オール(12.10g,34.8mmol)およびDMF(99mL,34.8mmol)を350mLの密閉可能なフラスコに入れた。この溶液に炭酸セシウム(28.3g,87mmol)を加えた。得られた褐色スラリーを室温で3分間攪拌した後、ヨウ化ネオペンチル(9.21mL,69.5mmol)を一度に加えた。反応容器を密閉して、100℃で加熱した。4時間の加熱後、さらに1mLのヨウ化ネオペンチルを加えて、100℃での加熱をさらに1時間続け、ここで、反応物を室温まで冷却させた。反応物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、水(2000mL)に注加した後、酢酸エチル(500mL)を含む分液漏斗に移した。層を分離し、水層を酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。混合した有機層を水、次いで鹹水で洗浄した。水層を上記鹹水洗浄物と混合し、次いで、DCM(2×500mL)で抽出した。有機層を水、次いで鹹水で洗浄した。有機層をすべて混合して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、褐色の泡状物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(Redi−Sepプレパックシリカゲルカラム(330g)、0.1%水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中0〜10%のメタノール)により精製して、(R)−3−ブロモ−7−(ネオペンチルオキシ)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−2'−アミンを淡黄色固体として得た。
(R)−3−ブロモ−7−(ネオペンチルオキシ)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−2'−アミン(9.15g,21.88mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.53g,2.188mmol)および3−ピリジルボロン酸(6.72g,54.7mmol)を混合した。THF(146mL,21.88mmol)、次いで炭酸カリウム(1.5M)(58.3mL,88mmol)を添加した。反応チューブをアルゴンでフラッシュし、密閉して、110℃で2.5時間加熱した。反応物を室温まで冷却させた後、酢酸エチル(500mL)を含む分液漏斗に注加した。水(1000mL)を加え、層を分離し、水層を酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。混合した有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、褐色の泡状物質を得た。この泡状物質をシリカゲルクロマトグラフィー(Redi−Sepプレパックシリカゲルカラム(330g)、0.1%水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中0〜10%のメタノール)により精製して、(R)−7−(ネオペンチルオキシ)−3−(ピリジン−3−イル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−2'−アミンを淡黄色固体として得た。
工程1:
(S)−2−アミノ−7'−ブロモ−4'−フルオロ−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2'−オール(629mg,1.723mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(199mg,0.172mmol)およびピリミジン−5−イルボロン酸(320mg,2.58mmol)を25mLのRBFに入れた。DMF(8613μL)および炭酸ナトリウム(2M溶液)(2584μL,5.17mmol)を加え、混合物を85℃で2.5時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、水(〜5mL)を加え、攪拌を10分間続けた。沈殿物をろ過して取り出し、水(3×5mL)、i−PrOH/水(1:1)で洗浄して脱色し、真空下で乾燥させて、(S)−2−アミノ−4'−フルオロ−7'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2'−オールを黄色固体として得た。
(S)−2−アミノ−4'−フルオロ−7'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2'−オール(61.0mg,0.167mmol)、炭酸セシウム(82mg,0.251mmol)およびDMF(670μL)をバイアルに入れた。得られた混合物を10分間強く攪拌し、次いで、バイアルを大型の氷浴中に10分間置き、2−フルオロ−2−メチルプロピルトリフルオロメタンスルホナート(33.3μL,0.201mmol)を滴加した。5分後に氷浴を外し、混合物を室温で6時間攪拌した後、水(10mL)で希釈し、EtOAc(3×5mL)で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を、12−g Redi−Sepカラムでのクロマトグラフィーに供し、DCM中5〜60%のDCM/MeOH/NH4OH(90:10:1)勾配で溶出して、(S)−4'−フルオロ−2'−(2−フルオロ−2−メチルプロポキシ)−7'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミンをオフホワイトの固体として得た。
工程1:
(S)−2−アミノ−2'−ブロモ−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−7'−オール(300mg,0.864mmol)(104780−26−0)、Pd2dba3(39.6mg,0.043mmol)、2'−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−N,N−ジメチルビフェニル−2−アミン(40.8mg,0.104mmol)および2,2−ジメチルモルホリン(299mg,2.59mmol)を2〜5mLのマイクロ波用バイアルに入れた。混合物にアルゴンを被せ、LiHMDS(THF中1M)(4321μL,4.32mmol)を加え、バイアルを密閉して、マイクロ波反応器中、110℃で1時間加熱した。反応混合物に2mLの水およびEtOAcを加えて反応を停止させ、次いで、飽和NH4Clを加えた。有機層をセライトでろ過し、真空下で濃縮し、40g RediSepカラムでDCM中15〜80%のDCM/MeOH/NH4OHを用いて精製し、(R)−2−アミノ−2'−(2,2−ジメチルモルホリノ)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−7'−オールを得た。
(R)−2−アミノ−2'−(2,2−ジメチルモルホリノ)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−7'−オール(370mg,0.970mmol)のDCM(4850μL)溶液にトリエチルアミン(270μL,1.940mmol)および1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(520mg,1.455mmol)を加えた。室温で60時間攪拌後、混合物を12g RediSepカラム上に直接負荷し、15〜60%のDCM/MeOH/NH4OHを用いて精製し、(R)−2−アミノ−2'−(2,2−ジメチルモルホリノ)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−7'−イルトリフルオロメタンスルホナートを得た。
(R)−2−アミノ−2'−(2,2−ジメチルモルホリノ)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−7'−イルトリフルオロメタンスルホナート(270mg,0.526mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(60.8mg,0.053mmol)、2−フルオロピリジン−3−イルボロン酸(119mg,0.841mmol)、DMF(2629μL)および炭酸ナトリウム(2M溶液)(789μL,1.577mmol)を25mLのRBフラスコに入れた。混合物をアルゴン下で2時間、85℃で攪拌した。混合物を水(2mL)で希釈し、10mLのEtOAcで抽出した。有機層を水、鹹水で洗浄し、セライトのプラグを通過させ、濃縮した。暗色の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中5〜70%のDCM/MeOH/NH4OH)により精製して、(S)−2'−(2,2−ジメチルモルホリノ)−7'−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミンを得た。
工程1:
(S)−2'−アミノ−7−ブロモ−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−3−オール(750mg,2.154mmol)、DMF(8617μL,2.154mmol)および炭酸セシウム(2106mg,6.46mmol)をバイアルに入れた。混合物を0℃まで冷却し、2−フルオロ−2−メチルプロピルトリフルオロメタンスルホナート(966mg,4.31mmol)を加えた。反応物を氷浴から取り出し、室温で45分間攪拌した。反応物を水(250mL)で希釈し、酢酸エチル(250mL)を含む分液漏斗に注加した。層を分離し、水層を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。混合した有機層を水、次いで鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、淡黄色固体を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(Redi−Sepプレパックシリカゲルカラム(40g)、0.1%水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中0〜10%のメタノール)により精製して、(S)−7−ブロモ−3−(2−フルオロ−2−メチルプロポキシ)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−2'−アミンを淡黄色固体として得た。
(S)−7−ブロモ−3−(2−フルオロ−2−メチルプロポキシ)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−2'−アミン(75mg,0.178mmol)、ヨウ化銅(i)(3.38mg,0.018mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(20.53mg,0.018mmol)を密閉可能なチューブに入れた。DMF(355μL,0.178mmol)、ジイソプロピルアミン(498μL,3.55mmol)およびシクロプロピルアセチレン(75μL,0.888mmol)を加え、チューブをアルゴンでフラッシュし、密閉して、110℃まで2時間加熱したさらにヨウ化銅(3.38mg,0.018mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(20.53mg,0.018mmol)、ジイソプロピルアミン(498μL,3.55mmol)およびシクロプロピルアセチレン(75μL,0.888mmol)を加え、黒色の混合物を110℃で3時間加熱した。反応物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL)を含む分液漏斗に注加した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。混合した有機層を水、次いで鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、褐色の油状物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(Redi−Sepプレパックシリカゲルカラム(12g)、0.1%水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中0〜10%のメタノール)により精製して、(S)−7−(シクロプロピルエチニル)−3−(2−フルオロ−2−メチルプロポキシ)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−2'−アミンを黄褐色固体として得た。
工程1:
炭酸ナトリウム(2M,2mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.237g,0.205mmol)、(S)−2−アミノ−7'−ブロモ−4'−フルオロ−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2'−オール(0.75g,2.054mmol)および2−フルオロ−3−ピリジンボロン酸(0.579g,4.11mmol)およびDMF(5mL)をRBFに入れた。溶液を85℃で一晩加熱した。溶液を水(25mL)で希釈し、ろ過した。固体をメタノールで粉砕し、真空下で乾燥させて、(S)−2−アミノ−4'−フルオロ−7'−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2'−オールを黄褐色固体として得た。
(S)−2−アミノ−4'−フルオロ−7'−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2'−オール(300mg,0.787mmol)、TEA(0.219mL,1.573mmol)、DCM(5mL)および1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(337mg,0.944mmol)をフラスコに入れた。溶液を室温で一晩攪拌した。溶液をシリカカラム上に直接負荷した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(RediSep 12gカラム)によりDCM中5〜25%の90/10/1(DCM/MeOH/アンモニア)を用いて精製し、(S)−2−アミノ−5'−フルオロ−2'−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−7'−イルトリフルオロメタンスルホナートを黄色固体として得た。
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(29.3mg,0.025mmol)、2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(106mg,0.506mmol)、(S)−2−アミノ−5'−フルオロ−2'−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−7'−イルトリフルオロメタンスルホナート(130mg,0.253mmol)、炭酸ナトリウム(飽和)(0.253mL,1.266mmol)およびDMF(2mL)をフラスコに入れた。溶液を85℃で18時間加熱した。生成物をGilson HPLC(20〜90%のMeCN/H2O勾配溶出,0.1%TFA)により精製して、(S)−2'−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4'−フルオロ−7'−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミンを得た。
(S)−2'−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4'−フルオロ−7'−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(30mg,0.067mmol)と炭素上パラジウム(7.14mg,0.067mmol)を10mLのMeOH中で混合し、水素雰囲気下で一晩攪拌した。溶液をろ過し、濃縮して、(S)−4'−フルオロ−7'−(2−フルオロピリジン−3−イル)−2'−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミンを白色固体として得た。
工程1:
(S)−2'−アミノ−3−ブロモ−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−オール(380mg,1.091mmol)、炭酸カリウム(754mg,5.46mmol)、2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(688mg,3.27mmol)、pd(ph3p)4(126mg,0.109mmol)、DMF(5457μL)および水(2.5mL)をバイアルに加えた。バイアルを密閉して、80℃中に置いて一晩加熱した。混合物を水(35mL)で希釈し、EtOAc(3×15mL)で抽出した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を、80−g Redi−SepカラムでのクロマトグラフィーによりDCM中0〜100%のDCM/MeOH/NH4OH(90:10:1)混合物で溶出して、(S)−2'−アミノ−3−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−オールを橙色固体として得た。
(S)−2'−アミノ−3−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−オール(211mg,0.601mmol)およびMeOH(7507μL)を25mLのフラスコに入れた。混合物を1分間超音波処理して、不透明な混合物を得た。炭素上パラジウム(63.9mg,0.060mmol)を加え、H2(g)を混合物中で1分間泡立たせた。混合物をH2(g)バルーン下で60分間さらに攪拌した。混合物をメタノールを用いてセライトでろ過した。ろ液を蒸発させ、残留物を、0〜100%のDCM/MeOH/NH4OH(90:10:1)混合物を用いた40−g Redi−Sepカラムでのクロマトグラフィーに供して、(S)−2'−アミノ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−オールをオフホワイトの固体として得た。
[反応物質]およびトリエチルアミン(194μL,1.392mmol)をDCM(2.5mL)中、25mLのRBFに入れて、不透明な混合物を得た。n−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(261mg,0.731mmol)を加えて、2時間攪拌した後、トリフリミド(50mg)をもう一部加えた。さらに2時間の攪拌後、混合物をDCM(20mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)で希釈した。層を分離し、水層をDCM(2×10mL)で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を、0〜70%のMeOH/DCMを用いた40−g Redi−Sepカラムでのクロマトグラフィーに供して、(S)−2'−アミノ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−イルトリフルオロメタンスルホナートを白色固体として得た。
(S)−2'−アミノ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−イルトリフルオロメタンスルホナート(70.0mg,0.144mmol)、5−クロロ−2−フルオロフェニルボロン酸(75mg,0.433mmol)、炭酸カリウム(100mg,0.721mmol)およびPd(PPh3)4(8.33mg,7.21μmol)をバイアルに入れた。バイアルをAr(g)でフラッシュし、次いで、ジオキサン(721μL)および水(0.3mL)を順に加えた。バイアルを密閉して、80℃中に1.5時間置いた。混合物を鹹水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を、DCM中0〜60%のDCM/MeOH/NH4OH(90:10:1)混合物を用いた24−g Redi−Sep Goldカラムのクロマトグラフィーに供して、(S)−7−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−2'−アミンを得た。
工程1:
(S)−2−アミノ−7'−ブロモ−4'−フルオロ−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2'−オール(629mg,1.723mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(199mg,0.172mmol)およびピリミジン−5−イルボロン酸(320mg,2.58mmol)を25mLのRBフラスコに入れた。DMF(8613μL)および炭酸ナトリウム(2M溶液)(2584μL,5.17mmol)を加え、混合物を85℃で2時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、水(〜5mL)を加え、10分間攪拌を続けた。沈殿物をろ過して取り出し、水(3×5mL)、i−PrOH/水(1:1)で洗浄して脱色し、真空下で乾燥させて、(S)−2−アミノ−4'−フルオロ−7'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2'−オールを黄色固体として得た。
(S)−2−アミノ−4'−フルオロ−7'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2'−オール(374mg,1.027mmol)のDCM(5133μL)溶液にトリエチルアミン(286μL,2.053mmol)および1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(550mg,1.540mmol)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。さらなるN−フェニルトリフリミド(100mg)およびTEA(0.1mL)を加え、4時間攪拌を続けた。混合物を12g RediSepカラム上に直接負荷して、15〜60%のDCM/MeOH/NH4OHを用いて精製し、(S)−2−アミノ−5'−フルオロ−2'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−7'−イルトリフルオロメタンスルホナートを得た。
Pd2dba3(7.39mg,8.07μmol)、ビフェニル−2−イルジ−tert−ブチルホスフィン(5.78mg,0.019mmol)を0.5〜2mLのマイクロ波用バイアルに入れた。固体にアルゴンを被せ、2,2−ジメチルモルホリン(55.8mg,0.484mmol)およびLiHMDS(THF中1M)(0.646mL,0.646mmol)を加え、バイアルを密閉して、マイクロ波反応器中、110℃で1時間加熱した。水1mLで混合物の反応を停止させ、EtOAcおよび飽和NH4Clで希釈した。有機層をセライトでろ過し、濃縮した。残留物をPrep HPLC(Gilson,0.1%TFA水溶液中15〜90%のMeCN)により精製して、(S)−2'−(2,2−ジメチルモルホリノ)−4'−フルオロ−7'−(ピリジン−3−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン2,2,2−トリフルオロアセタートを得た。
工程1:
(S)−2'−アミノ−3−ブロモ−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−オール(0.250g,0.718mmol)、Pd(PPh3)4(0.083g,0.072mmol)およびヨウ化銅(i)(0.014g,0.072mmol)をバイアルに入れ、THF1mL、次いでジイソプロピルアミン(1.535mL,10.77mmol)で処理した。溶液をアルゴンで脱気し、3,3−ジメチルブタ−1−イン(0.295g,3.59mmol)を加え、バイアルを80℃まで一晩加熱した。反応混合物をカラムクロマトグラフィーにより直接精製し、(S)−2'−アミノ−3−(3,3−ジメチルブタ−1−イニル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−オールを得た。
(S)−2'−アミノ−3−(3,3−ジメチルブタ−1−イニル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−オール(0.200g,0.572mmol)および炭酸カリウム(0.087g,0.630mmol)を入れたバイアルを、DMF2mLで処理し、15分間攪拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、n−フェニルトリフリミド(0.245g,0.630mmol)を加えた。1時間の攪拌後、反応混合物を水に注加し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーでの粗残留物精製により、(S)−2'−アミノ−3−(3,3−ジメチルブタ−1−イニル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−イルトリフルオロメタンスルホナート(0.183g,0.380mmol,収率66.4%)を得た。
5−シアノピリジン−3−イルボロン酸(0.030g,0.206mmol)、パラジウムテトラキス(10.80mg,9.35μmol)、炭酸カリウム(0.129g,0.935mmol)および(S)−2'−アミノ−3−(3,3−ジメチルブタ−1−イニル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−イルトリフルオロメタンスルホナート(0.090g,0.187mmol)を入れたバイアルを、1mLのジオキサン、次いで0.4mLの水で処理した。バイアルをアルゴンでフラッシュし、80℃まで4時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、MgSO4で乾燥させた。次いで、有機物を濃縮し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)−5−(2'−アミノ−3−(3,3−ジメチルブタ−1−イニル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−イル)ニコチノニトリルを得た。
工程1:
2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(276mg,1.315mmol)、(S)−2−アミノ−7'−ブロモ−3'−フルオロ−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2'−オール(300mg,0.822mmol)、リン酸カリウム(523mg,2.465mmol)およびCl2Pdビス(ジ−tert−ブチル(フェニル)ホスフィン)(15.28mg,0.025mmol)のジオキサン/水(2:1)3mL中混合物を、110℃のマイクロ波で30分間加熱した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCMからDCM/MeOH(100:1から100:6))により精製して、(R)−2−アミノ−7'−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3'−フルオロ−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2'−オールを白色固体として得た。
(R)−2−アミノ−7'−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3'−フルオロ−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2'−オール(150mg,0.407mmol)およびn−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(218mg,0.611mmol)の乾燥DCM15mL懸濁液にTEA(142μL,1.018mmol)を加えた。室温で一晩攪拌後、溶液を蒸発乾固し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCMからDCM/EA(4:1から3:1から2:1から1:1))により精製して、(R)−2−アミノ−2'−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6'−フルオロ−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−7'−イルトリフルオロメタンスルホナートを白色固体として得た。
5−(トリブチルスタンニル)ピリミジン(73.8mg,0.200mmol)、AmPhos(4.24mg,5.99μmol)および(R)−2−アミノ−2'−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6'−フルオロ−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−7'−イルトリフルオロメタンスルホナート(50mg,0.100mmol)のDMF0.3mL混合物を、130℃で1時間加熱した。冷却および高真空下での溶媒蒸発の後、混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCMからDCM/EA(1:1から1:2)から純EA〜EA/MeOH(100:5から100:10))により精製して、(R)−7'−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3'−フルオロ−2'−(ピリミジン−5−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミンをオフホワイトの固体として得た。
工程1:
(S)−2'−アミノ−3−ブロモ−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−オール(1.012g,2.91mmol)、ヨウ化銅(i)(0.055g,0.291mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.034g,0.029mmol)を25mLのフラスコに入れた。バイアルをAr(g)でフラッシュし、次いで、セプタムを取り付けた。DMF(5.81mL)、ジイソプロピルアミン(6.11mL,43.6mmol)および2−メチルブタ−3−イン−2−オール(1.137mL,11.63mmol)を順に加え、透明な褐色固体を得た。還流冷却器を取り付けて、フラスコを75℃の油浴中に4時間置いた。混合物を水(35mL)で希釈し、DCM(4×20mL)で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。相当量のDMFを含む残留物を、メタノールを用いて10−g SCX−2カラム上に負荷した。カラムをメタノールで溶出して不純物を除去し、次いで、メタノール中2Mのアンモニアで生成物を溶出した。ろ液を蒸発させ、残留物を80−g Redi−Sepカラムでのクロマトグラフィーに供し、0〜10%のMeOH/DCMで溶出して、(S)−2'−アミノ−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イニル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−オールを得た。
(S)−2'−アミノ−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イニル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−オール(111mg,0.316mmol)、炭酸セシウム(113mg,0.348mmol)およびDMF(1580μL)を10mLのナシフラスコに入れた。得られた混合物を5分間攪拌し、次いで、氷浴中に5分間置いた。1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(124mg,0.348mmol)を加え、氷浴を外して、攪拌を1時間続けた。エマルションを破壊するために鹹水を少量加えて、混合物を水(15mL)とEtOAc(15mL)の間で分配した。層を分離し、水層をEtOAc(15mL)で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を12−g Redi−Sepカラムでのクロマトグラフィーに供し、0〜6%のMeOH/DCMで溶出して、(S)−2'−アミノ−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イニル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−イルトリフルオロメタンスルホナートをフェザーホワイト(feathery−white)の固体として得た。
(S)−2'−アミノ−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イニル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−イルトリフルオロメタンスルホナート(72.4mg,0.150mmol)、フェニルボロン酸(54.8mg,0.449mmol)、炭酸カリウム(103mg,0.748mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(8.64mg,7.48μmol)を0.5〜2mLのバイアルに入れた。バイアルをAr(g)でパージし、次いで、ジオキサン(748μL)および水(0.37mL)を順に加えた。バイアルを密閉して、90℃の油浴中に1時間置いた。混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を40−g Redi−Sepカラムでのクロマトグラフィーに供し、0〜6%のMeOH/DCMで溶出して、(S)−4−(2'−アミノ−7−フェニル−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−3−イル)−2−メチルブタ−3−イン−2−オールを淡黄褐色固体として得た。
工程1:
(S)−2'−アミノ−3−ブロモ−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−オール(282mg,0.809mmol)、p−トリルボロン酸(220mg,1.618mmol)、炭酸カリウム(559mg,4.04mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(46.7mg,0.040mmol)をバイアルに入れた。バイアルをAr(g)でフラッシュし、次いで、ジオキサン(4044μL)および水(2mL)を順に加えた。バイアルを密閉して、80℃の油浴中に1時間置いた。混合物を鹹水と10%のiPrOH/EtOAcの間で分配した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を80−g Redi−Sepカラムでのクロマトグラフィーに供し、DCM中0〜80%のDCM/MeOH/NH4OH(90:10:1)混合物で溶出して、(S)−2'−アミノ−3−p−トリル−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−オールを橙色固体として得た。
DCM(7217μL)中、(S)−2'−アミノ−3−p−トリル−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−オール(259.36mg,0.722mmol)を25mLのフラスコに入れ、透明な橙色溶液を得た。トリエチルアミン(201μL,1.443mmol)および1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(271mg,0.758mmol)を順に加え、4時間攪拌した。反応混合物を、DCMを用いて25−gシリカゲル充填カラム上に直接負荷した。このカラムを、予め平衡化した40−g Redi−Sepカラム上に溶出し、0〜5%MeOH/DCMを用いて、(S)−2'−アミノ−3−p−トリル−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−イルトリフルオロメタンスルホナートをクリーム色固体として得た。
(S)−2'−アミノ−3−p−トリル−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−イルトリフルオロメタンスルホナート(209mg,0.426mmol)、ヨウ化銅(i)(8.11mg,0.043mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(49.2mg,0.043mmol)をバイアルに入れた。バイアルをAr(g)でフラッシュし、次いで、DMF(1704μL,0.426mmol)、ジイソプロピルアミン(1194μL,8.52mmol)および2−メチルブタ−3−イン−2−オール(208μL,2.130mmol)を順に加えた。バイアルを密閉して、70℃の油浴中に2時間置いた。混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄して、鹹水(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物をDCM/MeOH中に溶解し(すべて溶解するわけではない)、40−g Redi−Sepカラムでのクロマトグラフィーに供し、0〜8%のMeOH/DCMで溶出して(生成物は連続して出てきた)、(S)−4−(2'−アミノ−3−p−トリル−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−イル)−2−メチルブタ−3−イン−2−オールを淡黄色固体として得た。
(S)−4−(2'−アミノ−3−p−トリル−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−イル)−2−メチルブタ−3−イン−2−オール(134.5mg,0.316mmol)、MeOH(3161μL)およびメタンスルホン酸(103μL,1.581mmol)をバイアルに入れた。バイアルを密閉して、70℃の油浴中に4時間置いた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)に注加し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を40−g Redi−Sepカラムでのクロマトグラフィーに供して、純粋でない物質を得、これをメタノール中に溶解し、逆相HPLC(0.1%TFAを含む10〜90%のCH3CN/H2O)により精製した。生成物を含む画分をメタノールを用いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中で混合し、混合物をDCM(3×)で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、(S)−7−(3−メトキシ−3−メチルブタ−1−イニル)−3−p−トリル−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−2'−アミンを得た。
工程1:
(S)−2'−アミノ−3−ブロモ−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−オール(1.260g,3.62mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.418g,0.362mmol)、ヨウ化銅(i)(0.069g,0.362mmol)およびTHF(14.48mL,3.62mmol)およびDMF(14.48mL,3.62mmol)を密閉可能な反応チューブ内で混合した。ジイソプロピルアミン(10.14mL,72.4mmol)、次いで2−メチルブタ−3−イン−2−オール(1.768mL,18.10mmol)を加え、反応チューブをアルゴンでフラッシュした。密閉して、110℃で3時間加熱した。混合物を水(150mL)および10%のiPrOH/EtOAc(50mL)で希釈した。層を分離し、水層を10%のiPrOH/EtOAc(2×50mL)で抽出した。有機層を混合し、水(60mL)で洗浄し、鹹水(60mL)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を100−g SNAPカラムでのクロマトグラフィーによりDCM中0〜100%のDCM/MeOH/NH4OH(90:10:1)混合物で溶出して、(S)−2'−アミノ−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イニル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−オールを褐色固体として得た。
メタノール(17.73mL,437mmol)中、(S)−2'−アミノ−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イニル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−オール(0.512g,1.457mmol)を容器に入れた。メタンスルホン酸(0.945mL,14.57mmol)を加え、バイアルを密閉して、55℃の油浴中に一晩置いた。炭酸カリウムを加えて酸を失活させ、混合物をDCMを用いてろ過した。ろ液を蒸発させ、残留物はMeOH/DCMに溶解したが、炭酸カリウムがまだ少量残った。残留物を50−g SNAPカラムでのクロマトグラフィーによりDCM中0〜100%のDCM/MeOH/NH4OH(90:10:1)混合物で溶出した。このようにして得られた物質を同一条件下で再びクロマトグラフィーに供し、(S)−2'−アミノ−3−(3−メトキシ−3−メチルブタ−1−イニル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−オールを淡黄色固体として得た。
炭酸セシウム(358mg,1.099mmol)および(S)−2'−アミノ−3−(3−メトキシ−3−メチルブタ−1−イニル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−オール(365.01mg,0.999mmol)をDMF(4995μL)中、15mLのRBFに入れた。得られた混合物を10分間攪拌し、次いで、フラスコを氷浴中に5分間浸した。n−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(393mg,1.099mmol)を一度に加えた。混合物を2分間攪拌し、次いで、氷浴を外して、攪拌を1時間続けた。混合物を水(およびエマルションを清澄化するための少量の鹹水)で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を、50−g SNAPカラムでのクロマトグラフィーによりDCM中0〜60%のDCM/MeOH(90:10)混合物で溶出した。得られた残留物を水(総量20mL)に溶解し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、(S)−2'−アミノ−3−(3−メトキシ−3−メチルブタ−1−イニル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−イルトリフルオロメタンスルホナートを得た。
(S)−2'−アミノ−3−(3−メトキシ−3−メチルブタ−1−イニル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−イルトリフルオロメタンスルホナート(104mg,0.210mmol)、ピリジン−3−イルボロン酸(77mg,0.629mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(24.22mg,0.021mmol)をバイアルに入れた。バイアルをAr(g)でパージし、次いで、(1048μL)および炭酸カリウム(524μL,1.048mmol)(2.0M水溶液として)を順に加えた。バイアルに蓋をして、Biotage Initiatorマイクロ波反応器中、70℃で1.5時間加熱した。混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を、25−g SNAPカラムでのクロマトグラフィーによりDCM中0〜60%のDCM/MeOH/NH4OH(90:10:1)混合物で溶出して、(S)−3−(3−メトキシ−3−メチルブタ−1−イニル)−7−(ピリジン−3−イル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−2'−アミンを得た。
工程1:
(S)−2'−アミノ−3−ブロモ−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−オール(.647g,1.858mmol)、DavePhos(0.088g,0.223mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.085g,0.093mmol)をバイアルに入れた。容器をAr(g)でフラッシュし、次いで、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1.0M)(9.29mL,9.29mmol)およびモルホリン(0.486mL,5.58mmol)を順に加えた。バイアルを密閉して、70℃で1時間加熱し、ここで、混合物を水および飽和塩化アンモニウムで希釈した。混合物をDCM(3×30mL)で抽出した。水層を酢酸エチルおよび10%のiPrOH/EtOAcで抽出し、固体を有機層と共に採取した。別々の有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。物質をカラムクロマトグラフィー(RediSep 40g、0〜10%のMeOH:DCMw/1%NH4OHによる勾配溶出)により精製して、(S)−2'−アミノ−3−モルホリノ−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−オールを橙色固体として得た。
炭酸セシウム(0.371g,1.138mmol)および(S)−2'−アミノ−3−モルホリノ−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−オール(.336g,0.948mmol)をDMF(4.74mL)中、25mLのRBFに入れた。得られた混合物を10分間攪拌し、次いで、フラスコを氷浴中に5分間浸した。n−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(0.373g,1.043mmol)を一度に加え、反応物を室温まで一晩温めた。反応物を氷浴中で冷却し、炭酸セシウム150mgを加えた。反応物を10分間攪拌し、次いで、n−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドを40mg加えて、反応物を1時間攪拌した。混合物を水で希釈し、EtOAc(乳化を促進するために少量の鹹水を加えた)で2回抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。物質をカラムクロマトグラフィー(RediSep 40g、0〜7%のMeOH:DCMw/1%NH4OHによる勾配溶出)により精製して、(S)−2'−アミノ−3−モルホリノ−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−イルトリフルオロメタンスルホナートをオフホワイトの固体として得た。
(S)−2'−アミノ−3−モルホリノ−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−イルトリフルオロメタンスルホナート(0.120g,0.247mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.85mg,2.467μmol)およびヨウ化銅(i)(4.70mg,0.025mmol)をバイアルに入れた。バイアルをAr(g)でフラッシュし、次いで、DMF(0.987mL)、ジイソプロピルアミン(0.692mL,4.93mmol)およびエチニルシクロプロパン(0.104mL,1.233mmol)を順に加えて、黄色の溶液を得た。バイアルを密閉して、70℃まで2時間加熱し、ここで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム8mgおよびシクロプロピルアセチレン0.1mLを加えて、反応物を100℃まで加熱し、2時間攪拌した。バイアルをAr(g)でパージし、次いで、DMF(1.039mL)および2−(トリブチルスタンニル)ピラジン(0.197mL,0.623mmol)を順に加えた。バイアルを密閉して、110℃まで1時間加熱した。混合物を2−g SCX−2カラム上に負荷し、メタノールで4回溶出して不純物を除去した。次いで、生成物をメタノール中2Mのアンモニアで溶出した。ろ液を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(RediSep 40g、0〜5%のMeOH:DCMによる勾配溶出)により精製して、(S)−3−(3,3−ジメチルブタ−1−イニル)−7−(ピラジン−2−イル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−2'−アミンを白色固体として得た。
工程1:
(R)−2'−アミノ−3−ブロモ−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−オール(2.259g,6.49mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.750g,0.649mmol)、ヨウ化銅(i)(0.124g,0.649mmol)およびTHF(26.0mL,6.49mmol)およびDMF(26.0mL,6.49mmol)を反応チューブ内で混合した。ジイソプロピルアミン(18.19mL,130mmol)、次いで2−メチルブタ−3−イン−2−オール(3.17mL,32.4mmol)を加え、反応チューブをアルゴンでフラッシュした。密閉して、85℃で3時間加熱した。混合物を水(100mL)で希釈し、DCM(1×100mL,2×50mL)で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。得られた液体を25−g SCX−2カラム上に注ぎ、メタノールで溶出した。次いで、生成物をメタノール中2Mのアンモニアで溶出した。ろ液を蒸発させ、120−g Redi−SepカラムでのクロマトグラフィーによりDCM中0〜100%のDCM/MeOH/NH4OH(90:10:1)混合物で溶出して、(R)−2'−アミノ−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イニル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−オールを黄褐色固体として得た。
メタノール(23.51mL,580mmol)中、(S)−2'−アミノ−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イニル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−オール(0.679g,1.933mmol)を容器に入れた。メタンスルホン酸(0.627mL,9.66mmol)を加え、バイアルを密閉して、70℃の油浴中に5時間置いた。揮発性物質を蒸発させ、残留物をMeOH/DCM中のシリカゲルカートリッジ上に負荷した。カラムをDCM中30〜100%のDCM/MeOH/NH4OH(90:10:1)混合物で80−g Redi−Sepカラム上に溶出した。これは、カラムを少しの間詰まらせたので、最善の方法ではなかった。生成物を含む画分を蒸発させて、(S)−2'−アミノ−3−(3−メトキシ−3−メチルブタ−1−イニル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−オールをオフホワイトの固体として得た。
(R)−2'−アミノ−3−(3−メトキシ−3−メチルブタ−1−イニル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−オール(577.53mg,1.581mmol)、炭酸セシウム(566mg,1.739mmol)およびDMF(7903μL)を25mLのフラスコに入れた。得られた混合物を10分間攪拌し、次いで、バイアルを氷浴中に10分間浸した。ノナフルオロブタンスルホニルフルオリド(306μL,1.739mmol)を2分間にわたり滴加した。2時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)で混合物の反応を停止させた。混合物を水(15mL)とEtOAc(15mL)の間で分配した。層を分離し、水層をEtOAc(15mL)で抽出した。混合した有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を、80−g Redi−SepカラムでのクロマトグラフィーによりDCM中0〜50%のDCM/MeOH(90:10)混合物で溶出して、(R)−2'−アミノ−3−(3−メトキシ−3−メチルブタ−1−イニル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−イル1,1,2,2,3,3,4,4,4−ノナフルオロブタン−1−スルホナートを白色固体として得た。
(R)−2'−アミノ−3−(3−メトキシ−3−メチルブタ−1−イニル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−イル1,1,2,2,3,3,4,4,4−ノナフルオロブタン−1−スルホナート(102mg,0.158mmol)、ヨウ化銅(i)(3.01mg,0.016mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(18.24mg,0.016mmol)および塩化リチウム(10.96mg,1.579mmol)をバイアルに入れた。バイアルをAr(g)でパージし、次いで、DMF(790μL)および4−(トリブチルスタンニル)ピリダジン(146μL,0.474mmol)を順に加えた。バイアルを密閉して、110℃の油浴中に4時間置いた。混合物を2−g SCX−2カラム上に負荷し、メタノールで4回溶出して不純物を除去した。次いで、生成物をメタノール中2Mのアンモニアで溶出した。ろ液を蒸発させ、残留物を40−g Redi−Sepカラムでのクロマトグラフィーに供し、0〜100%のEtOAc/ヘキサン、次いで0〜10%のMeOH/DCMで溶出した。得られた物質はまだ純粋ではなかったため、その物質をメタノール中に溶解し、逆相HPLC(0.1%TFAを含む15〜80%のCH3CN/H2O)により精製した。生成物を含む画分を、メタノールを用いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中で混合し、DCM(3×)で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、(R)−3−(3−メトキシ−3−メチルブタ−1−イニル)−7−(ピリダジン−4−イル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−2'−アミンを白色固体として得た。
(S)−2'−ブロモ−7'−ヨード−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−2−アミン(0.250g,0.547mmol)のTHF(4.5mL)溶液に、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ii)(0.077g,0.109mmol)、1−エチニルシクロブタノール(0.079g,0.820mmol)、ヨウ化銅(i)(3.71μL,0.109mmol)およびジイソプロピルアミン(0.613mL,4.38mmol)を加えた。次いで、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。EtOAc(7mL)を加え、混合物をろ過した。固体をEtOAc(1×5mL)で洗浄した。混合したろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルと混合し、固体混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(固体充填剤、0%〜20%のMeOH/DCM)により精製して、アルキニル化生成物を褐色固体として得た。
(R)−1−((2−アミノ−2'−ブロモ−5H−スピロ[オキサゾール−4,9'−キサンテン]−7'−イル)エチニル)シクロブタノール(0.290g,0.682mmol)のDME(5.5mL)溶液に、3−ピリジルボロン酸(0.084g,0.682mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(o)(0.063g,0.055mmol)、炭酸ナトリウム一水和物結晶(0.217g,2.046mmol)およびH2O(1.0mL)を加えた。次いで、得られた混合物を90℃まで5時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、EtOAc(10mL)を加えた。混合物を室温で2分間攪拌した。有機層を回収し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルと混合し、固体混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(固体充填剤、0%〜20%のMeOH/DCM)により精製して、図示した生成物を褐色固体として得た。
工程1:
(R)−2'−アミノ−3−ブロモ−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−オール(2.259g,6.49mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.750g,0.649mmol)、ヨウ化銅(i)(0.124g,0.649mmol)およびTHF(26.0mL,6.49mmol)およびDMF(26.0mL,6.49mmol)を混合した。ジイソプロピルアミン(18.19mL,130mmol)、次いで2−メチルブタ−3−イン−2−オール(3.17mL,32.4mmol)を加え、反応チューブをアルゴンでフラッシュした。密閉して、85℃で3時間加熱した。混合物を水(100mL)で希釈し、DCM(1×100mL,2×50mL)で抽出した。(この生成物は部分的に水に可溶であり、EtOAcはその溶媒として適さないため、DCMを使用した)。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。得られた液体を25−g SCX−2カラム上に注ぎ、メタノールで溶出した。次いで、生成物をメタノール中2Mのアンモニアで溶出した。ろ液を蒸発させ、120−g Redi−SepカラムでのクロマトグラフィーによりDCM中0〜100%のDCM/MeOH/NH4OH(90:10:1)混合物で溶出して、(R)−2'−アミノ−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イニル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−オールを黄褐色固体として得た。
(S)−2'−アミノ−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イニル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−オール(437.24mg,1.244mmol)、炭酸セシウム(446mg,1.369mmol)およびDMF(6222μL)を25mLのフラスコに入れた。得られた混合物を10分間攪拌し、次いで、バイアルを氷浴中に10分間浸した。ノナフルオロブタンスルホニルフルオリド(241μL,1.369mmol)1分間にわたり滴加した。混合物を3時間攪拌した後、水(20mL)および少量の鹹水で希釈した。この混合物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。混合した有機抽出液を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を、80−g Redi−SepカラムでのクロマトグラフィーによりDCM中0〜60%のDCM/MeOH(90:10)混合物で溶出して、(S)−2'−アミノ−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イニル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−イル1,1,2,2,3,3,4,4,4−ノナフルオロブタン−1−スルホナートを白色固体として得た。
(S)−2'−アミノ−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イニル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−7−イル1,1,2,2,3,3,4,4,4−ノナフルオロブタン−1−スルホナート(106mg,0.167mmol)およびヨウ化銅(i)(3.19mg,0.017mmol)を0.5〜2mLのバイアルに入れた。バイアルをAr(g)でフラッシュし、次いで、DMF(669μL,0.167mmol)、ジイソプロピルアミン(469μL,3.35mmol)およびエチニルシクロプロパン(70.8μL,0.836mmol)を順に加えて、黄色の溶液を得た。バイアルを密閉して、80℃で一晩加熱した。混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。混合した有機抽出液を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を、40−g Redi−SepカラムでのクロマトグラフィーによりDCM中0〜50%のDCM/MeOH/NH4OH(90:10:1)混合物で溶出し、DCM/ヘキサンの蒸発後、(S)−4−(2'−アミノ−7−(シクロプロピルエチニル)−5'H−スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4'−オキサゾール]−3−イル)−2−メチルブタ−3−イン−2−オールを黄褐色固体として得た。
実施例258(方法AA36)
N,N−ジメチルビフェニル−2−アミン(0.132mg、2.88μmol)、Pd2(dba)3(1.097mg、1.198μmol)、LiHMDS(THF中に1.0M)(0.959mL、0.959mmol)、およびピロリジン(0.059mL、0.719mmol)で満たした。バイアルを密閉して100℃で一晩加熱した。さらにPd2(dba)3(1.097mg、1.198μmol)、2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−N,N−ジメチルビフェニル−2−アミン(1.132mg、2.88μmol)、LiHMDS(THF中に1.0M)(0.480mL、0.480mmol)およびピロリジン(0.059mL、0.719mmol)を加え、反応液を100℃で2時間おいた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)で希釈し、DCMで3回抽出した。有機抽出物をまとめて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。材料をGilson HPLC(20〜90%MeCN:H2O)を用いて精製した。産物画分をDCMおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液間で分画した。水層をDCMで抽出し、その後有機層をまとめて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して(S)−2’−(ネオペンチルオキシ)−7’−(ピロリジン−1−イル)−5H−スピロ[オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミンを白色の固体として得た。
本発明の化合物は選択的な生物学的特性を増大するために、付加的な適した官能基によって改変される場合がある。驚くべきことに、本発明の化合物は、それらの使用において効果的な化合物の能力に直接および間接的に関わる、改良された薬剤動態および薬力学を示した。例えば化合物は、およびおよび、インビボでのPKおよびPD特性の設計に容易に役立つ有益なクリアランスおよび排出特性を有することが見いだされ、これらは次に化合物の治療標的範囲の設計およびインビボでの吸収,分散,代謝および排出特性を介した効果的な用量の設計を補助する。特定の生物学的な区画(例えば血液,リンパ系,中枢神経系)への生物学的な浸透性の上昇は、経口利用の可能性を増加させ、注入による投与を可能にする可溶性を上昇させ、クリアランスを変更し、代謝および/または排出率は、およびどの化合物が有用な薬剤であり、どれが有用な薬剤でないかを発見するための重要な因子であるおよびまたは。
(実施例中の酵素アッセイデータ、表I,II,IIIおよびIV)
本スクリーニングに用いられるアッセイ緩衝液は0.05M酢酸塩、pH4.2、最終的に10%DMSO、100uMゲナポール(非イオン性界面活性剤、臨界ミセル濃度以下)である。ベータセクレターゼ酵素(0.2nM)を阻害剤と共に、典型的には連続希釈法にしたがって約1uLのDMSO中で、添加された阻害剤とともに1時間プレ温置する。このアッセイはFRET基質(50nM)の添加によって事実上始まり、この混合物を1時間温置する。FRETアッセイは、pHを中性まで上昇させるTris緩衝液の添加によって終了し、蛍光を測定する。FRET基質はBACE開裂部位の反対側に市販のフルオロフォアおよびクエンチャーを有するペプチドである。FRET基質のタンパク質分解を生じる開裂は蛍光を消光する(励起488nmおよび発光425nm)。
「+」は化合物例のIC50値がまたは5uM以上であることを意味する;
「++」は化合物例のIC50値が1.0uM〜5.0uMの範囲(1.0uM以上5.0uM未満または)であることを意味する;
「+++」は化合物例のIC50値が100nM〜1.0uMの範囲(0.1uM以上1.0uM未満または)であることを意味する;および
「++++」は化合物例のIC50値が100nMより小さい範囲(<0.1uM)であることを意味する。
細胞を用いたアッセイは、馴化培地中で、試験化合物によって処理したアミロイド前駆体タンパク質を発現している細胞のAβ40の阻害または減少を測定する。
「+」は化合物例のIC50値がまたは5uM以上であることを意味する;
「++」は化合物例のIC50値が1.0uM〜5.0uMの範囲(1.0uM以上5.0uM未満または)であることを意味する;
「+++」は化合物例のIC50値が100nM〜1.0uMの範囲(0.1uM以上1.0uM未満または)であることを意味する;および
「++++」は化合物例のIC50値が100nMより小さい範囲(<0.1uM)であることを意味する。
試験化合物試料投与後のインビボでのベータセクレターゼ活性の阻害をスクリーニングするために、マウス、ラット、イヌおよびサルを含むいくつかの動物モデルか用いられる場合がある。本発明において使用される動物は、野生型、トランスジェニック、または遺伝子ノックアウト動物であってもよい。例えば、Hsiao et al.,1996,Science 274,99−102の記載に従って準備され、管理されたTg2576マウスモデル,およびその他の非トランスジェニックまたは遺伝子ノックアウト動物が、阻害的に作用する試験化合物の存在下でのインビボにおけるアミロイドベータペプチド(Abeta)生産の阻害を解析するために有効である。通常、2〜18ヶ月齢のTg2576マウス、遺伝子ノックアウトマウスまたは非トランスジェニック動物に、シクロデキストラン、リン酸緩衝液、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはその他の適した媒体などの媒体中に処方された試験化合物を投与する。化合物投与の1〜24時間後に、動物を処分し、脳および脳脊髄液(CSF)並びに血漿をA−ベータレベルおよび薬剤または試験化合物の濃度を解析するために除去する(Dovey et al.,2001,Journal of Neurochemistry,76,173−181)。0時間から開始し、経口栄養またはその他の送達手段、例えば静脈注入により、阻害的に作用する試験化合物を標準的な通常の処方、例えば2%ヒドロキシプロピルメチルセルロース、1%Tween80中に100mg/kgまでの濃度で動物に投与する。別の群の動物には試験化合物を含まない、2%ヒドロキシプロピルメチルセルロース,1%Tween80のみを投与し、媒体対照群とする。試験期間の終わりに動物を処分し、脳組織、血漿または脳脊髄液を回収する。脳は10倍量(重量/用量)の50mMNaCl中の0.2%ジエチルアミン(DEA)中(Bestetal.,2005,Journal of Pharmacologyおよび and Experimental Therapeutics,313,902−908)または10倍量のTris緩衝食塩水(pH約7.6)中の0.5%TritonX−100中のいずれかで均一化する。ホモジネートを4℃で30分間、355000gで遠心分離する。その後ECL(電気化学発光)技術に基づく特異的サンドイッチELISAアッセイを用いて、CSFまたは脳上清におけるAβペプチドの存在を解析する。例えば、ビオチン化−4G8(Signet)を捕捉抗体として、Fab40(Aベータ40のC末端に特異的な自己抗体)を検出抗体として用いて、ラットAベータ40を測定する。例えば、体重200gの雄のSprague Dawleyラットに2%ヒドロキシプロピルメチルセルロース、1%Tween80(pH2.2)中の経口用量30mg/kgの試験化合物を投与してから4時間後に、脳脊髄液および脳それぞれにおけるアミロイドベータペプチドレベルの、媒体投与もしくは対照マウスで測定されるレベルと比較した場合の、X%およびY%の低下を測定する。
IV:5%デキストロ−ス中の5%EtOH、45%プロピレングリコ−ル
従って本発明の化合物は、アルツハイマー病を含むβ−セクレターゼ関連疾患の予防または治療に有用であるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物は、βセクレターゼ酵素の活性を変える能力を有することで、アミロイドβ(Aベータペプチド)の生産を調節し、脳および脳脊髄液の両方においてAベータペプチドの形成および沈着を低下させ、結果として脳でのアミロイドプラークを低減させる。本発明の1つの実施形態では、対象に対して有効量の式I〜IVの化合物を投与する工程を含む、対象者におけるβ−セクレターゼ酵素関連の障害を治療する方法が提供される。別の実施形態では、脳におけるアミロイドベータの産生を低下させ、プラーク形成を低下させる方法が提供される。別の実施形態では、治療上有効量の式I、II、II−A、III、III−A、III−B、IV、IV−A、IV−BおよびIV−Cのいずれかの化合物を対象に投与する工程を含む、対象におけるベータミロイドの沈着またはベータミロイドレベルの上昇を特徴とする疾患または障害を治療、予防または改善する方法が提供される。さらに別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病、軽度、中等度および/または重度を含む認知障害、ダウン症候群、認識衰退、老年性認知症、脳アミロイド血管症または神経変性性障害の治療方法を提供する。
本発明における疾患および障害の治療は、例えば疼痛、炎症などの予防的処置を必要とし得る対象(つまり、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト)への本発明の化合物もしくはその薬剤的な塩またはそのいずれかの医薬組成物の治療上の投与をもまた含む。治療は、本発明の化合物もしくはその薬剤的な塩またはそのいずれかの医薬組成物の対象(つまり、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト)への予防的投与も包含する。通常、資格を有する医師および/または認可された開業医が最初に対象を診断し、本発明の化合物または組成物の投与を介した予防的および/または治療的処置のための治療方法を提案、推奨または処方する。
本発明の化合物は単一の活性を有する医薬品として服用または投与することができるが、それらはまた、1つ以上の本発明の化合物との併用または他の薬剤と共に用いることができる。併用して投与する場合、治療剤は同時にまたは異なる時点で順に投与される別の組成物として処方される場合があり、または治療剤は単一の組成物としても投与され得る。
Claims (18)
- 式I:
(式中、
A1はCR6またはNであり;
A2はCR5またはNであり;
A3はCR4またはNであり;
A4はCR3またはNであり;
A5はCR1またはNであり;
A6はCR8またはNであり;
T1はCR2またはNであり;
T2はCR7またはNであり、ただし、(1)T1がNである場合、A5はCR1であり;および(2)A1、A2、A3、A4、A5、A6、T1およびT2のうちの4つ以下がNであり;
R1、R4、R5およびR8のそれぞれは独立して、H、F、Cl、Br、CF3、OCF3、C1−6−アルキル、CN、OH、−OC1−6−アルキル、−S(O)oC1−6−アルキル、−NHC1−6−アルキルまたは−C(O)C1−6−アルキルであり、ここで、前記C1−6−アルキルおよび、OC1−6−アルキル、−S(O)oC1−6−アルキル、−NHC1−6−アルキルおよび−C(O)C1−6−アルキルのC1−6−アルキル部分は、任意に、F、オキソまたはOHの1〜3個の置換基で置換され;
R2およびR7のそれぞれは独立して、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−6−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニル、CN、OR10、SR10、NR10R10、C(O)R10、S(O)R10、S(O)2R10、NR10C(O)R10、C(O)NR10R10、NR10S(O)2R10、S(O)2NR10、NR10C(O)NR10R10、あるいは炭素原子で形成される完全飽和または部分もしくは完全不飽和4員、5員、6員、または7員単環式または9員もしくは10員二環式環であり、前記環は任意に、O、N、またはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、ここで、前記C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニルおよび環は任意に独立して、R9またはR10の1〜5個の置換基で置換され;
R3およびR6のそれぞれは独立して、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−6−アルキル、CN、OH、OC1−6−アルキル、S(O)oC1−6−アルキル、NHC1−6−アルキルまたはC(O)C1−6−アルキルであり;
各R9は独立して、−C(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)NHR10、−NHC(O)R10、−NHC(O)NHR10、−S(O)2NHR10または−NHS(O)2R10であり;
各R10は、独立して、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、オキソ、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルあるいは完全飽和または部分もしくは完全不飽和3〜8員単環式または6〜12員二環式であり、炭素原子で形成される前記環系は、任意に、単環式ならば1〜3個のヘテロ原子を含み、あるいは二環式ならば1〜6個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、O、N、またはSから選択され、ここで、前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれは、任意に独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルの1〜5個の置換基で置換され;
WはCR1R1であり;
XはOまたはSであり;
Yは存在しないか、またはYはCR1R1、C(=O)、O、NR1、もしくはS(O)oであり;
Zは存在しないか、またはZはCR1R1、C(=O)、O、NR1、もしくはS(O)oであり;ならびに
各oは独立して、0、1もしくは2であり、ただし、YおよびZの両方が非存在、−O−もしくは−S(O)o−ではないとする。)。 - T1はCR2であり;
T2はCR7であり;
A2はCR5であり;
A3はCR4であり;
A4はCR3であり;
A5はCR1であり;ならびに
A6はCR8である、請求項1の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくはその薬剤的に許容される塩。。 - YはOであり;ならびに
Zは存在しないかまたはCR10R10である、請求項2の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。 - R2およびR7のうちの一方は、独立して、炭素原子で形成される完全飽和または部分もしくは完全不飽和5員もしくは6員単環または9員もしくは10員二環式環であり、前記環は、任意にO、N、またはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、ならびに任意にR9またはR10の1〜5個の置換基で置換され;
R2およびR7のうちのもう一方は、独立して、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−6−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニル、CN、OR10、SR10、NR10R10、C(O)R10、S(O)2R10、NR10C(O)R10、C(O)NR10R10、NR10S(O)2R10、S(O)2NR10、NR10C(O)NR10R10であり、ここで前記C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニルは任意に独立して、R9またはR10の1〜5個の置換基で置換され;ならびに
R1、R4、R5およびR8のそれぞれは独立して、H、F、Cl、CF3、OCF3、メチル、エチル、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3またはC(O)CH3であり;
R3およびR6のそれぞれは独立して、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−6−アルキル、CN、OH、OC1−6−アルキル、SC1−6−アルキル、NHC1−6−アルキルまたはC(O)C1−6−アルキルであり;
YはOであり;ならびに
Zは存在しない、請求項2の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。 - R7は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびピラニルから選択される環であり、前記環は、任意に1〜5個のR9またはR10の置換基で置換されている、請求項4の化合物。
- R2が、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−6−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、OR10、SR10、NR10R10またはフェニル、ピリジン、ピリミジン、ジヒドロピラン、モルホリン、オキサゾール、イソキサゾール、アゼチジン、ピラン、ピラゾールおよびイミダゾールから選択される環であり、ここで前記C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニルおよび環は、任意に、R9またはR10の1〜5個の置換基で置換され;ならびに
R1、R4、R5およびR8のそれぞれは、独立して、H、F、Cl、CF3、メチル、CN、OH、OCH3、SCH3またはNHCH3であり;ならびに
R3およびR6のそれぞれは独立して、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−6−アルキル、CN、OH、OC1−6−アルキル、SC1−6−アルキル、NHC1−6−アルキルまたはC(O)C1−6−アルキルであり;
R7は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびピラニルから選択される環であるか、またはR7は、−OC1−10アルキルであり、前記環および−OC1−10アルキルは、任意に独立して、R9またはR10の1〜5個の置換基で置換され;
YはOであり;ならびに
Zは存在しないかまたはCR10R10である、請求項2の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。 - R2が、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−6−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6−アルキニル、OR10またはSR10であり、ここで、前記C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニルおよびC3−8−シクロアルキルが任意に独立して、R9またはR10の1〜5個の置換基で置換され;
R1、R4、R5およびR8のそれぞれは独立して、H、F、メチル、CNまたはOHであり;
R3およびR6のそれぞれは独立して、H、F、Cl、CF3、メチル、CN、OH、OCH3、SCH3またはNHCH3であり;
R7は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルまたはチオフェニルから選択される環であり、前記環は、任意に独立して、R9またはR10の1〜5個の置換基で置換され;
WはCH2、−CHFまたは−CCH3であり;
XはOであり;
YはOであり;ならびに
Zは存在しない、請求項2の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。 - 一般式IV−A
A1はCR6またはNであり;
A3はCR4またはNであり;
A4はCR3またはNであり;ただし、A1、A3およびA4の1つ以下がNであり;
R1、R4、R5およびR8のそれぞれは独立して、H、F、Cl、Br、CF3、OCF3、CH3、C2H5、CN、OH、CH3であり;
R2およびR7のそれぞれは独立して、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−6−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニル、CN、OR10、SR10、NR10R10、C(O)R10、S(O)2R10、NR10C(O)R10、C(O)NR10R10、NR10S(O)2R10、S(O)2NR10、NR10C(O)NR10R10、あるいは炭素原子で形成される完全飽和または部分もしくは完全不飽和5員もしくは6員単環または9員もしくは10員二環式環であり、前記環は、任意にO、N、またはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、ここで、前記C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニルおよび環は任意に独立して、R9またはR10の1〜5個の置換基で置換され;
R3およびR6のそれぞれは独立して、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−6−アルキル、CN、OH、OC1−6−アルキル、SC1−6−アルキル、NHC1−6−アルキルまたはC(O)C1−6−アルキルであり;
各R9は独立して、−C(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)NHR10、−NHC(O)R10、−NHC(O)NHR10、−S(O)2NHR10または−NHS(O)2R10であり;
各R10は独立して、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、オキソ、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルあるいは完全飽和または部分もしくは完全不飽和3〜8員単環式または6〜12員二環式であり、炭素原子で形成される前記環系は、任意に、単環式ならば1〜3個のヘテロ原子を含み、二環式ならば1〜6個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、O、N、またはSから選択され、ここで前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれは、任意に独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルの1〜5個の置換基で置換され;
WはCH2、−CHFまたは−CHC1−3アルキルであり;ならびに
XはOまたはSである。)を有する、請求項1の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬剤的に許容される塩。 - A1はCR6であり;
A3はCR4であり;
A4はCR3であり;
R1、R4、R5およびR8のそれぞれは、独立して、H、F、Cl、Br、CF3、OCF3、CH3、C2H5、CN、OH、CH3であり;
R2は、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−6−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニル、CN、OR10、SR10、NR10R10、C(O)R10、S(O)2R10、NR10C(O)R10、C(O)NR10R10、NR10S(O)2R10、S(O)2NR10、NR10C(O)NR10R10、あるいは5員もしくは6員単環または9員から10員二環式複素環、アリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、前記C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニルおよび環は、任意に独立して、R9またはR10の1〜5個の置換基で置換され;
R3およびR6のそれぞれは、独立して、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−6−アルキル、CN、OH、OC1−6−アルキル、SC1−6−アルキル、NHC1−6−アルキルまたはC(O)C1−6−アルキルであり;
R7は、フェニル、ピリジルまたはピリミジルであり、そのそれぞれが任意に、F、Cl、Br、I、CF3、C2F5、ハロアルコキシル、C1−6−アルキル、CN、OH、OC1−6−アルキル、SC1−6−アルキル、SC1−6−アルキル、S(O)oC1−6−アルキル(oは0、1もしくは2である。)、NHC1−6−アルキルまたはC(O)C1−6−アルキルの1〜5個の置換基で置換され、
各R9は独立して、−C(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)NHR10、−NHC(O)R10、−NHC(O)NHR10、−S(O)2NHR10または−NHS(O)2R10であり;
各R10は独立して、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、オキソ、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルあるいは5員もしくは6員単環または7員から11員二環複素環式、アリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれは、任意に独立してハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルの1〜5個の置換基で置換され;
Wは、CH2、−CHFまたは−CHCH3であり;ならびに
XはOである、請求項8の化合物またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容される塩。 - 2’−(2,2−ジメチルプロポキシ)−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4S)−2’−プロポキシ−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
2’−(2−メチルプロポキシ)−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
2’−プロポキシ−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4S)−2’−メトキシ−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4R)−2’−プロポキシ−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4S)−2’−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−7’−メトキシスピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミントリフルオロ酢酸;
2’−クロロ−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
2’−メトキシ−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
2’−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−7’−メトキシスピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4S)−2’−(2,2−ジメチルプロポキシ)−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4S)−2’−(2−メチルプロポキシ)−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4S)−2’−(5−ピリミジニル)−7’−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4R)−2’−(3,3−ジメチルブチル)−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4S)−2’−(シクロプロピルメトキシ)−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4R)−2’−(3,3−ジメチル−1−ブチン−1−イル)−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4S)−2’−(((1S)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4S)−2’−(((1R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(5S)−7−(2,2−ジメチルプロポキシ)−3−(3−ピリジニル)スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
(4S)−2’−(2−フルオロ−2−メチルプロポキシ)−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4S)−2’−(2−メトキシ−2−メチルプロポキシ)−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
3−(((4S)−2−アミノ−7’−(3−ピリジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2’−イル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパンニトリル;
(4S)−2’−((3−メチル−3−オキセタニル)メトキシ)−7’−(3−ピリジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(5S)−7−((3−メチル−3−オキセタニル)メトキシ)−3−フェニルスピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
(5S)−3−(3,3−ジメチル−1−ブチン−1−イル)−7−(3−ピリジニル)スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
3−(((5S)−2’−アミノ−3−(5−ピリミジニル)スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−7−イル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパンニトリル;
(4R)−2’−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4R)−2’−(3−メトキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(5S)−3−(3,3−ジメチル−1−ブチン−1−イル)−7−(5−ピリミジニル)スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
1−(((4R)−2−アミノ−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2’−イル)エチニル)シクロブタノール;
N−(3−((4S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メチル−2−ピラジンカルボキサミド;
N−(3−((4S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシ−2−ピラジンカルボキサミド;
3−(((5S)−2’−アミノ−3−フェニルスピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−7−イル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパンニトリル;
(5S)−7−(2,2−ジメチルプロポキシ)−3−(4−ピリジニル)スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
(5S)−3−(3,3−ジメチル−1−ブチン−1−イル)−7−(2−フルオロ−3−ピリジニル)スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
(4S)−2’−(2,2−ジメチル−4−モルホリニル)−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4S)−2’−(2,2−ジメチル−4−モルホリニル)−7’−(3−ピリジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4S)−2’−((2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル)−7’−(3−ピリジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4R)−2’−(6,6−ジメチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4S)−4’−フルオロ−2’−(3−メトキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(5S)−3−(3,3−ジメチル−1−ブチン−1−イル)−7−(3−ピリジニル)スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
(4S)−2’−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4’−フルオロ−7’−(3−ピリジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(5S)−7−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
(4S)−2’−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4’−フルオロ−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(5S)−3−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7−フェニルスピロ[クロメノ[2,3−c]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
(5S)−3−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7−(2−フルオロ−3−ピリジニル)スピロ[クロメノ[2,3−c]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
(5S)−3−(3−メトキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−7−(2−ピラジニル)スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
(4S)−2’−(2−フルオロ−3−ピリジニル)−7’−(3−メチル−5−イソキサゾリル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(5S)−3−(2,2−ジメチルプロポキシ)−7−(3−ピリジニル)スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
(4S)−4’−フルオロ−2’−(2−フルオロ−2−メチルプロポキシ)−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4S)−2’−(3,3−ジフルオロ−1−アゼチジニル)−7’−(3−ピリジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4S)−2’−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3’−フルオロ−7’−(5−ピリミジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4S)−3’−フルオロ−2’−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7’−(3−ピリジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(5S)−3−((1E)−3,3−ジメチル−1−ブテン−1−イル)−7−(5−ピリミジニル)スピロ[クロメノ[2,3−c]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
(4S)−2’−(2,2−ジメチル−4−モルホリニル)−7’−(2−フルオロ−3−ピリジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(5S)−7−(2−フルオロ−3−ピリジニル)−3−(3−ピリジニル)スピロ[クロメノ[2,3−c]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
(5S)−7−(2−フルオロ−3−ピリジニル)−3−(4−ピリジニル)スピロ[クロメノ[2,3−c]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
(4S)−2’−(2−フルオロ−3−ピリジニル)−7’−(4−モルホリニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(5S)−7−(2−フルオロ−3−ピリジニル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スピロ[クロメノ[2,3−c]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
(5S)−3−(2,2−ジメチル−4−モルホリニル)−7−(3−ピリジニル)スピロ[クロメノ[2,3−c]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
(5S)−7−(2−フルオロ−3−ピリジニル)−3−((3−メチル−3−オキセタニル)エチニル)スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
3−(((4S)−2−アミノ−4’−フルオロ−7’−(2−フルオロ−3−ピリジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2’−イル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパンニトリル;
(5S)−3−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7−(2−フルオロ−5−メチル−3−ピリジニル)スピロ[クロメノ[2,3−c]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
(4S)−4’−フルオロ−7’−(2−フルオロ−3−ピリジニル)−2’−((3−メチル−3−オキセタニル)メトキシ)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(5S)−7−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−((3−メチル−3−オキセタニル)エチニル)スピロ[クロメノ[2,3−b]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
(5S)−7−(3−クロロフェニル)−3−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スピロ[クロメノ[2,3−c]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
(4S)−4’−フルオロ−2’−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7’−(3−ピリジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4S)−2’−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4’−フルオロ−7’−(2−フルオロ−3−ピリジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(5S)−3−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7−(5−フルオロ−3−ピリジニル)スピロ[クロメノ[2,3−c]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
(5S)−3−(6,6−ジメチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7−(3−ピリジニル)スピロ[クロメノ[2,3−c]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
(5S)−3−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7−(6−フルオロ−3−ピリジニル)スピロ[クロメノ[2,3−c]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン;
(4S)−4’−フルオロ−7’−(2−フルオロ−3−ピリジニル)−2’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4S)−4’−フルオロ−7’−(2−フルオロ−3−ピリジニル)−2’−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;
(4S)−3’−フルオロ−2’−(2−フルオロ−2−メチルプロポキシ)−7’−(3−ピリジニル)スピロ[1,3−オキサゾール−4,9’−キサンテン]−2−アミン;および
(5S)−3−(3,3−ジメチル−1−ブチン−1−イル)−7−(5−ピリミジニル)スピロ[クロメノ[2,3−c]ピリジン−5,4’−[1,3]オキサゾール]−2’−アミン
から選択される、請求項1の化合物、またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容される塩。 - 請求項1から10のいずれかに記載の化合物および薬剤的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 対象の脳脊髄液中のベータアミロイドペプチドのレベルを減少させるための医薬を製造するための、請求項1から10のいずれかに記載の化合物の使用。
- 対象においてアルツハイマー病、認識障害またはそれらの組み合わせを治療するための医薬を製造するための、請求項1から10のいずれかに記載の化合物の使用。
- 対象においてアルツハイマー病、認識障害またはそれらの組み合わせを治療するための請求項1から10のいずれかに記載の化合物を含む医薬の使用。
- 対象において、軽度の認識障害、ダウン症、オランダ型アミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性認知症、パーキンソン病と関連する認知症、核上まひと関連する認知症、皮質基底変性に関連する認知症、びまん性レヴィー小体型のアルツハイマー病またはそれらの組み合わせからなる群から選択される神経障害を治療するための医薬を製造するための、請求項1から10のいずれかに記載の化合物の使用。
- 対象の脳上のプラーク形成を軽減する医薬を製造するための、請求項1から10のいずれかに記載の化合物の使用。
- 対象の脳上のプラーク形成を減少させるための、請求項14の医薬の使用。
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