TWI385175B - 作為β-分泌酶調節劑之螺旋-三環化合物及其使用方法 - Google Patents

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Description

作為β-分泌酶調節劑之螺旋-三環化合物及其使用方法
一般而言，本發明係關於醫藥活性化合物，醫藥組合物，及其使用方法，以治療β-分泌酶所媒介之疾病與症狀，包括但不限於阿耳滋海默氏病、腦上之斑點形成及相關病症。
本申請案係主張2008年9月11日提出申請之美國臨時專利申請案號61/096,082之權益，其係據此以其全文併於本文供參考。
阿耳滋海默氏病(AD)係影響全世界多於1千2百萬老化中人口。AD係構成60歲以後經臨床上診斷為癡呆症之大部份。一般而言，AD之特徵為記憶、推理、判斷及方向感之進行性衰退。當疾病進展時，運動神經、感覺及聲音能力係被影響，直到有多重認知功能之總體損害為止。認知功能之喪失係逐漸發生，典型上會導致自身、家人及朋友之減少認識力。患有嚴重認知力減弱及/或經診斷為末期AD之病患，通常會臥床不起、失禁及依賴監護照顧。平均而言，於最初診斷後，AD病患最後係在約九至十年內死亡。由於AD之失能，通常羞愧與致命作用，故有需要在診斷時有效地治療AD。
AD之特徵為腦部中之兩項主要生理變化。第一個變化，β澱粉狀蛋白斑形成，係支持"澱粉狀蛋白階式反應假說"，其傳達一種思想，AD係因特徵性β澱粉狀蛋白肽(A-β)或其A-β片段之形成所造成，沉積在腦部(常被稱為β澱粉狀蛋白"斑點"或"斑點沉積物")中與在大腦血管(β澱粉狀蛋白血管病)中。大量証據指出β-澱粉狀蛋白與伴隨之澱粉狀蛋白斑形成係對AD之病理生理學為中樞，且可能在此難處理之神經變性病症中扮演一項早期角色。在AD中之第二個變化為神經元內纏結之形成，包括蛋白質τ之聚集體形式。除了在患有AD之病人中發現以外，神經元內纏結亦被發現於其他引致癡呆症之病症中。Joachim等人,Alz. Dis. Assoc. Dis .,6：7-34(1992)。
數條証據顯示A-β之進行性大腦沉積，係在AD之發病原理上扮演初期角色，並可先於認知力病徵，達數年或甚至數十年。Selkoe,Neuron ,6：487(1991)。已証實A-β自培養中生長之神經元細胞釋出，且A-β存在於正常個體與AD病患兩者之腦脊髓液(CSF)中。Seubert等人,Nature ,359：325-327(1992)。AD病患之屍體剖檢已發現包含此2種因素之大數目損傷，在人類腦部中咸認對記憶與認知力為重要之區域中。
在較受限制之解剖學分佈中，較小數目之此等損傷係被發現於未具有臨床AD之大部份老化人類之腦部中。含有澱粉狀蛋白之斑點與血管澱粉狀蛋白血管病，亦被發現於患有Down氏徵候簇、具有Dutch型澱粉樣變性病之遺傳性大腦出血(HCHWA-D)及其他神經變性病症之個體腦部中。
已假設A-β形成為在AD發展上之成因先質或因子。更明確言之，咸認A-β在負責認知因子之腦部區域中之沉積，為在AD發展上之主要因子。β澱粉狀蛋白斑主要係由澱粉狀蛋白β肽(A-β肽)所組成。A-β肽係衍生自大跨膜澱粉狀蛋白先質蛋白質(APP)之蛋白分解分裂作用，且為範圍在約39-42個胺基酸殘基內之肽。在阿耳滋海默氏症病患之腦部中，A-β42(42個胺基酸長)係被認為是此等斑點沉積物之主要成份。Citron,藥理學科學上之趨勢 ,25(2)：92-97(2004)。
類似斑點係出現在Lewy氏體癡呆症之一些變型中，及在包涵體肌炎中，其為一種肌肉疾病。在大腦澱粉狀蛋白血管病中，Aβ亦形成塗覆大腦血管之聚集體。此等斑點係由被稱為澱粉狀蛋白纖維之規則地有序原纖維聚集體之纏結所構成，其為一種由其他肽所共用之蛋白質折疊，譬如與蛋白質折疊錯誤疾病有關聯之朊病毒。關於實驗室大白鼠之研究係指出肽之二分子可溶性形式為在發展阿耳滋海默氏症上之病因劑，且該二分子形式係為可溶性澱粉狀蛋白β寡聚物之最小胞突接合毒性物種。Shnakar,G.M.,Nature Medicine (2008年6月22日) online doi 10：1038nm 1782。
數種天門冬胺醯基蛋白酶係被認為涉及APP之處理或分裂，造成A-β肽之形成。β分泌酶(BACE，亦常被稱為美嗎普辛(memapsin))係被認為會首先使APP分裂，以產生兩個片段：(1)第一個N-末端片段(βAPP)與(2)第二個C-99片段，其係接著被γ分泌酶分裂，以產生A-β肽。亦已發現APP係被α-分泌酶分裂，以產生α-sAPP，為APP之一種分泌形式，其不會造成β-澱粉狀蛋白斑形成。此種替代途徑會阻止A-β肽之形成。APP之蛋白分解處理片段之說明，可參閱例如美國專利案號5,441,870、5,712,130及5,942,400。
BACE為天門冬胺醯基蛋白酶，包含501個胺基酸，且負責在β-分泌酶專一分裂位置上處理APP。BACE係以兩種形式存在，BACE1與BACE2，其本身係依APP之專一分裂位置指稱。β分泌酶係被描述於Sinha等人,Nature ,402：537-554(1999)(p510)與PCT申請案WO 2000/17369中。已提出A-β肽會由於APP被BACE處理之結果而蓄積。再者，APP在β分泌酶分裂位置處之活體內處理，係被認為是A-β製造中之速率限制步驟。Sabbagh,M.等人,Alz. Dis. Rev . 3：1-19(1997)。因此，BACE酵素活性之抑制係為治療AD所需要。
研究已証實BACE之抑制可被連結至AD之治療。BACE酵素係為產生β-澱粉狀蛋白或A-β所必須。BACE被剔除之老鼠不會產生β-澱粉狀蛋白，且係除去阿耳滋海默氏症有關聯之病理學疾病，包括神經元損失與某些記憶不足。Cole,S.L.,Vasser,R.,分子退化 2：22,2007。當與過度表現APP之轉基因老鼠雜交時，BACE缺乏老鼠之後代在與對照動物比較時，在腦部萃取物中顯示降低量之A-β(Luo等人,Nature Neuroscience ,4：231-232(2001))。BACE會引發β-澱粉狀蛋白形成之事實，及BACE含量係在此疾病中被提高之觀察，係提供直接且激起興趣之理由以發展針對BACE抑制之療法，因此降低β-澱粉狀蛋白及其有關聯之毒性。因此，在腦部中β分泌酶活性之抑制與A-β之相應降低，應會提供一種治療AD及其他β澱粉狀蛋白或斑點相關病症之治療方法。
已採取數種途徑，以有效地治療AD與斑點相關病症。一項途徑是企圖藉由抑制或減少BACE之活性，降低斑點在腦上形成。例如，各下列PCT公報：WO 03/045913,WO 04/043916,WO 03/002122,WO 03/006021,WO 03/002518,WO 04/024081,WO 03/040096,WO 04/050619,WO 04/080376,WO 04/099376,WO 05/004802,WO 04/080459,WO 04/062625,WO 04/042910,WO 05/004803,WO 05/005374,WO 03/106405,WO 03/062209,WO 03/030886,WO 02/002505,WO 01/070671,WO 03/057721,WO 03/006013,WO 03/037325,WO 04/094384,WO 04/094413,WO 03/006423,WO 03/050073,WO 03/029169及WO 04/000821，係描述BACE之抑制劑，可用於治療AD及其他β-分泌酶所媒介之病症。
本發明係提供可用於調節β分泌酶活性之新穎化合物種類。為達該目的，本發明化合物可用於調節或減少A-β肽之形成，而因此調節及/或減少β澱粉狀蛋白斑在腦上之形成。因此，該化合物可用於治療阿耳滋海默氏病，及其他β分泌酶及/或斑點所媒介之病症。例如，此化合物可用於預防及/或治療急性及/或慢性AD，及涉及在腦部上β澱粉狀蛋白肽之沉積或蓄積及斑點形成之其他疾病或症狀。
藉由本發明所提供之化合物，包括其立體異構物、互變異構物、溶劑合物、藥學上可接受之鹽、衍生物或前體藥物，係一般性地藉由式I定義
其中式I之A1 ,A2 ,A3 ,A4 ,A5 ,A6 ,T1 ,T2 ,W,X,Y及Z係描述於下文。本發明亦提供製造式I、II、III、IV及其亞式A-D化合物之程序，以及可用於此種程序之中間物。
本發明進一步提供醫藥組合物，其包含一或多種本發明化合物，使用本發明之化合物與組合物治療β分泌酶所媒介疾病譬如AD之方法。例如，及在一項具體實施例中，本發明係提供一種醫藥組合物，其包含有效劑量之式I化合物，伴隨著至少一種藥學上可接受之賦形劑。
前文僅只是摘錄本發明之某些方面，並不意欲，亦不應將其解釋為以任何方式限制本發明。本文所述之所有專利及其他刊物，係據此以其全文併於本文供參考。
發明詳述
於本發明之一項具體實施例中，該化合物，包括其立體異構物、互變異構物、溶劑合物、藥學上可接受之鹽、衍生物或前體藥物，係一般性地藉由式I化合物定義：
其中A1 為CR6 或N；A2 為CR5 或N；A3 為CR4 或N；A4 為CR3 或N；A5 為CR1 或N；A6 為CR8 或N；T1 為CR2 或N；T2 為CR7 或N，其條件是，(1)當T1 為N時，則A5 為CR1 ；與(2) A1 ,A2 ,A3,A4 ,A5 ,A6 ,T1 及T2 中不超過兩個為N；各R1 ,R4 ,R5 及R8 係獨立為H、F、Cl、Br、CF3 、OCF3 、C1-6 -烷基、CN、OH、-OC1-6 -烷基、-S(O)o C1-6 -烷基、-NHC1-6 -烷基或-C(O) C1-6 -烷基，其中C1-6 -烷基，與-OC1-6 -烷基、-S(O)o C1-6 -烷基、-NHC1-6 -烷基及-C(O) C1-6 -烷基之C1-6 -烷基部份，係視情況被1-3個F、酮基或OH之取代基取代；各R2 與R7 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、C2-6 烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、C4-8 -環烯基、CN、OR10 、SR10 、NR10 R10 、C(O) R10 、S(O) R10 、S(O)2 R10 、NR10 C(O) R10 、C(O) NR10 R10 、NR10 S(O)2 R10 、S(O)2 NR10 、NR10 C(O) NR10 R10 或由碳原子所形成之完全飽和或部份或完全不飽和5-或6-員單環狀或雙環狀環，該環視情況包含1-4個選自O、N或S之雜原子，其中C1-6 -烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、C4-8 -環烯基及環係視情況獨立被1-5個R9 或R10 之取代基取代；各R3 與R6 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、CN、OH、OC1-6 -烷基、S(O)o C1-6 -烷基、NHC1-6 -烷基或C(O) C1-6 -烷基；各R9 係獨立為-C(O) R10 、-S(O)2 R10 、-C(O) NHR10 、-NHC(O) R10 、-NHC(O) NHR10 、-S(O)2 NHR10 或-NHS(O)2 R10 ；各R10 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2 、NH2 、乙醯基、酮基、C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C3-10 -環烯基、C4-10 -環烯基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -烷氧基、C1-10 -硫代烷氧基或完全飽和或部份或完全不飽和3-8員單環狀或6-12員雙環狀，該環系統由碳原子所形成，視情況，若單環狀則包含1-3個雜原子，或若雙環狀則為1-6個雜原子，該雜原子選自O、N或S，其中各C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C3-10 -環烷基、C4-10 -環烯基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -烷氧基、C1-10 -硫代烷氧基及該環系統之環係視情況獨立被1-5個鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、CN、NO2 、NH2 、OH、酮基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三-丁氧基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、環丁基、戊基、環戊基、己基、環己基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -硫代烷氧基、苄基或苯基之取代基取代；W為CR1 R1 ；X為O或S；Y為不存在，或Y為CR1 R1 、C(=O)、O、NR1 或S(O)o ；Z為不存在，或Z為CR1 R1 、C(=O)、O、NR1 或S(O)o ；且各o係獨立為0,1或2，其條件是，Y與Z兩者不皆為不存在、-O-或-S(O)o -。
於本發明之另一項具體實施例中，化合物係藉由式I-A定義
其中A1 為CR6 或N；A1 為CR6 或N；A2 為CR5 或N；A3 為CR4 或N；A4 為CR3 或N；A5 為CR1 或N；A6 為CR8 或N；其條件是，A1 ,A2 ,A3 ,A4 ,A5 及A6 中不超過兩個為N；各R1 ,R4 ,R5 及R8 係獨立為H、F、Cl、Br、CF3 、OCF3 、C1-6 -烷基、CN、OH、OC1-6 -烷基、S(O)o C1-6 -烷基、NHC1-6 -烷基或C(O) C1-6 -烷基；各R2 與R7 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、C2-6 烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、C4-8 -環烯基、CN、OR10 、SR10 、NR10 R10 、C(O) R10 、S(O) R10 、S(O)2 R10 、NR10 C(O) R10 、C(O) NR10 R10 、NR10 S(O)2 R10 、S(O)2 NR10 、NR10 C(O) NR10 R10 或由碳原子所形成之完全飽和或部份或完全不飽和5-或6-員單環狀或雙環狀環，該環視情況包含1-4個選自O、N或S之雜原子，其中C1-6 -烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、C4-8 -環烯基及環係視情況獨立被1-5個R9 或R10 之取代基取代；各R3 與R6 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、CN、OH、OC1-6 -烷基、S(O)o C1-6 -烷基、NHC1-6 -烷基或C(O) C1-6 -烷基；各R9 係獨立為-C(O) R10 、-S(O)2 R10 、-C(O) NHR10 、-NHC(O) R10 、-NHC(O) NHR10 、-S(O)2 NHR10 或-NHS(O)2 R10 ；各R10 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2 、NH2 、乙醯基、酮基、C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C3-10 -環烷基、C4-10 -環烯基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -烷氧基、C1-10 -硫代烷氧基或完全飽和或部份或完全不飽和3-8員單環狀或6-12員雙環狀，該環系統由碳原子所形成，視情況，若單環狀則包含1-3個雜原子，或若雙環狀則為1-6個雜原子，該雜原子選自O、N或S，其中各C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C3-10 -環烷基、C4-10 -環烯基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -烷氧基、C1-10 -硫代烷氧基及該環系統之環係視情況獨立被1-5個鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、CN、NO2 、NH2 、OH、酮基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三-丁氧基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、環丁基、戊基、環戊基、己基、環己基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -硫代烷氧基、苄基或苯基之取代基取代；W為CR1 R1 ；X為O或S；Y為不存在，或Y為CR10 R10 、C(=O)、O、NR10 或S(O)o ，其中o為0,1或2；且Z為不存在，或Z為CR10 R10 、C(=O)、O、NR10 或S(O)o ；及各o係獨立為0,1或2，其條件是，Y與Z兩者不皆為不存在、-O-或-S(O)o -。
於本發明之一項具體實施例中，該化合物，包括其立體異構物、互變異構物、溶劑合物、藥學上可接受之鹽、衍生物或前體藥物，係一般性地藉由式II定義
其中A1 為CR6 或N；A3 為CR4 或N；A4 為CR3 或N；其條件是，A1 ,A3 及A4中不超過一個為N；各R1 ,R4 ,R5 及R8 係獨立為H、F、Cl、Br、CF3 、OCF3 、C1-6 -烷基、CN、OH、OC1-6 -烷基、SC1-6 -烷基、NHC1-6 -烷基或C(O)C1-6 -烷基；各R2 與R7 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、C2-6 烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、C4-8 -環烯基、CN、OR10 、SR10 、NR10 R10 、C(O)R10 、S(O)2 R10 、NR10 C(O)R10 、C(O)NR10 R10 、NR10 S(O)2 R10 、S(O)2 NR10 、NR10 C(O)NR10 R10 或 由碳原子所形成之完全飽和或部份或完全不飽和5-或6-員單環狀或雙環狀環，該環視情況包含1-4個選自O、N或S之雜原子，其中C1-6 -烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、C4-8 -環烯基及環係視情況獨立被1-5個R9 或R10 之取代基取代；各R3 與R6 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、CN、OH、OC1-6 -烷基、SC1-6 -烷基、NHC1-6 -烷基或C(O) C1-6 -烷基；各R9 係獨立為-C(O) R10 、-S(O)2 R10 、-C(O) NHR10 、-NHC(O) R10 、-NHC(O) NHR10 、-S(O)2 NHR10 或-NHS(O)2 R10 ；各R10 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2 、NH2 、乙醯基、酮基、C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C3-10 -環烷基、C4-10 -環烯基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -烷氧基、C1-10 -硫代烷氧基或完全飽和或部份或完全不飽和3-8員單環狀或6-12員雙環狀，該環系統由碳原子所形成，視情況，若單環狀則包含1-3個雜原子，或若雙環狀則為1-6個雜原子，該雜原子選自O、N或S，其中各C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C3-10 -環烷基、C4-10 -環烯基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -烷氧基、C1-10 -硫代烷氧基及該環系統之環係視情況獨立被1-5個鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、CN、NO2 、NH2 、OH、酮基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三-丁氧基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、環丁基、戊基、環戊基、己基、環己基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -硫代烷氧基、苄基或苯基之取代基取代；W為CR1 R1 ；X為O或S；Y為不存在，或Y為CR10 R10 、C(=O)、O、NR10 或S(O)o ，其中o為0,1或2；且Z為不存在，或Z為CR10 R10 、C(=O)、O、NR10 或S(O)o ，其中o為0,1或2，其條件是，Y與Z兩者不皆為-O-或-S(O)o 。
於本發明之另一項具體實施例中，該化合物，包括其立體異構物、互變異構物、溶劑合物、藥學上可接受之鹽、衍生物或前體藥物，係一般性地藉由式II-A定義
A1 為CR6 或N；各R1 ,R4 ,R5 及R8 係獨立為H、F、Cl、Br、CF3 、OCF3 、C1-6 -烷基、CN、OH、OC1-6 -烷基、SC1-6 -烷基、NHC1-6 -烷基或C(O) C1-6 -烷基；各R2 與R7 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、C2-6 烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、C4-8 -環烯基、CN、OR10 、SR10 、NR10 R10 、C(O) R10 、S(O)2 R10 、NR10 C(O) R10 、C(O) NR10 R10 、NR10 S(O)2 R10 、S(O)2 NR10 、NR10 C(O) NR10 R10 或由碳原子所形成之完全飽和或部份或完全不飽和5-或6-員單環狀或雙環狀環，該環視情況包含1-4個選自O、N或S之雜原子，其中C1-6 -烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、C4-8 -環烯基及環係視情況獨立被1-5個R9 或R10 之取代基取代；各R3 與R6 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、CN、OH、OC1-6 -烷基、SC1-6 -烷基、NHC1-6 -烷基或C(O) C1-6 -烷基；各R9 係獨立為-C(O) R10 、-S(O)2 R10 、-C(O) NHR10 、-NHC(O) R10 、-NHC(O) NHR10 、-S(O)2 NHR10 或-NHS(O)2 R10 ；各R10 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2 、NH2 、乙醯基、酮基、C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C3-10 -環烷基、C4-10 -環烯基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -烷氧基、C1-10 -硫代烷氧基或完全飽和或部份或完全不飽和3-8員單環狀或6-12員雙環狀，該環系統由碳原子所形成，視情況，若單環狀則包含1-3個雜原子，或若雙環狀則為1-6個雜原子，該雜原子選自O、N或S，其中各C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C3-10 -環烷基、C4-10 -環烯基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -烷氧基、C1-10 -硫代烷氧基及該環系統之環係視情況獨立被1-5個鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、CN、NO2 、NH2 、OH、酮基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三-丁氧基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、環丁基、戊基、環戊基、己基、環己基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -硫代烷氧基、苄基或苯基之取代基取代；W為CH2 、-CHF或-CHC1-3 烷基；X為O或S；Y為不存在，或Y為CR10 R10 、C(=O)、O、NR10 或S(O)o ，其中o為0,1或2；且Z為不存在，或Z為CR10 R10 、C(=O)、O、NR10 或S(O)o ，其中o為0,1或2，其條件是，Y與Z兩者不皆為-O-或-S(O)o -。
於本發明之另一項具體實施例中，該化合物，包括其立體異構物、互變異構物、溶劑合物、藥學上可接受之鹽、衍生物或前體藥物，係一般性地藉由式II-B定義
A3 為CR4 或N；各R1 ,R4 ,R5 及R8 係獨立為H、F、Cl、Br、CF3 、OCF3 、C1-6 -烷基、CN、OH、OC1-6 -烷基、SC1-6 -烷基、NHC1-6 -烷基或C(O)C1-6 -烷基；各R2 與R7 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、C2-6 烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、C4-8 -環烯基、CN、OR10 、SR10 、NR10 R10 、C(O) R10 、S(O)2 R10 、NR10 C(O) R10 、C(O) NR10 R10 、NR10 S(O)2 R10 、S(O)2 NR10 、NR10 C(O) NR10 R10 或由碳原子所形成之完全飽和或部份或完全不飽和5-或6-員單環狀或雙環狀環，該環視情況包含1-4個選自O、N或S之雜原子，其中C1-6 -烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、C4-8 -環烯基及環係視情況獨立被1-5個R9 或R10 之取代基取代；各R3 與R6 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、CN、OH、OC1-6 -烷基、SC1-6 -烷基、NHC1-6 -烷基或C(O) C1-6 -烷基；各R9 係獨立為-C(O) R10 、-S(O)2 R10 、-C(O) NHR10 、-NHC(O) R10 、-NHC(O) NHR10 、-S(O)2 NHR10 或-NHS(O)2 R10 ；各R10 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2 、NH2 、乙醯基、酮基、C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C3-10 -環烷基、C4-10 -環烯基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -烷氧基、C1-10 -硫代烷氧基或完全飽和或部份或完全不飽和3-8員單環狀或6-12員雙環狀，該環系統由碳原子所形成，視情況，若單環狀則包含1-3個雜原子，或若雙環狀則為1-6個雜原子，該雜原子選自O、N或S，其中各C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C3-10 -環烷基、C4-10 -環烯基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -烷氧基、C1-10 -硫代烷氧基及該環系統之環係視情況獨立被1-5個鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、CN、NO2 、NH2 、OH、酮基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三-丁氧基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、環丁基、戊基、環戊基、己基、環己基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -硫代烷氧基、苄基或苯基之取代基取代；W為CH2 、-CHF或-CHC1-3 烷基；X為O或S；Y為不存在，或Y為CR10 R10 、C(=O)、O、NR10 或S(O)o ，其中o為0,1或2；且Z為不存在，或Z為CR10 R10 、C(=O)、O、NR10 或S(O)o ，其中o為0,1或2，其條件是，Y與Z兩者不皆為-O-或-S(O)o -。
於本發明之另一項具體實施例中，該化合物，包括其立體異構物、互變異構物、溶劑合物、藥學上可接受之鹽、衍生物或前體藥物，係一般性地藉由式II-C定義
A4 為CR3 或N；各R1 ,R4 ,R5 及R8 係獨立為H、F、Cl、Br、CF3 、OCF3 、C1-6 -烷基、CN、OH、OC1-6 -烷基、SC1-6 -烷基、NHC1-6 -烷基或C(O) C1-6 -烷基；各R2 與R7 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、C2-6 烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、C4-8 -環烯基、CN、OR10 、SR10 、NR10 R10 、C(O) R10 、S(O)2 R10 、NR10 C(O) R10 、C(O) NR10 R10 、NR10 S(O)2 R10 、S(O)2 NR10 、NR10 C(O) NR10 R10 或由碳原子所形成之完全飽和或部份或完全不飽和5-或6-員單環狀或雙環狀環，該環視情況包含1-4個選自O、N或S之雜原子，其中C1-6 -烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、C4-8 -環烯基及環係視情況獨立被1-5個R9 或R10 之取代基取代；各R3 與R6 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、CN、OH、OC1-6 -烷基、SC1-6 -烷基、NHC1-6 -烷基或C(O) C1-6 -烷基；各R9 係獨立為-C(O) R10 、-S(O)2 R10 、-C(O) NHR10 、-NHC(O) R10 、-NHC(O) NHR1o 、-S(O)2 NHR10 或-NHS(O)2 R10 ；各R10 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2 、NH2 、乙醯基、酮基、C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C3-10 -環烷基、C4-10 -環烯基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -烷氧基、C1-10 -硫代烷氧基或完全飽和或部份或完全不飽和3-8員單環狀或6-12員雙環狀，該環系統由碳原子所形成，視情況，若單環狀則包含1-3個雜原子，或若雙環狀則為1-6個雜原子，該雜原子選自O、N或S，其中各C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C3-10 -環烷基、C4-10 -環烯基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -烷氧基、C1-10 -硫代烷氧基及該環系統之環係視情況獨立被1-5個鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、CN、NO2 、NH2 、OH、酮基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三-丁氧基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、環丁基、戊基、環戊基、己基、環己基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -硫代烷氧基、苄基或苯基之取代基取代；W為CH2 、-CHF或-CHC1-3 烷基；X為O或S；Y為不存在，或Y為CR10 R10 、C(=O)、O、NR10 或S(O)o ，其中o為0,1或2；且Z為不存在，或Z為CR10 R10 、C(=O)、O、NR10 或S(O)o ，其中o為0,1或2，其條件是，Y與Z兩者不皆為-O-或-S(O)o -。
於另一項具體實施例中，本發明係提供具有通式III之化合物及其藥學上可接受之鹽形式： 其中A1 為CR6 或N；A3 為CR4 或N；A4 為CR3 或N；其條件是，A1 ,A3 及A4 中不超過一個為N；各R1 ,R4 ,R5 及R8 係獨立為H、F、Cl、Br、CF3 、OCF3 、CH3 、C2 H5 、CN、OH、OCH3 ；各R2 與R7 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、C2-6 烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、C4-8 -環烯基、CN、OR10 、SR10 、NR10 R10 、C(O)R10 、S(O)2 R10 、NR10 C(O)R10 、C(O) NR10 R10 、NR10 S(O)2 R10 、S(O)2 NR10 、NR10 C(O) NR10 R10 或由碳原子所形成之完全飽和或部份或完全不飽和5-或6-員單環狀或雙環狀環，該環視情況包含1-4個選自O、N或S之雜原子，其中C1-6 -烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、C4-8 -環烯基及環係視情況獨立被1-5個R9 或R10 之取代基取代；各R3 與R6 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、CN、OH、OC1-6 -烷基、SC1-6 -烷基、NHC1-6 -烷基或C(O) C1-6 -烷基；各R9 係獨立為-C(O) R10 、-S(O)2 R10 、-C(O) NHR10 、-NHC(O) R10 、-NHC(O) NHR10 、-S(O)2 NHR10 或-NHS(O)2 R10 ；各R10 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2 、NH2 、乙醯基、酮基、C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C3-10 -環烷基、C4-10 -環烯基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -烷氧基、C1-10 -硫代烷氧基或完全飽和或部份或完全不飽和3-8員單環狀或6-12員雙環狀，該環系統由碳原子所形成，視情況，若單環狀則包含1-3個雜原子，或若雙環狀則為1-6個雜原子，該雜原子選自O、N或S，其中各C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C3-10 -環烷基、C4-10 -環烯基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -烷氧基、C1-10 -硫代烷氧基及該環系統之環係視情況獨立被1-5個鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、CN、NO2 、NH2 、OH、酮基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三-丁氧基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、環丁基、戊基、環戊基、己基、環己基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -硫代烷氧基、苄基或苯基之取代基取代；W為CH2 、-CHF或-CHC1-3 烷基；X為O或S；且Z為不存在或CR10 R10 。
於另一項具體實施例中，本發明係提供具有通式III-A之化合物及其藥學上可接受之鹽形式： 其中A1 為CR6 或N；A3 為CR4 或N；A4 為CR3 或N；其條件是，A1 ,A3 及A4 中不超過一個為N；各R1 ,R4 ,R5 及R8 係獨立為H、F、Cl、Br、CF3 、OCF3 、CH3 、C2 H5 、CN、OH、OCH3 ；各R2 與R7 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、C2-6 烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、C4-8 -環烯基、CN、OR10 、SR10 、NR10 R10 、C(O)R10 、S(O)2 R10 、NR10 C(O)R10 、C(O)NR10 R10 、NR10 S(O)2 R10 、S(O)2 NR10 、NR10 C(O)NR10 R10 或由碳原子所形成之完全飽和或部份或完全不飽和5-或6-員單環狀或雙環狀環，該環視情況包含1-4個選自O、N或S之雜原子，其中C1-6 -烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、C4-8 -環烯基及環係視情況獨立被1-5個R9 或R10 之取代基取代；各R3 與R6 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、CN、OH、OC1-6 -烷基、SC1-6 -烷基、NHC1-6 -烷基或C(O) C1-6 -烷基；各R9 係獨立為-C(O) R10 、-S(O)2 R10 、-C(O) NHR10 、-NHC(O) R10 、-NHC(O) NHR10 、-S(O)2 NHR10 或-NHS(O)2 R10 ；各R10 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2 、NH2 、乙醯基、酮基、C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C3-10 -環烷基、C4-10 -環烯基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -烷氧基、C1-10 -硫代烷氧基或完全飽和或部份或完全不飽和3-8員單環狀或6-12員雙環狀，該環系統由碳原子所形成，視情況，若單環狀則包含1-3個雜原子，或若雙環狀則為1-6個雜原子，該雜原子選自O、N或S，其中各C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C3-10 -環烷基、C4-10 -環烯基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -烷氧基、C1-10 -硫代烷氧基及該環系統之環係視情況獨立被1-5個鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、CN、NO2 、NH2 、OH、酮基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三-丁氧基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、環丁基、戊基、環戊基、己基、環己基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -硫代烷氧基、苄基或苯基之取代基取代；W為CH2 、-CHF或-CHC1-3 烷基；X為O或S；且Y為不存在或CR10 R10 。
於另一項具體實施例中，本發明係提供具有通式IV之化合物，及其溶劑合物、立體異構物、互變異構物及藥學上可接受之鹽形式： 其中A1 為CR6 或N；A3 為CR4 或N；A4 為CR3 或N；其條件是，A1 ,A3 及A4 中不超過一個為N；各R1 ,R4 ,R5 及R8 係獨立為H、F、Cl、Br、CF3 、OCF3 、CH3 、C2 H5 、CN、OH、OCH3 ；各R2 與R7 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、C2-6 烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、C4-8 -環烯基、CN、OR10 、SR10 、NR10 R10 、C(O)R10 、S(O)2 R10 、NR10 C(O)R10 、C(O)NR10 R10 、NR10 S(O)2 R10 、S(O)2 NR10 、NR10 C(O)NR10 R10 或由碳原子所形成之完全飽和或部份或完全不飽和5-或6-員單環狀或雙環狀環，該環視情況包含1-4個選自O、N或S之雜原子，其中C1-6 -烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、C4-8 -環烯基及環係視情況獨立被1-5個R9 或R10 之取代基取代；各R3 與R6 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、CN、OH、OC1-6 -烷基、SC1-6 -烷基、NHC1-6 -烷基或C(O) C1-6 -烷基；各R9 係獨立為-C(O) R10 、-S(O)2 R10 、-C(O) NHR10 、-NHC(O) R10 、-NHC(O) NHR10 、-S(O)2 NHR10 或-NHS(O)2 R10 ；各R10 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2 、NH2 、乙醯基、酮基、C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C3-10 -環烷基、C4-10 -環烯基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -烷氧基、C1-10 -硫代烷氧基或完全飽和或部份或完全不飽和3-8員單環狀或6-12員雙環狀，該環系統由碳原子所形成，視情況，若單.環狀則包含1-3個雜原子，或若雙環狀則為1-6個雜原子，該雜原子選自O、N或S，其中各C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C3-10 -環烷基、C4-10 -環烯基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -烷氧基、C1-10 -硫代烷氧基及該環系統之環係視情況獨立被1-5個鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、CN、NO2 、NH2 、OH、酮基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三-丁氧基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、環丁基、戊基、環戊基、己基、環己基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -硫代烷氧基、苄基或苯基之取代基取代；W為CH2 、-CHF或-CHC1-3 烷基；且X為O或S；及Y為O、S或CR10 R10 。
於另一項具體實施例中，本發明係提供具有通式IV-A之化合物，及其溶劑合物、立體異構物、互變異構物及藥學上可接受之鹽形式： 其中A1 為CR6 或N；A3 為CR4 或N；A4 為CR3 或N；其條件是，A1 ,A3 及A4 中不超過一個為N；各R1 ,R4 ,R5 及R8 係獨立為H、F、Cl、Br、CF3 、OCF3 、CH3 、C2 H5 、CN、OH、OCH3 ；各R2 與R7 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、C2-6 烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、C4-8 -環烯基、CN、OR10 、SR10 、NR10 R10 、C(O)R10 、S(O)2 R10 、NR10 C(O)R10 、C(O)NR10 R10 、NR10 S(O)2 R10 、S(O)2 NR10 、NR10 C(O)NR10 R10 或由碳原子所形成之完全飽和或部份或完全不飽和5-或6-員單環狀或雙環狀環，該環視情況包含1-4個選自O、N或S之雜原子，其中C1-6 -烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、C4-8 -環烯基及環係視情況獨立被1-5個R9 或R10 之取代基取代；各R3 與R6 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、CN、OH、OC1-6 -烷基、SC1-6 -烷基、NHC1-6 -烷基或C(O) C1-6 -烷基；各R9 係獨立為-C(O) R10 、-S(O)2 R10 、-C(O) NHR10 、-NHC(O) R10 、-NHC(O) NHR10 、-S(O)2 NHR10 或-NHS(O)2 R10 ；各R10 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2 、NH2 、乙醯基、酮基、C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C3-10 -環烷基、C4-10 -環烯基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -烷氧基、C1-10 -硫代烷氧基或完全飽和或部份或完全不飽和3-8員單環狀或6-12員雙環狀，該環系統由碳原子所形成，視情況，若單環狀則包含1-3個雜原子，或若雙環狀則為1-6個雜原子，該雜原子選自O、N或S，其中各C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C3-10 -環烷基、C4-10 -環烯基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -烷氧基、C1-10 -硫代烷氧基及該環系統之環係視情況獨立被1-5個鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、CN、NO2 、NH2 、OH、酮基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三-丁氧基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、環丁基、戊基、環戊基、己基、環己基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -硫代烷氧基、苄基或苯基之取代基取代；W為CH2 、-CHF或-CHC1-3 烷基；且X為O或S。
於另一項具體實施例中，本發明係提供具有通式IV-B之化合物，及其溶劑合物、立體異構物、互變異構物及藥學上可接受之鹽形式：
其中各R1 ,R4 ,R5 及R8 係獨立為H、F、Cl、Br、CF3 、OCF3 、CH3 、C2 H5 、CN、OH、OCH3 ；各R2 與R7 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、C2-6 烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、C4-8 -環烯基、CN、OR10 、SR10 、NR10 R10 、C(O) R10 、S(O)2 R10 、NR10 C(O) R10 、C(O) NR10 R10 、NR10 S(O)2 R10 、S(O)2 NR10 、NR10 C(O) NR10 R10 或由碳原子所形成之完全飽和或部份或完全不飽和5-或6-員單環狀或雙環狀環，該環視情況包含1-4個選自O、N或S之雜原子，其中C1-6 -烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、C4-8 -環烯基及環係視情況獨立被1-5個R9 或R10 之取代基取代；各R3 與R6 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、CN、OH、OC1-6 -烷基、SC1-6 -烷基、NHC1-6 -烷基或C(O) C1-6 -烷基；各R9 係獨立為-C(O) R10 、-S(O)2 R10 、-C(O) NHR10 、-NHC(O) R10 、-NHC(O) NHR10 、-S(O)2 NHR10 或-NHS(O)2 R10 ；各R10 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2 、NH2 、乙醯基、酮基、C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C3-10 -環烷基、C4-10 -環烯基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -烷氧基、C1-10 -硫代烷氧基或完全飽和或部份或完全不飽和3-8員單環狀或6-12員雙環狀，該環系統由碳原子所形成，視情況，若單環狀則包含1-3個雜原子，或若雙環狀則為1-6個雜原子，該雜原子選自O、N或S，其中各C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C3-10 -環烷基、C4-10 -環烯基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -烷氧基、C1-10 -硫代烷氧基及該環系統之環係視情況獨立被1-5個鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、CN、NO2 、NH2 、OH、酮基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三-丁氧基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、環丁基、戊基、環戊基、己基、環己基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -硫代烷氧基、苄基或苯基之取代基取代；W為CH2 、-CHF或-CHC1-3 烷基；且X為O或S。
於另一項具體實施例中，本發明係提供具有通式IV-C之化合物，及其溶劑合物、立體異構物、互變異構物及藥學上可接受之鹽形式：
其中各R1 ,R4 ,R5 及R8 係獨立為H、F、Cl、Br、CF3 、OCF3 、CH3 、C2 H5 、CN、OH、OCH3 ；各R2 與R7 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、C2-6 烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、C4-8 -環烯基、CN、OR10 、SR10 、NR10 R10 、C(O) R10 、S(O)2 R10 、NR10 C(O) R10 、C(O) NR10 R10 、NR10 S(O)2 R10 、S(O)2 NR10 、NR10 C(O) NR10 R10 ，或5-或6-員雜環族、芳基或雜芳基環，其中C1-6 -烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、C4-8 -環烯基及環係視情況獨立被1-5個R9 或R10 之取代基取代；各R3 與R6 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、CN、OH、OC1-6 -烷基、SC1-6 -烷基、NHC1-6 -烷基或C(O) C1-6 -烷基；各R9 係獨立為-C(O) R10 、-S(O)2 R10 、-C(O) NHR10 、-NHC(O) R10 、-NHC(O) NHR10 、-S(O)2 NHR10 或-NHS(O)2 R10 ；各R10 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2 、NH2 、乙醯基、酮基、C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C3-10 -環烷基、C4-10 -環烯基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -烷氧基、C1-10 -硫代烷氧基，或5-或6-員單環狀或7-至11-員雙環雜環族、芳基或雜芳基環，其中各C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C3-10 -環烷基、C4-10 -環烯基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -烷氧基、C1-10 -硫代烷氧基及該環系統之環係視情況獨立被1-5個鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、CN、NO2 、NH2 、OH、酮基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三-丁氧基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、環丁基、戊基、環戊基、己基、環己基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -硫代烷氧基、苄基或苯基之取代基取代；且X為O或S。
本發明意欲涵蓋的是，如下文所述之各個別變數A1 ,A2 ,A3 ,A4 ,A5 ,A6 ,T1 ,T2 ,W,X,Y及Z之下文各種不同具體實施例，可"搭配任何其他{上文與下文}具體實施例"應用，以產生上述通式I、II、III及IV以及其各亞式之各種具體實施例，其並未於字面上描述於本文中。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中A1 為CR6 之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中A1 為N之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中A2 為CR5 之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中A2 為N之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中A3 為CR4 之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中A3 為N之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中A4 為CR3 之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中A4 為N之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中A5 為CR1 之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中A5 為N之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中A6 為CR8 之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中A6 為N之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括以下之化合物，其中A1 ,A2 ,A3 ,A4 ,A5 及A6 之一為N，而A1 ,A2 ,A3 ,A4 ,A5 及A6 之其他五個為C，如式I中所定義，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中各A1 ,A2 ,A3 ,A4 ,A5 及A6 係如式I中所定義為C之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中各R1 ,R4 ,R5 及R8 係獨立為H、F、Cl、Br、CF3 、OCF3 、C1-6 -烷基、CN、OH、OC1-6 -烷基、SC1-6 -烷基、NHC1-6 -烷基或C(O) C1-6 -烷基之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中R1 為H、F、Cl、Br、CF3 、OCF3 、C1-6 -烷基、CN、OH、OC1-6 -烷基、SC1-6 -烷基、NHC1-6 -烷基或C(O) C1-6 -烷基之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中R4 為H、F、Cl、Br、CF3 、OCF3 、C1-6 -烷基、CN、OH、OC1-6 -烷基、SC1-6 -烷基、NHC1-6 -烷基或C(O) C1-6 -烷基之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中R5 為H、F、Cl、Br、CF3 、OCF3 、C1-6 -烷基、CN、OH、OC1-6 -烷基、SC1-6 -烷基、NHC1-6 -烷基或C(O) C1-6 -烷基之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中R8 為H、F、Cl、Br、CF3 、OCF3 、C1-6 -烷基、CN、OH、OC1-6 -烷基、SC1-6 -烷基、NHC1-6 -烷基或C(O) C1-6 -烷基之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中各R1 ,R4 ,R5 及F8 係獨立為H、F、Cl、CF3 、OCF3 、甲基、乙基、CN、OH、OCH3 、SCH3 、NHCH3 或C(O) CH3 之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中R1 為H、F、Cl、CF3 、OCF3 、甲基、乙基、CN、OH、OCH3 、SCH3 、NHCH3 或C(O) CH3 之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中R4 為H、F、Cl、CF3 、OCF3 、甲基、乙基、CN、OH、OCH3 、SCH3 、NHCH3 或C(O) CH3 之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中R5 為H、F、Cl、CF3 、OCF3 、甲基、乙基、CN、OH、OCH3 、SCH3 、NHCH3 或C(O) CH3 之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中R8 為H、F、Cl、CF3 、OCF3 、甲基、乙基、CN、OH、OCH3 、SCH3 、NHCH3 或C(O) CH3 之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中各R1 ,R4 ,R5 及F8 係獨立為H、F、Cl、CF3 、甲基、CN、OH、OCH3 、SCH3 或NHCH3 之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中各R1 ,R4 ,R5 及R8 係獨立為H、F、甲基、CN或OH之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中各R1 ，R4 ，R5 及R8 係獨立為H或F之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中各R1 ,R4 ,R5 及R8 係獨立為H之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中R2 為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、C2-6 烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、OR10 、SR10 或NR10 R10 之化合物，其中C1-6 -烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基及C3-8 -環烷基係視情況被1-5個R9 或R10 之取代基取代，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中R2 為鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、C2-6 烯基、C2-6 -炔基、OR10 或SR10 之化合物，其中C1-6 -烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基及C3-8 -環烷基係視情況獨立被1-5個R9 或R10 之取代基取代，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中R2 為F、CF3 、OCF3 、C1-6 -烷基或OR10 之化合物，其中C1-6 -烷基係視情況獨立被1-5個R9 或R10 之取代基取代，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中R2 為F、CF3 、OCF3 、C1-6 -烷基或OR10 之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中R2 為5-或6-員單環狀雜環族、芳基或雜芳基環之化合物，該環視情況獨立被1-5個R9 或R10 之取代基取代，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括以下化合物，其中R2 為選自苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基、三基、硫苯基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、唑基、異唑基、異噻唑基、噻二唑基、二唑基、四氫吡咯基、二氫唑基、異二氫唑基、噻唑啉基、二氫吡唑基、嗎福啉基、六氫吡啶基、六氫吡基及哌喃基之環，該環視情況獨立被1-5個R9 或R10 之取代基取代，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括以下化合物，其中各R2 與R7 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、C2-6 烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、C4-8 -環烯基、CN、OR10 、SR10 、NR10 R10 、C(O) R10 、S(O)2 R10 、NR10 C(O) R10 、C(O) NR10 R10 、NR10 S(O)2 R10 、S(O)2 NR10 、NR10 C(O) NR10 R10 或由碳原子所形成之完全飽和或部份或完全不飽和5-或6-員單環狀或雙環狀環，該環視情況包含1-4個選自O、N或S之雜原子，其中C1-6 -烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、C4-8 -環烯基及環係視情況獨立被1-5個R9 或R10 之取代基取代，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中各R2 與R7 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、C2-6 烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、C4-8 -環烯基、CN、OR10 、SR10 、NR10 R10 、C(O) R10 、S(O)2 R10 、NR10 C(O) R10 、C(O) NR10 R10 、NR10 S(O)2 R10 、S(O)2 NR10 、NR10 C(O) NR10 R10 之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括以下化合物，其中各R2 與R7 係獨立為由碳原子所形成之完全飽和或部份或完全不飽和5-或6-員單環狀或雙環狀環，該環視情況包含1-4個選自O、N或S之雜原子，其中C1-6 -烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、C4-8 -環烯基及環係視情況獨立被1-5個R9 或R10 之取代基取代，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括以下化合物，其中R2 與R7 之一係獨立為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、C2-6 烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、C4-8 -環烯基、CN、OR10 、SR10 、NR10 R10 、C(O) R10 、S(O)2 R10 、NR10 C(O) R10 、C(O) NR10 R10 、NR10 S(O)2 R10 、S(O)2 NR10 、NR10 C(O) NR10 R10 ，而R2 與R7 之另一個係獨立為由碳原子所形成之完全飽和或部份或完全不飽和5-或6-員單環狀或雙環狀環，該環視情況包含1-4個選自O、N或S之雜原子，其中C1-6 -烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、C4-8 -環烯基及環係視情況獨立被1-5個R9 或R10 之取代基取代，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括以下化合物，其中R2 與R7 之一係獨立為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、C2-6 烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、C4-8 -環烯基、CN、OR10 、SR10 、NR10 R10 、C(O) R10 、S(O)2 R10 、NR10 C(O) R10 、C(O) NR10 R10 、NR10 S(O)2 R10 、S(O)2 NR10 、NR10 C(O) NR10 R10 ，而R2 與R7 之另一個係獨立為5-或6-員單環狀或7-至11-員雙環雜環族、芳基或雜芳基環，其中C1-6 -烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、C4-8 -環烯基及環係視情況獨立被1-5個R9 或R10 之取代基取代，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中R7 為5-或6-員單環狀或7-至11-員雙環雜環族、芳基或雜芳基環之化合物，該環視情況獨立被1-5個R9 或R10 之取代基取代，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括以下化合物，其中R7 為選自苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基、三基、硫苯基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、唑基、異唑基、異噻唑基、噻二唑基、二唑基、四氫吡咯基、二氫唑基、異二氫唑基、噻唑啉基、二氫吡唑基、嗎福啉基、六氫吡啶基、六氫吡基及哌喃基之環，該環視情況獨立被1-5個R9 或R10 之取代基取代，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括以下化合物，其中R2 為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、C2-6 烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、C4-8 -環烯基、CN、OR10 、SR10 、NR10 R10 、C(O) R10 、S(O)2 R10 、NR10 C(O) R10 、C(O) NR10 R10 、NR10 S(O)2 R10 、S(O)2 NR10 、NR10 C(O) NR10 R10 ，且R7 為選自苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基、三基、硫苯基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、唑基、異唑基、異噻唑基、噻二唑基、二唑基、四氫吡咯基、二氫唑基、異二氫唑基、噻唑啉基、二氫吡唑基、嗎福啉基、六氫吡啶基、六氫吡基及哌喃基之環，該環視情況獨立被1-5個R9 或R10 之取代基取代，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括以下化合物，其中R7 為選自苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基、三基或硫苯基之環，該環視情況獨立被1-5個R9 或R10 之取代基取代，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括以下化合物，其中R7 為選自苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒基或吡基之環，該環視情況獨立被1-5個R9 或R10 之取代基取代，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括以下化合物，其中R7 為苯基、吡啶基或嘧啶基，其每一個係視情況被1-5個以下之取代基取代，F、Cl、Br、I、CF3 、C2 F5 、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、CN、OH、OC1-6 -烷基、SC1-6 -烷基、SC1-6 -烷基，S(O)o C1-6 -烷基，其中o為0,1或2，NHC1-6 -烷基或C(O) C1-6 -烷基，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括以下化合物，其中R7 為吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基或三基，其每一個係視情況被1-5個以下之取代基取代，F、Cl、Br、I、CF3 、C2 F5 、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、CN、OH、OC1-6 -烷基、SC1-6 -烷基、SC1-6 -烷基，S(O)o C1-6 -烷基，其中o為0,1或2，NHC1-6 -烷基或C(O) C1-6 -烷基，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中各R3 與R6 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、CN、OH、OC1-6 -烷基、SC1-6 -烷基、NHC1-6 -烷基或C(O) C1-6 -烷基之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中各R3 與R6 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、CN、OH、OC1-6 -烷基、SC1-6 -烷基、NHC1-6 -烷基或C(O) C1-6 -烷基之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中各R3 與R6 係獨立為H、F、Cl、CF3 、甲基、CN、OH、OCH3 、SCH3 或NHCH3 之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中各R3 與R6 係獨立為H、F或甲基之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中各R3 與R6 係獨立為H之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中R3 為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、CN、OH、OC1-6 -烷基、SC1-6 -烷基、NHC1-6 -烷基或C(O) C1-6 -烷基之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中R6 為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、CN、OH、OC1-6 -烷基、SC1-6 -烷基、NHC1-6 -烷基或C(O) C1-6 -烷基之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中W為CR1 R1 之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中W為CH2 、-CHF或-CHC1-3 烷基之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中W為CH2 、-CHF或-CHCH3 之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中X為O或S之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中X為O之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中X為S之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括以下化合物，其中Y為不存在，或Y為CR10 R10 、C(=O)、O、NR10 或S(O)o ，其中o為0,1或2；搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中Y為不存在之化合物；搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括以下化合物，其中Y為CR10 R10 、C(=O)、O、NR10 或S(O)o ，其中o為0,1或2，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括以下化合物，其中Y為CR10 R10 、O、NR10 或S(O)o ，其中o為0,1或2。搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中Y為CR10 R10 或O之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中Y為O之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中Y為CR10 R10 之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括以下化合物，其中Z為不存在，或Z為CR10 R10 、C(=O)、O、NR10 或S(O)o ，其中o為0,1或2；搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中Z為不存在之化合物；搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括以下化合物，其中Z為CR10 R10 、C(=O)、O、NR10 或S(O)o ，其中o為0,1或2，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括以下化合物，其中Z為CR1 OR10 、O、NR10 或S(O)o ，其中o為0,1或2，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中Z為CR10 R10 或O之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中Z為O之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中Z為CR10 R10 之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括以下化合物，其中Y為不存在，且Z為CR10 R10 、C(=O)、O、NR10 或S(O)o ，其中o為0,1或2，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括以下化合物，其中Y為不存在，且Z為CR10 R10 、O、NR10 或S(O)o ，其中o為0,1或2，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中Y為不存在，且Z為CR10 R10 或O之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中Y為O，且Z為不存在或CR10 R10 之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中Y為O，且Z為不存在之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中X為O，Y為O，且Z為不存在或CR10 R10 之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中X為O，Y為O，且Z為不存在之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括其中Z為不存在，且Y為CR10 R1o 或O之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括以下化合物，其中Y為CR10 R10 ，且Z為CR10 R10 、C(=O)、O、NR10 或S(O)o ，其中o為0,1或2，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括以下化合物，其中Y為CR10 R10 、C(=O)、O、NR10 或S(O)o ，其中o為0,1或2，且Z為CR10 R10 ，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，式I或I-A化合物包括其中各Y與Z係獨立為CR10 R10 之化合物，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括以下化合物，其中各Y與Z係獨立為不存在或CR10 R10 、C(=O)、O、NR10 或S(O)o ，其中o為0,1或2；其條件是，Y與Z兩者不皆為不存在、-O-或-S(O)o -，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括以下化合物，其中R2 與R7 之一係獨立為由碳原子所形成之完全飽和或部份或完全不飽和5-或6-員單環狀或9-或10-員雙環狀環，該環視情況包含1-4個選自O、N或S之雜原子，且視情況獨立被1-5個R9 或R10 之取代基取代；R2 與R7 之另一個係獨立為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、C2-6 烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、C4-8 -環烯基、CN、OR10 、SR10 、NR10 R10 、C(O) R10 、S(O)2 R10 、NR10 C(O) R10 、C(O) NR10 R10 、NR10 S(O)2 R10 、S(O)2 NR10 、NR10 C(O) NR10 R10 ，其中C1-6 -烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、C4-8 -環烯基係視情況獨立被1-5個R9 或R10 之取代基取代；且各R1 ,R4 ,R5 及R8 係獨立為H、F、Cl、CF3 、OCF3 、甲基、乙基、CN、OH、OCH3 、SCH3 、NHCH3 或C(O) CH3 ；及各R3 與R6 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、CN、OH、OC1-6 -烷基、SC1-6 -烷基、NHC1-6 -烷基或C(O) C1-6 -烷基，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括以下化合物，其中R7 為選自苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基、三基、硫苯基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、唑基、異唑基、異噻唑基、噻二唑基、二唑基、四氫吡咯基、二氫唑基、異二氫唑基、噻唑啉基、二氫吡唑基、嗎福啉基、六氫吡啶基、六氫吡基及哌喃基之環，該環視情況獨立被1-5個R9 或R10 之取代基取代；R2 為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、C2-6 烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、OR10 、SR10 或NR10 R10 ，其中C1-6 -烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基及C3-8 -環烷基係視情況被1-5個R9 或R10 之取代基取代；且各R1 ,R4 ,R5 及R8 係獨立為H、F、Cl、CF3 、甲基、CN、OH、OCH3 、SCH3 或NHCH3 ；及各R3 與R6 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、CN、OH、OC1-6 -烷基、SC1-6 -烷基、NHC1-6 -烷基或C(O) C1-6 -烷基；Y為O；且Z為不存在或CR10 R10 ，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，式I或I-A化合物包括以下化合物，其中R7 為選自苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基、三基或硫苯基之環，該環視情況獨立被1-5個R9 或R10 之取代基取代；R2 為鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、C2-6 烯基、C2-6 -炔基、OR10 或SR10 ，其中C1-6 -烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基及C3-8 -環烷基係視情況獨立被1-5個R9 或R10 之取代基取代；各R1 ,R4 ,R5 及R8 係獨立為H、F、甲基、CN或OH；各R3 與R6 係獨立為H、F、Cl、CF3 、甲基、CN、OH、OCH3 、SCH3 或NHCH3 ；W為CH2 、-CHF或-CCH3 ；X為O；Y為O；且Z為不存在或CR10 R10 ，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括以下化合物，其中R7 為選自苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒基或吡基之環，該環視情況獨立被1-5個R9 或R10 之取代基取代；R2 為F、CF3 、OCF3 、C1-6 -烷基或OR10 ，其中C1-6 -烷基係視情況獨立被1-5個R9 或R10 之取代基取代；各R1 ,R4 ,R5 及R8 係獨立為H或F；各R3 與R6 係獨立為H、F或甲基；W為CH2 、-CHF或-CCH3 ；X為O；Y為O；且Z為不存在或CR10 R10 ，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明包括化合物，及其立體異構物、互變異構物及藥學上可接受之鹽，其中A1 為CR6 ；A3 為CR4 ；A4 為CR3 ；各R1 ,R4 ,R5 及R8 係獨立為H、F、Cl、Br、CF3 、OCF3 、CH3 、C2 H5 、CN、OH、OCH3 ；R2 為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、C2-6 烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、C4-8 -環烯基、CN、OR10 、SR10 、NR10 R10 、C(O) R10 、S(O)2 R10 、NR10 C(O) R10 、C(O) NR10 R10 、NR10 S(O)2 R10 、S(O)2 NR10 、NR10 C(O) NR10 R10 ，或5-或6-員單環狀或7-至11-員雙環雜環族、芳基或雜芳基環，其中C1-6 -烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、C4-8 -環烯基及環係視情況獨立被1-5個R9 或R10 之取代基取代；各R3 與R6 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、CN、OH、OC1-6 -烷基、SC1-6 -烷基、NHC1-6 -烷基或C(O) C1-6 -烷基；R7 為苯基、吡啶基或嘧啶基，其每一個係視情況被1-5個以下之取代基取代，F、Cl、Br、I、CF3 、C2 F5 、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、CN、OH、OC1-6 -烷基、SC1-6 -烷基、SC1-6 -烷基，S(O)o C1-6 -烷基，其中o為0,1或2，NHC1-6 -烷基或C(O) C1-6 -烷基；各R9 係獨立為-C(O) R10 、-S(O)2 R10 、-C(O) NHR10 、-NHC(O) R10 、-NHC(O) NHR10 、-S(O)2 NHR10 或-NHS(O)2 R10 ；各R10 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2 、NH2 、乙醯基、酮基、C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C3-10 -環烷基、C4-10 -環烯基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -烷氧基、C1-10 -硫代烷氧基，或5-或6-員單環狀或7-至11-員雙環雜環族、芳基或雜芳基環，其中各C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C3-10 -環烷基、C4-10 -環烯基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -烷氧基、C1-10 -硫代烷氧基及該環系統之環係視情況獨立被1-5個鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、CN、NO2 、NH2 、OH、酮基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三-丁氧基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、環丁基、戊基、環戊基、己基、環己基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -硫代烷氧基、苄基或苯基之取代基取代；W為CH2 、-CHF或-CHCH3 ；且X為O，搭配任何上文或下文具體實施例。
於另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物或其藥學上可接受之鹽，選自2'-(2,2-二甲基丙氧基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4S)-2'-丙氧基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；2'-(2-甲基丙氧基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；2'-丙氧基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4S)-2'-甲氧基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4R)-2'-丙氧基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4S)-2'-(5-氯基-2-氟苯基)-7'-甲氧基螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺三氟醋酸；2'-氯基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；2'-甲氧基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；2'-(2-氟基-5-甲氧苯基)-7'-甲氧基螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；2'-(2-氟基-3-吡啶基)-7'-甲氧基螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；2'-(2-氟基-3-甲氧苯基)-7'-甲氧基螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；2'-(3-氯基-2-氟苯基)-7'-甲氧基螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；2'-(2-氟基-5-甲氧苯基)-6'-甲基螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；2'-甲氧基-7'-(3-甲基苯基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；2'-(2-氯基-3-吡啶基)-7'-甲氧基螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺三氟醋酸；2'-甲氧基-7'-(3-(三氟甲氧基)苯基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；2'-(5-氯基-2-氟基-4-甲基苯基)-7'-甲氧基螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4S)-6'-甲基-2'-(3-(三氟甲氧基)苯基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；2'-(3-氯苯基)-6'-甲基螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；2'-(3-氯基-2-氟苯基)-6'-甲基螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；2'-甲氧基-7'-(4-(三氟甲氧基)苯基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；2'-(2-氯苯基)-7'-甲氧基螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；2'-(2-氯苯基)-6'-甲基螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；2'-(2-氟基-3-甲氧苯基)-6'-甲基螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4R)-2'-甲氧基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；2'-甲氧基-7'-(2-甲基苯基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；6'-甲基-2'-(3-甲基苯基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；6'-甲基-2'-(2-甲基苯基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；2'-溴基-7'-甲氧基螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；及6'-甲基-2'-(4-(三氟甲氧基)苯基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺。
於另一項具體實施例中，本發明係提供下列化合物，或其藥學上可接受之鹽或立體異構物，選自(4S)-2'-(2,2-二甲基丙氧基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4S)-2'-(2-甲基丙氧基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4S)-2'-(5-嘧啶基)-7'-(2,2,2-三氟乙氧基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4R)-2'-(3,3-二甲基丁基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4S)-2'-(環丙基甲氧基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4R)-2'-(3,3-二甲基-1-丁炔-1-基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4S)-2'-(((1S)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4S)-2'-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(5S)-7-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(3-吡啶基)螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；(4S)-2'-(2-氟基-2-甲基丙氧基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4S)-2'-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；3-(((4S)-2-胺基-7'-(3-吡啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-基)氧基)-2,2-二甲基丙烷腈；(4S)-2'-((3-甲基-3-環氧丙烷基)甲氧基)-7'-(3-吡啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(5S)-7-((3-甲基-3-環氧丙烷基)甲氧基)-3-苯基螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；(5S)-3-(3,3-二甲基-1-丁炔-1-基)-7-(3-吡啶基)螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；3-(((5S)-2'-胺基-3-(5-嘧啶基)螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-7-基)氧基)-2,2-二甲基丙烷腈；(4R)-2'-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4R)-2'-(3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(5S)-3-(3,3-二甲基-1-丁炔-1-基)-7-(5-嘧啶基)螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；1-(((4R)-2-胺基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-基)乙炔基)環丁醇；N-(3-((4S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噻-4-基)-4-氟苯基)-5-甲基-2-吡羧醯胺；N-(3-((4S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噻-4-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基-2-吡羧醯胺；3-(((5S)-2'-胺基-3-苯基螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-7-基)氧基)-2,2-二甲基丙烷腈；(5S)-7-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(4-吡啶基)螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；(5S)-3-(3,3-二甲基-1-丁炔-1-基)-7-(2-氟基-3-吡啶基)螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；(4S)-2'-(2,2-二甲基-4-嗎福啉基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4S)-2'-(2,2-二甲基-4-嗎福啉基)-7'-(3-吡啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4S)-2'-((2R,6S)-2,6-二甲基-4-嗎福啉基)-7'-(3-吡啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4R)-2'-(6,6-二甲基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4S)-4'-氟基-2'-(3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(5S)-3-(3,3-二甲基-1-丁炔-1-基)-7-(3-吡啶基)螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；(4S)-2'-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4'-氟基-7'-(3-吡啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(5S)-7-(5-氯基-2-氟苯基)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；(4S)-2'-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4'-氟基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-苯基螺[烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；(5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(2-氟基-3-吡啶基)螺[烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；(5S)-3-(3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-7-(2-吡基)螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；(4S)-2'-(2-氟基-3-吡啶基)-7'-(3-甲基-5-異唑基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(5S)-3-(2,2-二甲基丙氧基)-7-(3-吡啶基)螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；(4S)-4'-氟基-2'-(2-氟基-2-甲基丙氧基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4S)-2'-(3,3-二氟-1-一氮四圜基)-7'-(3-吡啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4S)-2'-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-3'-氟基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4S)-3'-氟基-2'-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7'-(3-吡啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(5S)-3-((1E)-3,3-二甲基-1-丁烯-1-基)-7-(5-嘧啶基)螺[烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；(4S)-2'-(2,2-二甲基-4-嗎福啉基)-7'-(2-氟基-3-吡啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(5S)-7-(2-氟基-3-吡啶基)-3-(3-吡啶基)螺[烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；(5S)-7-(2-氟基-3-吡啶基)-3-(4-吡啶基)螺[烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；(4S)-2'-(2-氟基-3-吡啶基)-7'-(4-嗎福啉基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(5S)-7-(2-氟基-3-吡啶基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)螺[烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；(5S)-3-(2,2-二甲基-4-嗎福啉基)-7-(3-吡啶基)螺[烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；(5S)-7-(2-氟基-3-吡啶基)-3-((3-甲基-3-環氧丙烷基)乙炔基)螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；3-(((4S)-2-胺基-4'-氟基-7'-(2-氟基-3-吡啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-基)氧基)-2,2-二甲基丙烷腈；(5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(2-氟基-5-甲基-3-吡啶基)螺[烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；(4S)-4'-氟基-7'-(2-氟基-3-吡啶基)-2'-((3-甲基-3-環氧丙烷基)甲氧基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(5S)-7-(5-氯基-2-氟苯基)-3-((3-甲基-3-環氧丙烷基)乙炔基)螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；(5S)-7-(3-氯苯基)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)螺[烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；(4S)-4'-氟基-2'-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7'-(3-吡啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4S)-2'-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4'-氟基-7'-(2-氟基-3-吡啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(5-氟基-3-吡啶基)螺[烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；(5S)-3-(6,6-二甲基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(3-吡啶基)螺[烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；(5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(6-氟基-3-吡啶基)螺[烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；(4S)-4'-氟基-7'-(2-氟基-3-吡啶基)-2'-(四氫-2H-哌喃-4-基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4S)-4'-氟基-7'-(2-氟基-3-吡啶基)-2'-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4S)-3'-氟基-2'-(2-氟基-2-甲基丙氧基)-7'-(3-吡啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；及(5S)-3-(3,3-二甲基-1-丁炔-1-基)-7-(5-嘧啶基)螺[烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺。
於另一項具體實施例中，式II、III及IV包括任何亞式，譬如式II-A。本文中關於式I化合物之各種R基團所述之所有可能具體實施例可按適當方式應用至式II、III及IV以及其任何亞式化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供各舉例之化合物，及其立體異構物、互變異構物、溶劑合物、藥學上可接受之鹽、衍生物或前體藥物，及本文中所述之相關中間物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供本文中所述舉例之化合物，及其每一種之藥學可接受鹽形式。
定義
下述定義應有助於瞭解本文中所述之本發明。
"包含"一詞係意謂開放端部，意即全部涵蓋與非限制性。其可於本文中與"具有"同義地使用。包含係意欲包括各個與每一個所指示或所敘述之組件或元素，而不排除任何其他組件或元素。
"Cα-β 烷基"一詞，當單獨或在其他術語譬如"鹵烷基"與"烷胺基"內使用時，係包括線性或分枝狀基團，具有α至β數目之碳原子(譬如C1 -C10 ；C1 -C6 ；或C1 -C4 )。除非另有指明，否則"烷基"之一或多個碳原子可經取代，譬如被環烷基部分基團。"烷基"之實例包括甲基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、乙基、環丙基乙基、環丁基乙基、環戊基乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、環丙基丁基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、戊基、異戊基、己基等。
"Cα-β 烯基"一詞，當單獨或合併使用時，係包括線性或分枝狀基團，在部份基團中具有至少一個碳-碳雙鍵，具有碳原子數在α與β之範圍內。被包含在烯基內者為"低碳烯基"，具有二至約六個碳原子，及例如具有二至約四個碳原子之基團。烯基之實例包括但不限於乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基及4-甲基丁烯基。"烯基"與"低碳烯基"術語包含具有"順式"與"反式"取向，或者，"E"與"Z"取向之基團，正如一般熟諳此項技藝者所明瞭。
"Cα-β 炔基"一詞，當單獨或合併使用時，表示線性或分枝狀基團，在部份基團中具有至少一個碳-碳參鍵，具有碳原子數在α與β之範圍內。炔基之實例包括"低碳炔基"，具有二至約六個碳原子，及例如具有二至約四個碳原子之低碳炔基。此種基團之實例包括但不限於乙炔基、丙炔基(炔丙基)、丁炔基等。
"Cα-β -烷基"、"Cα-β -烯基"及"Cα-β -炔基"術語，當併用其他術語譬如"其中該Cα-β -烷基、Cα-β -烯基或C2 α-β -炔基之1,2或3個碳原子係視情況被選自O、S、S(O)、S(O)2 及N之雜原子置換"時，係包括線性或分枝狀基團，其中一或多個碳原子可被雜原子置換。此種"烷基"之實例包括-O-甲基、-O-乙基、-CH2 -O-CH3 、-CH2 CH2 -O-CH3 、-NH-CH2 、-CH2 CH2 -N(CH3 )-CH3 、-S-(CH2 )3 CH2 、-CH2 CH2 -S-CH3 等。因此，此種基團亦包括藉由-OR7 所涵蓋之基團，其中R7 可被定義為Cα-β -烷基。此種"烯基"之實例包括-NH-CH2 CH=CH2 、-S-CH2 CH2 CH=CHCH3 等。類似實例係對此種"炔基"存在，如熟諳此藝者所明瞭。
"Cα-β 烷氧基"一詞，當單獨或合併使用時，係包括線性或分枝狀含氧烷基，各具有α至β數目之碳原子(譬如C1 -C10 )。"烷氧基"與"烷基氧基"術語，當單獨或合併使用時，係包含線性或分枝狀含氧基團，各具有一或多個碳原子之烷基與經取代烷基部份。此種基團之實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及第三-丁氧基。烷氧基可進一步被一或多個鹵基原子取代，譬如氟基、氯基或溴基，以提供"鹵烷氧基"，或具有其他取代。此種基團之實例包括氟基甲氧基、氯基甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟基乙氧基、氟基丙氧基及環丙基甲氧基。
"芳基"一詞，當單獨或合併使用時，係意謂碳環狀芳族部份基團，含有一、二或甚至三個環，其中此種環可以稠合方式連接在一起。"芳基"多環系統之每一個環不必為芳香性，且經稠合至芳族環之環可為部份或全部不飽和，並包含一或多個選自氮、氧及硫之雜原子。因此，"芳基"一詞係包含芳族基團，譬如苯基、萘基、茚基、四氫萘基、二氫苯并呋喃基、蒽基、氫茚基、苯并二基等。"芳基"可經取代，譬如被1至5個取代基，包括低碳烷基、羥基、鹵基、鹵烷基、硝基、氰基、烷氧基及低碳烷胺基等。被-O-CH2 -O-或-O-CH2 -CH2 -O-取代之苯基，係形成芳基苯并二氧伍圜烯基取代基。
"碳環族"一詞，於本文中亦稱為"環烷基"，當單獨或合併使用時，係意謂部份或完全飽和環部份基團，含有一個("單環狀")、兩個("雙環狀")或甚至三個("三環狀")環，其中此種環可以稠合方式連接在一起且由碳原子形成。飽和碳環族基團之實例包括飽和3至6-員單環狀基團，譬如環丙烷、環丁烷、環戊烷及環己烷。
"環"與"環系統"術語係指一種環，包含所記述數目之原子，此原子為碳，或在指出之情況下，為雜原子，譬如氮、氧或硫。在未記述原子數目之情況下，譬如"單環狀環系統"或"雙環狀環系統"，原子數目對單環狀為3-8，而對雙環狀環為6-12。環本身以及其上之任何取代基，可連接在允許形成安定化合物之任何原子上。"非芳族"環或環系統術語係指以下事實，在雙環狀或三環狀環系統中之至少一個但未必全部環為非芳族。
關於各個別環之"部份或完全飽和或不飽和"與"飽和或部份或完全不飽和"術語，係指該環為全芳族(完全不飽和)、部份芳族(或部份飽和)或完全飽和(於其中未含有雙或參鍵)。若其本身並未指定，則意欲涵蓋的是，在環系統(若為雙環狀或三環狀時)中之各環(單環狀)可為全芳族、部份芳族或完全飽和，且視情況被至高5個取代基取代。其包括碳環族、雜環族、芳基及雜芳基環。
因此，"3-8員單環狀或6-12員雙環狀環系統，該環系統由碳原子所形成，視情況，若單環狀則包含1-3個雜原子，或若雙環狀則為1-6個雜原子，該雜原子選自O、N或S，其中該環系統係視情況經取代"術語，係指單環或多環系統，包含所記述數目之原子，此原子為碳，或在指出之情況下，為雜原子，譬如氮(N)、氧(O)或硫(S)。在未記述原子數目之情況下，譬如"單環狀環系統"或"雙環狀環系統"，原子數目對單環狀為3-8，而對雙環狀環為6-12。該環或環系統可含有取代基於其上，經連接在允許形成安定化合物之任何原子上。此措辭涵蓋碳環族、雜環族、芳基及雜芳基環。
"環烯基"一詞，當單獨或合併使用時，係意謂部份或完全飽和環烷基，在結構中含有一、二或甚至三個環，在結構中具有至少一個碳-碳雙鍵。環烯基之實例包括C3 -C6 環，譬如包括但不限於環丙烯、環丁烯、環戊烯及環己烯之化合物。此術語亦包括具有兩個或多個碳-碳雙鍵之碳環族基團，譬如"環烷基二烯基"化合物。環烷基二烯基之實例包括但不限於環戊二烯與環庚二烯。
"鹵基"一詞，當單獨或合併使用時，係意謂鹵素，譬如氟、氯、溴或碘原子。
"鹵烷基"一詞，當單獨或合併使用時，係包括其中任一個或多個烷基碳原子被如上文定義之鹵基取代之基團。例如，此術語包括單鹵烷基、二鹵烷基及多鹵烷基，譬如全鹵烷基。例如，單鹵烷基可在基團內具有任一個碘基、溴基、氯基或氟基原子。二鹵基與多鹵烷基可具有兩個或多個相同鹵基，或不同鹵基之組合。鹵烷基之實例包括氟基甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯基甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯基甲基、二氯氟基甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。於本文中使用之"全氟烷基"係指烷基，具有被氟基原子置換之全部氫原子。實例包括三氟甲基與五氟乙基。
於本文中使用之"雜芳基"一詞，單獨或併用，係意謂完全不飽和(芳族)環部份基團，由碳原子形成，且具有一或多個選自氮、氧及硫之雜原子。環部份基團或環系統可含有一個("單環狀")、兩個("雙環狀")或甚至三個("三環狀")環，其中此種環係以稠合方式連接在一起。"雜芳基"環系統之各環不必為芳香性，且經稠合至其上(至雜芳族環)之環可為部份或完全飽和，並視情況包含一或多個選自氮、氧及硫之雜原子。"雜芳基"一詞不包括具有-O-O-、-O-S-或-S-S-環員之環。
不飽和雜芳基之實例包括含有1至4個氮原子之不飽和5-至6-員雜單環基，包括例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、三唑基[例如4H-1,2,4-三唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基]及四唑；含有1至4個氮原子之不飽和7-至10-員雜雙環基，包括例如喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、異喹唑啉基、氮-喹唑啉基等；不飽和5-至6-員雜單環狀基團，含有氧原子，例如哌喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、苯并呋喃基等；含有一個硫原子之不飽和5至6-員雜單環狀基團，例如2-噻吩基、3-噻吩基、苯并噻吩基等；含有1至2個氧原子與1至3個氮原子之不飽和5-至6-員雜單環狀基團，例如唑基、異唑基、二唑基[例如1,2,4-二唑基、1,3,4-二唑基、1,2,5-二唑基]；含有1至2個硫原子與1至3個氮原子之不飽和5至6-員雜單環狀基團，例如噻唑基、異噻唑基、噻二唑基[例如1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基]。
"雜環族"一詞，當單獨或合併使用時，係意謂部份或完全飽和環部份基團，含有一、二或甚至三個環，其中此種環可以稠合方式連接在一起，由碳原子形成，且包含一或多個選自N、O或S之雜原子。飽和雜環族基團之實例包括含有1至4個氮原子之飽和3至6-員雜單環狀基團[例如四氫吡咯基、四氫咪唑基、六氫吡啶基、二氫吡咯基、六氫吡基]；含有1至2個氧原子與1至3個氮原子之飽和3至6-員雜單環狀基團[例如嗎福啉基]；含有1至2個硫原子與1至3個氮原子之飽和3至6-員雜單環狀基團[例如噻唑啶基]。部份飽和雜環基之實例包括二氫噻吩基、二氫哌喃基、二氫呋喃基及二氫噻唑基。
"雜環"一詞亦包含以下基團，其中雜環族基團係與芳基稠合/縮合：含有1至5個氮原子之不飽和縮合雜環族基團，例如吲哚基、異吲哚基、吲基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并嗒基[例如四唑并[1,5-b]嗒基]；含有1至2個氧原子與1至3個氮原子之不飽和縮合雜環族基團[例如苯并唑基、苯并二唑]；含有1至2個硫原子與1至3個氮原子之不飽和縮合雜環族基團[例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基]；以及含有1至2個氧或硫原子之飽和、部份不飽和及不飽和縮合雜環族基團[例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧陸圜烯基及二氫苯并呋喃基]。雜環族基團之實例包括五至十員稠合或未稠合基團。
部份飽和與完全飽和雜環基之實例包括但不限於四氫吡咯基、四氫咪唑基、六氫吡啶基、二氫吡咯基、四氫吡唑基、六氫吡基、嗎福啉基、四氫哌喃基、噻唑啶基、二氫噻吩基、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧陸圜基、二氫吲哚基、異吲哚啉基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃基、異基、基、1,2-二氫喹啉基、1,2,3,4-四氫-異喹啉基、1,2,3,4-四氫-喹啉基、2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-3-氮-茀基、5,6,7-三氫-1,2,4-三唑并[3,4-a]異喹啉基、3,4-二氫-2H-苯并[1,4]基、苯并[1,4]二氧陸圜基、2,3-二氫-1H-1λ'-苯并[d]異噻唑-6-基、二氫哌喃基、二氫呋喃基及二氫噻唑基等。
於本文中使用之"飽和或部份或完全不飽和3-8員單環狀或6-12員雙環狀，該環系統由碳原子所形成，視情況，若單環狀則包含1-3個雜原子，或若雙環狀則為1-6個雜原子，該雜原子選自O、N或S"之措辭，係意欲涵蓋所有單環狀與雙環狀環，於大小上低達三個原子至高達12個原子，包括碳環族環與雜環族、芳族及非芳族環。非芳族環在本性上可為部份或完全飽和。
"烷胺基"一詞包含"N-烷胺基"，其中胺基係獨立被一個烷基取代。較佳烷胺基為"低碳烷胺基"，具有一至六個碳原子。又更佳為低碳烷胺基，具有一至三個碳原子。此種低碳烷胺基之實例包括N-甲胺基與N-乙胺基、N-丙胺基、N-異丙胺基等。
"二烷胺基"一詞包含"N,N-二烷胺基"，其中胺基係獨立被兩個烷基取代。較佳烷胺基為"低碳烷胺基"，具有一至六個碳原子。又更佳為低碳烷胺基，具有一至三個碳原子。此種低碳烷胺基之實例包括N,N-二甲胺基、N,N-二乙胺基等。
"羰基"一詞，無論單獨或與其他術語一起使用，譬如"胺基羰基"，表示-(C=O)-。"羰基"亦於本文中與"酮基"一詞同義地使用。
"胺基羰基"一詞表示式-C(=O)NH2 之醯胺基。
"烷硫基"或"硫代烷氧基"術語包括含有具一至十個碳原子之線性或分枝狀烷基，經連接至二價硫原子之基團。"烷硫基"或"硫代烷氧基"之實例為甲硫基(CH3 S-)。
"式I"一詞包含任何亞化學式，譬如式I-A、II、II-A、II-B、II-C、III、III-A、IV、IV-A及IV-B。
"藥學上可接受"一詞，當用於指稱式I-IV化合物時，係意欲指稱對於投藥為安全之化合物形式。例如，式I-IV化合物之鹽形式、溶劑合物、水合物、前體藥物或衍生物形式為藥學上可接受，其已被理事會或管理機構譬如美國食品藥物管理局(FDA)許可，供哺乳動物使用，經由口腔攝食或其他投藥途徑。
被包含在式I-IV化合物中者為自由態鹼化合物之藥學上可接受鹽形式。"藥學上可接受之鹽"一詞係包含常用以形成鹼金屬鹽，及形成自由態酸或自由態鹼之加成鹽之鹽。正如一般熟諳此藝者所明瞭，鹽可製自離子性締合作用、電荷-電荷交互作用、共價鍵結、錯合作用、配位作用等。鹽之性質並不重要，條件是其係為藥學上可接受的。
式I-IV化合物之適當藥學上可接受之酸加成鹽類，可製自無機酸或有機酸。此種無機酸之實例為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸、硝酸、碳酸、硫酸及磷酸。適當有機酸類可選自有機酸類之脂族、環脂族、芳族、芳基脂族、雜環族、羧酸及磺酸種類，其實例包括但不限於甲酸、醋酸、己二酸、丁酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、醛糖酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、丙酮酸、天門冬胺酸、麩胺酸、苯甲酸、鄰胺基苯甲酸、甲磺酸、4-羥基苯甲酸、苯基醋酸、苯乙醇酸、雙羥萘酸(二羥萘酸)、甲烷磺酸、乙烷磺酸、乙烷二磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羥基乙烷磺酸、甲苯磺酸、磺胺酸、環己胺基磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、二葡萄糖酸、環戊烷丙酸、十二基磺酸、葡庚酸、甘油基膦酸、庚酸、己酸、2-羥基-乙烷磺酸、菸鹼酸、2-萘磺酸、草酸、棕櫚酸、果膠酯酸、過硫酸、2-苯基丙酸、苦味酸、三甲基醋酸丙酸、琥珀酸、硫氰酸、十一酸、硬脂酸、海藻酸、β-羥丁酸、柳酸、半乳糖二酸及半乳糖醛酸。式I-IV化合物之適當藥學上可接受之鹼加成鹽，包括金屬鹽，譬如製自鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅之鹽，或製自有機鹼之鹽，該有機鹼包括但不限於一級、二級及三級胺類，經取代之胺類，包括環狀胺類，譬如咖啡鹼、精胺酸、二乙胺、N-乙基六氫吡啶、組胺酸、葡萄糖胺、異丙胺、離胺酸、嗎福啉、N-乙基嗎福啉、六氫吡、六氫吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺及三甲胺。所有此等鹽可藉習用方式製自本發明之相應化合物，其方式是使例如適當酸或鹼與式I-IV化合物反應。
而且，鹼性含氮基團可以作用劑四級化，譬如低碳烷基鹵化物，譬如甲基、乙基、丙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物；二烷基硫酸鹽，例如二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸鹽，長鏈鹵化物，譬如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基之氯化物、溴化物及碘化物，芳烷基鹵化物，例如苄基與苯乙基溴化物，以及其他。於是獲得水或油溶性或可分散性產物。
此種鹽之其他實例可參閱Berge等人,J. Pharm. Sci.,66：1(1977)。可使用習用方法以形成鹽。例如，本發明化合物之磷酸鹽，可在所要溶劑或溶劑組合中，經由使所要化合物之自由態鹼與磷酸，以所要之化學計量合併，於所要之溫度下，典型上係在加熱下(依溶劑之沸點而定)製成。此鹽可在冷卻(緩慢或快速)時沉澱，並可結晶(意即若本性上為結晶性時)，如一般熟諳此藝者所明瞭。再者，本發明化合物之半-、單-、二-、三-及多鹽形式，亦意欲被涵蓋於本文中。同樣地，化合物、其鹽及衍生物之半-、單-、二-、三-及多水合形式，亦意欲被涵蓋於本文中。
"衍生物"一詞係意欲涵蓋本發明化合物之任何鹽，本發明化合物之任何酯或任何其他化合物，其在投予病患時能夠提供(直接或間接)本發明化合物或其新陳代謝產物或殘留物，其特徵為調節酵素之能力。
於本文中使用之"藥學上可接受之衍生物"一詞，係表示藥學上可接受之衍生物。
於本文中使用之"前體藥物"一詞，係表示在投予病患或病人時能夠提供(直接或間接)本發明化合物之化合物。前體藥物之實例包括經酯化或羥基化之化合物，其中酯或羥基係在活體內分裂，譬如在腸中，以產生根據式I-IV之化合物。於本文中使用之"藥學上可接受之前體藥物"表示藥學上可接受之前體藥物。對式I-IV化合物之藥學上可接受之改質，係容易地為一般熟諳此藝者所明瞭。
式I-IV化合物可經由以醫藥組合物投予該化合物，用以治療病患。為達此目的，可將化合物與一或多種賦形劑，包括但不限於載劑、稀釋劑或佐劑合併，以形成適當組合物，其係更詳細地描述於本文中。
於本文中使用之"賦形劑"一詞，表示活性醫藥成份(API)以外之任何藥學上可接受之添加劑、載劑、佐劑或其他適當成份，其典型上係被加入供調配及/或投藥目的用。"稀釋劑"與"佐劑"係被定義於後文。
於本文中使用之"治療"、"處理"、"治療作業"及"療法"之術語係指療法，包括但不限於治病療法、預防療法及阻止療法。預防治療一般係在個體中構成完全防止病症之展開，或延遲病症之臨床前顯著階段之展開。
"有效劑量"措辭係意欲定量各藥劑之量，其將在各藥劑單獨治療上達成改善病症嚴重性與發生頻率之目標，同時避免典型上伴隨著替代療法之不利副作用。因此，此術語並不限於單一劑量，而是可包括在病患中帶來治療或預防回應所需要之多重劑量。例如，"有效劑量"並不限於單一膠囊或片劑，而是可包括超過一個膠囊或片劑，其係為由合格醫師或醫療看護者對病患所開立之劑量。
"脫離基"一詞(亦表示為"LG")一般係指可被親核基團置換之基團。此種脫離基係為此項技藝中已知。脫離基之實例包括但不限於鹵化物(例如I、Br、F、Cl)、磺酸鹽(例如甲烷磺酸鹽、甲苯磺酸鹽)、硫化物(例如SCH3 )、N-羥基琥珀醯亞胺、N-羥基苯并三唑等。親核劑為能夠在脫離基之連接點攻擊分子，而造成脫離基置換之物種。親核劑係為此項技藝中已知。親核性基團之實例包括但不限於胺類、硫醇類、醇類、Grignard試劑、陰離子性物種(例如烷氧化物、胺化物、碳陰離子)等。
一般合成程序
本發明進一步包括製備式I-IV化合物之程序。式I-IV化合物可根據下文圖式1,2,3a,3b,4及5中所述之程序合成，其中取代基均如上文關於式I-IV之定義，除非其中有進一步指出。下文所述之合成方法僅為舉例，且本發明化合物亦可藉由替代途徑，利用替代合成策略合成，如一般熟諳此藝者所明瞭。
下列使用於整個本專利說明書中之縮寫清單，係呈現於下文，且應有助於瞭解本發明；
ACN,MeCN-乙腈
Aq.,aq.-水溶液
Ar-氬(氣體)
BOP-六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧酯
BuLi-丁基鋰
Cs2 CO3 　-　碳酸銫
CHCl3 　-　氯仿
CH2 Cl2 ,DCM　-　二氯基甲烷、二氯甲烷
Cu(1)I　-　碘化銅(1)
DCC　-　二環己基碳化二亞胺
DIC　-　1,3-二異丙基碳化二亞胺
DIEA,DIPEA　-　二異丙基乙胺
DME　-　二甲氧基乙烷
DMF　-　二甲基甲醯胺
DMAP　-　4-二甲胺基吡啶
DMS　-　硫化二甲烷
DMSO　-　二甲亞碸
EDC,EDCI　-　1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺
Et2 O　-　乙醚
EtOAc　-　醋酸乙酯
FBS　-　牛胎兒血清
G,gm　-　克
h,hr　-　小時
H2 　-　氫
H2 O　-　水
HATU　-　六氟磷酸O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
HBr　-　氫溴酸
HCl　-　鹽酸
HOBt　-　1-羥基苯并三唑水合物
HOAc　-　醋酸
HPLC　-　高壓液相層析法
IPA,IpOH　-　異丙醇
K2 CO3 　-　碳酸鉀
KI　-　碘化鉀
LG　-　脫離基
LDA　-　鋰二異丙基胺
LiOH　-　氫氧化鋰
MgSO4 　-　硫酸鎂
MS　-　質譜
MeOH　-　甲醇
N2 　-　氮
NaCNBH3 　-　氰基硼氫化鈉
Na2 CO3 　-　碳酸鈉
NaHCO3 　-　碳酸氫鈉
NaH　-　氫化鈉
NaI　-　碘化鈉
NaBH4 　-　硼氫化鈉
NaOH　-　氫氧化鈉
Na2 SO4 　-　硫酸鈉
NH4 Cl　-　氯化銨
NH4 OH　-　氫氧化銨
P(t-bu)3 　-　三(第三-丁基)膦
PBS　-　磷酸鹽緩衝鹽水
Pd/C　-　鈀/碳
Pd(PPh3 )4 　-　肆三苯膦鈀(0)
Pd(dppf)Cl2 　-　(1,1-雙二苯基膦基二環戊二烯鐵)氯化鈀II
Pd(PhCN)2 Cl2 　-　二-氰基苯基二氯化鈀
Pd(OAc)2 　-　醋酸鈀
Pd2 (dba)3 　-　參(二苯亞甲基丙酮)二鈀
PyBop　-　六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參四氫吡咯基-鏻
RT,rt　-　室溫
RBF,rbf　-　圓底燒瓶
TLC,tlc　-　薄層層析法
TBAF　-　氟化四丁基銨
TBTU　-　四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基
TEA,Et3 N　-　三乙胺
TFA　-　三氟醋酸
THF　-　四氫呋喃
UV　-　紫外光
圖式1係描述關於製備式I-III之化合物8 之舉例方法，其中X為O，Y與Z之一為O，而Y與Z之另一個係不存在，A1 為CR6 ，且R1 ,R4 ,R5 ,R6 及R8 係各個別為H。如所示，溴-苯甲酸1 可使用銅試劑，搭配適當鹼，譬如碳酸銫，在適當條件下，被偶合至溴-酚2 。然後，可將經偶合之醚3 以酸譬如硫酸處理，以達成閉環成其相應之溴-二苯并哌喃4 。二苯并哌喃4 之酮可在適當條件下，譬如使用TMS-甲基鋰或三苯基鏻溴化甲烷，個別於適當反應條件下，譬如於適當鹼存在下，被轉化成如所示之相應烯基團，而得烯化合物5 。可使中間物5 與氰氧基銀，於碘與氫氧化銨存在下反應，以提供胺基-唑啉中間物6 。接著，化合物6 之溴化物可被轉化成所要之化合物8 ，經由在溴化物位置上之偶合，譬如藉由Suzuki或類似Suzuki之芳族-鹵素交換反應，該反應通常係採用二羥基硼烷部份物質、膦試劑及鹼。
二羥基硼烷酯中間物7 可藉由下列參考資料中所述之方法製成：(1) PCT國際專利申請案號WO 2005073189，標題為"作為p38激酶抑制劑之稠合雜芳基衍生物之製備"，或(2)PCT國際專利申請案號WO 2006094187，標題為"作為蛋白質激酶(尤其是p38激酶)抑制劑以治療發炎與相關症狀之呔、氮-與二氮-呔化合物之製備"。而且，所要之二羥基硼烷可於目錄上市購取得，或特別由賣方製成。
Suzuki方法為一種使用硼烷試劑，譬如二羥基硼烷7 ，或酯，譬如二氧硼伍圜(未示出)，及含有適當脫離基之試劑譬如Br-二苯并哌喃6 (Br為適當鹵素脫離基"LG")之反應。正如一般熟諳此藝者所明瞭，Suzuki反應亦利用鈀觸媒。適當鈀觸媒係包括而不限於Pd(PPh3 )4 、Pd(OAc)2 或Pd(dppf)Cl2 。在LG為鹵化物之情況下，此鹵化物可為碘化物、溴化物或甚至是氯化物。氯-吡啶基環(其中A1 =N)係接受於Pd(OAc)2 存在下之Suzuki反應。其他LG亦適合。例如，已知Suzuki偶合係隨著磺酸鹽譬如三氟甲烷磺酸鹽作為脫離基而發生。
Suzuki反應條件可以改變。例如，Suzuki反應通常係於適當鹼存在下，譬如碳酸鹼、重碳酸鹽或醋酸鹼，在適當溶劑，譬如甲苯、乙腈、DMF或水性有機溶劑組合或溶劑之兩相系統中進行。再者，反應可能需要熱，依特定溴化物6 及/或二羥基硼烷或酯7 而定，如熟諳此藝者所明瞭。此外，在溴化物為芳族部份基團(譬如苯基)之情況下，反應可在短期時間內，伴隨著加熱而完成。
在所要之芳族環上安裝二羥基硼烷酯之其他方法係為已知。例如，金屬偶合化學，譬如Stille、Kumada、Negishi偶合方法等，可被採用至二苯并哌喃核心6 ，以製備所要之環狀產物8 。
所要之式I、II、II-A、III-A及III-B之化合物13，其中R2 基團為-OR10 ，可如一般性地於圖式2中所述製成。如所示，溴基甲氧基中間物9 可被O-脫甲基化，使用已知試劑，譬如三溴化硼，而得醇加成物10 。醇10 之溴化物可如前文在圖式1中所述偶合，以提供所要之R1 基團中間物11 。中間物11 之醇可按需要被官能基化，譬如藉由如所示之烷基化作用，經由與烷基鹵化物，於適當鹼存在下，譬如，如所示之碳酸銫，在溶劑條件下反應，而得最後所要之產物13 。
"LG"在此情況中為"脫離基"，其可為鹵化物，譬如碘化物、溴化物、氯化物或氟化物。LG亦可為非鹵化物部份基團，譬如烷基磺酸鹽，或通常會形成親電子性物種(E+ )之其他已知基團。偶合反應一般係更容易地在一種溶劑或其與鹼之組合中發生。適當溶劑一般包括但不限於非親核性、無水溶劑，譬如甲苯、CH2 Cl2 、THF、DMF、N,N-二甲基乙醯胺等。溶劑可於極性上涵蓋一範圍，如熟諳此藝者所明瞭。適當鹼包括例如三級胺鹼，譬如DIEA，TEA，碳酸鹼，譬如Na2 CO3 、K2 CO3 、Cs2 CO3 ，氫化物，譬如NaH、KH、硼氫化物、氰基硼氫化物等，烷氧化物，譬如NaOCH3 等。鹼本身亦可充作溶劑。此等偶合反應通常很快，且轉化典型上係發生於環境條件中。但是，依特定受質而定，此種反應可能需要熱，如熟諳此藝者所明瞭。
所要之式I之化合物23 ，其中R3 基團為-OR10 ，且Y為O，及Z為CH2 ，可如一般性地於圖式3a中所述製成。如所示，甲氧基-苯并內酯14 (市購可得)可於如此項技藝中已知之溴存在下被轉化成其相應之醇15 。此種反應係更詳細地描述於文獻參考資料Org. Prep. and Proc. Int. 11 (1),27-32,1979中。可將醇15 以碘化甲烷處理，以打開化合物15 之環，且提供醛16 。此種反應係更詳細地描述於文獻參考資料Aus. J. Chem. 34 (1),151-162,1981中。可使醛16 以適當還原試劑還原，譬如，如所示之硼氫化物，以提供其相應之醇17 。然後，可使醇17 與溴-酚，在涉及使用膦試劑(典型上為三苯膦)之Mitsunobu類型反應中反應，以產生經偶合之加成物19 。可將中間物19 以強酸譬如磷酸或三氟化硼醚化物處理，而得環閉合之酮20 。接著，可將酮20 以類似圖式1中所述之方式處理，以使酮轉化成烯基團21 ，且使烯21 與氰氧基銀，於碘存在下反應(參閱圖式1)，而得胺基-唑啉22 。胺基-唑啉22 可如前文在圖式2中所述被官能基化，以製備所要之式I之化合物23 。
所要之式I之化合物33 ，其中R2 基團為-OR10 ，且Y為O，及Z為CH2 ，可如一般性地於圖式3b中所述製成。如所示，甲氧基苯甲酸24 (市購可得)可被甲基化成其相應之甲基苯甲酸加成物25 ，使用甲基之來源，譬如所示者，於適當觸媒存在下，譬如，如所示之鈀。此種反應係更詳細地描述於文獻參考資料JACS ,129 (12),3510-3511；2007中。酸25 可以二氯化亞硫醯與甲醇被轉化成其相應之甲酯26 。酯26 之甲基可使用NBS而被溴化，以提供其相應之溴-甲基加成物27 。然後，可使溴化物27 與溴-酚，在涉及使用膦試劑(典型上為三苯膦)之Mitsunobu類型反應中反應，以產生經偶合之加成物29 。可將中間物29 以強酸譬如磷酸或三氟化硼.醚化物處理，而得環閉合之酮30 。接著，可將酮30 以類似圖式1中所述之方式處理，以使酮轉化成烯基團31 ，且使烯31 與氰氧基銀，於碘存在下反應(參閱圖式1)，而得胺基-唑啉32 。胺基-唑啉32 可如前文在圖式2中所述被官能基化，以製備所要之式I之化合物33 。
所要之式I之化合物40 ，其中R2 基團為-OR10 ，且Y與Z均為CH2 ，可如一般性地於圖式4中所述製成。如所示，可使甲氧基-甲基苯甲酸34 (可市購得自Aldrich)與溴基甲基-溴苯，於強鹼譬如sBuLi存在下反應，以製備中間物35 。可將中間物35 以氯化草醯，於DMF與熱存在下處理，以閉合化合物36 之環，同時使甲氧基還原成醇(步驟2a，中間物未示出)。步驟2b係涉及將醇以適當鹼，譬如氫化鈉，於甲基化試劑譬如碘化甲烷存在下處理，以製備甲氧基加成物36 。或者，可將中間物24以強酸譬如氯-磺酸處理，而得環閉合之加成物酮36 。然後，可將酮36 以類似圖式1中所述之方式處理，以使酮轉化成烯基團，且使烯37 與氰氧基銀，於碘存在下反應(參閱圖式1)，而得胺基-唑啉38 。胺基-囶啉38 可如前文在圖式2中所述被官能基化，以製備所要之式I之化合物40 。
以類似方式，式I化合物，其中R2 為-O-R10 ，可使用上述一般合成製成，但以間-甲氧基-鄰-甲基苯甲酸開始，代替上文所示之對-甲氧基起始物質34 。
所要之式I之化合物44 ，其中R2 基團為-OR10 ，且Y與Z可各獨立為S、SO、SO2 、CO或NH，可如一般性地於圖式5中所述製成。如所示，中間物41 (市購可得或可個別地製成)，其中Y與Z之一為-C(O-保護之醇)-或-S-，可被轉化成中間物43 ，經由酮42 ，使用PCT公告之專利申請案WO 2004052847中所述之程序，以第280頁(例如編號261)開始，至第288頁(例如274)，及第326頁(製備56，亦參閱J. Med. Chem ,33.第3095頁,1990)、第190-192頁(例如90)；第223頁(例如158)，其每一個均據此併於本文本文供參考。吾人可假想使醇基去除保護，且使其氧化達到其相應之酮，在化合物43或44之最後閉環作用之前或之後。關於Y或Z為-N(保護基)-，中間物41可使用Tetrahedron Letters ,48,8174-8177,2007中所述之方法製成。此種Y與Z基團亦可藉美國專利7,312,209及特別是於其中之圖式1-10(第38-45欄)中所述之方法製成(Y或Z=N)，其亦據此併於本文供參考，以製備如所示之中間物，例如化合物42，其中Y與Z之一為NH，而Y與Z之另一個係不存在。然後，可將烯中間物43 以上文圖式3a、3b或4中所述之方式處理，以製備作為標的或所要之胺基-唑啉類44 。
為加強本發明之瞭解與認知，故提出下述特殊實例(起始試劑、中間物及式I-III化合物)。下述分析方法係用以純化及/或特徵鑒定下文實例中所述之化合物與中間物。
層析： 除非另有指出，否則含粗產物之殘留物係藉由使粗製物質或濃縮物通過ISCO品牌矽膠管柱(以SiO2 預填充或個別地裝填)，且使產物以如所指示之溶劑梯度液，自管柱溶離出而被純化。例如，(330克SiO2 ，0-40% EtOAc/己烷)之描述係意謂產物係藉由自以330克矽膠裝填之管柱溶離而獲得，使用0%至40% EtOAc在己烷中之溶劑梯度液。
製備型HPLC方法：
除非另有指出，否則本文中所述之化合物係經由逆相HPLC，使用下列儀器之一進行純化：Shimadzu,varian,Gilson；利用下列兩種HPLC管柱之一：(a)Phenomenex Luna或(b)Gemini管柱(5微米或10微米，C18，150x50毫米)
經過此儀器之典型操作包括：在45毫升/分鐘下，以10%(v/v)至100% MeCN(0.1% v/v TFA)在水(0.1% TFA)中之線性梯度液溶離，歷經10分鐘；條件可以改變，以達成最適宜分離。
質子NMR光譜：
除非另有指出，否則所有1 H NMR光譜均在Bruker系列300MHz儀器或Bruker系列400MHz儀器上操作。在經如此特徵鑒定之情況下，所有發現之質子係以距四甲基矽烷(TMS)或其他內參考物在所指示適當溶劑中低磁場之每百萬份之份數(ppm)作報告。
質譜(MS)
除非另有指出，否則起始物質、中間物及/或舉例化合物之所有質譜數據均以質量/電荷(m/z)作報告，具有(M+H+ )分子離子。所報告之分子離子係藉由電噴霧偵測方法(常被稱為ESI MS)，利用PE SCIEX API 150EX MS儀器或Agilent 1100系列LC/MSD系統獲得。具有同位素原子(譬如溴等)之化合物，通常係根據經偵測之同位素型式作報告，如熟諳此藝者所明瞭。
本文中所揭示與描述之化合物，已使用(1)備有Chem-Draw Ultra 8.0軟體之命名慣用法，其可在Chem Office中取得，或(2)藉由ISIS資料庫軟體(高等化學設計實驗室或ACD軟體)，進行命名。於一些情況中，化合物係以"螺碳環"一詞命名，在適當情況下插入。例如，在係被2,2-螺環丁基取代之情況下，"2,2-螺環丁基"已被加入Chem-Draw命名法中，於適當位置上。
 實例
下文所述之實例係表示各種舉例之起始物質、中間物及式I-III化合物，其應有助於更良好地瞭解與認知本發明之範圍，以及各種可用以合成式I-III化合物之方法。應明瞭的是，上文一般方法與下文特殊實例係僅為說明性，供輔助及瞭解本發明之目的，而不應被解釋為以任何方式限制本發明之範圍。
實例1
2 -溴基-7-甲氧基-9H-二苯并哌喃-9-酮之合成 步驟1：2-(-4-溴基苯氧基)-5-甲氧基苯甲酸
於密封管中，將4-溴酚(8.7克，50毫莫耳)、Cs2 CO3 (16克，50毫莫耳)、CuOTf甲苯複合物(2:1)(0.625毫莫耳，5莫耳% Cu，150毫克)、醋酸乙酯(0.25毫升，2.5毫莫耳)添加至2-溴基-5-甲氧基苯甲酸(11.6克，50毫莫耳)在甲苯(40毫升)中之溶液內。將反應混合物以N2 滌氣，且加熱至110℃，直到如藉LC-MS測定芳基鹵化物被消耗為止(48小時)。於冷卻至室溫後，使混合物經過矽藻土填充柱過濾。將矽藻土填充柱以EtOAc洗滌。使混合物藉由1N HCl酸化，並以EtOAc萃取。將合併之有機相以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使此殘留物於矽膠上經由管柱層析純化(以0-10% MeOH/DCM梯度溶離)，而得2-(4-溴基苯氧基)-5-甲氧基苯甲酸。MS m/z=324.9[M+H]+ .對C14 H11 BrO4 之計算值：323.1。
步驟2：2-溴基-7-甲氧基-9H-二苯并哌喃-9-酮
將硫酸(41毫升，765毫莫耳)在室溫下添加至2-(4-溴基苯氧基)-5-甲氧基苯甲酸(3750毫克，12毫莫耳)中。將反應混合物於60℃下攪拌60分鐘。LCMS顯示完全反應。使反應混合物冷卻至室溫，並慢慢傾倒在冰與水之經攪拌混合物(100毫升)上。將黃褐色沉澱物過濾，並以水(3x30毫升)洗滌，以30毫升0.5N NaOH兩次，及以水再一次。使殘留物自40毫升THF再結晶，而得標題化合物。MS m/z=307.2[M+H]+ .對C14 H9 BrO3 之計算值：305.1。
實例2
2 '-溴基-6'-甲基螺[1,3- 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之合成 步驟1：2-(4-溴基苯氧基)-4-甲基苯甲酸
於密封管中，將4-溴酚(0.87克，5毫莫耳)、Cs2 CO3 (1.6克，5毫莫耳)、CuOTf甲苯複合物(2:1)(0.0625毫莫耳，5莫耳% Cu，33毫克)、醋酸乙酯(0.013毫升，0.125毫莫耳)，添加至2-溴基-4-甲基苯甲酸(0.86克，5毫莫耳)在甲苯(2毫升)中之溶液內。將反應混合物以N2 滌氣，且加熱至110℃，直到如藉LC-MS測定芳基鹵化物被消耗為止(48小時)。於冷卻至室溫後，使混合物經過矽藻土填充柱過濾。將矽藻土填充柱以EtOAc洗滌。藉由1N HCl使混合物酸化，並以EtOAc萃取。將合併之有機相以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使此殘留物於矽膠上經由管柱層析純化(以0-10% MeOH/DCM梯度溶離)，而得2-(4-溴基苯氧基)-4-甲基苯甲酸，MS m/z=309.1[M+H]+ .對C14 H11 BrO3 之計算值：307.1。
步驟2：2-溴基-6-甲基-9H-二苯并哌喃-9-酮
將硫酸(5毫升，93毫莫耳)在室溫下添加至2-(4-溴基苯氧基)-4-甲基苯甲酸(200毫克，0.62毫莫耳)中。將反應混合物加熱至80℃，歷經30分鐘。LCMS顯示完全反應。使反應混合物冷卻至室溫，並傾倒於冰水上。過濾灰色懸浮液，且將灰色固體以水洗滌。使殘留物溶於EtOAc中，並以飽和NaCl洗滌。於真空中濃縮後，使用褐色固體，無需進一步純化。MS m/z=291.1[M+H]+ .對C14 H9 BrO2 之計算值：289.1。
步驟3：2-溴基-6-甲基-9-亞甲基-9H-二苯并哌喃
在0℃下，於溴化甲基三苯基鏻(2664毫克，7457微莫耳)在THF(19毫升)中之溶液內，逐滴添加丁基鋰(1.6M，在己烷中，3995微升，6392微莫耳)。於0℃下攪拌30分鐘後，逐滴添加2-溴基-6-甲基-9H-二苯并哌喃-9-酮(1540毫克，5326微莫耳)在THF(5毫升)中之溶液。使溶液溫熱至室溫，並攪拌1小時。以水使反應混合物淬滅，並將水層以EtOAc洗滌3X。合併有機層，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮成油。使粗產物以MPLC急驟處理(100%己烷至己烷中之10% EtOAc至己烷中之30% EtOAc)。MS m/z=289.1[M+H]+ .對C15 H11 BrO2 之計算值：287.1。
步驟4：2'-溴基-6'-甲基螺[1,3 - 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺
在室溫下，於2-溴基-6-甲基-9-亞甲基-9H-二苯并哌喃(1383毫克，4816微莫耳)在乙氧基乙烷(24081微升，4816微莫耳)中之溶液內，添加氰氧基銀(2166毫克，14449微莫耳)。使所形成之混合物冷卻至-6℃，並以一份添加固體碘(1222毫克，4816微莫耳)，且將溶液攪拌1.5小時。然後，使溶液經過棉花/矽藻土填充柱過濾，及濃縮成油。使殘留物在室溫下立即溶於丙酮(16057微升，4817微莫耳)中。於所形成之溶液中，藉由注射器添加氫氧化銨(3018微升，14452微莫耳)。將所形成之混合物攪拌過夜。將所形成之混合物轉移至含有水之分離漏斗，並將水層以DCM洗滌3X。合併有機層，以MgSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮成油。使產物以MPLC純化(100% DCM至40% 90:10:1 DCM：MeOH：NH4 OH)。MS m/z=347.2[M+H]+ .對C16 H13 BrN2 O2 之計算值：345.2。
實例3
2 '-羥基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3- 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之合成 步驟1：2-溴基-7-甲氧基-9-亞甲基-9H-二苯并哌喃
使250毫升RBF中所含有之2-溴基-7-甲氧基-9H-二苯并哌喃-9-酮(2.035克，6.7毫莫耳)在THF(67毫升)中之溶液，於乾冰/丙酮浴中冷卻10分鐘，獲得乳白色混合物。逐滴添加三甲基矽烷基甲基鋰(10毫升，在戊烷中之1.0M溶液，10毫莫耳)，歷經5分鐘，獲得透明橘色溶液。將混合物攪拌15分鐘，然後逐滴添加氯化乙醯(0.76毫升，11毫莫耳)，造成透明鮮明黃色溶液之形成。使混合物溫熱至室溫，歷經3小時，接著添加另一份氯化乙醯(0.25毫升)。將混合物再攪拌30分鐘，然後以飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)稀釋。將兩相混合物以EtOAc(2 x 50毫升)萃取，並使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得黃色固體，使用之而無需進一步純化。MS m/z=303.0[M+H]+ .對C15 H12 BrO2 之計算值：303.0。
步驟2：2'-溴基-7'-甲氧基螺[1,3 - 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺
使粗製2-溴基-7-甲氧基-9-亞甲基-9H-二苯并哌喃懸浮於醚(33毫升)中。依序添加氰酸銀(3.0克，20毫莫耳)與碘(1.7克，6.7毫莫耳)，而造成褐色混合物。在室溫下攪拌40分鐘後，藉助於醚，使反應混合物經過矽藻土過濾，並蒸發濾液。使殘留物溶於THF(26毫升)與氫氧化銨(2.6毫升)之混合物中，並攪拌15小時。使反應混合物在水(100毫升)與DCM(70毫升)之間作分液處理。分離液層，並將水層以DCM(2 x 70毫升)萃取。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於矽膠上藉層析純化(以DCM中之0-40%之90:10:1 DCM/MeOH/NH4 OH溶離)，而得2'-溴基-7'-甲氧基螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺，為淡黃色泡沫物。MS m/z=361.2[M+H]+ .對C16 H14 BrN2 O3 之計算值：361.2。
步驟3：2'-溴基-7'-羥基螺[1,3- 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺
使100毫升RBF中所含有之2'-溴基-7'-甲氧基螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(1.034克，2863微莫耳)在DCM(29毫升)中之溶液於冰浴中冷卻15分鐘。逐滴添加三溴化硼之溶液(8.5毫升，在DCM中之1.0M溶液，8588微莫耳)，歷經5分鐘，而造成深褐色溶液。移除冰浴，並將混合物攪拌1.5小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液(30毫升)小心地使反應混合物淬滅。使混合物於水(50毫升)與DCM(50毫升)之間作分液處理。將水層以DCM(2 x 25毫升)萃取，並使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥。過濾溶液，並將濾餅以10% MeOH/DCM連續洗滌。使合併之濾液在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析純化(以DCM中之0-70%之90:10:1 DCM/MeOH/NH4 OH溶液溶離)，而得2'-溴基-7'-羥基螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺。MS m/z=347.0[M+H]+ .對C15 H12 BrN2 O3 之計算值：347.0。
步驟4：2'-羥基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3- 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺
於150毫升壓力容器中，裝填THF(24毫升)中之2'-溴基-7'-羥基螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(845毫克，2434微莫耳)、嘧啶-5-基二羥基硼烷(754毫克，6085微莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0)(281毫克，243微莫耳)及碳酸鉀(10.1毫升，1.2M水溶液，12.1毫莫耳)。將容器嘧封，並在100℃油浴中放置4小時。使反應混合物冷卻至室溫，並於EtOAc(50毫升)與水(50毫升)之間作分液處理。將水層以EtOAc(50毫升)萃取，並使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使粗製物質於矽膠上藉層析純化(以DCM中之30-100%之90:10:1 DCM/MeOH/NH4 OH溶液溶離)，而得2'-羥基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺，為灰白色固體。MS m/z=347.2[M+H]+ .對C19 H15 N4 O3 之計算值：347.1。
實例4 2'-溴基-7'-氯基螺[1,3- 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之合成
步 驟1：2'-溴基-7'-氯基螺[1,3- 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之合成
將2-溴基-7-氯基-9H-二苯并哌喃-9-酮(按實例1中所述，使用4-溴酚與2-溴基-5-氯苯甲酸製成)(12.78克，41毫莫耳)以100毫升無水THF處理。將混合物於室溫下攪拌10分鐘，並將所形成之懸浮液在水-冰浴中放置另外10分鐘。於氬氣下，使用注射器逐滴添加MeMgBr(23毫升，70毫莫耳)(3M，在THF中)。當添加進展時，主要量之固體係溶解，以形成帶紅色溶液。將混合物於0℃下再攪拌5分鐘，然後自浴液移除，並使其達到室溫。使燒瓶再冷卻至0℃，並慢慢逐滴添加~20毫升飽和氯化銨溶液(小心：氣體釋出！)。將混合物以醚稀釋，分離有機層，以鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮，而得油。使此油溶於100毫升DCM中，添加PPTS(0.2克，0.8毫莫耳)，並將混合物加熱至回流，歷經5分鐘，且在室溫下留置過夜。過濾沉澱物，並以醚沖洗，使濾液於真空中濃縮，且以熱甲醇(~30毫升)處理，並使其在室溫下結晶。濾出結晶性物質，並在真空中乾燥。此兩份批料係獲得2-溴基-7-氯基-9-亞甲基-9H-二苯并哌喃(8.69克，68%產率)。m/z=307.5[M+H]+ .對C14 H8 BrClO之計算值：307.5。
步驟2：2'-溴基-7'-氯基螺[1,3- 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺
將2-溴基-7-氯基-9-亞甲基-9H-二苯并哌喃(244.0毫克，793微莫耳)在醚(7.9毫升)中之懸浮液，以氰酸銀(357毫克，2380微莫耳)與碘(201毫克，793微莫耳)相繼處理。將混合物攪拌6小時，然後藉助於醚，經過矽藻土過濾。蒸發濾液，並使殘留物溶於THF(4.0毫升)與氫氧化銨(0.4毫升)中。將迅速發展出濃稠沉澱物之所形成混合物攪拌1小時。添加矽膠，並蒸發溶劑，以吸附粗產物。將矽膠裝填至矽膠管柱中，並以DCM中之0-40%之90:10:1 DCM/MeOH/NH4 OH混合物溶離，而得2'-溴基-7'-氯基螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺，為灰白色固體。MS m/z=365.0[M+H]+ .對C15 H11 BrClN2 O2 之計算值：365.0。
實例5(方法A) 2'-丙氧基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3- 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之合成
步 驟1：2'-丙氧基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3- 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺
於小玻瓶中，裝填2'-羥基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(按實例3中所述製成；53.68毫克，155微莫耳)、碳酸銫(75.7毫克，232微莫耳)、DMF(0.62毫升)及1-碘化丙烷(16.6微升，170微莫耳)。將混合物在室溫下攪拌18小時，然後倒入水(10毫升)中，並以EtOAc(3 x 7毫升)萃取。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於矽膠上藉層析純化(以DCM中之0-80%之90:10:1 DCM/MeOH/NH4 OH溶液溶離)，而得2'-(1-丙氧基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺，為白色固體。MS m/z=389.2[M+H]+ .對C22 H21 N4 O3 之計算值：389.2。
步驟2：外消旋2'-丙氧基。7'-(5-嘧啶基)螺[1,3- 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之對掌性分離
使2'-丙氧基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(40毫克)接受層析，使用15:85:0.2 MeOH：CO2 ：DEA，在80毫升/分鐘下，於20 x 250毫米，5微米ChiralPak AS-H管柱上，及100巴系統壓力。第一個吸收峰(RT=3.5分鐘)係提供(R)-2'-丙氧基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(13.0毫克，>99%ee)，而第二個吸收峰(RT=4.3分鐘)係提供(S)-2'-丙氧基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(12.8毫克，>99%ee)。
實例6(方法B)
2 '-(2-甲基丙氧基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3- 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之合成
於小玻瓶中，裝填2'-羥基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(按實例3中所述製成；41.60毫克，120微莫耳)、碘化四丁基銨(8.85毫克，24.0微莫耳)、碳酸銫(58.6毫克，180微莫耳)、DMF(0.48毫升)及異丁基溴(16.3微升，150微莫耳)。將小玻瓶密封，並在90℃油浴中放置15小時。添加另一份碳酸銫(40毫克)與異丁基溴(16微升)，並將小玻瓶於Biotage Initiator微波反應器中，在100℃下加熱1.5小時。然後，使混合物於EtOAc(10毫升)與水(20毫升)之間作分液處理。分離液層，並將水層以EtOAc(2x10毫升)萃取。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於矽膠上藉層析純化(以DCM中之0-80%之90:10:1 DCM/MeOH/NH4 OH溶液溶離)，而得2'-異丁氧基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺，為油狀黃褐色固體。MS m/z=403.2[M+H]+ .對C23 H23 N4 O3 之計算值：403.2。
實例7(方法C)
2'-(2,2-二甲基丙氧基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之合成
於小玻瓶中，裝填2'-羥基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(按實例3中所述製成；159毫克，459微莫耳)、碘化四丁基銨(84.8毫克，230微莫耳)、碳酸銫(374毫克，1148微莫耳)、DMF(1.8毫升)及1-溴基-2,2-二甲基丙烷(175微升，1377微莫耳)。將小玻瓶嘧封，並於Biotage Initiator微波反應器中，在100℃下加熱2小時。添加另一份碘化四丁基銨(85毫克)、碳酸銫(180毫克)及1-溴基-2,2-二甲基丙烷(100微升)。將小玻瓶於微波中在100℃下再一次加熱2小時。將混合物倒入水(10毫升)中，並以EtOAc(3 x 10毫升)萃取。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於矽膠上藉層析純化(以DCM中之0-80%之90:10:1 DCM/MeOH/NH4 OH混合物溶離)，而得2'-(2,2-二甲基丙氧基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺，為淡橘色玻璃物質，其係固化成灰白色固體。MS m/z=417.2[M+H]+ .對C24 H25 N4 O3 之計算值：417.2。
外消旋2'-(2,2-二甲基丙氧基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3- 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之對掌性分離：
使2'-(2,2-二甲基丙氧基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(139毫克)接受層析，使用40:60:0.2 MeOH：CO2 ：DEA，在70毫升/分鐘下，於20 x 250毫米，5微米ChiralPak AD-H管柱上，及100巴系統壓力。第一個吸收峰(RT=2.0分鐘)係提供(R)-2'-(2,2-二甲基丙氧基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(50.9毫克，>99% ee)，而第二個吸收峰(RT=3.9分鐘)係提供(S)-2'-(2,2-二甲基丙氧基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(52.7毫克，>99% ee)。
實例8(方法D)
2 '-氯基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3- 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之合成
於微波小玻瓶中，裝填THF(3.5毫升)中之2'-溴基-7'-氯基螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(按實例4中所述製成；106毫克，290微莫耳)、嘧啶-5-基二羥基硼烷(43.1毫克，348微莫耳)、碳酸鉀(1208微升，1.2M水溶液，1450微莫耳)及肆(三苯膦)鈀(0)(33.5毫克，29.0微莫耳)。將小玻瓶以Ar(氣體)之包覆層覆蓋，加蓋，並於Biotage Initiator微波反應器中，在100℃下加熱2小時。分離液層，並將水層以EtOAc(5毫升)萃取。使合併之有機萃液在真空中濃縮，並使殘留物於矽膠上藉層析純化，以DCM中之0-50%之90:10:1 DCM/MeOH/NH4 OH混合物溶離，而得65毫克白色固體，其藉HPLC係為不純。使殘留物溶於DMSO-MeOH中，並藉逆相HPLC純化(具有0.1% TFA之10-90% CH3 CN/H2 O)。藉助於甲醇，將含有產物之溶離份倒入飽和碳酸氫鈉中，並以DCM萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得2'-氯基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺，為白色固體。MS m/z=365.2[M+H]+ .對C19 H14 ClN4 O2 之計算值：365.1。
於表I中之下列實例係藉由類似上文實例5-8中所述之方法與步驟製成。在可取得之情況下，對各實例亦提供質譜數據及BACE酵素與細胞為基礎之檢測數據(IC50 係在μM範圍內)。在本文之各表中，舉例化合物之名稱未指定特定(S)或(R)立體異構物之情況下，於是實例係經測試為外消旋混合物。已發現外消旋混合物實例在許多情況中係通常接近1:1立體異構物混合物。
下述為代表本發明之其他實例。
實例38(方法E)
N -((4R)-2-胺基-7'-甲氧基螺[1,3- 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-基)-5-氯基-2-吡啶羧醯胺之合成
於小玻瓶中，裝填2'-溴基-7'-甲氧基螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(90.0毫克，249微莫耳)、5-氯基甲基吡啶醯胺(59毫克，374微莫耳)、碳酸銫(244毫克，748微莫耳)、碘化銅(I)(47毫克，249微莫耳)、二氧陸圜(2毫升)及N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(27微升，249微莫耳)。將小玻瓶在Ar(氣體)之包覆層下密封，並於110℃油浴中放置5天。然後，將反應混合物倒入氯化銨溶液(10毫升)與DCM(10毫升)之混合物中。分離液層，並將水層以DCM(2 x 5毫升)萃取。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物溶於DMSO中，並過濾，且使濾液藉逆相HPLC純化(具有0.1% TFA之10-90% CH3 CN/H2 O)。將含有所要產物之溶離份倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，並以DCM萃取(3x)。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得N-((4R)-2-胺基-7'-甲氧基螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-基)-5-氯基-2-吡啶羧醯胺，為白色固體。MS m/z=437.2[M+H]+.對C22 H18 ClN4 O4 之計算值：437.1。
實例39(方法F)
外 消旋2'-氯基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-噻唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之合成 步驟1：外消旋-N-第三-丁基-2'-溴基-7'-氯-螺[1,3-噻唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺
將2-溴基-7-氯基-9-亞甲基-9H-二苯并哌喃(950毫克，3089微莫耳)與硫氰酸銀(1538毫克，9266微莫耳)在醚(30887微升，3089微莫耳)中之混合物以碘(784毫克，3089微莫耳)處理。於攪拌3小時後，藉助於醚，使混合物經過矽藻土過濾。蒸發濾液，並使殘留物溶於THF(20毫升)與第三-丁基胺(649微升，6177微莫耳)中。將所形成之混合物攪拌5小時，濃縮至矽膠上，並在120克Redi-Sep管柱上藉層析純化，以0-40%EtOAc/己烷溶離，而得外消旋-N-第三-丁基-2'-溴基-7'-氯-螺[1,3-噻唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺，為鮮明黃色泡沫物。MS m/z=437.0[M+H]+.對C19 H19 BrClN2 OS之計算值：437.0。
步驟2：外消旋-N-第三-丁基-2'-氯基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-噻唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺
於10-20毫升微波小玻瓶中，裝填外消旋-N-第三-丁基-2'-溴基-7'-氯-螺[1,3-噻唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(363毫克，829微莫耳)、嘧啶-5-基二羥基硼烷(257毫克，2073微莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0)(95.8毫克，82.9微莫耳)、THF(8292微升，829微莫耳)及碳酸鉀(3455微升，1.2M水溶液，4146微莫耳)。將小玻瓶以Ar(氣體)之包覆層覆蓋，加蓋，並於Biotage Initiator微波反應器中，在100℃下加熱1小時。分離有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於80克Redi-Sep管柱上藉層析純化，以0-50% EtOAc/己烷溶離，而得外消旋-N-第三-丁基-2'-氯-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-噻唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺，為橘黃色固體。MS m/z=437.2[M+H]+.對C23 H22 ClN4 OSS之計算值：437.1。
步驟3：外消旋-2'-氯基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-噻唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺
於小玻瓶中，裝填外消旋-N-第三-丁基-2'-氯基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-噻唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(63.0毫克，144微莫耳)與TFA(1111微升，14418微莫耳)，而造成暗橘色混合物。將小玻瓶加蓋，並在150℃油浴中放置2天。使反應混合物冷卻至室溫，倒入6N NaOH(水溶液)中，並以DCM萃取(3x)。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於12克Redi-Sep管柱上藉層析純化，以0-50%之DCM/MeOH/NH4 OH在DCM中之90:10:1混合物溶離，而得外消旋-2'-氯基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-噻唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺，為灰白色固體。MS m/z=381.0[M+H]+.對C19 H14 ClN4 OS之計算值：381.1。
步驟4：外消旋2'-氯基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3- 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之對掌性分離
使2'-氯基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(440毫克)接受層析，使用20:80:0.2 MeOH：CO2 ：DEA，在70毫升/分鐘下，於20 x 150毫米，5微米ChiralPak AD-H管柱上，及100巴系統壓力。第一個吸收峰(RT=6.31分鐘)係提供(4R)-2'-氯基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(98% ee)，而第二個吸收峰(RT=15.7分鐘)係提供(4S)-2'-氯基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(>99% ee)。
實例40(方法G)
( 4S)-2'-(環丙基乙炔基)-7'-(2,2-二甲基丙氧基)螺[1,3- 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之合成
於小玻瓶中，裝填(4R)-2'-溴基-7'-(2,2-二甲基丙氧基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(52.5毫克，126微莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0)(14.5毫克，12.6微莫耳)、碘化銅(I)(4.79毫克，25.2微莫耳)、二異丙基胺(629微升，126微莫耳)及乙炔基環丙烷(32.0微升，377微莫耳)。將小玻瓶在50℃油浴中加熱15小時。將反應混合物以EtOAc稀釋，並經過矽藻土過濾。蒸發濾液，並使粗製殘留物於12克Redi-Sep管柱上藉層析純化，以0-5% MeOH/DCM溶離，而得(4S)-2'-(環丙基乙炔基)-7'-(2,2-二甲基丙氧基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺，為白色固體。MS m/z=403.2[M+H]+ .對C25 H27 N2 O3 之計算值：403.2。
實例41(方法H)
1 -(((4S)-2-胺基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3- 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-基)氧基)-2-甲基-2-丙醇之合成 步驟1：(S)-1-(2-胺基-2'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基氧基)丙-2-酮
於小玻瓶中，裝填(S)-2-胺基-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-醇(192.0毫克，554微莫耳)、碳酸銫(271毫克，832微莫耳)及碘化鉀(92.0毫克，554微莫耳)。添加DMF(2217微升，554微莫耳)，使小玻瓶音振約30秒，並將混合物激烈攪拌20分鐘，此時一些白色固體仍然留下。使小玻瓶在冰浴中冷卻10分鐘，並於其中逐滴添加氯丙酮(48.6微升，610微莫耳)。於5小時後，移除冷卻浴，並將混合物.再攪拌10小時。使反應混合物於水與EtOAc之間作分液處理。分離液層，並將水層以EtOAc萃取(2x)。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於40克Redi-Sep管柱上藉層析純化，以2.5%-10% MeOH/DCM溶離，而得(S)-1-(2-胺基-2'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基氧基)丙-2-酮，為白色固體。MS m/z=403.2[M+H]+.對C22 H19 N4 O4 之計算值：403.1。
步驟2：1-(((4S)-2-胺基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3- 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-基)氧基)-2-甲基-2-丙醇
於15毫升RBF中，裝填得自THF(2584微升，258微莫耳)中之(S)-1-(2-胺基-2'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基氧基)丙-2-酮(104毫克，258微莫耳)之產物。使燒瓶在冰浴中冷卻5分鐘，並將氯化甲基鎂(258微升，在醚中之3.0M溶液，775微莫耳)逐滴添加至其中，歷經20秒，而造成帶黃白色懸浮液。於2小時後，添加另一份Grignard試劑(150微升)，並移除冰浴。在2小時後，以飽和氯化銨溶液使混合物淬滅，且以EtOAc與水稀釋。分離液層，並將水層以EtOAc萃取(2x)。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於40克Redi-Sep管柱上藉層析純化，使用5% MeOH/DCM，然後使用8% MeOH/DCM，而得1-(((4S)-2-胺基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-基)氧基)-2-甲基-2-丙醇，為白色固體。MS m/z=419.2[M+H]+ .對C23 H23 N4 O4 之計算值：419.2。
實例42(方法I)
( 4S)-2'-(2-氟基-2-甲基丙氧基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3- 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之合成
使1-(((4S)-2-胺基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-基)氧基)-2-甲基-2-丙醇(25毫克，60微莫耳)在DCM(2毫升)中之溶液，於乾冰丙酮浴中冷卻10分鐘，然後，於其中逐滴添加Deoxo-Fluor(28微升，149微莫耳)。將混合物攪拌1小時，接著藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液(水溶液)使反應淬滅。使混合物溫熱至室溫，並於水與DCM之間作分液處理。將水層以DCM萃取(2x)。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於12克Redi-Sep管柱上藉層析純化，以0-7.5% MeOH/DCM溶離，而得20毫克白色固體，使其藉逆相HPLC進一步純化(具有0.1% TFA之10-90% CH3 CN/H2 O)。將含有產物之溶離份在飽和碳酸氫鈉溶液中合併，並以DCM萃取(2x)。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得(4S)-2'-(2-氟基-2-甲基丙氧基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺，為白色固體。MS m/z=421.2[M+H]+.對C23 H22 FN4 O3 之計算值：421.2。
實例43(方法J)
( 4S)-2'-(2,2-二甲基丙氧基)-7'-(4-嗎福啉基)螺[1,3- 唑-4，9'-二苯并哌喃]-2-胺之合成
於小玻瓶中，裝填(4R)-2'-溴基-7'-(2,2-二甲基丙氧基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(80.0毫克，192微莫耳)、DavePhos(9.04毫克，23.0微莫耳)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(8.78毫克，9.59微莫耳)、鋰雙(三甲基矽烷基)胺(767微升，在THF中之1.0M溶液，767微莫耳)及嗎福啉(50.1微升，575微莫耳)。將小玻瓶密封，並在65℃油浴中加熱15小時。將反應混合物以飽和氯化銨水溶液(10毫升)稀釋，且以DCM(3 x 10毫升)萃取。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於12克Redi-Sep管柱上藉層析純化，以0-8% MeOH/DCM溶離。將第一個含有產物之溶離份混合，並拋棄。合併其餘溶離份，且蒸發，而產生(4S)-2'-(2,2-二甲基丙氧基)-7'-(4-嗎福啉基)螺[1，3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺，為淡黃色固體。MS m/z=424.2[M+H]+.對C24 H30 N3 O4 之計算值：424.2。
(方法K)
藉此方法製成之化合物係涉及方法C中所利用之程序，惟採用(S)-2-胺基-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-醇作為起始物質，而非外消旋混合物。
實例44(方法L)
2'-溴基-7'-(新戊氧基)-5H-螺[唑-4，9'-二苯并哌喃]-2-胺之合成係藉由類似實例3步驟1與2中所述之方法進行，但使用2-溴基-9-亞甲基-7-(新戊氧基)-9H-二苯并哌喃作為起始物質。
(方法M)
藉此方法製成之化合物係涉及方法D中所利用之程序，但採用(R)-2'-溴基-7'-(新戊氧基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺作為起始物質。
實例45(方法N)
7 -(2,2-二甲基丙氧基)-3-(5-嘧啶基)-螺[ 烯并[2,3-b]吡啶]-5,4'-[1,3] 唑]-2'-胺之合成 步驟1：5-溴基-2-(4-甲氧基苯氧基)菸鹼酸
於裝填氫化鈉(在礦油中之60%分散液)(5.33克,133毫莫耳)之500毫升RB燒瓶中，添加DMP(127毫升，63.4毫莫耳)。在0℃下，於此漿液中，分次添加4-甲氧基酚(7.88克，63.4毫莫耳)，歷經1分鐘，而造成大量氫氣之釋出。將混合物自冰浴移除，並將其攪拌5分鐘，然後分次引進5-溴基-2-氯基菸鹼酸(15.00克，63.4毫莫耳)，歷經2分鐘。將所形成之綠色漿液在室溫下攪拌10分鐘，此時反應物變得均勻。接著，將溶液於140℃下加熱1小時。使反應物冷卻至室溫，並以800毫升水稀釋。將水以醚(300毫升)洗滌兩次。以醋酸(18.2毫升，317毫莫耳)使水層酸化，並將其在室溫下攪拌12小時，以提供微細灰白色固體。過濾，以提供5-溴基-2-(4-甲氧基苯氧基)菸鹼酸，為灰白色固體。MS m/z=324.0[M+H]+ .對C13 H11 BrNO4 之計算值：324.0。
步驟2：3-溴基-7-甲氧基-5H- 烯并[2,3-b]吡啶-5-酮
將5-溴基-2-(4-甲氧基苯氧基)菸鹼酸(12.20克，37.6毫莫耳)與多磷酸(200克)之漿液於135℃下加熱1.5小時。使反應物冷卻至室溫，並傾倒至300克冰上，然後以50% KOH水溶液(1.5升)鹼化至pH 12。將所形成之黃色漿液過濾，並以100毫升醚洗滌。接著，使潮濕固體於水與DCM(1:1；2000毫升)之間作分液處理。分離液層，並將水層以DCM 5 x 500毫升萃取。將合併之有機物質以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，以提供3-溴基-7-甲氧基-5H-烯并[2,3-b]吡啶-5-酮，為黃色固體。MS m/z=306.2[M+H]+ .對C13 H9 BrNO3 之計算值：306.0。
步驟3：3-溴基-7-甲氧基-5-亞甲基-5H - 烯并[2,3-b]吡啶
在5℃下，於3-溴基-7-甲氧基-5H-烯并[2,3-b]吡啶-5-酮(4.50克，14.7毫莫耳)在THF(294毫升，14.7毫莫耳)中之溶液內，添加溴化甲基鎂(1M，在丁基醚中)(36.8毫升，36.8毫莫耳)。將反應物自冰浴移除，並再攪拌1小時。TLC顯示完全轉化成較低Rf物質。以飽和氯化銨(250毫升)使反應混合物淬滅，並於其中添加DCM(100毫升)。將混合物激烈攪拌30分鐘，然後倒入含有300毫升DCM之分液漏斗中。分離液層，並將水層以DCM 2 x 100毫升萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及過濾。TLC顯示三級醇，而無烯烴。使有機物質在減壓下於60℃下濃縮。將燒瓶於60℃下在迴轉式蒸發器上保持1小時，此時TLC與NMR顯示完全轉化成3-溴基-7-甲氧基-5-亞甲基-5H-烯并[2,3-b]吡啶。MS m/z=304.2[M+H]+ .對C14 H11 BrNO2 之計算值：304.0。
步驟4：3-溴基-7-甲氧基-螺[ 烯并[2,3-b]吡啶]-5,4'-[1,3] 唑]-2'-胺
使含有碘(3067毫克，12083微莫耳)與60毫升THF之500毫升RBF冷卻至-15℃。以一份添加氰酸銀(5175毫克，34524微莫耳)，並將混合物在-15至-20℃下攪拌20分鐘，然後，將3-溴基-7-甲氧基-5-亞甲基-5H-烯并[2,3-b]吡啶(3500毫克，11508微莫耳)在10毫升THF中之溶液添加至混合物中，接著為2毫升THF洗液。使所形成之黃色漿液於-20℃至-10℃下保持1小時，此時LCMS顯示起始物質完全消耗。將混合物以20毫升醚稀釋，並經過矽藻土墊過濾。將濾餅以醚洗滌，且使用最低加熱濃縮，以提供橘色殘留物。使此殘留物溶於70毫升THF中，並冷卻至0℃，且以氨(2M，在丙醇中)(17262微升，34524微莫耳)處理。將混合物在0℃下攪拌5分鐘，然後自冰浴移除，溫熱至室溫，並攪拌過夜。以10% Na2 S2 O3 250毫升使反應淬滅，且倒入醋酸乙酯250毫升中。分離液層，並將水層以醋酸乙酯2 x 250毫升萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及過濾。使所形成之粗製物質藉急驟式層析純化，以己烷中之0-100% EA溶離，以提供3-溴基-7-甲氧基-螺[烯并[2,3-b]吡啶]-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺，為黃褐色泡沫物。MS m/z=362.1[M+H]+ .對C15 H13 BrN3 O3 之計算值：362.0。
步 驟5：3-溴基-7-羥基-螺[ 烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3] 唑]-2'-胺
在0℃下，於3-溴基-7-甲氧基-螺[烯并[2,3-b]吡啶]-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺(2300毫克，6350微莫耳)在DCM(127009微升，6350微莫耳)中之溶液內，添加三溴基硼烷(1801微升，19051微莫耳)。立即形成濃稠沉澱物。將所形成之紅色漿液在0℃下攪拌10分鐘，此時移除冰浴，並使混合物溫熱至室溫，且在室溫下攪拌1小時。於室溫下添加另外1毫升三溴基硼烷，並將混合物再攪拌1小時。使反應物冷卻至0℃，並以飽和碳酸氫鈉250毫升小心地使反應淬滅，且倒入DCM 250毫升中。分離液層，並將水層以DCM 3 x 300毫升萃取。將有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及過濾。以DCM重複萃取過程。將全部有機層合併，並在減壓下濃縮，以提供3-溴基-7-羥基-螺[烯并[2,3-b]吡啶]-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺，為褐色固體。MS m/z=348.0[M+H]+ .對C14 H11 BrN3 O3 之計算值：348.0。
步驟6：3-溴基-7-(2,2-二甲基丙氧基)-螺[ 烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3] 唑]-2'-胺
在微波小玻瓶中，於3-溴基-7-羥基-螺[烯并[2,3-b]吡啶]-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺(650毫克，1867微莫耳)與DMF(7468微升，1867微莫耳)之溶液內，添加碳酸銫(1521毫克，4668微莫耳)與1-碘基-2,2-二甲基丙烷(495微升，3734微莫耳)。將混合物於微波中在100℃下加熱1小時，並於其中添加另外400毫升1-碘基-2,2-二甲基丙烷，且在微波中，於100℃下再加熱1小時。將反應物以5毫升水與5毫升醋酸乙酯稀釋，並攪拌5分鐘，直到均勻為止。將所形成之混合物倒入10毫升醋酸乙酯與25毫升飽和氯化銨中，分離液層。將水層以醋酸乙酯3 x 20毫升萃取。然後，將水層以DCM 3 x 15毫升萃取。將有機層各以鹽水洗滌，合併，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之油藉矽膠層析(12克RediSep)，己烷中之0-100% EA純化，接著為己烷中之0-100% EA再純化，以提供3-溴基-7-(2，2-二甲基丙氧基)-螺[烯并[2,3-b]吡啶]-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺，為黃色固體。MS m/z=418.2[M+H]+ .對C19 H21 BrN3 O3 之計算值：418.1。
步驟7：7-(2，2-二甲基丙氧基)-3-(5-嘧啶基)-螺[ 烯并[2,3-b]吡啶]-5,4'-[1,3] 唑]-2'-胺
於可密封管件中，裝填3-溴基-7-(2,2-二甲基丙氧基)-螺[烯并[2,3-b]吡啶]-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺(0.120克，287微莫耳)、嘧啶-5-基二羥基硼烷(98毫克，789微莫耳)、Pd(Ph3 P)4 (33毫克，29微莫耳)、8毫升THF及碳酸鉀之溶液(1M)(1434微升，1434微莫耳)。將管件密封，並在90℃下加熱2.5小時。使反應物冷卻至室溫，並以15毫升水稀釋。移除有機物質，並將水層以醋酸乙酯3 x 45毫升萃取。將合併之有機物質以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，以提供殘留物，使其在矽膠上藉層析純化(40克；在DCM中之0-10% MeOH)，以提供7-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(5-嘧啶基)-螺[烯并[2,3-b]吡啶]-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺，為黃色固體。MS m/z=418.2[M+H]+ .對C23 H24 N5 O3 之計算值：418.2。
步驟8：外消旋7-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(5-嘧啶基)-螺[ 烯并[2,3-b]吡啶]-5,4'-[1,3] 唑]-2'-胺之對掌性分離
使外消旋7-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(5-嘧啶基)-螺[烯并[2,3-b]吡啶]-5,4'-[1，3]唑)-2'-胺(69毫克)接受層析，使用15:85:0.1MeOH：CO2 ：DEA，在70毫升/分鐘下，於2 x 15公分，5微米ChiralPak AD-H管柱上，及100巴系統壓力。第一個吸收峰(RT=3.2分鐘)係提供(S)-7-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(5-嘧啶基)-螺[烯并[2,3-b]吡啶]-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺(29毫克，>99% ee)，而第二個吸收峰(RT=6.8分鐘)係提供(R)-7-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(5-嘧啶基)-螺[烯并[2,3-b]吡啶]-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺(>99% ee)。
實例46(方法O)
( 外消旋)-2'-(3,3-二甲基丁基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3- 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之合成
於微波小玻瓶中，裝填(外消旋)-2'-氯基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(以類似實例39之方式製成；90毫克，247微莫耳)、Pd2 dba3 (11毫克，12微莫耳)、X-Phos(12毫克，25微莫耳)、(E)-3,3-二甲基丁-1-烯基二羥基硼烷(63毫克，493微莫耳)及磷酸鉀(157毫克，740微莫耳)。添加THF(2毫升)，並將混合物在微波反應器中於120℃下加熱2小時。將混合物以醋酸乙酯稀釋，並經過矽藻土填充柱過濾。在移除溶劑後，使殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化(12克Redi-Sep管柱，在DCM中之20-100% DCM/MeOH/NH4 OH 90:10:1)，而得2'-(3,3-二甲基丁-1-烯基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(65毫克，64%產率)。使此產物在1大氣壓之H2 下，於MeOH/EtOAc混合物中，使用10%鈀/碳(53毫克，49微莫耳)氫化60小時。將反應混合物過濾，及在真空中濃縮，並藉逆相HPLC進一步純化(具有0.1% TFA之10-90% CH3 CN/H2 O)。合併含有產物之溶離份，且在高真空下乾燥過夜，而得2'-(3,3-二甲基丁基)-7'(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺，為其TFA鹽。
步驟2：外消旋2'-(3,3-二甲基丁基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之對掌性分離
使得自步驟1之外消旋2'-(3,3-二甲基丁基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(490毫克)接受層析，使用20:80:0.1 MeOH：CO2 ：DEA，在70毫升/分鐘下，於20 x 150毫米ChiralPak AD-H管柱上，及100巴系統壓力。第一個吸收峰(RT=1.97分鐘)係提供(4S)-2'-(3,3-二甲基丁基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(210毫克，99% ee)，而第二個吸收峰(RT=4.43分鐘)係提供(4R)-2'-(3,3-二甲基丁基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(>99% ee)。
實例47(方法P)
2 '-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之合成
於微波小玻瓶中，裝填(外消旋)-2'-氯基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(以類似實例39之方式製成；100毫克，274微莫耳)、碳酸銫(134毫克，411微莫耳)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(19毫克，27微莫耳)及四氟硼酸三-第三-丁基鏻(16毫克，55微莫耳)。添加DMF(1毫升)、DBU(21微升，137微莫耳)及3,3-二甲基丁-1-炔(167微升，1371微莫耳)。將小玻瓶密封，並在Biotage微波爐中，於150℃下加熱60分鐘。將混合物以5毫升EtOAc稀釋，經過矽藻土過濾，及在真空中濃縮，獲得褐色油，使其再溶於7毫升EtOAc中，並與10毫升2N HCl一起振盪。以30%氫氧化銨使酸性水層鹼化，並將沉澱之褐色油以EtOAc萃取兩次。將有機層以鹽水洗滌，濃縮，溶於1.5毫升DMF中，經過Nalgene PTFE 0.2mkm濾器過濾，並使其接受製備型逆相HPLC(在0.1% TFA水溶液中之15-90% ACN)。使含有產物之溶離份在真空中濃縮，以移除ACN，添加飽和NaHCO3 ，並將混合物以EtOAc(15毫升)萃取。將有機層以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮，而得(外消旋)-2'-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(49%產率)。
步驟2：外消旋2'-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之對掌性分離
使外消旋2'-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(490毫克)接受層析，使用20:80:0.1MeOH：CO2 ：DEA，在65毫升/分鐘下，於20 x 150毫米ChiralPak AD-H管柱上，及100巴系統壓力。第一個吸收峰(RT=3.51分鐘)係提供(4S)-2'-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(204毫克，99% ee)，而第二個吸收峰(RT=5.44分鐘)係提供(4R)-2'-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(>99% ee)。
(方法Q)
藉此方法製成之化合物係涉及方法P中所利用之程序，惟採用(4S)-2'-氯基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺作為起始物質，代替外消旋混合物。
實例48(方法R)
1 -((4S)-2-胺基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3- 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-基)-3,3-二甲基-1-丁酮之合成
使(4R)-2'-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(70毫克，171微莫耳)在室溫下溶於TFA(1.31毫升)中，並添加水(31微升，1705微莫耳)。然後，將混合物在40℃下加熱1小時。於氮氣流中移除TFA，並將黃色殘留物在室溫下以1.5毫升之在甲醇中之2N氨處理15分鐘。使溶液於真空中濃縮，將殘留物以醋酸乙酯(5毫升)稀釋，將溶液以飽和NaHCO3 溶液、鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮，而得1-((4S)-2-胺基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-基)-3,3-二甲基-1-丁酮。
實例49(方法S)
( 1RS)-1-((4S)-2-胺基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3- 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-基)-3,3-二甲基-1-丁醇之合成
將硼氫化鈉(33.1毫克，874微莫耳)在室溫下添加至1-((4S)-2-胺基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-基)-3,3-二甲基-1-丁酮(312毫克，728微莫耳)在甲醇(5毫升)中之溶液內，並將混合物於環境溫度下攪拌1小時。添加飽和氯化銨溶液(3毫升)，將混合物以醋酸乙酯(5毫升)稀釋，並添加水，以使固體溶解。將有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮，獲得粉紅色固體，使其在矽膠上藉層析純化(12克Redi-Sep管柱，在DCM中之15-75% DCM/MeOH/NH4 OH 90:10:1)，而得(1RS)-1-((4S)-2-胺基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-基)-3,3-二甲基-1-丁醇，為白色固體。
於表II中之下述實例係藉由類似上文實例3、6-8及38-49中所述之方法與步驟製成。例如，實例編號56係藉由方法K與C中所述方法之組合而製成。在可取得之情況下，對各實例亦提供質譜數據及BACE酵素與細胞為基礎之檢測數據(IC50 係在μM範圍內)。
下述為代表本發明之其他化合物實例。
實例108(方法JBH 1)
7 -溴基-3-氟基-2-甲氧基-9H-二苯并哌喃-9-酮之合成
標題化合物係類似實例1中所述程序之方式製成，但使用2-溴基-4-氟基-5-甲氧基苯甲酸作為起始物質，該起始物質係按下述製成：
步驟1：4-溴基-2-氟基-5-甲基酚
將2-氟基-5-甲基酚(23.8克，0.19莫耳)與溴(9.7毫升，0.19莫耳)在50毫升冰醋酸中合併，並於室溫下攪拌一小時。在真空下移除醋酸。將液體以醋酸乙酯稀釋，且以水洗滌。將有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得4-溴基-2-氟基-5-甲基酚(38克，98%產率)，為無色液體。無[M+H]吸收峰，藉LCMS。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.98(s,1H)2.22(s,3H)6.81(dd,J=9.15,0.54Hz,1H)7.17(d,J=9.88Hz,1H)。
步驟2：1-溴基-5-氟基-4-甲氧基-2-甲苯
將4-溴基-2-氟基-5-甲基酚(40克，0.19莫耳)、碳酸銫(75克，0.23莫耳)及碘甲烷(15毫升，0.23莫耳)在100毫升DMF中合併，並於室溫下攪拌一小時(放熱)。將溶液以醋酸乙酯稀釋，及過濾。將溶液以水洗滌兩次，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使產物經由矽膠管柱層析純化(RediSep 330克管柱)，使用己烷中之0-50%醋酸乙酯，而得1-溴基-5-氟基-4-甲氧基-2-甲苯(38克，89%產率)，為無色液體。無[M+H]吸收峰，藉LCMS。1H NMR(400MHz,氯仿-d) δppm 2.24(s,3H) 3.76(s,3H) 6.73(d,J=8.80Hz,1H) 7.13(d,J=10.56Hz,1H)。
步驟3：2-溴基-4-氟基-5-甲氧基苯甲酸
將過錳酸鉀(53克，3.4莫耳)在60℃下添加至1-溴基-5-氟基-4-甲氧基-2-甲苯(37克，1.7莫耳)在75毫升吡啶與150毫升水中之溶液內。將溶液於60℃下攪拌24小時。過濾溶液，並將固體以水/甲醇(50:50)之溶液洗滌。使濾液濃縮至大約100毫升，然後以濃HCl酸化(pH 1)。藉過濾收集固體，及在真空下乾燥，而得2-溴基-4-氟基-5-甲氧基苯甲酸，為灰白色固體。MS m/z=248.9[M+H]。
實例109(方法JBH 2)
2 -胺基-2'-溴基-4'-氟基-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-醇之合成
標題化合物係以類似圖式1及實例1與3中所述程序之方式製成，但使用氟-溴-酚(參閱圖式1)作為起始物質2 。
實例109(方法MM1)-在請求項1之範圍外
1 -(3,3-二甲基丁氧基)-8-(嘧啶-5-基)-5'H-螺[ 烯并[3,2-c]吡啶-10,4'- 唑]-2'-胺之合成 步驟1：5-溴-N,N-二乙基-2-羥基苯甲醯胺
將二乙胺(2.39毫升，23.0毫莫耳)添加至5-溴基柳酸(1.000克，4.61毫莫耳)、EDC(1.33克，6.91毫莫耳)、HOAt(0.627克，4.61毫莫耳)及DMF(20.0毫升)之溶液中，並將系統以氬沖洗。將管件密封，並將混合物在50℃下攪拌12小時。使反應混合物於醋酸乙酯與水之間作分液處理。分離水相，並以醋酸乙酯萃取。將合併之有機相以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得褐色油。使此油於矽膠上經由管柱層析純化(RediSep 40克管柱，以0-50%醋酸乙酯-己烷梯度溶離)，而得5-溴-N,N-二乙基-2-羥基苯甲醯胺，為灰白色固體。MS m/z=272.1,274.1[M+H]+ .對C11 H14 BrNO2 之計算值：272.1。
步驟2：5-溴基-2-(2-氯基吡啶-4-基氧基)-N,N-二乙基苯甲醯胺
將2-氯基-4-氟基吡啶(0.242克，1.837毫莫耳)添加至5-溴基-N,N-二乙基-2-羥基苯甲醯胺(0.500克，1.837毫莫耳)與碳酸銫(1.197克，3.67毫莫耳)在乙腈(10.0毫升)中之混合物內。將混合物於100℃下攪拌8小時。使反應混合物於醋酸乙酯與水之間作分液處理。分離水相，並以醋酸乙酯萃取。將合併之有機相以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得褐色油。使此油於矽膠上經由管柱層析純化(RediSep 80克管柱，以0-50%醋酸乙酯-己烷梯度溶離)，而得5-溴基-2-(2-氯基吡啶-4-基氧基)-N,N-二乙基苯甲醯胺，為濃稠黃色油。MS m/z=383.0[M+H]+ .對C16 H16 BrClN2 O2 之計算值：382.0。
步驟3：2-(2-氯基吡啶-4-基氧基)-N,N-二乙基-5-(嘧啶-5-基)苯甲醯胺
於可再密封管件中，裝填5-溴基-2-(2-氯基吡啶-4-基氧基)-N,N-二乙基苯甲醯胺(2.500克，6.52毫莫耳)、嘧啶-5-基二羥基硼烷(2.018克，16.29毫莫耳)及碳酸鉀(4.50克，32.6毫莫耳)在THF(40.0毫升)與水(10.0毫升)中之混合物。添加肆(三苯膦)鈀(0)(0.376克，0.326毫莫耳)，將系統以氬滌氣，並將管件密封。將反應混合物在100℃下攪拌4.0小時。使反應混合物於EtOAc與水之間作分液處理。分離水相，並以EtOAc萃取。將合併之有機相以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得褐色固體。使此物質於矽膠上經由管柱層析純化(RediSep 120克管柱，以50-100%醋酸乙酯-己烷梯度溶離)，而得2-(2-氯基吡啶-4-基氧基)-N,N-二乙基-5-(嘧啶-5-基)苯甲醯胺，為灰白色固體。MS m/z=383.2[M+H]+ .對C20 H19 ClN4 O2 之計算值：382.1。
步驟4：1-氯基-8-(嘧啶-5-基)-10H- 烯并[3,2-c]吡啶-10-酮
將庚烷/THF中之鋰二異丙基胺1.8M(5.80毫升，10.45毫莫耳)逐滴添加至2-(2-氯基吡啶-4-基氧基)-N,N-二乙基-5-(嘧啶-5-基)苯甲醯胺(1.000克，2.61毫莫耳)在THF(20.0毫升)中之-78℃溶液內。將反應混合物於-78℃下攪拌2.5小時。以飽和氯化銨水溶液使反應混合物淬滅，並使混合物於EtOAc與水之間作分液處理。分離水相，且以DCM萃取。將合併之有機相以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得橘色固體。使此物質於矽膠上經由管柱層析純化(RediSep 40克管柱，以100% EtOAc溶離)，而得1-氯基-8-(嘧啶-5-基)-10H-烯并[3,2-c]吡啶-10-酮，為灰白色固體。MS m/z=310.0[M+H]+ .對C16 H8 ClN3 O2 之計算值：309.7。
步驟5：1-(3,3-二甲基丁氧基)-8-(嘧啶-5-基)-10H- 烯并[3,2-c]吡啶-10-酮
於可再嘧封管件中，裝填1-氯基-8-(嘧啶-5-基)-10H-烯并[3,2-c]吡啶-10-酮(0.320克，1.033毫莫耳)、3,3-二甲基-1-丁醇(0.260毫升，2.066毫莫耳)、碳酸銫(0.842克，2.58毫莫耳)及乙腈(10.0毫升)。將系統以氬沖洗，將管件密封，並將混合物在100℃下攪拌5小時。使此物質於二氯甲烷與水之間作分液處理。分離水相，並以二氯甲烷萃取。將合併之有機相以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得褐色固體。使此固體於矽膠上經由管柱層析純化(RediSep 120克管柱，以50-100%醋酸乙酯-己烷梯度溶離)，而得1-(3,3-二甲基丁氧基)-8-(嘧啶-5-基)-10H-烯并[3,2-c]吡啶-10-酮，為白色固體。MS m/z=376.2[M+H]+ .對C22 H21 N3 O3 之計算值：375.4。
步驟6：1-(3,3-二甲基丁氧基)-10-亞甲基-8-(嘧啶-5-基)-10H- 烯并[3,2-c]吡啶
使1-(3,3-二甲基丁氧基)-8-(嘧啶-5-基)-10H-烯并[3,2-c]吡啶-10-酮(0.320克，0.852毫莫耳)在THF(8.00毫升)中之溶液冷卻至0℃，並逐滴添加溴化甲基鎂(3.0M，在乙醚中)(0.483毫升，1.449毫莫耳)。將混合物於0℃下攪拌1小時。在0℃下，以飽和氯化銨水溶液使混合物淬滅，且以EtOAc稀釋。分離水相，並以EtOAc萃取。將合併之有機相以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得黃色薄膜。使此物質溶於氯仿(8.00毫升)中，添加吡錠對-甲苯磺酸鹽(10.71毫克，0.043毫莫耳)，並將混合物在回流下加熱2小時。將反應混合物以DCM稀釋，且使溶液於DCM與飽和碳酸氫鈉水溶液之間作分液處理。分離水相，並以DCM萃取。將合併之有機相以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得1-(3,3-二甲基丁氧基)-10-亞甲基-8-(嘧啶-5-基)-10H-烯并[3,2-c]吡啶，為黃色固體。MS m/z=374.2[M+H]+ .對C23 H23 N3 O2 之計算值：373.4。
步驟7：1-(3,3-二甲基丁氧基)-8-(嘧啶-5-基)-5'H-螺[ 烯并[3,2-c]吡啶-10,4' - 唑]-2'-胺
將1-(3,3-二甲基丁氧基)-10-亞甲基-8-(嘧啶-5-基)-10H-烯并[3,2-c]吡啶(0.065克，0.174毫莫耳)與氰酸銀(0.078克，0.522毫莫耳)在THF(2.00毫升)中之溶液攪拌10分鐘，然後冷卻至-20℃，歷經15分鐘。添加碘(0.044克，0.174毫莫耳)，並將混合物於-20℃下攪拌1小時。使混合物經過矽藻土過濾，並將濾餅以乙醚洗滌。使合併之濾液濃縮，而得橘褐色固體。使殘留物溶於THF(2.00毫升)中，且使所形成之溶液在冰浴中冷卻。逐滴添加氨(2.0M，在2-丙醇中，0.261毫升，0.522毫莫耳)，並使混合物慢慢溫熱至室溫，歷經16小時。濃縮反應混合物，並使殘留物於醋酸乙酯與飽和硫代硫酸鈉水溶液之間作分液處理。分離水層，且以醋酸乙酯萃取。將合併之有機相以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得橘色薄膜。使此物質於矽膠上經由管柱層析純化(RediSep 40克管柱，以0-100%(90:10:1，二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨)-二氯甲烷梯度溶離)，而得1-(3,3-二甲基丁氧基)-8-(嘧啶-5-基)-5'H-螺[烯并[3,2-c]吡啶-10,4'-唑]-2'-胺，為白色固體。MS m/z=432.2[M+H]+ .對C24 H25 N5 O3 之計算值：431.5。
實例110(方法MW1)
外 消旋-7-(3-甲氧基-3-甲基丁基)-3-(3-吡啶基)螺[ 烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3] 唑]-2'-胺之合成 步驟1：7-(3-羥基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-3-溴-螺[ 烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3] 唑]-2'-胺
於可再密封管件中，裝填7-碘基-3-溴-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺(0.500克，1.092毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0.126克，0.109毫莫耳)及碘化銅(0.021克，0.109毫莫耳)。添加THF(2.183毫升，1.092毫莫耳)，接著為2-甲基丁-3-炔-2-醇(0.138克，1.637毫莫耳)與二異丙基胺(1.556毫升，10.92毫莫耳)。將管件密封，並於室溫下攪拌過夜。將反應物以水(25毫升)稀釋，並倒入含有醋酸乙酯(50毫升)之分液漏斗中。分離液層，並以醋酸乙酯(3 x 25毫升)萃取水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以提供褐色油，使其藉矽膠層析純化(Redi-Sep預填充矽膠管柱(40克)，具有0.1%氫氧化銨之二氯甲烷中之0-10%甲醇)，以提供7-(3-羥基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-3-溴-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺(374毫克，0.903毫莫耳，83%產率)(104420-10-1)，為淡黃色泡沫物。MS m/z=414.0[M+H]+.對C19 H17 BrN3 O3 之計算值：414.0。
步 驟2：7-(3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-3-溴-螺[ 烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3] 唑]-2'-胺
於裝有7-(3-羥基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-3-溴-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺(340毫克，0.821毫莫耳)之燒瓶中，添加甲醇(9962微升，246毫莫耳)與甲烷磺酸(533微升，8.21毫莫耳)。將燒瓶密封，並在60℃下加熱3小時。將反應物以飽和碳酸氫鈉(100毫升)稀釋，並倒入含有醋酸乙酯(50毫升)之分液漏斗中。分離液層，且以醋酸乙酯(3 x 50毫升)萃取水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以提供黃褐色固體，使其藉矽膠層析純化(Redi-Sep預填充矽膠管柱(40克)，具有0.1%氫氧化銨之二氯甲烷中之0-10%甲醇)，以提供7-(3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-3-溴-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺(306毫克，0.714毫莫耳，87%產率)，為黃褐色固體。MS m/z=428.0[M+H]+.對C20 H19 BrN3 O3 之計算值：428.1。
步驟3：7-(3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-3-(3-吡啶基)螺[ 烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3] 唑]-2'-胺
將7-(3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-3-溴-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1，3]唑]-2'-胺(300毫克，0.700毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(81毫克，0.070毫莫耳)、3-吡啶二羥基硼烷(172毫克，1.401毫莫耳)及THF(7005微升，0.700毫莫耳)在可密封管件中合併。將碳酸鉀(1.5M)(1401微升，2.101毫莫耳)添加至管件中，然後，將其以氬沖洗，密封，並於110℃下加熱1.5小時。將反應物以水(50毫升)稀釋，並倒入含有醋酸乙酯(25毫升)之分液漏斗中。分離液層，且以醋酸乙酯(3 x 25毫升)萃取水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以提供褐色油，使其藉矽膠層析純化(Redi-Sep預填充矽膠管柱(40克)，具有0.1%氫氧化銨之二氯甲烷中之0-10%甲醇)，以提供7-(3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-3-(3-吡啶基)螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺(235毫克，0.551毫莫耳，79%產率)，為淡黃色固體。MS m/z=427.2[M+H]+.對C25 H23 N4 O3 之計算值：427.2。
步驟4：7-(3-甲氧基-3-甲基丁基)-3-(3-吡啶基)螺[ 烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3] 唑]-2'-胺
於7-(3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔基)-3-(吡啶-3-基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺(110毫克，0.258毫莫耳)在1:1甲醇：醋酸乙酯(10毫升)中之溶液內，添加Pd/C(5%)(274毫克，2.58毫莫耳)。使所形成之漿液在1大氣壓之氫氣下保持4小時，此時添加另一裝填量之Pd/C(5%)(274毫克，2.58毫莫耳)，並使反應物在1大氣壓之氫氣下再保持3小時。使反應物經過矽藻土墊過濾，以甲醇與醋酸乙酯充分洗滌。使所衍生之混合物經過0.1微米玻料過濾，及濃縮，以提供7-(3-甲氧基-3-甲基丁基)-3-(3-吡啶基)螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺(55毫克，0.128毫莫耳，49.5%產率)，為淡黃色固體。MS m/z=431.2[M+H]+.對C25 H27 N4 O3 之計算值：431.2。
實例111(方法MW2)
( 5S)-3-(3,3-二甲基-1-丁炔-1-基)-7-(3-吡啶基)螺[ 烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3] 唑]-2'-胺之合成 步驟1：(5S)-3-溴基-7-(3-吡啶基)螺[ 烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3] 唑]-2'-胺
於可密封管件中，裝填(5S)-7-碘基-3-溴-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺(350毫克，0.764毫莫耳)、吡啶-3-基二羥基硼烷(94毫克，0.764毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(20.04毫克，0.076毫莫耳)及THF(7641微升，0.764毫莫耳)。將混合物以Ar滌氣2分鐘，然後添加碳酸鉀之溶液(1.5M)(1019微升，1.528毫莫耳)，並將反應容器密封，且在110℃下加熱6小時。將反應物以水(100毫升)稀釋，並倒入含有醋酸乙酯(50毫升)之分液漏斗中。分離液層，且以醋酸乙酯(4 x 50毫升)萃取水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以提供褐色油，使其藉矽膠層析純化(Redi-Sep預填充矽膠管柱(40克)，具有0.1%氫氧化銨之二氯甲烷中之0-10%甲醇)，以提供(5S)-3-溴基-7-(3-吡啶基)螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺(175毫克，0.428毫莫耳，56.0%產率)，為褐色泡沫物。MS m/z=409.0[M+H]+.對C19 H14 BrN4 O2 之計算值：409.0。
步驟2：(5S)-3-(3,3-二甲基-1-丁炔-1-基)-7-(3-吡啶基)螺[ 烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3] 唑]-2'-胺
將(5S)-3-溴基-7-(3-吡啶基)螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺(170毫克，0.415毫莫耳)、二異丙基胺(2911微升，20.77毫莫耳)、碘化銅(15.82毫克，0.083毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(48.0毫克，0.042毫莫耳)及DMF(2769微升，0.415毫莫耳)在可密封管件中合併，然後，將其以氬沖洗，並於90℃下加熱5小時。在冷卻至室溫後，將管件中之反應物以水(25毫升)稀釋，且倒入含有醋酸乙酯(25毫升)之分液漏斗中。分離液層，並以醋酸乙酯(4 x 50毫升)萃取水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以提供褐色油，使其藉矽膠層析純化(Redi-Sep預填充矽膠管柱(40克)，具有0.1%氫氧化銨之二氯甲烷中之0-10%甲醇)，以提供(5S)-3-(3,3-二甲基-1-丁炔-1-基)-7-(3-吡啶基)螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺(110毫克，0.268毫莫耳，64.5%產率)，為褐色泡沫物。MS m/z=411.2[M+H]+.對C25 H23 N4 O3 之計算值：411.2。
實例112(方法MW3)
( 4R)-2'-(3,3-二甲基-1-丁炔-1-基)-7'-(2-吡啶基氧基)螺[1,3- 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之合成 步驟1：(4S)-2'-溴基-7'-(2-咄啶基氧基)螺[1,3- 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺
將(4S)-2'-溴基-7'-(2-吡啶基氧基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(500毫克，1.440毫莫耳)、碳酸銫(469毫克，1.440毫莫耳)及N,N-二甲基甲醯胺(9602微升，1.440毫莫耳)合併，並於室溫下攪拌1分鐘，然後添加2-氟基吡啶(420毫克，4.32毫莫耳)。將所形成之混合物於80℃下加熱3小時，且在110℃下30小時。將反應物以水(100毫升)稀釋，並倒入含有醋酸乙酯(50毫升)之分液漏斗中。藉由添加25毫升鹽水使所形成之乳化液澄清。分離液層，且以醋酸乙酯(3 x 100毫升)萃取水層。將合併之有機層以水，接著以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以提供褐色泡沫物，使其藉矽膠層析純化(Redi-Sep預填充矽膠管柱(40克)，具有0.1%氫氧化銨之二氯甲烷中之0-10%甲醇)，以提供(4S)-2'-溴基-7'-(2-吡啶基氧基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(390毫克，0.919毫莫耳，63.8產率)，為灰白色泡沫物。MS m/z=424.0[M+H]+.對C20 H15 BrN3 O3 之計算值：424.0。
步驟2：(4R)-2'-(3,3-二甲基-1-丁炔-1-基)-7'-(2-吡啶基氧基)螺[1,3- 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺
將(4S)-2'-溴基-7'-(2-吡啶基氧基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(380毫克，0.896毫莫耳)、碘化銅(i)(34.1毫克，0.179毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(104毫克，0.090毫莫耳)、3,3-二甲基丁-1-炔(221毫克，2.69毫莫耳)及DMF(3583微升，0.896毫莫耳)在可密封管件中合併。將反應容器以氬沖洗，然後添加二-異丙胺(3766微升，26.9毫莫耳)，並將容器密封，且於90℃下加熱2小時。將反應物以水(50毫升)稀釋，並倒入含有醋酸乙酯(50毫升)之分液漏斗中。分離液層，且以醋酸乙酯(3 x 50毫升)萃取水層。將合併之有機層以水，接著以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以提供褐色泡沫物，使其藉矽膠層析(Redi-Sep預填充矽膠管柱(40克)，具有0.1%氫氧化銨之二氯甲烷中之0-10%甲醇)純化成(4R)-2'-(3,3-二甲基-1-丁炔-1-基)-7'-(2-吡啶基氧基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(245毫克，0.576毫莫耳，64.3%產率)，為淡黃色固體。MS m/z=426.2[M+H]+.對C26 H24 N3 O3 之計算值：426.2。
實例113(方法MW4)
3 ,7-二-3-吡啶基螺[ 烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3] 唑]-2'-胺之合成
於可密封管件中，裝填3-溴基-7-碘基-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺(150毫克，0.327毫莫耳)、吡啶-3-基二羥基硼烷(121毫克，0.982毫莫耳)、Pd(PPh3) 4(8.59毫克，0.033毫莫耳)及1.5毫升THF。將混合物以氬滌氣2分鐘，然後添加碳酸鉀(1M)(1637微升，1.637毫莫耳)在1毫升水中之溶液。將管件密封，並於110℃下加熱12小時。將反應物以水(15毫升)稀釋，且倒入含有EtOAc(25毫升)之分液漏斗中。分離液層，並以EtOAc(3 x 25毫升)萃取水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以提供褐色油，使其藉矽膠層析純化(Redi-Sep預填充矽膠管柱(12克)，具有0.1%氫氧化銨之二氯甲烷中之0-10%甲醇)，以提供3,7-二-3-吡啶基螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺(68毫克，0.167毫莫耳，51.0%產率)，為褐色泡沫物。MS m/z=408.2[M+H]+.對C24 H18 N5 O2 之計算值：408.2。
實例114(方法MW5)
4 ,4'-(-2'-胺基螺[ 烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3] 唑]-3,7-二基)雙(2-甲基-3-丁炔-2-醇)之合成
於可再密封管件中，裝填3-溴基-7-碘基-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺(0.500克，1.092毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0.126克，0.109毫莫耳)及碘化銅(0.021克，0.109毫莫耳)。添加THF(2.183毫升，1.092毫莫耳)，接著為2-甲基丁-3-炔-2-醇(0.138克，1.637毫莫耳)與二異丙基胺(1.556毫升，10.92毫莫耳)。將反應容器密封，並在室溫下攪拌12小時。將反應物以水(25毫升)稀釋，且倒入含有醋酸乙酯(50毫升)之分液漏斗中。分離液層，並以醋酸乙酯(3 x 25毫升)萃取水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以提供褐色油，使其藉矽膠層析純化(Redi-Sep預填充矽膠管柱(40克)，具有0.1%氫氧化銨之二氯甲烷中之0-10%甲醇)，以提供4,4'-(-2'-胺基螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-3,7-二基)雙(2-甲基-3-丁炔-2-醇)(60毫克，0.144毫莫耳，13.17%產率) 104420-10-42，為黃色薄膜。MS m/z=418.2[M+H]+ .對C24 H24 N3 O4 之計算值：418.2。
實例115
( S)-2'-溴基-7'-碘基-5H-螺[1,3- 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺與 (R)-2'-溴基-7'-碘基-5H-螺[1,3- 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之合成 步驟1：2-溴基-7-碘基-9-亞甲基-9H-二苯并哌喃之合成
於1升RBF中，裝填2-溴基-7-碘基-9H-二苯并哌喃-9-酮(42克，105毫莫耳)(按實例1中所述，製自2,5-二碘苯甲酸與4-溴酚)與THF(350毫升)，並將此懸浮液在室溫下攪拌30分鐘。使混合物冷卻至0℃(水-冰浴)，並於0℃下經過注射器逐滴添加溴化甲基鎂(62.4毫升，187毫莫耳)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。小心逐滴添加飽和NH4 Cl溶液，以使反應淬滅。添加醚(~100毫升)，接著為水，以達成完全相分離。分離有機層，並以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮，獲得褐色油。添加DCM(150毫升)與PPTS(0.526克，2.095毫莫耳)，並使所形成之混合物回流3小時。在冷卻至室溫時，混合物係結晶。過濾固體，以DCM洗滌，及乾燥，獲得6.12克(~15%)產物。將DCM濾液以NaHCO3與鹽水洗滌，及濃縮。將殘留物以150毫升無水醚處理。濾出沉澱物，並乾燥，而得2-溴基-7-碘基-9-亞甲基-9H-二苯并哌喃，為帶黃色固體。此濾液係產生更多2-溴基-7-碘基-9-亞甲基-9H-二苯并哌喃。
步驟2：2'-溴基-7'-碘基-5H-螺[1,3- 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺
於500毫升RBF中，裝填碘(7.04克，27.7毫莫耳)與210毫升無水THF。使混合物冷卻至-20-15℃(甲醇-冰浴)，並以一份添加氰酸銀(11.9克，79毫莫耳)。將所形成之褐色漿液攪拌1小時，然後分次添加2-溴基-7-碘基-9-亞甲基-9H-二苯并哌喃(10.55克，26.4毫莫耳)。接著，將混合物在0℃下攪拌1小時，並藉助於THF(50毫升)，經過矽藻土過濾。在室溫下，於濾液中，添加氨(39.6毫升，79.3毫莫耳)(2M，在i-PrOH中)，並將反應混合物攪拌過夜。將所形成之褐色溶液以Na2 S2 O3 (15毫升)與碳酸氫鈉(15毫升)之5%溶液稀釋，然後添加50毫升EtOAc。將有機萃液以飽和NaCl(2 x 50毫升)洗滌，且以MgSO4 脫水乾燥。過濾溶液，在真空中濃縮，並經過Redi-Sep預填充矽膠管柱(120克)藉層析純化，以10%至80% DCM/MeOH/NH4OH(90:10:1)在DCM中之梯度液溶離，以提供粗產物，為褐色玻璃物質，其係結晶過夜。將此結晶性物質以20毫升DCM處理，並過濾固體，及乾燥，而得3.3克2'-溴基-7'-碘基-5H-螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺，為白色固體。使濾液經過Redi-Sep預填充矽膠管柱(80克)藉層析純化，以5%至40% DCM/MeOH/NH4 OH(90:10:1)在DCM中之梯度液溶離，以提供另外之2'-溴基-7'-碘基-5H-螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺，為黃褐色玻璃結晶性物質。
步驟3：(S)-2'-溴基-7'-碘基-5H-螺[1,3- 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺與(R)-2'-溴基-7'-碘基-5H-螺[1,3- 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺
使外消旋2'-溴基-7'-碘基-5H-螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺藉層析純化，使用20:80:0.2 MeOH：CO2 ：DEA之溶離梯度液，在80毫升/分鐘下，於20 x 250毫米ChiralPak AD-H管柱上，及100巴系統壓力。第一個吸收峰(RT=3.4分鐘)係提供(S)-2'-溴基-7'-碘基-5H-螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(99% ee)，而第二個吸收峰(RT=4.7分鐘)係提供(R)-2'-溴基-7'-碘基-5H-螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(>99% ee)。
實例116(方法OE1)
( 4S)-2'-((1S)-1-氟基-3,3-二甲基丁基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3- 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺與(4S)-2'-((1R)-1-氟基-3,3-二甲基丁基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3- 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之合成
使(S)-1-(2-胺基-2'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基)-3,3-二甲基丁-1-醇(86毫克，0.200毫莫耳)在DCM(1998微升)中之溶液冷卻至-78℃，並逐滴添加去氧氟(deoxofluor)(73.7微升，0.400毫莫耳)。將混合物在-78℃下攪拌1小時，然後，使其達到室溫。藉由添加飽和NaHCO3 (1毫升)使反應混合物淬滅，並以EtOAc稀釋。使有機萃液以MgSO4 脫水乾燥。將溶液過濾，及在真空中濃縮，獲得粗製標題物質，為黃褐色玻璃狀結晶性物質。使粗製物質經過Redi-Sep預填充矽膠管柱(12克)藉層析純化，以10%至80% DCM/MeOH/NH4OH(90:10:1)在DCM中之梯度液溶離，以提供非對映異構物之混合物，將其分離，使用Chiralpack AD-H(2x15公分)30% MeOH/CO2 ，100巴，70毫升/分鐘，而得：非對映異構物1(RT 2.48分鐘)-(S)-2'-((S)-1-氟基-3,3-二甲基丁基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；與非對映異構物2(RT 3.36分鐘)-(S)-2'-((R)-1-氟基-3,3-二甲基丁基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺。
實例117(方法OE2)
( S)-2'-(3-(二甲胺基)丙-1-炔基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺與(R)-2'-(3-(二甲胺基)丙-1-炔基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之合成 步驟1：
於50毫升燒瓶中，裝填2'-溴基-7'-碘基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(1.000克，2.188毫莫耳)、嘧啶-5-基二羥基硼烷(0.380克，3.06毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0.126克，0.109毫莫耳)及DME(10毫升)。添加碳酸鈉(3.28毫升，6.56毫莫耳)，並將反應混合物在65℃下攪拌16小時。將具有沉澱物之褐色混合物過濾，並將固體以DME(3毫升)、水(5毫升)及甲醇(5毫升)洗滌，於空氣下乾燥。將物質以10毫升DCM處理，並過濾，蒸發濾液，而得2'-溴基-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺，為白色固體。
步驟2：
於0.5-2毫升玻璃微波反應容器中，裝填DMF(1毫升)中之肆(三苯膦)鈀(28.2毫克，0.024毫莫耳)、碘化銅(I)(9.31毫克，0.049毫莫耳)、2'-溴基-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(100毫克，0.244毫莫耳)與N,N-二甲基丙-2-炔-1-胺(0.076毫升，0.733毫莫耳)及二異丙基胺(1.393毫升，9.77毫莫耳)。將反應混合物攪拌，並在加熱板塊中，於80℃下加熱6小時。藉助於EtOAc，使混合物經過矽藻土過濾，並於真空中，在50℃下濃縮。使粗製物質經過Redi-Sep預填充矽膠管柱(12克)藉層析純化，以10%至100% DCM/MeOH/NH4 OH 90:10:1在DCM中之梯度液溶離，以提供標題化合物，為黃褐色固體外消旋產物。此外消旋物使用Chiralpack AD-H(2x15公分)管柱30% MeOH/CO2 ，100巴，70毫升/分鐘之對掌性分離係獲得：
對掌異構物1(RT 4.21分鐘，ee>99%)(S)-2'-(3-(二甲胺基)丙-1-炔基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺。
對掌異構物2(RT 7.98分鐘，ee>99%)(R)-2'-(3-(二甲胺基)丙-1-炔基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺。
實例118(方法OE3 )
4 -(2-胺基-2'-溴基-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇與4,4'-(2-胺基-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2',7'-二基)雙(2-甲基丁-3-炔-2-醇)之合成
於25毫升燒瓶中，添加2'-溴基-7'-碘基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃-2-胺(536毫克，1.173毫莫耳)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(82毫克，0.117毫莫耳)、碘化銅(I)(22.33毫克，0.117毫莫耳)。添加THF(10毫升)、2-甲基丁-3-炔-2-醇(0.459毫升，4.69毫莫耳)及DIPA(1.657毫升，11.73毫莫耳)，並將混合物在60℃下加熱16小時。使混合物經過矽藻土過濾，及濃縮。於12克Redi-Sep管柱上，使用DCM中之15-80% DCM/MeOH/NH4OH 90:10:1之分離，係獲得4-(2-胺基-2'-溴基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇(310毫克，0.750毫莫耳，64%產率)與~200毫克含有不純物之對稱性產物，使其再一次純化，使用兩個12克Redi-Sep管柱之堆疊器，溶離劑為DCM中之45-75% DCM/MeOH/NH4OH，而得4,4'-(2-胺基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2',7'-二基)雙(2-甲基丁-3-炔-2-醇)。
實例119(方法OE4)
2 ',7'-雙(3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔基)-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之合成
在室溫下，於4,4'-(2-胺基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2',7'-二基)雙(2-甲基丁-3-炔-2-醇)(96毫克，0.231毫莫耳)在MeOH(2毫升)中之溶液內，添加甲烷磺酸(0.150毫升，2.305毫莫耳)，並將所形成之混合物於60℃下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後以飽和NaHCO3 溶液(~3毫升)使反應淬滅。將反應混合物以EtOAc(5毫升)萃取，分離有機層，並以飽和NaCl(2毫升)洗滌，及以MgSO4 脫水乾燥。將溶液過濾，且在真空中濃縮，獲得粗製標題產物，為黃褐色固體。使粗製物質經過Redi-Sep預填充矽膠管柱(12克)藉層析純化，以5%至70% DCM/MeOH/NH4 OH 90:10:1在DCM中之梯度液溶離，以提供2',7'-雙(3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺，為灰白色固體。
實例120(方法OE5)
( S)-4-(2-胺基-2'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇與(R)-4-(2-胺基-2'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇之合成
於可再密封管件中，裝填DME(1毫升)中之肆(三苯膦)鈀(0)(17.62毫克，0.015毫莫耳)、嘧啶-5-基二羥基硼烷(28.3毫克，0.229毫莫耳)及4-(2-胺基-2'-溴基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇(63.0毫克，0.152毫莫耳)，接著添加碳酸鈉(0.229毫升，0.457毫莫耳)(2M溶液)。將反應混合物攪拌，並在加熱板塊中，於80℃下加熱16小時。於矽膠上處理及分離(在DCM中之10-80% DCM/MeOH/NH4 OH)之後，獲得外消旋4-(2-胺基-2'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇。外消旋產物使用Chiralpack AD-H(2x15公分)管柱30% MeOH/CO2 ，100巴，70毫升/分鐘之對掌性純化係獲得：對掌異構物1(RT 1.18分鐘)：(S)-4-(2-胺基-2'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇；與對掌異構物2(RT 3.27分鐘)：(R)-4-(2-胺基-2'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇。
實例121(方法OE6)
( S)-2'-(3-甲氧基丙-1-炔基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺與(R)-2'-(3-甲氧基丙-1-炔基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[ 唑-4，9'-二苯并哌喃]-2-胺之合成
(S)-2'-(3-甲氧基丙-1-炔基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺與(R)-2'-(3-甲氧基丙-1-炔基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之合成係根據實例120，使用2'-溴基-7'-(3-甲氧基丙-1-炔基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(按方法OE3中所述，使用3-甲氧基-1-丙炔製成)作為起始物質進行。
按實例120中所述之對掌性分離係獲得：對掌異構物1(S)-2'-(3-甲氧基丙-1-炔基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；與對掌異構物2(R)-2'-(3-甲氧基丙-1-炔基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺。
實例122(方法OE7)
( R)-2'-(3-甲氧基-3-甲基丁基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之合成
於(R)-2'-(3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(23毫克，0.054毫莫耳)在MeOH(1毫升)中之溶液內，添加鈀/碳(28.7毫克，0.027毫莫耳)在醋酸乙酯(0.5毫升)中之懸浮液，並使混合物在40℃下氫化(1大氣壓)過夜。使混合物冷卻至室溫，經過矽藻土填充柱過濾，及濃縮，而得(R)-2'-(3-甲氧基-3-甲基丁基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺。
實例123(方法OE8)
2 ',7'-二(吡啶-3-基)-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之合成
於可再密封管件中，裝填2'-溴基-7'-碘基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(100毫克，0.219毫莫耳)、吡啶-3-基二羥基硼烷(81毫克，0.656毫莫耳)、Pd(PPh3 )4 (50.6毫克，0.044毫莫耳)。添加DME(1毫升)與碳酸鈉(0.328毫升，0.656毫莫耳)，並將反應混合物隨著氬加蓋，密封，且在95℃下攪拌16小時。使混合物於DCM與水之間作分液處理。移除水層，並將有機層以鹽水洗滌，過濾，及在真空中濃縮。使粗製殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化(12克管柱，在DCM中之15-100% DCM/MeOH/NH4 OH)，而得具有不純物之物質，接著為於矽膠上之第二次FC(12克管柱，50-85% DCM/MeOH/NH4 OH)，而得2',7'-二(吡啶-3-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺。
實例124(方法OE9)
( R)-2'-(吡啶-3-基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之合成 步驟1：
於100毫升RBF中，裝填(R)-2'-溴基-7'-碘基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(1.5克，3.28毫莫耳)、嘧啶-5-基二羥基硼烷(0.488克，3.94毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0)(0.284克，0.246毫莫耳)。添加DME(23.44毫升)，接著為碳酸鈉(4.92毫升，9.85毫莫耳)(2M溶液)，並將混合物在65℃下加熱24小時。將混合物以水與EtOAc稀釋，過濾，分離有機層，及濃縮。使粗製物質於40克RediSep管柱上藉急驟式層析純化，使用DCM/MeOH/NH4 OH在DCM中之5-70%梯度液，而得(S)-2'-溴基-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺。
步驟2.
於0.5-2毫升微波小玻瓶中，裝填(S)-2'-溴基-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(100毫克，0.244毫莫耳)、吡啶-3-基二羥基硼烷(38.7毫克，0.315毫莫耳)、二氯雙(二-第三-丁基-4-二甲胺基苯膦)鈀(II)(7.44毫克，10.51微莫耳)及碳酸鉀(87毫克，0.630毫莫耳)，添加二氧陸圜(1毫升)與水(0.12毫升)，並將小玻瓶密封，且在微波爐(Biotage)中，於100℃下加熱1小時。將混合物以DCM稀釋，經過矽藻土過濾，濃縮，並於矽膠上藉急驟式層析純化(12克管柱，在DCM中之20-100% DCM/MeOH/NH4 OH)，而得(R)-2'-(吡啶-3-基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺，為帶黃色固體。
實例125(方法RW1)
' (4R,5S)-2'-甲氧基-5-甲基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3- 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之合成 步驟1：2-溴基-9-亞乙基-7-甲氧基-9H-二苯并哌喃
於250毫升RBF中，裝填2-溴基-7-甲氧基-9H-二苯并哌喃-9-酮(10.20克，33.4毫莫耳)與100毫升無水THF。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，並將所形成之懸浮液於冰-甲醇浴中放置另外10分鐘。將THF中之溴化乙基鎂1.0M(43.5毫升，43.5毫莫耳)逐滴添加至混合物中。於30分鐘後，在0℃下，以飽和氯化銨水溶液(100毫升)小心地使混合物淬滅，並以EtOAc稀釋。將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗製物質溶於100毫升氯仿中，以吡啶4-甲基苯磺酸鹽(0.115克，0.669毫莫耳)處理，並加熱至回流，歷經4小時，然後為50℃過夜。使混合物冷卻至室溫，以DCM稀釋，且以飽和碳酸氫鈉與鹽水洗滌。使有機離份以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化，使用5-40%己烷：EtOAc，而得2-溴基-9-亞乙基-7-甲氧基-9H-二苯并哌喃，為黃色油，MH+=317.0/319.0＠3.35分鐘。
步驟2：2'-溴基-7'-甲氧基-5-甲基-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺
於50毫升RBF中，裝填碘(0.176克，0.695毫莫耳)與THF(3毫升)，並使所形成之溶液在甲醇-冰浴中冷卻至-20--25℃。以一份添加氰氧基銀(0.298克，1.986毫莫耳)，且將所形成之混合物在-25至-15℃下攪拌20分鐘。慢慢添加在THF(2.5毫升)作成溶液之2-溴基-9-亞乙基-7-甲氧基-9H-二苯并哌喃(0.210克，0.662毫莫耳)，並將所形成之混合物於-15℃下攪拌2分鐘，接著在0℃下20分鐘。藉助於THF(5毫升)，使黃色混合物經過矽藻土過濾，且在室溫下，於濾液中，逐滴添加氨(0.993毫升，1.986毫莫耳)(2M，在i-PrOH中)。將溶液於室溫下攪拌48小時，然後在真空中濃縮，並吸附至矽膠上。使物質藉矽膠層析純化，使用具有1% NH4 OH之CH2 Cl2 中之1-5% MeOH，而得2'-溴基-7'-甲氧基-5-甲基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺，為橘色固體。MH+=375.0/377.0＠1.85分鐘。
步驟3：'(4R,5S)-2'-甲氧基-5-甲基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3- 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺
於室溫下，在可再密封耐壓管中，於碳酸鈉(0.636克，6.00毫莫耳)、肆三苯膦鈀(0.185克，0.160毫莫耳)、嘧啶-5-基二羥基硼烷(0.322克，2.60毫莫耳)及2'-溴基-7'-甲氧基-5-甲基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(0.750克，1.999毫莫耳)之混合物內，添加DME(6毫升)與水(2毫升)。將管件密封，並加熱至85℃。於2小時後，使混合物冷卻至室溫，以EtOAc稀釋，並以鹽水洗滌。使有機離份以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化，使用具有1% NH4 OH之CH2 Cl2 中之2-8% MeOH，而得非對映異構物之混合物，為灰白色泡沫物。MH+=375.2＠1.54分鐘。所形成之外消旋產物混合物使用Chiralpack AD-H(2x15公分)30% MeOH/CO2 ，100巴，70毫升/分鐘之純化係獲得：非對映異構物1-'(4R,5S)-2'-甲氧基-5-甲基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(實例編號125a)；非對映異構物2-'(4S,5S)-2'-甲氧基-5-甲基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4，9'-二苯并哌喃]-2-胺(實例編號125b)；非對映異構物3-'(4R,5R)-2'-甲氧基-5-甲基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(實例編號125c)；非對映異構物4-'(4S,5R)-2'-甲氧基-5-甲基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(實例編號125d)。
實例126(方法RW2)
' (4R,5S)-2'-(2,2-二甲基丙氧基)-5-甲基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3- 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之合成
標題化合物係以類似實例125中所述之方式，以2-溴基-7-(新戊氧基)-9H-二苯并哌喃-9-酮開始而製成。
實例127
( R)-(2-胺基-2'-甲氧基-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基)(四氫吡咯-1-基)甲酮之合成
將裝有(S)-2'-溴基-7'-甲氧基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(100毫克，277微莫耳)、Mo(CO)6 (Strem，37毫克，138微莫耳)、Herrmann氏觸媒(Strem，13毫克，14微莫耳)、三乙胺(39微升，277微莫耳)、四氫吡咯(Fluka，23微升，277微莫耳)及1,4-二氧陸圜(0.5毫升，5.8毫莫耳)之微波小玻瓶密封，並照射至170℃，歷經10分鐘。將混合物以EtOAc與飽和NaHCO3 稀釋，以EtOAc萃取3x。合併有機層，並以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗製殘留物於15分鐘內藉逆相製備型HPLC純化：35-100% CH3 CN(0.1% TFA)-水(0.1% TFA)。合併溶離份，並以固體Na2 CO3 中和，萃取3 x CH2 Cl2 。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。獲得產物，為白色固體。MS m/z=380[M+H]+ 。
實例128(方法CB1)
( R)-4-(2-胺基-2'-(新戊氧基)-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基)苯甲腈之合成 步驟1：(R)-2'-(新戊氧基)-7'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺
於250毫升RBF中，裝填(S)-2'-溴基-7'-(新戊氧基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(3克，7.2毫莫耳)、雙(品吶可酸酯)二硼(3.65克，14.4毫莫耳)及醋酸鉀(1.4克，14.4毫莫耳)。添加無水二氧陸圜(40毫升)，並將混合物以Ar滌氣。添加與二氯甲烷之[1,1'-雙(二苯基膦基)-二環戊二烯鐵]二氯鈀(II)複合物(1:1)(587毫克，719微莫耳)，且將反應混合物在回流冷凝管下，於Ar下，在80℃油浴中攪拌3小時，接著於110℃下3小時。使反應混合物冷卻至室溫，及在真空中濃縮，獲得深褐色固體。使固體再懸浮於EtOAc(200毫升)與水(200毫升)之間。將有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)與鹽水(100毫升)洗滌。然後，使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，以脫色碳處理，經過矽藻土墊過濾，及在真空中濃縮，獲得褐色殘留物。使殘留物懸浮於二氯甲烷(30毫升)中，音振30秒，接著添加至己烷(120毫升)中。藉抽氣過濾收集所形成之沉澱物，並風乾，而得粗製所要之產物，為黃褐色固體，將其直接採用，無需進一步純化。MS m/z=464.8[M+H]+ .對C26 H33 BN2 O5 之計算值：464.25。
步驟2：(R)-4-(2-胺基-2'-(新戊氧基)-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基)苯甲腈
於2毫升微波小玻瓶中，裝填正-丁醇(1723微升)中之(R)-2'-(新戊氧基)-7'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(100毫克，0.215毫莫耳)、4-溴基苯甲腈(78毫克，0.431毫莫耳)及水(431微升)中之醋酸鉀(63.4毫克，0.646毫莫耳)。將容器以氬氣滌氣。添加雙(二-第三-丁基(4-二甲胺基苯基)膦(二氯鈀(II)(3.1毫克，4.3微莫耳)，並將反應物在Biotage微波引發器中加熱至120℃，歷經15分鐘。然後，使反應物冷卻至室溫，並藉逆相製備型HPLC純化，使用Gemini NX C18管柱(150x30毫米，5微米)，在乙腈/水中之0.1%三氟醋酸，梯度液10%至70%，歷經10分鐘，而得所要之產物，為三氟醋酸鹽。MS m/z=440.0[M+H]+ .對C27 H25 N3 O3 之計算值：439.19。
實例129(方法CB2)
( S)-2'-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-7'-(新戊氧基)-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺2,2,2-三氟醋酸鹽之合成
於2毫升微波小玻瓶中，裝填正-丁醇(959微升)中之(R)-2'-溴基-7'-(新戊氧基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(50毫克，120微莫耳)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)-1H-吡唑(49.9毫克，240微莫耳)及水(240微升)中之醋酸鉀(35.3毫克，359微莫耳)。將容器以Ar滌氣。添加雙(二-第三-丁基(4-二甲胺基苯基)膦(二氯鈀(II)(1.7毫克，2.4微莫耳)，並將反應物在Biotage微波引發器中加熱至120℃，歷經30分鐘。然後，使反應物冷卻至室溫，並裝填AccuBOND II SCX藥筒，以甲醇(3毫升)洗滌，且以甲醇中之2N氨(6毫升)溶離，獲得粗產物。接著，使粗製混合物藉逆相製備型HPLC純化，使用Gemini NX C18管柱(150x30毫米，5微米)，乙腈/水中之0.1% TFA，梯度液10%至90%，歷經10分鐘，而得所要之產物，為TFA鹽。MS m/z=419.0[M+H]+ .對C24 H26 N4 O3 之計算值：418.20。
實例130(方法IM1)
於小玻瓶中，裝填(R)-2'-溴基-7'-(新戊氧基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(0.050克，0.120毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0)(0.014克，0.012毫莫耳)、2-(三丁基錫烷基)吡啶(0.132克，0.359毫莫耳)及二氧陸圜(0.6毫升)。將反應物在100℃下攪拌過夜。將混合物以DMSO稀釋，並經過注射濾器過濾，將其以另外之DMSO沖洗。使物質經由Gilson HPLC純化(10-90% MeCN:H2O)。使純淨產物溶離份於DCM與飽和碳酸氫鈉溶液之間作分液處理。以DCM萃取水層，並使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得(S)-2'-(新戊氧基)-7'-(吡啶-2-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺，為白色固體。MS MH+416.4
實例131(方法TAD1)
( S)-2'-(新戊氧基)-7'-(吡 -2-基)-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之合成
於小玻瓶中，裝填(R)-2'-溴基-7'-(新戊氧基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(55.6毫克，0.133毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0)(15.40毫克，0.013毫莫耳)、2-(三丁基錫烷基)吡(148毫克，0.400毫莫耳)及二氧陸圜(0.7毫升)。將小玻瓶在Ar氣體之包覆層下密封，並於100℃油中放置16小時。然後，使混合物冷卻，且經過矽藻土過濾。蒸發濾液，並使殘留物於12克Redi-Sep管柱上藉層析純化，以0-10% MeOH/DCM溶離，獲得褐色油。使此油溶於MeOH中，且經過2微米濾器過濾，接著藉逆相HPLC進一步純化(具有0.1% TFA之10-90% CH3 CN/H2 O)。藉助於MeOH，將含有產物之溶離份在飽和碳酸氫鈉水溶液中合併。將混合物以DCM萃取(2x)，並使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得(S)-2'-(新戊氧基)-7'-(吡-2-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺，為白色固體。MS m/z=417.2[M+H]+ .對C24 H25 N4 O3 之計算值：417.19。
實 例132(方法IM2)
( S)-2'-(嘧啶-5-基)-7'-((四氫呋喃-3-基)甲氧基)-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之合成 步驟1：三氟甲烷磺酸(四氫呋喃-3-基)甲酯之製備
於100毫升RBF中，裝填四氫-3-呋喃甲醇(.500毫升，4.79毫莫耳)、DCM(19.15毫升)及吡啶(0.410毫升，5.51毫莫耳)。使溶液在冰浴中冷卻10分鐘，然後慢慢逐滴添加三氟甲烷磺酐(0.890毫升，5.27毫莫耳)。將所形成之粉紅色溶液於0℃下攪拌一小時。傾析反應物，並將殘留鹽以DCM洗滌，且再一次傾析。使合併之有機層濃縮，並經由管柱層析純化(RediSep 40克，梯度溶離0-40% EtOAc：己烷)。使所形成之油真空乾燥一小時，而得三氟甲烷磺酸(四氫呋喃-3-基)甲酯，為淡褐色油。將此物質立即使用於步驟2中。
步驟2：(S)-2'-(嘧啶-5-基)-7'-((四氫呋喃-3-基)甲氧基)-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺
使(S)-2-胺基-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-醇(0.075克，0.217毫莫耳)與碳酸銫(0.106克，0.325毫莫耳)溶於DMF(.7毫升)中，並攪拌五分鐘，然後在冰浴中冷卻。使三氟甲烷磺酸(四氫呋喃-3-基)甲酯(0.056克，0.238毫莫耳)溶於DMF(.15毫升)中，且逐滴添加至反應物中，將其攪拌一小時。添加另一當量之三氟甲烷磺酸鹽，並將反應物攪拌五天。使反應物冷卻至0℃，並使5當量之三氟甲烷磺酸鹽溶於1毫升DMF中，且逐滴添加至反應物中。將反應物攪拌兩天。以EtOAc稀釋反應物，及以水洗滌。以EtOAc萃取水層，並將合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使物質經由管柱層析純化(RediSep 40克，梯度溶離0-10% MeOH：DCM)，但物質為不純，故使物質經由Gilson HPLC再純化(10-90% MeCN：H2O)。使產物溶離份於DCM與飽和碳酸氫鈉溶液之間作分液處理。以DCM萃取水層，並使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得(S)-2'-(嘧啶-5-基)-7'-((四氫呋喃-3-基)甲氧基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺，為白色固體。LC-MS MH+431.4
實例133(方法IM3)
( R)-2-胺基-2'-溴基-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-醇(1.00克，2.88毫莫耳)之合成為(S)-2-胺基-2'-(環丙基乙炔基)-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-醇
標題化合物係藉由類似實例40(方法G)中所述之方法製成。藉由LC-MS之MS實測值：MH+ 333.3
實例134(方法TAD2)
( S)-3-(2-胺基-2'-(吡啶-3-基)-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基氧基)-2,2-二甲基丙烷腈之合成
標題化合物係藉由類似實例5(方法A)中所述之方法製成，惟使用(S)-2-胺基-7'-(吡啶-3-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-醇作為起始物質。
實例135(方法TAD3)
( S)-1-(2-胺基-2'-(吡啶-3-基)-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基氧基)-2-甲基丙-2-醇之合成
於小玻瓶中，裝填(S)-2'-(2-甲烯丙基氧基)-7'-(吡啶-3-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(41.17毫克，0.103毫莫耳)與水(0.5毫升)，獲得懸浮液。添加硫酸(110微升，2.061毫莫耳)，且混合物變成混濁溶液。將小玻瓶密封，並在70℃油浴中放置8小時。使混合物冷卻至室溫，並添加碳酸鉀，直到起泡停止。將所形成之懸浮液以DCM萃取(3x)。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於12克Redi-Sep管柱上層析，以0-10% MeOH/DCM溶離，獲得白色固體。使固體溶於甲醇中，並藉逆相HPLC進一步純化(具有0.1% TFA之10-90% CH3 CN/H2 O)。將含有產物之溶離份在飽和碳酸氫鈉水溶液中合併，且以DCM萃取(3x)。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得(S)-1-(2-胺基-2'-(吡啶-3-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基氧基)-2-甲基丙-2-醇，為白色固體。MS m/z=418.2[M+H]+ .對C24 H24 N3 O4 之計算值質量：418.2。
實例136a與136b(方法WO)
2 ,8-二(吡啶-3-基)-5'H-螺[ 烯并[3,2-b]吡啶-10,4'- 唑]-2'-胺(136b)與2-氯基-8-(吡啶-3-基)-5'H-螺[ 烯并[3,2-b]吡啶-10,4'- 唑]-2'-胺(136a)之合成 步驟1：
於RBF中，裝填3-氯基-2-氰基吡啶(40克，289毫莫耳)、4-溴酚(49.9克，289毫莫耳)及碳酸銫(113克，346毫莫耳)。使反應物懸浮於50毫升DMSO中，並將其在85℃下攪拌過夜。使反應物冷卻至室溫，並於其中添加600毫升水。過濾反應物，並將固體以水洗滌，風乾，以提供3-(4-溴基苯氧基)甲基吡啶腈，為黃褐色固體。
步驟2：
將3-(4-溴基苯氧基)甲基吡啶腈(57克，207毫莫耳)與300克PPA之混合物於190℃下攪拌2小時，接著在180℃下過夜。於冷卻至室溫後，將反應混合物倒入500克冰水中。以KOH將pH值調整至7後，過濾此懸浮液。將固體以大為過量之水洗滌，接著以甲醇與丙酮洗滌。使所形成之固體風乾，而得8-溴基-10H-烯并[3,2-b]吡啶-10-酮，為黃褐色固體，具有>90%純度。將物質繼續進行至下一步驟。
步驟3：
在0℃下，於8-溴基-10H-烯并[3,2-b]吡啶-10-酮(60克，217毫莫耳)與過氧化尿素(42.9克，456毫莫耳)在120毫升DCM中之溶液內，逐滴添加三氟醋酸酐(63.9毫升，456毫莫耳)。將所形成之反應物攪拌2小時。以10% Na2 S2 O3 使反應淬滅，以DCM萃取，以Na2 SO4 脫水乾燥，及蒸發至乾涸，而得粗製8-溴基-10-酮基-10H-烯并[3,2-b]吡啶1-氧化物，為淡黃色固體。
步驟4：
在0℃下，於8-溴基-10-酮基-10H-烯并[3,2-b]吡啶1-氧化物在100毫升甲苯中之懸浮液內，逐滴添加氯化磷醯(35.8毫升，391毫莫耳)，接著為2毫升DMF，並將混合物於室溫下攪拌過夜。在真空下蒸發溶劑，並將自水猛然析出之殘留物過濾，且以水、甲醇及丙酮依序洗滌。使固體風乾，而得8-溴基-2-氯基-10H-烯并[3,2-b]吡啶-10-酮，為黃褐色固體。
步驟5：
在-78℃下，於8-溴基-2-氯基-10H-烯并[3,2-b]吡啶-10-酮(20克，64.4毫莫耳)在500毫升THF中之懸浮液內，逐滴添加乙醚中之溴化甲基鎂3.0M(13.82毫升，116毫莫耳)。使反應物在約2小時內慢慢溫熱至0℃。以NH4 Cl溶液使反應淬滅，以EtOAc萃取，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得其相應之粗製三級醇。使此固體殘留物再溶於100毫升THF中，並以30毫升氯仿處理，且使所形成之溶液在75℃水浴上蒸發10分鐘，而得粗製8-溴基-2-氯基-10-亞甲基-10H-烯并[3,2-b]吡啶，為褐色固體。
步驟6：
於-25℃下，將碘(12.96克，51.0毫莫耳)在THF中之溶液以氰酸銀(21.86克，146毫莫耳)處理。於30分鐘後，逐滴添加8-溴基-2-氯基-10-亞甲基-10H-烯并[3,2-b]吡啶(15克，48.6毫莫耳)在THF中之溶液。使漿液於-25℃下保持2小時，直到LCMS顯示起始物質完全消耗為止。使漿液以醚經過矽藻土過濾。使褐色溶液濃縮至乾涸，溶於THF中，冷卻至0℃，並以氨，在2-丙醇中之2m溶液(4.22毫升，194毫莫耳)(100毫升)處理。使反應物慢慢溫熱至室溫，且攪拌過夜。蒸發溶劑，並將殘留物以水稀釋，以EtOAc萃取，及藉管柱層析純化(SiO2，DCM至DCM/EA=3:1至DCM/MeOH=100:2至100:5)，以提供8-溴基-2-氯基-5'H-螺[烯并[3,2-b]吡啶-10,4'-唑]-2'-胺(不純)，為褐色固體。MS(M+1)：365.9。
步驟7：
將8-溴基-2-氯基-5'H-螺[烯并[3,2-b]吡啶-10,4'-唑]-2'-胺(得自步驟6，40.0毫克，0.109毫莫耳)、醋酸鉀(27.3微升，0.436毫莫耳)、二氯雙(三苯基-膦)鈀(ii)(3.83毫克，5.46微莫耳)及3-吡啶基二羥基硼烷(40.2毫克，0.327毫莫耳)在1.5毫升二氧陸圜/水=2:1中之混合物，於110℃下，在微波照射下加熱15分鐘。於15分鐘後，LCMS與TLC顯示不完全轉化。將反應物在微波中於130℃下再加熱另外20分鐘。於冷卻後，使反應混合物藉管柱層析純化(SiO2，DCM至DCM/MeOH=100:1至100:5至100:10至100:20)，而得2,8-二(吡啶-3-基)-5'H-螺[烯并[3,2-b]吡啶-10,4'-唑]-2'-胺，為膠質。MS(M+1)：408.0；與2-氯基-8-(吡啶-3-基)-5'H-螺[烯并[3,2-b]吡啶-10,4'-唑]-2'-胺，亦為膠質。MS(M+1)：365.0。
於表III中之下列實例係藉由類似本文實例108-134中所述之方法與步驟製成。在可取得之情況下，對各實例亦提供質譜數據及BACE酵素與細胞為基礎之檢測數據(IC50 係在μM範圍內)。
下文為關於製備中間物之程序，其係依次被用以製備代表本發明之其他舉例化合物。該程序與方法係據此用以製備本文表IV中之化合物。
實例227(方法AA1)
( S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(嘧啶-5-基)-5'H-螺[ 烯并[2,3-b]吡啶-5,4'- 唑]-2'-胺之合成 步驟1：
於10-20毫升微波小玻瓶中，裝填(S)-3-溴基-7-碘基-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺(503毫克，1.098毫莫耳)、嘧啶-5-基二羥基硼烷(143毫克，1.153毫莫耳)、pd(ph3p) 4(127毫克，0.110毫莫耳)。將小玻瓶以Ar(氣體)沖洗，然後依序添加THF(5489微升，1.098毫莫耳)與碳酸鉀(1.5M)(1464微升，2.195毫莫耳)(水溶液)。將小玻瓶嘧封，並在110℃下加熱2小時。將混合物以水稀釋，並以10% i-PrOH/EtOAc萃取(3x)。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於100克SNAP管柱上藉層析純化，以0-100%之DCM/MeOH/NH4 OH在DCM中之90:10:1混合物溶離，以提供(S)-3-溴基-7-(嘧啶-5-基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺，為灰白色固體。
步驟2：
於小玻瓶中，裝填(S)-3-溴基-7-(嘧啶-5-基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺(68.1毫克，0.166毫莫耳)、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜(105毫克，0.498毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(19.18毫克，0.017毫莫耳)、THF(830微升)及碳酸鉀(415微升，0.830毫莫耳)(為2.0M水溶液)。將小玻瓶嘧封，並在110℃中放置5小時。分離液層，且將水層以EtOAc萃取(2x)。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於25克SNAP管柱上藉層析純化，以0-60%之DCM/MeOH/NH4 OH在DCM中之90:10:1混合物溶離，而得(S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(嘧啶-5-基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺，為白色固體。
實例228(方法AA2)
( S)-3,7-二(吡啶-3-基)-5'H-螺[ 烯并[2,3-c]吡啶-5,4'- 唑]-2'-胺之合成
於玻璃微波反應容器中，裝填二氧陸圜(0.6毫升)與水(0.200毫升)中之(S)-7-溴基-3-氯基-5'H-螺[烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺(32毫克，0.087毫莫耳)、磷酸鉀(55.6毫克，0.262毫莫耳)、Amphos(1.525毫克，2.153微莫耳)及3-吡啶基二羥基硼烷(32.2毫克，0.262毫莫耳)。將反應混合物攪拌，並在微波中，於100℃下加熱30分鐘。將反應混合物以水(毫升)稀釋，且以EtOAc(2 x 5毫升)萃取。將有機萃液以飽和NH4 Cl(2 x 5毫升)洗滌，並以MgSO4脫水乾燥。將溶液過濾，及在真空中濃縮，獲得粗製物質，為黃色固體。使粗製物質吸附至矽膠充填柱上，並藉矽膠層析純化(在DCM中之0-10% MeOH)，以提供(S)-3,7-二(吡啶-3-基)-5'H-螺[烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺，為白色固體。
實例229(方法AA3)
步 驟1：
在0℃下，於7-溴基-2,3-二氟-9H-二苯并哌喃-9-酮(3.1克，9.97毫莫耳)與2,2,2-三氟乙醇(1.445毫升，19.93毫莫耳)在DMF(33毫升)中之溶液內，分次慢慢地添加氫化鈉(0.598克，14.95毫莫耳)。於添加後，將混合物在室溫下攪拌過夜。然後，慢慢添加H2 O(100毫升)，並將混合物以EtOAc(1 x 100毫升)萃取。收集有機層，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮。接著，將殘留物以己烷(1 x 100毫升)洗滌，而得2.76克7-溴基-2-氟基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-9H-二苯并哌喃-9-酮，為淡黃色固體。MS(ESI，正離子) m/z：390.9,392.9(M+1)。
步驟2：
在0℃下，於7-溴基-2-氟基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-9H-二苯并哌喃-9-酮(2.00克，5.11毫莫耳)在THF(25毫升)中之溶液內，慢慢地添加乙醚中之溴化甲基鎂3.0M(3.41毫升，10.23毫莫耳)。於添加後，將混合物在室溫下攪拌過夜。然後，使混合物冷卻至0℃，並慢慢添加飽和氯化銨(50毫升)。接著，將混合物於室溫下攪拌15分鐘。然後，收集有機層，且將水層以EtOAc(1 x 50毫升)萃取。使合併之有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，濃縮，及在真空中乾燥，而得7-溴基-2-氟基-9-亞甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-9H-二苯并哌喃，為褐色固體。MS(ESI，正離子) m/z：388.9,390.9(M+1)。
步驟3：
在-20℃下，於碘(0.254毫升，4.93毫莫耳)在THF(25毫升)中之溶液內，添加氰酸銀(0.616毫升，16.45毫莫耳)。於添加後，將混合物於-20℃下攪拌1小時。接著，添加7-溴基-2-氟基-9-亞甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-9H-二苯并哌喃(1.600克，4.11毫莫耳)在THF(1.5毫升)中之溶液，並將混合物於0℃下攪拌2小時。然後，藉助於THF(15毫升)，使混合物經過矽藻土過濾。接著，將氨(6.17毫升，12.33毫莫耳)(2M，在i-PrOH中)逐滴添加至濾液中。將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜。然後，添加飽和Na2 O3 S2 (5毫升)，接著為飽和NaHCO3 (5毫升)。將混合物於室溫下攪拌5分鐘。收集有機層，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮。然後，將殘留物與矽膠混合，並使固體混合物藉矽膠管柱層析純化，使用ISCO儀器(固體裝填，0%-20% MeOH/DCM)，而得7'-溴基-2'-氟基-3'-(2,2,2-三氟乙氧基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺，為淡黃色固體。MS(ESI，正離子)m/z：446.9,448.9(M+1)。
步驟4：
在室溫下，於7'-溴基-2'-氟基-3'-(2,2,2-三氟乙氧基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(0.250克，0.559毫莫耳)在1,2-二甲氧基乙烷(2.5毫升)中之溶液內，添加碳酸鈉單水合物晶體(0.070毫升，1.677毫莫耳)、5-嘧啶基二羥基硼烷(0.104克，0.839毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0.052克，0.045毫莫耳)及H2 O(0.5毫升)。然後，將所形成之混合物加熱至90℃，歷經5小時。接著，使混合物冷卻至室溫，並添加EtOAc (5毫升)。將混合物於室溫下攪拌1分鐘。收集有機層，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮。然後，使殘留物溶於DMSO(2毫升)中，接著，使溶液混合物藉製備型HPLC純化(0%-100% MeCN 0.1% TFA/H2 0 0.1% TFA)，在MeCN 0.1% TFA/H2 O 0.1% TFA之溶液中，獲得所要之產物。然後，藉由飽和NaHCO3 使溶液混合物中和，並在真空中移除MeCN。接著，添加飽和NaHCO3 (2毫升)，且將混合物以EtOAc(2 x 15毫升)萃取。使合併之有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，濃縮，及在真空中乾燥，而得上文描繪之產物，為無色固體。MS(ESI，正離子)m/z：447(M+1)。
實例230(方法AA4)
( S)-2-(2-胺基-2'-(吡啶-3-基)-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基氧基)苯甲腈之合成 步 驟1：
於小玻瓶中，裝填(R)-2-胺基-2'-溴基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-醇(210毫克，0.605毫莫耳)、碳酸銫(237毫克，0.726毫莫耳)及DMF(4033微升)。將混合物攪拌15分鐘，然後添加2-氟基苯甲腈(81微升，0.665毫莫耳)。將混合物在85℃下加熱過夜。以水與EtOAc稀釋反應物。將水層以EtOAc萃取(2x)。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並蒸發。使殘留物於40克Redi-Sep管柱上層析，以0-100%之DCM/MeOH/NH4 OH在DCM中之90:10:1混合物溶離。依此方式單離之產物為不純，故使此物質於40克Redi-Sep管柱上再接受層析，此段時間以0-100% EtOAc/己烷溶離。這獲得(R)-2-(2-胺基-2'-溴基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基氧基)苯甲腈，藉HPLC為94%純。在自DCM/己烷蒸發後，其為黃色固體。
步驟2：
於小玻瓶中，裝填(R)-2-(2-胺基-2'-溴基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基氧基)苯甲腈(75毫克，0.167毫莫耳)、吡啶-3-基二羥基硼烷(51.4毫克，0.418毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0)(9.67毫克，8.37微莫耳)、THF(837微升)及碳酸鉀(418微升，0.837毫莫耳)(為2.0M水溶液)。將小玻瓶密封，並在振盪器中加熱至100℃過夜。將混合物以EtOAc稀釋，且分離液層。將水層以EtOAc萃取(2x)。使合併之有機萃液蒸發，並使殘留物於25克SNAP管柱上層析，以0-80%之DCMMeOH/NH4 OH在DCM中之90:10:1混合物溶離，而得(S)-2-(2-胺基-2'-(吡啶-3-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基氧基)苯甲腈，為淡黃色固體。
實例231(方法AA5)
( S)-3-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-7-(嘧啶-5-基)-5'H-螺[ 烯并[2,3-b]吡啶-5,4'- 唑]-2'-胺之合成 步驟1：
於可密封管件中，裝填(S)-3-溴基-7-碘基-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺(2.000克，4.37毫莫耳)、pd(ph3p) 4(0.504克，0.437毫莫耳)、嘧啶-5-基二羥基硼烷(0.568克，4.58毫莫耳)及THF(21.83毫升，4.37毫莫耳)。將混合物以Ar沖洗，然後添加碳酸鉀之溶液(1.5M)(5.82毫升，8.73毫莫耳)。將反應物在110℃下加熱2小時，接著以水50毫升稀釋，並倒入含有醋酸乙酯50毫升之分液漏斗中。分離液層，且將水層以醋酸乙酯3 x 100毫升萃取。然後，將水層以DCM(3 x 100毫升)萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以提供褐色油，使其藉矽膠層析純化(Redi-Sep預填充矽膠管柱(80克)，具有0.1%氫氧化銨之二氯甲烷中之0-10%甲醇)，以提供(S)-3-溴基-7-(嘧啶-5-基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺，為淡黃色泡沫物。
步驟2：
於反應小玻瓶中，合併(S)-3-溴基-7-(嘧啶-5-基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺(75毫克，0.183毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(21.13毫克，0.018毫莫耳)、碘化銅(3.48毫克，0.018毫莫耳)、THF(366微升，0.183毫莫耳)及DMF(366微升，0.183毫莫耳)。於混合物中，添加二異丙基胺(512微升，3.66毫莫耳)，然後為乙炔基環丙烷(60.4毫克，0.914毫莫耳)。將反應小玻瓶密封，並在110℃下加熱1.5小時。使反應物冷卻至室溫，接著以水(15毫升)稀釋，且倒入含有醋酸乙酯(50毫升)之分液漏斗中。分離液層，並以醋酸乙酯(1 x 25毫升)萃取水層。將合併之有機層以水，接著以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以提供褐色泡沫物，使其藉矽膠層析純化(Redi-Sep預填充矽膠管柱(12克)，具有0.1%氫氧化銨之二氯甲烷中之0-10%甲醇)，以提供(S)-3-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-7-(嘧啶-5-基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺，為橘色固體。
實例232(方法AA6)
( S)-3-(3,3-二甲基丁基)-7-(吡啶-3-基)-5'H-螺[ 烯并[2,3-b]吡啶-5,4'- 唑]-2'-胺之合成 步 驟1：
於可密封管件中，裝填(S)-3-溴基-7-碘基-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺(600毫克，1.310毫莫耳)、Pd(PPh3 )4 (151毫克，0.131毫莫耳)、吡啶-3-基二羥基硼烷(161毫克，1.310毫莫耳)及THF(6550微升，1.310毫莫耳)。將混合物以Ar滌氣2分鐘，然後添加碳酸鉀之溶液(1747微升，2.62毫莫耳)。將管件密封，並在110℃下加熱2小時。將反應物以水50毫升稀釋，且倒入含有醋酸乙酯50毫升之分液漏斗中。分離液層，並以醋酸乙酯4 x 50毫升萃取水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以提供褐色油，使其藉矽膠層析純化(Redi-Sep預填充矽膠管柱(40克)，具有0.1%氫氧化銨之二氯甲烷中之0-10%甲醇)，以提供(S)-3-溴基-7-(吡啶-3-基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺，為淡黃色泡沫物。
步驟2：
於可密封管件中，合併(S)-3-溴基-7-(吡啶-3-基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5，4'-唑]2'-胺(250毫克，0.611毫莫耳)、Pd(PPh3 )4 (70.6毫克，0.061毫莫耳)、碘化銅(i)(23.27毫克，0.122毫莫耳)及DMF(4073微升，0.611毫莫耳)。添加(201毫克，2.444毫莫耳)與二異丙基胺(4353微升，30.5毫莫耳)，以氬沖洗，密封，並在90℃下加熱過夜。將反應物以水(25毫升)稀釋，並倒入含有醋酸乙酯(50毫升)之分液漏斗中。分離液層，且將水層以醋酸乙酯(1 x 100毫升)萃取。將合併之有機層以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以提供褐色泡沫物，使其藉矽膠層析純化(Redi-Sep預填充矽膠管柱(12克)，具有0.1%氫氧化銨之二氯甲烷中之0-10%甲醇)，以提供(S)-3-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-7-(吡啶-3-基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺，為褐色固體。
步驟3：
於(S)-3-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-7-(吡啶-3-基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺(60毫克，0.146毫莫耳)在5毫升甲醇中之溶液內，添加Pd/C(5%)(156毫克，1.462毫莫耳)。使混合物在氫大氣下保持20小時，然後經過矽藻土填充柱過濾，以甲醇充分洗滌。使濾液濃縮，並使所衍生之殘留物藉由矽膠層析純化(12克，具有0.1%氫氧化銨之二氯甲烷中之0-10%甲醇)，以提供(S)-3-(3,3-二甲基丁基)-7-(吡啶-3-基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺，為白色固體。
實例233(方法AA7)
於小玻瓶中，裝填(S)-2-胺基-7'-(吡啶-3-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-醇(106毫克，0.308毫莫耳)與TFA(1540微升)，獲得橘色溶液。將小玻瓶在冰浴中浸沒15分鐘，並以一份添加N-溴基琥珀醯亞胺(54.8毫克，0.308毫莫耳)。將混合物攪拌1小時，然後將其以甲醇稀釋，及在減壓下蒸發。使殘留物溶於甲醇中，並裝填至2克SCX-2酸性管柱上。將管柱首先以甲醇溶離，以移除不純物，然後使用甲醇中之2M氨，以使產物溶離。在真空中蒸發濾液，獲得褐色油。使此油於40克HP(高性能)Redi-Sep管柱上層析，以0-100%之DCM/MeOH/DCM在DCM中之90:10:1混合物溶離，以提供標題化合物，為黃色固體。
實例234(方法AA8)
( S)-7-(2-氟基吡啶-3-基)-3-對-甲苯基-5'H-螺[ 烯并[2,3-b]吡啶-5,4'- 唑]-2'-胺之合成 步驟1：
於小玻瓶中，裝填(S)-2'-胺基-3-溴基-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-醇(282毫克，0.809毫莫耳)、對-甲苯基二羥基硼烷(220毫克，1.618毫莫耳)、碳酸鉀(559毫克，4.04毫莫耳)、Pd(PPh3 )4 (46.7毫克，0.040毫莫耳)。將小玻瓶以Ar(氣體)沖洗，然後依序添加二氧陸圜(4044微升)與水(2毫升)。將小玻瓶密封，並置於80℃油浴中。於攪拌50分鐘後，使混合物於鹽水與10% iPrOH/EtOAc之間作分液處理。分離液層，並將水層以EtOAc萃取。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於80克Redi-Sep管柱上層析，以0-80%之DCM/MeOH/NH4 OH在DCM中之90:10:1混合物溶離，而得(S)-2'-胺基-3-對-甲苯基-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-醇(259.36毫克，0.722毫莫耳，89%產率)，為橘色固體。
步驟2：
於25毫升燒瓶中，裝填DCM(7217微升)中之(S)-2'-胺基-3-對-甲苯基-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-醇(259.36毫克，0.722毫莫耳)，獲得透明橘色溶液。依序添加三乙胺(201微升，1.443毫莫耳)與1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲烷磺醯胺(271毫克，0.758毫莫耳)。將混合物攪拌4小時，然後藉助於DCM，直接地裝填至25克矽膠裝填管柱上。使管柱以0-5% MeOH/DCM溶離至預先達成平衡之40克Redi-Sep管柱上，而得三氟甲烷磺酸(S)-2'-胺基-3-對-甲苯基-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-基酯(317.34毫克，0.646毫莫耳，89%產率)，為乳黃色固體。
步驟3：
於小玻瓶中，裝填三氟甲烷磺酸(S)-2'-胺基-3-對-甲苯基-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'唑]-7-基酯(45.0毫克，0.092毫莫耳)、2-氟基吡啶-3-基二羥基硼烷(38.7毫克，0.275毫莫耳)、碳酸鉀(229微升，0.458毫莫耳)及Pd(PPh3 )4 (5.29毫克，4.58微莫耳)。將小玻瓶以Ar(氣體)沖洗，然後依序添加二氧陸圜(458微升)(實際量為1毫升)與水(0.5毫升)。將小玻瓶密封，並在80℃油浴中放置2小時。將混合物以EtOAc稀釋，以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於12克Redi-Sep管柱上層析，使用0-5% MeOH/DCM，而得(S)-7-(2-氟基吡啶-3-基)-3-對-甲苯基-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺(29.53毫克，0.067毫莫耳，73.6%產率)，為黃褐色固體。
實例235(方法AA9)
( S)-3-(2,2-二甲基嗎福啉基)-7-(2-氟基吡啶-3-基)-5'H-螺[ 烯并[2,3-b]吡啶-5,4'- 唑]-2'-胺之合成 步驟1：
於小玻瓶中，裝填(S)-3-溴基-7-碘基-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺(302.9毫克，0.661毫莫耳)、2-氟基-3-吡啶二羥基硼烷(102毫克，0.727毫莫耳)、碳酸鉀(457毫克，3.31毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(0)(38.2毫克，0.033毫莫耳)。將小玻瓶以Ar(氣體)沖洗，然後依序添加二氧陸圜(3306微升)與水(1.7毫升)。將小玻瓶密封，並在75℃油浴中放置2小時。將混合物以EtOAc(15毫升)與鹽水(15毫升)稀釋。分離液層，且將水層以EtOAc(2 x 15毫升)萃取。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於40克Redi-Sep管柱上藉層析純化，以0-60%之DCM/MeOH/NH4 OH在DCM中之90:10:1混合物溶離，而得(S)-3-溴基-7-(2-氟基吡啶-3-基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺，為灰白色固體。
步驟2：
於小玻瓶中，裝填(S)-3-溴基-7-(2-氟基吡啶-3-基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺(110毫克，0.257毫莫耳)、DavePhos(12.16毫克，0.031毫莫耳)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(11.79毫克，0.013毫莫耳)。將容器以Ar(氣體)沖洗，然後依序添加鋰雙(三甲基矽烷基)胺(772微升，0.772毫莫耳)(1.0M溶液，在THF中)與2,2-二甲基嗎福啉(61.8微升，0.515毫莫耳)。將小玻瓶密封，並在75℃油浴中放置兩小時。將混合物以飽和氯化銨水溶液(20毫升)與水(10毫升)稀釋。將混合物以DCM(3 x 20毫升)萃取，留下深色油性固體。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並蒸發。使殘留物於24克Redi-Sep金管柱上層析，使用0-70%之DCM/MeOH/NH4 OH在DCM中之90:10:1混合物，而得(S)-3-(2,2-二甲基嗎福啉基)-7-(2-氟基吡啶-3-基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'唑]-2'-胺，為黃色固體。
實例236(方法AA10)
N -((4S)-2-胺基-7'-甲氧基螺[1,3- 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-基)-5-氯基-2-吡啶羧醯胺之合成 步驟1：
於5毫升smith合成器小玻瓶中，裝填EtOH(6.0毫升)、水(2.6毫升)中之(R)-2'-溴基-7'-甲氧基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(1.248克，3.46毫莫耳)、疊氮化鈉(0.684克，10.52毫莫耳)、L-抗壞血酸鈉(0.057克，0.288毫莫耳)、碘化銅(I)(0.131克，0.688毫莫耳)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.116毫升，0.736毫莫耳)，並將反應物在微波中加熱至100℃，歷經35分鐘。使反應小玻瓶冷卻至室溫，及在迴轉式蒸發器上濃縮，並使所形成之殘留物溶於醋酸乙酯(125毫升)、水(50毫升)中，分離有機層。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而產生粗產物，使其藉矽膠急驟式管柱層析純化(使用40克ISCO矽膠藥筒)，並使用己烷/醋酸乙酯梯度液溶離。合併溶離份，及濃縮，而產生(S)-2'-疊氮基-7'-甲氧基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺，為帶黃色固體。MS(ESI正離子)m/z：324(M+1)。
步驟2：
於室溫下，將(S)-2'-疊氮基-7'-甲氧基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(1.162克，3.59毫莫耳)在二氯甲烷(25毫升)中之溶液，以吡啶(0.775毫升，9.50毫莫耳)，接著以三氟醋酸酐(0.9毫升，6.43毫莫耳)處理。將反應物攪拌2小時，於此段期間內，偵測出所要產物之形成(M+H~420)，伴隨著微量未反應之起始物質。將反應物再攪拌6小時，並以DCM(75毫升)、水(20毫升)稀釋，及分離有機層。使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而產生(S)-N-(2'-疊氮基-7'-甲氧基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-基)-2,2,2-三氟乙醯胺，為帶黃色固體。MS(ESI正離子)m/z：420(M+1)。
步驟3：
將(S)-N-(2'-疊氮基-7'-甲氧基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(0.410克，0.978毫莫耳)在乙醇(12毫升)及THF(8毫升)中之溶液與氫氧化鈀,20重量% pd(乾重為基準)/碳，經潤濕,degussa型e101ne/w(0.136克，0.978毫莫耳)，於氫下，在大氣壓力及室溫下攪拌2小時。於矽藻土-墊片上藉過濾移除觸媒，以乙醇(15毫升)洗滌。使合併之濾液濃縮，而產生粗產物(104584-37-2)。獲得產物(S)-N-(2'-胺基-7'-甲氧基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-基)-2,2,2-三氟乙醯胺，為灰白色固體。MS(ESI正離子)m/z：394(M+1)。
步驟4：
將含有(S)-N-(2'-胺基-7'-甲氧基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(0.058克，0.147毫莫耳)、5-氯吡啶-2-羧酸(0.030克，0.190毫莫耳)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.045克，0.235毫莫耳)在DCM(4毫升)與DMF(0.25毫升)中之溶液之25毫升RBF以1-羥基-1H-苯并三唑(0.014克，0.104毫莫耳)處理，並於室溫下攪拌1.5小時。將反應物以DCM(50毫升)與水(15毫升)稀釋。分離DCM層，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮至乾涸，而產生(S)-5-氯-N-(2'-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基)甲基吡啶醯胺，為褐色固體。MS(ESI正離子)m/z：533(M+1)。
步驟5：
將(S)-5-氯-N-(2'-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基)甲基吡啶醯胺(0.054克，0.101毫莫耳)在甲醇(3.5毫升)中之溶液以無水碳酸鉀(0.045克，0.326毫莫耳)處理，並於室溫下攪拌30分鐘。藉過濾移除觸媒，且使濾液濃縮，以產生粗產物，為帶黃色膠黏固體。使粗產物藉製備型HPLC純化[梯度液10-90% MeCN(0.1% TFA)/H2 O(0.1% TFA)]，獲得純產物，使其溶於甲醇(5毫升)中，並經由使溶液通過聚合體Lab-HCO3 巨孔樹脂藥筒中和，且使濾液濃縮，而得N-((4S)-2-胺基-7'-甲氧基螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-基)-5-氯基-2-吡啶羧醯胺，為灰白色固體。MS(ESI正離子)m/z：437(M+1)。
實例237(方法AA11)
( R)-2'-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之合成 步驟1：
於100毫升RBF中，裝填(R)-2'-溴基-7'-碘基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(3.3克，7.22毫莫耳)、嘧啶-5-基二羥基硼烷(1.163克，9.39毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(0)(0.834克，0.722毫莫耳)。於其中添加DME(51.6毫升)，接著為碳酸鈉(10.83毫升，21.66毫莫耳)(2M溶液)，並將混合物在70℃下加熱24小時。將混合物以水與醋酸乙酯稀釋，過濾，並分離有機層，及濃縮。使粗製物質於80克RediSep管柱上藉FC純化，使用DCM/MeOH/NH4OH在DCM中之5-70%梯度液，而得(S)-2'-溴基-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺)。
步驟2：
於15毫升可再密封小玻瓶中，裝填(S)-2'-溴基-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(700毫克，1.711毫莫耳)、2-(2,2-二甲基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜(652毫克，2.74毫莫耳)、主要所示雙鍵之區域異構物之1.5:1混合物，其含有顯著量之雙-品吶可硼烷。添加碳酸鉀(709毫克，5.13毫莫耳)與AmPhos(60.6毫克，0.086毫莫耳)、1,4-二氧陸圜(9978微升)及水(1425微升)，將小玻瓶密封，並在微波反應器中，於100℃下加熱1小時。將混合物以醋酸乙酯稀釋，經過矽藻土過濾，及濃縮，使殘留物藉急驟式層析純化(DCM/MeOH/NH4OH(90:10:1)在DCM中之20-60%梯度液)，而得450毫克(60%產率)之(R)-2'-(6,6-二甲基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺與(R)-2'-(2,2-二甲基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之1:1混合物。
步驟3：
於(R)-2'-(2,2-二甲基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(55毫克，0.125毫莫耳)在MeOH(2毫升)中之溶液內，添加鈀/碳(66.4毫克，0.062毫莫耳)，並使混合物於50℃(1大氣壓之氫氣)下氫化30分鐘。添加另外20毫克Pd/C，且於50℃下持續氫化作用1.5小時。使混合物經過矽藻土填充柱過濾，並藉矽膠層析純化(在DCM中之10-80% DCM/MeOH/NH4OH)，而得(R)-2'-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺。
實例238(方法AA12)
( S)-7-((3-甲基環氧丙烷-3-基)乙炔基)-3-(新戊氧基)-5'H-螺[ 烯并[2,3-b]吡啶-5,4'- 唑]-2'-胺之合成 步驟1：
在密封管中，於(S)-2'-胺基-7-溴基-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-3-醇(390毫克，1.120毫莫耳)在DMF(4481微升，1.120毫莫耳)中之溶液內，添加碳酸銫(912毫克，2.80毫莫耳)。於攪拌1分鐘後，添加碘化新戊烷(223微升，1.680毫莫耳)，將反應容器密封，並在100℃下加熱2.5小時。使反應物冷卻至室溫，以防止過度烷基化作用。將反應物以水(25毫升)與10毫升醋酸乙酯稀釋，且攪拌30分鐘，然後倒入含有醋酸乙酯(100毫升)與水(250毫升)之分液漏斗中。分離液層，並將水層以醋酸乙酯(3 x 50毫升)萃取。接著，將水層以DCM(3 x 50毫升)萃取。將有機層各以水，然後以鹽水洗滌，此時合併全部有機物質，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以提供褐色泡沫物，使其藉矽膠層析純化(Redi-Sep預填充矽膠管柱(40克)，具有0.1%氫氧化銨之二氯甲烷中之0-10%甲醇)，以提供(S)-7-溴基-3-(新戊氧基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺，為黃色固體。
步驟2：
於可密封管件中，裝填(S)-7-溴基-3-(新戊氧基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺(75毫克，0.179毫莫耳)、碘化銅(3.38毫克，0.018毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(20.53毫克，0.018毫莫耳)。於此混合物中，添加DMF(355微升，0.178毫莫耳)、二異丙基胺(498微升，3.55毫莫耳)及三甲基((3-甲基環氧丙烷-3-基)乙炔基)矽烷(90毫克，0.533毫莫耳)。將管件以氬沖洗，密封，並加熱至90℃，歷經12小時。將反應物以水(100毫升)稀釋，且倒入含有醋酸乙酯(50毫升)之分液漏斗中。分離液層，並將水層以醋酸乙酯(2 x 50毫升)萃取。將合併之有機層以水，接著以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以提供褐色油，使其藉矽膠層析純化(Redi-Sep預填充矽膠管柱(12克)，具有0.1%氫氧化銨之二氯甲烷中之0-10%甲醇)，以提供(S)-7-((3-甲基環氧丙烷-3-基)乙炔基)-3-(新戊氧基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺，為黃色固體。
實例239(方法AA13)
( R)-7-(新戊氧基)-3-(吡啶-3。基)-5'H-螺[ 烯并[2,3-b]吡啶-5,4'- 唑]-2'-胺之合成 步驟1：
於350毫升可密封燒瓶中，裝填(R)-2'-胺基-3-溴基-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-醇(12.10克，34.8毫莫耳)與DMF(99毫升，34.8毫莫耳)。於此溶液中，添加碳酸銫(28.3克，87毫莫耳)。將所形成之褐色漿液在室溫下攪拌3分鐘，然後以一份添加碘化新戊烷(9.21毫升，69.5毫莫耳)。將反應容器密封，並於100℃下加熱。在加熱4小時後，添加另外1毫升碘化新戊烷，且在100℃下持續加熱另外1小時，此時使反應物冷卻至室溫。將反應物以醋酸乙酯(500毫升)稀釋，並倒入水(2000毫升)中，然後轉移至含有醋酸乙酯(500毫升)之分液漏斗中。分離液層，且以醋酸乙酯(3 x 500毫升)萃取水層。將合併之有機層以水，接著以鹽水洗滌。將水層與上述鹽水洗液合併，然後以DCM(2 x 500毫升)萃取。將有機層以水，然後以鹽水洗滌。合併全部有機物質，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以提供褐色泡沫物，使其藉矽膠層析純化(Redi-Sep預填充矽膠管柱(330克)，具有0.1%氫氧化銨之二氯甲烷中之0-10%甲醇)，以提供(R)-3-溴基-7-(新戊氧基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺，為淡黃色固體。
步驟2：
合併(R)-3-溴基-7-(新戊氧基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺(9.15克，21.88毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(2.53克，2.188毫莫耳)及3-吡啶基二羥基硼烷(6.72克，54.7毫莫耳)。添加THF(146毫升，21.88毫莫耳)，接著為碳酸鉀(1.5M)(58.3毫升，88毫莫耳)。以氬沖洗反應管件，密封，並在110℃下加熱2.5小時。使反應物冷卻至室溫，然後倒入含有醋酸乙酯(500毫升)之分液漏斗中。添加水(1000毫升)，並分離液層，且將水層以醋酸乙酯(3 x 500毫升)萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以提供褐色泡沫物。使此泡沫物藉矽膠層析純化(Redi-Sep預填充矽膠管柱(330克)，具有0.1%氫氧化銨之二氯甲烷中之0-10%甲醇)，以提供(R)-7-(新戊氧基)-3-(吡啶-3-基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺，為淡黃色固體。
實例240(方法AA14)
( S)-4'-氟基-2'-(2-氟基-2-甲基丙氧基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之合成 步驟1：
於25毫升RBF中，裝填(S)-2-胺基-7'-溴基-4'-氟基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-醇(629毫克，1.723毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(199毫克，0.172毫莫耳)及嘧啶-5-基二羥基硼烷(320毫克，2.58毫莫耳)。添加DMF(8613微升)與碳酸鈉(2M溶液)(2584微升，5.17毫莫耳)，並將混合物在85℃下攪拌2.5小時。使混合物冷卻至室溫，添加水(~5毫升)，且持續攪拌10分鐘。濾出沉澱物，以水(3 x 5毫升)、1:1 i-PrOH/水洗滌，以移除顏色，及在真空中乾燥，而得(S)-2-胺基-4'-氟基-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-醇，為黃色固體。
步驟2：
於小玻瓶中，裝填(S)-2-胺基-4'-氟基-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-醇(61.0毫克，0.167毫莫耳)、碳酸銫(82毫克，0.251毫莫耳)及DMF(670微升)。將所形成之混合物激烈攪拌10分鐘，然後，將小玻瓶在大冰浴中放置10分鐘，並逐滴添加三氟甲烷磺酸2-氟基-2-甲基丙酯(33.3微升，0.201毫莫耳)。於5分鐘後，移除冰浴，且將混合物在室溫下攪拌6小時，接著以水(10毫升)稀釋，並以EtOAc(3 x 5毫升)萃取。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於12克Redi-Sep管柱上層析，以DCM/MeOH/NH4OH(90:10:1)在DCM中之5-60%梯度液溶離，而得(S)-4'-氟基-2'-(2-氟基-2-甲基丙氧基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺，為灰白色固體。
實例241(方法AA16)
( S)-2'-(2,2-二甲基嗎福啉基)-7'-(2-氟基吡啶-3-基)-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之合成 步驟1：
於2-5毫升微波小玻瓶中，裝填(S)-2-胺基-2'-溴基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-醇(300毫克，0.864毫莫耳)(104780-26-0)、Pd2 dba3 (39.6毫克，0.043毫莫耳)、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基聯苯基-2-胺(40.8毫克，0.104毫莫耳)及2,2-二甲基嗎福啉(299毫克，2.59毫莫耳)。將混合物以氬加蓋，並添加LiHMDS(1M，在THF中)(4321微升，4.32毫莫耳)，且將小玻瓶密封，及在微波反應器中，於110℃下加熱1小時。藉由添加2毫升水與EtOAc使反應混合物淬滅，然後添加飽和NH4 Cl。使有機層經過矽藻土過濾，在真空中濃縮，並於40克RediSep管柱上純化，使用DCM中之15-80% DCMMeOH/NH4OH，而得(R)-2-胺基-2'-(2,2-二甲基嗎福啉基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-醇。
步驟2：
於(R)-2-胺基-2'-(2,2-二甲基嗎福啉基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-醇(370毫克，0.970毫莫耳)在DCM(4850微升)中之溶液內，添加三乙胺(270微升，1.940毫莫耳)與1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲烷磺醯胺(520毫克，1.455毫莫耳)。在室溫下攪拌60小時後，將混合物直接地裝填至12克RediSep管柱上，並使用15-60% DCM/MeOH/NH4OH純化，而得三氟甲烷磺酸(R)-2-胺基-2'-(2,2-二甲基嗎福啉基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基酯。
步驟3：
於25毫升RB燒瓶中，裝填三氟甲烷磺酸(R)-2-胺基-2'-(2,2-二甲基嗎福啉基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基酯(270毫克，0.526毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0)(60.8毫克，0.053毫莫耳)、2-氟基吡啶-3-基二羥基硼烷(119毫克，0.841毫莫耳)、DMF(2629微升)及碳酸鈉(2M溶液)(789微升，1.577毫莫耳)。將混合物在氬氣及85℃下攪拌2小時。將混合物以水(2毫升)稀釋，並以10毫升EtOAc萃取。將有機層以水、鹽水洗滌，通過矽藻土填充柱，及濃縮。使暗色殘留物藉矽膠層析純化(在DCM中之5-70% DCM/MeOH/NH4OH)，而得(S)-2'-(2,2-二甲基嗎福啉基)-7'-(2-氟基吡啶-3-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺。
實例242(方法AA17)
( S)-7-(環丙基乙炔基)-3-(2-氟基-2-甲基丙氧基)-5'H-螺[ 烯并[2,3-b]吡啶-5,4'- 唑]-2'-胺之合成 步驟1：
於小玻瓶中，裝填(S)-2'-胺基-7-溴基-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'唑]-3-醇(750毫克，2.154毫莫耳)、DMF(8617微升，2.154毫莫耳)及碳酸銫(2106毫克，6.46毫莫耳)。使混合物冷卻至0℃，並添加三氟甲烷磺酸2-氟基-2-甲基丙酯(966毫克，4.31毫莫耳)。將反應物自冰浴移除，且在室溫下攪拌45分鐘。將反應物以水(250毫升)稀釋，並倒入含有醋酸乙酯(250毫升)之分液漏斗中。分離液層，且將水層以醋酸乙酯(3 x 100毫升)萃取。將合併之有機層以水，接著以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以提供淡黃色固體，使其藉矽膠層析純化(Redi-Sep預填充矽膠管柱(40克)，具有0.1%氫氧化銨之二氯甲烷中之0-10%甲醇)，以提供(S)-7-溴基-3-(2-氟基-2-甲基丙氧基)-5'H-螺[克烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺，為淡黃色固體。
步驟2：
於可密封管件中，裝填(S)-7-溴基-3-(2-氟基-2-甲基丙氧基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺(75毫克，0.178毫莫耳)、碘化銅(i)(3.38毫克，0.018毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(20.53毫克，0.018毫莫耳)。添加DMF(355微升，0.178毫莫耳)、二異丙基胺(498微升，3.55毫莫耳)及環丙基乙炔(75微升，0.888毫莫耳)，並將管件以氬沖洗，密封，且加熱至110℃，歷經2小時。添加更多碘化銅(3.38毫克，0.018毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(20.53毫克，0.018毫莫耳)、二異丙基胺(498微升，3.55毫莫耳)及環丙基乙炔(75微升，0.888毫莫耳)，並將黑色混合物在110℃下加熱3小時。將反應物以水(100毫升)稀釋，且倒入含有醋酸乙酯(50毫升)之分液漏斗中。分離液層，並將水層以醋酸乙酯(2 x 50毫升)萃取。將合併之有機層以水，接著以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以提供褐色油，使其藉矽膠層析純化(Redi-Sep預填充矽膠管柱(12克)，具有0.1%氫氧化銨之二氯甲烷中之0-10%甲醇)，以提供(S)-7-(環丙基乙炔基)-3-(2-氟基-2-甲基丙氧基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺，為黃褐色固體。
實例243(方法AA18)
( S)-4'-氟基-7'-(2-氟基吡啶-3-基)-2'-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之合成 步驟1：
於RBF中，裝填碳酸鈉(2M，2毫升)、肆(三苯膦)鈀(0.237克，0.205毫莫耳)、(S)-2-胺基-7'-溴基-4'-氟基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-醇(0.75克，2.054毫莫耳)及2-氟基-3-吡啶二羥基硼烷(0.579克，4.11毫莫耳)以及DMF(5毫升)。將溶液在85℃下加熱過夜。將溶液以水(25毫升)稀釋，及過濾。將固體以甲醇研製，及在真空下乾燥，而得(S)-2-胺基-4'-氟基-7'-(2-氟基吡啶-3-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-醇，為黃褐色固體。
步驟2：
於燒瓶中，裝填(S)-2-胺基-4'-氟基-7'-(2-氟基吡啶-3-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-醇(300毫克，0.787毫莫耳)、TEA(0.219毫升，1.573毫莫耳)、DCM(5毫升)及1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲烷磺醯胺(337毫克，0.944毫莫耳)。將溶液於室溫下攪拌過夜。將溶液直接裝填在矽膠管柱上。使產物經由矽膠管柱層析純化(RediSep 12克管柱)，使用DCM中之5-25% 90/10/1(DCM/MeOH/氨)，而得三氟甲烷磺酸(S)-2-胺基-5'-氟基-2'-(2-氟基吡啶-3-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基酯，為黃色固體。
步驟3：
於燒瓶中，裝填肆(三苯膦)鈀(29.3毫克，0.025毫莫耳)、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜(106毫克，0.506毫莫耳)、三氟甲烷磺酸(S)-2-胺基-5'-氟基-2'-(2-氟基吡啶-3-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基酯(130毫克，0.253毫莫耳)、碳酸鈉(飽和)(0.253毫升，1.266毫莫耳)及DMF(2毫升)。將溶液在85℃下加熱18小時。使產物經由Gilson HPLC純化(梯度溶離20-90% MeCN/H2 O，0.1% TFA)，而得(S)-2'-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4'-氟基-7'-(2-氟基吡啶-3-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺。
步驟4：
將(S)-2'-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4'-氟基-7'-(2-氟基吡啶-3-基)-5H-螺[唑-4，9'-二苯并哌喃]-2-胺(30毫克，0.067毫莫耳)與鈀/碳(7.14毫克，0.067毫莫耳)在10毫升MeOH中合併，並於氫大氣下攪拌過夜。過濾溶液，及濃縮，而得(S)-4'-氟基-7'-(2-氟基吡啶-3-基)-2'-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺，為白色固體。
實例244(方法AA19)
( S)-7-(5-氯基-2-氟苯基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5'H-螺[ 烯并[2,3-b]吡啶-5,4'- 唑]-2'-胺之合成 步驟1：
於小玻瓶中，裝填(S)-2'-胺基-3-溴基-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-醇(380毫克，1.091毫莫耳)、碳酸鉀(754毫克，5.46毫莫耳)、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜(688毫克，3.27毫莫耳)、pd(ph3p)4(]26毫克，0.109毫莫耳)、DMF(5457微升)及水(2.5毫升)。將小玻瓶密封，置於80℃中，並加熱過夜。將混合物以水(35毫升)稀釋，且以EtOAc(3 x 15毫升)萃取。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於80克Redi-Sep管柱上藉層析純化，以0-100%之DCM/MeOH/NH4 OH在DCM中之90:10:1混合物溶離，而得(S)-2'-胺基-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-醇，為橘色固體。
步驟2：
於25毫升燒瓶中，裝填(S)-2'-胺基-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-醇(211毫克，0.601毫莫耳)與MeOH(7507微升)。使混合物音振1分鐘，獲得不透明混合物。添加鈀/碳(63.9毫克，0.060毫莫耳)，並使H2 (氣體)起泡經過混合物，歷經1分鐘。將混合物在H2 (氣體)氣瓶下再攪拌60小時。藉助於甲醇，使混合物經過矽藻土過濾。蒸發濾液，並使殘留物於40克Redi-Sep管柱上層析，使用0-100%之DCM/MeOH/NH4 OH之90:10:1混合物，而得(S)-2'-胺基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-醇，為灰白色固體。
步驟3：
於25毫升RBF中，裝填DCM(2.5毫升)中之[反應物]與三乙胺(194微升，1.392毫莫耳)，獲得不透明混合物。添加N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺(261毫克，0.731毫莫耳)，並將混合物攪拌2小時，然後添加另一份三氟甲烷磺醯亞胺(50毫克)。於另外2小時後，將混合物以DCM(20毫升)與飽和碳酸氫鈉水溶液(20毫升)稀釋。分離液層，且將水層以DCM(2 x 10毫升)萃取。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於40克Redi-Sep管柱上層析，使用0-70% MeOH/DCM，而得三氟甲烷磺酸(S)-2'-胺基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-基酯，為白色固體。
步驟4：
於小玻瓶中，裝填三氟甲烷磺酸(S)-2'-胺基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-基酯(70.0毫克，0.144毫莫耳)、5-氯基-2-氟苯基二羥基硼烷(75毫克，0.433毫莫耳)、碳酸鉀(100毫克，0.721毫莫耳)及Pd(PPh3 )4 (8.33毫克，7.21微莫耳)。將小玻瓶以Ar(氣體)沖洗，然後依序添加二氧陸圜(721微升)與水(0.3毫升)。將小玻瓶密封，並在80℃中放置1.5小時。將混合物以鹽水(20毫升)稀釋，並以EtOAc(2 x 15毫升)萃取。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於24克Redi-Sep金管柱上層析，使用0-60%之DCM/MeOH/NH4 OH在DCM中之90:10:1混合物，而得(S)-7-(5-氯基-2-氟苯基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺。
實例245(方法AA20)
( S)-2'-(2,2-二甲基嗎福啉基)-4'-氟基-7'-(吡啶-3-基)-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃-2-胺2,2,2-三氟醋酸鹽之合成 步 驟1：
於25毫升RB燒瓶中，裝填(S)-2-胺基-7'-溴基-4'-氟基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-醇(629毫克，1.723毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0)(199毫克，0.172毫莫耳)及嘧啶-5-基二羥基硼烷(320毫克，2.58毫莫耳)。添加DMF(8613微升)與碳酸鈉(2M溶液)(2584微升，5.17毫莫耳)，並將混合物在85℃下攪拌2.5小時。使混合物冷卻至室溫，添加水(~5毫升)，且持續攪拌10分鐘。濾出沉澱物，以水(3 x 5毫升)、1:1 i-PrOH/水洗滌，以移除顏色，及在真空中乾燥，而得(S)-2-胺基-4'-氟基-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-醇，為黃色固體。
步驟2：
於(S)-2-胺基-4'-氟基-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-醇(374毫克，1.027毫莫耳)在DCM(5133微升)中之溶液內，添加三乙胺(286微升，2.053毫莫耳)與1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲烷磺醯胺(550毫克，1.540毫莫耳)，並將混合物於室溫下攪拌過夜。添加另外之N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺(100毫克)與TEA(0.1毫升)，且持續攪拌4小時。將混合物直接地裝填至12克RediSep管柱上，並使用15-60% DCM/MeOH/NH4OH純化，而得三氟甲烷磺酸(S)-2-胺基-5'-氟基-2'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基酯。
步驟3：
於0.5-2毫升微波小玻瓶中，裝填Pd2 dba3 (7.39毫克，8.07微莫耳)、聯苯-2-基二-第三-丁基膦(5.78毫克，0.019毫莫耳)。將固體以氬加蓋，並添加2,2-二甲基嗎福啉(55.8毫克，0.484毫莫耳)與LiHMDS(1M，在THF中)(0.646毫升，0.646毫莫耳)，且將小玻瓶密封，及在微波反應器中，於110℃下加熱1小時。以1毫升水使混合物淬滅，以EtOAc與飽和NH4 Cl稀釋。使有機層經過矽藻土過濾，及濃縮。使殘留物藉製備型HPLC純化(Gilson，在0.1% TFA水溶液中之15-90% MeCN)，而得(S)-2'-(2,2-二甲基嗎福啉基)-4'-氟基-7'-(吡啶-3-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺2,2,2-三氟醋酸鹽。
實例246(方法AA21)
( S)-5-(2'-胺基-3-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-5'H-螺[ 烯并[2,3-b]吡啶 -5,4'- 唑]-7-基)菸鹼腈之合成 步驟1：
將裝有(S)-2'-胺基-3-溴基-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-醇(0.250克，0.718毫莫耳)、Pd(PPh3 )4 (0.083克，0.072毫莫耳)及碘化銅(i)(0.014克，0.072毫莫耳)之小玻瓶以1毫升THF，接著以二異丙基胺(1.535毫升，10.77毫莫耳)處理。使溶液以氬脫氣，並添加3,3-二甲基丁-1-炔(0.295克，3.59毫莫耳)，且將小玻瓶加熱至80℃過夜。使反應混合物藉管柱層析直接地純化，產生(S)-2'-胺基-3-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-醇。
步驟2：
將裝有(S)-2'-胺基-3-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-醇(0.200克，0.572毫莫耳)與碳酸鉀(0.087克，0.630毫莫耳)之小玻瓶以2毫升DMF處理，並將其攪拌15分鐘。使反應混合物冷卻至0℃，並添加N-苯基三氟甲烷磺醯胺(0.245克，0.630毫莫耳)。於攪拌一小時後，將反應混合物倒入水中，且以EtOAc萃取。使有機物質以MgSO4脫水乾燥，及濃縮。粗製殘留物藉管柱層析之純化係獲得三氟甲烷磺酸(S)-2'-胺基-3-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-基酯(0.183克，0.380毫莫耳，66.4%產率)。
步驟3：
將裝有5-氰基吡啶-3-基二羥基硼烷(0.030克，0.206毫莫耳)、鈀肆(10.80毫克，9.35微莫耳)、碳酸鉀(0.129克，0.935毫莫耳)及三氟甲烷磺酸(S)-2'-胺基-3-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-基酯(0.090克，0.187毫莫耳)之小玻瓶以1毫升二氧陸圜，接著以0.4毫升水處理。將小玻瓶以氬沖洗，並加熱至80℃，歷經4小時。將反應混合物以EtOAc稀釋，且以MgSO4 脫水乾燥。然後，使有機物質濃縮，並使粗製殘留物藉管柱層析純化，產生(S)-5-(2'-胺基-3-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-基)菸鹼腈。
實例247(方法AA22)
( R)-7'-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-3'-氟基-2'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之合成 步驟1：
將2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜(276毫克，1.315毫莫耳)、(S)-2-胺基-7'-溴基-3'-氟基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-醇(300毫克，0.822毫莫耳)、磷酸鉀(523毫克，2.465毫莫耳)及Cl2 Pd雙(二-第三-丁基(苯基)膦)(15.28毫克，0.025毫莫耳)在3毫升二氧陸圜/水=2:1中之混合物於110℃微波下加熱30分鐘。使反應混合物藉矽膠層析純化(DCM至DCM/MeOH=100:1至100:6)，而得(R)-2-胺基-7'-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-3'-氟基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-醇，為白色固體。
步驟2：
於(R)-2-胺基-7'-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-3'-氟基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-醇(150毫克，0.407毫莫耳)與N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺(218毫克，0.611毫莫耳)在15毫升無水DCM中之懸浮液內，添加TEA(142微升，1.018毫莫耳)。於室溫下攪拌過夜後，使溶液蒸發至乾涸，並使殘留物藉矽膠層析純化(DCM至DCM/EA=4:1至3:1至2:1至1:1)，而得三氟甲烷磺酸(R)-2-胺基-2'-(3，6-二氫-2H-哌喃-4-基)-6'-氟基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基酯，為白色固體。
步 驟3：
將5-(三丁基錫烷基)嘧啶(73.8毫克，0.200毫莫耳)、AmPhos(4.24毫克，5.99微莫耳)及三氟甲烷磺酸(R)-2-胺基-2'-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-6'-氟基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基酯(50毫克，0.100毫莫耳)在0.3毫升DMF中之混合物於130℃下加熱1小時。在高真空下冷卻與蒸發溶劑後，使混合物藉矽膠層析純化(DCM至DCM/EA=1:1至1:2至純EA至EA/MeOH=100:5至100:10)，以提供(R)-7'-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-3'-氟基-2'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺，為灰白色固體。
實例248(方法AA23)
( S)-4-(2'-胺基-7-苯基-5'H-螺[ 烯并[2,3-b]吡啶-5,4'- 唑]-3-基)- 2-甲基丁-3-炔-2-醇之合成 步驟1：
於25毫升燒瓶中，裝填(S)-2'-胺基-3-溴基-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-醇(1.012克，2.91毫莫耳)、碘化銅(i)(0.055克，0.291毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(0.034克，0.029毫莫耳)。將小玻瓶以Ar(氣體)沖洗，然後連接隔片。依序添加DMF(5.81毫升)、二異丙基胺(6.11毫升，43.6毫莫耳)及2-甲基丁-3-炔-2-醇(1.137毫升，11.63毫莫耳)，獲得透明褐色溶液。連接回流冷凝管，並將燒瓶在75℃油浴中放置4小時。將混合物以水(35毫升)稀釋，且以DCM(4 x 20毫升)萃取。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。藉助於甲醇，將含有相當大量DMF之殘留物裝填至10克SCX-2管柱上。使管柱以甲醇溶離，以移除不純物，然後使用甲醇中之2M氨，以使產物溶離。蒸發濾液，並使殘留物於80克Redi-Sep管柱上層析，以0-10% MeOH/DCM溶離，而得(S)-2'-胺基-3-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-醇。
步驟2：
於10毫升梨子狀燒瓶中，裝填(S)-2'-胺基-3-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-醇(111毫克，0.316毫莫耳)、碳酸銫(113毫克，0.348毫莫耳)及DMF(1580微升)。將所形成之混合物攪拌5分鐘，然後在冰浴中放置5分鐘。添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲烷磺醯胺(124毫克，0.348毫莫耳)，移除冰浴，並持續攪拌1小時。使混合物於水(15毫升)與EtOAc(15毫升)之間作分液處理，使用少量之鹽水，以使乳化液破碎。分離液層，且將水層以EtOAc(15毫升)萃取。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於12克Redi-Sep管柱上層析，以0-6% MeOH/DCM溶離，而得三氟甲烷磺酸(S)-2'-胺基-3-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-基酯，為羽毛狀白色固體。
步驟3：
於0.5-2毫升小玻瓶中，裝填三氟甲烷磺酸(S)-2'-胺基-3-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-基酯(72.4毫克，0.150毫莫耳)、苯基二羥基硼烷(54.8毫克，0.449毫莫耳)、碳酸鉀(103毫克，0.748毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(8.64毫克，7.48微莫耳)。將小玻瓶以Ar(氣體)滌氣，然後依序添加二氧陸圜(748微升)與水(0.37毫升)。將小玻瓶密封，並在90℃油浴中放置1小時。將混合物以水(15毫升)稀釋，並以EtOAc(3 x 10毫升)萃取。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於40克Redi-Sep管柱上層析，以0-6% MeOH/DCM溶離，而得(S)-4-(2'-胺基-7-苯基-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇，為微黃褐色固體。
實例249(方法AA24)
於150毫升壓力容器中，裝填THF(24毫升)中之2'-溴基-7'-羥基螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(845毫克，2434微莫耳)、嘧啶-5-基二羥基硼烷(754毫克，6085微莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0)(281毫克，243微莫耳)及碳酸鉀(10.1毫升1.2M水溶液，12.1毫莫耳)。將容器嘧封，並在100℃油浴中放置4小時。使反應混合物冷卻至室溫，並於EtOAc(50毫升)與水(50毫升)之間作分液處理。將水層以EtOAc(50毫升)萃取，且使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使粗製物質於矽膠上藉層析純化(以30-100%之DCM中之90:10:1DCM/MeOH/NH4 OH溶液溶離)，而得2'-羥基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺，為灰白色固體。
實例250(方法AA25)
( S)-7-(3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔基)-3-對-甲苯基-5'H-螺[ 烯并[2,3-b]吡啶-5,4'- 唑]-2'-胺之合成 步驟1：
於小玻瓶中，裝填(S)-2'-胺基-3-溴基-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-醇(282毫克，0.809毫莫耳)、對-甲苯基二羥基硼烷(220毫克，1.618毫莫耳)、碳酸鉀(559毫克，4.04毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(46.7毫克，0.040毫莫耳)。將小玻瓶以Ar(氣體)沖洗，然後依序添加二氧陸圜(4044微升)與水(2毫升)。將小玻瓶嘧封，並在80℃油浴中放置1小時。使混合物於鹽水與10% iPrOH/EtOAc之間作分液處理。分離液層，且將水層以EtOAc萃取。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於80克Redi-Sep管柱上層析，以0-80%之DCM/MeOH/NH4 OH在DCM中之90:10:1混合物溶離，而得(S)-2'-胺基-3-對-甲苯基-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-醇，為橘色固體。
步驟2：
於25毫升燒瓶中，裝填DCM(7217微升)中之(S)-2'-胺基-3-對-甲苯基-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-醇(259.36毫克，0.722毫莫耳)，獲得透明橘色溶液。依序添加三乙胺(201微升，1.443毫莫耳)與1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲烷磺醯胺(271毫克，0.758毫莫耳)，並攪拌4小時。藉助於DCM，將反應混合物直接地裝填至25克矽膠裝填管柱上。使管柱以0-5% MeOH/DCM溶離至預先達成平衡之40克Redi-Sep管柱上，而得三氟甲烷磺酸(S)-2'-胺基-3-對-甲苯基-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-基酯，為乳黃色固體。
步驟3：
於小玻瓶中，裝填三氟甲烷磺酸(S)-2'-胺基-3-對-甲苯基-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-基酯(209毫克，0.426毫莫耳)、碘化銅(i)(8.11毫克，0.043毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(49.2毫克，0.043毫莫耳)。將小玻瓶以Ar(氣體)沖洗，然後依序添加DMF(1704微升，0.426毫莫耳)、二異丙基胺(1194微升，8.52毫莫耳)及2-甲基丁-3-炔-2-醇(208微升，2.130毫莫耳)。將小玻瓶密封，並在70℃油浴中放置2小時。將混合物以EtOAc(15毫升)稀釋，以水(10毫升)洗滌，以鹽水(15毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物溶於DCM/MeOH中(非完全可溶)，並在40克Redi-Sep管柱上層析，以0-8% MeOH/DCM溶離(產物係以條紋出現)，而得(S)-4-(2'-胺基-3-對-甲苯基-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇，為淡黃色固體。
步驟4：
於小玻瓶中，裝填(S)-4-(2'-胺基-3-對-甲苯基-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇(134.5毫克，0.316毫莫耳)、MeOH(3161微升)及甲烷磺酸(103微升，1.581毫莫耳)。將小玻瓶密封，並在70℃油浴中放置4小時。將混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(30毫升)中，且以EtOAc(2 x 25毫升)萃取。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於50克Redi-Sep管柱上層析，獲得不純物質，使其溶於甲醇中，並藉逆相HPLC純化(具有0.1% TFA之10-90% CH3 CN/H2 O)。藉助於甲醇，將含有產物之溶離份在飽和碳酸氫鈉水溶液中合併，且將混合物以DCM萃取(3x)。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得(S)-7-(3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔基)-3-對-甲苯基-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺。
實例251(方法AA26)
( S)-3-(3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔基)-7-(吡啶-3-基)-5'H-螺[ 烯并[2,3-b]吡啶-5,4'- 唑]-2'-胺之合成 步驟1：
於可密封反應管件中，合併(S)-2'-胺基-3-溴基-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-醇(1.260克，3.62毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0.418克，0.362毫莫耳)、碘化銅(i)(0.069克，0.362毫莫耳)及THF(14.48毫升，3.62毫莫耳)以及DMF(14.48毫升，3.62毫莫耳)。添加二異丙基胺(10.14毫升，72.4毫莫耳)，接著為2-甲基丁-3-炔-2-醇(1.768毫升，18.10毫莫耳)，並以氬沖洗反應管件。密封，且在110℃下加熱3小時。將混合物以水(150毫升)與10% iPrOH/EtOAc(50毫升)稀釋。分離液層，並將水層以10% iPrOH/EtOAc(2 x 50毫升)萃取。合併有機層，以水(60毫升)洗滌，以鹽水(60毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於100克SNAP管柱上藉層析純化，以0-100%之DCM/MeOH/NH4 OH在DCM中之90:10:1混合物溶離，而得(S)-2'-胺基-3-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-醇，為褐色固體。
步驟2：
於容器中，裝填甲醇(17.73毫升，437毫莫耳)中之(S)-2'-胺基-3-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-醇(0.512克，1.457毫莫耳)。添加甲烷磺酸(0.945毫升，14.57毫莫耳)，並將小玻瓶密封，且在55℃油浴中放置過夜。添加碳酸鉀，以使此酸淬滅，並藉助於DCM，將混合物過濾。蒸發濾液，且殘留物可溶於MeOH/DCM中，但一些碳酸鉀仍然通過。使殘留物於50克SNAP管柱上藉層析純化，以0-100%之DCM/MeOH/NH4 OH在DCM中之90:10:1混合物溶離，使如此獲得之物質於相同條件下再層析，而得(S)-2'-胺基-3-(3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-醇，為淡黃色固體。
步驟3：
於15毫升RBF中，裝填DMF(4995微升)中之碳酸銫(358毫克，1.099毫莫耳)與(S)-2'-胺基-3-(3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-醇(365.01毫克，0.999毫莫耳)。將所形成之混合物攪拌10分鐘，然後將燒瓶在冰浴中浸沒5分鐘。以一份添加N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺(393毫克，1.099毫莫耳)。將混合物攪拌2分鐘，然後移除冰浴，並持續攪拌1小時。將混合物以水稀釋(及少量之鹽水以使乳化液變得澄清)，並以EtOAc萃取(3x)。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於50克SNAP管柱上藉層析純化，以0-60%之DCM/MeOH在DCM中之90:10混合物溶離。使所獲得之殘留物溶於水中(全部20毫升)，並以EtOAc(2 x 15毫升)萃取。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得三氟甲烷磺酸(S)-2'-胺基-3-(3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-基酯。
步驟4：
於小玻瓶中，裝填三氟甲烷磺酸(S)-2'-胺基-3-(3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-基酯(104毫克，0.210毫莫耳)、吡啶-3-基二羥基硼烷(77毫克，0.629毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(24.22毫克，0.021毫莫耳)。將小玻瓶以Ar(氣體)滌氣，然後依序添加DMF(1048微升)與碳酸鉀(524微升，1.048毫莫耳)(為2.0M水溶液)。將小玻瓶加蓋，並於Biotage Initiator微波反應器中，在70℃下加熱1.5小時。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於25克SNAP管柱上藉層析純化，以0-60%之DCM/MeOH/NH4 OH在DCM中之90:10:1混合物溶離，而得(S)-3-(3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔基)-7-(吡啶-3-基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺。
實例252(方法AA27)
( S)-3-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-7-(吡 -2-基)-5'H-螺[ 烯并[2,3-b]吡啶-5,4'- 唑]-2'-胺之合成 步驟1：
於小玻瓶中，裝填(S)-2'-胺基-3-溴基-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-醇(0.647克，1.858毫莫耳)、DavePhos(0.088克，0.223毫莫耳)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.085克，0.093毫莫耳)。將容器以Ar(氣體)沖洗，然後依序添加鋰雙(三甲基矽烷基)胺(1.0M，在THF中)(9.29毫升，9.29毫莫耳)與嗎福啉(0.486毫升，5.58毫莫耳)。將小玻瓶密封，並於70℃下加熱一小時，此時，將混合物以水與飽和氯化銨稀釋。以DCM(3 x 30毫升)萃取混合物。將水層以醋酸乙酯與10% iPrOH/EtOAc萃取，且固體係以有機層取得。合併不同有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使此物質經由管柱層析純化(RediSep 40克，梯度溶離0-10% MeOH：DCM，具有1% NH4OH)，而得(S)-2'-胺基-3-嗎福啉基-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-醇，為橘色固體。
步驟2：
於25毫升RBF中，裝填DMF(4.74毫升)中之碳酸銫(0.371克，1.138毫莫耳)與(S)-2'-胺基-3-嗎福啉基-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-醇(0.336克，0.948毫莫耳)。將所形成之混合物攪拌10分鐘，然後，將燒瓶在冰浴中浸沒5分鐘。以一份添加N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺(0.373克，1.043毫莫耳)，並使反應物溫熱至室溫過夜。使反應物於冰浴中冷卻，且添加150毫克碳酸銫。將反應物攪拌10分鐘，接著，添加40毫克N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺，並將反應物攪拌一小時。將混合物以水稀釋，且以EtOAc萃取兩次(添加少量鹽水，以幫助乳化)。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使此物質經由管柱層析純化(RediSep 40克，梯度溶離0-7% MeOH：DCM，具有1% NH4OH)，而得三氟甲烷磺酸(S)-2'-胺基-3-嗎福啉基-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-基酯，為灰白色固體。
步驟3：
於小玻瓶中，裝填三氟甲烷磺酸(S)-2'-胺基-3-嗎福啉基-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-基酯(0.120克，0.247毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(2.85毫克，2.467微莫耳)及碘化銅(i)(4.70毫克，0.025毫莫耳)。將小玻瓶以Ar(氣體)沖洗，然後依序添加DMF(0.987毫升)、二異丙基胺(0.692毫升，4.93毫莫耳)及乙炔基環丙烷(0.104毫升，1.233毫莫耳)，獲得黃色溶液。將小玻瓶密封，並加熱至70℃，歷經兩小時，此時添加8毫克肆(三苯膦)鈀與0.1毫升環丙基乙炔，且將反應物加熱至100℃，及攪拌兩小時。將小玻瓶以Ar(氣體)滌氣，接著依序添加DMF(1.039毫升)與2-(三丁基錫烷基)吡(0.197毫升，0.623毫莫耳)。將小玻瓶密封，並加熱至110℃，歷經一小時。將混合物裝填至2克SCX-2管柱上，且以甲醇溶離4x，以移除不純物。然後，使產物以甲醇中之2M氨溶離。蒸發濾液，並使殘留物經由管柱層析純化(RediSep40克，梯度溶離0-5% MeOH：DCM)，而得(S)-3-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-7-(吡-2-基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'唑]-2'-胺，為白色固體。
實例253(方法AA30)
將裝有(R)-2'-溴基-7'-(新戊氧基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(0.1000克，0.240毫莫耳)、Mo(CO)6 (0.063克，0.240毫莫耳)、乙醯氧基(2-(二鄰-甲苯基膦基)苄基)鈀(0.011克，0.012毫莫耳)、碳酸鈉(0.025克，0.240毫莫耳)、環丙基胺(0.025毫升，0.359毫莫耳)及1,4-二氧陸圜(0.443毫升，5.03毫莫耳)之0.5-2毫升微波小玻瓶密封，並加熱至170℃，歷經30分鐘。將混合物以EtOAc與水稀釋，並經過矽藻土過濾。將矽藻土以EtOAc與MeOH洗滌。將水相以EtOAc萃取三次。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗製物藉矽膠層析純化(2-10% MeOH-CH2 Cl2 ，然後為10% MeOH-CH2 Cl2 )。使產物於26分鐘內藉逆相製備型HPLC再一次純化：10-55% CH3CN(0.1% TFA)-水(0.1% TFA)。合併溶離份，並以固體Na2 CO3 中和，以DCM萃取三次。使有機層濃縮，以提供(S)-2-胺基-N-環丙基-7'-(新戊氧基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-羧醯胺。
實 例254(方法AA31)
於(S)-3-氯基-7-(吡啶-3-基)-5'H-螺[烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺(23毫克，0.063毫莫耳)在MeOH(2毫升)中之溶液內，添加10% Pd/碳(10毫克，0.073毫莫耳)。使混合物在1大氣壓H2 下氫化24小時。於過濾與濃縮後，使粗製物質吸附至矽膠充填柱上，並藉由經過Redi-Sep預填充矽膠管柱(12克)層析純化，以CH2CL2中之恒定組成%至20% MeOH溶離，以提供(S)-7-(吡啶-3-基)-5'H-螺[烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺，為白色固體。
實例255(方法AA32)
( R)-3-(3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔基)-7-(嗒 -4-基)-5'H-螺[ 烯并[2,3-b]吡啶-5,4'- 唑]-2'-胺之合成 步驟1：
於反應管件中，合併(R)-2'-胺基-3-溴基-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-醇(2.259克，6.49毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0.750克，0.649毫莫耳)、碘化銅(i)(0.124克，0.649毫莫耳)及THF(26.0毫升，6.49毫莫耳)以及DMF(26.0毫升，6.49毫莫耳)。添加二異丙基胺(18.19毫升，130毫莫耳)，接著為2-甲基丁-3-炔-2-醇(3.17毫升，32.4毫莫耳)，並以氬沖洗反應管件。密封，且在85℃下加熱3小時。將混合物以水(100毫升)稀釋，並以DCM(1 x 100毫升，2 x 50毫升)萃取。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。將所形成之液體傾倒在25克SCX-2管柱上，並以甲醇溶離。然後，使產物以甲醇中之2M氨溶離。蒸發濾液，且於120克Redi-Sep管柱上藉層析純化，以0-100%之DCM/MeOH/NH4 OH在DCM中之90:10:1混合物溶離，而得(R)-2'-胺基-3-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-醇，為黃褐色固體。
步驟2：
於容器中，裝填甲醇(23.51毫升，580毫莫耳)中之(S)-2'-胺基-3-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-醇(0.679克，1.933毫莫耳)。添加甲烷磺酸(0.627毫升，9.66毫莫耳)，並將小玻瓶密封，且在70℃油浴中放置5小時。蒸發揮發性物質，並將殘留物於MeOH/DCM中裝填至矽膠藥筒上。管柱係被溶離至80克Redi-Sep管柱上，使用30-100%之DCM/MeOH/NH4 OH在DCM中之90:10:1混合物。此並非最良好策略，因其會使管柱暫時阻塞。蒸發含有產物之溶離份，而得(S)-2'-胺基-3-(3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-醇，為灰白色固體。
步驟3：
於25毫升燒瓶中，裝填(R)-2'-胺基-3-(3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-醇(577.53毫克，1.581毫莫耳)、碳酸銫(566毫克，1.739毫莫耳)及DMF(7903微升)。將所形成之混合物攪拌10分鐘，然後將小玻瓶在冰浴中浸沒10分鐘。逐滴添加氟化九氟丁烷磺醯(306微升，1.739毫莫耳)，歷經2分鐘。攪拌2小時，然後以飽和氯化銨水溶液(10毫升)使混合物淬滅。使混合物於水(15毫升)與EtOAc(15毫升)之間作分液處理。分離液層，並將水層以EtOAc(15毫升)萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於80克Redi-Sep管柱上藉層析純化，以0-50%之DCM/MeOH在DCM中之90:10混合物溶離，而得1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸(R)-2'-胺基-3-(3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'唑]-7-基酯，為白色固體。
步驟4：
於小玻瓶中，裝填1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸(R)-2'-胺基-3-(3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-基酯(102毫克，0.158毫莫耳)、碘化銅(i)(3.01毫克，0.016毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(18.24毫克，0.016毫莫耳)及氯化鋰(10.96毫克，1.579毫莫耳)。將小玻瓶以Ar(氣體)滌氣，然後依序添加DMF(790微升)與4-(三丁基錫烷基)嗒(146微升，0.474毫莫耳)。將小玻瓶密封，並在110℃油浴中放置4小時。將混合物裝填至2克SCX-2管柱上，且以甲醇溶離4x，以移除不純物。然後，使產物以甲醇中之2M氨溶離。蒸發濾液，並使殘留物於40克Redi-Sep管柱上層析，以0-100% EtOAc/己烷，接著以0-10% MeOH/DCM溶離。所形成之物質仍為不純，故使此物質溶於甲醇中，並藉逆相HPLC純化(具有0.1% TFA之15-80% CH3 CN/H2 O)。藉助於甲醇，將含有產物之溶離份在飽和碳酸氫鈉水溶液中合併，且以DCM萃取(3x)。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得(R)-3-(3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔基)-7-(嗒-4-基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺，為白色固體。
實例256(方法AA33)
步 驟1：
於(S)-2'-溴基-7'-碘基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(0.250克，0.547毫莫耳)在THF(4.5毫升)中之溶液內，添加二氯雙(三苯膦)鈀(ii)(0.077克，0.109毫莫耳)、1-乙炔基環丁醇(0.079克，0.820毫莫耳)、碘化銅(i)(3.71微升，0.109毫莫耳)及二異丙基胺(0.613毫升，4.38毫莫耳)。然後，將所形成之混合物於室溫下攪拌2小時。添加EtOAc(7毫升)，並過濾混合物。將固體以EtOAc(1 x 5毫升)洗滌。使合併之濾液濃縮。將殘留物與矽膠混合，且使固體混合物藉矽膠管柱層析純化(固體裝填，0%-20% MeOH/DCM)，而得炔基化產物，為褐色固體。
步驟2：
於(R)-1-((2-胺基-2'-溴基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基)乙炔基)環丁醇(0.290克，0.682毫莫耳)在DME(5.5毫升)中之溶液內，添加3-吡啶基二羥基硼烷(0.084克，0.682毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0)(0.063克，0.055毫莫耳)、碳酸鈉單水合物晶體(0.217克，2.046毫莫耳)及H2 O(1.0毫升)。然後，將所形成之混合物加熱至90℃，歷經5小時。接著，使混合物冷卻至室溫，並添加EtOAc(10毫升)。將混合物於室溫下攪拌2分鐘。收集有機層，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮。將殘留物與矽膠混合，並使固體混合物藉矽膠管柱層析純化(固體裝填，0%-20% MeOH/DCM)，而得所描繪之產物，為褐色固體。
實例257(方法AA34)
( S)-4-(2'-胺基-7-(環丙基乙炔基)-5'H-螺[ 烯并[2,3-b]吡啶-5,4'- 唑]-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇之合成 步驟1：
合併(R)-2'-胺基-3-溴基-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-醇(2.259克，6.49毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0.750克，0.649毫莫耳)、碘化銅(i)(0.124克，0.649毫莫耳)及THF(26.0毫升，6.49毫莫耳)以及DMF(26.0毫升，6.49毫莫耳)。添加二異丙基胺(18.19毫升，130毫莫耳)，接著為2-甲基丁-3-炔-2-醇(3.17毫升，32.4毫莫耳)，並以氬沖洗反應管件。密封，且在85℃下加熱3小時。將混合物以水(100毫升)稀釋，並以DCM(1 x 100毫升，2 x 50毫升)萃取(使用DCM，因為此產物係部份可溶於水中，且EtOAc並非其良好溶劑)。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。將所形成之液體傾倒在25克SCX-2管柱上，並以甲醇溶離。然後，使產物以甲醇中之2M氨溶離。蒸發濾液，並於120克Redi-Sep管柱上藉層析純化，以0-100%之DCM/MeOH/NH4 OH在DCM中之90:10:1混合物溶離，而得(R)-2'-胺基-3-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-醇，為黃褐色固體。
步驟2：
於25毫升燒瓶中，裝填(S)-2'-胺基-3-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-醇(437.24毫克，1.244毫莫耳)、碳酸銫(446毫克，1.369毫莫耳)及DMF(6222微升)。將所形成之混合物攪拌10分鐘，然後將小玻瓶在冰浴中浸沒10分鐘。逐滴添加氟化九氟丁烷磺醯(241微升，1.369毫莫耳)，歷經1分鐘。將混合物攪拌3小時，接著以水(20毫升)與少量鹽水稀釋。以EtOAc(2 x 20毫升)萃取此混合物。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於80克Redi-Sep管柱上藉層析純化，以0-60%之DCM/MeOH在DCM中之90:10混合物溶離，而得1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸(S)-2'-胺基-3-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-基酯，為白色固體。
步驟3：
於0.5-2毫升小玻瓶中，裝填1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸(S)-2'-胺基-3-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-基酯(106毫克，0.167毫莫耳)及碘化銅(i)(3.19毫克，0.017毫莫耳)。將小玻瓶以Ar(氣體)沖洗，然後依序添加DMF(669微升，0.167毫莫耳)、二異丙基胺(469微升，3.35毫莫耳)及乙炔基環丙烷(70.8微升，0.836毫莫耳)，獲得黃色溶液。將小玻瓶密封，並在80℃下加熱過夜。將混合物以水(15毫升)稀釋，且以EtOAc(3 x 10毫升)萃取。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於40克Redi-Sep管柱上藉層析純化，以0-50%之DCM/MeOH/NH4 OH在DCM中之90:10:1混合物溶離，在自DCM/己烷蒸發後，獲得(S)-4-(2'-胺基-7-(環丙基乙炔基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇，為黃褐色固體。
實例258(方法AA36)
( S)-2'-(1H-咪唑-2-基)-7'-(新戊氧基)-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之合成 步驟1：
將(R)-2'-溴基-7'-(新戊氧基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(1170毫克，2.80毫莫耳)、雙(品吶可酸酯)二硼(1780毫克，7.01毫莫耳)、醋酸鉀(550毫克，5.61毫莫耳)及具有DCM之PdCl2 dppf(229毫克，0.280毫莫耳)在20毫升微波小玻瓶中合併。添加二氧陸圜(14毫升)，使Ar氣體起泡經過，並將小玻瓶密封，且加熱至90℃。於3天後，使反應混合物濃縮，且置於DMF(~10毫升)中。於深褐色溶液中，添加H2 O，並形成沉澱物。將溶液過濾，獲得褐色固體。將濾液以DCM稀釋，且以飽和NaHCO3 水溶液洗滌。將沉澱物置於DCM(1毫升)中，並音振30秒。己烷之添加係猛然析出最少量之所要產物，且將沉澱物及溶液與得自先前之有機層合併，及濃縮。將粗製混合物以H2 O稀釋，並過濾，獲得粗產物，為褐色固體，將其置於最少量之DCM中，音振20秒，以己烷稀釋，過濾，及以己烷洗滌，以提供(S)-2'-(新戊氧基)-7'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺，為褐色固體。
步驟2：
將BuOH(861微升)中之(S)-2'-(新戊氧基)-7'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(50毫克，0.108毫莫耳)、2-溴基-1H-咪唑(0.129毫莫耳)及水(215微升)中之KOAc(31.7毫克，0.323毫莫耳)之溶液於密封管中以Ar滌氣。添加AmPhos(1.525毫克，2.153微莫耳)，並將反應物在微波中加熱至120℃，歷經30分鐘。使反應物冷卻至室溫，以MeOH(3毫升)稀釋，裝填至AccuBOND II SCX藥筒上，以MeOH(3毫升)洗滌，且以MeOH中之2N NH3(6毫升)溶離，而得粗產物，使其藉逆相製備型HPLC純化，使用Gemini NX c18管柱(150*30毫米，5微米)，CH3CN/H2O中之0.1% TFA，梯度液0%至70%，歷經10分鐘，以提供(S)-2'-(1H-咪唑-2-基)-7'-(新戊氧基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺。
實例259(方法AA37)
步 驟1：
於5-溴基-2-氯基異菸鹼酸(14.0克，59.2毫莫耳)在甲苯(200毫升)中之溶液內，添加4-甲氧基酚(6.16毫升，77毫莫耳)與碳酸銫(38.6克，118毫莫耳)。將所形成之混合物於室溫下攪拌，並以N2 沖洗。然後，添加銅(三氟甲烷)(0.919克，1.776毫莫耳)與EtOAc(0，6毫升)。接著，將混合物加熱至115℃，歷經17小時。然後，使混合物冷卻至室溫，且濃縮至原先體積之1/10。接著，使殘留物溶於EtOAc(400毫升)與水(400毫升)中。分離有機層，並收集水層。在0℃下，使用濃HCl將水層小心地調整至pH=4.0。然後，添加EtOAc(400毫升)，且將混合物於室溫下攪拌15分鐘。發現褐色沉澱作用(非產物)。將混合物過濾，並收集濾液，及濃縮。接著，將MeOH(200毫升)添加至殘留物中，並發現淡褐色沉澱作用。將混合物過濾，且收集固體。然後，使固體溶於DCM(1000毫升)中。將混合物過濾，並使濾液濃縮，而得產物，為淡黃色固體。MS(ESI，正離子)m/z：280,282(M+1)。
步驟2：
於RBF中，添加2-氯基-5-(4-甲氧基苯氧基)異菸鹼酸(1.1克，3.93毫莫耳)與多磷酸(56克)。然後，將所形成之混合物加熱至150℃，歷經1小時。接著，將混合物小心地傾倒至含有冰與水之燒杯。然後，使用NaHCO3 (s)將混合物調整至pH=7。接著，以EtOAc(2 x 200毫升)萃取混合物。使合併之有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，濃縮，並在真空中乾燥，而得產物，為黃色固體。MS(ESI，正離子)m/z：262,264(M+1)。
步驟3：
於3-氯基-7-甲氧基-5H-烯并[2,3-c]吡啶-5-酮(0.410克，1.567毫莫耳)在1,4-二氧陸圜(7.0毫升)與水(2.333毫升)中之溶液內，添加3-吡啶基二羥基硼烷(0.289克，2.350毫莫耳)、磷酸鉀(0.998克，4.70毫莫耳)及雙(二-第三-丁基(4-二甲胺基苯基)膦氯基鈀II(0.111克，0.157毫莫耳)。然後，使所形成之混合物在100℃下接受微波照射15分鐘。接著，將DCM(10毫升)與H2 O(5毫升)添加至混合物中。然後，將混合物於室溫下攪拌5分鐘。收集有機層，並將水層以DCM(1 x 10毫升)萃取。使合併之有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮。接著，將MeOH(5毫升)添加至殘留物中。發現黃色沉澱作用。將混合物過濾，並收集黃色固體，且在真空中乾燥，而得產物，為淡黃色固體。MS(ESI，正離子)m/z：305(M+1)。
步驟4：
於7-甲氧基-3-(吡啶-3-基)-5H-烯并[2,3-c]吡啶-5-酮(363毫克，1.193毫莫耳)在DCM(6毫升)中之溶液內，逐滴添加DCM中之三溴化硼1.0M(2.98毫升，2.98毫莫耳)。於添加後，將混合物在室溫下攪拌過夜。然後，以MeOH(50毫升)小心地使混合物淬滅。接著，使混合物濃縮，並添加DCM(10毫升)。發現黃色沉澱作用。將混合物過濾，且收集黃色固體。然後，將MeOH(200毫升)添加至黃色固體中，並將混合物於室溫下攪拌2小時。將混合物過濾，且收集黃色固體，及在真空中乾燥，而得產物，為黃色固體。MS(ESI，正離子) m/z：291(M+1)。
步驟5：
於微波小玻瓶中，添加7-羥基-3-(吡啶-3-基)-5H-烯并[2,3-c]吡啶-5-酮(0.312克，1.075毫莫耳)、DMF(7.5毫升)、碳酸銫(0.525克，1.612毫莫耳)及碘化新戊烷(0.513毫升，3.87毫莫耳)。然後，使所形成之混合物在130℃下接受微波照射15分鐘。接著，添加EtOAc(30毫升)與H2 O(30毫升)。然後，將混合物於室溫下攪拌5分鐘。發現黃色沉澱作用。將混合物過濾，並收集黃色固體，且在真空中乾燥，而得產物，為黃色固體。MS(ESI，正離子) m/z：361(M+1)。
步驟6：
在0℃下，於7-(新戊氧基)-3-(吡啶-3-基)-5H-烯并[2,3-c]吡啶-5-酮(0.230克，0.638毫莫耳)在THF(4毫升)中之溶液內，添加THF中之氯化甲基鎂3.0M溶液(0.425毫升，1.276毫莫耳)。於添加後，將混合物在室溫下攪拌4小時。然後，添加飽和氯化銨(10毫升)與EtOAc(20毫升)。將混合物於室溫下攪拌5分鐘。接著，收集有機層，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮，而得240毫克產物，為淡褐色固體。MS(ESI，正離子) m/z：377(M+1)。
步驟7：
於5-甲基-7-(新戊氧基)-3-(吡啶-3-基)-5H-烯并[2,3-c]吡啶-5-醇(0.240克，0.638毫莫耳)在1,2-二氯乙烷(2.0毫升)中之溶液內，添加吡錠4-甲苯磺酸鹽(6.41毫克，0.026毫莫耳)。然後，將所形成之混合物加熱至65℃，歷經6小時。接著，將飽和NaHCO3 (5毫升)添加至混合物中，並以DCM(2 x 10毫升)萃取混合物。使合併之有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮。然後，使殘留物溶於EtOAc/己烷之溶液中。發現淡褐色沉澱作用。將混合物過濾，且將淡褐色固體以己烷(2 x 5毫升)洗滌，而得所要之產物，將其使用於下一步驟。MS(ESI，正離子)m/z：359(M+1)。
步驟8：
在-20℃下，於碘(0.178克，0.703毫莫耳)在THF(4毫升)中之溶液內，添加氰酸銀(0.287克，1.917毫莫耳)。於添加後，將混合物在-20℃下攪拌1小時。接著，添加5-亞甲基-7-(新戊氧基)-3-(吡啶-3-基)-5H-烯并[2,3-c]吡啶(0.229克，0.639毫莫耳)，並將混合物於0℃下攪拌2小時。然後，藉助於THF(7毫升)，使混合物經過矽藻土過濾。接著，將氨(0.958毫升，1.917毫莫耳)(2M，在i-PrOH中)於0℃下逐滴添加至濾液中。將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜。然後，添加飽和Na2 S2 O3 (1.0毫升)，接著為飽和NaHCO3 (1.0毫升)。將混合物於室溫下攪拌15分鐘。收集有機層，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮。將殘留物與矽膠混合，並使固體混合物藉矽膠管柱層析純化，使用ISCO儀器(固體裝填，0%-20% MeOH/DCM)，獲得所描繪之產物，為褐色固體，然後使其藉製備型HPLC純化(0%-100% MeCN 0.1% TFA/H2 O 0.1% TFA)，在MeCN 0.1% TFA/H2 O之溶液中，獲得所要之產物。移除溶劑MeCN，並添加飽和NaHCO3 (4毫升)。接著，將混合物以EtOAc(2 x 10毫升)萃取。然後，使合併之有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，濃縮，及在真空中乾燥，而得所描繪之產物，為白色固體。MS(ESI，正離子)m/z：417(M+1)。
實例260(方法AA38)
步 驟1：
於壓力-容器中，裝填(R)-2-胺基-2'-溴基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-醇(3.00克，8.64毫莫耳)、嘧啶-5-基二羥基硼烷(3.21克，25.9毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0)(0.999克，0.864毫莫耳)、THF(43.2毫升)及碳酸鉀(21.60毫升，43.2毫莫耳)(為2M水溶液)。將容器在Ar(氣體)下密封，並於100℃下加熱3小時。藉助於EtOAc與少量iPrOH，將混合物倒入分液漏斗中。分離液層，並將水層以10% iPrOH/EtOAc萃取。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物溶於DCM中，音振，及過濾。將此過程重複兩次，而得(S)-2-胺基-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-醇，為淡黃色固體。MS m/z=347.0.對C19 H15 N4 O3 之計算值：347.1。
步驟2：
於50毫升RBF中，裝填TFA(8662微升)中之(S)-2-胺基-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-醇(600毫克，1.732毫莫耳)。使燒瓶在冰浴中冷卻10分鐘，然後添加N-溴基琥珀醯亞胺(308毫克，1.732毫莫耳)。將混合物攪拌30分鐘，然後移除冰浴。於另外2小時或攪拌後，使混合物在真空中濃縮。使殘留物溶於MeOH中，並裝填至5克SCX2離子交換管柱上。使管柱以MeOH溶離，以移除不純物，然後使用甲醇中之2N氨，以使產物溶離。使含有產物之濾液蒸發。使殘留物溶於DCM/AcOH中，且於矽膠上藉層析純化(0-100%之DCM/MeOH/NH4 OH在DCM中之90:10:1混合物)，而得(S)-2-胺基-1'-溴基-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-醇，為白色粉末。MS m/z=425.0.對C19 H14 BrN4 O3 之計算值：425.0。
實例260(方法AA39)
步 驟1：
於(S)-2'-溴基-7'-碘基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(1.070克，2.341毫莫耳)在THF(20毫升)中之溶液內，添加1-乙炔基環丁醇(0.338克，3.51毫莫耳)、碘化銅(i)(0.016毫升，0.468毫莫耳)、二氯雙(三苯基-膦)鈀(ii)(0.329克，0.468毫莫耳)及DIPA(2.62毫升，18.73毫莫耳)。然後，將所形成之混合物於室溫下攪拌過夜。添加EtOAc(30毫升)，並將混合物過濾。將固體以EtOAc(1 x 5毫升)洗滌。使合併之濾液濃縮。將殘留物與矽膠混合，且使固體混合物藉矽膠管柱層析純化(固體裝填，0%-w% MeOH/DCM)，而得產物，為淡褐色固體。
步驟2：
於(R)-1-((2-胺基-2'-溴基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基)乙炔基)環丁醇(883毫克，2.076毫莫耳)在DME(7毫升)與H2 O(2.333毫升)中之溶液內，添加肆(三苯膦)鈀(0)(192毫克，0.166毫莫耳)、5-嘧啶基二羥基硼烷(283毫克，2.284毫莫耳)及碳酸鈉(0.087毫升，2.076毫莫耳)。然後，將所形成之混合物加熱至90℃，歷經5小時。使混合物冷卻至室溫，並添加EtOAc(20毫升)。將混合物在室溫下攪拌5分鐘。收集有機層，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮。然後，使殘留物溶於DMSO(2毫升)與MeOH(2毫升)之溶液中。接著，使溶液藉製備型HPLC純化(0%-100% MeCN 0.1% NH4 OH/H2 O 0.1% NH4 OH)，而得產物，為淡黃色固體。
步驟3：
於(R)-1-((2-胺基-2'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基)乙炔基)環丁醇(0.134克，0.316毫莫耳)在MeOH(2毫升)中之溶液內，添加氫氧化鈀(20毫克)。然後，將所形成之混合物在室溫及H2 下攪拌過夜。使混合物經過矽藻土過濾，並以MeOH(2 x 5毫升)洗滌。使合併之濾液濃縮，且使殘留物溶於MeOH(2毫升)中。接著，使溶液藉製備型HPLC純化(0%-90% MeCN 0.1% NH4 OH/H2 O 0.1% NH4 OH)，而得標題化合物，為白色固體。
實例261(方法AA40)
( S)-2'-(新戊氧基)-7'-(四氫吡咯-1-基)-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之合成
於小玻瓶中，裝填(R)-2'-溴-7'-(新戊氧基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(0.100克，0.240毫莫耳)、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基聯苯基-2-胺(1.132毫克，2.88微莫耳)、Pd2 (dba)3 (1.097毫克，1.198微莫耳)、LiHMDS(1.0M，在THF中)(0.959毫升，0.959毫莫耳)及四氫吡咯(0.059毫升，0.719毫莫耳)。將小玻瓶密封，並加熱至100℃過夜。添加另外之Pd2 (dba)3 (1.097毫克，1.198微莫耳)、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基聯苯基-2-胺(1.132毫克，2.88微莫耳)、LiHMDS(1.0M，在THF中)(0.480毫升，0.480毫莫耳)及四氫吡咯(0.059毫升，0.719毫莫耳)，且反應物係在100℃下，歷經2小時。將反應混合物以飽和氯化銨水溶液(10毫升)稀釋，並以DCM萃取三次。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使此物質經由Gilson HPLC純化(20-90% MeCN：H2 O)。使產物溶離份於DCM與飽和碳酸氫鈉溶液之間作分液處理。將水層以DCM萃取，並使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得(S)-2'-(新戊氧基)-7'-(四氫吡咯-1-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺，為白色固體。
實例262(方法AA41)
( S)-3-(3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔基)-7-(嘧啶-5-基)-5'H-螺[ 烯并[2,3-b]吡啶-5,4'- 唑]-2'-胺之合成 步驟1：
於10-20毫升微波小玻瓶中，裝填(S)-3-溴基-7-碘基-5H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺(503毫克，1.098毫莫耳)、嘧啶-5-基二羥基硼烷(143毫克，1.153毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(127毫克，0.110毫莫耳)。將小玻瓶以Ar(氣體)沖洗，然後依序添加THF(5489微升，1.098毫莫耳)與碳酸鉀(1.5M)(1464微升，2.195毫莫耳)(水溶液)。將小玻瓶密封，並在110℃下加熱2小時。將混合物以水稀釋，且以10% i-PrOH/EtOAc萃取(3x)。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於100克SNAP管柱上藉層析純化，以0-100%之DCM/MeOH/NH4 OH在DCM中之90:10:1混合物溶離，以提供(S)-3-溴基-7-(嘧啶-5-基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5，4'-唑]-2'-胺，為灰白色固體。
步驟2：
合併(S)-3-溴基-7-(嘧啶-5-基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺(99毫克，0.242毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(28.0毫克，0.024毫莫耳)、碘化銅(i)(4.61毫克，0.024毫莫耳)及THF(969微升，0.242毫莫耳)以及DMF(969微升，0.242毫莫耳)。添加二異丙基胺(679微升，4.85毫莫耳)，接著為2-甲基丁-3-炔-2-醇(118微升，1.211毫莫耳)，並以氬沖洗反應管件。密封，且在110℃下加熱2小時。將混合物以水稀釋，並以EtOAc萃取(3x)。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於25克SNAP管柱上藉層析純化，以0-100%之DCM/MeOH/NH4 OH之90:10:1混合物溶離，在自DCM/己烷蒸發後，獲得(S)-4-(2'-胺基-7-(嘧啶-5-基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇，為白色固體。
步驟3：
在小玻瓶中，於(S)-4-(2'-胺基-7-(嘧啶-5-基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇(58毫克，0.140毫莫耳)在MeOH(1703微升，42.1毫莫耳)中之溶液內，添加甲烷磺酸(91微升，1.403毫莫耳)。將小玻瓶密封，並在70℃油浴中放置3小時。將混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(20毫升)中，且以DCM(3 x 10毫升)萃取。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於25克SNAP管柱上藉層析純化，以0-70%之DCM/MeOH/NH4 OH在DCM中之90:10:1混合物溶離，在自DCM/己烷蒸發後，獲得(S)-3-(3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔基)-7-(嘧啶-5-基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺，為白色固體。
實例263(方法AA42)
3 -(3,3-二甲基丁-1-炔基)-7-甲氧基-5'H-螺[ 烯并[2,3-b]吡啶-5,4'- 唑]-2'-胺之合成
合併3-溴基-7-甲氧基-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺(104186-10-吸收峰1)(500毫克，1.381毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(160毫克，0.138毫莫耳)、碘化銅(i)(52.6毫克，0.276毫莫耳)。添加DMF(6903微升，1.381毫莫耳)、3,3-二甲基丁-1-炔(340毫克，4.14毫莫耳)及二異丙基胺(4837微升，34.5毫莫耳)，以氬沖洗，密封，並在90℃下加熱2小時。將反應物以水(100毫升)稀釋，且倒入含有醋酸乙酯(100毫升)之分液漏斗中。分離液層，並將水層以醋酸乙酯(3 x 50毫升)萃取。將合併之有機層以水，接著以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以提供褐色油，使其藉矽膠層析純化(Redi-Sep預填充矽膠管柱(40克)，具有0.1%氫氧化銨之二氯甲烷中之0-10%甲醇)，以提供被三苯膦污染之所要產物。使黃色固體懸浮於25毫升醚中，造成微細白色沉澱物之形成。將醚傾析，並以10毫升醚洗滌固體。在減壓下乾燥，以提供3-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-7-甲氧基-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺，為白色固體。
實 例264(方法AA43)
( S)-2'-(環丙基乙炔基)-7'-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之合成 步驟1：
於小玻瓶中，裝填(R)-2-胺基-2'-溴基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-醇(1.00克，2.88毫莫耳)、環丙基乙炔(0.732毫升，8.64毫莫耳)、碘化銅(i)(0.110克，0.576毫莫耳)及二異丙基胺(14.40毫升)。添加肆(三苯膦)鈀(0)(0.333克，0.288毫莫耳)，將小玻瓶以氬沖洗，並將反應物加熱至50℃，且攪拌過夜。以醋酸乙酯稀釋反應物，並經過矽藻土過濾。使溶液濃縮，及經由管柱層析純化(RediSep 40克，梯度溶離0-10% MeOH：DCM)，而得(S)-2-胺基-2'-(環丙基乙炔基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-醇，為黃褐色固體。
步驟2：
於2-5毫升微波小玻瓶中，裝填(S)-2-胺基-2'-(環丙基乙炔基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-醇(0.250克，0.752毫莫耳)、碳酸銫(0.980克，3.01毫莫耳)及DMF(3.01毫升)。將混合物激烈攪拌5分鐘，然後經由注射器添加1-碘基-2-甲氧基-2-甲基丙烷(0.303毫升，2.257毫莫耳)。將小玻瓶密封，並將反應物在110℃下微波兩小時。以水與EtOAc稀釋混合物，且分離液層，及將水層以EtOAc萃取兩次。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並蒸發。使殘留物於12克Redi-Sep管柱上藉層析純化，以0-10% MeOH/DCM溶離，以提供(S)-2'-(環丙基乙炔基)-7'-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺，為灰白色固體。
實例265(方法AA44)
步 驟1：
於100毫升RBF小玻瓶中，裝填二氧陸圜(30毫升)中之(S)-2'-溴基-7'-碘基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(3.37克，7.37毫莫耳)、水(15毫升)、苯基二羥基硼烷(0.965克，7.91毫莫耳)、雙(二-第三-丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(0.106克，0.150毫莫耳)及三鹽基性磷酸鉀(3.17克，14.93毫莫耳)。將反應物在油浴中加熱至100℃，歷經8小時。將反應物以醋酸乙酯(100毫升)、水(25毫升)稀釋，並分離醋酸乙酯層，且以無水硫酸鈉脫水乾燥。濃縮，及藉矽膠急驟式管柱層析純化(己烷/醋酸乙酯)，提供(R)-2'-溴基-7'-苯基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺。
步驟2：
將裝有(R)-2'-溴基-7'-苯基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(0.1000克，0.246毫莫耳)、Mo(CO)6 (0.065克，0.246毫莫耳)、乙醯氧基(2-(二鄰-甲苯基膦基)苄基)鈀(0.012克，0.012毫莫耳)、碳酸鈉(0.026克，0.246毫莫耳)、環丙胺(0.026毫升，0.368毫莫耳)及1,4-二氧陸圜(0.541毫升，6.14毫莫耳)之0.5-2毫升微波小玻瓶密封，並加熱至170℃，歷經30分鐘。將混合物以EtOAc與水稀釋。以EtOAc萃取水相三次。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗製物藉矽膠層析純化(12克，2-10% MeOH-CH2 Cl2 ，然後為10-20% MeOH(2M NH3 )-CH2 Cl2 )。使產物於26分鐘內藉逆相製備型HPLC再一次純化：15-60% CH3 CN(0.1% TFA)-水(0.1% TFA)。合併溶離份，並以固體Na2 CO3 中和，以CH2 Cl2 萃取三次。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。獲得所描繪之產物，為白色固體。
實例266(方法AA45)
( S)-2-(2-胺基-2'-(新戊氧基)-5H[-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基)丙-2-醇之合成
在0℃下，於(S)-2-胺基-7'-(新戊氧基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-羧酸甲酯(50毫克，0.13毫莫耳)在THF(1毫升)中之溶液內，添加溴化甲基鎂(Aldrich，0.76毫升，0.76毫莫耳)。於添加後，移除冷卻浴。在1小時後，以飽和NH4 Cl使反應淬滅。將混合物以EtOAc萃取三次。使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化(12克，2-10%，在10分鐘內，然後為10% MeOH-CH2 Cl2 )。獲得產物，為白色固體。MS：397(M+1)。
實例267(方法AA46)
步 驟1：
將2'-溴基-7'-(新戊氧基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(1.00克，2.4毫莫耳)、CH3 CN(15毫升)、二碳酸二-第三-丁酯(Aldrich，0.63克，2.9毫莫耳)及DMAP(Aldrich，0.015克，.12毫莫耳)之混合物加熱至60℃過夜。LCMS顯示產物。添加二碳酸二-第三-丁酯(70毫克)，並持續反應過夜。LC未顯示在轉化上之進一步改良。將混合物以EtOAc稀釋，並以飽和Na2 CO3 、水及鹽水洗滌。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化(40克，0-10%，然後為10% MeOH-CH2 Cl2 )。獲得Boc-保護之2'-溴基-7'-(新戊氧基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺，為白色固體。MS：517,519,462(M+1)。將上述產物(70毫克，0.14毫莫耳)、磷酸鉀(115毫克，0.54毫莫耳)、dcppHBF4 (0.41毫克，0.68微莫耳)、醋酸鈀(0.12毫克，0.54微莫耳)及MeOH(3毫升)之混合物以一氧化碳加壓，以CO氣體(40psi)沖洗兩次，然後加熱至100℃(50psi)過夜。使反應混合物在真空中濃縮。將殘留物以EtOAc與水稀釋。將水相以EtOAc萃取三次。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗製物藉製備型TLC純化：8% MeOH-CH2 Cl2 。獲得產物，為白色固體。MS：397(M+1)。
步驟2：
於2-胺基-7'-(新戊氧基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-羧酸甲酯(33毫克，83微莫耳)與氫氧化鋰水合物(Aldrich，7毫克，166微莫耳)之混合物中，添加THF：MeOH：水(3:2:1，1毫升)。將混合物在室溫下攪拌5小時，然後於40℃下2小時。使混合物在真空中濃縮。以1N HCl(2毫升)使殘留物中和。將醚添加至混合物中，並於室溫下攪拌10分鐘。將固體過濾，以醚洗滌，及在真空烘箱中乾燥。獲得產物，為白色固體。MS：383(M+1)。
步驟3：
將2-胺基-7'-(新戊氧基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-羧酸(17毫克，44微莫耳)、EDC(Aldrich，13毫克，67微莫耳)、HOBt(AnaSpec，3毫克，22微莫耳)、TEA(Aldrich，37微升，267微莫耳)、二甲胺.HCl(Alfa Aesar，33毫克，400微莫耳)及DMF(0.5毫升)之混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物以EtOAc稀釋，並以飽和Na2 CO3 洗滌。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗製物藉矽膠層析純化(4克，0-10% MeOH-CH2 Cl2 )。獲得所描繪之產物，為無色薄膜。MS：410(M+1)。
實例268(方法AA47)
1 -((S)-2-胺基-2'-(吡啶-3-基)-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基氧基)-2-甲基丁-2-醇之合成 步驟1：
於350毫升壓力容器中，裝填(R)-2-胺基-2'-溴基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-醇(4.00克，11.52毫莫耳)、3-吡啶基二羥基硼烷(3.54克，28.8毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0)(1.331克，1.152毫莫耳)、THF(57.6毫升)及碳酸鉀(2.0M水溶液)(28.8毫升，57.6毫莫耳)。將容器密封，並加熱至100℃，且攪拌2小時。使液層於EtOAc(20毫升)與水(20毫升)之間作分液處理。分離液層，並將水層以EtOAc(2 x 20毫升)萃取。將合併之有機層以鹽水(乳化液！)洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，並藉助於10% MeOH/DCM過濾。蒸發濾液，獲得黃色固體。使此固體溶於最少量DCM中，並音振5分鐘。將固體過濾，且以DCM(30毫升)洗滌。過濾，及以DCM洗滌，獲得(S)-2-胺基-7'-(吡啶-3-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-醇，為淡黃色固體。
步驟2：
於小玻瓶中，裝填(S)-2-胺基-7'-(吡啶-3-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-醇(0.300克，0.869毫莫耳)、碳酸銫(0.425克，1.303毫莫耳)。添加DMF(3.47毫升)，使小玻瓶音振30秒，並將混合物激烈攪拌20分鐘，此時一些白色固體仍然留下。使小玻瓶於冰浴中冷卻10分鐘，然後逐滴添加1-氯丙酮(0.083毫升，1.042毫莫耳)，並將反應物攪拌度過週末，於此段期間內，使浴液溫熱至室溫。使反應物冷卻回復至0℃，且添加1-氯丙酮(0.083毫升，1.042毫莫耳)。將反應物攪拌兩小時，接著在一小時間隔下，添加0.5當量之碳酸銫與氯丙酮，直到反應完成為止。使混合物於水與EtOAc之間作分液處理。分離液層，並將水層以EtOAc萃取(2x)。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使此物質經由管柱層析純化(RediSep 40克，梯度溶離0-5% MeOH：DCM)，獲得(S)-1-(2-胺基-2'-(吡啶-3-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基氧基)丙-2-酮，為白色固體。合併其餘溶離份，及濃縮，而得不純物質，為灰白色固體。
步驟3：
使(S)-1-(2-胺基-2'-(吡啶-3-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基氧基)丙-2-酮(0.050克，0.125毫莫耳)溶於THF(1.246毫升)中，並冷卻至0℃。添加THF中之溴化乙基鎂1.0M溶液(0.374毫升，0.374毫莫耳)，且將反應物攪拌一小時。再一次添加另外之THF中之溴化乙基鎂1.0M溶液(0.374毫升，0.374毫莫耳)，並將反應物在室溫下攪拌過夜。將反應物以醋酸乙酯稀釋，且以水洗滌。將水層以醋酸乙酯萃取，並使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使此物質經由Gilson HPLC純化(25-90% MeCN：H2 O)。使產物溶離份於DCM與飽和碳酸氫鈉溶液之間作分液處理。將水層以DCM萃取，並使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得1-((S)-2-胺基-2'-(吡啶-3-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基氧基)-2-甲基丁-2-醇，為白色固體。
實例269(方法AA48)
步 驟1：
於(S)-2'-溴基-7'-碘基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(0.978克，2.140毫莫耳)在THF(5毫升)中之溶液內，添加氯化(2-第三-丁氧基-2-酮基乙基)鋅(II)(17.12毫升，8.56毫莫耳)與肆(三苯膦)鈀(0)(0.124克，0.107毫莫耳)。然後，將所形成之混合物加熱至85℃過夜。添加飽和氯化銨(50毫升)與EtOAc(100毫升)，並將混合物於室溫下攪拌過夜。過濾混合物，且收集有機層，以MgSO4脫水乾燥，及濃縮。將殘留物與矽膠混合，並使固體混合物藉矽膠管柱層析純化(固體裝填，在甲醇2M/DCM中之0%-100%氨)，而得產物，為褐色固體。
步驟2：
於(R)-2-(2-胺基-2'-溴基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基)醋酸第三-丁酯(0.505克，1.134毫莫耳)在1,2-二甲氧基乙烷(7毫升)中之溶液內，添加5-嘧啶基二羥基硼烷(0.155克，1.247毫莫耳)、碳酸鈉單水合物(0.142毫升，3.40毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0)(0.105克，0.091毫莫耳)及H2 O(1.4毫升)。然後，將所形成之混合物加熱至90℃，歷經10小時。使混合物冷卻至室溫，添加EtOAc(20毫升)與飽和NaHCO3 (5毫升)。將混合物於室溫下攪拌5分鐘，接著收集有機層，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮。然後，使殘留物溶於DMSO(1毫升)與MeOH(1毫升)之溶液中。接著，使溶液混合物藉製備型HPLC純化(0%-90% MeCN 0.1% NH4 OH/H2 O 0.1% NH4 OH)，而得產物，為淡黃色固體。
步驟3：
將(R)-2-(2-胺基-2'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基)醋酸第三-丁酯(14毫克，0.031毫莫耳)在DCM中之30% TFA(0.5毫升)內之溶液於室溫下攪拌1小時。將飽和NaHCO3 溶液在0℃下慢慢添加至混合物中，以調整pH至7。然後，移除溶劑，並使殘留物溶於MeOH(0.5毫升)、H2 O(0.1毫升)及DMF(0.3毫升)之溶液中。接著，使溶液混合物藉製備型HPLC純化(0%-100% MeCN 0.1% NH4 OH/H2 O 0.1% NH4 OH)，而得所描繪之產物，為白色固體。
實例270(方法AA49)
將(R)-2'-溴-7'-(新戊氧基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(0.0500克，0.120毫莫耳)、乙醇(2毫升)及鈀10%/活性碳(0.013克，0.012毫莫耳)之混合物在1大氣壓之H2 氣體下攪拌過夜。使觸媒經過矽藻土過濾，並使濾液在真空中濃縮，以提供(S)-2'-(新戊氧基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺，為白色固體。
實例271(方法AA50)
( S)-1-(2-胺基-2'-(吡啶-3-基)-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基)-4-羥基丁-1-酮之合成 步驟1：
於250毫升RB燒瓶中，裝填(R)-2'-溴基-7'-碘基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(4.06克，8.88毫莫耳)、吡啶-3-基二羥基硼烷(1.419克，11.55毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0)(1.026克，0.888毫莫耳)。添加DME(63.4毫升)與碳酸鈉(13.32毫升，26.6毫莫耳)(2M溶液)，並將混合物在70℃下加熱15小時。將混合物以水與醋酸乙酯稀釋，過濾，且分離有機層，及濃縮。使粗製物質藉矽膠層析純化(90/10/1 DCM/MeOH/NH4OH在DCM中之0-50%梯度液)，而得(S)-2'-溴基-7'-(吡啶-3-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺，為灰白色固體。
步驟2：
於2-5毫升微波小玻瓶中，裝填(S)-2'-溴基-7'-(吡啶-3-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(96毫克，0.235毫莫耳)、磷酸鉀(150毫克，0.705毫莫耳)、2-(4,5-二氫呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜(92毫克，0.470毫莫耳)及AmPhos(16.65毫克，0.024毫莫耳)。添加1,4-二氧陸圜(1176微升)與水(392微升)，並將小玻瓶密封，且在微波反應器中，於100℃下加熱1小時。將混合物以醋酸乙酯稀釋，經過矽藻土過濾，及在2克矽膠上濃縮。於12克RediSep管柱上藉急驟式層析純化，使用DCM/MeOH/NH4 OH(90:10:1)在DCM中之5-50%梯度液，提供(S)-1-(2-胺基-2'-(吡啶-3-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基)-4-羥基丁-1-酮，為灰白色固體。
實例272(方法AA51)
7 -(2-氟基吡啶-3-基)-3-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-5'H-螺[ 烯并[2,3-b]吡啶-5,4'- 唑]-2'-胺之合成 步驟1：
將2'-胺基-7-溴基-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-3-醇(15.00克，51.4毫莫耳)在100毫升DCM中之溶液以DBU(9.68毫升，64.2毫莫耳)處理，並將其攪拌10分鐘。添加3-溴基-2-甲基丙烯(5.44毫升，53.9毫莫耳)，且將反應混合物於室溫下再攪拌1小時。以200毫升0.5N檸檬酸使反應混合物淬滅，並濃縮，以移除有機物質。將所形成之固體過濾，以1:1水/丙酮洗滌，及乾燥。使固體藉管柱層析純化，產生7-溴基-3-(2-甲烯丙基氧基)-5H-烯并[2,3-b]吡啶-5-酮。
步 驟2：
將7-溴基-3-(2-甲烯丙基氧基)-5H-烯并[2,3-b]吡啶-5-酮(4.50克，13.00毫莫耳)在100毫升MeOH中之懸浮液以NIS(5.85克，26.0毫莫耳)處理，並將其在室溫下攪拌48小時。將反應混合物倒入1:1水/鹽水中，並以醚，然後以DCM萃取。使有機物質以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮。粗製殘留物藉管柱層析之純化係獲得7-溴基-3-(3-碘基-2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-5H-烯并[2,3-b]吡啶-5-酮，為黃色固體。
步驟3：
使7-溴基-3-(3-碘基-2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-5H-烯并[2,3-b]吡啶-5-酮(4.10克，8.13毫莫耳)在100毫升THF中之溶液冷卻至-40℃，並以氯化甲基鎂(5.42毫升，16.27毫莫耳)處理。於攪拌兩小時後，使反應混合物溫熱至室溫，且添加超氫化物(40.7毫升，40.7毫莫耳)。再攪拌2小時後，使反應混合物冷卻至0℃，並以MeOH使反應淬滅。將反應混合物倒入飽和NH4 Cl溶液中，且以EtOAc萃取。將有機物質以水、鹽水洗滌，以MgSO4脫水乾燥，及濃縮，產生7-溴基-3-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-5-甲基-5H-烯并[2,3-b]吡啶-5-醇。
步驟4：
將7-溴基-3-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-5-甲基-5H-烯并[2,3-b]吡啶-5-醇(1.780克，4.51毫莫耳)在50毫升THF中之溶液以二氧陸圜中之HCl 4N(0.113毫升，0.451毫莫耳)處理，並加熱至50℃，歷經一小時。使反應混合物冷卻至0℃，並添加至下文混合物中。
製備碘(1.260克，4.97毫莫耳)在50毫升THF中之另一種溶液，並冷卻至-40℃。添加氰酸銀(1.692克，11.29毫莫耳)，且將反應混合物攪拌一小時。然後，經由套管添加上述溶液，並將反應混合物再攪拌1小時，接著添加IPA中之氨2N(13.54毫升，27.1毫莫耳)，且使反應混合物溫熱至室溫，及攪拌3小時。以10%硫代硫酸鈉溶液使反應混合物淬滅，並將其在室溫下攪拌一小時。分離有機物質，以水、鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮。粗製殘留物藉管柱層析之純化係獲得7-溴基-3-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺。
步驟5：
使裝有2-氟基吡啶-3-基二羥基硼烷(0.156克，1.105毫莫耳)、鈀肆(0.043克，0.037毫莫耳)、碳酸鉀(0.255克，1.842毫莫耳)及7-溴基-3-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺(0.160克，0.368毫莫耳)之小玻瓶溶於3毫升THF與0.5毫升水中，並加熱至110℃，歷經2小時。將反應混合物以EtOAc稀釋，且以MgSO4 脫水乾燥。使有機物質濃縮，然後藉管柱層析直接地純化，產生7-(2-氟基吡啶-3-基)-3-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺。
實例273(方法AA52)
( R)-2-胺基-7'-(新戊氧基)-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-甲腈 之合成
將(S)-2'-溴基-7'-(新戊氧基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(250毫克，0.599毫莫耳)與CuCN(268毫克，3.00毫莫耳)放置在NMP(1997微升)中，並於微波中加熱至200℃。使反應物冷卻至室溫，過濾，並藉逆相製備型HPLC純化，使用Gemini NX c！8管柱(150*30毫米，5微米)，CH3 CN/H2 O中之0.1% TFA，梯度液0%至70%，歷經10分鐘，以提供產物。藉蒸發移除溶劑，並將產物放置在飽和NaHCO3 水溶液與DCM中，且以DCM萃取。合併有機洗液，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得(R)-2-胺基-7'-(新戊氧基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-甲腈。
實例274(方法AA54)
( S)-1'-溴基-2'-(新戊氧基)-7' -吡啶-3-基)-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之合成 步驟1：
於75毫升壓力容器中，裝填起始物質(3.25克，9.36毫莫耳)、吡啶-3-基二羥基硼烷(2.88克，23.40毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0)(1.081克，0.936毫莫耳)、THF(46.8毫升)及碳酸鉀(23.40毫升，46.8毫莫耳)(為2.0M水溶液)。將容器密封，並在100℃油浴中放置5小時。使混合物於EtOAc(50毫升)與水(50毫升)之間作分液處理。分離液層，並將水層以EtOAc(2 x 30毫升)萃取。使合併之混合物以硫酸鈉脫水乾燥，且藉助於10%MeOH/DCM過濾。蒸發濾液，獲得黃色固體。使此固體溶於DCM(80毫升)中，並音振5分鐘。將固體過濾，且以DCM(2 x 40毫升)洗滌，然後在濾器上風乾。蒸發濾液，並再一次溶於DCM(80毫升)中。使混合物音振10分鐘，然後過濾，且以DCM(30毫升)洗滌。使固體風乾，及與第一種固體合併，而得(S)-2-胺基-7'-(吡啶-3-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-醇。
步驟2：
於50毫升RBF中，裝填(S)-2-胺基-7'-(吡啶-3-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-醇(1.426克，4.13毫莫耳)與TFA(20.65毫升)，將混合物攪拌30分鐘，並音振2分鐘，但其不會變成透明溶液。添加另一份TFA(5毫升)，獲得橘色混合物。使燒瓶於冰浴中冷卻15分鐘。以一份添加N-溴基琥珀醯亞胺(0.735克，4.13毫莫耳)。在攪拌2小時後，將混合物以甲醇稀釋，及在真空中蒸發。使殘留物溶於甲醇中，並裝填至10克SCX-2管柱上。使管柱以甲醇溶離，以移除不純物，然後使用甲醇中之2M氨，獲得產物。蒸發濾液，並使殘留物於100克SNAP管柱上藉層析純化，以0-100%之DCM/MeOH/NH4 OH在DCM中之90:10:1混合物溶離。產物出現在兩個吸收峰中，將其合併，而得(S)-2-胺基-1'-溴基-7'-(吡啶-3-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-醇，為灰白色粉末。NMR係符合該產物。
步驟3：
於小玻瓶中，裝填(S)-2-胺基-1'-溴基-7'-(吡啶-3-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-醇(163毫克，0.384毫莫耳)、碳酸銫(375毫克，1.152毫莫耳)及DMF(2.0毫升)。將混合物攪拌10分鐘，然後添加1-碘基-2,2-二甲基丙烷(102微升，0.768毫莫耳)。將小玻瓶密封，並在Biotage Initiator微波反應器中，於110℃下加熱2小時。於此段時間，LCMS未顯示起始物質，且主要為所要之產物。使混合物於水與EtOAc之間作分液處理。添加鹽水，以使所形成之乳化劑破碎，且此係為部份成功。將水層以EtOAc萃取(2x)，並使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於50克SNAP管柱上層析，以0-70%之DCM/MeOH/NH4 OH在DCM中之90:10:1混合物溶離，在自DCM/己烷蒸發後，獲得(S)-1'-溴基-2'-(新戊氧基)-7'-(吡啶-3-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺，為灰白色固體。
實例275(方法AA55)
( S)-2-胺基-2'-(新戊氧基)-7'-(吡啶-3-基)-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-1'-甲腈之合成
於小玻瓶中，裝填(S)-1'-溴基-2'-(新戊氧基)-7'-(吡啶-3-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(68.1毫克，0.138毫莫耳)、二氰基鋅(81毫克，0.689毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0)(31.8毫克，0.028毫莫耳)及DMF(689微升)。將小玻瓶密封，並在120℃油浴中放置12小時。將混合物以水稀釋，且以DCM萃取(3x)。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於25克SNAP管柱上層析，以DCM/MeOH/NH4 OH在DCM中之90:10:1混合物溶離。這獲得約40毫克白色粉末，其藉HPLC係為不純。將固體與104487-6-2在DMSO/MeOH中合併，並藉逆相HPLC純化(具有0.1% TFA之10-90% CH3 CN/H2 O)。藉助於甲醇，將含有產物之溶離份在飽和碳酸氫鈉水溶液中合併，且以DCM萃取(3x)。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發，在自DCM/己烷蒸發後，獲得(S)-2-胺基-2'-(新戊氧基)-7'-(吡啶-3-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-1'-甲腈，為灰白色粉末。
實例276(方法AA56)
步 驟1：
於可再密封管件中，裝填1-氯基-8-(吡啶-3-基)-10H-烯并[3,2-c]吡啶-10-酮(0.500克，1.620毫莫耳)與醋酸(12.5毫升)。添加醋酸銨(1.248克，16.20毫莫耳)，將系統以氬滌氣，並將管件密封。將混合物在65℃下攪拌20小時。將反應混合物過濾，且以水洗滌。使濾餅自庚烷濃縮下降，而得8-(吡啶-3-基)-1H-烯并[3,2-c]吡啶-1,10(2H)-二酮，為灰白色固體。MS m/z=291.0[M+H]+ .對C17 H10 N2 O3 之計算值：290.07。
步驟2：
使8-(吡啶-3-基)-1H-烯并[3,2-c]吡啶-1,10(2H)-二酮(0.100克，0.345毫莫耳)在THF(3.00毫升)中之溶液冷卻至0℃，並逐滴添加溴化甲基鎂(3.0M，在乙醚中)(0.345毫升，1.034毫莫耳)。將混合物在0℃下攪拌1小時。於0℃下，以飽和氯化銨水溶液使混合物淬滅，並以醋酸乙酯稀釋。分離水相，且以醋酸乙酯萃取。將合併之有機相以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得黃褐色固體。使此物質溶於1,2-二氯乙烷(3.00毫升)中，添加對-甲苯磺酸吡錠(8.66毫克，0.034毫莫耳)，並將混合物於回流下加熱2小時，獲得黃褐色懸浮液。將此混合物過濾，且將固體以1,2二氯乙烷洗滌，及乾燥，而得10-亞甲基-8-(吡啶-3-基)-2,10-二氫-1H-烯并[3,2-c]吡啶-1-酮，為黃褐色固體。MS m/z=289.0[M+H]+ .對C18 H12 N2 O2 之計算值：288.1。
步驟3：
於可再密封管件中，裝填(1R,2R)-二胺基甲基環己烷(9.77毫克，0.069毫莫耳)、碘化銅(1)(8.72毫克，0.046毫莫耳)、10-亞甲基-8-(吡啶-3-基)-2,10-二氫-1H-烯并[3,2-c]吡啶-1-酮(0.066克，0.229毫莫耳)、4-碘甲苯(0.055克，0.252毫莫耳)、碳酸鉀(0.063克，0.458毫莫耳)及DMSO(2.5毫升)。將系統以氬滌氣，並將管件密封。將混合物在Initiator微波反應器(Personal Chemistry,Biotage AB公司,Upssala,Sweden)中，於100℃下攪拌2小時。以二氯甲烷稀釋反應混合物，並經過矽藻土墊過濾。使濾液濃縮，且於二氯甲烷與水之間作分液處理。分離水相，並以二氯甲烷萃取。將合併之有機相以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得10-亞甲基-8-(吡啶-3-基)-2-對-甲苯基-2,10-二氫-1H-烯并[3,2-c]吡啶-1-酮。MS m/z=379.0[M+H]+ .對C25 H18 N2 O2 之計算值：378.4。
步驟4：
使碘(0.061克，0.239毫莫耳)在THF(2.5毫升)中之溶液冷卻至-25℃，並添加氰酸銀(0.102克，0.682毫莫耳)。將混合物於-25℃下攪拌30分鐘，然後經由套管添加10-亞甲基-8-(吡啶-3-基)-2-對-甲苯基-2,10-二氫-1H-烯并[3,2-c]吡啶-1-酮(0.086克，0.227毫莫耳)在THF(2.5毫升)中之-25℃溶液。將混合物於-20℃下攪拌1小時。使反應混合物冷卻至-40℃，並逐滴添加2-丙醇中之氨2.0M(0.568毫升，1.136毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫過夜。使反應混合物經過矽藻土過濾，且以醋酸乙酯洗滌。使濾液於醋酸乙酯與飽和硫代硫酸鈉水溶液之間作分液處理。分離水相，並以醋酸乙酯萃取。將合併之有機相以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得黃色固體。使此物質於矽膠上經由管柱層析純化(RediSep 40克管柱，以50-100%((90:10:1，二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨)-二氯甲烷梯度溶離)，而得2'-胺基-8-(吡啶-3-基)-2-對-甲苯基-5'H-螺[烯并[3,2-c]吡啶-10,4'-唑]-1(2H)-酮。MS m/z=437.0[M+H]+ .對C26 H20 N4 O3 之計算值：436.2。
實例277(方法AA57)
( S)-2'-(2-氟基吡啶-3-基)-7'-(3-甲基異 唑-5-基)-5H-螺[ 唑-4,9 -二苯并哌喃]-2-胺之合成
於可再密封容器中，裝填(S)-2'-溴基-7'-(2-氟基吡啶-3-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(300毫克，0.704毫莫耳)、3-甲基-5-(三丁基錫烷基)異唑(786毫克，2.111毫莫耳)、amphos(18.68毫克，0.070毫莫耳)及經氬滌氣之無水二氧陸圜(3毫升)。將管件以氬滌氣，密封，並在100℃下以微波加熱1小時。使溶液濃縮。使粗產物經由矽膠管柱層析純化(RediSep 12克管柱)，使用DCM中之10-50% 90/10/1 DCM/MeOH/氨，而得(S)-2'-(2-氟基吡啶-3-基)-7'-(3-甲基異唑-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺，為白色固體。MS m/z=429.2[M+H]+.對C24 H17 FN4 O3 之計算值：428.42。
實例278(方法AA60)
( S,E)-3-(2-胺基-2'-溴基-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基)丙烯酸甲酯之合成
於微波小玻瓶中,將(R)-2'-溴基-7'-碘基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(3.00克，6.56毫莫耳)、丙烯酸甲酯(0.62]毫升，6.89毫莫耳)、膦，三-鄰-甲苯基(0.400克，1.313毫莫耳)、醋酸鈀(ii)(0.295克，1.313毫莫耳)及三乙胺99.5%(1.826毫升，13.13毫莫耳)在DMF(12毫升)中之混合物以氬滌氣5分鐘，加蓋，並於微波中加熱至120℃，歷經40分鐘。將反應混合物以EtOAc(100毫升)稀釋，且以水洗滌，以Na2SO4脫水乾燥，及濃縮。使產物以ISCO純化，使用己烷中之0-70% EtOAc，而得(S,E)-3-(2-胺基-2'-溴基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基)丙烯酸甲酯。MS(ESI正離子)m/z：416.9(M+1)。
實例279(方法AA62)
步 驟1：
於(R)-2'-溴基-7'-碘基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(1.5克，3.28毫莫耳)在THF(7.5毫升)中之溶液內，添加氯化(2-第三-丁氧基-2-酮基乙基)鋅(II)(21.00毫升，10.50毫莫耳)(0.5M，在乙醚中)與肆(三苯膦)鈀(0)(0.190克，0.164毫莫耳)。然後，將所形成之混合物加熱至85-90℃過夜。接著，使混合物冷卻至室溫，並添加飽和NaHCO3 溶液(50毫升)。然後，將混合物以EtOAc(2 x 50毫升)萃取。使合併之有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮。接著，使殘留物溶於DCM中。然後，使溶液混合物藉矽膠管柱層析純化，使用ISCO儀器(固體裝填，0%-30% MeOH/DCM)，而得產物，為淡褐色固體。MS(ESI，正離子)m/z：444.9,446.9(M+1)。
步驟2：
於(R)-2-(2-胺基-2'-溴基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基)醋酸第三-丁酯(0.663克，1.489毫莫耳)在1,2-二甲氧基乙烷(7毫升)中之溶液內，添加3-吡啶二羥基硼烷(0.220克，1.787毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0)(0.138克，0.119毫莫耳)、碳酸二鈉(0.062毫升，1.489毫莫耳)及水(2.333毫升)。然後，將所形成之混合物加熱至85-90℃，歷經5小時。接著，使混合物冷卻至室溫，並以EtOAc(10毫升)稀釋。然後，添加飽和NaHCO3 (3毫升)，並將混合物於室溫下攪拌5分鐘。收集有機層，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮。接著，使殘留物溶於DMSO(1毫升)與MeOH(2毫升)之溶液中。然後，使溶液混合物藉製備型HPLC純化(0%-100% MeCN 0.1% TFA/H2 O 0.1% TFA)，在MeCN/H2 O 0.1% TFA之溶液中，獲得所要之產物。藉由飽和NaHCO3 使溶液混合物中和。移除溶劑MeCN，並添加飽和NaHCO3 (10毫升)，且將混合物以EtOAc(2 x 20毫升)萃取。使合併之有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，濃縮，及在真空中乾燥，而得產物，兩者為白色固體及為橘色固體(<95%純)。MS(ESI，正離子)m/z：444(M+1)。
步驟3：
在-78℃下，於(R)-2-(2-胺基-2'-(吡啶-3-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基)醋酸第三-丁酯(95毫克，0.214毫莫耳)在THF(1毫升)中之溶液內，添加乙醚中之甲基鋰1.6M溶液(0.669毫升，1.071毫莫耳)。然後，將所形成之混合物於-78℃下攪拌2小時。接著，以飽和氯化銨(1毫升)使混合物淬滅。然後，添加飽和NaHCO3 (5毫升)與EtOAc(10毫升)。接著，將混合物以EtOAc(2 x 10毫升)萃取。使合併之有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮。然後，使殘留物溶於DMSO(1毫升)與MeOH(1毫升)之溶液中。接著，使溶液混合物藉製備型HPLC純化(0%-100% MeCN 0.1% TFA/H2 O 0.1% TFA)，獲得兩種產物：(R)-1-(2-胺基-2'-(吡啶-3-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基)-2-甲基丙-2-醇與(R)-1-(2-胺基-2'-(吡啶-3-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基)丙-2-酮，在MeCN/H2 O 0.1% TFA之溶液中。然後，藉由飽和NaHCO3 使溶液中和。接著，移除溶劑，並添加飽和NaHCO3 (2毫升)與EtOAc(5毫升)。接著，將混合物於室溫下攪拌15分鐘。收集有機層，以MgSO4 脫水乾燥，濃縮，及在真空中乾燥，而得所描繪之產物，為白色固體。MS(ESI，正離子) m/z：402(M+1)。
實例280(方法AA63)
將(R)-2-(2-胺基-2'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基)醋酸第三-丁酯(14毫克，0.031毫莫耳)在DCM中之30% TFA(0.5毫升)內之溶液於室溫下攪拌1小時。然後，將飽和NaHCO3 溶液在0℃下慢慢添加至混合物中，直到pH=7.0為止。接著，移除溶劑，並使殘留物溶於MeOH(0.5毫升)、H2 O(0.1毫升)及DMF(0.3毫升)之溶液中。然後，使溶液混合物藉製備型HPLC純化(0%-100% MeCN 0.1% NH4 OH/H2 O 0.1% NH4 OH)，而得酸加成物，為白色固體。MS(ESI，正離子) m/z：389(M+1)。
實例281(方法AA64)
步 驟1： 於裝有架空攪拌器之三頸3升燒瓶中，裝填6-氟基吡啶-3-基二羥基硼烷(105克，745毫莫耳)與1升THF。使混合物冷卻至0℃，並添加NaOH 6N(373毫升，2235毫莫耳)。於所形成之混合物中，經由添液漏斗逐滴添加過氧化氫30%(126毫升，4098毫莫耳)，歷經30分鐘期間。在0℃下攪拌2小時後，將混合物自冰浴移除，並於室溫下保持30分鐘。以6N HCl(約300毫升)使反應物酸化至pH 7，且以500毫升醚稀釋。將水層以醚(2 x 1升)萃取，並將合併之有機層以水(1.5升)，接著以鹽水洗滌，然後以硫酸鈉脫水乾燥。過濾與濃縮，提供白色固體，使其在高真空下乾燥過夜，以提供6-氟基吡啶-3-醇。 步驟2：
於6-氟基吡啶-3-醇(75克，663毫莫耳)在DMF(265毫升，663毫莫耳)中之溶液內，添加碳酸鉀(59.7克，995毫莫耳)與碘甲烷(108克，763毫莫耳)。將所形成之漿液於100℃下加熱3小時。將反應物以水(1000毫升)稀釋，並倒入含有乙醚(1000毫升)之分液漏斗中。分離液層，且將水層以乙醚(4 x 500毫升)萃取。將合併之有機層以水，接著以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以提供黃色油。將此油以500毫升DCM稀釋，及濃縮，以提供黃色油，具有大量灰白色沉澱物。過濾混合物，並將所衍生之固體以DCM充分洗滌。使濾液濃縮，以提供包含黃色油與灰白色固體之混合物。將固體過濾，以DCM洗滌。再一次重複此程序，然後使濾液濃縮，以提供黃色油。使此油溶於100毫升醚中，並經過矽膠充填柱，以10:1己烷：醚進行急驟式處理，以提供2-氟基-5-甲氧基吡啶，為黃色油。
步驟3：
在-60℃下，於DIPA(54.0毫升，385毫莫耳)在THF(1101毫升，385毫莫耳)中之溶液內，添加己烷中之BuLi 2.5M(154毫升，385毫莫耳)，歷經5分鐘，以致使內部溫度係被保持低於-60℃，於-65℃下攪拌45分鐘後，添加2-氟基-5-甲氧基吡啶(49克，385毫莫耳)在200毫升THF中之溶液，歷經2分鐘期間，保持內部溫度<-65℃。將反應物於-70℃下攪拌1.5小時，然後將反應物倒入含有1200克壓碎乾冰之3升燒瓶中。使反應物溫熱至0℃，接著倒入1000毫升水中。在減壓下移除有機物質，並以1100毫升2N HCl使水層酸化。將所形成之濃稠白色漿液攪拌1小時，然後過濾，以提供2-氟基-5-甲氧基菸鹼酸，為白色固體。
步驟4：
在0℃下，於氫化鈉(60%分散液)(21.74克，543毫莫耳)在DMF(351毫升，175毫莫耳)中之漿液內，添加4-溴酚(60.7克，351毫莫耳)，歷經5分鐘期間。於0℃下攪拌兩分鐘，然後移離冰浴，並於室溫下再攪拌5分鐘。分次添加2-氟基-5-甲氧基菸鹼酸(30克，175毫莫耳)，歷經10分鐘，且將所形成之漿液在140℃下加熱。於冷卻至室溫後，接著將混合物傾倒在1公斤冰上，並以醋酸(50.2毫升，877毫莫耳)，然後以75毫升6N HCl使反應淬滅。激烈攪拌1小時，導致含有極微細白色沉澱物之紅色漿液之形成。過濾漿液，以提供2-(4-溴基苯氧基)-5-甲氧基菸鹼酸。
步驟5：
將裝有多磷酸(115% H3 PO4 )(300克，89毫莫耳)之2升燒瓶加熱至140℃，此時引進2-(4-溴基苯氧基)-5-甲氧基菸鹼酸(29克，89毫莫耳)。將濃黏稠混合物慢慢地攪拌，同時在140℃下加熱。於加熱2.5小時後，使溶液冷卻至100℃，然後傾倒在1公斤冰上，導致黃色太妃糖混合物之形成。將漿液激烈攪拌1小時，導致微細白色沉澱物之形成。此混合物之過濾係慢慢地進行，以提供灰白色固體。將此固體以DCM充分洗滌。將含有所要產物之濾液以鹽水洗滌，及濃縮，以提供7-溴基-3-甲氧基-5H-烯并[2,3-b]吡啶-5-酮，為灰白色固體。
步驟6：
在-40℃下，於7-溴基-3-甲氧基-5H-烯并[2,3-b]吡啶-5-酮(23克，75毫莫耳)在THF(751毫升，75毫莫耳)中之漿液內，添加THF中之氯化甲基鎂3.0M溶液(88毫升，263毫莫耳)，歷經2分鐘，以致使溫度不會上升高於-35℃。使所形成之紅色漿液保持在-30℃下。於1小時後，以50毫升醋酸乙酯使此刻為均勻之反應物淬滅。然後，以800毫升50%氯化銨小心地使溶液淬滅。將混合物倒入含有醋酸乙酯(100毫升)之分液漏斗中。分離液層，並將有機物質以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。將水層以醋酸乙酯(3 x 500毫升)萃取。將合併之有機層以水，接著以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，且與上文所衍生之油合併。將此有機溶液以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，以提供7-溴基-3-甲氧基-5-甲基-5H-烯并[2,3-b]吡啶-5-醇，為黃色固體。
步驟7：
於7-溴基-3-甲氧基-5-甲基-5H-烯并[2,3-b]吡啶-5-醇(23.5克，72.9毫莫耳)在THF(729毫升，72.9毫莫耳)中之溶液內，添加HCl(1M，在醚中)(0.729毫升，0.729毫莫耳)。將所形成之溶液於45℃下加熱1小時。使淡黃色溶液冷卻至-25℃，並添加至下文漿液中。
於另一個2升燒瓶中，添加碘(20.37克，80毫莫耳)與400毫升THF。使此溶液冷卻至-15℃，並添加氰酸銀(32.8克，219毫莫耳)。使所形成之漿液在-40℃下保持25分鐘，然後經由套管添加上述溶液，歷經15分鐘，保持溫度低於-35℃。使所衍生之漿液在-30℃下保持1小時，此時，使其經過矽藻土墊過濾，以200毫升THF充分洗滌。使所衍生之褐色溶液冷卻至-20℃，並以氨，在2-丙醇中之2.0M溶液(219毫升，438毫莫耳)處理。使所形成之溶液慢慢地溫熱至室溫過夜。於反應物中，添加700毫升10%硫代硫酸鈉，且將所形成之淡橘色溶液攪拌10分鐘，接著倒入含有250毫升醋酸乙酯之分液漏斗中。分離液層，並將有機物質以鹽水洗滌，然後在真空中濃縮。將此混合物與下文所獲得之有機萃液合併。
將水層以醋酸乙酯(2 x 500毫升)萃取。將此等有機物質與所獲得之有機物質合併，且倒入分液漏斗中。分離液層，並將水層以醋酸乙酯(2 x 100毫升)萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以提供25克7-溴基-3-甲氧基-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺，為褐色固體。
實例282(方法CK01)
( S)-3-(3-(一氮四圜-1-基)-3-甲基丁-1-炔基)-7-(吡啶-3-基)-5'H-螺[ 烯并[2,3-b]吡啶-5,4'- 唑]-2'-胺之合成 步驟1：
將裝有吡啶-3-基二羥基硼烷(0.295克，2.401毫莫耳)、鈀肆(0.126克，0.109毫莫耳)、碳酸鉀(1.509克，10.92毫莫耳)及(S)-3-溴基-7-碘基-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺(1.000克，2.183毫莫耳)之小玻瓶以11毫升二氧陸圜，接著以4.5毫升水處理。將小玻瓶以氬沖洗，並加熱至80℃，歷經4小時。將反應混合物以EtOAc稀釋，且以MgSO4 脫水乾燥。然後，使有機物質濃縮，並使粗製殘留物藉管柱層析純化，產生(S)-3-溴基-7-(吡啶-3-基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺。
步驟2：
將裝有碳酸鉀(0.338克，2.444毫莫耳)、(S)-3-溴基-7-(吡啶-3-基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺(0.100克，0.244毫莫耳)、一氮四圜鹽酸鹽(0.209克，3.67毫莫耳)、碘化銅(i)(4.65毫克，0.024毫莫耳)及肆三苯膦鈀(0.028克，0.024毫莫耳)之小玻瓶以2毫升DMF處理，並以氬氣充分地脫氣。添加3-氯基-3-甲基丁-1-炔(0.125克，1.222毫莫耳)，將小玻瓶置於氬氣下，且加熱至80℃，歷經4小時。將反應混合物倒入水中，並以EtOAc萃取。將有機物質以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮。粗製殘留物藉管柱層析之純化係獲得(S)-3-(3-(一氮四圜-1-基)-3-甲基丁-1-炔基)-7-(吡啶-3-基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺。
實例283(方法OE10)
步 驟1：
於100毫升RB燒瓶中，裝填(R)-2'-溴基-7'-碘基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(3.3克，7.22毫莫耳)、吡啶-3-基二羥基硼烷(1.163克，9.39毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(0)(0.834克，0.722毫莫耳)。於其中添加DME(51.6毫升)，接著為碳酸鈉(10.83毫升，21.66毫莫耳)(2M溶液)，並將混合物在70℃下加熱24小時。將混合物以水與醋酸乙酯稀釋，過濾，且分離有機層，及濃縮。使粗製物質於80克RediSep管柱上藉FC純化，使用DCM/MeOH/NH4OH在DCM中之5-70%梯度液，而得(S)-2'-溴基-7'-(吡啶-3-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(1.82克，4.45毫莫耳，61.6%產率)。
步驟2：
於微波小玻瓶中，裝填(S)-2'-溴基-7'-(吡啶-3-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(100毫克，0.245毫莫耳)、碳酸銫(120毫克，0.367毫莫耳)、黃磷(Xanthphos)(42.5毫克，0.073毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (22.43毫克，0.024毫莫耳)。添加二氧陸圜(1毫升)與2-四氫吡咯酮(23微升，0.294毫莫耳)，並將小玻瓶密封，且在110℃下加熱3小時。將混合物以醋酸乙酯稀釋，經過矽藻土過濾，及濃縮。使此物質再溶於MeOH中，並藉逆相HPLC再純化，使用0.1% TFA水溶液中之15-90% MeCN。使含有產物之溶離份濃縮，且凍乾度過週末，而得(S)-1-(2-胺基-2'-(吡啶-3-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基)四氫吡咯-2-酮2,2,2-三氟醋酸鹽(57毫克，0.108毫莫耳，44.2%產率)。
實例284(方法TAD10)
( S)-1-(2-胺基-1'-甲基-7'-(吡啶-3-基)-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-基氧基)-2-甲基丙-2-醇之合成
於小玻瓶中，裝填(S)-1-(2-胺基-1'-溴基-7'-(吡啶-3-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-基氧基)-2-甲基丙-2-醇(150毫克，0.302毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0)(34.9毫克，0.030毫莫耳)、TEA(168微升，1.209毫莫耳)及四甲基錫(617微升，4.53毫莫耳)。將小玻瓶密封，並在90℃油浴中加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，以水稀釋，並以EtOAc萃取(3x)。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物溶於甲醇中，並經過0.2微米濾器過濾。使濾液藉逆相HPLC純化(具有0.1% TFA之10-40% CH3 CN/H2 O)。藉助於甲醇，將含有產物之溶離份在飽和碳酸氫鈉水溶液中合併，並以DCM萃取(3x)。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得(S)-1-(2-胺基-1'-甲基-7'-(吡啶-3-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-基氧基)-2-甲基丙-2-醇，為白色固體。MS m/z=432.0.對C25 H26 N3 O4 之計算值：432.19。
實例284(方法WO 1)
1 -氟基-3,7-二(吡啶-3-基)-5'H-螺[ 烯并[2,3-c]吡啶-5,4'- 唑]-2'-胺之合成 步驟1：
於500毫升RBF中，裝填2-氟基-3-羥基吡啶(3487毫克，30.8毫莫耳)、2,5-二溴苯甲酸(8630毫克，30.8毫莫耳)、三氟甲烷-磺酸銅(I)甲苯複合物(2:1)(399毫克，0.771毫莫耳)及碳酸銫(2.01E+04毫克，61.7毫莫耳)。於其中添加100毫升甲苯，並使混合物共沸，以在減壓下移除約20毫升甲苯。然後，將反應混合物以N2沖洗，且加熱至120℃，歷經2小時。LC-MS分析顯示所要產物之形成，伴隨著顯著不純物。使反應混合物冷卻至室溫，及濃縮，而得膠黏殘留物。使殘留物溶於醋酸乙酯(100毫升)與水(75毫升)中。以1N HCl使水層中和至pH~2.0-3.0。將水層以醋酸乙酯(2 x 150毫升)萃取，分離，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而產生粗產物，為褐色固體，將其直接使用於下一步驟。
步驟2：
將粗製5-溴基-2-(2-氟基吡啶-3-基氧基)苯甲酸(8.00克，25.6毫莫耳)、二乙胺(6.63毫升，64.1毫莫耳)及TBTU(8.23克，25.6毫莫耳)在8毫升DMF中之混合物攪拌過夜。以飽和NaHCO3使反應淬滅，以EA/H=2:1萃取，以鹽水洗滌，以Na2SO4脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。CC(DCM至DCM/EA 100:5至100:10至100:20至3:1)獲得5-溴-N,N-二乙基-2-(2-氟基吡啶-3-基氧基)苯甲醯胺，為黃色固體。
步驟3：
在0℃下，於5-溴-N,N-二乙基-2-(2-氟基吡啶-3-基氧基)苯甲醯胺(1.4克，3.81毫莫耳)與過氧化尿素(1.076克，11.44毫莫耳)在10毫升DCM中之溶液內，逐滴添加三氟醋酸酐(1.601毫升，11.44毫莫耳)，並將所形成之反應物攪拌過夜。LCMS僅顯示小於50%之所要轉化。使混合物蒸發至乾涸，以飽和NaHCO3 使反應淬滅，以EA萃取，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。CC(DCM至DCM/EA=3:1至DCM/MeOH=100:2至100:5至100:10)獲得3-(4-溴基-2-(二乙基胺甲醯基)苯氧基)-2-氟基吡啶1-氧化物，為灰白色固體。
步驟4：
於3-(4-溴基-2-(二乙基胺甲醯基)苯氧基)-2-氟基吡啶1-氧化物(420毫克，1.096毫莫耳)在15毫升DCM中之溶液內，逐滴添加氯化磷醯(301微升，3.29毫莫耳)，接著為2滴DMF。於室溫下攪拌1小時後，以飽和NaHCO3 使反應淬滅，以EA萃取，以Na2SO4脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。CC(DCM至DCM/EA=10:1至5:1至3:1)獲得5-溴基-2-(6-氯基-2-氟基吡啶-3-基氧基)-N,N-二乙基苯甲醯胺，為無色膠質。
步驟5：
在-78℃下，於5-溴基-2-(6-氯基-2-氟基吡啶-3-基氧基)-N,N-二乙基苯甲醯胺(120毫克，0.299毫莫耳)在5毫升無水THF中之溶液內，逐滴添加鋰二異丙基胺,2.0m庚烷/四氫呋喃/乙苯(158微升，1.195毫莫耳)(0.6毫升2M溶液)，並將反應物於-78℃下攪拌3小時。在-78℃下，以飽和NH4 Cl使反應淬滅，且使其溫熱至室溫。將反應物以EA萃取，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。CC(己烷至H/DCM=1:1至DCM)獲得7-溴基-3-氯基-1-氟基-5H-烯并[2,3-c]吡啶-5-酮，為灰白色固體。MS(M+1)：328。
步驟6：
在-78℃下，於7-溴基-3-氯基-1-氟基-5H-烯并[2,3-c]吡啶-5-酮(50毫克，0.152毫莫耳)在5毫升無水THF中之溶液內，添加氯化甲基鎂，在四氫呋喃中之3.0m溶液(16.87微升，0.228毫莫耳)(0.07毫升)，並使反應物慢慢地溫熱至-30℃。僅偵測出一半轉化。於其中添加另一批次之氯化甲基鎂，在THF中之3.0m溶液(16.87微升，0.228毫莫耳)(0.07毫升)。於-30℃下，以飽和NH4 Cl使反應淬滅，以EA萃取，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。然後，將其在25℃下以DCM中之1毫克PPTS處理0.5小時。於冷卻後，添加0.1克NaHCO3 ，使溶劑蒸發至乾涸，而得粗製7-溴基-3-氯基-1-氟基-5-亞甲基-5H-烯并[2,3-c]吡啶，將其直接地使用於下一步驟。
將碘(8.23微升，0.160毫莫耳)在THF中之溶液於-25℃下以氰酸銀(22.81微升，0.609毫莫耳)處理。於30分鐘後，逐滴添加粗製7-溴基-3-氯基-1-氟基-5-亞甲基-5H-烯并[2,3-c]吡啶在THF中之溶液。使漿液於-25℃下保持2小時，直到LCMS顯示起始物質完全消耗為止。使漿液經過矽藻土以醚過濾。使褐色溶液濃縮至乾涸，溶於THF中，冷卻至0℃，並以氨,在2-丙醇中之2m溶液(13.21微升，0.609毫莫耳)(0.4毫升)處理。使反應物慢慢地溫熱至室溫，且攪拌過夜。蒸發一半溶劑，並將殘留物以水稀釋，以EA萃取，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。將殘留物過濾，以DCM洗滌，並風乾，而得7-溴基-3-氯基-1-氟基-5'H-螺[烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺，為黃色固體。MS(M+1)：384。
步驟7：
將7-溴基-3-氯基-1-氟基-5'H-螺[烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺(40.0毫克，0.104毫莫耳)、吡啶-3-基二羥基硼烷(21.73毫克，0.177毫莫耳)、雙(二-第三-丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯鈀(ii)(2.95毫克，4.16微莫耳)及磷酸鉀(66.2毫克，0.312毫莫耳)在1.5毫升二氧陸圜/水=2:1中之混合物於120℃微波下加熱20分鐘。LCMS顯示大部份轉化成單偶合產物。添加10毫克吡啶-3-基二羥基硼烷(21.73毫克，0.177毫莫耳)，並將反應物在140℃下，於微波下加熱20分鐘。將反應混合物直接地裝填至CC(SiO2，DCM至DCM/MeOH=100:1至100:6)，獲得粗製最後產物，使其藉製備型TLC進一步純化(DCM/MeOH)，而得1-氟基-3,7-二(吡啶-3-基)-5'H-螺[烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺，為白色固體。MS(M+1)：426。
實例285(方法RR1)
( R)與(S)-1-(2-胺基-2'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[噻唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基)-3,3-二甲基丁-1-酮之合成 步驟1：
於500毫升RB燒瓶中，裝填2-溴基-7-碘基-9H-二苯并哌喃-9-酮(16.030克，40.0毫莫耳)與THF(150毫升)。將混合物於室溫下攪拌10分鐘，並將所形成之懸浮液在水-冰浴中放置另外10分鐘。逐滴添加Et2O中之溴化甲基鎂3.0M(20.0毫升，60.0毫莫耳)。於1小時後，在0℃下，以飽和NH4Cl(150毫升)小心地使混合物淬滅，並以EtOAc稀釋。將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使此物質溶於100毫升二氯甲烷中，以PPTS(0.201克，0.800毫莫耳)處理，並加熱至回流，歷經2小時。使混合物冷卻至室溫，以DCM稀釋，且以飽和碳酸氫鈉與鹽水洗滌。使有機離份以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得粗製2-溴基-7-碘基-9-亞甲基-9H-二苯并哌喃，為淡橘色固體，使其前進無需進一步純化。MS：MH+=399.0/401.0。
步驟2：
於100毫升燒瓶中，裝填碘(1.002克，3.95毫莫耳)與THF(30毫升)，並使所形成之溶液在甲醇-冰浴中冷卻至-20℃。以一份添加硫基氰氧基銀(1.872克，11.28毫莫耳)，且將所形成之混合物於約-15℃下攪拌0.5小時。以一份固體添加粗製2-溴基-7-碘基-9-亞甲基-9H-二苯并哌喃(1.500克，3.76毫莫耳)，並將所形成之混合物在-15℃下攪拌5分鐘，然後於0℃下1小時。藉助於THF(5毫升)，使黃色混合物經過矽藻土過濾，並在室溫下，於濾液中，逐滴添加2-甲基丙-2-胺(1.195毫升，11.28毫莫耳)。於20小時後，使溶液在真空中濃縮，溶於DCM中，及吸附至矽膠上。使此物質藉矽膠層析純化，使用15-30%己烷：EtOAc，而得2'-溴-N-第三-丁基-7'-碘基-5H-螺[噻唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺，為黃色固體。MS：MH+=529.8/530.8。
步驟3：
於室溫下，在可再密封耐壓管中，於碳酸鈉(1.562克，14.74毫莫耳)、肆三苯膦鈀(0.454克，0.393毫莫耳)、嘧啶-5-基二羥基硼烷(0.791克，6.39毫莫耳)及2'-溴-N-第三-丁基-7'-碘基-5H-螺[噻唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(2.600克，4.91毫莫耳)之混合物中，添加DME(15毫升)與水(5毫升)。將管件密封，並加熱至80℃。於24小時後，使混合物冷卻至室溫，以EtOAc稀釋，且以水與鹽水洗滌。使有機離份吸附至矽膠上，並藉矽膠層析純化，使用40%己烷：EtOAc，而得2'-溴-N-第三-丁基-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[噻唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺。MH+=481.0/483.0。
步驟4：
於可再密封管件中，裝填(t-4)-肆(三苯膦)鈀(27.1毫克，0.023毫莫耳)、碘化銅(i)(8.94毫克，0.047毫莫耳)、2'-溴-N-第三-丁基-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[噻唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(113毫克，0.235毫莫耳)、3,3-二甲基丁-1-炔(144微升，1.174毫莫耳)、二異丙基胺(669微升，4.69毫莫耳)及DMF(1.9毫升)。將混合物在80℃下加熱。於18小時後，使混合物冷卻至室溫，以EtOAc經過矽藻土過濾，及在真空中濃縮。使殘留物吸附至矽膠上，並藉矽膠層析純化，使用30-75%己烷：EtOAc，而得N-第三-丁基-2'-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[噻唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺，為灰白色泡沫物。MH+=483.2。
步驟5：
將裝有N-第三-丁基-2'-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[噻唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(0.113克，0.234毫莫耳)與TFA(2毫升)之可再嘧封管件嘧封，並加熱至160℃。於3小時後，在真空中移除溶劑，並使殘留物溶於2毫升DCM中。添加TEA(約0.1毫升)，且將溶液裝填至矽膠填充柱上，及藉矽膠層析純化，使用具有1% NH4 OH之2-4% MeOH：DCM，獲得粗製外消旋產物，使其藉對掌性管柱層析進行解析，而得(R)與(S)-1-(2-胺基-2'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[噻唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基)-3，3-二甲基丁-1-酮。MS實測值：MH+=445.2。
實例285(方法RR2)
( R)與(S)-2'-(新戊氧基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[噻唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之合成 步驟1：
於500毫升RB燒瓶中，裝填2-溴基-7-碘基-9H-二苯并哌喃-9-酮(16.030克，40.0毫莫耳)與THF(150毫升)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，並將所形成之懸浮液在水-冰浴中放置另外10分鐘。逐滴添加Et2 O中之溴化甲基鎂3.0M(20.0毫升，60.0毫莫耳)。於1小時後，在0℃下，以飽和NH4 Cl(150毫升)小心地使混合物淬滅，並以EtOAc稀釋。將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使此物質溶於100毫升二氯甲烷中，以PPTS(0.201克，0.800毫莫耳)處理，且加熱至回流，歷經2小時。使混合物冷卻至室溫，以二氯甲烷稀釋，並以飽和碳酸氫鈉與鹽水洗滌。使有機離份以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得粗製2-溴基-7-碘基-9-亞甲基-9H-二苯并哌喃，為淡橘色固體，使其前進無需進一步純化。MS：MH+=399.0/401.0。
步驟2：
於100毫升燒瓶中，裝填碘(1.002克，3.95毫莫耳)與THF(30毫升)，並使所形成之溶液在甲醇-冰浴中冷卻至-20℃。以一份添加硫基氰氧基銀(1.872克，11.28毫莫耳)，且將所形成之混合物於約-15℃下攪拌0.5小時。以一份固體添加粗製2-溴基-7-碘基-9-亞甲基-9H-二苯并哌喃(1.500克，3.76毫莫耳)，並將所形成之混合物在-15℃下攪拌5分鐘，然後於0℃下1小時。藉助於THF(5毫升)，使黃色混合物經過矽藻土過濾，並在室溫下，於濾液中，逐滴添加2-甲基丙-2-胺(1.195毫升，11.28毫莫耳)。於20小時後，使溶液在真空中濃縮，溶於CH2Cl2中，及吸附至矽膠上。使此物質藉矽膠層析純化，使用15-30%己烷：EtOAc，而得2'-溴-N-第三-丁基-7'-碘基-5H-螺[噻唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺，為黃色固體。MH+=529.8/530.8。
步驟3：
在室溫下，於可再密封耐壓管中，於碳酸鈉(1.562克，14.74毫莫耳)、肆三苯膦鈀(0.454克，0.393毫莫耳)、嘧啶-5-基二羥基硼烷(0.791克，6.39毫莫耳)及2'-溴-N-第三-丁基-7'-碘基-5H-螺[噻唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(2.600克，4.91毫莫耳)之混合物中，添加DME(15毫升)與水(5毫升)。將管件密封，並加熱至80℃。於24小時後，使混合物冷卻至室溫，以EtOAc稀釋，且以水與鹽水洗滌。使有機離份吸附至矽膠上，並藉矽膠層析純化，使用40%己烷：EtOAc，而得2'-溴-N-第三-丁基-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[噻唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺。MS：MH+=481.0/483.0。
步 驟4：
於壓力管件中，裝填2'-溴-N-第三-丁基-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[噻唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(0.150克，0.312毫莫耳)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼伍圜)(0.237克，0.935毫莫耳)、醋酸鉀(0.092克，0.935毫莫耳)、XPhos(0.030克，0.062毫莫耳)、二乙醯氧基鈀(7.00毫克，0.031毫莫耳)及1,4-二氧陸圜(3.0毫升，0.312毫莫耳)。將管件以氬滌氣，密封，並加熱至100℃。於18小時後，使暗色混合物於矽藻土上以EtOAc過濾。使濾液在真空中濃縮，並藉矽膠層析純化，使用25-50%己烷：EtOAc，而得N-第三-丁基-2'-(嘧啶-5-基)-7'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)-5H-螺[噻唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺，為白色泡沫物。MH+=529.2。
步驟5：
於N-第三-丁基-2'-(嘧啶-5-基)-7'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)-5H-螺[噻唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(0.475克，0.899毫莫耳)、NaOH固體(0.062毫升，3.33毫莫耳)及氯化羥基銨(0.120毫升，2.88毫莫耳)之混合物中，添加乙醇(8毫升)。將混合物於室溫下攪拌。於48小時後，使混合物在真空中濃縮，並使殘留物於DCM與水之間作分液處理。使水層酸化至約pH=7，且以CH2 Cl2 萃取。使合併之有機離份吸附至矽膠上，並藉矽膠層析純化，使用40-80%己烷：EtOAc，而得2-(第三-丁基胺基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[噻唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-醇，為灰白色固體。MS：MH+=419.2。
步驟6：
於2-(第三-丁基胺基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[噻唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-醇(0.075克，0.179毫莫耳)在DMF(2毫升)中之溶液內，添加碳酸銫(0.175克，0.538毫莫耳)，接著為1-碘基-2,2-二甲基丙烷(0.048毫升，0.358毫莫耳)。將混合物加熱至100℃。於6小時後，使混合物冷卻至室溫，以EtOAc稀釋，並以水與鹽水洗滌。使有機離份在真空中濃縮，且藉矽膠層析純化，使用40-60%己烷：EtOAc，而得N-第三-丁基-2'-(新戊氧基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[噻唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺，為灰白色泡沫物。MS：MH+=489.2。
步驟7：
將裝有N-第三-丁基-2'-(新戊氧基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[噻唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(0.033克，0.068毫莫耳)在48% HBr(1.00毫升，18.42毫莫耳)中之溶液之可再密封管件加熱至80℃。於3小時後，使溶液冷卻，並以N2氣流蒸發至乾涸。將殘留物以CH2C12(2毫升)與TEA(0.1毫升)處理。將溶液裝填至矽膠管柱上，且以具有1% NH4OH之1-5% MeOH：CH2C12純化(Rf=0.5，在具有1% NH4OH之10% MeOH：CH2C12中)，獲得外消旋物質，使其藉由對掌性層析進行解析，而得(R)與(S)-2'-(新戊氧基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[噻唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺。MS實測值：MH+=433.2。
實 例286
於玻璃微波反應容器中，裝填二氧陸圜(1.2毫升)與水(0.40毫升)中之(S)-3-氯基-7-(2-氟基-5-甲基吡啶-3-基)-5'H-螺[烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺(0.100克，0.252毫莫耳)、磷酸鉀(0.160克，0.756毫莫耳)、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜(0.106克，0.504毫莫耳)及雙(二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(8.92毫克，0.013毫莫耳)。將反應混合物攪拌，並在微波中，於120℃下加熱30分鐘，然後以EtOAc與飽和Na2 CO3 稀釋。將有機層以飽和Na2 CO3 洗滌兩次，以Na2SO4脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗製物藉矽膠層析(2-10% MeOH-CH2 Cl2 )，接著製備型HPLC(15-60%CH3 CN(具有0.1% TFA)-水(具有0.1% TFA)，在20分鐘內)純化，以提供(S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(2-氟基-5-甲基吡啶-3-基)-5'H-螺[烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺，為白色固體(MS：MH+=445)。
實例287
於小玻瓶中，裝填(S)-2-胺基-4'-氟基-7'-(2-氟基吡啶-3-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-醇(45.0毫克，0.118毫莫耳)、碳酸銫(57.7毫克，0.177毫莫耳)及DMF(787微升)。將混合物激烈攪拌15分鐘，然後經由注射器添加三氟甲烷磺酸2-氰基-2-甲基丙酯(22.56微升，0.130毫莫耳)。將所形成之混合物於室溫下攪拌19小時，然後以水(10毫升)與EtOAc(10毫升)稀釋。分離液層，並將水層以EtOAc(2 x 10毫升)萃取。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於12克Redi-Sep管柱上藉層析純化，以5-60% MeOH/DCM溶離，而得(S)-3-(2-胺基-5'-氟基-2'-(2-氟基吡啶-3-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基氧基)-2,2-二甲基丙烷腈，為灰白色固體。(MS：MH+=463)。
實例288
於小玻瓶中，裝填三氟甲烷磺酸(S)-2'-胺基-3-((3-甲基環氧丙烷-3-基)乙炔基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-基酯(50.0毫克，0.101毫莫耳)、2-氟基吡啶-3-基二羥基硼烷(21.33毫克，0.151毫莫耳)、碳酸鉀(69.7毫克，0.505毫莫耳)及Pd(PPh3 )4 (11.66毫克，10.09微莫耳)。將小玻瓶以Ar(氣體)沖洗，然後依序添加二氧陸圜(505微升)與水(0.25毫升)。將小玻瓶密封，並在70℃油中放置1小時。將混合物以EtOAc稀釋，且以鹽水洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於12克Redi-Sep管柱上層析，使用0-60%之DCM/MeOH/NH4 OH在DCM中之90:10:1混合物，獲得粉紅色固體。使固體溶於MeOH中，並裝填至500毫克SCX-2管柱上。使管柱首先以甲醇溶離，然後使用甲醇中之2N氨，以移除產物。蒸發濾液，而得(S)-7-(2-氟基吡啶-3-基)-3-((3-甲基環氧丙烷-3-基)乙炔基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺，為淡黃色固體。實測值MS：MH+=443.0。
實例289
於0.5-2毫升微波小玻瓶中，裝填碳酸鉀(59.8毫克，0.433毫莫耳)、2-氟基吡啶-3-基二羥基硼烷(34.5毫克，0.245毫莫耳)及AmPhos(5.11毫克，7.2]微莫耳)。添加三氟甲烷磺酸(R)-2-胺基-2'-嗎福啉基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基酯(70毫克，0.144毫莫耳)在二氧陸圜(841微升)中之溶液，接著為水(120微升)。將小玻瓶密封，並於微波反應器中，在100℃下加熱1小時。添加肆(三苯膦)鈀(0)(16.66毫克，0.014毫莫耳)與2-氟基吡啶-3-基二羥基硼烷(34.5毫克，0.245毫莫耳)，並將混合物於微波反應器中，在110℃下加熱30分鐘。將深褐色混合物以3毫升醋酸乙酯稀釋，經過矽藻土過濾，及濃縮。使混合物於12克RediSep管柱上藉矽膠層析純化，使用DCM中之15-60% DCM/MeOH/NH4 OH。然後，使所衍生之殘留物藉逆相HPLC純化(在0.1% TFA水溶液中之15-90%MeCN)，而得(S)-2'-(2-氟基吡啶-3-基)-7'-嗎福啉基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺2,2,2-三氟醋酸鹽，為灰白色固體。實測值MS：MH+=441。
實例290
於25毫升RB燒瓶中，裝填三氟甲烷磺酸(R)-2-胺基-2'-(2,2-二甲基嗎福啉基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基酯(270毫克，0.526毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0)(60.8毫克，0.053毫莫耳)、2-氟基吡啶-3-基二羥基硼烷(119毫克，0.841毫莫耳)、DMF(2629微升)及碳酸鈉(2M溶液)(789微升，1.577毫莫耳)。將混合物在氬氣及85℃下攪拌2小時。將混合物以水(2毫升)稀釋，並以10毫升EtOAc萃取。將有機層以水、鹽水洗滌，通過矽藻土填充柱，及濃縮。使暗色殘留物於12克RediSep管柱上藉矽膠層析純化，使用DCM中之5-70% DCM/MeOH/NH4 OH，而得(S)-2'-(2,2-二甲基嗎福啉基)-7'-(2-氟基吡啶-3-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺。實測值MS：MH+=461。
實例291
( S,E)-3-(3,3-二甲基丁-1-烯基)-7-(嘧啶-5-基)-5'H-螺[ 烯并[2,3-c]吡啶-5,4' - 唑]-2'-胺之合成
將(S)-3-氯基-7-(嘧啶-5-基)-5'H-螺[烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺(0.967克，2.64毫莫耳)、反式-(3,3-二甲基丁烯基)二羥基硼烷品吶可酯(1.389克，6.61毫莫耳)、AmPhos(0.094克，0.132毫莫耳)及磷酸鉀水合物(1.218克，5.29毫莫耳)在10毫升二氧陸圜/水(1:1)中之混合物於微波中，在130℃下加熱1小時。於冷卻至室溫後，使反應物濃縮，並使殘留物藉矽膠層析純化，使用0-5% MeOH/DCM，而得(S,E)-3-(3,3-二甲基丁-1-烯基)-7-(嘧啶-5-基)-5'H-螺[烯并[2,3-c]吡啶-5，4'-唑]-2'-胺。實測值MS：MH+=414。
實例292
( S)-2'-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-3'-氟基-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[ 唑 -4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之合成
於0.5-2毫升微波小玻瓶中，裝填肆(三苯膦)鈀(0)(27.9毫克，0.024毫莫耳)、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜(86毫克，0.411毫莫耳)。添加三氟甲烷磺酸(S)-2-胺基-6'-氟基-2'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基酯(120毫克，0.242毫莫耳)在DMF(1612微升)中之溶液，接著為碳酸鈉(2M溶液)(363微升，0.725毫莫耳)。將小玻瓶密封，並於微波反應器中，在85℃下加熱1小時。將混合物以水稀釋，並以EtOAc萃取。將有機層以水、鹽水洗滌，經過矽藻土過濾，及濃縮，留下褐色油。使粗製物質於12克RediSep管柱上藉矽膠層析純化，使用(DC M中之15-60% DCM/MeOH/NH4 OH 90:10:1)，而得(S)-2'-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-3'-氟基-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺。實測值MS：MH+=431。
實例293
( S)-4'-氟基-2'-(2-氟基-2-甲基丙氧基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之合成
於小玻瓶中，裝填(S)-2-胺基-4'-氟基-7'-(嘧啶-5.基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-醇(61.0毫克，0.167毫莫耳)、碳酸銫(82毫克，0.251毫莫耳)及DMF(670微升)。將所形成之混合物激烈攪拌10分鐘，然後將小玻瓶在大冰浴中放置10分鐘。逐滴添加三氟甲烷磺酸2-氟基-2-甲基丙酯(33.3微升，0.201毫莫耳)，並於5分鐘後移除冰浴。將混合物攪拌6小時，接著，將混合物以水(10毫升)稀釋，且以EtOAc(3 x 5毫升)萃取。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於12克Redi-Sep管柱上層析，以DCM/MeOH/NH4OH(90:10:1)在DCM中之5-60%梯度液溶離，而得(S)-4'-氟基-2'-(2-氟基-2-甲基丙氧基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺，為灰白色固體。實測值MS：MH+=439。
實例294
( S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(2-氟基吡啶-3-基)-5'H-螺[ 烯并[2,3-c]吡啶-5,4'- 唑]-2'-胺之合成
於玻璃微波反應容器中，裝填二氧陸圜(1.2毫升)與水(0.40毫升)中之(S)-3-氯基-7-(2-氟基吡啶-3-基)-5'H-螺[烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺(0.075克，0.196毫莫耳)、磷酸鉀(0.125克，0.588毫莫耳)、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜(0.082克，0.392毫莫耳)及雙(二-第三-丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(0.014克，0.020毫莫耳)。將反應混合物攪拌，並於微波中，在120℃下加熱30分鐘。將混合物以EtOAc與飽和Na2 CO3 稀釋。將有機層以飽和Na2 CO3 洗滌兩次，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗製物藉矽膠層析純化(12克，2-10% MeOH-DCM，然後為10%MeOH-DCM)，提供(S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(2-氟基吡啶-3-基)-5'H-螺[烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺，為灰色固體。實測值MS：MH+=431。
實例295
( R)-2' -(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4'-氟基-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之合成
於小玻瓶中，裝填三氟甲烷磺酸2-胺基-2'-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4'-氟基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基酯(150毫克，0.300毫莫耳)、嘧啶-5-基二羥基硼烷(111毫克，0.899毫莫耳)及Pd(PPh3 )4 (34.6毫克，0.030毫莫耳)。將小玻瓶以Ar(氣體)滌氣，然後依序添加DMF(2毫升)與碳酸鉀(0.749毫升，1.499毫莫耳)(為2.0M水溶液)。將小玻瓶加蓋，並於Biotage Initiator微波反應器中，在75℃下加熱1.5小時。使產物經由Gilson HPLC純化(梯度溶離20-90% MeCN/H2 O，0.1% TFA)，而得(R)-2'-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4'-氟基-7'-(嘧啶-5-基)-5H螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺，為灰白色固體。實測值MS：MH+=431。
實例296
( S)-7-(5-氯基-2-氟苯基)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-5'H-螺[ 烯 并[2,3-b]吡啶-5,4'- 唑]-2'-胺之合成
於小玻瓶中，裝填三氟甲烷磺酸(S)-2'-胺基-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-7-基酯(0.050克，0.103毫莫耳)、5-氯基-2-氟苯基二羥基硼烷(0.054克，0.310毫莫耳)及Pd(PPh3 )4 (5.97毫克，5.17微莫耳)。將小玻瓶以Ar(氣體)滌氣。然後依序添加DMF(0.517毫升)與碳酸鉀(0.259毫升，0.517毫莫耳)(為2.0M水溶液)。將小玻瓶密封，並在70℃下攪拌一小時。將反應物以醋酸乙酯稀釋，且以水洗滌。將水層以醋酸乙酯萃取，並使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使此物質經由管柱層析純化(RediSep 40克，梯度溶離在DCM中之0-7% MeOH)，而得(S)-7-(5-氯基-2-氟苯基)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5，4'-唑]-2'-胺，為白色固體。實測值MS：MH+=464。
實例297
( R)-2'-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4'-氟基-7'-(吡啶-3-基)-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之合成
於小玻瓶中，裝填三氟甲烷磺酸2-胺基-2'-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4'-氟基-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基酯(150毫克，0.300毫莫耳)、吡啶-3-基二羥基硼烷(111毫克，0.899毫莫耳)及Pd(PPh3 )4 (34.6毫克，0.030毫莫耳)。將小玻瓶以Ar(氣體)滌氣，然後依序添加DMF(2毫升)與碳酸鉀(0.749毫升，1.499毫莫耳)(為2.0M水溶液)。將小玻瓶加蓋，並於Biotage Initiator微波反應器中，在75℃下加熱1.5小時。使產物經由Gilson HPLC純化(梯度溶離20-90% MeCN/H2 O，0.1% TFA)，而得(R)-2'-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4'-氟基-7'-(吡啶-3-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺，為灰白色固體。實測值MS：MH+=430。
實例298
( S)-3-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-7-(2-氟基吡啶-3-基)-5'H-螺[ 烯并[2,3-b]吡啶-5,4'- 唑]-2'-胺之合成
於反應管件中，合併(S)-3-溴基-7-(2-氟基吡啶-3-基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺(80毫克，0.187毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(21.64毫克，0.019毫莫耳)、碘化銅(i)(3.57毫克，0.019毫莫耳)及THF(749微升，0.187毫莫耳)以及DMF(749微升，0.187毫莫耳)。添加DIPA(525微升，3.75毫莫耳)，接著為3,3-二甲基丁-1-炔(115微升，0.936毫莫耳)，並以氬沖洗反應管件。密封，且在110℃下加熱3小時。使混合物於水(10毫升)與EtOAc(10毫升)之間作分液處理。分離液層，並將水層以EtOAc(2 x 10毫升)萃取。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於25克SNAP管柱上藉層析純化，以0-70%之DCM/MeOH/NH4 OH在DCM中之90:10:1混合物溶離。然後，使所衍生之殘留物藉逆相HPLC純化(具有0.1% TFA之10-90% CH3 CN/H2 O)，在自DCM/己烷蒸發後，獲得(S)-3-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-7-(2-氟基吡啶-3-基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺，為白色粉末。實測值MS：MH+=429。
實例299
( S)-3-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-7-(嘧啶-5-基)-5'H-螺[ 烯并[2,3-b]吡啶-5,4' - 唑]-2'-胺之合成
合併(S)-3-溴基-7-(嘧啶-5-基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺(120毫克，0.293毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(33.8毫克，0.029毫莫耳)、碘化銅(i)(11.14毫克，0.059毫莫耳)及DMF(1950微升，0.293毫莫耳)。添加3,3-二甲基丁-1-炔(96毫克，1.170毫莫耳)與DIPA(2085微升，14.63毫莫耳)，以氬沖洗，密封，並在90℃下加熱過夜。將反應物以水(25毫升)稀釋，且倒入含有醋酸乙酯(25毫升)之分液漏斗中。分離液層，並將水層以醋酸乙酯(2 x 50毫升)萃取。將合併之有機層以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以提供褐色油，使其藉矽膠層析純化(Redi-Sep預填充矽膠管柱(12克)，具有0.1%氫氧化銨之DCM中之0-10%甲醇)，以提供(S)-3-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-7-(嘧啶-5-基)-5'H-螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-唑]-2'-胺，為黃褐色固體。實測值MS：MH+=412.2。
實 例300
( R)-2'-(3,3-二甲基丁基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[ 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺之合成
將(R)-2'-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺(400毫克，0.974毫莫耳)與鈀/碳(104毫克，0.974毫莫耳)在20毫升乙醇中合併，且於氫大氣下攪拌12小時。使溶液經過矽藻土過濾，及濃縮。使產物經由矽膠管柱層析純化(RediSep 80克管柱)，使用醋酸乙酯中之0-10%甲醇，而得(R)-2'-(3,3-二甲基丁基)-7'-(嘧啶-5-基)-5H-螺[唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺，為白色結晶性固體。實測值MS：MH+=415.2。
下列中間物係用於製備本發明之舉例化合物。對於各中間物之代碼係關於下文化合物之表。
於表IV中之下列化合物係為藉本發明所提供式I-IV化合物之其他代表性實例。用以製備各舉例化合物之方法與中間物亦被包含於表中，伴隨著其中可採用之生物學數據(酵素與細胞檢測數據)。
於表5中之下列化合物係為藉本發明所提供式I-IV之其他代表性實例。
本發明亦提供關於製造式I-IV化合物之方法。於本發明之另一項具體實施例中，係提供一種製造式I化合物之方法，此方法包括以下步驟，使化合物20
其中式I之A1 ,R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 ,R8 ,X,Y及Z均如本文定義，與具有結構R7 -B(OH)2 之化合物反應，其中R7 係如本文定義，以製造式I、II、III或IV化合物。
本發明亦提供關於製造式I-IV化合物之方法。於本發明之另一項具體實施例中，係提供一種製造式I化合物之方法，此方法包括以下步驟，使化合物20
其中式I之A1 ,A3 ,A4 ,R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 ,R8 ,W及X均如本文定義，與具有結構R7 -B(OH)2 之化合物反應，其中R7 係如本文定義，以製造式I、II、III或IV化合物。
本發明亦提供關於製造式I-IV化合物之方法。於本發明之另一項具體實施例中，係提供一種製造式I化合物之方法，此方法包括以下步驟，使化合物20
其中式I之A1 ,R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 ,R8 ,W及X均如本文定義，與具有結構R7 -B(OH)2 之化合物反應，其中R7 係如本文定義，以製造式I、II、III或IV化合物。
於本發明之另一項具體實施例中，係提供一種製造式II化合物之方法，此方法包括以下步驟，使化合物20-A
其中式I、II、III或IV之A1 ,R1 ,R3 ,R4 ,R5 ,R7 ,R8 ,X,Y及Z均如本文定義，與R10 -鹵化物反應，其中鹵化物為I或Br，以製備式I、II、III或IV化合物。
於本發明之又再另一項具體實施例中，係提供一種製造式II化合物之方法，此方法包括以下步驟，使化合物20-A
其中式I、II、III或IV之A1 ,R1 ,R3 ,R4 ,R5 ,R7 ,R8 ,W及X均如本文定義，與R10 -鹵化物反應，其中鹵化物為I或Br，以製備式I、II、III或IV化合物。
正如可被熟練技師所明瞭的，上述合成圖式與代表性實例並非意欲包括本申請案中所述且所請求之化合物可藉以合成之所有方式之全面性清單。其他方法將為一般熟諳此項技藝者所明白。此外，上述不同合成步驟可以交替序列或順序進行，而得所要之化合物。
例如，在此等程序中，該步驟可按需要以其他保護/去除保護步驟為先或為後進行。特定言之，若一或多個官能基，例如羧基、羥基、胺基或巰基，在製備本發明化合物中係欲被或必須被保護，因其並不意欲參與特定反應或化學轉變，則可使用各種已知習用保護基。例如，典型上被使用於天然與合成化合物之合成之保護基可以使用，該化合物包括肽、核酸、其衍生物及糖類，具有多重反應中心、對掌中心及其他潛在地對反應試劑及/或條件敏感之位置。
可用於合成本文中所述抑制劑化合物之合成化學轉變與保護基操作法(保護與去除保護)，係為此項技藝中已知，且包括例如在R. Larock,綜合有機轉變,VCH出版社(1989)；T.W. Greene與P.G.M. Wuts,有機合成之保護基，第3版,John Wiley ＆ Sons(1999)；L. Fieser與M. Fieser,有機合成之Fieser與Fieser試劑,John Wiley ＆ Sons(1994)；A. Katritzky與A. Pozharski,雜環化學手冊，第2版(2001)；M. Bodanszky,A. Bodanszky,肽合成之實務,Springer-Verlag,Berlin Heidelberg(1984)；J. Seyden-Penne,在有機合成中藉由鋁與硼氫化物之還原作用，第2版,Wiley-VCH,(1997)；及L. Paquette編輯之有機合成試劑百科全書,John Wiley ＆ Sons(1995)中所述者。
具有可形成鹽基團之本發明化合物之鹽，包括藥學上可接受之鹽，可以習用方式或熟諳此藝者已知之方式製成。例如，本發明化合物之酸加成鹽可經由以酸或以適當陰離子交換試劑處理而獲得。具有兩個酸分子之鹽(例如二鹵化物)亦可被轉化成每化合物具有一個酸分子之鹽(例如單鹵化物)；這可經由加熱成熔融體，或例如經由以固體在高真空及高溫下加熱，例如50℃至170℃，每分子化合物，該酸之一個分子係被逐出而達成。
酸鹽通常可被轉化成自由態鹼化合物，例如經由以適當鹼性作用劑處理該鹽，例如以鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬氫碳酸鹽或鹼金屬氫氧化物，典型上為碳酸鉀或氫氧化鈉。舉例及適當之鹽，及其製備，係在本文描述於本申請案之定義段落中。
所有本文中所述之合成程序可在已知反應條件下，有利地於本文中所述之條件下，於溶劑或稀釋劑不存在或存在(通常)下進行。正如一般熟諳此藝者所明瞭，溶劑應對於起始物質及其他所使用之試劑為惰性，且應能夠將其溶解。溶劑應能夠於觸媒、縮合劑或中和劑，例如離子交換劑，典型上為陽離子交換劑(例如呈H+ 形式)之不存在或存在下，部份或完全溶解反應物。溶劑允許及/或影響反應進展或速率之能力，通常係依溶劑之類型與性質，反應條件，包括溫度、壓力、大氣條件，譬如在惰性大氣中，於氬或氮下，與濃度，及反應物本身而定。
供進行反應以合成本發明化合物之適當溶劑係包括但不限於水；酯類，包括低碳烷基-低碳烷酸酯類，例如EtOAc；醚類，包括脂族醚類，例如Et2 O與乙二醇二甲基醚，或環狀醚類，例如THF；液體芳族烴類，包括苯、甲苯及二甲苯；醇類，包括MeOH、EtOH、1-丙醇、IPOH、正-與第三-丁醇；腈類，包括CH3CN；鹵化烴類，包括CH2 Cl2 、CHCl3 及CCl4 ；酸醯胺類，包括DMF；亞碸類，包括DMSO；鹼，包括雜環族氮鹼，例如吡啶；羧酸類，包括低碳烷羧酸類，例如AcOH；無機酸類，包括HCl、HBr、HF、H2 SO4 等；羧酸酐類，包括低碳烷酸酐類，例如醋酸酐；環狀、線性或分枝狀烴類，包括環己烷、己烷、戊烷、異戊烷等，及此等溶劑之混合物，譬如純粹有機溶劑組合，或含水溶劑組合，例如水溶液。此等溶劑與溶劑混合物亦可用於"處理"反應，以及用於處理反應及/或單離反應產物，譬如在層析中。
純化方法係為此項技藝中已知，且包括例如結晶化作用、層析(液相與氣相等)、萃取、蒸餾、研製、逆相HPLC等。反應條件，譬如溫度、延續時間、壓力及大氣(惰性氣體、環境)係為此項技藝中已知，且可按適當方式對於反應作調整。
本發明進一步涵蓋"中間"化合物，包括自所述合成程序產生之結構，無論是經單離或當場產生及未經單離，在獲得最後所要化合物之前。由於進行步驟而自暫時起始物質所形成之結構，由於自所述方法在任何階段下之分歧所形成之結構，及在反應條件下形成起始物質之結構，均為被包含在本發明中之"中間物"。再者，利用呈反應性衍生物或鹽形式之起始物質所產生，或藉由可利用根據本發明方法獲得之化合物所產生之結構，及由於處理本發明化合物當場所形成之結構，亦在本發明之範圍內。
本發明亦提供新穎起始物質及/或中間物，以及其製備方法。於選擇具體實施例中，係使用此種起始物質，與如此經選擇之反應條件，以獲得所要之化合物。本發明之起始物質係為已知，市購可得，或可類似或根據此項技藝中已知之方法合成。許多起始物質可根據已知方法製備，且特別是可使用實例中所述之方法製備。在合成起始物質上，當必要時，官能基可以適當保護基保護。保護基、其引進及移除係描述於上文。
本發明之化合物通常可具有一或多個不對稱碳原子，且因此係能夠以其光學異構物形式，以及以外消旋或非外消旋混合物形式存在。雖然未關於式I-IV中之立體化學顯示，但本發明包括此種光學異構物與非對映異構物，以及外消旋與經解析之對掌異構上純R與S立體異構物，以及R與S立體異構物之其他混合物，及其藥學上可接受之鹽。
光學異構物可根據習用方法，藉由外消旋混合物之解析而獲得，例如藉由非對映異構物鹽之形成，經由以光學活性酸或鹼處理。適當酸之實例為酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯甲醯基酒石酸及樟腦磺酸，然後藉由結晶化作用，分離非對映異構物之混合物，接著自此等鹽釋出光學活性鹼。關於分離光學異構物之一種不同方法，係涉及利用對掌性層析管柱，經最適宜地選擇，以使對掌異構物之分離達到最大程度。又另一種可採用之方法，係涉及合成共價非對映異構分子，其方式是使本發明化合物與呈活化形式之光學上純酸或光學上純異氰酸酯反應。經合成之非對映異構物可藉習用方式分離，譬如層析、蒸餾、結晶化作用或昇華作用，然後水解以釋放對掌異構上純化合物。本發明之光學活性化合物可同樣地利用光學活性起始物質獲得。此等異構物可呈自由態酸、自由態鹼、酯或鹽形式。此種化合物之所有此種異構形式，係明確地被包含在本發明中。
本發明化合物亦可以多重互變異構形式呈現。互變異構物經常與彼此以平衡存在，且於環境與生理學條件下相互轉化。本發明化合物亦可以順式-或反式-或E-或Z-雙鍵異構形式存在。本發明係明確地包括本文中所述化合物之所有互變異構形式。
本文中所述化合物之所有結晶形式，係明確地被包含在本發明中。
本發明亦包括以同位素方式標識之化合物，其係與本文所述者相同，惟以下事實除外，一或多個原子係被一個具有原子質量或質量數不同於通常在天然上所發現之原子質量或質量數之原子所置換。可被併入本發明化合物中之同位素，其實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，譬如2 H,3 H,13 C,14 C,15 N,16 O,17 O,31 P,32 P,35 S,18 F及36 Cl。
含有前述同位素及/或其他原子之其他同位素之本發明化合物，係在本發明之範圍內。某些以同位素方式標識之本發明化合物，例如於其中併入放射性同位素譬如3 H與14 C者，係可用於藥物及/或受質組織分佈檢測中。經氚化，意即3 H，與碳-14，意即14 C同位素，係為特佳，因其易於製備與偵測。再者，以較重質同位素譬如氘(意即2 H)之取代，可提供由於較大代謝安定性所造成之某些治療利益，例如增加之活體內半生期或降低之劑量需要量，且因此在一些情況中可能較佳。以同位素方式標識之本發明化合物通常可經由以容易取得之以同位素方式標識之試劑取代未以同位素方式標識之試劑而製成。
生物學評估
本發明化合物可藉由附加適當官能基而被改質，以加強選擇性生物學性質。令人驚訝的是，本發明化合物顯示經改良之藥物動力學與藥效學，其係直接與間接地關於化合物對其所意欲用途有效之能力。例如，已發現此等化合物具有有利清除率與射流性質，其係容易地有助於投射活體內PK與PD性質，其依次幫助投射關於該化合物之治療標的被覆範圍，及所投射之有效劑量，經由活體內吸收、分佈、新陳代謝作用及排泄性質。增加生物穿透至特定生物學區域(例如血液、淋巴系統、中樞神經系統)、增加口服可利用性、增加溶解度以允許藉由注射投藥及改變新陳代謝作用及/或排泄速率，係為關於發現那一種化合物可為有用藥物，而那一個可能不是之重要因素。
雖然本發明化合物(式I-III)之藥理學性質會隨著結構而改變，但一般而言，式I-III化合物所具有之活性，可於活體外以及活體內兩者中展現。下文舉例之藥理學檢測已使用根據本發明之化合物進行，以評估及特徵鑒定化合物調節BACE活性，及調整澱粉狀蛋白β先質蛋白質之分裂，藉以降低或抑制澱粉狀蛋白β生產之能力。
活體外酵素BACE FRET(螢光共振能轉移)檢測(酵素檢測數據在實例表I、II、III及IV中)
於此篩檢中所使用之檢測緩衝液為0.05M醋酸鹽,pH 4.2,10% DMSO最後,100μM吉那波(genapol)(其係為非離子性清潔劑，低於其臨界微胞濃度)。將β分泌酶(0.2nM)預培養一小時，其中抑制劑典型上在約1微升DMSO中，根據連續稀釋，係被添加至其中。檢測係有效地藉由添加FRET受質(50nM)開始，並將此組合培養一小時。FRET檢測係藉由添加三羥甲基胺基甲烷(Tris)緩衝液而被終止，該緩衝液會提升pH至中性，及測定螢光。FRET受質為一種肽，具有市購可得之螢光團與淬滅子，在BACE分裂位置之相反側上。FRET受質之蛋白分解分裂作用，會釋出螢光(激發488毫微米，與發射425毫微米)之淬滅作用。
在所測試之化合物中，關於各實例5-7與9-226之活體外BACE FRET酵素數據係提供在表I、II、III及IV中。關於活體外BACE FRET檢測之數據索引係如下述："+"係意謂化合物實例具有IC50 值=至或>5μM；"++"係意謂化合物實例具有IC50 值在1.0μM-5.0μM之範圍內(<5.0μM至=或>1.0μM)；"+++"係意謂化合物實例具有IC50 值在100nM-1.0μM之範圍內(<1.0μM至=或>0.1μM)；及"++++"係意謂化合物實例具有IC50 值在低於100nM之範圍內(<0.1μM)。
活體外BACE以細胞為基礎之檢測
以細胞為基礎之檢測係在待測化合物處理之會表現澱粉狀蛋白先質蛋白質之細胞之經調理培養基中，度量Aβ40之抑制或降低。
將安定地表現澱粉狀蛋白先質蛋白質(APP)之細胞，在40K個細胞/井之密度下，覆蓋於96井板(Costar)中。細胞係於37℃與5% CO2 下，在補充10% FBS之DMEM中培養24小時。然後，將待測化合物添加至細胞，於10-點劑量回應濃度中，具有起始濃度為100μM或10μM。化合物係自儲備溶液稀釋在DMSO中，且待測化合物在細胞上之最後DMSO濃度為0.1%。在與待測化合物一起培養24小時後，收集上層經調理培養基，並使用夾層ELISA測定Aβ40含量。化合物之IC50 係計算自對照組之百分比或Aβ40之抑制百分比，作為待測化合物濃度之函數。
偵測Aβ40之夾層ELISA係在96井微滴定板中進行，其係以山羊抗兔子IgG(Pierce)預處理。用以偵測得自細胞上層清液之Aβ40之捕獲與偵測抗體對，係個別為經親和力純化之pAb40(Biosource)與經生物素化之6E10(Signet Labs公司)。pAb40抗體之最適宜濃度為3微克/毫升，在Superblock/TBS(Pierce)中，其係經補充0.05%Tween 20(Sigma)。經生物素化之偵測抗體6E10之最適宜濃度為0.5微克/毫升，在Superblock/TBS(Pierce)中，其已補充2%正常山羊血清與2%正常老鼠血清。
細胞上層清液係與捕獲抗體於4℃下培養3小時，接著為在TBS-tween(0.05%)中之3個洗滌步驟。偵測抗體培養為於4℃下2小時，再一次接著為如前述之洗滌步驟。ELISA之最後讀出值為時間解析螢光(每分鐘之計數)，使用Delfia試劑鏈黴胺基酸-銪與加強溶液(Perkin Elmer)及Victor 2多標記計數器(Perkin Elmer)。
在所測試之化合物中，關於各實例5-7與9-226之細胞為基礎之檢測數據係提供在表I、II、III及IV中。關於BACE1以細胞為基礎檢測之數據索引係如下述："+"係意謂化合物實例具有IC50 值=至或>5μM；"++"係意謂化合物實例具有IC50 值在1.0μM-5.0μM之範圍內(<5.0μM至=或>1.0μM)；"+++"係意謂化合物實例具有IC50 值在100nM-1.0μM之範圍內(<1.0μM至=或>0.1μM)；及"++++"係意謂化合物實例具有IC50 值在低於100nM之範圍內(<0.1μM)。
β-分泌酶之活體內抑制
數種動物模式，包括老鼠、大白鼠、狗及猴子，可在投予待測化合物試樣後，用以篩檢關於β-分泌酶活性於活體內之抑制。使用於本發明中之動物可為野生型、轉基因或基因剔除動物。例如，Tg2576老鼠模式，按Hsiao等人,1996,Science 274,99-102中所述製備與進行，及其他非轉基因或基因剔除動物可用以分析澱粉狀蛋白β肽(Aβ)生產，於抑制待測化合物存在下之活體內抑制。一般而言，2至18個月大之Tg2576老鼠、基因剔除老鼠或非轉基因動物，係被投予經調配在媒劑中之待測化合物，該媒劑譬如環糊精、磷酸鹽緩衝劑、羥丙甲基纖維素或其他適當媒劑。在投予化合物後之一至二十四小時，使動物犧牲，且移除腦部，以及腦脊髓液(CSF)與血漿，以供分析A-β含量，及藥物或待測化合物濃度(Dovey等人,2001,神經化學期刊 ,76,173-181)。在時間0下開始，動物係藉由口腔灌食法，或其他輸送裝置，譬如靜脈內注射而被投予至高達100毫克/公斤之抑制待測化合物，在標準習用配方中，譬如2%羥丙甲基纖維素、1% Tween80。個別動物群係單獨接受未含有待測化合物之2%羥丙甲基纖維素、1% Tween80，且充作媒劑對照組。於試驗期間結束時，使動物犧牲，並收集腦部組織、血漿或腦脊髓液。使腦部在50mM NaCl中之10體積(w/v)之0.2%二乙胺(DEA)內(Best等人,2005,藥理學與實驗治療學期刊 ,313,902-908)，或在Tris-緩衝鹽水(pH在約7.6下)中之10體積之0.5% TritonX-100內均化。使勻漿在355,000克，4℃下離心30分鐘。然後，藉由以ECL(電致化學發光)技術為基礎之特定夾層ELISA檢測，CSF或腦部上層清液係針對A-β肽之存在作分析。例如，大白鼠Aβ40係使用生物素化-4G8(Signet)作為捕獲抗體，與Fab40(對Aβ40之C-末端為專一之自設抗體)作為偵測抗體，進行度量。例如，在將2%羥丙甲基纖維素、1% Tween80(pH2.2)中之30毫克/公斤口服劑量之待測化合物，投予至200克雄性史泊格多利(Sprague Dawley)大白鼠中後4小時，係度量澱粉狀蛋白β肽含量，關於個別在腦脊髓液與腦部中降低達X%與Y%，當與媒劑處理或對照老鼠中所度量之含量比較時。
所使用之實際媒劑：口服：2% HPMC,1% Tween80,pH 2.2 IV：5%EtOH,45%丙二醇在5%右旋糖中
本發明化合物於10mpk(mpk=每公斤動物之毫克化合物)與30mpk兩種服藥濃度下，在4小時後，已一般性地顯示降低老鼠或大白鼠之腦脊髓液中以及在其腦部中之澱粉狀蛋白β肽之形成及/或沉積。例如，實例編號490,286,495,291,287,293,513,515,517,290,288,531,540,292,289,545,294,563,296,586,295,297,662,663,673,689,744,763,289,808,817,956,299,51,56,58,61,65,47,92,104,143,185b及202係於10mpk(惟在指示30mpk之情況除外)下，個別在CSF與腦部A-β含量上，顯示28%與9%；73%與57%；72%與57%(均＠30mpk)；62%與32%；48%與32%；73%與63%；18%與13%；56%與39%；56%與36%；63%與33%；69%與48%；45%與25%；40%與7%；57%與29%；49%與23%；73%與58%(均＠30mpk)；86%與73%(均＠30mpk)；54%與41%；61%與40%；32%與11%；78%與66%(均＠30mpk)；69%與54%(均＠30mpk)；53%與34%(均＠30mpk)；57%與44%(均＠30mpk)；81%與63%(均＠30mpk)；69%與41%(均＠30mpk)；37%與26%；69%與59%(均＠30mpk)；69%與52%(均＠30mpk)；55%與43%(均＠30mpk)；44%與25%(均＠30mpk)；25%與8%(均＠30mpk)；84%與81%(均＠30mpk)；47%與25%；76%與35%(均＠30mpk)；45%與29%；50%與18%；48%與21%；39%與2%；62%與49%(均＠30mpk)；58%與43%；69%與37%(均＠30mpk)；72%與58%(均＠30mpk)，及67%與55%(均＠30mpk)百分比降低。
CYP抑制檢測
已知在身體中之CYP酵素係在特定化合物之代謝途徑中發揮功能。更明確言之，CYP酵素係負責化合物之代謝分解。因此，調節一或多種不同CYP酵素之活性可影響所投予化合物之潛在新陳代謝作用。特定言之，若本發明化合物係抑制CYP酵素，則其可藉以降低化合物之潛在活體內新陳代謝作用之速率，因此可能延長該化合物之生物利用率。本發明化合物係於下文CYP檢測中進行，以測定其抑制特定CYP酵素之潛力。
CYP3A
將經匯集之人類肝臟微粒體(0.1毫克/毫升)在約37℃下，於磷酸鹽緩衝劑(pH 7.4)中，與選擇性3A受質米達唑蘭(midazolam)，在約2.5μM之濃度下，於待測化合物(在約3μM濃度下)存在與不存在下培養。反應係藉由添加NADPH(1mM最後濃度)開始。培養係在10分鐘之後藉由添加有機溶劑而停止，且1-羥基米達唑蘭(hydroxymidazolam)新陳代謝產物形成係藉由HPLC MS偵測方法度量。待測化合物抑制CYP3A活性之能力係藉由新陳代謝產物於待測化合物存在下之量，對新陳代謝產物於待測化合物不存在下之量之比例而測得(%抑制或IC50 均可以μM度量)。關於本發明之各種化合物在此項檢測中之數據係提供在表3中。
CYP2D6
將經匯集之人類肝臟微粒體(0.25毫克/毫升)在約37℃下，於磷酸鹽緩衝劑(pH 7.4)中，與選擇性2D6受質布弗拉羅(bufuralol)，在約5μM之濃度下，於待測化合物(在約3μM濃度下)存在與不存在下培養。反應係藉由添加NADPH(1mM最後濃度)開始。培養係在10分鐘之後藉由添加有機溶劑而停止，且1-羥基布弗拉羅(hydroxybufuralol)新陳代謝產物形成係藉由HPLC MS偵測方法度量。待測化合物抑制CYP2D6活性之能力係藉由新陳代謝產物於待測化合物存在下之量，對新陳代謝產物於待測化合物不存在下之量之比例而測得(%抑制或IC50 均可以μM度量)。
微粒體安定性檢測
此項檢測之目的係為測定化合物可克服代謝力達何種程度，且幫助探查特定化合物之新陳代謝作用之程度、時間及範圍。此種數據係可用於計劃特定化合物保持在血漿中及有效地達到所要標的之能力。
檢測： 將經匯集之人類或鼠肝微粒體(0.25毫克/毫升)在約37℃下，於磷酸鹽緩衝劑(pH 7.4)中，與待測化合物(在約1μM之濃度下)培養。反應係藉由添加NADPH(1mM最後濃度)開始。培養係在0或30分鐘之後藉由添加有機溶劑而停止。經淬滅之試樣係藉逆相HPLC，使用協力質譜檢測，分析關於未改變之待測化合物。%轉換係藉由未改變待測化合物留在培養試樣中之量(吸收峰面積)，對未改變待測化合物在未經培養試樣(0分鐘)中之量之比例而測得。估計固有清除率，其係假設化合物自培養之第一階消除，歷經30分鐘培養。
適應徵
因此，本發明化合物可用於但不限於預防或治療β-分泌酶相關之疾病，包括阿耳滋海默氏病。本發明化合物具有調節β分泌酶之活性，藉以調整澱粉狀蛋白β(Aβ肽)之生產，及降低Aβ肽在腦脊髓液以及腦部兩者中之形成與沉積，而造成減少腦部上之澱粉狀蛋白斑之能力。於本發明之一項具體實施例中，係提供一種在病患中治療相關於Aβ-分泌酶病症之方法，此方法包括對該病患投予有效劑量之式I-IV化合物。於另一項具體實施例中，係提供一種減少澱粉狀蛋白β生產且減少腦部上之斑點形成之方法。於另一項具體實施例中，係提供一種在病患中治療、預防或改善其特徵為經提高β-澱粉狀蛋白沉積物或β-澱粉狀蛋白含量之疾病或病症之方法，此方法包括對該病患投予治療上有效量之根據任何式I、II、II-A、III、III-A、III-B、IV、IV-A、IV-B及IV-C之化合物。於又另一項具體實施例中，本發明係提供一種治療阿耳滋海默氏病，認知力減弱，包括溫和、中等及/或嚴重，Down氏徵候簇、認知力衰退、老年癡呆症、大腦澱粉狀蛋白血管病或神經變性病症之方法。
因此，本發明化合物可在治療神經病症與相關症狀之療法中，作為CNS劑使用。
除了可用於人類治療之外，此等化合物可用於伴侶動物、外來動物及農場動物之獸醫治療，包括哺乳動物、齧齒動物等。例如，包括馬、狗及貓之動物，可以本發明所提供之化合物治療。
配方與使用方法
本文疾病與病症之治療，係意欲亦包括本發明化合物或其醫藥鹽，或任一種之醫藥組合物，對病患(意即動物，較佳為哺乳動物，最佳為人類)之治療投藥，該病患可能需要預防治療，例如對於疼痛、發炎等。治療亦涵蓋本發明化合物或其醫藥鹽，或任一種之醫藥組合物，對病患(意即動物，較佳為哺乳動物，最佳為人類)之預防投藥。一般而言，病患最初係由有執照醫師及/或經審定合格之醫藥業者診斷，並提示、建議或開立經由本發明化合物或組合物投藥之預防及/或治療處理之服用法。
被投予之化合物量，及以本發明化合物及/或組合物治療神經病症與β-分泌酶所媒介疾病之劑量服用法，係依多種因素而定，包括病患之年齡、體重、性別及醫療症狀，疾病之類型、疾病之嚴重性、投藥途徑與頻率及所採用之特定化合物。因此，劑量服用法可廣泛地改變，但可例行性地使用標準方法測定。日服劑量約0.01至500毫克/公斤，有利地在約0.01與約50毫克/公斤之間，更有利地為約0.01與約30毫克/公斤之間，及又更有利地在約0.1與約10毫克/公斤體重之間可為適當，且應可用於本文中所揭示之所有使用方法。日服劑量可以每天一至四次劑量投藥。
雖然有可能單獨投予本發明化合物，但在所述方法中，所投予之化合物通常將以活性成份存在於醫藥組合物中。因此，於本發明之另一項具體實施例中，係提供一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物，且併用藥學上可接受之賦形劑，其包括稀釋劑、載劑、佐劑等(於本文中總稱為"賦形劑"物質)，如本文中所述，及若需要則包含其他活性成份。本發明之醫藥組合物可包含有效量之本發明化合物，或有效劑量之本發明化合物。本發明化合物之有效劑量，係包括小於、等於或大於該化合物有效量之量。例如，一種醫藥組合物，其中係需要兩個或多個單位劑量，譬如在片劑、膠囊等之中，以投予有效量之化合物，或者，多劑量醫藥組合物，譬如粉末、液體等，其中有效量之化合物係藉由投予一部份該組合物而被投予。
本發明化合物可藉任何適當途徑投予，較佳係呈適合此種途徑之醫藥組合物形式，及以對於所意欲治療有效之劑量。本發明之化合物與組合物可例如以經口方式、黏膜方式、局部方式、直腸方式、經肺方式(譬如藉由吸入噴霧)或非經腸方式投予，該非經腸方式包括血管內方式、靜脈內方式、腹膜腔內方式、皮下方式、肌內方式、胸骨內方式及灌注技術，在含有習用藥學上可接受載劑、佐劑及媒劑之劑量單位配方中。
對口服投藥而言，此醫藥組合物可呈例如片劑、膠囊、懸浮液或液體形式。此醫藥組合物較佳係以含有特定量活性成份之劑量單位形式製成。此種劑量單位之實例為片劑或膠囊。例如，此等可含有一數量之活性成份，約1至2000毫克，有利地為約1至500毫克，而典型上為約5至150毫克。供人類或其他哺乳動物用之適當日服劑量可廣泛地改變，依病患之症狀及其他因素而定，但再一次，可使用例行方法與實務測定。
對治療目的而言，一般係將本發明之活性化合物與一或多種適合所指示投藥途徑之佐劑或其他"賦形劑"合併。若於每劑量基礎下經口投予，則可將化合物與乳糖、蔗糖、澱粉粉末、烷酸之纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸與硫酸之鈉與鈣鹽、明膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、聚乙烯基四氫吡咯酮及/或聚乙烯醇混合，以形成最後配方。例如，活性化合物與賦形劑可藉已知且所接受之方法壓片或包膠，以便於投藥。適當配方之實例係包括但不限於丸劑、片劑、軟性與硬殼凝膠膠囊、錠劑、口服可溶解形式及其延遲或受控釋出配方。特定言之，膠囊或片劑配方可含有一或多種受控釋出劑，譬如羥丙甲基纖維素，作成與活性化合物之分散體。
供非經腸投藥之配方，可呈水性或非水性等滲無菌注射溶液或懸浮液形式。此等溶液與懸浮液可製自無菌粉末或顆粒，使用一或多種所提及供使用於口服投藥配方中之載劑或稀釋劑，或利用其他適當分散或潤濕劑與懸浮劑。此等化合物可被溶解於水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化鈉、西黃著樹膠及/或各種緩衝劑中。其他佐劑與投藥模式係為醫藥技藝上良好地且廣泛地已知。活性成份亦可作成組合物藉由注射投藥，該組合物具有適當載劑，包括鹽水、右旋糖或水，或具有環糊精(意即，卡普提索(Captisol))、共溶劑增溶(意即丙二醇)或微胞增溶(意即Tween 80)。
無菌可注射製劑亦可為無菌可注射溶液或懸浮液，在無毒性非經腸上可接受之稀釋劑或溶劑中，例如在1,3-丁二醇中作成溶液。其中可採用之可接受媒劑與溶劑，係為水、林格氏溶液及等滲氯化鈉溶液。此外，習用上係採用無菌不揮發油作為溶劑或懸浮媒質。對此項目的而言，任何溫和之不揮發油均可採用，包括合成單或二酸甘油酯。此外，脂肪酸類，譬如油酸，已發現可用於可注射劑之製備上。
活性成份亦可作成與適當載劑包括鹽水、右旋糖或水之組合物，藉由注射投藥。每日非經腸劑量服用法係為約0.1至約30毫克/公斤全身體重，且較佳為約0.1至約10毫克/公斤。
對肺投藥而言，醫藥組合物可以氣溶膠形式或使用包含乾粉氣溶膠之吸入器投予。
可使醫藥組合物接受習用醫藥操作，譬如滅菌，及/或可含有習用佐劑，譬如防腐劑、安定劑、潤濕劑、乳化劑、緩衝劑等。片劑與丸劑可另外被製成具有腸溶性塗層。此種組合物亦可包含佐劑，譬如潤濕、增甜、矯味及芳香劑。因此，於本發明之又另一項具體實施例中，係提供一種製造藥劑之方法，此方法包括將一數量之根據式I-III之化合物與藥學上可接受之載劑合併，以製造藥劑。
於又另一項具體實施例中，本發明係提供一種製造用於治療阿耳滋海默氏病之藥劑之方法，此方法包括將一數量之根據式I-III之化合物與藥學上可接受之載劑合併，以製造藥劑。
組合
雖然本發明化合物可以單獨活性藥劑服用或投予，但其亦可併用一或多種本發明化合物或搭配其他藥劑使用。當以組合投藥時，治療劑可被調配成個別組合物，其係同時或相繼地在不同時間下投予，或治療劑可以單一組合物給予。
"共同療法"(或"組合療法")之措辭，在定義本發明化合物與另一種藥劑之用途時，係意欲包含各藥劑以相繼方式在服用法中之投藥，其將提供藥物組合之有利作用，且亦意欲包含此等藥劑以實質上同時方式之共同投藥，譬如在具有此等活性劑之固定比例之單一膠囊中，或在對各藥劑之多重個別膠囊中。
明確言之，本發明化合物之投藥可搭配熟諳此藝者已知用於預防或治療β-分泌酶、γ-分泌酶之其他療法，及/或已知會影響澱粉狀蛋白β之形成及/或沉積之其他試劑，否則該澱粉狀蛋白β將負責斑點於腦中形成。
若被調配成固定劑量，則此種組合產物係在所接受之劑量範圍內，採用本發明化合物。當組合配方不適當時，式I與II化合物亦可相繼地與已知消炎劑投予。本發明並不限於投藥之順序；本發明化合物可在已知消炎劑投藥之前、與其同時或於其後投予。
前文說明僅只是本發明之說明例而已，並非意欲將本發明限制於所揭示之化合物、組合物及方法。對熟諳此藝者顯而易見之變型與改變，係意欲在本發明之範圍與本性內，如在隨文所附之請求項中所界定者。自前文說明，熟諳此藝者可容易地確定本發明之必要特徵，且在未偏離其精神與範圍下，可施行本發明之各種改變與修正，以使其適合各種用途與狀況。本文所述之所有專利及其他刊物，均據此以其全文併於本文供參考。

Claims (17)

  1. 一種式I化合物： 或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受之鹽，其中A1 為CR6 ；A2 為CR5 ；A3 為CR4 或N；A4 為CR3 或N；A5 為CR1 或N；A6 為CR8 ；T1 為CR2 或N；T2 為CR7 ，其條件是，(1)當T1 為N時，則A5 為CR1 ；與(2)A3 ,A4 ,A5 及T1 中不超過兩個為N；各R1 ,R4 ,R5 及R8 係獨立為H、F、Cl、Br、CF3 、OCF3 、C1-6 -烷基、CN、OH、-OC1-6 -烷基、-S(O)o C1-6 -烷基、-NHC1-6 -烷基或-C(O)C1-6 -烷基，其中C1-6 -烷基，與-OC1-6 -烷基、-S(O)o C1-6 -烷基、-NHC1-6 -烷基及-C(O)C1-6 -烷基之C1-6 -烷基部份，係視情況被1-3個F、酮基或OH之取代基取代；各R2 與R7 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、C2-6 烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、C4-8 -環烯基、 CN、OR10 、SR10 、NR10 R10 、C(O)R10 、S(O)R10 、S(O)2 R10 、NR10 C(O)R10 、C(O)NR10 R10 、NR10 S(O)2 R10 、S(O)2 NR10 、NR10 C(O)NR10 R10 或由碳原子所形成之完全飽和或部份或完全不飽和5-或6-員單環狀或9-或10-員雙環狀環，該環視情況包含1-4個選自O、N或S之雜原子，其中C1-6 -烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、C4-8 -環烯基及環係視情況獨立被1-5個R9 或R10 之取代基取代；各R3 與R6 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、CN、OH、OC1-6 -烷基、S(O)o C1-6 -烷基、NHC1-6 -烷基或C(O)C1-6 -烷基；各R9 係獨立為-C(O)R10 、-S(O)2 R10 、-C(O)NHR10 、-NHC(O)R10 、-NHC(O)NHR10 、-S(O)2 NHR10 或-NHS(O)2 R10 ；各R10 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2 、NH2 、乙醯基、酮基、C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C3-10 -環烷基、C4-10 -環烯基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -烷氧基、C1-10 -硫代烷氧基或完全飽和或部份或完全不飽和3-8員單環狀或6-12員雙環狀，該環系統由碳原子所形成，視情況，若單環狀則包含1-3個雜原子，或若雙環狀則為1-6個雜原子，該雜原子選自O、N或S，其中各C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C3-10 -環烷基、C4-10 -環烯基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -烷氧基、C1-10 -硫代烷氧基及該環系統之環係視情況獨立被1-5個鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、CN、NO2 、NH2 、OH、酮基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧 基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三-丁氧基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、環丁基、戊基、環戊基、己基、環己基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -硫代烷氧基、苄基或苯基之取代基取代；W為CR1 R1 ；X為O或S；Y為O；Z為不存在；且各o係獨立為0,1或2。
  2. 如請求項1之化合物或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受之鹽，其中T1 為CR2 ；A3 為CR4 ；R4 為CR3 ；且A5 為CR1 。
  3. 如請求項2之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R2 與R7 之一係獨立為由碳原子所形成之完全飽和或部份或完全不飽和5-或6-員單環狀或9-或10-員雙環狀環，該環視情況包含1-4個選自O、N或S之雜原子，且視情況獨立被1-5個R9 或R10 之取代基取代；R2 與R7 之另一個係獨立為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、C2-6 烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、C4-8 -環烯基、CN、OR10 、SR10 、NR10 R10 、C(O)R10 、S(O)2 R10 、NR10 C(O)R10 、C(O)NR10 R10 、NR10 S(O)2 R10 、S(O)2 NR10 、 NR10 C(O)NR10 R10 ，其中C1-6 -烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、C4-8 -環烯基係視情況獨立被1-5個R9 或R10 之取代基取代；且各R1 ,R4 ,R5 及R8 係獨立為H、F、Cl、CF3 、OCF3 、甲基、乙基、CN、OH、OCH3 、SCH3 、NHCH3 或C(O)CH3 ；各R3 與R6 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、CN、OH、OC1-6 -烷基、SC1-6 -烷基、NHC1-6 -烷基或C(O)C1-6 -烷基。
  4. 如請求項3之化合物，其中R7 為選自苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基、三基、硫苯基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、唑基、異唑基、異噻唑基、噻二唑基、二唑基、四氫吡咯基、二氫唑基、異二氫唑基、噻唑啉基、二氫吡唑基、嗎福啉基、六氫吡啶基、六氫吡基及哌喃基之環，該環視情況獨立被1-5個R9 或R10 之取代基取代。
  5. 如請求項2之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R7 為選自苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基、三基、硫苯基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、唑基、異唑基、異噻唑基、噻二唑基、二唑基、四氫吡咯基、二氫唑基、異二氫唑基、噻唑啉基、二氫吡唑基、嗎福啉基、六氫吡啶基、六氫吡基及哌喃基之環，該環視情況獨立被1-5個R9 或R10 之取代基取代；R2 為鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、C2-6 烯基、 C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、OR10 、SR10 或NR10 R10 ，其中C1-6 -烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基及C3-8 -環烷基係視情況被1-5個R9 或R10 之取代基取代；且各R1 ,R4 ,R5 及R8 係獨立為H、F、Cl、CF3 、甲基、CN、OH、OCH3 、SCH3 或NHCH3 ；及各R3 與R6 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、CN、OH、OC1-6 -烷基、SC1-6 -烷基、NHC1-6 -烷基或C(O)C1-6 -烷基。
  6. 如請求項2之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R7 為選自苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基、三基或硫苯基之環，該環視情況獨立被1-5個R9 或R10 之取代基取代；R2 為鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、C2-6 烯基、C2-6 -炔基、OR10 或SR10 ，其中C1-6 -烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基及C3-8 -環烷基係視情況獨立被1-5個R9 或R10 之取代基取代；各R1 ,R4 ,R5 及R8 係獨立為H、F、甲基、CN或OH；各R3 與R6 係獨立為H、F、Cl、CF3 、甲基、CN、OH、OCH3 、SCH3 或NHCH3 ；W為CH2 、-CHF或-CCH3 ；X為O。
  7. 如請求項1之化合物或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受之鹽，其具有通式IV-A 其中A1 為CR6 ；A3 為CR4 或N；A4 為CR3 或N；其條件是，A3 及A4 中不超過一個為N；各R1 ,R4 ,R5 及R8 係獨立為H、F、Cl、Br、CF3 、OCF3 、CH3 、C2 H5 、CN、OH、OCH3 ；各R2 與R7 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、C2-6 烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、C4-8 -環烯基、CN、OR10 、SR10 、NR10 R10 、C(O)R10 、S(O)2 R10 、NR10 C(O)R10 、C(O)NR10 R10 、NR10 S(O)2 R10 、S(O)2 NR10 、NR10 C(O)NR10 R10 或由碳原子所形成之完全飽和或部份或完全不飽和5-或6-員單環狀或9-或10-員雙環狀環，該環視情況包含1-4個選自O、N或S之雜原子，其中C1-6 -烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、C4-8 -環烯基及環係視情況獨立被1-5個R9 或R10 之取代基取代；各R3 與R6 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、CN、OH、OC1-6 -烷基、SC1-6 -烷基、NHC1-6 -烷基或C(O)C1-6 -烷基；各R9 係獨立為-C(O)R10 、-S(O)2 R10 、-C(O)NHR10 、-NHC(O)R10 、-NHC(O)NHR10 、-S(O)2 NHR10 或-NHS(O)2 R10 ；各R10 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2 、NH2 、乙醯基、酮基、C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C3-10 -環烷基、C4-10 -環烯基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -烷氧基、C1-10 -硫代烷氧基或完全飽和或部份或完全不飽和3-8員單環狀或6-12員雙環狀，該環系統由碳原子所形成，視情況，若單環狀則包含1-3個雜原子，或若雙環狀則為1-6個雜原子，該雜原子選自O、N或S，其中各C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C3-10 -環烷基、C4-10 -環烯基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -烷氧基、C1-10 -硫代烷氧基及該環系統之環係視情況獨立被1-5個鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、CN、NO2 、NH2 、OH、酮基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三-丁氧基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、環丁基、戊基、環戊基、己基、環己基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -硫代烷氧基、苄基或苯基之取代基取代；W為CH2 、-CHF或-CHC1-3 烷基；且X為O或S。
  8. 如請求項7之化合物或其立體異構物或藥學上可接受之鹽，其中A3 為CR4 ；A4 為CR3 ；各R1 ,R4 ,R5 及R8 係獨立為H、F、Cl、Br、CF3 、OCF3 、 CH3 、C2 H5 、CN、OH、OCH3 ；R2 為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、C2-6 烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、C4-8 -環烯基、CN、OR10 、SR10 、NR10 R10 、C(O)R10 、S(O)2 R10 、NR10 C(O)R10 、C(O)NR10 R10 、NR10 S(O)2 R10 、S(O)2 NR10 、NR10 C(O)NR10 R10 ，或5-或6-員單環狀或7-至11-員雙環雜環族、芳基或雜芳基環，其中C1-6 -烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、C3-8 -環烷基、C4-8 -環烯基及環係視情況獨立被1-5個R9 或R10 之取代基取代；各R3 與R6 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、CN、OH、OC1-6 -烷基、SC1-6 -烷基、NHC1-6 -烷基或C(O)C1-6 -烷基；R7 為苯基、吡啶基或嘧啶基，其每一個係視情況被1-5個以下之取代基取代，F、Cl、Br、I、CF3 、C2 F5 、鹵烷氧基、C1-6 -烷基、CN、OH、OC1-6 -烷基、SC1-6 -烷基、SC1-6 -烷基，S(O)o C1-6 -烷基，其中o為0,1或2，NHC1-6 -烷基或C(O)C1-6 烷基，各R9 係獨立為-C(O)R10 、-S(O)2 R10 、-C(O)NHR10 、-NHC(O)R10 、-NHC(O)NHR10 、-S(O)2 NHR10 或-NHS(O)2 R10 ；各R10 係獨立為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2 、NH2 、乙醯基、酮基、C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C3-10 -環烷基、C4-10 -環烯基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -烷氧基、C1-10 -硫代烷氧基，或5-或6-員單環狀或7-至11-員雙環雜環族、芳基或雜芳基環，其中各C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C3-10 -環烷基、C4-10 -環烯基、C1-10 - 烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -烷氧基、C1-10 -硫代烷氧基及該環系統之環係視情況獨立被1-5個鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、CN、NO2 、NH2 、OH、酮基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三-丁氧基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、環丁基、戊基、環戊基、己基、環己基、C1-10 -烷胺基-、C1-10 -二烷胺基-、C1-10 -硫代烷氧基、苄基或苯基之取代基取代；W為CH2 、-CHF或-CHCH3 ；且X為O。
  9. 如請求項1之化合物或其立體異構物或藥學上可接受之鹽，其係選自2'-(2,2-二甲基丙氧基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4S)-2'-丙氧基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；2'-(2-甲基丙氧基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；2'-丙氧基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4S)-2'-甲氧基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4R)-2'-丙氧基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4S)-2'-(5-氯基-2-氟苯基)-7'-甲氧基螺[1,3-唑-4,9'-二苯并 哌喃]-2-胺三氟醋酸；2'-氯基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；2'-甲氧基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；2'-(2-氟基-5-甲氧苯基)-7'-甲氧基螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4S)-2'-(2,2-二甲基丙氧基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4S)-2'-(2-甲基丙氧基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4S)-2'-(5-嘧啶基)-7'-(2,2,2-三氟乙氧基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4R)-2'-(3,3-二甲基丁基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4S)-2'-(環丙基甲氧基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4R)-2'-(3,3-二甲基-1-丁炔-1-基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4S)-2'-(((1S)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4S)-2'-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(5S)-7-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(3-吡啶基)螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；(4S)-2'-(2-氟基-2-甲基丙氧基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'- 二苯并哌喃]-2-胺；(4S)-2'-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；3-(((4S)-2-胺基-7'-(3-吡啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-基)氧基)-2,2-二甲基丙烷腈；(4S)-2'-((3-甲基-3-環氧丙烷基)甲氧基)-7'-(3-吡啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(5S)-7-((3-甲基-3-環氧丙烷基)甲氧基)-3-苯基螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；(5S)-3-(3,3-二甲基-1-丁炔-1-基)-7-(3-吡啶基)螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；3-(((5S)-2'-胺基-3-(5-嘧啶基)螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-7-基)氧基)-2,2-二甲基丙烷腈；(4R)-2'-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4R)-2'-(3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(5S)-3-(3,3-二甲基-1-丁炔-1-基)-7-(5-嘧啶基)螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；1-(((4R)-2-胺基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-基)乙炔基)環丁醇；3-(((5S)-2'-胺基-3-苯基螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-7-基)氧基)-2,2-二甲基丙烷腈；(5S)-7-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(4-吡啶基)螺[烯并[2,3-b]吡 啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；(5S)-3-(3,3-二甲基-1-丁炔-1-基)-7-(2-氟基-3-吡啶基)螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；(4S)-2'-(2,2-二甲基-4-嗎福啉基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4S)-2'-(2,2-二甲基-4-嗎福啉基)-7'-(3-吡啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4S)-2'-((2R,6S)-2,6-二甲基-4-嗎福啉基)-7'-(3-吡啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4R)-2'-(6,6-二甲基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4S)-4'-氟基-2'-(3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(5S)-3-(3,3-二甲基-1-丁炔-1-基)-7-(3-吡啶基)螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；(4S)-2'-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4'-氟基-7'-(3-吡啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(5S)-7-(5-氯基-2-氟苯基)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；(4S)-2'-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4'-氟基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-苯基螺[烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；(5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(2-氟基-3-吡啶基)螺[烯 并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；(5S)-3-(3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-7-(2-吡基)螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；(4S)-2'-(2-氟基-3-吡啶基)-7'-(3-甲基-5-異唑基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(5S)-3-(2,2-二甲基丙氧基)-7-(3-吡啶基)螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；(4S)-4'-氟基-2'-(2-氟基-2-甲基丙氧基)-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4S)-2'-(3,3-二氟-1-一氮四圜基)-7'-(3-吡啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4S)-2'-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-3'-氟基-7'-(5-嘧啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4S)-3'-氟基-2'-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7'-(3-吡啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(5S)-3-((1E)-3,3-二甲基-1-丁烯-1-基)-7-(5-嘧啶基)螺[烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；(4S)-2'-(2,2-二甲基-4-嗎福啉基)-7'-(2-氟基-3-吡啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(5S)-7-(2-氟基-3-吡啶基)-3-(3-吡啶基)螺[烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；(5S)-7-(2-氟基-3-吡啶基)-3-(4-吡啶基)螺[烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；(4S)-2'-(2-氟基-3-吡啶基)-7'-(4-嗎福啉基)螺[1,3-唑-4,9'-二 苯并哌喃]-2-胺；(5S)-7-(2-氟基-3-吡啶基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)螺[烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；(5S)-3-(2,2-二甲基-4-嗎福啉基)-7-(3-吡啶基)螺[烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；(5S)-7-(2-氟基-3-吡啶基)-3-((3-甲基-3-環氧丙烷基)乙炔基)螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；3-(((4S)-2-胺基-4'-氟基-7'-(2-氟基-3-吡啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-基)氧基)-2,2-二甲基丙烷腈；(5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(2-氟基-5-甲基-3-吡啶基)螺[烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；(4S)-4'-氟基-7'-(2-氟基-3-吡啶基)-2'-((3-甲基-3-環氧丙烷基)甲氧基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(5S)-7-(5-氯基-2-氟苯基)-3-((3-甲基-3-環氧丙烷基)乙炔基)螺[烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；(5S)-7-(3-氯苯基)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)螺[烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；(4S)-4'-氟基-2'-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7'-(3-吡啶基)螺[1,3-唑4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4S)-2'-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4'-氟基-7'-(2-氟基-3-吡啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(5-氟基-3-吡啶基)螺[烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；(5S)-3-(6,6-二甲基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(3-吡啶基)螺 [烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；(5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(6-氟基-3-吡啶基)螺[烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺；(4S)-4'-氟基-7'-(2-氟基-3-吡啶基)-2'-(四氫-2H-哌喃-4-基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4S)-4'-氟基-7'-(2-氟基-3-吡啶基)-2'-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；(4S)-3'-氟基-2'-(2-氟基-2-甲基丙氧基)-7'-(3-吡啶基)螺[1,3-唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；及(5S)-3-(3,3-二甲基-1-丁炔-1-基)-7-(5-嘧啶基)螺[烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1,3]唑]-2'-胺。
  10. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物，及藥學上可接受之賦形劑。
  11. 一種如請求項1之化合物之用途，其係用於製造在病患之腦脊髓液中降低β澱粉狀蛋白肽含量之藥劑。
  12. 一種如請求項1之化合物之用途，其係用於製造治療阿耳滋海默氏病、認知力減弱或其組合之藥劑。
  13. 一種如請求項10之醫藥組合物之用途，其係用於製造治療阿耳滋海默氏病、認知力減弱或其組合之藥劑。
  14. 一種如請求項1之化合物之用途，其係用於製造治療神經病症之藥劑，該病症選自下列組成之組群：溫和認知力減弱、Down氏徵候簇、具有Dutch型澱粉樣變性病之遺傳性大腦出血、大腦澱粉狀蛋白血管病、變性癡呆症、與巴金生氏病有關聯之癡呆症、與核上麻痺有關聯之癡呆症、與 皮質基底變性有關聯之癡呆症、阿耳滋海默氏疾病之擴散Lewy氏體類型或其組合。
  15. 一種如請求項1之化合物之用途，其係用於製造降低病患腦部上之斑點形成之藥劑。
  16. 一種如請求項10之醫藥組合物之用途，其係用於製造降低病患腦部上之斑點形成之藥劑。
  17. 一種製備如請求項1之化合物之方法，此方法包括以下步驟，使化合物20 其中式I之A1 ,A3 ,A4 ,R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 ,R8 ,W及X均如請求項1中之定義，與具有結構R7 -B(OH)2 之化合物反應，其中R7 係如請求項1中之定義，以製備如請求項1之化合物。
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