JP4896972B2 - 複素環式アスパルチルプロテアーゼ阻害剤、その調製及び使用 - Google Patents
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Description
プラスメプシンは、マラリア原虫の極めて重要なアスパルチルプロテアーゼ酵素である。アスパルチルプロテアーゼのプラスメプシン、特にI、II、IV及びHAPの阻害化合物は、マラリア治療のために開発中である。(Freire他 国際公開第2002074719号 Na Byoung−Kuk, et al. Aspartic proteases of Plasmodium vivax are highly conserved in wild isolates Korean Journal of Prasitology (2004 June), 42(2) 61−6. Journal code: 9435800.)また、アスパルチルプロテアーゼのプラスメプシン(例えばI、II、IV及びHAP)を標的として使用される化合物は、マラリア原虫を殺し、したがってマラリア患者を治療するために使用されてきた。ある種の化合物は、カテプシン(Cathespin)Dに対しても阻害活性を示した。
Qは、結合又は−N(R5)−であり、
Tは、結合、−O−、−C(O)−;−S−、−N(R5)−、−S(O)−、−S(O)2−又は−C(R6’R7’)−であり、
Uは、結合又は−C(R6)(R7)−であり、
YはC又はNであり、
ZはC又はNであり、
環Aは、変数Y及びZを含めて、O、S、N及び−N(R)−からなる群から独立に選択される0から7個、好ましくは0から4個のヘテロ原子を有する、3から9員のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル(heterocylcyl)、ヘテロシクレニル、アリール及びヘテロアリール環であって、環Aがシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニルであるときには、環Aは、非置換であり、又は1から5個の独立に選択されたR1部分及び/又はオキソで置換されており、
(式中、
Rは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、−OR15、−C(O)R8、−C(O)OR9、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)N(R11)(R12)、−S(O)N(R11)(R12)及び−S(O)2N(R11)(R12)からなる群から独立に選択され、
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR15、−C(O)R15、−C(O)OR15、−C(O)N(R15)(R16)、−S(O)0−2R15、−S(O)N(R15)(R16)、S(O)2N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−P(O)(OR15)(OR16)、−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)及び−N(R15)C(O)OR16からなる群から独立に選択され、
場合によっては、
i)環Aが同じ炭素原子上の2個のR1基で二置換されているときには、2個のR1基は、環炭素原子と一緒に、O、N、S又は−N(R)−からなる群から独立に選択される0から4個、好ましくは0から2個のヘテロ原子を有する、3から7員のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニル環を形成していてもよく、該環は1から5個のR14基で置換されていてもよく、
ii)環Aが、a)2個のR1基で、又はb)R基とR1基で、二置換されているときには、2個のR1基又はR基とR1基は、これらが結合している環A原子と一緒に、O、N、S又は−N(R)−からなる群から独立に選択される0から4個、好ましくは0から2個のヘテロ原子を有する、3から7員のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール又はヘテロアリール環を形成していてもよく、該環は1から5個のR14基で置換されていてもよい。)
R2は、H、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、−OR15、−CN、−C(O)R8、−C(O)OR9、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)N(R11)(R12)、−S(O)N(R11)(R12)、−S(O)2N(R11)(R12)、−NO2、−N=C(R8)2及び−N(R8)2からなる群から独立に選択され、
R3、R4、R6及びR7は、H、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ハロ、−CH2−O−Si(R9)(R10)(R19)、−SH、−CN、−OR9、−C(O)R8、−C(O)OR9、−C(O)N(R11)(R12)、−SR19、−S(O)N(R11)(R12)、−S(O)2N(R11)(R12)、−N(R11)(R12)、−N(R11)C(O)R8、−N(R11)S(O)R10、−N(R11)S(O)2R10−、−N(R11)C(O)N(R12)(R13)、−N(R11)C(O)OR9及び−C(=NOH)R8からなる群から独立に選択され、
場合によっては、
(i)R3とR4は、これらが結合している炭素と一緒に、O、N、S及び−N(R)−からなる群から独立に選択される0から3個のヘテロ原子を有する、3から8員のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール又はヘテロアリール環を形成していてもよく、前記環がシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニル環であるときには、1から5個のR14基及び/又はオキソで置換されていてもよく、
(ii)R6とR7は、これらが結合している炭素と一緒に、O、N、S又は−N(R)−からなる群から独立に選択される0から3個のヘテロ原子を有する、3から8員のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール又はヘテロアリール環を形成していてもよく、前記環がシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニル環であるときには、1から5個のR14基及び/又はオキソで置換されていてもよく、
(iii)Uが−C(R6)(R7)−であるときには、R3とR6は、これらが結合している炭素原子と一緒に、O、N、S又は−N(R)−からなる群から独立に選択される0から4個、好ましくは0から2個のヘテロ原子を有する、3から7員のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール又はヘテロアリール環を形成していてもよく、前記環がシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニル環であるときには、1から5個のR14基及び/又はオキソで置換されていてもよく、
(iv)Tが−C(R6’)(R7’)−であるときには、R3とR6’は、これらが結合している炭素原子と一緒に、O、N、S又は−N(R)−からなる群から独立に選択される0から4個、好ましくは0から2個のヘテロ原子を有する、3から7員のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール又はヘテロアリール環を形成していてもよく、前記環がシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニル環であるときには、1から5個のR14基及び/又はオキソで置換されていてもよく、
(v)Tが−N(R5)−であるときには、R3とR5は、これらが結合している原子と一緒に、O、N、S又は−N(R)−からなる群から独立に選択される1から4個、好ましくは1から2個のヘテロ原子を有する、3から7員のヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール環を形成していてもよく、前記環がヘテロシクリル又はヘテロシクレニル環であるときには、1から5個のR14基及び/又はオキソで置換されていてもよく、
(vi)a)R3とR4は、これらが結合している炭素と一緒に、又はb)R6とR7は、これらが結合している炭素と一緒に、以下の多環式(multicyclic)基の1つを形成していてもよく、
Mは、独立に−(CH2)−、−S−、−N(R19)−、−O−、−S(O)−、−S(O)2−又は−C(O)−であり、
qは0、1又は2であり、
A及びBは、独立にアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリルであり、
Eはアリール又はヘテロアリールであり、
Fはシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニルである。)
ただし、環構造中には隣接する酸素及び/又は硫黄原子が存在せず、(a)R3とR4及び(b)R6とR7の両方が、同時に結合して前記多環式基、すなわち、
好ましくは、a)R3とR4は、これらが結合している炭素と一緒に、又はb)R6とR7は、これらが結合している炭素と一緒に、以下の多環式(multicyclic)基の1つを形成していてもよく、
Mは、−CH2−、−S−、−N(R19)−、−O−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH2−S−、−CH2−O−、−O−CH2−、−S−CH2−、−CH2−N(R19)−又は−N(R19)−CH2−であり、
A及びBは、独立にアリール又はヘテロアリールであり、
qは0又は1である。)
ただし、(a)R3とR4及び(b)R6とR7の両方が、同時に結合して前記多環式基、すなわち、
ただし、少なくとも2個のヘテロ原子が存在するときには、前記環構造中には隣接する酸素及び/又は硫黄原子が存在し得ず、
R5は、H、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、−CH2−O−Si(R9)(R10)(R19)、−CN、−C(O)R8、−C(O)OR9、−C(O)N(R11)(R12)、−SR19、−S(O)N(R11)(R12)、−S(O)2N(R11)(R12)、−N(R11)(R12)、−N(R11)C(O)R8、−N(R11)S(O)R10、−N(R11)S(O)2R10−、−N(R11)C(O)N(R12)(R13)、−N(R11)C(O)OR9及び−C(=NOH)R8からなる群から選択され、
R6’及びR7’は、H、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、−ハロ、−CH2−O−Si(R9)(R10)(R19)、−SH、−CN、−OR9、−C(O)R8、−C(O)OR9、−C(O)N(R11)(R12)、−SR19、−S(O)N(R11)(R12)、−S(O)2N(R11)(R12)、−N(R11)(R12)、−N(R11)C(O)R8、−N(R11)S(O)R10、−N(R11)S(O)2R10−、−N(R11)C(O)N(R12)(R13)、−N(R11)C(O)OR9及び−C(=NOH)R8からなる群から独立に選択され、
場合によっては、R6’とR7’は、これらが結合している炭素原子と一緒に、O、N、S及び−N(R)−からなる群から独立に選択される0から3個のヘテロ原子を有する、3から8員のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール又はヘテロアリール環を形成していてもよく、前記環がシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニル環であるときには、1から5個のR14基及び/又はオキソで置換されていてもよく、ただし、少なくとも2個のヘテロ原子が存在するときには、環構造中には隣接する酸素及び/又は硫黄原子が存在し得ず、
R8は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−OR15、−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)及び−N(R15)C(O)OR16からなる群から独立に選択され、
R9は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
R10は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及び−N(R15)(R16)からなる群から独立に選択され、
R11、R12及びR13は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−C(O)R8、−C(O)OR9、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)N(R15)(R16)、−S(O)N(R15)(R16)、−S(O)2N(R15)(R16)及び−CNからなる群から独立に選択され、
R14は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR15、−C(O)R15、−C(O)OR15、−C(O)N(R15)(R16)、−SR15、−S(O)N(R15)(R16)、−S(O)2N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−P(O)(OR15)(OR16)、−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)及び−N(R15)C(O)OR16からなる群から独立に選択される1−5個の置換基であり、
R15、R16及びR17は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、R18−アルキル、R18−シクロアルキル、R18−シクロアルキルアルキル、R18−ヘテロシクロアルキル、R18−ヘテロシクロアルキルアルキル、R18−アリール、R18−アリールアルキル、R18−ヘテロアリール及びR18−ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、又は
R15、R16及びR17は、
であり、
R18は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、−NO2、ハロ、ヘテロアリール、HO−アルキオキシアルキル(alkyoxyalkyl)、−CF3、−CN、アルキル−CN、−C(O)R19、−C(O)OH、−C(O)OR19、−C(O)NHR20、−C(O)NH2、−C(O)NH2−C(O)N(アルキル)2、−C(O)N(アルキル)(アリール)、−C(O)N(アルキル)(ヘテロアリール)、−SR19、−S(O)2R20、−S(O)NH2、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アルキル)、−S(O)NH(アリール)、−S(O)2NH2、−S(O)2NHR19、−S(O)2NH(ヘテロシクロアルキル)、−S(O)2N(アルキル)2、−S(O)2N(アルキル)(アリール)、−OCF3、−OH、−OR20、−O−ヘテロシクロアルキル、−O−シクロアルキルアルキル、−O−ヘテロシクロアルキルアルキル、−NH2、−NHR20、−N(アルキル)2、−N(アリールアルキル)2、−N(アリールアルキル)−(ヘテロアリールアルキル)、−NHC(O)R20、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(アルキル)、−NHC(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)NH(アルキル)、−N(アルキル)C(O)N(アルキル)(アルキル)、−NHS(O)2R20、−NHS(O)2NH(アルキル)、−NHS(O)2N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)S(O)2NH(アルキル)及び−N(アルキル)S(O)2N(アルキル)(アルキル)からなる群から独立に選択される1−5個の置換基であり、
又は、隣接炭素上の2個のR18部分は、結合して
R19は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、
R20は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、
ここで
i)R2、R3、R4、R5、R6、R6’、R7及びR7’中のアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリールの各々、並びに
ii)R、R1、R8、R9、R10、R11、R12、R13及びR14中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニル及びアルキニル基の各々は、
独立に非置換であり、又はアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ハロ、−CN、−OR15、−C(O)R15、−C(O)OR15、−C(O)N(R15)(R16)、−SR15、−S(O)N(R15)(R16)、−CH(R15)(R16)、−S(O)2N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−P(O)(OR15)(OR16)、−N(R15)(R16)、−アルキル−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−R15;−CH2N(R15)(R16)、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−CH2−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16、−CH2−N(R15)C(O)OR16、−S(O)R15、−N3、−NO2及び−S(O)2R15からなる群から独立に選択される1から5個のR21基で置換され、
R21中のアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニル及びアルキニル基の各々は、独立に非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−CF3、−CN、−OR15、−C(O)R15、−C(O)OR15、−アルキル−C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、−SR15、−S(O)N(R15)(R16)、−S(O)2N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−P(O)(OR15)(OR16)、−N(R15)(R16)、−アルキル−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−CH2−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16、−CH2−N(R15)C(O)OR16、−N3、−NO2、−S(O)R15及び−S(O)2R15からなる群から独立に選択される1から5個のR22基で置換され、
又は、隣接炭素上の2個のR21部分若しくは2個のR22部分は、結合して
R21又はR22が、−C(=NOR15)R16、−N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−CH2−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16及び−CH2−N(R15)C(O)OR16からなる群から選択されるときには、R15とR16は一緒にC2からC4鎖であり得るものであり、場合によっては、1、2又は3個の環炭素は、−C(O)−又は−N(H)−で置換されていてもよく、R15とR16は、これらが結合している原子と一緒に、R23で置換されていてもよい5から7員の環を形成していてもよく、
R23は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR24、−C(O)R24、−C(O)OR24、−C(O)N(R24)(R25)、−SR24、−S(O)N(R24)(R25)、−S(O)2N(R24)(R25)、−C(=NOR24)R25、−P(O)(OR24)(OR25)、−N(R24)(R25)、−アルキル−N(R24)(R25)、−N(R24)C(O)R25、−CH2−N(R24)C(O)R25、−N(R24)S(O)R25、−N(R24)S(O)2R25、−CH2−N(R24)S(O)2R25、−N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、−N(R24)S(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−CH2−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)OR25、−CH2−N(R24)C(O)OR25、−S(O)R24及び−S(O)2R24からなる群から独立に選択される1から5個の基であって、R23中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニル及びアルキニル基の各々は、独立に非置換であり、又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−CF3、−CN、−OR24、−C(O)R24、−C(O)OR24、アルキル−C(O)OR24、C(O)N(R24)(R25)、−SR24、−S(O)N(R24)(R25)、−S(O)2N(R24)(R25)、−C(=NOR24)R25、−P(O)(OR24)(OR25)、−N(R24)(R25)、−アルキル−N(R24)(R25)、−N(R24)C(O)R25、−CH2−N(R24)C(O)R25、−N(R24)S(O)R25、−N(R24)S(O)2R25、−CH2−N(R24)S(O)2R25、−N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、−N(R24)S(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−CH2−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)OR25、−CH2−N(R24)C(O)OR25、−S(O)R24及び−S(O)2R24からなる群から独立に選択される1から5個のR27基で置換され、
R24、R25及びR26は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、R27−アルキル、R27−シクロアルキル、R27−シクロアルキルアルキル、R27−ヘテロシクロアルキル、R27−ヘテロシクロアルキルアルキル、R27−アリール、R27−アリールアルキル、R27−ヘテロアリール及びR27−ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
R27は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、−NO2、ハロ、−CF3、−CN、アルキル−CN、−C(O)R28、−C(O)OH、−C(O)OR28、−C(O)NHR29、−C(O)N(アルキル)2、−C(O)N(アルキル)(アリール)、−C(O)N(アルキル)(ヘテロアリール)、−SR28、−S(O)2R29、−S(O)NH2、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アルキル)、−S(O)NH(アリール)、−S(O)2NH2、−S(O)2NHR28、−S(O)2NH(アリール)、−S(O)2NH(ヘテロシクロアルキル)、−S(O)2N(アルキル)2、−S(O)2N(アルキル)(アリール)、−OH、−OR29、−O−ヘテロシクロアルキル、−O−シクロアルキルアルキル、−O−ヘテロシクロアルキルアルキル、−NH2、−NHR29、−N(アルキル)2、−N(アリールアルキル)2、−N(アリールアルキル)(ヘテロアリールアルキル)、−NHC(O)R29、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(アルキル)、−NHC(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)NH(アルキル)、−N(アルキル)C(O)N(アルキル)(アルキル)、−NHS(O)2R29、−NHS(O)2NH(アルキル)、−NHS(O)2N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)S(O)2NH(アルキル)及び−N(アルキル)S(O)2N(アルキル)(アルキル)からなる群から独立に選択される1−5個の置換基であり、
R28は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、
R29は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、
ただし、
i)Uが結合であり、Qが結合であり、YがNであり、ZがCであるときには、Tは−N(R5)−ではなく、
ii)Uが−C(R6)(R7)−であり、Qが結合であり、YがNであり、ZがCであるときには、Tは−N(R5)−ではなく、
iii)Qが−N(R5)−であり、Uが結合であるときには、Tは結合ではなく、
iv)Qが−N(R5)であり、Tが結合であり、ZがNであり、YがCであるときには、Uは結合ではなく、
v)Qが−N(R5)であり、ZがNであり、YがCであり、Uが結合であるときには、Tは結合でも、−C(O)−でも、−C(R6’)(R7’)−でもなく、
vi)R3とR4がどちらもフェニルであるときには、Aは、
(式中、
R300はH、置換されていてもよいC1−C4アルキル基であり、又はR300が結合している炭素及び隣接環炭素原子と一緒に二重結合を形成し、
R400は、H若しくは置換されていてもよいC1−C4アルキル基であり、又は
R300とR400は一緒に、O、N及びSから選択されていてもよい1又は2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3から7員環を形成し、
jは0、1、2又は3である。)
vii)QがNR5であり、Tが結合又は−CR6’R7’であるときには、
Rは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、−OR15、−C(O)R8、−C(O)OR9、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)N(R11)(R12)、−S(O)N(R11)(R12)及び−S(O)2N(R11)(R12)からなる群から独立に選択され、
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR15、−C(O)R15、−C(O)OR15、−C(O)N(R15)(R16)、−S(O)0−2R15、−S(O)N(R15)(R16)、S(O)2N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−P(O)(OR15)(OR16)、−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)及び−N(R15)C(O)OR16からなる群から独立に選択され、
R2は、H、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、−OR15、−CN、−C(O)R8、−C(O)OR9、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)N(R11)(R12)、−S(O)N(R11)(R12)、−S(O)2N(R11)(R12)、−NO2、−N=C(R8)2及び−N(R8)2からなる群から独立に選択され、
R3及びR4は、H、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ハロ、−CH2−O−Si(R9)(R10)(R19)、−SH、−CN、−OR9、−C(O)R8、−C(O)OR9、−C(O)N(R11)(R12)、−SR19、−S(O)N(R11)(R12)、−S(O)2N(R11)(R12)、−N(R11)(R12)、−N(R11)C(O)R8、−N(R11)S(O)R10、−N(R11)S(O)2R10−、−N(R11)C(O)N(R12)(R13)、−N(R11)C(O)OR9及び−C(=NOH)R8からなる群から独立に選択され、
場合によっては、
(i)R3とR4は、これらが結合している炭素と一緒に、O、N、S及び−N(R)−からなる群から独立に選択される0から3個のヘテロ原子を有する、3から8員のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール又はヘテロアリール環を形成していてもよく、前記環がシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニル環であるときには、1から5個のR14基及び/又はオキソで置換されていてもよく、又は
(ii)a)R3とR4は、これらが結合している炭素と一緒に、以下の多環式基の1つを形成し、
Mは、独立に−(CH2)−、−S−、−N(R19)−、−O−、−S(O)−、−S(O)2−又は−C(O)−であり、
qは0、1又は2であり、
A及びBは、独立にアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリルであり、
Eはアリール又はヘテロアリールであり、
Fはシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニルである。)
ただし、環構造中には隣接する酸素及び/又は硫黄原子が存在せず、好ましくは、a)R3とR4は、これらが結合している炭素と一緒に、以下の多環式基の1つを形成し、
Mは、−CH2−、−S−、−N(R19)−、−O−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH2−S−、−CH2−O−、−O−CH2−、−S−CH2−、−CH2−N(R19)−又は−N(R19)−CH2−であり、
A及びBは、独立にアリール又はヘテロアリールであり、
qは0又は1である。)
ただし、少なくとも2個のヘテロ原子が存在するときには、前記環構造中には隣接する酸素及び/又は硫黄原子が存在し得ず、
R5は、H、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、−CH2−O−Si(R9)(R10)(R19)、−CN、−C(O)R8、−C(O)OR9、−C(O)N(R11)(R12)、−SR19、−S(O)N(R11)(R12)、−S(O)2N(R11)(R12)、−N(R11)(R12)、−N(R11)C(O)R8、−N(R11)S(O)R10、−N(R11)S(O)2R10−、−N(R11)C(O)N(R12)(R13)、−N(R11)C(O)OR9及び−C(=NOH)R8からなる群から選択され、
R8は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−OR15、−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)及び−N(R15)C(O)OR16からなる群から独立に選択され、
R9は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
R10は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及び−N(R15)(R16)からなる群から独立に選択され、
R11、R12及びR13は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−C(O)R8、−C(O)OR9、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)N(R15)(R16)、−S(O)N(R15)(R16)、−S(O)2N(R15)(R16)及び−CNからなる群から独立に選択され、
R14は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR15、−C(O)R15、−C(O)OR15、−C(O)N(R15)(R16)、−SR15、−S(O)N(R15)(R16)、−S(O)2N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−P(O)(OR15)(OR16)、−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)及び−N(R15)C(O)OR16からなる群から独立に選択される1−5個の置換基であり、
R15、R16及びR17は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、R18−アルキル、R18−シクロアルキル、R18−シクロアルキルアルキル、R18−ヘテロシクロアルキル、R18−ヘテロシクロアルキルアルキル、R18−アリール、R18−アリールアルキル、R18−ヘテロアリール及びR18−ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、又は
R15、R16及びR17は、
であり、
R18は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、−NO2、ハロ、ヘテロアリール、HO−アルキオキシアルキル(alkyoxyalkyl)、−CF3、−CN、アルキル−CN、−C(O)R19、−C(O)OH、−C(O)OR19、−C(O)NHR20、−C(O)NH2、−C(O)NH2−C(O)N(アルキル)2、−C(O)N(アルキル)(アリール)、−C(O)N(アルキル)(ヘテロアリール)、−SR19、−S(O)2R20、−S(O)NH2、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アルキル)、−S(O)NH(アリール)、−S(O)2NH2、−S(O)2NHR19、−S(O)2NH(ヘテロシクロアルキル)、−S(O)2N(アルキル)2、−S(O)2N(アルキル)(アリール)、−OCF3、−OH、−OR20、−O−ヘテロシクロアルキル、−O−シクロアルキルアルキル、−O−ヘテロシクロアルキルアルキル、−NH2、−NHR20、−N(アルキル)2、−N(アリールアルキル)2、−N(アリールアルキル)−(ヘテロアリールアルキル)、−NHC(O)R20、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(アルキル)、−NHC(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)NH(アルキル)、−N(アルキル)C(O)N(アルキル)(アルキル)、−NHS(O)2R20、−NHS(O)2NH(アルキル)、−NHS(O)2N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)S(O)2NH(アルキル)及び−N(アルキル)S(O)2N(アルキル)(アルキル)からなる群から独立に選択される1−5個の置換基であり、
又は、隣接炭素上の2個のR18部分は、結合して
R19は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、
R20は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、
ここで
iii)R2、R3、R4及びR5中のアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリールの各々、並びに
iv)R、R1、R8、R9、R10、R11、R12、R13及びR14中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニル及びアルキニル基の各々は、
独立に非置換であり、又はアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ハロ、−CN、−OR15、−C(O)R15、−C(O)OR15、−C(O)N(R15)(R16)、−SR15、−S(O)N(R15)(R16)、−CH(R15)(R16)、−S(O)2N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−P(O)(OR15)(OR16)、−N(R15)(R16)、−アルキル−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−R15;−CH2N(R15)(R16)、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−CH2−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16、−CH2−N(R15)C(O)OR16、−S(O)R15、−N3、−NO2及び−S(O)2R15からなる群から独立に選択される1から5個のR21基で置換され、
R21中のアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニル及びアルキニル基の各々は、独立に非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−CF3、−CN、−OR15、−C(O)R15、−C(O)OR15、−アルキル−C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、−SR15、−S(O)N(R15)(R16)、−S(O)2N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−P(O)(OR15)(OR16)、−N(R15)(R16)、−アルキル−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−CH2−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16、−CH2−N(R15)C(O)OR16、−N3、−NO2、−S(O)R15及び−S(O)2R15からなる群から独立に選択される1から5個のR22基で置換され、
又は、隣接炭素上の2個のR21部分若しくは2個のR22部分は、結合して
R21又はR22が、−C(=NOR15)R16、−N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−CH2−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16及び−CH2−N(R15)C(O)OR16からなる群から選択されるときには、R15とR16は一緒にC2からC4鎖であり得るものであり、場合によっては、1、2又は3個の環炭素は、−C(O)−又は−N(H)−で置換されていてもよく、R15とR16は、これらが結合している原子と一緒に、R23で置換されていてもよい5から7員の環を形成していてもよく、
R23は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR24、−C(O)R24、−C(O)OR24、−C(O)N(R24)(R25)、−SR24、−S(O)N(R24)(R25)、−S(O)2N(R24)(R25)、−C(=NOR24)R25、−P(O)(OR24)(OR25)、−N(R24)(R25)、−アルキル−N(R24)(R25)、−N(R24)C(O)R25、−CH2−N(R24)C(O)R25、−N(R24)S(O)R25、−N(R24)S(O)2R25、−CH2−N(R24)S(O)2R25、−N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、−N(R24)S(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−CH2−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)OR25、−CH2−N(R24)C(O)OR25、−S(O)R24及び−S(O)2R24からなる群から独立に選択される1から5個の基であって、R23中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニル及びアルキニル基の各々は、独立に非置換であり、又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−CF3、−CN、−OR24、−C(O)R24、−C(O)OR24、アルキル−C(O)OR24、C(O)N(R24)(R25)、−SR24、−S(O)N(R24)(R25)、−S(O)2N(R24)(R25)、−C(=NOR24)R25、−P(O)(OR24)(OR25)、−N(R24)(R25)、−アルキル−N(R24)(R25)、−N(R24)C(O)R25、−CH2−N(R24)C(O)R25、−N(R24)S(O)R25、−N(R24)S(O)2R25、−CH2−N(R24)S(O)2R25、−N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、−N(R24)S(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−CH2−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)OR25、−CH2−N(R24)C(O)OR25、−S(O)R24及び−S(O)2R24からなる群から独立に選択される1から5個のR27基で置換され、
R24、R25及びR26は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、R27−アルキル、R27−シクロアルキル、R27−シクロアルキルアルキル、R27−ヘテロシクロアルキル、R27−ヘテロシクロアルキルアルキル、R27−アリール、R27−アリールアルキル、R27−ヘテロアリール及びR27−ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
R27は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、−NO2、ハロ、−CF3、−CN、アルキル−CN、−C(O)R28、−C(O)OH、−C(O)OR28、−C(O)NHR29、−C(O)N(アルキル)2、−C(O)N(アルキル)(アリール)、−C(O)N(アルキル)(ヘテロアリール)、−SR28、−S(O)2R29、−S(O)NH2、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アルキル)、−S(O)NH(アリール)、−S(O)2NH2、−S(O)2NHR28、−S(O)2NH(アリール)、−S(O)2NH(ヘテロシクロアルキル)、−S(O)2N(アルキル)2、−S(O)2N(アルキル)(アリール)、−OH、−OR29、−O−ヘテロシクロアルキル、−O−シクロアルキルアルキル、−O−ヘテロシクロアルキルアルキル、−NH2、−NHR29、−N(アルキル)2、−N(アリールアルキル)2、−N(アリールアルキル)(ヘテロアリールアルキル)、−NHC(O)R29、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(アルキル)、−NHC(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)NH(アルキル)、−N(アルキル)C(O)N(アルキル)(アルキル)、−NHS(O)2R29、−NHS(O)2NH(アルキル)、−NHS(O)2N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)S(O)2NH(アルキル)及び−N(アルキル)S(O)2N(アルキル)(アルキル)からなる群から独立に選択される1−5個の置換基であり、
R28は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、
R29は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、
iは1、2又は3である。
Rは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノであり、
R1は、水素、低級アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、シアノである。
Uは結合であり、
R2はHであり、
R3は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリール又はR21−アリールアルキルであり、
R4は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリール又はR21−アリールアルキルである。
a)Uが−C(R6)(R7)−であり、
R2、R3、R4=Hであり、
Tが結合であり、
Qが結合である、
b)Uが−C(R6)(R7)−であり、
R2=Hであり、
R3、R4=H又はアルキルである、
c)Tが結合であり、
Qが−N(R5)−であり、
YがCであり、
ZがCである、
d)Tが−C(R6’)(R7’)−、−O−又は−N(R5)−であり、
Qが結合であり、
Uが−C(R6)(R7)−であり、
R2=Hであり、
R3、R4=H又はアルキルであり、
YがCであり、
ZがCである、又は
e)Tが−C(R6’)(R7’)−であり、
QがNR5であり、
Uが結合であり、
R2=Hであり、
R3、R4=H又はアルキルであり、
YがCであり、
ZがCである、
化合物群が挙げられる。
Tは結合であり、
Uは結合であり、
Qは結合であり、
YはCであり、
ZはCであり、
Y及びZを含む環Aは、
R2はHであり、
R3は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリール、R21−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、R21−ヘテロアリールアルキル、R21−ヘテロアリール、R21−ヘテロシクロアルキル又はR21−ヘテロシクロアルキルアルキルであり、
R4は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリール、R21−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、R21−ヘテロアリールアルキル、R21−ヘテロアリール、R21−ヘテロシクロアルキル又はR21−ヘテロシクロアルキルアルキルである。
Uが結合であり、
Qが結合であり、
Tが−C(R6’)(R7’)−であり、
YがNであり、
ZがCであり、
R2がHである、
化合物群である。
高圧液体クロマトグラフィー:HPLC
液体クロマトグラフィー質量分析法:LCMS
薄層クロマトグラフィー:TLC
分取薄層クロマトグラフィー:PTLC
室温:RT
時間:h
分:min
保持時間:tR
N,N−ジメチルホルムアミド:DMF
N−ブロモスクシンイミド:NBS
酢酸エチル:EtOAc
メタノール:MeOH
トリフルオロ酢酸:TFA
ポリマーに結合したトリフェニルホスフィン−Pd(0):PS−Ph3P−Pd
メタクロロ過安息香酸:mCPBA
トリメチルシリルシアニド:TMSCN
リチウムジイソプロピルアミド:LDA
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩:EDCl
ジイソプロピルエチルアミン:DIEA
アゾジカルボン酸ジイソプロピル:DIAD
飽和(sat.);無水(anhyd);分子量(MW);ミリリットル(mL);グラム(g).ミリグラム(mg);等価(eq);日(d);マイクロ波(μW);マイクロリットル(μL);
全NMRデータは、別段の記載がない限り、400MHz NMR分光計を用いて収集された。例えば、C−18カラムを備えた1−7 LC−エレクトロスプレー質量分析を用い、5%から95%のMeCN水溶液を移動相として用いて、分子量及び保持時間を測定した。表は、化合物と保持時間/実測MW及び/又はNMRデータを含む。
以下の反応スキームにおいて、各変数は、該変数の定義内の任意の部分であり得る。
式IIの化合物は、スキーム11に概説するように調製することができる。適切な前駆体、例えばラクトン53の陰イオンを、スルフィニルイミン11に付加させると、付加生成物54が生成する。54をHClで処理してスルフィニル基を開裂させ、続いてEDClを用いてN−Boc−N’−メチルチオ尿素とカップリングさせると、環式イミノ生成物55が生成する。55のヒドロキシル基は、光延条件下でアジドで処理して、アジド56に転化させとができる。56とBu3Pのアザ−ウィッティヒ反応によって二環式構造57が生成する。二環式構造57をTFAで処理すると、R2=H及びR5=Meである式IIの化合物が生成する。
化合物例1
段階4
酢酸Na pH5
10%原液から得られた1%Brij−35(Calbiochem)
DMSO
精製(>95%)ヒト肝臓カテプシンD(Athens Research & Technology Cat# 16−12−030104)
ペプチド基質(Km=4uM) Bachem Cat # M−2455
ペプスタチンを対照阻害剤(Ki約0.5nM)として用いる。ペプスタチンはSigmaから入手可能である。
最終アッセイ緩衝条件
100mM 酢酸Na pH5.0
0.02%Brij−35
1%DMSO
3%DMSOを含むアッセイ緩衝剤で化合物を3×最終濃度に希釈する。DMSOを含まないアッセイ緩衝剤で希釈した2.25nM酵素(3×)10ulに化合物10ulを添加し、短時間混合し、遠心分離し、37℃で30分間インキュベートする。3×基質(7.5uM)を、DMSOを含まない1×アッセイ緩衝剤中で調製する。基質10ulを各ウェルに添加し、混合し、短時間遠心分離して、反応を開始する。アッセイプレートを37℃で45分間インキュベートし、384適合蛍光プレートリーダーを用いて328nm Ex及び393nm Emによって読み取る。
ヒトレニンをヒト腎臓cDNAライブラリーからクローン化し、C末端をV5−6His配列でエピトープタグし、pCDNA3.1に挿入する。pCNDA3.1−レニン−V5−6Hisは、HEK293細胞中で安定に発現され、標準Ni−アフィニティークロマトグラフィーによって>80%に精製される。組み換えヒトレニン−V5−6Hisのプロドメインを、固定化TPCK−トリプシンを用いたタンパク質限定分解によって除去して、成熟ヒトレニンを得る。レニン酵素活性を、異なる濃度の試験化合物の存在下又は非存在下で、50mM Tris−HCl pH8.0、100mM NaCl、0.1%Brij−35及び5%DMSO緩衝剤中の市販蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)ペプチド基質RS−1(Molecular Probes、Eugene、OR)を用いて、30℃で40分間モニターする。成熟ヒトレニンは、約200nMで存在する。阻害活性は、40分間のインキュベーションの最後において、ビヒクル対照、及び酵素を欠く試料と比較した、レニンによって誘導される蛍光の減少率として定義される。
Claims (12)
- 以下の構造式を有する化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬剤として許容される塩若しくは溶媒和化合物。
Qは、結合であり、
Tは、結合であり、
Uは、結合であり、
Yは、Cであり、
Zは、Cであり、
環Aは、Y及びZを含めて、0から1個の窒素原子を有する6員のアリール又はヘテロアリール環であって、R 1 で置換されていており、
R1は、H、アルキル又はハロであり、
R2は、Hであり、
R3は、アルキル又はアリールであり、
R4は、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリールであり、
ここで、R1、R3、及びR4中のアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリールの各々は、
独立に非置換、又はアリール、ヘテロアリール、ハロ、及び−OR15(式中、R15はアルキルである。)からなる群から独立に選択される1から5個のR21基で置換され、
R21中のアリールは、独立に非置換、又はハロ、−CN、及び−OR15(式中、R15はアルキルである。)からなる群から独立に選択される1から5個のR22基で置換されてもよい。) - R 4 が、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、R 21 −シクロアルキルアルキル、R 21 −シクロアルキル、R 21 −アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、R 21 −ヘテロアリール、R 21 −ヘテロシクロアルキル又はR 21 −ヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R 4 が、アリール又はR 21 −アリールである、請求項2に記載の化合物。
- R 4 が、フェニル又はR 21 −フェニルであり、当該R 21 が、非置換又はハロ、−CN、若しくは−OR 15 (式中、R 15 はアルキルである。)で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールである、請求項3に記載の化合物。
- R 3 が、アルキル、アリール又はR 21 −アリールである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R 3 が、アルキルである、請求項5に記載の化合物。
- R 1 が、Hである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
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