KR102243133B1 - 베타-세크레타제(bace) 저해제로서의 4-아미노-6-페닐-6,7-디하이드로[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진 유도체 - Google Patents

베타-세크레타제(bace) 저해제로서의 4-아미노-6-페닐-6,7-디하이드로[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 또한 베타-부위 아밀로이드 절단 효소, BACE, 특히 BACE1 및/또는 BACE2(여기서 BACE1은 또한 Asp2, 또는 메맙신2로 알려져 있고 BACE2는 또한 Asp1, 메맙신 1 또는 DRAP로 알려져 있음)로 알려져 있는 베타-세크레타제의 저해제로서 신규한 6,7-디하이드로[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물, 이러한 화합물 및 조성물의 제조 방법 및 베타-세크레타제가 관여되는 장애, 예컨대 알츠하이머병(AD), 경증 인지 장애, 노쇠, 치매, 루이소체를 갖는 치매, 다운 증후군, 뇌졸중 연관 치매, 파킨슨병 연관 치매, 알츠하이머 유형 치매, 베타-아밀로이드 연관 치매, 연령 관련 황반 변성, 2형 당뇨병 및 다른 대사성 장애의 예방 및 치료를 위한 이러한 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

베타-세크레타제(BACE) 저해제로서의 4-아미노-6-페닐-6,7-디하이드로[1,2,3]트리아졸로[1,5-A]피라진 유도체{4-AMINO-6-PHENYL-6,7-DIHYDRO[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-A]PYRAZINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF BETA-SECRETASE(BACE)}
본 발명은 또한 베타-부위 아밀로이드 절단 효소, BACE, 특히 BACE1 및/또는 BACE2(여기서 BACE1은 또한 Asp2, 또는 메맙신2로 알려져 있고 BACE2는 또한 Asp1, 메맙신 1 또는 DRAP로 알려져 있음)로 알려져 있는 베타-세크레타제의 저해제로서 신규한 6,7-디하이드로[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물, 이러한 화합물 및 조성물의 제조 방법 및 베타-세크레타제가 관여되는 장애, 예컨대 알츠하이머병(AD), 경증 인지 장애, 노쇠, 치매, 루이소체를 갖는 치매, 다운 증후군, 뇌졸중 연관 치매, 파킨슨병 연관 치매, 알츠하이머 유형 치매, 베타-아밀로이드 연관 치매의 예방 및 치료를 위한 이러한 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다. 알츠하이머병, 다운 증후군 및 관련 질병에 부가하여, BACE 저해는 외상성 뇌 손상(TBI), 측두엽 간질(TLE), 저산소증, 허혈, 세포성 스트레스, 신경염증성 장애, 대뇌 대사 파괴, 연령 관련 황반 변성, 쇼그렌 증후군, 척수소뇌성 실조증 1, 척수소뇌성 실조증 7, 휘플병 및 윌슨병, 연령 관련 황반 변성, 근위축 측삭 경화증(ALS), 동맥 혈전증, 자가면역/염증 질병, 심혈관 질병, 예컨대 심근 경색 및 뇌졸중, 피부근염, 위장관 질병, 다형교모세포종, 그레이브스병, 헌팅턴병, 봉입체 근염(IBM), 염증 반응, 카포시 육종, 코스트만 질병, 홍반성 루푸스, 대식구성 근막염, 소아 특발성 관절염, 육아종 관절염, 2형 당뇨병 및 다른 대사성 장애, 악성 흑색종, 다발성 골수종 및 류마티스성 관절염, 고혈압, 악성 흑색종 및 다발성 흑색종 및 유방암과 같은 질환에서 치료적 및/또는 예방적 치료 용도를 찾을 수 있다.
알츠하이머병(AD)은 신경퇴화성 질병이며, 치매의 가장 일반적인 원인이다. 초기 기억력 문제 및 정상 노화를 넘어서는 점진적이고 진행되는 인식 기능의 쇠퇴가 AD의 특징이다. 사후 연구에서는 질병의 신경병리적 표식에 Aβ 펩티드로 불리는 38개 내지 43개 아미노산 길이의 펩티드로 주로 구성된 세포외 아밀로이드 플라크 및 고인산화된 TAU 단백질과의 세포내 신경원섬유 매듭이 특징적 성분으로 포함된다는 것을 나타내었다.
Aβ 펩티드는 아밀로이드 전구체 단백질(APP)로부터 아밀로이드 생성 경로에서 생성된다. 상기 경로에서, Aβ 펩티드는 두 프로테아제 β- 및 γ-세크레타제의 순차적 작용에 의해 생성된다. β-세크레타제 활성은 β-부위 APP 절단 효소 1(BACE1)에 의해 발휘되며, BACE1 매개 APP 절단은 세포외 APP 바깥도메인(sAPPβ)의 흘림을 일으킨다. 나머지 막-결합된 C-말단 단편(C99)은 막통과 영역 내의 일반적이지 않은 단백분해를 촉매하는 γ-세크레타제에 의해 추가 가공되어, APP 세포내 도메인(AICD)의 세포질 내 방출 및 Aβ 펩티드의 세포외 환경 내 세포외 배출을 일으킨다. 생성된 대부분의 Aβ는 40-아미노산 잔기 길이이다(Aβ40). 42-잔기 형태(Aβ42)는 소량 종이지만, 보다 쉽게 응집하여 원섬유 및 궁극적으로 아밀로이드 플라크를 생산한다.
병리학에 이어, 인간 유전학 연구도 Aβ가 AD 병리에 중추적 역할을 담당한다는 것을 강력히 제시한다. 오늘 날, 선천성 AD(FAD)를 일으키는 200개가 넘는 상염색체 우성 돌연변이가 APP 및 γ-세크레타제의 활성 서브유닛인 프레시나일린에 대한 유전자에서 발견되었다. 이들 돌연변이는 불가피하게 증가된 Aβ42 대 Aβ40 비 또는 총 Aβ의 과생산으로 이어진다. 현저하게, APP 내의 FAD 돌연변이는 β- 및 γ-세크레타제 절단 부위 근처에서 발견되어, APP를 세크레타제들에 대한 내-단백분해를 위해 보다 효율적인 기질로 만든다. 여기서 특히 관련된 것은 β-세크레타제 절단 부위에 인접하며, β-세크레타제 가공 및 총 Aβ 생산 증가에 의해 FAD를 유도하는 K670N; M671L(스웨덴인) 이중 돌연변이 및 A673V 돌연변이이다. 흥미롭게도 AD에 대해 보호하는 유전적 변이체가 확인되었다. APP에서 낮은 빈도의 돌연변이인 A673T 코딩 치환은 최근 AD의 감소된 위험 및 노령층에서 감소된 인식 쇠퇴와 연관된 것으로 나타났다(Jonsson et al. 2012, Nature 488, 96-99). β-세크레타제 절단 부위에 대해 2개 아미노산 C-말단에 위치하는 A673T 치환을 보유하는 APP는 β-세크레타제에 의해 덜 효율적으로 절단되어, 시험관 내 Aβ 생산의 약 40% 감소로 이어진다.
베타-부위 APP 절단 효소1(BACE1)에 의한 APP의 절단은 Aβ 펩티드 생성에서 속도 결정 단계이다. BACE1은 약산성 pH에서 최적 활성이 있는 막 결합된 아스파르틸 프로테아제이다. BACE1은 다양한 소기관에 위치하지만, 그 활성은 엔도좀에서 최대이고, 트랜스 골지 네트워크(TGN)에서 더 낮게 연장되는 것으로 보고되므로, 대부분의 APP는 세포내 이입 구획에서 BACE1에 의해 절단된다. BACE-1이 뇌에서 유일한 β-세크레타제 활성이라는 증거는 BACE-1 녹아웃 마우스에 β-세크레타제 효소 활성 및 β-절단 산물, CTF99가 모두 완전 부재하였다는 관찰에 의해 제공되었다(Roberds et al., 2001, Hum. Mol. Genet. 10, 1317-1324, Luo et al., 2001, Nat. Neurosci. 4, 231-232). BACE1 저해제를 이용한 진행 중인 임상 시험은 BACE1이 인간 뇌에서 유일한 β-세크레타제 활성이며, 따라서 약리적 BACE1 저해가 Aβ 생산을 차단함을 확인시킨다.
BACE1의 발견 직후, BACE1과 64% 아미노산 유사성을 공유하는 관련된 막-결합 아스파틸 프로테아제 BACE2가 확인되었다. BACE2는 시험관 내에서 Aβ를 생성할 수 있음에도 불구하고, 상기 언급된 바와 같이 생체 내에서는 그렇게 하지 않는 것으로 나타난다. BACE1 및 그 상동체 BACE2는 아스파틸 프로테아제의 펩신 유사 패밀리(카텝신 D 및 E, 펩신 A 및 C, 레닌, 냅신 A)의 구성원이다. 이들은 N- 및 C-말단 로브 간 계면에 위치한 촉매 부위와 전형적인 이중로브 구조를 나타낸다(Hong et al, 2000, Science 290, 150-153, Ostermann et al, 2006, Journal of molecular biology, 355, (2), 249-61). BACE1 및 2는 막통과 도메인을 통해 세포막에 부착되며, 이는 몇몇 독특한 아미노산 연신부 및 3 디설파이드 가교 배열과 함께(Haniu et al., 2000, J. Biol. Chem. 275, 21099-21106) BACE를 나머지 펩신 패밀리로부터 멀리 설정하고, BACE1 및 2에 대해 상대적으로 특이적인 저해제의 생성을 촉진한다.
APP에 이어, 다양한 CNS 및 말초 BACE1 기질 및 연관 기능이 설명되었다(Hemming et al. 2009, PLoS ONE 4, e8477, Kuhn et al. 2012, EMBO J. 31, 3157-3168; Zhou et al. 2012, J. Biol. Chem. 287, 25927-25940, Stutzer et al. 2013, J. Biol. Chem. 288, 10536-10547, Vassar et al., J. Neurochem.(2014) 10.1111/jnc.12715에서 리뷰됨). BACE1 기질의 예는 L1, CHL1, GLG1, PAM, SEZ6, SEZ6L, Jag1, NRG1, NaVβ2, VEGFR1 및 APLP1이다. 결과적으로, BACE1은 비제한적으로 세포 분화, 면역조절, 미엘린화, 시냅스 발생 및 유연성, 세포사, 신경발생 및 액손 유도를 포함하는 매우 광범위한 잠재적 생리 기능을 갖는다(Wang et al. Trends in Pharmacological Sciences, Apr 2013, Vol 34, No. 4, pp. 215-225; Yan and Vassar Lancet Neurol. 2014, Vol. 13, pp. 319-329; Yan et al. J Alzheimers Dis. 2014, Vol. 38, No. 4, pp. 705-718).
예를 들어 BACE1 녹아웃 마우스에서, 뉴레굴린 1(NRG1) III형의 절단 소실은 PNA 및 CNS에서 생후 미엘린화 손상을 일으켰다(Fleck et al. 2012, Curr. Alzheimer Res. 9, 178-183; Willem et al. 2009, Semin. Cell Dev. Biol. 20, 175-182). NRG1 I형의 절단 소실은 비정상적인 근육 방추 형성 및 유지와 조율 운동에서 연관된 장애를 일으킨다(Cheret et al. 2013). 전압 작동 나트륨 채널 β-서브유닛의 BACE1 가공은 세포 표면 NaV 채널 밀도, 신경 흥분성 및 간질 감수성을 조절한다(Kim et al. 2011, J. Biol. Chem. 286, 8106-8116). BACE1-의존적 CHL1 절단은 액손 성장 및 신경 생존에 관여하는 것으로 알려져 있다(Naus et al. 2004, J. Biol. Chem. 279, 16083-16090). BACE1-의존적 Jag1 절단은 Notch 1 신호전달을 조정하여 생후 신경발생 및 별아교세포발생을 조절한다.
따라서 알츠하이머병, 다운 증후군 및 관련 질병에 부가하여, BACE 저해는 외상성 뇌 손상(TBI), 측두엽 간질(TLE), 저산소증, 허혈, 세포성 스트레스, 신경염증성 장애, 대뇌 대사 파괴, 연령 관련 황반 변성, 쇼그렌 증후군, 척수소뇌성 실조증 1, 척수소뇌성 실조증 7, 휘플병 및 윌슨병, 연령 관련 황반 변성, 근위축 측삭 경화증(ALS), 동맥 혈전증, 자가면역/염증 질병, 심혈관 질병, 예컨대 심근 경색 및 뇌졸중, 피부근염, 위장관 질병, 다형교모세포종, 그레이브스병, 헌팅턴병, 봉입체 근염(IBM), 염증 반응, 카포시 육종, 코스트만 질병, 홍반성 루푸스, 대식구성 근막염, 소아 특발성 관절염, 육아종 관절염, 악성 흑색종, 다발성 골수종 및 류마티스성 관절염과 같은 질환에서 치료적 및/또는 예방적 치료 용도를 찾을 수 있다.
또한 BACE2는 광범위한 발현 프로필을 가지며, 말초의 대부분의 상이한 세포 유형 및 기관에서 비교적 높은 발현 수준을 그리고 뇌의 별아교세포에서 더 낮은 발현 수준을 갖는다. 상술된 바와 같이, BACE2는 또한 상기 언급된 췌장 섬에서의 연구로 예시된 바와 같이 광범위한 기질 스펙트럼을 갖는다(Stutzer et al. 2013).
BACE2는 췌장 β 세포에서 발현되며, 여기서 Tmem27을 절단한다(Esterhazy et al. Cell Metabolism 2011). 따라서 BACE2의 저해는 β 세포 물질을 증가시키는 잠재적 기전 및 2형 당뇨병의 치료 및 예방에서 잠재적 작용 방식을 제공할 수 있다.
BACE2는 또한 APP(Wang et al. Trends in Pharmacological Sciences, Apr 2013, Vol. 34, No. 4, pp. 215-225), IL-1R2(Kuhn et al. J. Biol. Chem. 2007, Vol. 282, No. 16, pp. 11982-11995) 및 색소 세포-특이적 멜라닌 세포 단백질(PMEL)의 절단에 관여된 것으로 알려져 있으므로(Rochin et al. PNAS, June 25, 2013, Vol. 110, No. 26, pp. 10658-10663), 다운 증후군, 고혈압, 악성 흑색종 및 다발성 흑색종의 치료에서 BACE2 저해제의 잠재적 적용을 시사한다. BACE2는 인간 유방암에서 상향 조절되므로(Kondoh et al. Breast Cancer Res. Treat., 2003, Vol. 78, pp. 37-44), BACE2 저해제는 유방암 치료에서의 가능성을 제공할 수 있다.
따라서 BACE1 및/또는 BACE2의 저해제는 알츠하이머병(AD), 경증 인지 장애, 노쇠, 치매, 루이소체를 갖는 치매, 다운 증후군, 뇌졸중 연관 치매, 파킨슨병 연관 치매, 알츠하이머 유형 치매, 베타-아밀로이드 연관 치매의 치료적 및/또는 예방적 치료에서 유용할 수 있다. 알츠하이머병 및 관련 질병에 부가하여, BACE 저해는 외상성 뇌 손상(TBI), 측두엽 간질(TLE), 저산소증, 허혈, 세포성 스트레스, 신경염증성 장애, 대뇌 대사 파괴, 연령 관련 황반 변성, 쇼그렌 증후군, 척수소뇌성 실조증 1, 척수소뇌성 실조증 7, 휘플병 및 윌슨병, 연령 관련 황반 변성, 근위축 측삭 경화증(ALS), 동맥 혈전증, 자가면역/염증 질병, 심혈관 질병, 예컨대 심근 경색 및 뇌졸중, 피부근염, 위장관 질병, 다형교모세포종, 그레이브스병, 헌팅턴병, 봉입체 근염(IBM), 염증 반응, 카포시 육종, 코스트만 질병, 홍반성 루푸스, 대식구성 근막염, 소아 특발성 관절염, 육아종 관절염, 악성 흑색종, 다발성 골수종 및 류마티스성 관절염, 2형 당뇨병 및 다른 대사성 장애, 고혈압, 악성 흑색종 및 다발성 흑색종 및 유방암과 같은 질환에서 치료적 및/또는 예방적 치료 용도를 찾을 수 있다.
WO 2012/117027(Janssen Pharmaceutica NV)에서는 BACE 저해제로 4-아미노-6-페닐-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 유도체를 개시한다. WO 2012/057247(Shionogi & Co., Ltd.)은 BACE 저해제로 유용한 융합 아미노디하이드로피리미딘 유도체를 기재한다.
발명의 요약
BACE 저해 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 본 발명은 하기 화학식 I의 6,7-디하이드로[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일 유도체 및 이들의 입체이성질체 형태에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112015120093735-pct00001
(식 중,
R1은 수소; 할로; 및 C1- 4알킬 그룹으로부터 선택되며;
R2는 각각 독립적으로 플루오로 및 C1- 4알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1- 4알킬; 및 C3- 7사이클로알킬 그룹으로부터 선택되며;
R3은 각각의 경우 독립적으로 선택된 할로 치환체이고;
n은 1 및 2로부터 선택된 정수이고;
R4는 하기 화학식 a 및 화학식 b, 그리고 이들의 약학적으로 허용 가능한 부가염 및 용매화물로부터 선택됨:
[화학식 a] [화학식 b]
Figure 112015120093735-pct00002
(식 중, R5 및 R6은 각각 독립적으로 아릴 및 헤테로아릴 그룹으로부터 선택되며, 그 각각은 각각 독립적으로 할로, -CN, 하나 이상의 할로 치환체로 선택적으로 치환된 C1- 4알킬 및 하나 이상의 할로 치환체로 선택적으로 치환된 C1- 4알킬옥시 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고;
아릴은 페닐이고;
헤테로아릴은 옥사졸 및 피라졸로 구성된 그룹으로부터 선택된 5원 방향족 헤테로사이클이거나; 또는 피리디닐, 피리미디닐 및 피라지닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 6원 방향족 헤테로사이클임)).
본 발명의 예는 약학적으로 허용 가능한 담체 및 임의의 상술된 화합물을 포함하는 약학 조성물이다. 본 발명의 예는 임의의 상술된 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체의 혼합에 의해 제조된 약학 조성물이다. 본 발명의 예는 임의의 상술된 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법이다.
본 발명의 예는 본원에 기재된 임의의 화합물 또는 약학 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 베타-세크레타제 효소에 의해 매개되는 장애의 치료 방법이다.
본 발명의 추가 예는 본원에 기재된 임의의 화합물 또는 약학 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 베타-세크레타제 효소의 저해 방법이다.
본 발명의 예는 알츠하이머병(AD), 경증 인지 장애(MCI), 기억력 손상, 노쇠, 치매, 루이소체를 갖는 치매, 진행성 핵성 마비를 갖는 치매, 피질 기저 변성을 갖는 치매, 알츠하이머 및 혈관 유형이 혼합된 치매, 확산된 루이소체병을 갖는 알츠하이머 장애, 아밀로이드 혈관병증, 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 다발 경색 치매, 다운 증후군, 파킨슨병 연관 치매, 알츠하이머 유형 치매, 알츠하이머 유형 노인성 치매, 혈관 치매, HIV 질병으로 인한 치매, 두부 외상으로 인한 치매, 헌팅턴병으로 인한 치매, 픽병으로 인한 치매, 크로이츠펠트-야콥병으로 인한 치매, 이마관자 치매, 권투선수 치매, 베타-아밀로이드 연관 치매, 뇌 및 다른 기관의 아밀로이드증(연령 관련 및 연령 무관), 네덜란드인 유형의 아밀로이드증을 갖는 선천성 대뇌 출혈, 외상성 뇌 손상(TBI), 측두엽 간질(TLE), 저산소증, 허혈, 대뇌 대사 파괴, 연령 관련 황반 변성, 2형 당뇨병 및 다른 대사성 장애, 근위축 측삭 경화증(ALS), 다발성 경화증(MS), 동맥 혈전증, 자가면역/염증 질병, 암, 예컨대 유방암, 심혈관 질병, 예컨대 심근 경색 및 뇌졸중, 고혈압, 피부근염, 프리온 질병(크로이츠펠트-야콥병), 위장관 질병, 다형교모세포종, 그레이브스병, 헌팅턴병, 봉입체 근염(IBM), 염증 반응, 카포시 육종, 코스트만 질병, 홍반성 루푸스, 대식구성 근막염, 소아 특발성 관절염, 육아종 관절염, 악성 흑색종, 다발성 골수종, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 척수소뇌성 실조증 1, 척수소뇌성 실조증 7, 휘플병 및 윌슨병으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 장애의 치료 또는 예방 방법이다. 본 발명의 추가 예는 본원에 기재된 임의의 화합물 또는 약학 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 알츠하이머병, 경증 인지 장애, 노쇠, 치매, 루이소체를 갖는 치매, 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 다발 경색 치매, 다운 증후군, 뇌졸중 연관 치매, 파킨슨병 연관 치매, 알츠하이머 유형 치매 및 베타-아밀로이드 연관 치매, 바람직하게는 알츠하이머병으로 구성된 그룹으로부터 선택된 장애의 치료 방법이다.
본 발명의 추가 예는 본원에 기재된 임의의 화합물 또는 약학 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 알츠하이머병으로 인한, 외상성 뇌 손상(TBI)으로 인한, 루이소체병으로 인한, 파킨슨병으로 인한 신경 인지 장애 또는 혈관 NCD(예컨대 다발 경색이 존재하는 혈관 NCD)로부터 선택되는 신경 인지 장애(NCD)의 치료 방법이다.
본 발명의 또 다른 예는 이를 필요로 하는 대상체에서 (a) 알츠하이머병, (b) 경증 인지 장애, (c) 노쇠, (d) 치매, (e) 루이소체를 갖는 치매, (f) 다운 증후군, (g) 뇌졸중 연관 치매, (h) 파킨슨병 연관 치매, (i) 알츠하이머 유형 치매, (j) 베타-아밀로이드 연관 치매, (k) 연령 관련 황반 변성, (k) 2형 당뇨병 및 (l) 다른 대사성 장애의 치료에 사용하기 위한 임의의 상술된 화합물이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 베타-세크레타제 효소(또한 베타-부위 절단 효소, BACE, 특히 BACE1(또한 Asp2 또는 메맙신 2로 공지되어 있음) 및/또는 BACE2(또한 Asp1, 메맙신 1 또는 DRAP로 공지되어 있음)로 공지되어 있음)의 저해제이며, 알츠하이머병, 경증 인지 장애, 노쇠, 치매, 뇌졸중 연관 치매, 루이소체를 갖는 치매, 다운 증후군, 파킨슨병 연관 치매, 알츠하이머 유형 치매, 베타-아밀로이드 연관 치매, 연령 관련 황반 변성, 2형 당뇨병 및 다른 대사성 장애, 바람직하게는 알츠하이머병, 경증 인지 장애 또는 치매, 2형 당뇨병 및 다른 대사성 장애, 보다 바람직하게는 알츠하이머병 및/또는 2형 당뇨병의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 알츠하이머병으로 인한, 외상성 뇌 손상(TBI)으로 인한, 루이소체병으로 인한, 파킨슨병으로 인한 신경 인지 장애 또는 혈관 NCD(예컨대 다발 경색이 존재하는 혈관 NCD)의 치료에 유용할 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은 알츠하이머병, 경증 인지 장애, 노쇠, 치매, 뇌졸중 연관 치매, 루이소체를 갖는 치매, 다운 증후군, 파킨슨병 연관 치매, 알츠하이머 유형 치매 및 베타-아밀로이드 연관 치매, 바람직하게는 알츠하이머병, 경증 인지 장애 또는 치매, 보다 바람직하게는 알츠하이머병의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 알츠하이머병으로 인한, 외상성 뇌 손상(TBI)으로 인한, 루이소체병으로 인한, 파킨슨병으로 인한 신경 인지 장애 또는 혈관 NCD(예컨대 다발 경색이 존재하는 혈관 NCD)의 치료에 유용할 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은 알츠하이머병(또는 알츠하이머 유형 치매, 또는 알츠하이머병으로 인한 신경 인지 장애)의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은 2형 당뇨병의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이들의 입체이성질체 형태에 관한 것이며, 여기서
R1은 수소; 할로; 및 C1- 4알킬 그룹으로부터 선택되며;
R2는 각각 독립적으로 플루오로 및 C1- 4알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4알킬이며;
R3은 각각의 경우 독립적으로 선택된 할로 치환체이고;
n은 1 및 2로부터 선택된 정수이고;
R4는 하기 화학식 a 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물이다:
[화학식 a]
Figure 112015120093735-pct00003
(식 중, R5는 아릴 및 헤테로아릴 그룹으로부터 선택되며, 그 각각은 각각 독립적으로 할로, -CN, 하나 이상의 할로 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4알킬 및 하나 이상의 할로 치환체로 선택적으로 치환된 C1- 4알킬옥시 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고;
아릴은 페닐이고;
헤테로아릴은 옥사졸 및 피라졸로 구성된 그룹으로부터 선택된 5원 방향족 헤테로사이클이거나; 또는 피리디닐, 피리미디닐 및 피라지닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 6원 방향족 헤테로사이클임).
본 발명의 하나의 구현예에서, R1은 수소 또는 할로, 특히 수소이며, 나머지 변수는 본원에서 화학식 I에 정의된 바와 같다.
본 발명의 하나의 구현예에서, R2는 하나 이상의 할로 치환체, 특히 플루오로 치환체로 선택적으로 치환된 C1- 4알킬이고, 나머지 변수는 본원에서 화학식 I에 정의된 바와 같다.
본 발명의 하나의 구현예에서, R2는 C1- 4알킬이고, 나머지 변수는 본원에서 화학식 I에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, R4는 하기 화학식 a이고, 나머지 변수는 본원에서 화학식 I에 정의된 바와 같다:
[화학식 a]
Figure 112015120093735-pct00004
(식 중, R5는 각각 독립적으로 할로, -CN, 하나 이상의 할로 치환체로 선택적으로 치환된 C1- 4알킬 및 하나 이상의 할로 치환체로 선택적으로 치환된 C1- 4알킬옥시 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
헤테로아릴은 옥사졸 및 피라졸로부터 선택된 5원 방향족 헤테로사이클이거나; 또는 피리디닐, 피리미디닐 및 피라지닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 6원 방향족 헤테로사이클임).
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이들의 입체이성질체 형태에 관한 것이며, 여기서
R1은 수소이며;
R2는 하나 이상의 할로 치환체, 특히 플루오로 치환체, 보다 구체적으로 1 내지 3개 플루오로 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4알킬이며;
R3은 할로, 특히 플루오로이고; n은 1 또는 2이고;
R4는 하기 화학식 a 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물이다:
[화학식 a]
Figure 112015120093735-pct00005
(식 중, R5는 피라졸, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이고, 그 각각은 각각 독립적으로 할로, -CN 및 1 내지 3개 할로 치환체, 특히 플루오로로 선택적으로 치환된 C1- 4알킬 및 1 내지 3개 할로 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4알킬옥시 그룹으로부터 선택된 하나 또는 두 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음).
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이들의 입체이성질체 형태에 관한 것이며, 여기서
R1은 수소이고;
R2는 C1- 4알킬이고;
R3은 할로, 특히 플루오로이고; n은 1이며;
R4는 하기 화학식 a 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물이다:
[화학식 a]
Figure 112015120093735-pct00006
(식 중, R5는 피라졸, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이며, 그 각각은 각각 독립적으로 할로, -CN 및 하나 이상의 할로 치환체로 선택적으로 치환된 C1- 4알킬옥시 그룹으로부터 선택되는 하나 또는 두 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음).
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이들의 입체이성질체 형태에 관한 것이며, 여기서
R1은 수소이고;
R2는 C1- 4알킬이고;
R3은 할로, 특히 플루오로이고; n은 1이며;
R4는 하기 화학식 a 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물이다:
[화학식 a]
Figure 112015120093735-pct00007
(식 중, R5는 피라졸, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이며, 그 각각은 각각 독립적으로 할로, -CN 및 하나 이상의 플루오로 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4알킬옥시 그룹으로부터 선택되는 하나 또는 두 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음).
추가 구현예에서, 본 발명은 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이들의 입체이성질체 형태에 관한 것이며, 여기서
R1은 수소이고;
R2는 C1- 4알킬이고;
R3은 할로, 특히 플루오로이고; n은 1이며;
R4는 하기 화학식 a 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물이다:
[화학식 a]
Figure 112015120093735-pct00008
(식 중, R5는 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이며, 그 각각은 각각 독립적으로 할로, -CN 및 C1- 4알킬옥시 그룹으로부터 선택되는 하나 또는 두 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음).
추가 구현예에서, 본 발명은 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R2로 치환된 4급 탄소 원자는 아래의 구조 I'에 도시된 배치를 가지며, 5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3(2H)-온 코어는 그림 평면 내에 있고, R2는 그림 평면 아래로 돌출되며(평행선 조각
Figure 112015120093735-pct00009
으로 나타낸 결합을 가짐) Ar은 그림 평면 위로 돌출된다(진한 조각
Figure 112015120093735-pct00010
으로 나타낸 결합을 가짐).
[화학식 I']
Figure 112015120093735-pct00011
(식 중 Ar은
Figure 112015120093735-pct00012
, 특히
Figure 112015120093735-pct00013
임).
추가 구현예에서, 본 발명은 화학식 I'a의 구조를 갖는 본원에서 상기 정의된 화학식 I의 화합물 및 이들의 입체이성질체 형태에 관한 것이다:
[화학식 Ia']
Figure 112015120093735-pct00014
(식 중,
R1은 수소이고;
R2는 하나 이상의 할로 치환체, 특히 플루오로 치환체, 보다 구체적으로 1 내지 3개 플루오로 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4알킬이고;
n'은 0 또는 1이며;
R4는 하기 화학식 a 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물이다:
[화학식 a]
Figure 112015120093735-pct00015
(식 중, R5는 피라졸, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이며, 그 각각은 각각 독립적으로 할로, -CN, 1 내지 3개 할로 치환체, 특히 플루오로로 선택적으로 치환된 C1- 4알킬 및 1 내지 3개 할로 치환체로 선택적으로 치환된 C1- 4알킬옥시 그룹으로부터 선택되는 하나 또는 두 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음).
본 발명에 따른 구체적 화합물에는 N-{3-[(6R)-4-아미노-6-메틸-6,7-디하이드로[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일]-4-플루오로페닐}-5-메톡시피라진-2-카르복사미드; N-{3-[(6R)-4-아미노-6-메틸-6,7-디하이드로[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일]-4-플루오로페닐}-5-시아노피리딘-2-카르복사미드; N-{3-[(6R)-4-아미노-6-메틸-6,7-디하이드로[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일]-4-플루오로페닐}-5-플루오로피리딘-2-카르복사미드; 및 N-{3-[(6R)-4-아미노-6-메틸-6,7-디하이드로[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일]-4-플루오로페닐}-5-클로로피리딘-2-카르복사미드; N-{3-[(6R)-4-아미노-6-메틸-6,7-디하이드로[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일]-4-플루오로페닐}-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-카르복사미드; N-{3-[(6R)-4-아미노-6-메틸-6,7-디하이드로[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일]-4-플루오로페닐}-4-클로로-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드; N-{3-[(6R)-4-아미노-6-메틸-6,7-디하이드로[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일]-4-플루오로페닐}-5-(플루오로메톡시)피라진-2-카르복사미드; (rac)-N-{3-[4-아미노-6-(플루오로메틸)-6,7-디하이드로[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일]-4-플루오로페닐}-5-플루오로피리딘-2-카르복사미드; N-{3-[(6S)-4-아미노-6-(플루오로메틸)-6,7-디하이드로[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일]-4-플루오로페닐}-5-플루오로피리딘-2-카르복사미드; N-{3-[(6R)-4-아미노-6-(플루오로메틸)-6,7-디하이드로[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일]-4-플루오로페닐}-5-플루오로피리딘-2-카르복사미드; 및 N-{3-[(6R)-4-아미노-6-메틸-6,7-디하이드로[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일]-4,5-디플루오로페닐}-5-플루오로피리딘-2-카르복사미드; 및 이러한 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물이 포함된다.
정의
본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 "C1- 4알킬"은 1, 2, 3 또는 4개 탄소 원자를 갖는 포화, 선형 또는 분지형, 탄화수소 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, 1-프로필, 1-메틸, 부틸, 1-메틸-프로필, 2-메틸-1-프로필, 1,1-디메틸에틸 등을 정의한다. "C1- 4알킬옥시"는 에테르 라디칼을 나타내며, 여기서 C1- 4알킬은 본원에 정의된 바와 같다. "할로"는 플루오로, 클로로 및 브로모를 나타낸다. "C3- 7사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 나타낸다.
용어 "치환"이 본 발명에서 사용되는 경우, 달리 나타내거나 문맥 상 명확한 경우를 제외하고, "치환"이라는 표현을 이용해서 나타내는 원자 또는 라디칼 상의 하나 이상의 수소, 바람직하게는 1 내지 3개 수소, 또는 1 내지 2개 수소, 또는 1개 수소가 정상 공유가를 초과하지 않는 한 나타낸 그룹으로부터의 선택으로 치환되며, 치환이 화학적으로 안정한 화합물, 즉 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도까지 단리 및 치료제로의 제형화를 생존하기에 충분히 강건한 화합물을 생성한다는 것을 나타내기 위한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이거나 대상이었던 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 연구자, 수의학자, 의료의 또는 다른 임상의가 추구하는 조직 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 일으키는 활성 화합물 또는 약학 제제의 양을 의미하며, 여기에는 치료받는 질병 또는 장애의 증상 완화가 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "조성물"은 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 산물뿐만 아니라 명시된 양의 명시된 성분의 조합에서 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 산물을 포괄하려는 것이다.
이전 및 이후에, 용어 "화학식 I의 화합물"은 이들의 부가염, 용매화물 및 입체이성질체를 포함하려는 것이다.
이전 및 이후에, 용어 "입체이성질체" 또는 "입체화학적 이성질체 형태"는 상호 교환적으로 사용된다.
본 발명에는 순수한 입체이성질체 또는 둘 이상 입체이성질체의 혼합물인 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체가 포함된다.
거울상이성질체는 서로 포개지지 않는 거울상 이미지인 입체이성질체이다. 거울상이성질체쌍의 1:1 혼합물은 라세미체 또는 라세믹 혼합물이다. 부분입체이성질체(또는 부분이성질체)는 거울상이성질체가 아닌 입체이성질체이다, 즉 이들은 거울상 이미지로 관련되지 않는다. 따라서 본 발명에는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체가 포함된다.
Cahn-Ingold-Prelog 시스템에 따라 절대 배치가 명시된다. 비대칭 원자 상 배치는 R 또는 S로 명시된다. 절대 배치가 알려져 있지 않은 분리된 화합물은 이들이 편광면을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 명시될 수 있다.
특정 입체이성질체가 확인되는 경우, 이는 상기 입체이성질체에 다른 이성질체가 없음을, 즉 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 보다 바람직하게는 10% 미만, 더욱 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 그리고 가장 바람직하게는 1% 미만의 다른 이성질체와 연관됨을 의미한다. 따라서 화학식 I의 화합물이 예를 들어 (R)로 명시되는 경우, 이는 화합물에 실질적으로 (S) 이성질체가 없음을 의미한다.
또한, 본 발명의 화합물에 대한 일부 결정성 형태는 다형체로 존재할 수 있고, 이대로 본 발명에 포함되는 것이다. 또한, 본 발명의 일부 화합물은 물(즉, 수화물) 또는 일반적인 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있고, 이러한 용매화물도 본 발명의 범위 내에 포괄되려는 것이다.
의약에서의 사용을 위해, 본 발명의 화합물의 염은 비독성의 "약학적으로 허용 가능한 염"을 나타낸다. 그러나 다른 염이 본 발명에 따른 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조에서 유용할 수 있다. 화합물의 적합한 약학적으로 허용 가능한 염에는, 예를 들어 화합물 용액을 약학적으로 허용 가능한 산, 예컨대 염화수소산, 황산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 카본산 또는 인산 용액과 혼합하여 형성될 수 있는 산 부가염이 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 모이어티를 수반하는 경우, 이들의 적합한 약학적으로 허용 가능한 염에는 알칼리 금속 염, 예로, 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예로 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드와 형성된 염, 예로 4급 암모늄 염이 포함될 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적 산에는 비제한적으로 아세트산, 2,2-디클로로-아세트산, 아실화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포르산, 캄포르설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루코론산, L-글루탐산, 베타-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염화수소산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토바이온산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, L-파이로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세박산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로메틸설폰산 및 운데실렌산이 포함된다. 약학적으로 허용 가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적 염기에는 비제한적으로 암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 디메틸에탄올아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌-디아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-라이신, 수산화마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 이차 아민, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 수산화아연이 포함된다.
본 발명의 화합물의 명칭은 Advanced Chemical Development, Inc., 소프트웨어(ACD/Name 제품 버전 10.01; Build 15494, 1 Dec 2006 또는 ACD/ChemSketch 제품 버전 12.5; Build 47877, 20 Apr 2011)를 이용하여 CAS(Chemical Abstracts Service)에서 동의하는 명명 규칙에 따라 또는 Advanced Chemical Development, Inc., 소프트웨어(ACD/Name 제품 버전 10.01.0.14105, October 2006)를 이용하여 IUPAC(International Union of Pure and Applied Chemistry)에서 동의하는 명명 규칙에 따라 생성되었다. 호변이체 형태의 경우, 도시된 구조의 호변이체 형태의 명칭이 생성되었다. 도시되지 않은 다른 호변이체 형태도 본 발명의 범위 내에 포함된다.
화합물의 제조
A. 최종 화합물의 제조
실험 절차 1
본원에서 화학식 I-a로 명명된 화학식 I에 따른 최종 화합물(여기서, R4는 -NHCOR5임)은 화학식 II-a의 중간체 화합물을 화학식 III의 중간체와 반응시켜 제조될 수 있다(반응식 1). 상기 반응은 적합한 반응 조건 하에, 예컨대 반응 완료를 확실히 하기 위한 시기 동안, 편리한 온도, 전형적으로 rt에서, 축합제, 예컨대 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 또는 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸-모르폴리늄 클로라이드(DMTMM)의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 메탄올(MeOH) 중에 수행될 수 있다. 화학식 III의 중간체 화합물은 문헌 절차에 따라 합성되거나 상업적으로 입수될 수 있다. 반응식 1에서, 모든 변수는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
Figure 112015120093735-pct00016
반응식 1
실험 절차 2
대안적으로 본원에서 화학식 I-b로 명명된 화학식 I에 따른 최종 화합물(여기서, R4는 -R6임)은 화학식 IV-a의 중간체 화합물을 화학식 V-a의 중간체와 반응시켜 제조될 수 있다(반응식 2). 상기 반응은 적합한 반응 조건 하에, 예컨대 반응 완료를 확실히 하기 위한 시기 동안, 편리한 온도, 전형적으로 100℃에서, Pd-복합체 촉매, 예컨대 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 복합체의 존재 하에, 적합한 염기, 예컨대 탄산나트륨(Na2CO3)의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에 수행될 수 있다. 화학식 V-a의 중간체 화합물은 문헌 절차에 따라 합성되거나 상업적으로 입수될 수 있다. 반응식 2에서, X는 할로이고, Ra 및 Rb는 수소 또는 C1- 4알킬일 수 있거나, 또는 함께 취해져서, 예를 들어 화학식 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -C(CH3)2C(CH3)2-의 2가 라디칼을 형성할 수 있고, 모든 다른 변수는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
Figure 112015120093735-pct00017
반응식 2
B. 중간체 화합물의 제조
실험 절차 3a
화학식 II-a의 중간체 화합물은 적합한 용매, 예컨대 디메틸설폭시드(DMSO) 중 적합한 염기, 예컨대 Na2CO3의 존재 하에, 적합한 리간드, 예컨대 N,N '-디메틸에틸렌디아민의 존재 하에, 구리 촉매, 예컨대 요오드화구리(I)의 존재 하에 화학식 IV-a의 중간체 화합물과 나트륨 아지드의 구리 촉매된 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. 불활성 기체, 예컨대 N2 또는 아르곤을 이용한 반응 혼합물의 탈기 및 고온, 예컨대 약 110℃에서의 반응 혼합물의 가열은 반응 결과를 증강시킬 수 있다. 반응식 3a에서, X는 할로이고, 모든 다른 변수는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
Figure 112015120093735-pct00018
반응식 3a
실험 절차 3b
화학식 II-b에 따른 중간체는 화학식 IV-a의 해당 중간체로부터 화학식 II-b의 중간체를 제공하기 위한 화학식 IV-a 및 V-b의 중간체 간 당분야에 공지된 Buchwald-Hartwig 유형 커플링 절차에 따라, 이어서 반응식 3b에 따라 II-a를 제공하기 위한 II-b의 가수분해에 의해 제조될 수 있다. 상기 Buchwald-Hartwig 커플링은 화학식 IV-a의 중간체 화합물을 열 조건, 예컨대 반응 혼합물을 90℃에서, 예를 들면 18 시간 동안 가열하여, 적합한 염기, 예컨대, 나트륨 tert-부톡시드, Pd-복합체 촉매, 예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)[Pd2(dba)3, CAS 51364-51-3], 포스핀-리간드, 예컨대 라세미체-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸[rac-BINAP, CAS 98327-87-8]의 존재 하에, 적합한 반응-불활성 용매, 예컨대 톨루엔 중 화학식 V-b의 중간체로 처리하여 수행될 수 있다. II-b의 II-a로의 가수분해는 산성 조건 하에, 예를 들면 실온에서 1-4 시간 동안 2-프로판올 중 HCl을 이용한 처리에 의해 수행될 수 있다.
반응식 3b에서, X는 할로이고 모든 다른 변수는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
Figure 112015120093735-pct00019
반응식 3b
실험 절차 3c
추가로, 화학식 II-a에 따른 중간체는 반응식 3c에 따른 당분야에 공지된 니트로에서 아미노로의 환원 절차를 따라 화학식 II-c의 해당 중간체로부터 제조될 수 있다. 상기 환원은 적합한 반응 조건 하에, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 70℃에서 반응의 종료를 확실히 하기 위한 시기 동안 적합한 용매, 예컨대 MeOH/물 중 적합한 부가염, 예컨대 염화암모늄의 존재 하에 화학식 II-c의 해당 중간체를 철 금속으로 처리하여 편리하게 수행될 수 있다. 대안적으로, 환원은 촉매 수소화 절차를 따라 편리하게 수행될 수 있다. 예를 들면, 상기 환원은 수소 분위기 하에서 적절한 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐, 탄소 상 백금, 라니-니켈 등의 촉매의 존재 하에 반응물을 교반하여 수행될 수 있다. 적합한 용매는, 예를 들면 물, 알칸올, 예로 메탄올, 에탄올 등, 에스테르, 예로 에틸 아세테이트 등이다. 상기 환원 반응의 속도를 증대시키기 위해, 반응 혼합물의 온도 및/또는 압력을 상승시키는 것이 유리할 수 있다. 반응물 및 반응 산물 중 특정 작용기의 원치않는 추가 수소화는 반응 혼합물에 대한 촉매 독, 예컨대 티오펜 등의 첨가에 의해 예방될 수 있다.
화학식 II-c의 중간체 화합물은 반응식 3c에 따른 당분야에 공지된 질화 절차를 따라 화학식 IV-b의 해당 중간체로부터 제조될 수 있다. 상기 질화는 저온, 예컨대 0℃에서, 예를 들면 30분 동안 질화제, 예컨대 질산 증기로 화학식 IV-b의 해당 중간체 화합물을 처리하여 편리하게 수행될 수 있다.
반응식 3c에서, 모든 변수는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
Figure 112015120093735-pct00020
반응식 3c
실험 절차 4
화학식 IV-c의 중간체 화합물(여기서, Z는 수소 또는 할로임)은 화학식 VI의 중간체 화합물을 적절한 암모니아원, 예컨대 MeOH 중 암모니아 용액과 반응시켜 제조될 수 있다(반응식 4). 상기 반응은 적합한 반응 조건 하에, 예컨대 반응 완료를 확실히 하기 위한 시기 동안, 편리한 온도, 전형적으로 50℃ 내지 90℃ 범위에서, 적합한 반응-불활성 용매, 예컨대 MeOH 중에 수행될 수 있다. 반응식 4에서, Z는 수소 또는 할로이고 모든 다른 변수는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
Figure 112015120093735-pct00021
반응식 4
실험 절차 5
화학식 VI의 중간체 화합물(여기서, Z는 수소 또는 할로임)은 화학식 VII-a의 중간체 화합물을 티오아미드의 합성을 위해 적합한 황 공여 시약, 예컨대 오황화인과 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 적합한 반응 조건 하에, 예컨대 반응 완료를 확실히 하기 위한 시기 동안, 편리한 온도, 전형적으로 50℃ 내지 90℃ 범위에서, 반응-불활성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 중에 수행될 수 있다. 반응식 5에서, Z는 수소 또는 할로이고 모든 다른 변수는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
Figure 112015120093735-pct00022
반응식 5
실험 절차 6a
화학식 VII-b의 중간체 화합물은 당분야에 공지된 고리화 절차에 따라 화학식 VIII-a의 중간체 화합물로부터 제조될 수 있다. 상기 고리화는 적합한 반응 조건 하에, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 80℃ 내지 120℃ 범위에서, 반응의 종료를 확실히 하기 위한 시기 동안 적합한 반응 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 중 화학식 VIII-a의 중간체 화합물의 가열에 의해 편리하게 수행될 수 있다.
화학식 VIII-a의 중간체 화합물은 당분야에 공지된 절차를 따라 수행되는 보호기의 제거에 의해 화학식 IX-a의 중간체 화합물로부터 제조될 수 있다.
반응식 6a에서, X는 할로이며, PG는 보호기이고, Rc는 C1- 4알킬이고 모든 다른 변수는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
Figure 112015120093735-pct00023
반응식 6a
실험 절차 6b
화학식 VII-c의 중간체 화합물은 당분야에 공지된 탈카복실화 절차에 따라 화학식 VII-d의 해당 중간체로부터 제조될 수 있다. 상기 탈카복실화는 적합한 반응 조건 하에, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 100℃ 내지 120℃ 범위에서, 반응의 종료를 확실히 하기 위한 시기 동안, 적합한 산, 예컨대 아세트산을 이용한 화학식 VII-d의 중간체 화합물의 처리에 의해 편리하게 수행될 수 있다.
화학식 VII-d의 중간체 화합물은 당분야에 공지된 에스테르에서 산으로의 가수분해 절차에 따라 화학식 VII-e의 해당 중간체로부터 제조될 수 있다. 상기 가수분해는 적합한 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 등이나 용매 혼합물, 예컨대 테트라하이드로푸란 및 물 중 적합한 염기, 예컨대 수산화리튬을 이용한 화학식 VII-e의 중간체 화합물의 처리에 의해 편리하게 수행될 수 있다. 반응은 온화한 온도, 예컨대 2 시간 동안 rt에서 수행될 수 있다.
화학식 VII-e의 중간체 화합물은 당분야에 공지된 고리화 절차에 따라 화학식 VIII-b의 중간체 화합물로부터 제조될 수 있다. 상기 고리화는 적합한 반응 조건 하에, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 80℃ 내지 90℃ 범위에서, 반응의 종료를 확실히 하기 위한 시기 동안 적합한 반응 용매, 예컨대 메탄올 중, 적합한 염, 예컨대 아세트산칼륨의 존재 하에 화학식 VIII-b의 중간체 화합물을 가열하여 편리하게 수행될 수 있다.
화학식 VIII-b의 중간체 화합물은 당분야에 공지된 절차를 따라 수행되는 보호기의 제거에 의해 화학식 IX-b의 중간체 화합물로부터 제조될 수 있다.
반응식 6b에서, Z는 수소 또는 할로이며, PG는 보호기이고, Rc는 C1- 4알킬이고, Rd는 C1-4알킬이고 모든 다른 변수는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
Figure 112015120093735-pct00024
반응식 6b
실험 절차 6c
대안적으로 화학식 VII-c의 중간체 화합물은 당분야에 공지된 고리화 절차에 따라 화학식 X-b의 중간체 화합물로부터 제조될 수 있다. 상기 고리화는 편리한 온도, 예컨대 70℃에서, 반응의 종료를 확실히 하기 위한 시기 동안, 적합한 반응 용매, 예컨대 톨루엔 중 화학식 X-b의 중간체 화합물의 가열에 의해 편리하게 수행될 수 있다.
화학식 X-b의 중간체 화합물은 당분야에 공지된 축합 절차에 따라 화학식 X-a의 중간체 화합물로부터 제조될 수 있다. 상기 축합은 적합한 반응 조건 하에, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 0℃에서, 반응의 종료를 확실히 하기 위한 시기 동안, 축합제, 예컨대 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC)의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄(DCM) 중 화학식 X-a의 중간체 화합물을 화학식 XI-a의 중간체와 반응시켜 편리하게 수행될 수 있다.
화학식 XI-a의 중간체 화합물은 문헌 절차에 따라 합성되거나 상업적으로 입수될 수 있다. 반응식 6c에서, Z는 수소 또는 할로이며, 모든 다른 변수는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
Figure 112015120093735-pct00025
반응식 6c
실험 절차 7a
화학식 IX-a의 중간체 화합물은 당분야에 공지된 사이클로부가 절차에 따라 화학식 X-c의 중간체 화합물로부터 제조될 수 있다. 상기 사이클로부가는 적합한 반응 조건 하에, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 40℃ 내지 80℃ 범위에서, 반응의 종료를 확실히 하기 위한 시기 동안, 적합한 반응 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중, 루테늄 촉매, 예컨대 클로로(펜타메틸사이클로펜타디에닐)비스(트리페닐포스핀)루테늄(II)의 존재 하에 화학식 X-c의 중간체 화합물을 화학식 XI-b의 중간체와 반응시켜 편리하게 수행될 수 있다.
화학식 XI-b의 중간체 화합물은 문헌 절차에 따라 합성되거나 상업적으로 입수될 수 있다. 반응식 7a에서, X는 할로이며, PG는 보호기이고, Rc는 C1- 4알킬이고 모든 다른 변수는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
Figure 112015120093735-pct00026
반응식 7a
실험 절차 7b
화학식 IX-b의 중간체 화합물은 당분야에 공지된 사이클로부가 절차에 따라 화학식 X-d의 중간체 화합물로부터 제조될 수 있다. 상기 사이클로부가는 적합한 반응 조건 하에, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 90℃ 내지 110℃ 범위에서, 반응의 종료를 확실히 하기 위한 시기 동안, 적합한 반응 용매, 예컨대 톨루엔 중 화학식 X-d의 중간체 화합물을 화학식 XI-c의 중간체와 반응시켜 편리하게 수행될 수 있다.
화학식 XI-c의 중간체 화합물은 문헌 절차에 따라 합성되거나 상업적으로 입수될 수 있다. 반응식 7b에서, Z는 수소 또는 할로이며, PG는 보호기이고, Rc는 C1- 4알킬이며, Rd는 C1-4알킬이고, 모든 다른 변수는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
Figure 112015120093735-pct00027
반응식 7b
실험 절차 8
화학식 X-a의 중간체 화합물은 당분야에 공지된 절차를 따라 수행되는 보호기의 제거에 의해 화학식 X-d의 중간체 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 X-d의 중간체 화합물은 당분야에 공지된 알킬화 절차에 따라 화학식 XII의 중간체 화합물로부터 제조될 수 있다(여기서 PG는 아민의 보호기, 예컨대 tert-부톡시카보닐기임). 상기 알킬화는 적합한 반응 조건 하에, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 60℃ 내지 100℃ 범위에서, 반응의 종료를 확실히 하기 위한 시기 동안, 적합한 불활성 용매, 예컨대 DMF 중 XII의 나트륨 아지드를 이용한 처리에 의해 편리하게 수행될 수 있다.
반응식 8에서, Z는 수소 또는 할로이며, PG는 보호기이고, 모든 다른 변수는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
Figure 112015120093735-pct00028
반응식 8
실험 절차 9
화학식 XII의 중간체 화합물은 당분야에 공지된 산화 절차를 따라 화학식 XIV의 중간체 화합물을 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 산화는 적합한 반응 조건 하에, 예컨대 반응 완료를 확실히 하기 위한 시기 동안, 편리한 온도, 전형적으로 rt에서, 염화루테늄(III)의 존재 하에, 적합한 불활성 용매, 예컨대 아세토니트릴/물 중 산화제, 예컨대 메타과요오드산나트륨을 이용한 화학식 XIV의 중간체 화합물의 처리에 의해 편리하게 수행될 수 있다.
화학식 XIV의 중간체 화합물은 당분야에 공지된 설파미데이트 형성 절차를 따라 화학식 XIII의 중간체 화합물을 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 변환은 저온, 예컨대 -40℃에서, 예를 들어 30분 동안, 이어서 중간 정도의 고온, 예컨대 25℃에서, 예를 들어 24 내지 72h 동안, 적합한 반응-불활성 용매, 예컨대 아세토니트릴 중 염기, 예컨대 피리딘의 존재 하에 염화티오닐을 이용한 화학식 XIII의 중간체 화합물의 처리에 의해 편리하게 수행될 수 있다.
화학식 XIII의 중간체 화합물(여기서, X는 할로이고 PG는 아민의 보호기, 예컨대 tert-부톡시카보닐기임)은 일반적으로 문헌에 기재된 당분야에 공지된 Strecker 유형 절차를 따라 제조될 수 있다.
반응식 9에서, Z는 수소 또는 할로이고, PG는 보호기이며, 모든 다른 변수는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
Figure 112015120093735-pct00029
반응식 9
약리
본 발명의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 BACE(BACE1 및/또는 BACE2)를 저해하며, 이에 따라 알츠하이머병(AD), 경증 인지 장애(MCI), 기억력 손상, 노쇠, 치매, 루이소체를 갖는 치매, 진행성 핵성 마비를 갖는 치매, 피질 기저 변성을 갖는 치매, 알츠하이머 및 혈관 유형이 혼합된 치매, 확산된 루이소체병을 갖는 알츠하이머 장애, 아밀로이드 혈관병증, 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 다발 경색 치매, 다운 증후군, 파킨슨병 연관 치매, 알츠하이머 유형 치매, 알츠하이머 유형 노인성 치매, 혈관 치매, HIV 질병으로 인한 치매, 두부 외상으로 인한 치매, 헌팅턴병으로 인한 치매, 픽병으로 인한 치매, 크로이츠펠트-야콥병으로 인한 치매, 이마관자 치매, 권투선수 치매, 베타-아밀로이드 연관 치매, 뇌 및 다른 기관의 아밀로이드증(연령 관련 및 연령 무관), 네덜란드인 유형의 아밀로이드증을 갖는 선천성 대뇌 출혈, 외상성 뇌 손상(TBI), 측두엽 간질(TLE), 저산소증, 허혈, 대뇌 대사 파괴, 연령 관련 황반 변성, 2형 당뇨병 및 다른 대사성 장애, 근위축 측삭 경화증(ALS), 다발성 경화증(MS), 동맥 혈전증, 자가면역/염증 질병, 암, 예컨대 유방암, 심혈관 질병, 예컨대 심근 경색 및 뇌졸중, 고혈압, 피부근염, 프리온 질병(크로이츠펠트-야콥병), 위장관 질병, 다형교모세포종, 그레이브스병, 헌팅턴병, 봉입체 근염(IBM), 염증 반응, 카포시 육종, 코스트만 질병, 홍반성 루푸스, 대식구성 근막염, 소아 특발성 관절염, 육아종 관절염, 악성 흑색종, 다발성 골수종, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 척수소뇌성 실조증 1, 척수소뇌성 실조증 7, 휘플병 및 윌슨병의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료"는 질병의 지연, 중단, 중지 또는 정지 또는 증상의 완화가 존재할 수 있지만 반드시 모든 증상의 전체 제거를 나타내지는 않는 모든 과정을 나타내려는 것이다.
본 발명은 약제로 사용하기 위한 화학식 I에 따른 화합물, 이들의 입체이성질체 형태 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 알츠하이머병(AD), 경증 인지 장애(MCI), 기억력 손상, 노쇠, 치매, 루이소체를 갖는 치매, 진행성 핵성 마비를 갖는 치매, 피질 기저 변성을 갖는 치매, 알츠하이머 및 혈관 유형이 혼합된 치매, 확산된 루이소체병을 갖는 알츠하이머 장애, 아밀로이드 혈관병증, 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 다발 경색 치매, 다운 증후군, 파킨슨병 연관 치매, 알츠하이머 유형 치매, 알츠하이머 유형 노인성 치매, 혈관 치매, HIV 질병으로 인한 치매, 두부 외상으로 인한 치매, 헌팅턴병으로 인한 치매, 픽병으로 인한 치매, 크로이츠펠트-야콥병으로 인한 치매, 이마관자 치매, 권투선수 치매, 베타-아밀로이드 연관 치매, 뇌 및 다른 기관의 아밀로이드증(연령 관련 및 연령 무관), 네덜란드인 유형의 아밀로이드증을 갖는 선천성 대뇌 출혈, 외상성 뇌 손상(TBI), 측두엽 간질(TLE), 저산소증, 허혈, 대뇌 대사 파괴, 연령 관련 황반 변성, 2형 당뇨병 및 다른 대사성 장애, 근위축 측삭 경화증(ALS), 다발성 경화증(MS), 동맥 혈전증, 자가면역/염증 질병, 암, 예컨대 유방암, 심혈관 질병, 예컨대 심근 경색 및 뇌졸중, 고혈압, 피부근염, 프리온 질병(크로이츠펠트-야콥병), 위장관 질병, 다형교모세포종, 그레이브스병, 헌팅턴병, 봉입체 근염(IBM), 염증 반응, 카포시 육종, 코스트만 질병, 홍반성 루푸스, 대식구성 근막염, 소아 특발성 관절염, 육아종 관절염, 악성 흑색종, 다발성 골수종, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 척수소뇌성 실조증 1, 척수소뇌성 실조증 7, 휘플병 및 윌슨병; 특히 AD, MCI, 노쇠, 치매, 루이소체를 갖는 치매, 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 다발 경색 치매, 다운 증후군, 파킨슨병 연관 치매, 알츠하이머 유형 치매 및 베타-아밀로이드 연관 치매로 구성된 그룹으로부터 선택되는 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I에 따른 화합물, 이들의 입체이성질체 형태 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가염에 관한 것이다.
당업자는 본원에 나타낸 질병 또는 질환에 대한 대안적 명명법, 질병분류 및 분류 시스템에 친숙할 것이다. 예를 들어, 미국 소아 학회의 [fifth edition of the Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-5TM)]는 신경 인지 장애(NCD)(주증상 및 경증), 특히 알츠하이머병으로 인한, 외상성 뇌 손상(TBI)으로 인한, 루이소체병으로 인한, 파킨슨병으로 인한 신경 인지 장애 또는 혈관 NCD(예컨대 다발 경색이 존재하는 혈관 NCD)와 같은 용어를 이용한다. 이러한 용어는 당업자에 의해 본원에서 나타내는 일부 질병 또는 질환의 대안적 명명법으로 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 본원에서 상술된 질병 또는 질환 중 어느 하나의 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한 화학식 I에 따른 화합물, 이들의 입체이성질체 형태 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 알츠하이머병(AD), 경증 인지 장애(MCI), 기억력 손상, 노쇠, 치매, 루이소체를 갖는 치매, 진행성 핵성 마비를 갖는 치매, 피질 기저 변성을 갖는 치매, 알츠하이머 및 혈관 유형이 혼합된 치매, 확산된 루이소체병을 갖는 알츠하이머 장애, 아밀로이드 혈관병증, 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 다발 경색 치매, 다운 증후군, 파킨슨병 연관 치매, 알츠하이머 유형 치매, 알츠하이머 유형 노인성 치매, 혈관 치매, HIV 질병으로 인한 치매, 두부 외상으로 인한 치매, 헌팅턴병으로 인한 치매, 픽병으로 인한 치매, 크로이츠펠트-야콥병으로 인한 치매, 이마관자 치매, 권투선수 치매, 베타-아밀로이드 연관 치매, 뇌 및 다른 기관의 아밀로이드증(연령 관련 및 연령 무관), 네덜란드인 유형의 아밀로이드증을 갖는 선천성 대뇌 출혈, 외상성 뇌 손상(TBI), 측두엽 간질(TLE), 저산소증, 허혈, 대뇌 대사 파괴, 연령 관련 황반 변성, 2형 당뇨병 및 다른 대사성 장애, 근위축 측삭 경화증(ALS), 다발성 경화증(MS), 동맥 혈전증, 자가면역/염증 질병, 암, 예컨대 유방암, 심혈관 질병, 예컨대 심근 경색 및 뇌졸중, 고혈압, 피부근염, 프리온 질병(크로이츠펠트-야콥병), 위장관 질병, 다형교모세포종, 그레이브스병, 헌팅턴병, 봉입체 근염(IBM), 염증 반응, 카포시 육종, 코스트만 질병, 홍반성 루푸스, 대식구성 근막염, 소아 특발성 관절염, 육아종 관절염, 악성 흑색종, 다발성 골수종, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 척수소뇌성 실조증 1, 척수소뇌성 실조증 7, 휘플병 및 윌슨병; 특히 AD, MCI, 노쇠, 치매, 루이소체를 갖는 치매, 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 다발 경색 치매, 다운 증후군, 파킨슨병 연관 치매, 알츠하이머 유형 치매 및 베타-아밀로이드 연관 치매로 구성된 그룹으로부터 선택되는 질병 또는 질환의 위험 치료, 예방, 완화, 조절 또는 감소에서 사용하기 위한; 또는 알츠하이머병으로 인한, 외상성 뇌 손상(TBI)으로 인한, 루이소체병으로 인한, 파킨슨병으로 인한 신경 인지 장애 또는 혈관 NCD(예컨대 다발 경색이 존재하는 혈관 NCD)로부터 선택되는 질병 또는 질환의 위험의 치료, 예방, 완화, 조절 또는 감소에서 사용하기 위한 화학식 I에 따른 화합물, 이들의 입체이성질체 형태 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가염에 관한 것이다.
이미 상기에서 언급된 바와 같이, 용어 "치료"가 반드시 모든 증상의 전체 제거를 나타내지는 않지만, 상기 언급된 임의의 장애의 증상 치료도 나타낼 수 있다. 화학식 I의 화합물의 유용성 측면에서, 상술된 질병 중 어느 하나를 앓는 대상체, 예컨대 인간을 포함하는 온혈 동물의 치료 방법, 또는 이를 앓는 대상체, 예컨대 인간을 포함하는 온혈 동물의 예방 방법이 제공된다.
상기 방법은 대상체, 예컨대 인간을 포함하는 온혈 동물에 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이들의 입체이성질체 형태, 이들의 약학적으로 허용 가능한 부가염 또는 용매화물의 투여, 즉 전신 또는 국소 투여, 바람직하게는 경구 투여하는 단계를 포함한다.
따라서 본 발명은 또한 이를 필요로 하는 대상체에 치료적 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 임의의 상술된 질병의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다.
치료 방법에는 또한 1일 1회 내지 4회 복용 방식으로 활성 성분을 투여하는 단계가 포함될 수 있다. 이들 치료 방법에서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 투여 전에 제형화된다. 본원에서 아래에 기재된 바와 같이, 적합한 약학 제형은 널리 공지되고 쉽게 이용 가능한 성분을 이용하여 공지된 절차에 따라 제조된다.
알츠하이머병(또는 대안적 명명법에 있어, 알츠하이머 유형 치매, 또는 알츠하이머병으로 인한 신경 인지 장애) 또는 이들의 증상을 치료하거나 예방하기 위해 적합할 수 있는 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 추가 치료제와의 조합으로 투여될 수 있다. 조합 치료법에는 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 추가 치료제를 함유하는 단일 약학 투여 제형의 투여뿐만 아니라 그 고유한 별도 약학 투여 제형 중 화학식 I의 화합물 및 각각의 추가 치료제의 투여가 포함된다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 및 치료제는 단일 경구 투여 조성물, 예컨대 정제 또는 캡슐로, 함께 환자에게 투여될 수도 있고, 또는 각각의 제제는 별도 경구 투여 제형으로 투여될 수도 있다.
약학 조성물
본 발명은 또한 베타-세크레타제의 저해가 유익한 질병, 예컨대 알츠하이머병(AD), 경증 인지 장애(MCI), 기억력 손상, 노쇠, 치매, 루이소체를 갖는 치매, 진행성 핵성 마비를 갖는 치매, 피질 기저 변성을 갖는 치매, 알츠하이머 및 혈관 유형이 혼합된 치매, 확산된 루이소체병을 갖는 알츠하이머 장애, 아밀로이드 혈관병증, 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 다발 경색 치매, 다운 증후군, 파킨슨병 연관 치매, 알츠하이머 유형 치매, 알츠하이머 유형 노인성 치매, 혈관 치매, HIV 질병으로 인한 치매, 두부 외상으로 인한 치매, 헌팅턴병으로 인한 치매, 픽병으로 인한 치매, 크로이츠펠트-야콥병으로 인한 치매, 이마관자 치매, 권투선수 치매, 베타-아밀로이드 연관 치매, 뇌 및 다른 기관의 아밀로이드증(연령 관련 및 연령 무관), 네덜란드인 유형의 아밀로이드증을 갖는 선천성 대뇌 출혈, 외상성 뇌 손상(TBI), 측두엽 간질(TLE), 저산소증, 허혈, 대뇌 대사 파괴, 연령 관련 황반 변성, 2형 당뇨병 및 다른 대사성 장애, 근위축 측삭 경화증(ALS), 다발성 경화증(MS), 동맥 혈전증, 자가면역/염증 질병, 암, 예컨대 유방암, 심혈관 질병, 예컨대 심근 경색 및 뇌졸중, 고혈압, 피부근염, 프리온 질병(크로이츠펠트-야콥병), 위장관 질병, 다형교모세포종, 그레이브스병, 헌팅턴병, 봉입체 근염(IBM), 염증 반응, 카포시 육종, 코스트만 질병, 홍반성 루푸스, 대식구성 근막염, 소아 특발성 관절염, 육아종 관절염, 악성 흑색종, 다발성 골수종, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 척수소뇌성 실조증 1, 척수소뇌성 실조증 7, 휘플병 및 윌슨병; 특히 알츠하이머병(AD), 경증 인지 장애, 노쇠, 치매, 루이소체를 갖는 치매, 다운 증후군, 뇌졸중 연관 치매, 파킨슨병 연관 치매, 알츠하이머 유형 치매 및 베타-아밀로이드 연관 치매를 예방하거나 치료하기 위한 조성물을 제공한다. 대안적 명명법에 따르면, 본 발명은 베타-세크레타제의 저해가 유익한 질병, 예컨대 알츠하이머병으로 인한, 외상성 뇌 손상(TBI)으로 인한, 루이소체병으로 인한, 파킨슨병으로 인한 신경 인지 장애 또는 혈관 NCD(예컨대 다발 경색이 존재하는 혈관 NCD)를 예방하거나 치료하기 위한 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 치료적 유효량의 화학식 I에 따른 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함한다.
활성 성분은 단독 투여될 수 있지만, 약학 조성물로 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서 본 발명은 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물을 추가로 제공한다. 담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분과 상용성이고 이들의 수신자에 유해하지 않다는 관점에서 "허용 가능"해야 한다.
본 발명의 약학 조성물은 약학 분야에서 임의의 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 활성 성분으로 염기 형태 또는 부가염 형태의 특정 화합물의 치료적 유효량이 약학적으로 허용 가능한 담체와의 친밀한 혼합물로 조합되며, 이는 투여에 원하는 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 이들 약학 조성물은 바람직하게는 전신 투여, 예컨대 경구, 피하 또는 비경구 투여; 또는 국소 투여, 예컨대 흡입, 코 스프레이, 점안제를 통한 투여 또는 크림, 젤, 샴푸 등을 통한 투여에 적합한 단위 투여형이다. 예를 들어, 경구 투여형으로 조성물을 제조하는데 있어, 임의의 일반 약학 매질, 예컨대 경구 액체 조제물, 예컨대 현탁액, 시럽, 엘릭서 및 용액의 경우에 물, 글리콜, 오일, 알코올 등이; 또는 분말, 알약, 캡슐 및 정제의 경우 고체 담체, 예컨대 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 채용될 수 있다. 이들의 투여 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투여 단위형을 나타내며, 이 경우 고체 약학 담체가 자명하게 채용된다. 비경구 조성물에 있어서, 담체는 보통 멸균수를 적어도 큰 부분으로 포함할 것이지만, 예를 들어 용해를 보조하기 위한 다른 성분이 포함될 수 있다. 예를 들어, 담체가 식염수 용액, 글루코스 용액 또는 식염수 및 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 주사용 용액이 제조될 수 있다. 적절한 액체 담체, 현탁화제 등이 채용될 수 있는 주사용 현탁액도 제조될 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 소량 비율의 임의의 성질의 적합한 첨가제와 선택적으로 조합된 침투 증강제 및/또는 적합한 수화제를 선택적으로 포함하며, 이 첨가제는 피부에 임의의 유의미한 유해 효과를 유도하지 않는다. 상기 첨가제는 피부에 대한 투여를 촉진할 수 있고/있거나 원하는 조성물의 제조를 도울 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방식으로, 예로 경피 패치로, 스팟-온으로 또는 연고로 투여될 수 있다.
투여 용이성 및 투여형의 균일성을 위한 투여 단위형으로 상기 언급된 약학 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원의 명세서 및 청구범위에서 이용되는 투여 단위형은 단위 투여형으로 적합한 물리적 개별 단위를 나타내며, 각각의 단위는 필요한 약학 담체와 연합되어 원하는 치료 효과를 일으키기 위해 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 이러한 투여 단위형의 예는 정제(새김눈이 있거나 코팅된 정제 포함), 캡슐, 알약, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 용액 또는 현탁액, 티스푼풀, 테이블스푼풀 등, 그리고 이들의 분리된 다회량이다.
정확한 투여량 및 투여 빈도는 당업자에게 널리 공지된 바와 같이, 이용되는 특정한 화학식 I의 화합물, 치료받는 특정 질환, 치료받는 질환의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 장애 정도 및 일반 신체 상태뿐만 아니라 개인이 복용 중일 수 있는 다른 약제에 의존한다. 또한, 상기 유효 1일량은 치료받는 대상체의 반응에 따라 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소되거나 증가될 수 있다.
투여 방식에 따라, 약학 조성물은 0.05 중량% 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.1 중량% 내지 70 중량%, 보다 바람직하게는 0.1 중량% 내지 50 중량%의 활성 성분 및 1 중량% 내지 99.95 중량%, 바람직하게는 30 중량% 내지 99.9 중량%, 보다 바람직하게는 50 중량% 내지 99.9 중량%의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 것이며, 모든 백분율은 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본 발명의 화합물은 전신 투여, 예컨대 경구, 경피 또는 비경구 투여; 또는 국소 투여, 예컨대 흡입, 코 스프레이, 점안제를 통해 또는 크림, 젤, 샴푸 등을 통해 사용될 수 있다. 화합물은 바람직하게는 경구 투여된다. 정확한 투여형 및 투여 빈도는 당업자에게 널리 공지된 바와 같이, 사용되는 화학식 I에 따른 특정 화합물, 치료받는 특정 질환, 치료받는 질환의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 장애 정도 및 일반 신체 상태뿐만 아니라 개인이 복용 중일 수 있는 다른 약제에 의존한다. 또한, 상기 유효 1일량은 치료받는 대상체의 반응에 따라 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소되거나 증가될 수 있음이 자명하다.
단일 투여형을 제조하기 위해 담체 재료와 조합될 수 있는 화학식 I의 화합물의 양은 치료받는 질병, 포유동물종 및 특정 투여 방식에 따라 변할 것이다. 그러나 일반 지침으로, 본 발명의 화합물에 대해 적합한 단위 용량은, 예를 들어 바람직하게는 0.1 mg 내지 약 1000 mg의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 바람직한 단위 용량은 1 mg 내지 약 500 mg이다. 보다 바람직한 단위 용량은 1 mg 내지 약 300 mg이다. 더욱 바람직한 단위 용량은 1 mg 내지 약 100 mg이다. 이러한 단위 용량은 70 kg 성인에 대한 총 투여형이 투여 별로 0.001 mg/대상체 체중kg 내지 약 15 mg/대상체 체중kg 범위가 되도록 1일 1회 초과, 예를 들어 1일 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회, 그러나 바람직하게는 1일 1회 또는 2회로 투여될 수 있다. 바람직한 투여형은 투여 별로 0.01 mg/대상체 체중kg 내지 약 1.5 mg/대상체 체중kg이고, 이러한 치료법은 여러 주 또는 달 동안, 일부 경우 여러 해 동안 연장될 수 있다. 그러나 임의의 특정 환자에 대한 특정한 용량 수준은 당업자에 의해 잘 이해되는 바와 같이, 채용되는 특정 화합물의 활성; 치료받는 개인의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식이; 투여 시간 및 경로; 배출 속도; 이전에 투여받은 다른 약물; 및 치료법을 진행 중인 특정 질병의 중증도를 포함하는 다양한 요인에 의존할 것임이 이해될 것이다.
전형적인 투여형은 하루 1회 또는 하루 여러 회 복용되는 하나의 1 mg 내지 약 100 mg 정제 또는 1 mg 내지 약 300 mg, 또는 하루 1회 복용되며 비례적으로 더 높은 양의 활성 성분을 함유하는 1회-방출 캡슐 또는 정제일 수 있다. 시간-방출 효과는 상이한 pH값에서 용해되는 캡슐 재료에 의해, 삼투압에 의해 느리게 방출되는 캡슐에 의해, 또는 임의의 다른 공지된 조절 방출 수단에 의해 수득될 수 있다.
당업자에게 자명할 바와 같이, 일부 경우 이들 범위 밖의 투여형을 사용하는 것이 필요할 수 있다. 또한, 임상의 또는 치료의가 개별 환자 반응과 함께 치료법을 어떻게 그리고 언제 시작하거나, 중단하거나, 조정하거나 또는 종료하는지를 알 것임이 주지된다.
상기 정의된 조성물 및 방법에 있어서, 당업자는 각각에서 사용하기 바람직한 화합물이 상기 바람직한 것으로 주지되는 화합물임이 이해될 것이다. 조성물 및 방법에 대해 추가로 바람직한 화합물은 아래 실시예에 제공된 화합물이다.
실험 부분
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이지 그 범위를 제한하려는 것이 아니다.
화학
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 몇몇 방법이 하기 실시예에 예시된다. 달리 주지되지 않는 한, 모든 원료는 상업적 공급처에서 수득하였고, 추가 정제 없이 사용하였다.
이후, "Boc"은 tert-부틸옥시카보닐을 의미하며; "CI"는 화학적 이온화를 의미하고; "DAD"는 다이오드-어레이 검출기를 의미하고; "DCM"은 디클로로메탄을 의미하고; "DIPE"는 디이소프로필에테르를 의미하고; "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고; "DMSO"는 디메틸설폭시드를 의미하고; "Et2O"는 디에틸에테르를 의미하고; "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하고; "EtOH"는 에탄올을 의미하고; "ES"는 전자스프레이를 의미하고; "h"는 시간을 의미하고; "iPrOH"는 이소프로판올을 의미하고; "L"은 리터를 의미하고; "LRMS"는 저해상도 질량 분광측정/스펙트럼을 의미하고; "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하고; "HRMS"는 고해상도 질량 스펙트럼/분광측정을 의미하고; "MeOH"는 메탄올을 의미하고; "NH4Ac"는 아세트산암모늄을 의미하고; "eq"는 당량을 의미하고; "RP"는 역상을 의미하고; "rt"는 실온을 의미하고; "M.p."는 용융점을 의미하고; "min"은 분을 의미하고; "s"는 초(들)를 의미하고; "TOF"는 비행 시간을 의미하고; "sat."는 포화를 의미하고; "SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미하고; "sol."은 용액을 의미하고, "TEA"는 트리에틸아민을 의미하고; "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하고; "(±)-BINAP"은 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌을 의미하고, "DCC"는 N,N '-디사이클로헥실카보디이미드를 의미하고, "DMTMM"은 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드를 의미하고; 화학 구조에서 비대칭 중심 옆의 "RS"는 라세미체를 의미한다.
박층 크로마토그래피(TLC)를 시약 등급 용매를 이용해서 실리카 겔 60 F254 플레이트(Merck) 상에서 수행하였다. 개방 칼럼 크로마토그래피를 표준 기법을 이용해서 실리카 겔, 입자 크기 60 Å, 메쉬 = 230 내지 400(Merck) 상에 수행하였다. 자동화 플래시 칼럼 크로마토그래피 일반상을 Biotage® isolera™ 4 또는 Biotage® SP-1을 이용해서 수행하였다. 자동화 플래시 칼럼 크로마토그래피 역상을 (a) 25℃에서 Phenomenex Gemini® C18 100A 칼럼(100 mm 길이 x 30 mm I.D.; 5 ㎛ 입자)가 장착되고 Trilution® 소프트웨어로 작동되는 GILSON® 반-제조식 시스템을 40 mL/분의 유속으로 또는 (b) 25℃에서 Phenomenex Gemini® C18 100A 칼럼(100 mm 길이 x 21.2 mm I.D.; 5 ㎛ 입자)가 장착되고 Unipoint 소프트웨어로 작동되는 GILSON® 반-제조식 시스템을 20 mL/분의 유속으로 이용해서 수행하였다.
주요 중간체뿐만 아니라 일부 최종 화합물에 있어서, 키랄 중심의 절대 배치(R 및/또는 S로 나타냄)를 공지된 배치의 표본과의 비교 또는 절대 배치의 결정에 적합한 분석 기법, 예컨대 VCD(진동 원편광 이색성) 또는 X-선 결정측정의 이용을 통해 구축하였다.
중간체 화합물의 합성
중간체 1(I-1)
(R)-[2-아지도-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스테르(I-1)
[화학식 I-1]
Figure 112015120093735-pct00030
나트륨 아지드(2.38 g, 36.6 mmol)를 DMF(40 mL) 중 (4R)-4-(5-브로모-2-플루오로페닐)-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르[CAS 1398113-03-5](5 g, 12.2 mmol) 용액으로 첨가하였다. 혼합물을 2 h 동안 80℃에서 교반하였다. 이어서 시트르산 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 4 h 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에 증발시켰다. 물을 첨가하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 중에 증발시켜 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용된 중간체 I-1(4.5 g, 99%)을 산출하였다.
중간체 2(I-2)
(R)-3-[2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-tert-부톡시카보닐아미노-프로필]-3H-[1,2,3]트리아졸-4-카복실산 메틸 에스테르(I-2)
[화학식 I-2]
Figure 112015120093735-pct00031
1,4-디옥산(9 mL) 중 중간체 화합물 I-1(0.91 g, 2.4 mmol) 및 메틸 프로피올레이트(0.22 mL, 2.4 mmol)를 1,4-디옥산(9 mL) 중 클로로(펜타메틸사이클로펜타디에닐)비스-(트리페닐포스핀)루테늄(II)(39 mg, 0.04 mmol)에 첨가하였다. 바이알을 질소로 퍼징하고 혼합물을 동안 6 h 동안 60℃에서 교반하였다. 메틸 프로피올레이트(0.22 mL, 2.4 mmol) 및 클로로(펜타메틸사이클로펜타디에닐)비스-(트리페닐포스핀)루테늄(II)(39 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16 h 동안 60℃에서 교반하였다. 이어서 추가적인 메틸 프로피올레이트(0.22 mL, 2.4 mmol) 및 클로로(펜타메틸사이클로펜타디에닐)비스(트리페닐포스핀)루테늄(II)(39 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16 h 동안 60℃에서 교반하였다. 용매를 진공 중에 증발시켰다. 조정제 산물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다(실리카; EtOAc/헵탄 0/100 내지 30/70). 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공 중 증발시켜 중간체 I-2를 산출하였다(228 mg, 20%).
중간체 3(I-3)
(R)-3-[2-아미노-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로필]-3H-[1,2,3]트리아졸-4-카복실산 메틸 에스테르(I-3)
[화학식 I-3]
Figure 112015120093735-pct00032
트리플루오로아세트산(1.3 mL, 16.8 mmol)을 DCM(3.1 mL) 중 중간체 화합물 I-2(154 mg, 0.34 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1 h 동안 rt에서 교반하였다. 용매를 진공 중에 증발시켰다. DCM을 첨가하고 유기상을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 중에 증발시켜 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되는 중간체 I-3을 산출하였다(120 mg, 93% 순도, 정량).
중간체 4(I-4)
(R)-6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-6-메틸-6,7-디하이드로-5H-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-4-온(I-4)
[화학식 I-4]
Figure 112015120093735-pct00033
DMF(42 mL) 중 중간체 화합물 I-3(1.7 g, 4.76 mmol)을 48 h 동안 100℃에서 교반하였다. 용매를 진공 중에 증발시켰다. 조정제 산물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다(실리카; EtOAc/DCM, 0/100 내지 20/80). 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공 중 증발시켜 중간체 I-4를 백색 분말로 산출하였다(1.12 g, 72%).
중간체 5(I-5)
(R)-6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-6-메틸-6,7-디하이드로-5H-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-4-티온(I-5)
[화학식 I-5]
Figure 112015120093735-pct00034
THF(20.4 mL)를 오황화인(2.19 g, 9.9 mmol) 및 중간체 화합물 I-4(1.07 g, 3.3 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 70℃에서 교반하였다. 이어서 EtOAc를 첨가하고 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 용매를 진공 중에 증발시키고 조정제 산물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다(실리카; EtOAc/헵탄 0/100 내지 100/0). 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공 중 증발시켜 중간체 I-5를 산출하였다(882 mg, 78%).
중간체 6(I-6)
(R)-6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-6-메틸-6,7-디하이드로-5H-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-4-온(I-6)
[화학식 I-6]
Figure 112015120093735-pct00035
밀봉된 튜브에서, MeOH(44 mL) 중 7M 암모니아 용액 중 중간체 화합물 I-5 용액(880 mg, 2.6 mmol)을 16 h 동안 70℃에서 교반하였다. 이어서 용매를 진공 중에 증발시키고 MeOH(44 mL) 중 새로운 7M 암모니아 용액을 첨가하였다. 혼합물을 24 h 동안 70℃에서 교반하였다. 그 다음, 용매를 진공 중에 증발시켰다. 조정제 산물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다(실리카; MeOH 중 7M 암모니아/DCM, 0/100 내지 15/85). 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공 중에 증발시켰다. 고체를 EtOAc 중에 용해시키고 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 중에 증발시켜 중간체 I-6을 백색 고체로 산출하였다(759 mg, 91%).
중간체 7(I-7)
(R)-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-6-메틸-6,7-디하이드로-5H-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-4-온(I-7)
[화학식 I-7]
Figure 112015120093735-pct00036
나트륨 아지드(326 mg, 5.0 mmol), 요오드화구리(I)(477 mg, 2.5 mmol) 및 Na2CO3(425 mg, 4.0 mmol)을 DMSO(29 mL) 중 중간체 화합물 I-6 용액(650 mg, 2.0 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 잘 탈기시킨 후, N,N '-디메틸-에틸렌디아민(0.38 mL, 3.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5 h 동안 110℃에서 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고 NH3 용액으로 세척하였다. 수성상을 DCM/10%MeOH 및 EtOAc/THF 1:1로 여러 번 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하여 용매를 진공 중 증발시켰다. 조정제 산물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다(실리카; MeOH 중 7M 암모니아/DCM, 0/100 내지 5/95). 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공 중 증발시켜 중간체 I-7을 산출하였다(357 mg, 68%).
중간체 8(I-8)
[화학식 I-8]
Figure 112015120093735-pct00037
1,4-디옥산(21 mL, 85.74 mmol) 중 4M HCl 용액을 1,4-디옥산(11 mL) 중 중간체 I-1 용액(3.2 g, 8.57 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 h 동안 rt에서 교반하였다. 과량의 HCl을 반응 혼합물을 통한 질소 버블링에 의해 제거하였다. 이어서 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, pH가 염기성이 될 때까지 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 중 증발시켜 중간체 I-8을 무색 오일로 산출하였다(2.12 g, 91%).
중간체 9(I-9)
[화학식 I-9]
Figure 112015120093735-pct00038
프로피올산(0.71 mL, 11.5 mmol)을 0℃에서 DCM(30 mL) 중 DCC 용액(2.54 g, 12.30 mmol)에 첨가하였다. DCM(20 mL) 중 중간체 I-8 용액(2.1 g, 7.69 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 2 h 동안 0℃에서 교반하였다. 침전물을 여과 제거하고, DCM으로 세척하였다. 여과액을 진공 중에 농축하고, 작은 부피(5mL 내지 10mL)의 용액이 남을 때까지 온도를 25℃ 미만으로 유지하였다. 생성 조정제 산물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(실리카; DCM). 원하는 분획을 수집하고 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 용매를 진공 중에 증발시켜 중간체 I-9를 산출하였다(2.2 g, 89%).
중간체 10(I-10)
[화학식 I-10]
Figure 112015120093735-pct00039
중간체 화합물 I-9(2.2 g, 6.77 mmol)를 18 h 동안 70℃에서 톨루엔(220 mL) 중에 교반하였다. 용매를 진공 중에 증발시켰다. 조정제 산물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다(실리카; EtOAc/DCM, 0/100 내지 40/60). 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공 중 증발시켜 중간체 I-10을 백색 고체로 산출하였다(2.15 g, 98%).
중간체 11(I-11)
[화학식 I-11]
Figure 112015120093735-pct00040
톨루엔(36 mL)을 rt에서 N2 하에 중간체 I-10(1.8 g, 5.16 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.472 g, 0.52 mmol), (±)-BINAP(0.965 g, 1.55 mmol) 및 나트륨 tert -부톡시드(0.893 g, 9.30 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 잘 탈기시킨 후, 벤조페논 이민(1.7 mL, 10.33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18 h 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축하고, 조정제물을 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하여 용매를 진공 중 증발시켰다. 조정제 산물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다(실리카; MeOH/DCM, 0/100 내지 10/90). 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공 중 증발시켜 중간체 I-11을 담황색 고체로 산출하였다(1.63 g, 73%).
중간체 12(I-12)
[화학식 I-12]
Figure 112015120093735-pct00041
수성 HCl(H2O 중 37%, 4.1 mL, 49.47 mmol)을 이소프로판올(21 mL) 중 중간체 I-11의 용액에 첨가하였다(2.1 g, 4.95 mmol). 혼합물을 2 h 동안 rt에서 교반하였다. 혼합물을 진공 중에 농축하고, 잔류물을 Et2O 중에 분쇄하였다. 고체를 여과 제거하고 이소프로판올 중에 용해시켰다. NaHCO3(0.415 g, 4.95 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 pH가 염기성이 될 때까지 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 중에 농축하였다. 조정제 산물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다(실리카; MeOH 중 7M NH3/DCM, 0/100 내지 20/80). 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공 중 증발시켜 중간체 I-12를 담황색 고체로 산출하였다(1.2 g, 93%).
중간체 13(I-13)
[화학식 I-13]
Figure 112015120093735-pct00042
중간체 I-13을 중간체 I-1의 합성을 위해 보고된 것과 유사한 합성 절차에 따라 제조하였다. tert-부틸 (4R)-4-(5-브로모-2,3-디플루오로-페닐)-4-메틸-2,2-디옥소-옥사티아졸리딘-3-카복실레이트(6.5 g, 15.18 mmol, WO2012/120023에서 [CAS 1398113-03-5]의 합성을 위해 기재된 절차와 유사하게 제조됨)로부터 시작하여, 중간체 I-13을 무색 오일로 수득하였다(6 g, 100%).
중간체 14(I-14)
[화학식 I-14]
Figure 112015120093735-pct00043
디메틸 아세틸렌디카복실레이트(1.6 mL, 13.29 mmol)를 톨루엔(50 mL) 중 중간체 I-13의 용액(5.2 g, 13.29 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 18 h 동안 110℃에서 교반하였다. 용매를 진공 중에 증발시켜 다음 반응 단계에서 그대로 사용되는 중간체 I-14를 산출하였다(12.5 g, 정량 수율).
중간체 15(I-15)
[화학식 I-15]
Figure 112015120093735-pct00044
중간체 I-14(12.5 g, 15 mmol)를 HCl(디옥산 중 4 M, 37.5 mL, 150 mmol)에 첨가하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 rt에서 교반하였다. 용매를 진공 중에 증발시켜 다음 반응 단계에서 그대로 사용되는 중간체 I-15를 산출하였다(8.5 g, 정량 수율).
중간체 16(I-16)
[화학식 I-16]
Figure 112015120093735-pct00045
아세트산칼륨(4.423 g, 45.06 mmol)을 MeOH(62 mL) 중 중간체 I-15 용액(8.5 g, 15.02 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 밀봉된 튜브에서 90℃에서 교반하였다. 반응을 냉각시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 조정제물을 DCM 중에 현탁하고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 중 증발시켜 다음 반응 단계에서 그대로 사용되는 중간체 I-16을 산출하였다(4.8 g, 76%).
중간체 17(I-17)
[화학식 I-17]
Figure 112015120093735-pct00046
수중(19 mL) 수산화리튬 용액(0.816 g, 34.10 mmol)을 THF(76 mL) 중 중간체 I-16 용액(4.8 g, 11.37 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 h 동안 rt에서 교반하였다. 이어서 유기층을 제거하였다. 수성 1N HCl을 pH=2가 될 때까지 수성층에 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조하여(진공 오븐, 50℃) 중간체 I-17을 산출하였다(3.9 g, 89%).
중간체 18(I-18)
[화학식 I-18]
Figure 112015120093735-pct00047
아세트산(10 mL, 172.03 mmol) 중 중간체 I-17의 용액(3.33 g, 8.60 mmol)을 18 h 동안 120℃에서 교반하였다. 반응을 진공 중에 농축하고, 조정제 산물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다(실리카; EtOAc/DCM, 0/100 내지 40/60). 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공 중 증발시켜 중간체 I-18을 산출하였다(2.9 g, 98%).
중간체 19(I-19)
[화학식 I-19]
Figure 112015120093735-pct00048
중간체 I-19를 중간체 I-5의 합성에 대해 보고된 것과 유사한 합성 절차에 따라 제조하였다. 중간체 I-18(3.7 g, 10.78 mmol)에서 시작하여, 중간체 I-19를 수득하였다(3.5 g, 90%).
중간체 20(I-20)
[화학식 I-20]
Figure 112015120093735-pct00049
중간체 I-20을 중간체 I-6의 합성에 대해 보고된 것과 유사한 합성 절차에 따라 제조하였다. 중간체 I-19(3.5 g, 9.74 mmol)에서 시작하여, 중간체 I-20을 수득하였다(3.4 g, 82%).
중간체 21(I-21)
[화학식 I-21]
Figure 112015120093735-pct00050
중간체 I-21을 중간체 I-7의 합성에 대해 보고된 것과 유사한 합성 절차에 따라 제조하였다. 중간체 I-20에서 시작하여(0.35 g, 0.82 mmol) 중간체 I-21을 수득하였다(0.15 g, 66%).
중간체 22(I-22)
[화학식 I-22]
Figure 112015120093735-pct00051
중간체 I-22를 2-플루오로-1-(2-플루오로페닐)에탄온[CAS 1402412-84-3]에서 시작하여 (4R)-4-(5-브로모-2-플루오로페닐)-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르[CAS 1398113-03-5]의 합성에 대해 보고된 것과 유사한 합성 순서에 따라 제조하였다.
중간체 23(I-23)
[화학식 I-23]
Figure 112015120093735-pct00052
중간체 I-13, 중간체 I-14, 중간체 I-15, 중간체 I-16, 중간체 I-17, 중간체 I-18, 중간체 I-5 및 중간체 I-6의 합성을 위해 이용되는 것과 유사한 절차가 관여되는 합성 순서에 따라(순서대로), 중간체 I-23을 중간체 I-22에서 시작하여 수득하였다.
중간체 24(I-24)
[화학식 I-24]
Figure 112015120093735-pct00053
중간체 I-23(0.8 g, 3.04 mmol)을 0℃에서 질산 증기(10 mL, 233.36 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 상기 온도에서 교반하였다. 빙수를 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 50% NaOH 용액을 pH가 염기성이 될 때까지 첨가하였다. 수성층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공 중 증발시켜 중간체 I-24를 고체로 산출하였다(0.3 g, 32%).
중간체 25(I-25)
[화학식 I-25]
Figure 112015120093735-pct00054
중간체 I-24(0.41 g, 1.33 mmol)를 MeOH(45 mL) 및 물(14 mL) 중에 용해시켰다. 철(0.6 g, 10.74 mmol) 및 염화암모늄(0.56 g, 10.47 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 h 동안 70℃에서 교반하였다. 이어서 과량의 철(0.6 g, 10.74 mmol) 및 염화암모늄(2.11 g, 39.45 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 2 h 동안 70℃에서 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 MeOH, H2O 및 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 진공 중에 농축하고, 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 EtOAc로 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공 중에 농축하여 다음 반응 단계에서 그대로 사용되는 중간체 I-25를 산출하였다(150 mg, 40%).
최종 화합물
실시예 E1
N-{3-[(6R)-4-아미노-6-메틸-6,7-디하이드로[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일]-4-플루오로페닐}-5-플루오로피리딘-2-카르복사미드(화합물 1)
[화합물 1]
Figure 112015120093735-pct00055
1M 수성 HCl 용액(0.29 mL, 0.3 mmol)을 rt에서 MeOH(1.5 mL) 중 중간체 화합물 I-7(75 mg, 0.3 mmol)에 첨가하였다. 이어서 5-플루오로-2-피리딘 카복실산(41 mg, 0.3 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(66 mg, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3 h 동안 rt에서 교반하였다. 포화 Na2CO3 용액을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조하여(MgSO4), 여과하여 용매를 진공 중 증발시켰다. 조정제 산물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다(실리카; MeOH 중 7M 암모니아/DCM, 0/100 내지 10/90). 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공 중에 증발시켜 화합물 1을 백색 고체로 산출하였다(79 mg, 71%).
실시예 E2
N-{3-[(6R)-4-아미노-6-메틸-6,7-디하이드로[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일]-4-플루오로페닐}-4-클로로-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드(화합물 5)
[화합물 5]
Figure 112015120093735-pct00056
4-클로로-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복실산(0.083 g, 0.423 mmol)을 MeOH(2 mL) 중 DMTMM(0.117 g, 0.423 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, MeOH(2 mL) 중 중간체 I-12 용액(0.1 g, 0.384 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에 증발시켰다. 이어서 잔류물을 DCM 중에 현탁하고 포화 수성 Na2CO3 용액으로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하여 용매를 진공 중 증발시켰다. 조정제 산물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다(실리카 겔; MeOH 중 7M 암모니아/DCM 0/100 내지 5/95). 원하는 분획을 수집하고 진공 중에 농축하였다. 산물을 제조용 HPLC(RP, C18 XBridge 30x100 5 um), 이동상(구배 90% 0.1% 내지 0% 0.1% NH4HCO3/NH4OH, 수중 pH 9 용액, 10% MeCN)으로 추가 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 산물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 하룻밤 동안 건조하여(진공 오븐, 50℃) 화합물 5를 담황색 고체로 산출하였다(53 mg, 31% 수율).
실시예 E3
N-{3-[(6R)-4-아미노-6-메틸-6,7-디하이드로[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일]-4,5-디플루오로페닐}-5-플루오로피리딘-2-카르복사미드(화합물 8)
[화합물 8]
Figure 112015120093735-pct00057
2-프로판올 중 5M HCl 용액(0.11 mL, 0.54 mmol)을 rt에서 MeOH(4 mL) 중 중간체 I-21(150 mg, 0.54 mmol)에 첨가하였다. 이어서 5-플루오로-2-피리딘 카복실산(76 mg, 0.54 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(124 mg, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3 h 동안 rt에서 교반하였다. 포화 수성 Na2CO3 용액을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조하여(MgSO4), 여과하여 용매를 진공 중 증발시켰다. 조정제 산물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다(실리카; MeOH 중 7M 암모니아/DCM, 0/100 내지 5/95). 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공 중에 증발시켜 고체를 산출하고, DIPE 중에 현탁하고 여과하고 건조하여(진공 오븐, 50℃) 화합물 8을 백색 고체로 산출하였다(160 mg, 74%).
실시예 E4
(rac)-N-{3-[4-아미노-6-(플루오로메틸)-6,7-디하이드로[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일]-4-플루오로페닐}-5-플루오로피리딘-2-카르복사미드(화합물 9), N-{3-[(6R)-4-아미노-6-(플루오로메틸)-6,7-디하이드로[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일]-4-플루오로페닐}-5-플루오로피리딘-2-카르복사미드(화합물 10), N-{3-[(6S)-4-아미노-6-(플루오로메틸)-6,7-디하이드로[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일]-4-플루오로페닐}-5-플루오로피리딘-2-카르복사미드(화합물 11)
[화합물 9]
Figure 112015120093735-pct00058
[화합물 10]
Figure 112015120093735-pct00059
[화합물 11]
Figure 112015120093735-pct00060
HCl(iPrOH 중 6M, 0.23 mL, 1.35 mmol)을 rt에서 MeOH(7 mL) 중 중간체 I-25(250 mg, 0.90 mmol)에 첨가하였다. 이어서 5-플루오로-2-피리딘 카복실산(139 mg, 0.99 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(224 mg, 1.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2 h 동안 rt에서 교반하였다. 포화 수성 Na2CO3 용액을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조하여(MgSO4), 여과하여 용매를 진공 중 증발시켰다. 조정제 산물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다(실리카; MeOH 중 7M 암모니아/DCM, 0/100 내지 3/97). 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공 중에 증발시켜 화합물 9를 라세미체로 산출하였다(115 mg, 32%). 상기 산물을 Chiralpak Diacel AD(20 x 250 mm), 이동상(CO2, 0.4% iPrNH2 포함 MeOH) 상 제조용 SFC에 의해 정제하여, 화합물 10(40 mg, 11%) 및 화합물 11(40 mg, 11%)을 산출하였다.
아래 표 1은 추가적인 화학식 I의 화합물을 기재한다.
[표 1]
하기 화합물을 실험 부분(실시예 번호)에 예시된 방법을 따라 제조하였다. 실험 부분에 예시되고 기재된 화합물을 별표 *로 표시한다.
Figure 112015120093735-pct00061
Figure 112015120093735-pct00062
분석 부분
LCMS
LCMS 일반 절차
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정을 LC 펌프, 다이오드-어레이(DAD) 또는 UV 검출기 및 각각의 방법에서 명시된 바와 같은 칼럼을 이용해서 수행하였다. 필요한 경우, 추가 검출기가 포함되었다(아래 방법의 표를 참고).
칼럼으로부터의 흐름을 대기압 이온원이 배치된 질량 분광측정계(MS)로 가져갔다. 이는 화합물의 정규 단일동위원소 분자량(MW)의 확인을 허용하는 이온을 수득하기 위한 조정 파라미터(예로 주사 범위, 지속 시간)를 설정하는 것은 당업자의 지식 범위 내이다. 데이터 획득은 적절한 소프트웨어로 수행하였다. 화합물은 이들의 실험적 체류 시간(Rt) 및 이온으로 기재된다. 데이터 표에 달리 명시되지 않는 한, 보고된 분자종은 [M+H]+(양성자화 분자) 및/또는 [M-H]-(탈양성자화 분자)에 해당한다. 화합물이 직접 이온화가능하지 않은 경우, 부가물 유형이 명시된다(즉, [M+NH4]+, [M+HCOO]- 등). 여러 동위원소 패턴을 갖는 분자(Br, Cl..)에 있어서, 보고된 값은 최저 동위원소 질량에 대해 수득된 것이다. 모든 결과는 이용되는 방법과 일반적으로 연관되는 실험적 불확실성을 포함하여 수득되었다.
이후, "SQD"는 단일 사중극 검출기를, "MSD"는 질량 선택적 검출기를, "RT"는 실온을, "BEH"는 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드를, "DAD"는 다이오드 어레이 검출기를, "HSS"는 고강도 실리카를, "Q-Tof"는 사중극 비행시간 질량 분광측정계를, "CLND"는 화학발광 질소 검출기를, "ELSD"는 증발 광 주사 검출기를 의미한다.
[표 2a]
LCMS 방법 코드(유속은 mL/분; 칼럼 온도(T)는 ℃; 분석 시간은 분으로 표시됨).
Figure 112015120093735-pct00063
용융점
값은 피크 값이거나 용융 범위이며, 본 분석 방법에 일반적으로 연관되는 실험적 불확실성을 포함하여 수득된다.
여러 화합물에 있어서, 용융점은 DSC823e (Mettler-Toledo) (a) 또는 Mettler Toledo FP 62 (b) 장치로 결정하였다. 용융점은 30℃/분의 온도 구배로 측정하였다. 최대 온도는 400℃였다.
[표 2b]
분석 데이터 - Rt는 체류 시간(분)을 의미하고, [M+H]+는 화합물의 양성자화된 질량을 의미하며, 방법은 (LC)MS를 위해 이용되는 방법을 나타낸다.
Figure 112015120093735-pct00064
n.d.는 결정되지 않음을 의미함
광학 회전:
광학 회전을 나트륨 램프를 갖는 Perkin-Elmer 341 편광측정기 상에서 측정하고 하기와 같이 보고하였다: [α]λ t℃(c g/100 ml, 용매).
[표 3] 분석 데이터 - 거울상이성질체적으로 순수한 화합물에 대한 광학 회전값
Figure 112015120093735-pct00065
NMR
여러 화합물에 있어서, 클로로포름-d(중수소화 클로로포름, CDCl3) 또는 DMSO-d 6 (중수소화 DMSO, 디메틸-d6 설폭시드)를 용매로 사용하고 360 MHz에서 작동하는 Bruker DPX-360 상에서 또는 500 MHz에서 작동하는 Bruker Avance I 상에서 1H NMR 스펙트럼을 기록하였다. 화학적 이동(δ)은 내부 표준으로 사용된 테트라메틸실란(TMS)에 대한 ppm(parts per million)으로 보고한다.
[표 4]
1 H NMR 결과
Figure 112015120093735-pct00066
약리적 실시예
본 발명에서 제공된 화합물은 베타-부위 APP-절단 효소 1(BACE1)의 저해제이다. 아스파르트 프로테아제 BACE1의 저해는 알츠하이머병(AD)의 치료에 관련된 것으로 여겨진다. 베타-아밀로이드 전구체 단백질(APP)로부터 베타-아밀로이드 펩티드(A베타)의 생산 및 축적은 AD의 개시 및 진행에서 중요한 역할을 담당하는 것으로 여겨진다. A베타는 각각 베타-세크레타제 및 감마-세크레타제에 의해 A베타 도메인의 N- 및 C-말단에서 순차적 절단에 의해 아밀로이드 전구체 단백질(APP)로부터 생산된다.
화학식 I의 화합물은 효소 활성을 저해하는 이들의 능력에 의해 실질적으로 BACE1에서 이들의 효과를 갖는 것으로 예상된다. 아래 기재된 SKNBE2 세포에서 생화학적 형광 공명 에너지 전달(FRET) 기반 분석 및 세포성 αLisa 분석을 이용해서 시험되고, 이러한 화합물 및 특히 화학식 I에 따른 화합물의 확인에 적합한 이러한 저해제의 거동을 표 3 및 표 4에 나타낸다.
BACE 1 생화학적 FRET 기반 분석
상기 분석은 형광 공명 에너지 전달 분석(FRET) 기반 분석이다. 상기 분석을 위한 기질은 아밀로이드 전구체 단백질(APP) 베타-세크레타제 절단 부위의 '스웨덴인' Lys-Met/Asn-Leu 돌연변이를 함유하는 APP 유래 13개 아미노산 펩티드이다. 상기 기질은 또한 두 형광단을 함유한다: (7-메톡시쿠마린-4-일) 아세트산(Mca)은 320 nm의 여기 파장 및 405 nm에서의 방출을 갖는 형광 공여체이고, 2,4-디니트로페닐(Dnp)은 독점적 켄처 수신체이다. 이들 두 기 간의 거리는 광 여기 시 공여체 형광 에너지가 공명 에너지 전달을 통해 수신체에 의해 유의미하게 켄칭되도록 선택되었다. BACE1에 의한 절단 시, 형광단 Mca가 켄칭기 Dnp로부터 분리되어 공여제의 전체 형광 수율을 복원시킨다. 형광 증가는 단백분해 속도와 선형으로 관련된다.
방법 1
간략하게, 384-웰 형식에서 최종 농도 1 ㎍/ml의 재조합 BACE1 단백질을 화합물의 존재 또는 부재 하에 인큐베이션 완충액(40 mM 시트레이트 완충액, pH 5.0, 0.04% PEG, 4% DMSO) 중 10 μM 기질과 함께 실온에서 120분 동안 인큐베이션한다. 다음으로, 단백분해량을 T=0 및 T=120에 형광 측정(320 nm에서의 여기 및 405 nm에서의 방출)에 의해 직접 측정한다. 결과는 T120 및 T0 간 차이로서, RFU(상대 형광 단위)로 표현된다.
최적 핏 곡선을 대조군최소% 대 화합물 농도 곡선으로 최소 제곱합 방법에 의해 피팅시킨다. 이로부터, IC50 값(활성의 50% 저해를 유도하는 저해 농도)을 수득할 수 있다.
LC = 저 대조군 값의 중앙값
= 저 대조군 : 효소 없는 반응
HC = 고 대조군 값의 중앙값
= 고 대조군: 효소 포함 반응
효과% = 100-[(표본-LC)/(HC-LC)*100]
대조군% = (표본/HC)*100
대조군최소% = (표본-LC)/(HC-LC)*100
방법 2
간략하게, 384-웰 형식에서 최종 농도 0.04 ㎍/ml의 재조합 BACE1 단백질을 화합물 또는 DMSO의 존재 하에 인큐베이션 완충액(50 mM 시트레이트 완충액, pH 5.0, 0.05% PEG) 중 20 μM 기질과 함께 실온에서 450분 동안 인큐베이션한다. 다음으로, 단백분해량을 상이한 인큐베이션 시간(0분, 30분, 60분, 90분, 120분 및 450분)에 형광 측정(320 nm에서의 여기 및 405 nm에서의 방출)에 의해 직접 측정한다. 모든 실험에 대해, 시간 곡선(0분 내지 120분 사이 30분 마다)을 이용하여 고 대조군의 최저 기준 신호를 찾는 시간을 결정한다. 상기 시간(Tx)에서의 신호를 이용하여 450분에서의 신호에서 감산한다. 결과는 T450 및 Tx 간 차이로서, RFU로 표현된다.
최적 핏 곡선을 대조군최소% 대 화합물 농도 곡선으로 최소 제곱합 방법에 의해 피팅시킨다. 이로부터, IC50 값(활성의 50% 저해를 유도하는 저해 농도)을 수득할 수 있다.
LC = 저 대조군 값의 중앙값
= 저 대조군 : 효소 없는 반응
HC = 고 대조군 값의 중앙값
= 고 대조군: 효소 포함 반응
효과% = 100-[(표본-LC)/(HC-LC)*100]
대조군% = (표본/HC)*100
대조군최소% = (표본-LC)/(HC-LC)*100
하기 예시된 화합물을 본질적으로 상술된 바와 같이 시험하였고, 하기 활성을 나타내었다:
[표 5]
Figure 112015120093735-pct00067
n.t.는 시험되지 않음을 의미함
SKNBE2 세포에서의 BACE1 세포성 αLisa 분석
두 αLisa 분석에서, 인간 신경모세포종 SKNBE2 세포 배지 내로 생산되고 분비되는 A베타-전체 및 A베타-1-42의 수준을 정량한다. 분석은 야생형 아밀로이드 전구체 단백질(hAPP695)을 발현하는 인간 신경모세포종 SKNBE2에 기반한다. 화합물을 희석하고 이들 세포에 첨가하고, 18시간 동안 인큐베이션한 후 A베타-1-42 및 A베타-전체를 측정한다. A베타-전체 및 A베타-1-42를 샌드위치 αLisa로 측정한다. αLisa는 스트렙타비딘 코팅 비드에 부착된 바이오틴화 항체 AbN/25 및 각각 A베타-전체 및 A베타-1-42의 검출을 위해 수신체 비드에 콘주게이트된 항체 Ab4G8 또는 cAb42/26을 이용한 샌드위치 분석이다. A베타-전체 또는 A베타-1-42의 존재 하에, 비드는 가깝게 인접된다. 공여체 비드의 여기는 수신체 비드에서 에너지 전달 케스케이드를 유발하는 단일자 산소 분자의 방출을 유발하여 광 방출을 일으킨다. 광 방출을 1시간 인큐베이션 후 측정한다(650 nm에서 여기 및 615 nm에서 방출).
최적 핏 곡선은 대조군최소% 대 화합물 농도 곡선으로 최소 제곱합 방법에 의해 피팅시킨다. 이로부터, IC50 값(활성의 50% 저해를 유도하는 저해 농도)을 수득할 수 있다.
LC = 저 대조군 값의 중앙값
= 저 대조군 : αLisa에서 화합물 없이, 바이오틴화 Ab 없이 사전 인큐베이션된 세포
HC = 고 대조군 값의 중앙값
= 고 대조군: 화합물 없이 사전 인큐베이션된 세포
효과% = 100-[(표본-LC)/(HC-LC)*100]
대조군% = (표본/HC)*100
대조군최소% = (표본-LC)/(HC-LC)*100
하기 예시된 화합물을 본질적으로 상술된 바와 같이 시험하였고, 하기 활성을 나타내었다:
[표 6]
Figure 112015120093735-pct00068
BACE2 생화학적 FRET 기반 분석
상기 분석은 형광 공명 에너지 전달 분석(FRET) 기반 분석이다. 상기 분석을 위한 기질은 아밀로이드 전구체 단백질(APP) 베타-세크레타제 절단 부위의 '스웨덴인' Lys-Met/Asn-Leu 돌연변이를 함유한다. 상기 기질은 또한 두 형광단을 함유한다: (7-메톡시쿠마린-4-일) 아세트산(Mca)은 320 nm의 여기 파장 및 405 nm에서의 방출을 갖는 형광 공여체이고, 2,4-디니트로페닐(Dnp)은 독점적 켄처 수신체이다. 이들 두 기 간의 거리는 광 여기 시 공여체 형광 에너지가 공명 에너지 전달을 통해 수신체에 의해 유의미하게 켄칭되도록 선택되었다. 베타-세크레타제에 의한 절단 시, 형광단 Mca가 켄칭기 Dnp로부터 분리되어 공여제의 전체 형광 수율을 복원시킨다. 형광 증가는 단백분해 속도와 선형으로 관련된다.
간략하게, 384-웰 형식에서 최종 농도 0.4 ㎍/ml의 재조합 BACE2 단백질을 화합물의 존재 또는 부재 하에 인큐베이션 완충액(50 mM 시트레이트 완충액, pH 5.0, 0.05% PEG, DMSO 없음) 중 10 μM 기질과 함께 실온에서 450분 동안 인큐베이션한다. 다음으로, 단백분해량은 T=0 및 T=450분에 형광 측정(320 nm에서의 여기 및 405 nm에서의 방출)에 의해 직접 측정한다. 결과는 T450 및 T0 간 차이로서, RFU(상대 형광 단위)로 표현된다.
최적 핏 곡선은 대조군최소% 대 화합물 농도 곡선으로 최소 제곱합 방법에 의해 피팅시킨다. 이로부터, IC50 값(활성의 50% 저해를 유도하는 저해 농도)을 수득할 수 있다.
LC = 저 대조군 값의 중앙값
= 저 대조군 : 효소 없는 반응
HC = 고 대조군 값의 중앙값
= 고 대조군: 효소 포함 반응
효과% = 100-[(표본-LC)/(HC-LC)*100]
대조군% = (표본/HC)*100
대조군최소% = (표본-LC)/(HC-LC)*100
하기 예시된 화합물을 본질적으로 상술된 바와 같이 시험하였고, 하기 활성을 나타내었다:
[표 7]
Figure 112015120093735-pct00069
생체 내 유효성의 입증
본 발명의 Aβ 저하제는 포유동물, 예컨대 인간에서 AD를 치료하기 위해 사용될 수 있거나 또는 대안적으로 동물 모델, 예컨대 비제한적으로 마우스, 래트 또는 기니아픽에서 유효성을 나타낸다. 포유동물은 AD로 진단되지 않을 수도 있고, 또는 AD에 대한 유전적 소인을 갖지 않을 수도 있지만, AD의 영향을 받은 인간에서 나타나는 것과 유사한 방식으로 Aβ를 과생산하고 궁극적으로 침적시키도록 트랜스제닉일 수도 있다.
Aβ 저하제는 임의의 표준 방법을 이용하여 임의의 표준 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어 비제한적으로, Aβ 저하제는 경구 또는 주사에 의해 복용되는 액체, 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다. Aβ 저하제는 혈액, 혈장, 혈청, 뇌척수액(CSF) 또는 뇌에서 Aβ 수준을 유의미하게 감소시키기 충분한 임의의 용량으로 투여될 수 있다.
Aβ 저하제의 급성 투여가 생체 내 Aβ 수준을 감소시킬 것인지를 결정하기 위해, 비트랜스제닉 설치류, 예로 마우스 또는 래트를 사용하였다. Aβ 저하제를 처리한 동물을 검사하고, 미처리 또는 비히클로 처리된 것과 비교하고, 가용성 Aβ42, Aβ40, Aβ38 및 Aβ37의 뇌 수준을 Meso Scale Discovery(MSD)의 전기화학발광 검출 기술에 의해 정량하였다. 치료 기간은 수 시간(h) 내지 수 일로 변하였고, 효과 개시의 시간 경과를 구축할 수 있으면 Aβ 저하 결과에 기반하여 조정하였다.
생체 내 Aβ 저하를 측정하기 위한 전형적인 프로토콜을 나타내지만, 이는 검출 가능한 Aβ의 수준을 최적화하기 위해 이용할 수 있는 여러 변형 중 하나일 뿐이다. 예를 들어, Aβ 저하 화합물을 수중 20% Captisol®(β-사이클로덱스트린의 설포-부틸 에테르) 또는 20% 하이드록시프로필 β 사이클로덱스트린 중에 제형화하였다. Aβ 저하제를 단일 경구 용량으로 또는 하룻밤 동안 절식시킨 동물의 임의의 허용 가능한 투여 경로에 의해 투여하였다. 4 h 후, 동물을 희생시키고 Aβ 수준을 분석하였다.
머리제거 및 EDTA-처리 수집관 중 사혈에 의해 혈액을 수집하였다. 혈액을 4℃에서 10분(min) 동안 1900 g에서 원심분리하고 혈장을 회수하고, 이후 분석을 위해 급속 냉동하였다. 뇌를 두개골 및 후뇌로부터 제거하였다. 소뇌를 제거하고, 좌반구 및 우반구를 분리하였다. 좌반구를 시험 화합물 수준의 정량 분석을 위해 -18℃에서 보관하였다. 우반구를 인산염 완충 식염수(PBS) 완충액으로 헹구고 드라이 아이스 상에서 즉시 냉동하여 생화학 분석을 위한 균질화 전까지 -80℃에서 보관하였다.
비-트랜스제닉 동물로부터의 마우스 뇌를 조직 1 g 당 프로테아제 저해제(Roche-11873580001 또는 04693159001)를 함유하는 8 부피의 0.4% DEA(디에틸아민)/50 mM NaCl, 예로 0.158 g의 뇌에 대해 1.264 ml의 0.4% DEA 중에 재현탁하였다. 모든 표본을 20초 동안 6m/s로 용해 기질 D(MPBio #6913-100)를 이용해서 FastPrep-24 시스템(MP Biomedicals) 중에 균질화하였다. 균질화물을 5분 동안 20800 x g에서 원심분리하고, 상청액을 수집하였다. 상청액을 50분 동안 221.300 x g에서 원심분리하였다. 이어서 생성 고속 상청액을 새 에펜도르프 튜브로 옮겼다. 상청액 9부를 0.5 M Tris-HCl, pH 6.8 1부로 중화하여 Aβ 정량하는데 사용하였다.
뇌 균질화물의 가용성 분획 중 Aβ42, Aβ40, Aβ38 및 Aβ37의 양을 정량하기 위해, MSD의 전기화학발광 멀티플렉스 검출 기술을 이용해서 Aβ42, Aβ40, Aβ38 및 Aβ37의 특이적 동시 검출을 수행하였다. 상기 분석에서, A베타-37(JRD/Aβ37/3), A베타-38(J&JPRD/Aβ38/5), A베타-40(JRF/cAβ40/28) 및 A베타-42(JRF/cAβ42/26)에 특이적인 정제 모노클로날 항체를 MSD 4-플렉스 플레이트 상에 코팅하였다. 간략하게, 표준(합성 Aβ42, Aβ40, Aβ38 및 Aβ37의 희석물)을 최종 농도 10000 pg/m 내지 0.3 pg/m 범위로 Ultraculture 내의 1.5 ml 에펜도르프 튜브에서 제조하였다. 표본 및 표준을 검출기 항체로서 Aβ의 N-말단에 대한 설포-태그가 부착된 JRF/rAβ/2와 공동-인큐베이션하였다. 이어서 50 ㎕ 콘주게이트/표본 또는 콘주게이트/표준 혼합물을 항체-코팅된 플레이트에 첨가하였다. 항체-아밀로이드 복합체의 형성을 허용하기 위해, 플레이트를 4℃에서 하룻밤 동안 인큐베이션하게 두었다. 상기 인큐베이션 및 후속 세척 단계 후, 제조업체의 지시에 따라(Meso Scale Discovery, Gaitherburg, MD) 판독 완충액을 첨가하여 분석을 종료하였다.
설포-태그는 전극에서 개시된 전기화학적 자극 시 빛을 방출한다. MSD Sector 기기 SI6000을 신호 판독을 위해 이용하였다.
상기 모델에서, 미처리 동물 대비 Aβ 저하, 특히 적어도 10%의 Aβ 저하, 보다 특히 적어도 20%의 Aβ 저하가 유리할 것이다.
결과
결과를 표 8에 나타낸다(대조군(Ctrl)으로서의 미처리 동물에 대한 값을 100으로 설정했음):
[표 8]
Figure 112015120093735-pct00070
s.c.는 피하를 의미하며; p.o.는 경구를 의미함.
예언적 조성물 실시예
이들 실시예에 걸쳐 사용되는 "활성 성분"은 화학식 I의 최종 화합물, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 용매화물 및 입체화학적 이성질체 형태에 관한 것이다.
본 발명의 제형화를 위한 레시피의 전형적 예는 하기와 같다:
1. 정제
활성 성분 5 mg 내지 50 mg
인산이칼슘 20 mg
락토스 30 mg
활석 10 mg
스테아르산마그네슘 5 mg
감자 전분 200 mg가 되도록
본 실시예에서, 활성 성분을 동일한 양의 본 발명에 따른 임의의 화합물, 특히 동일한 양의 임의의 예시된 화합물로 대체할 수 있다.
2. 현탁액
각각의 1 밀리리터가 1 mg 내지 5 mg의 하나의 활성 화합물, 50 mg의 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 1 mg의 벤조산나트륨, 500 mg의 소르비톨을 함유하고 물로 1 ml이 되도록 경구 투여용 수성 현탁액을 제조한다.
3. 주사제
수중 10 부피%의 프로필렌 글리콜 중 본 발명의 활성 성분 1.5 중량%를 교반하여 비경구 조성물을 제조한다.
4. 연고
활성 성분 5 mg 내지 1000 mg
스테아릴 알코올 3 g
라놀린 5 g
바셀린 15 g
물 100 g이 되도록
본 실시예에서, 활성 성분을 동일한 양의 본 발명에 따른 임의의 화합물, 특히 동일한 양의 임의의 예시된 화합물로 대체할 수 있다.
합리적인 변형은 본 발명의 범위에서 벗어난 것으로 간주되지 않는다. 따라서 기재된 발명이 여러 방식으로 변할 수 있음은 당업자에게 자명할 것이다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염 또는 용매화물:
    [화학식 I]
    Figure 112020111881242-pct00071

    (식 중,
    R1은 수소 및 할로로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R2는 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    R3은 각각의 경우 독립적으로 선택된 할로겐이고;
    n은 1 및 2로부터 선택된 정수이며;
    R4는 하기 화학식 a임:
    [화학식 a]
    Figure 112020111881242-pct00076

    (식 중, R5는 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 그 각각은 할로; -CN; 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-4알킬; 및 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-4알킬옥시;로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고,
    아릴은 페닐이고,
    헤테로아릴은 옥사졸 및 피라졸로 구성된 그룹으로부터 선택된 5원 방향족 헤테로사이클이거나; 또는 피리디닐, 피리미디닐 및 피라지닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 6원 방향족 헤테로사이클임)).
  2. 제1항에 있어서, R4는 하기 화학식 a이고, 나머지 변수는 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물:
    [화학식 a]
    Figure 112020111881242-pct00073

    (식 중, R5는 헤테로아릴이고, 이는 할로; -CN; 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-4알킬; 및 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-4알킬옥시;로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며,
    헤테로아릴은 옥사졸 및 피라졸로 구성된 그룹으로부터 선택된 5원 방향족 헤테로사이클이거나; 또는 피리디닐, 피리미디닐 및 피라지닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 6원 방향족 헤테로사이클임).
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I'에 나타낸 배치를 갖는, 화합물:
    [화학식 I']
    Figure 112020111881242-pct00074

    (식 중 Ar은
    Figure 112020111881242-pct00075
    이며,
    n, R1, R2, R3 및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같음).
  4. 알츠하이머병(AD), 경증 인지 장애(MCI), 기억력 손상, 노쇠, 치매, 루이소체를 갖는 치매, 진행성 핵성 마비를 갖는 치매, 피질 기저 변성을 갖는 치매, 알츠하이머 및 혈관 유형이 혼합된 치매, 확산된 루이소체병을 갖는 알츠하이머 장애, 아밀로이드 혈관병증, 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 다발 경색 치매, 다운 증후군, 파킨슨병 연관 치매, 알츠하이머 유형 치매, 알츠하이머 유형 노인성 치매, 혈관 치매, HIV 질병으로 인한 치매, 두부 외상으로 인한 치매, 헌팅턴병으로 인한 치매, 픽병으로 인한 치매, 크로이츠펠트-야콥병으로 인한 치매, 이마관자 치매, 권투선수 치매, 베타-아밀로이드 연관 치매, 뇌 및 다른 기관의 아밀로이드증(연령 관련 및 연령 무관), 네덜란드인 유형의 아밀로이드증을 갖는 선천성 대뇌 출혈, 외상성 뇌 손상(TBI), 측두엽 간질(TLE), 저산소증, 허혈, 대뇌 대사 파괴, 연령 관련 황반 변성, 2형 당뇨병 및 다른 대사성 장애, 근위축 측삭 경화증(ALS), 다발성 경화증(MS), 동맥 혈전증, 자가면역/염증 질병, 암, 심혈관 질병, 고혈압, 피부근염, 프리온 질병(크로이츠펠트-야콥병), 위장관 질병, 다형교모세포종, 그레이브스병, 헌팅턴병, 봉입체 근염(IBM), 염증 반응, 카포시 육종, 코스트만 질병, 홍반성 루푸스, 대식구성 근막염, 소아 특발성 관절염, 육아종 관절염, 악성 흑색종, 다발성 골수종, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 척수소뇌성 실조증 1, 척수소뇌성 실조증 7, 휘플병 및 윌슨병으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 장애의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물로서,
    제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 치료적 유효량 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  5. 알츠하이머병(AD), 경증 인지 장애(MCI), 기억력 손상, 노쇠, 치매, 루이소체를 갖는 치매, 진행성 핵성 마비를 갖는 치매, 피질 기저 변성을 갖는 치매, 알츠하이머 및 혈관 유형이 혼합된 치매, 확산된 루이소체병을 갖는 알츠하이머 장애, 아밀로이드 혈관병증, 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 다발 경색 치매, 다운 증후군, 파킨슨병 연관 치매, 알츠하이머 유형 치매, 알츠하이머 유형 노인성 치매, 혈관 치매, HIV 질병으로 인한 치매, 두부 외상으로 인한 치매, 헌팅턴병으로 인한 치매, 픽병으로 인한 치매, 크로이츠펠트-야콥병으로 인한 치매, 이마관자 치매, 권투선수 치매, 베타-아밀로이드 연관 치매, 뇌 및 다른 기관의 아밀로이드증(연령 관련 및 연령 무관), 네덜란드인 유형의 아밀로이드증을 갖는 선천성 대뇌 출혈, 외상성 뇌 손상(TBI), 측두엽 간질(TLE), 저산소증, 허혈, 대뇌 대사 파괴, 연령 관련 황반 변성, 2형 당뇨병 및 다른 대사성 장애, 근위축 측삭 경화증(ALS), 다발성 경화증(MS), 동맥 혈전증, 자가면역/염증 질병, 암, 심혈관 질병, 고혈압, 피부근염, 프리온 질병(크로이츠펠트-야콥병), 위장관 질병, 다형교모세포종, 그레이브스병, 헌팅턴병, 봉입체 근염(IBM), 염증 반응, 카포시 육종, 코스트만 질병, 홍반성 루푸스, 대식구성 근막염, 소아 특발성 관절염, 육아종 관절염, 악성 흑색종, 다발성 골수종, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 척수소뇌성 실조증 1, 척수소뇌성 실조증 7, 휘플병 및 윌슨병으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 장애의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조 방법으로서,
    약학적으로 허용 가능한 담체를 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 치료적 유효량과 밀접하게 혼합하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제4항에 있어서, 장애가 알츠하이머병 또는 2형 당뇨병인 약학 조성물.
  7. 알츠하이머병으로 인한 신경 인지 장애, 외상성 뇌 손상으로 인한 신경 인지 장애, 루이소체병으로 인한 신경 인지 장애, 파킨슨병으로 인한 신경 인지 장애, 혈관 신경 인지 장애 및 2형 당뇨병으로부터 선택된 질병 또는 질환의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물로서,
    제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 치료적 유효량 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 질병 또는 질환이 알츠하이머병으로 인한 신경 인지 장애 또는 2형 당뇨병인 약학 조성물.
  9. 알츠하이머병(AD), 경증 인지 장애(MCI), 기억력 손상, 노쇠, 치매, 루이소체를 갖는 치매, 진행성 핵성 마비를 갖는 치매, 피질 기저 변성을 갖는 치매, 알츠하이머 및 혈관 유형이 혼합된 치매, 확산된 루이소체병을 갖는 알츠하이머 장애, 아밀로이드 혈관병증, 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 다발 경색 치매, 다운 증후군, 파킨슨병 연관 치매, 알츠하이머 유형 치매, 알츠하이머 유형 노인성 치매, 혈관 치매, HIV 질병으로 인한 치매, 두부 외상으로 인한 치매, 헌팅턴병으로 인한 치매, 픽병으로 인한 치매, 크로이츠펠트-야콥병으로 인한 치매, 이마관자 치매, 권투선수 치매, 베타-아밀로이드 연관 치매, 뇌 및 다른 기관의 아밀로이드증(연령 관련 및 연령 무관), 네덜란드인 유형의 아밀로이드증을 갖는 선천성 대뇌 출혈, 외상성 뇌 손상(TBI), 측두엽 간질(TLE), 저산소증, 허혈, 대뇌 대사 파괴, 연령 관련 황반 변성, 2형 당뇨병 및 다른 대사성 장애, 근위축 측삭 경화증(ALS), 다발성 경화증(MS), 동맥 혈전증, 자가면역/염증 질병, 암, 심혈관 질병, 고혈압, 피부근염, 프리온 질병(크로이츠펠트-야콥병), 위장관 질병, 다형교모세포종, 그레이브스병, 헌팅턴병, 봉입체 근염(IBM), 염증 반응, 카포시 육종, 코스트만 질병, 홍반성 루푸스, 대식구성 근막염, 소아 특발성 관절염, 육아종 관절염, 악성 흑색종, 다발성 골수종, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 척수소뇌성 실조증 1, 척수소뇌성 실조증 7, 휘플병 및 윌슨병으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약제로서,
    제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약제.
  10. 제9항에 있어서, 장애가 알츠하이머병 또는 2형 당뇨병인 약제.
  11. 알츠하이머병으로 인한 신경 인지 장애, 외상성 뇌 손상으로 인한 신경 인지 장애, 루이소체병으로 인한 신경 인지 장애, 파킨슨병으로 인한 신경 인지 장애, 혈관 신경 인지 장애 및 2형 당뇨병으로부터 선택된 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제로서,
    제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약제.
  12. 제11항에 있어서, 질병 또는 질환이 알츠하이머병으로 인한 신경 인지 장애 또는 2형 당뇨병인 약제.
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