CN105324383A - 作为β-分泌酶(BACE)抑制剂的4-氨基-6-苯基-6，7-二氢[1，2，3]三唑并[1，5-A]吡嗪衍生物 - Google Patents

作为β-分泌酶(BACE)抑制剂的4-氨基-6-苯基-6，7-二氢[1，2，3]三唑并[1，5-A]吡嗪衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及作为β-分泌酶抑制剂的新颖的6，7-二氢[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡嗪-6-基衍生物，β-分泌酶也称作β-位点淀粉样蛋白裂解酶、BACE，特别是BACE1和/或BACE2(其中BACE1也称作Asp2或膜天冬氨酸蛋白酶2，并且BACE2也称作Asp1、膜天冬氨酸蛋白酶1或DRAP)。本发明还涉及包含此类化合物的药物组合物，涉及制备此类化合物和组合物的方法，并且涉及此类化合物和组合物用于预防和治疗其中涉及β-分泌酶的障碍的用途，这些障碍是如阿尔茨海默病(AD)、轻度认知损伤、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、与中风相关的痴呆、与帕金森氏病相关的痴呆、阿尔茨海默型痴呆、与β-淀粉样蛋白相关的痴呆、年龄相关性黄斑变性、2型糖尿病以及其他代谢障碍。

Description

作为β-分泌酶(BACE)抑制剂的4-氨基-6-苯基-6，7-二氢[1，2，3]三唑并[1，5-A]吡嗪衍生物
发明领域
本发明涉及作为β-分泌酶抑制剂的新颖的6，7-二氢[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡嗪-6-基衍生物，β-分泌酶也称作β-位点淀粉样蛋白裂解酶、BACE，特别是BACE1和/或BACE2(其中BACE1也称作Asp2或膜天冬氨酸蛋白酶2，并且BACE2也称作Asp1、膜天冬氨酸蛋白酶1或DRAP)。本发明还涉及包含此类化合物的药物组合物，涉及用于制备此类化合物和组合物的方法，并且涉及此类化合物和组合物用于预防和治疗其中涉及β-分泌酶的障碍的用途，这些障碍是如阿尔茨海默病(AD)、轻度认知损伤、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、与中风相关的痴呆、与帕金森氏病相关的痴呆、阿尔茨海默型痴呆、与β-淀粉样蛋白相关的痴呆。除阿尔茨海默病、唐氏综合征和相关疾病之外，BACE抑制可以在以下病症的治疗性和/或预防性治疗中使用，这些病症是如创伤性脑损伤(TBI)、颞叶癫痫(TLE)、缺氧、局部缺血、细胞应激、神经炎性障碍、大脑新陈代谢的破坏、年龄相关性黄斑变性、干燥综合征、脊髓小脑性共济失调1型、脊髓小脑性共济失调7型、惠普尔氏病(Whippel’sdisease)和威尔逊氏病(Wilson’sdisease)、年龄相关性黄斑变性、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、动脉血栓形成、自身免疫/炎性疾病、心血管疾病如心肌梗塞和中风、皮肌炎、胃肠疾病、多形性成胶质细胞瘤、格雷夫斯病、亨廷顿氏病、包涵体肌炎(IBM)、炎症反应、卡波西氏肉瘤、科斯特曼疾病(KostmannDisease)、红斑狼疮、巨噬细胞肌筋膜炎、幼年特发性关节炎、肉芽肿性关节炎、2型糖尿病和其他代谢障碍、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤以及类风湿性关节炎、高血压、恶性黑色素瘤和多发性黑素瘤以及乳腺癌。
发明背景
阿尔茨海默病(AD)是一种神经退行性疾病并且是最常见的痴呆病因。超出正常衰老的早期记忆问题及认知功能的逐渐和渐进性减退是AD的特征。死后研究已经显示该疾病的神经病理学标志包括主要由以下各项组成的细胞外淀粉样蛋白斑：称作Aβ肽的38至43个氨基酸的长肽以及具有作为特征组分的过度磷酸化TAU蛋白的细胞内神经原纤维缠结。
Aβ肽在促淀粉样蛋白生成途径中产生自淀粉样前体蛋白(APP)。在此途径中，Aβ肽是通过两种蛋白酶(β-分泌酶和γ-分泌酶)的顺序作用产生的。通过β-位点APP裂解酶1(BACE1)发挥β-分泌酶活性并且BACE1介导的APP裂解导致细胞外APP胞外结构域(sAPPβ)脱落。剩余的膜结合C-末端片段(C99)被γ-分泌酶进一步加工，该分泌酶催化跨膜区内的不寻常蛋白水解，从而导致APP胞内结构域(AICD)在胞液中的释放以及Aβ肽在胞外环境中的胞吐。产生的大多数Aβ的长度是40个氨基酸残基(Aβ40)。尽管42残基形式(Aβ42)是一个次要种，但是它更容易凝集以产生原纤维并且最终产生淀粉样蛋白斑。
居于病理学之后，人类遗传学研究也强力表明Aβ在AD发病机制中发挥核心作用。目前，已经在APP和衰老蛋白(γ-分泌酶的活性亚基)的基因中发现了超过200个引起家族性AD(FAD)的常染色体显性突变。这些突变总是导致增加的Aβ42比Aβ40比率或总Aβ的过度产生。值得注意的是，发现APP中的FAD突变靠近β-分泌酶和γ-分泌酶裂解位点并且使得APP成为供通过这些分泌酶而内切蛋白酶解用的更有效底物。在此尤其相关的是与β-分泌酶裂解位点相邻的K670N；M671L(瑞典)双突变和A673V突变，并且通过增加β-分泌酶加工和总Aβ产生而引起FAD。令人感兴趣的是，已经鉴定出保护对抗AD的遗传变体。最近显示APP中的低频度突变(A673T编码取代)与减少的AD风险以及老年人降低的认知减退相关(琼森(Jonsson)等人，2012，《自然》(Nature)488，96-99)。带有A673T取代(将两个C-末端氨基酸定位至β-分泌酶裂解位点)的APP被β-分泌酶裂解的效率较低，从而导致体外Aβ产生降低约40％。
通过β-位点APP裂解酶1(BACE1)裂解APP是Aβ肽产生中的限速步骤。BACE1是一种膜结合天冬氨酰蛋白酶，它在弱酸性pH下具有最佳活性。虽然BACE1位于多种细胞器中，其活性被报道为在核内体中是最高的并且在反面高尔基体管网状结构(TGN)中到较低的程度，因此大部分的APP被胞吞区室中的BACE1裂解。BACE-1是脑中唯一的β-分泌酶活性的证据由以下观察结果来提供：BACE-1基因敲除小鼠完全缺乏β-分泌酶酶活性以及β-裂解的产物CTF99两者(罗伯茨(Roberds)等人，2001，《人类分子遗传学》(Hum.Mol.Genet.)10，1317-1324，罗(Luo)等人，2001，《自然神经科学》(Nat.Neurosci).4，231-232)。正用BACE1抑制剂进行的临床试验证实BACE1是人脑中唯一的β-分泌酶活性，因为药理学BACE1抑制阻滞Aβ产生。
发现BACE1之后不久，鉴定出一种与BACE1享有64％氨基酸相似性的相关膜结合天冬氨酸蛋白酶BACE2。虽然BACE2可以在体外产生Aβ，但如以上所提及的，它似乎在体内并不这样做。BACE1及其同系物BACE2是天冬氨酸蛋白酶(组织蛋白酶D和E、胃蛋白酶A和C、肾素、新天冬氨酸蛋白酶A(napsinA))的胃蛋白酶样家族的成员。它们显示一个典型的双叶结构，该结构具有位于N-末端叶与C-末端叶之间的交界面处的催化位点(洪(Hong)等人，2000，《科学》(Science)290，150-153，奥斯特曼(Ostermann)等人，2006，《分子生物学杂志》(Journalofmolecularbiology)，355，(2)，249-61)。BACE1和BACE2连同若干独特的氨基酸节段经由跨膜结构域被锚定到细胞膜，并且三个二硫键的排列(哈牛(Haniu)等人，2000，《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)275，21099-21106)将BACE与其余的胃蛋白酶家族区分开来，并且促进产生BACE1和BACE2的相对特异性抑制剂。
居于APP之后，多种CNS和外周BACE1底物以及相关功能已经被描述(赫明(Hemming)等人2009，《公共科学图书馆期刊》(PLoSONE)4，e8477；库恩(Kuhn)等人2012，《欧洲分子生物学学会杂志》(EMBOJ.)31，3157-3168；周(Zhou)等人2012，《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)287，25927-25940；史图策(Stutzer)等人2013，《生物化学杂志》288，10536-10547，在瓦萨(Vassar)等人，《神经化学杂志》(J.Neurochem)(2014)10.1111/jnc.12715中所综述的)。BACE1底物的实例是L1、CHL1、GLG1、PAM、SEZ6、SEZ6L、Jag1、NRG1、NaVβ2、VEGFR1以及APLP1。因此，BACE1具有多种多样的潜在生理学功能，这些功能包括但不排他地包括：细胞分化、免疫调节、髓鞘形成、突触发育和可塑性、细胞死亡、神经发生以及轴突引导(王(Wang)等人《药理科学趋势》(TrendsinPharmacologicalSciences)，2013年4月，第34卷，第4期，第215-225页；闫(Yan)和瓦萨(Vassar)《柳叶刀神经病学》(LancetNeurol.)2014，第13卷，第319-329页；闫等人《阿尔茨海默病杂志》(JAlzheimersDis.)2014，第38卷，第4期，第705-718页)。
例如，在BACE1基因敲除小鼠中，神经调节蛋白1(NRG1)III型的裂解损失导致PNA和CNS中的产后髓鞘形成受损(弗莱克(Fleck)等人2012，《当今阿尔茨海默研究》(Curr.AlzheimerRes.)9，178-183；威勒姆(Willem)等人2009，《细胞及发育生物学讨论会文集》(Semin.CellDev.Biol.)20，175-182)。NRG1I型的裂解损失导致肌梭形成和维持异常以及在协调运动中的相关缺陷(查尔特(Cheret)等人，2013)。电压门控钠通道的β-亚基的BACE1加工控制细胞表面NaV通道密度、神经元兴奋性以及发作敏感性(金姆(Kim)等人，2011，《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)286，8106-8116)。已知BACE1依赖性CHL1裂解参与轴突生长和神经元存活(诺斯(Naus)等人2004，《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)279，16083-16090)。BACE1依赖性Jag1裂解通过调制Notch1信号传导来调节产后神经发生和星形细胞发生(astrogenesis)。
因此，除阿尔茨海默病、唐氏综合征和相关疾病之外，BACE抑制可以在以下病症的治疗性和/或预防性治疗中使用，这些病症是如创伤性脑损伤(TBI)、颞叶癫痫(TLE)、缺氧、局部缺血、细胞应激、神经炎性障碍、大脑新陈代谢的破坏、年龄相关性黄斑变性、干燥综合征、脊髓小脑性共济失调1型、脊髓小脑性共济失调7型、惠普尔氏病和威尔逊氏病、年龄相关性黄斑变性、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、动脉血栓形成、自身免疫/炎性疾病、心血管疾病如心肌梗塞和中风、皮肌炎、胃肠疾病、多形性成胶质细胞瘤、格雷夫斯病、亨廷顿氏病、包涵体肌炎(IBM)、炎症反应、卡波西氏肉瘤、科斯特曼疾病、红斑狼疮、巨噬细胞肌筋膜炎、幼年特发性关节炎、肉芽肿性关节炎、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤以及类风湿性关节炎。
而且，BACE2具有宽的表达谱，其中在外周的最不同的细胞类型和器官中的表达水平相对较高并且在脑中的星形细胞中的表达水平较低。如上所提及的，BACE2还具有广谱的底物，如通过以上提及的胰岛中的研究所示例的(史图策(Stutzer)等人，2013)。
BACE2表达于胰β细胞中，在那里它裂解Tmem27(埃斯特哈齐(Esterházy)等人，《细胞代谢》(CellMetabolism)2011)。因此，抑制BACE2可以提供一种潜在机制以导致增加的β细胞物质，并且提供一种治疗或预防2型糖尿病的潜在作用方式。
还已知BACE2参与裂解APP(王(Wang)等人《药理科学趋势》(TrendsinPharmacologicalSciences)，2013年4月，第34卷，第4期，第215-225页)、IL-1R2(库恩(Kuhn)等人《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)2007，第282卷，第16期，第11982-11995页)以及色素细胞特异性黑素细胞蛋白(PMEL)(罗莎(Rochin)等人《美国国家科学院院刊》(PNAS)，2013年6月25，第110卷，第26期，第10658-10663页)，因此指示BACE2抑制剂在治疗唐氏综合征、高血压、恶性黑色素瘤和多发性黑素瘤中的潜在应用。BACE2在人类乳腺癌中被上调(近藤(Kondoh)等人《乳腺癌研究治疗》(BreastCancerRes.Treat)，2003，第78卷，第37-44页)，并且因此BACE2抑制剂可以提供治疗乳腺癌的潜力。
BACE1和/或BACE2的抑制剂因此可以有用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病(AD)、轻度认知缺损、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、与中风相关的痴呆、与帕金森病相关的痴呆默病、阿尔茨默病相关的痴呆、与β-淀粉样蛋白相关的痴呆。除阿尔茨海默病和相关疾病之外，BACE抑制可以在以下病症的治疗性和/或预防性治疗中使用，这些病症是如创伤性脑损伤(TBI)、颞叶癫痫(TLE)、缺氧、局部缺血、细胞应激、神经炎性障碍、大脑新陈代谢的破坏、年龄相关性黄斑变性、干燥综合征、脊髓小脑性共济失调1型、脊髓小脑性共济失调7型、惠普尔氏病和威尔逊氏病、年龄相关性黄斑变性、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、动脉血栓形成、自身免疫/炎性疾病、心血管疾病如心肌梗塞和中风、皮肌炎、胃肠疾病、多形性成胶质细胞瘤、格雷夫斯病、亨廷顿氏病、包涵体肌炎(IBM)、炎症反应、卡波西氏肉瘤、科斯特曼疾病、红斑狼疮、巨噬细胞肌筋膜炎、幼年特发性关节炎、肉芽肿性关节炎、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤以及类风湿性关节炎、2型糖尿病和其他代谢障碍、高血压、恶性黑色素瘤和多发性黑素瘤以及乳腺癌。
WO2012/117027(杨森制药有限公司(JanssenPharmaceuticaNV))披露了作为BACE抑制剂的4-氨基-6-苯基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪衍生物。WO2012/057247(日本盐野义制药株式会社(Shionogi&Co.，Ltd.))描述了作为BACE抑制剂有用的稠合氨基二氢嘧啶衍生物。
发明概述
本发明的目的是提供具有BACE抑制活性的化合物。本发明涉及具有化学式(I)的6，7-二氢[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡嗪-6-基衍生物
及其立体异构形式，其中
R1选自以下各项的组：氢；卤素；和C1-4烷基；
R2选自以下各项的组：任选地被一个或多个各自独立地选自以下各项的取代基取代的C1-4烷基：氟和C1-4烷氧基；以及C3-7环烷基；
R3在每种情况下是一个独立选择的卤素取代基；
n是选自1和2的整数；
R4选自(a)和(b)：
其中R5和R6各自独立地选自以下各项的组：芳基和杂芳基，其各自可以任选地被一个或多个各自独立地选自以下各项的组的取代基取代：卤素、-CN、任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基以及任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷氧基；
其中芳基是苯基；
其中杂芳基是一种选自下组的5元芳香族杂环，该组由以下各项组成：噁唑和吡唑；或是一种选自下组的6元芳香族杂环，该组由以下各项组成：吡啶基、嘧啶基和吡嗪基；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
本发明例证了一种包含药学上可接受的载体以及任何以上所述的化合物的药物组合物。本发明的一个例证是一种通过混合任何以上所述的化合物与药学上可接受的载体制成的药物组合物。本发明例证了一种用于制备药物组合物的方法，该方法包括将任何以上所述的化合物与药学上可接受的载体混合。
本发明例示了治疗由β-分泌酶介导的障碍的方法，这些方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的任何在此所述的化合物或药物组合物。
本发明进一步例示了抑制β-分泌酶的方法，这些方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的任何在此所述的化合物或药物组合物。
本发明的一个实例是一种治疗或预防选自下组的障碍的方法，该组由以下各项组成：阿尔茨海默病(AD)、轻度认知损伤(MCI)、记忆损伤、衰老、痴呆、路易体痴呆、伴有渐进性核麻痹的痴呆、伴有皮质基底节变性的痴呆、阿尔茨海默及血管型混合性痴呆、伴有弥散性路易体疾病的阿尔茨海默障碍、淀粉样蛋白血管病、大脑淀粉样血管病、多发梗塞性痴呆、唐氏综合征、与帕金森氏病相关的痴呆、阿尔茨海默型痴呆、阿尔茨海默型老年性痴呆、血管性痴呆、归因于HIV病的痴呆、归因于头部创伤的痴呆、归因于亨廷顿氏病的痴呆、归因于皮克氏病的痴呆、归因于克雅二氏病(Creutzfeldt-Jakobdisease)的痴呆、额颞痴呆、拳击员痴呆、与β-淀粉样蛋白相关的痴呆、脑和其他器官的淀粉样变性(年龄和非年龄相关)、伴有淀粉样变性的荷兰型遗传性脑出血、创伤性脑损伤(TBI)、颞叶癫痫(TLE)、缺氧、局部缺血、大脑新陈代谢的破坏、年龄相关性黄斑变性、2型糖尿病和其他代谢障碍、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症(MS)、动脉血栓形成、自身免疫/炎性疾病、癌症如乳腺癌、心血管疾病如心肌梗塞和中风、高血压、皮肌炎、朊病毒病(克雅二氏病)、胃肠疾病、多形性成胶质细胞瘤、格雷夫斯病、亨廷顿氏病、包涵体肌炎(IBM)、炎症反应、卡波西氏肉瘤、科斯特曼疾病、红斑狼疮、巨噬细胞肌筋膜炎、幼年特发性关节炎、肉芽肿性关节炎、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、干燥综合征、脊髓小脑性共济失调1型、脊髓小脑性共济失调7型、惠普尔氏病和威尔逊氏病。本发明的一个另外的实例是一种治疗选自下组的障碍的方法，该组由以下各项组成：阿尔茨海默病、轻度认知损伤、衰老、痴呆、路易体痴呆、大脑淀粉样血管病、多发梗塞性痴呆、唐氏综合征、与中风相关的痴呆、与帕金森氏病相关的痴呆、阿尔茨海默型痴呆以及与β-淀粉样蛋白相关的痴呆，优选地是阿尔茨海默病，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的任何在此所述的化合物或药物组合物。
本发明的一个另外的实例是一种治疗神经认知障碍(NCD)的方法，该神经认知障碍选自归因于阿尔茨海默病、归因于创伤性脑损伤(TBI)、归因于路易体疾病、归因于帕金森氏病或血管性NCD(如表现为多发性梗塞的血管性NCD)的神经认知障碍，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的任何在此所述的化合物或药物组合物。
本发明的另一个实例是任何上述化合物用于在治疗对其有需要的受试者的以下疾病中使用：(a)阿尔茨海默病、(b)轻度认知损伤、(c)衰老、(d)痴呆、(e)路易体痴呆、(f)唐氏综合征、(g)与中风相关的痴呆、(h)与帕金森氏病相关的痴呆、(i)阿尔茨海默型痴呆、(j)与β-淀粉样蛋白相关的痴呆、(k)年龄相关性黄斑变性、(k)2型糖尿病以及(l)其他代谢障碍。
发明详细说明
本发明涉及如在上文中所定义的具有化学式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物。这些具有化学式(I)的化合物是β-分泌酶(也称作β-位点裂解酶、BACE，特别是BACE1(还被称为Asp2或膜天冬氨酸蛋白2)和/或BACE2(还被称为Asp1、膜天冬氨酸蛋白1或DRAP))的抑制剂，并且可以用于治疗或预防阿尔茨海默病、轻度认知损伤、衰老、痴呆、与中风相关的痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、与帕金森氏病相关的痴呆、阿尔茨海默型痴呆、与β-淀粉样蛋白相关的痴呆，年龄相关性黄斑变性、2型糖尿病以及其他代谢障碍，优选地是阿尔茨海默病、轻度认知损伤或痴呆、2型糖尿病以及其他代谢障，更优选地是阿尔茨海默病和/或2型糖尿病。此外，这些具有化学式(I)的化合物可以用于治疗归因于阿尔茨海默病、归因于创伤性脑损伤(TBI)、归因于路易体疾病、归因于帕金森氏病或血管性NCD(如表现为多发性梗塞的血管性NCD)的神经认知障碍。具体地说，这些具有化学式(I)的化合物可以用于治疗阿尔茨海默病、轻度认知损伤、衰老、痴呆、与中风相关的痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、与帕金森氏病相关的痴呆、阿尔茨海默型痴呆以及与β-淀粉样蛋白相关的痴呆，优选地是阿尔茨海默病、轻度认知损伤或痴呆，更优选地是阿尔茨海默病。此外，这些具有化学式(I)的化合物可以用于治疗归因于阿尔茨海默病、归因于创伤性脑损伤(TBI)、归因于路易体疾病、归因于帕金森氏病或血管性NCD(如表现为多发性梗塞的血管性NCD)的神经认知障碍。具体地说，这些具有化学式(I)的化合物可以用于治疗或预防阿尔茨海默病(或阿尔茨海默型痴呆、或归因于阿尔茨海默病的神经认知障碍)。具体地说，这些具有化学式(I)的化合物可以用于治疗或预防2型糖尿病。
在一个实施例中，本发明涉及具有如在上文所定义的化学式(I)的化合物及其立体异构形式，其中
R1选自以下各项的组：氢；卤素；和C1-4烷基；
R2是任选地被一个或多个各自独立地选自以下各项的取代基取代的C1-4烷基：氟和C1-4烷氧基；
R3在每种情况下是一个独立选择的卤素取代基；
n是选自1和2的整数；
R4是
其中R5选自以下各项的组：芳基和杂芳基，其各自可以任选地被一个或多个各自独立地选自以下各项的组的取代基取代：卤素、-CN、任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基以及任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷氧基；
其中芳基是苯基；
其中杂芳基是一种选自下组的5元芳香族杂环，该组由以下各项组成：噁唑和吡唑；或是一种选自下组的6元芳香族杂环，该组由以下各项组成：吡啶基、嘧啶基和吡嗪基；
及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在本发明的一个实施例中，R1是氢或卤素，特别是氢，并且其余的变量是如在此的化学式(I)中所定义的。
在本发明的一个实施例中，R2是任选地被一个或多个卤素取代基，特别是氟取代基取代的C1-4烷基，并且其余的变量是如在此的化学式(I)中所定义的。
在本发明的一个实施例中，R2是C1-4烷基，并且其余的变量是如在此的化学式(I)中所定义的。
在本发明的另一个实施例中，R4是
其中R5是任选地被一个或多个各自独立地选自以下各项的组的取代基取代的杂芳基：卤素、-CN、任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基以及任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷氧基；
其中杂芳基是一种选自噁唑和吡唑的5元芳香族杂环；或是一种选自下组的6元芳香族杂环，该组由以下各项组成：吡啶基、嘧啶基和吡嗪基；
并且其余的变量是如在此的化学式(I)中所定义的。
在另一个实施例中，本发明涉及具有如在上文所定义的化学式(I)的化合物及其立体异构形式，其中
R1是氢；
R2是任选地被一个或多个卤素取代基取代，特别是氟取代基，更特别是1-3氟取代基取代的C1-4烷基；
R3是卤素，特别是氟；并且n是1或2；
R4是
其中R5是吡唑、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其各自可以任选地被一个或两个各自独立地选自以下各项的组的取代基取代：卤素、-CN、任选地被1-3个卤素取代基(特别是氟)取代的C1-4烷基以及任选地被1-3个卤素取代基取代的C1-4烷氧基；
及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在另一个实施例中，本发明涉及具有如在上文所定义的化学式(I)的化合物及其立体异构形式，其中
R1是氢；
R2是C1-4烷基；
R3是卤素，特别是氟；并且n是1；
R4是
其中R5是吡唑、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其各自可以任选地被一个或两个各自独立地选自以下各项的组的取代基取代：卤素、-CN以及任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷氧基；
及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一个另外的实施例中，本发明涉及具有如在上文所定义的化学式(I)的化合物及其立体异构形式，其中
R1是氢；
R2是C1-4烷基；
R3是卤素，特别是氟；并且n是1；
R4是
其中R5是吡唑、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其各自可以任选地被一个或两个各自独立地选自以下各项的组的取代基取代：卤素、-CN以及任选地被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷氧基；
及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在另一个实施例中，本发明涉及具有如在上文所定义的化学式(I)的化合物及其立体异构形式，其中
R1是氢；
R2是C1-4烷基；
R3是卤素，特别是氟；并且n是1；
R4是
其中R5是吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其各自可以任选地被一个或两个各自独立地选自以下各项的组的取代基取代：卤素、-CN以及C1-4烷氧基；
及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一个仍另外的实施例中，本发明涉及如在上文中所定义的具有化学式(I)的化合物，其中被R2取代的季碳原子具有如在以下结构(I’)中所描绘的构型，其中该5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-3(2H)-酮核心处于图形的平面中，R2被投影到该图形平面的下方(用平行线的楔形示出键)并且Ar被投影到该图形平面的上方(用黑体楔形示出键)。
其中Ar是
特别地，Ar是
在一个另外的实施例中，本发明涉及具有结构(I’a)的如在上文所定义的具有化学式(I)的化合物
及其立体异构形式，其中
R1是氢；
R2是任选地被一个或多个卤素取代基取代，特别是氟取代基，更特别是1-3氟取代基取代的C1-4烷基；
n’是0或1；
R4是
其中R5是吡唑、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其各自可以任选地被一个或两个各自独立地选自以下各项的组的取代基取代：卤素、-CN、任选地被1-3个卤素取代基(特别是氟)取代的C1-4烷基以及任选地被1-3个卤素取代基取代的C1-4烷氧基；
及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
根据本发明的具体化合物包括：
N-{3-[(6R)-4-氨基-6-甲基-6，7-二氢[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡嗪-6-基]-4-氟苯基}-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺；
N-{3-[(6R)-4-氨基-6-甲基-6，7-二氢[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡嗪-6-基]-4-氟苯基}-5-氰基吡啶-2-甲酰胺；
N-{3-[(6R)-4-氨基-6-甲基-6，7-二氢[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡嗪-6-基]-4-氟苯基}-5-氟吡啶-2-甲酰胺；和
N-{3-[(6R)-4-氨基-6-甲基-6，7-二氢[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡嗪-6-基]-4-氟苯基}-5-氯吡啶-2-甲酰胺；
N-{3-[(6R)-4-氨基-6-甲基-6，7-二氢[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡嗪-6-基]-4-氟苯基}-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-{3-[(6R)-4-氨基-6-甲基-6，7-二氢[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡嗪-6-基]-4-氟苯基}-4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-{3-[(6R)-4-氨基-6-甲基-6，7-二氢[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡嗪-6-基]-4-氟苯基}-5-(氟甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
(外消旋)-N-{3-[4-氨基-6-(氟甲基)-6，7-二氢[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡嗪-6-基]-4-氟苯基}-5-氟吡啶-2-甲酰胺；
N-{3-[(6S)-4-氨基-6-(氟甲基)-6，7-二氢[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡嗪-6-基]-4-氟苯基}-5-氟吡啶-2-甲酰胺；
N-{3-[(6R)-4-氨基-6-(氟甲基)-6，7-二氢[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡嗪-6-基]-4-氟苯基}-5-氟吡啶-2-甲酰胺；和
N-{3-[(6R)-4-氨基-6-甲基-6，7-二氢[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡嗪-6-基]-4，5-二氟苯基}-5-氟吡啶-2-甲酰胺；
以及此类化合物的药学上可接受的盐和溶剂化物。
定义
如在此单独使用或作为另一个基团的部分而使用的“C1-4烷基”定义了具有1个、2个、3个或4个碳原子的饱和的直链或支链烃基，如甲基、乙基、1-丙基、1-甲基、丁基、1-甲基-丙基、2-甲基-1-丙基、1，1-二甲基乙基以及类似基团。“C1-4烷氧基”应当表示一个醚基，其中C1-4烷基是如在此所定义的。“卤素”应当表示氟、氯以及溴。“C3-7环烷基”应当表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基以及环庚基。
每当术语“取代的”用于本发明时，除非另外指明或上下文中是明确的，它意为指明在使用“取代”的表述中指示的原子或基团上的一个或多个氢(优选从1至3个氢、或从1至2个氢、或1个氢)被来自所指示组的选择项替代，其条件是未超过正常的化合价，并且该取代产生化学稳定的化合物(即一种足够强健以承受从反应混合物分离至有用程度的纯度，并且足够强健以承受被配制到治疗剂中的化合物)。
如在此使用的术语“受试者”是指动物，优选地是哺乳动物，最优选地是人类，该受试者是或已经成为治疗、观察或实验的对象。
如在此使用的术语“治疗有效量”表示研究员、兽医、医师或其他临床医生寻找的在组织系统、动物或人类中引出生物学或医学反应的活性化合物或药物试剂的量，该反应包括正在被治疗的疾病或障碍的症状的减轻。
如在此使用的，术语“组合物”旨在涵盖包括处于特定量的特定成分的产品，连同直接或间接源于处于特定量的特定成分的组合的任何产品。
在上下文中，术语“具有化学式(I)的化合物”意在包括其加成盐、溶剂化物以及立体异构体。
在上下文中，术语“立体异构体”或“立体化学异构形式”可互换地使用。
本发明包括呈纯立体异构体形式抑或呈两种或更多种立体异构体的混合物形式的具有化学式(I)的化合物的所有立体异构体。
对映异构体是彼此不重叠镜像的立体异构体。一对对映异构体的1∶1混合物是一种外消旋体或外消旋混合物。非对映体(或非对映异构体)为不是对映体的立体异构体，即它们不是镜像相关的。因此，本发明包括对映异构体、非对映体、外消旋体。
绝对构型是根据卡恩-英戈尔德-普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)系统指定的。在不对称原子处的构型可以由R或S指定。绝对构型未知的已拆分的化合物可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。
当鉴定一种特定立体异构体时，这意指所述立体异构体基本上不含其他异构体，即与其他异构体的关联小于50％，优选地小于20％，更优选地小于10％，甚至更优选地小于5％，特别是小于2％并且最优选地小于1％。因此，当具有化学式(I)的化合物例如被规定为(R)时，这意指该化合物基本上不含(S)异构体。
此外，本发明化合物的一些晶型可以作为多晶型物存在并且同样旨在被包括在本发明之内。另外，本发明的一些化合物可以与水(即，水合物)或常用有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也旨在被涵盖在本发明的范围之内。
用于在医学中使用，本发明的化合物的盐是指无毒性“药学上可接受的盐”。然而，其他盐可以适用于制备根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐。化合物的适合的药学上可接受的盐包括可以例如通过将化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液混合而形成的酸加成盐，该药学上可接受的酸是如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，在本发明的化合物携带酸性部分时，其适合的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；以及与适合的有机配体形成的盐，例如季铵盐。
在药学上可接受的盐的制备中可以使用的代表性酸包括但不限于以下各项：乙酸、2，2-二氯-乙酸、酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、β-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟甲基磺酸以及十一碳烯酸。在药学上可接受的盐的制备中可以使用的代表性碱包括但不限于以下各项：氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苯乍生、氢氧化钙、胆碱、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨丁三醇以及氢氧化锌。
本发明的化合物的名称根据由化学文摘社(ChemicalAbstractsService)(CAS)商定的命名规则使用高等化学发展有限公司(AdvancedChemicalDevelopment，Inc.)的软件(ACD/命名产品版本10.01；Build15494，2006年12月1日或ACD/ChemSketch产品版本12.5；Build47877，2011年4月20日)或者根据由国际纯粹与应用化学联合会(InternationalUnionofPureandAppliedChemistry)(IUPAC)商定的命名规则使用高等化学发展有限公司的软件(ACD/命名产品版本10.01.0.14105，2006年10月)来生成。在互变异构形式的情况下，产生该结构的描绘的互变异构形式的名称。其他未描绘的互变异构形式也被包括在本发明的范围内。
化合物的制备
A.最终化合物的制备
实验程序1
根据化学式(I)的最终化合物(其中R4是-NHCOR5，特此被称作(I-a))可以通过使一种具有化学式(II-a)的中间化合物与一种具有化学式(III)的中间体反应而制备(反应方案1)。该反应可以在一种适合的溶剂(如甲醇(MeOH))中，在一种缩合剂(如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸或4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物)的存在下，在合适的反应条件下(如在便利的温度下，典型地是室温)进行，持续一段时间以保证反应完成。可以商业获得或根据文献程序合成具有化学式(III)的中间化合物。在反应方案1中，所有变量是如在化学式(I)中所定义的。
反应方案1
实验程序2
可替代地，根据化学式(I)的最终化合物(其中R4是-R6，特此被称作(I-b))可以通过使一种具有化学式(IV-a)的中间化合物与一种具有化学式(V-a)的中间体反应而制备(反应方案2)。该反应可以在一种适合的溶剂(如1，4-二噁烷)中，在一种适合的碱(如碳酸钠(Na2CO3))的存在下，在一种Pd-复合催化剂(如1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物)的存在下，在适合的反应条件下(如在便利的温度下，典型地是100℃)进行，持续一段时间以保证反应完成。可以商业获得或根据文献程序合成具有化学式(V-a)的中间化合物。在反应方案2中，X是卤素，Ra和Rb可以是氢或C1-4烷基，或可以一起以形成例如一个具有化学式-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-C(CH3)2C(CH3)2-的二价基团，并且所有的其他变量是如在化学式(I)中所定义的。
反应方案2
B.中间化合物的制备
实验程序3a
具有化学式(II-a)的中间化合物可以通过将一种具有化学式(IV-a)的中间化合物与叠氮化钠在一种铜催化剂(如碘化铜(I))的存在下，在一种适合的配体(如N，N’-二甲基乙二胺)的存在下，在一种适合的碱(如Na2CO3)的存在下并且在一种适合的溶剂(如二甲亚砜(DMSO))中进行铜催化的偶联反应来制备。用一种惰性气体(如N2或氩气)将该反应混合物脱气，并且将该反应混合物加热至高温(如在约110℃下)可以增强反应产出。在反应方案3a中，X是卤素并且所有其他变量是如在化学式(I)中所定义的。
反应方案3a
实验程序3b
根据反应方案3b，根据化学式(II-b)的中间体可以从相应的具有化学式(IV-a)的中间体制备，在具有化学式(IV-a)和(V-b)的中间体之间遵循本领域中已知的布赫瓦尔德-哈特维希(Buchwald-Hartwig)型偶联程序，以给出具有化学式(II-b)的中间体，随后水解(II-b)以给出(II-a)。所述布赫瓦尔德-哈特维希偶联可以通过将具有化学式(IV-a)的中间化合物用一种具有化学式(V-b)的中间体在一种适合的反应惰性溶剂(例如像甲苯)中，在一种适合的碱(例如像叔丁醇钠)、Pd-复合催化剂(例如像三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)[Pd2(dba)3，CAS51364-51-3]、膦配体(例如像外消旋-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘[外消旋-BINAP，CAS98327-87-8]的存在下，在热条件下(例如像在90℃下加热该反应混合物)进行处理持续例如18小时来进行。(II-b)至(II-a)的水解可以在酸性条件下来进行，例如通过用在2-丙醇中的HCl在室温下处理1-4小时。在反应方案3b中，X是卤素并且所有其他变量是如在化学式(I)中所定义的。
反应方案3b
实验程序3c
另外，根据反应方案3c，遵循本领域中已知的硝基至氨基的还原程序，可以从相应的具有化学式(II-c)的中间体来制备根据化学式(II-a)的中间体。所述还原可以通过以下方式合宜地进行：将相应的具有化学式(II-c)的中间体用铁金属在一种适合的添加剂盐(如氯化铵)的存在下，在一种适合的溶剂(如MeOH/水)中，在适合的反应条件下(如在便利的温度下，典型地是70℃)进行处理，持续一段时间以保证反应完成。可替代地，还原可以遵循催化氢化程序方便地进行。例如，可以在氢气氛下并且在一种适当的催化剂(例如像，钯炭、铂炭、拉内镍以及类似催化剂)的存在下，通过搅拌这些反应物进行所述还原。适合的溶剂是例如水、烷醇(例如，甲醇、乙醇等)、酯(例如，乙酸乙酯等)。为了提高所述还原反应的速率，升高反应混合物的温度和/或压力可以是有利的。可以通过向该反应混合物中添加催化剂毒物(例如像，噻吩等)来阻止反应物和反应产物中所不希望的、某些官能团的进一步氢化。
根据反应方案3c，遵循本领域已知的硝化程序，具有化学式(II-c)的中间化合物可以从相应的具有化学式(IV-b)的中间体来制备。所述硝化可以通过以下方式合宜地进行：将相应的具有化学式(IV-b)的中间化合物用一种硝化剂(例如像发烟硝酸)在低温(例如像0℃)下处理例如30分钟。
在反应方案3c中，所有变量是如在化学式(I)中所定义的。
反应方案3c
实验程序4
具有化学式(IV-c)的中间化合物(其中Z是氢或卤素)可以通过使一种具有化学式(VI)的中间化合物与一种适当的氨源(例如像氨在MeOH中的溶液)反应来制备(反应方案4)。该反应可以在一种适合的反应惰性溶剂(如MeOH)中，在适合的反应条件下(如在便利的温度下，典型地在50℃与90℃之间变化)进行，持续一段时间以保证反应完成。在反应方案4中，Z是氢或卤素，并且所有其他变量是如在化学式(I)中所定义的。
反应方案4
实验程序5
具有化学式(VI)的中间化合物(其中Z是氢或卤素)可以通过使一种具有化学式(VII-a)的中间化合物与用于合成硫代酰胺的一种适合的供硫试剂(例如像五硫化二磷)反应来制备。该反应可以在一种适合的反应惰性溶剂(例如像四氢呋喃)中，在适合的反应条件下(如在便利的温度下，典型地在50℃与90℃之间变化)进行，持续一段时间以保证反应完成。在反应方案5中，Z是氢或卤素，并且所有其他变量是如在化学式(I)中所定义的。
反应方案5
实验程序6a
具有化学式(VII-b)的中间化合物可以遵循本领域中已知的环化程序从一种具有化学式(VIII-a)的中间化合物来制备。所述环化可以通过以下方式合宜地进行：将一种具有化学式(VIII-a)的中间化合物在一种适合的反应溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺(DMF))中，在合适的反应条件下(如在便利的温度下，典型地在80℃与120℃之间变化)进行加热，持续一段时间以保证反应完成。
具有化学式(VIII-a)的中间化合物可以通过根据本领域中已知的方法进行保护基的去除而从一种具有化学式(IX-a)的中间化合物来制备。
在反应方案6a中，X是卤素，PG是一种保护基，Rc是C1-4烷基，并且所有其他变量是如在化学式(I)中所定义的。
反应方案6a
实验程序6b
具有化学式(VII-c)的中间化合物可以遵循本领域已知的脱羧程序从相应的具有化学式(VII-d)的中间体来制备。所述脱羧可以通过以下方式合宜地进行：将具有化学式(VII-d)的中间化合物用一种适合的酸(例如像乙酸)在适合的反应条件下(如在便利的温度下，典型地在100℃与120℃之间变化)进行处理，持续一段时间以保证反应完成。
具有化学式(VII-d)的中间化合物可以遵循本领域已知的酯至酸的水解程序从相应的具有化学式(VII-e)的中间体来制备。所述水解可以通过以下方式合宜地进行：将具有化学式(VII-e)的中间化合物用一种适合的碱(例如像氢氧化锂)在一种合适的溶剂(例如像四氢呋喃等)或溶剂的混合物(例如像四氢呋喃和水)中进行处理。该反应可以在中等温度(例如像室温)下进行2小时。
具有化学式(VII-e)的中间化合物可以遵循本领域中已知的环化程序从一种具有化学式(VIII-b)的中间化合物来制备。所述环化可以通过以下方式合宜地进行：将一种具有化学式(VIII-b)的中间化合物在一种适合的盐(例如像乙酸钾)的存在下，在一种适合的反应溶剂(如甲醇)中，在合适的反应条件下(如在便利的温度下，典型地在80℃与90℃之间变化)进行加热，持续一段时间以保证反应完成。
具有化学式(VIII-b)的中间化合物可以通过根据本领域中已知的方法进行保护基的去除而从一种具有化学式(IX-b)的中间化合物来制备。
在反应方案6b中，Z是氢或卤素，PG是一种保护基，Rc是C1-4烷基，Rd是C1-4烷基，并且所有其他变量是如在化学式(I)中所定义的。
反应方案6b
实验程序6c
具有化学式(VII-c)的中间化合物可以遵循本领域中已知的环化程序可替代地从一种具有化学式(X-b)的中间化合物来制备。所述环化可以通过以下方式合宜地进行：将一种具有化学式(X-b)的中间化合物在一种适合的反应溶剂(如甲苯)中，在便利的温度(例如像70℃)下进行加热，持续一段时间以保证反应完成。
具有化学式(X-b)的中间化合物可以遵循本领域中已知的缩合程序从一种具有化学式(X-a)的中间化合物来制备。所述缩合可以通过以下方式合宜地进行：使一种具有化学式(X-a)的中间化合物与一种具有化学式(XI-a)的中间体在一种适合的溶剂(如二氯甲烷(DCM))中，在一种缩合剂(如N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC))的存在下，在适合的反应条件下(如在便利的温度下，典型地是0℃)进行反应，持续一段时间以保证反应完成。
可以商业获得或根据文献程序合成具有化学式(XI-a)的中间化合物。在反应方案6c中，Z是氢或卤素，并且所有其他变量是如在化学式(I)中所定义的。
反应方案6c
实验程序7a
具有化学式(IX-a)的中间化合物可以遵循本领域中已知的环加成程序从一种具有化学式(X-c)的中间化合物来制备。所述环加成可以通过以下方式合宜地进行：使一种具有化学式(X-c)的中间化合物与一种具有化学式(XI-b)的中间体在一种钌催化剂(如氯(五甲基环戊二烯基)双(三苯基膦)钌(II))的存在下，在一种适合的反应溶剂(如1，4-二噁烷)中，在适合的反应条件下(如在便利的温度下，典型地在40℃与80℃之间变化)进行反应，持续一段时间以保证反应完成。
可以商业获得或根据文献程序合成具有化学式(XI-b)的中间化合物。在反应方案7a中，X是卤素，PG是一种保护基，Rc是C1-4烷基，并且所有其他变量是如在化学式(I)中所定义的。
反应方案7a
实验程序7b
具有化学式(IX-b)的中间化合物可以遵循本领域中已知的环加成程序从一种具有化学式(X-d)的中间化合物来制备。所述环加成可以通过以下方式合宜地进行：使一种具有化学式(X-d)的中间化合物与一种具有化学式(XI-c)的中间体在一种适合的反应溶剂(如甲苯)中，在合适的反应条件下(如在便利的温度下，典型地在90℃与110℃之间变化)进行反应，持续一段时间以保证反应完成。
可以商业获得或根据文献程序合成具有化学式(XI-c)的中间化合物。在反应方案7b中，Z是氢或卤素，PG是一种保护基，Rc是C1-4烷基，Rd是C1-4烷基，并且所有其他变量是如在化学式(I)中所定义的。
反应方案7b
实验程序8
具有化学式(X-a)的中间化合物可以通过根据本领域中已知的方法进行保护基的去除而从一种具有化学式(X-d)的中间化合物来制备。
具有化学式(X-d)的中间化合物可以遵循本领域中已知的烷基化程序从一种具有化学式(XII)的中间化合物(其中PG是一种胺的保护基，例如像叔丁氧基羰基基团)来制备。所述烷基化可以通过以下方式合宜地进行：将(XII)用叠氮化钠在一种适合的惰性溶剂(如DMF)中，在适合的反应条件下(如在便利的温度下，典型地在60℃与100℃之间变化)进行处理，持续一段时间以保证反应完成。
在反应方案8中，Z是氢或卤素，PG是一种保护基，并且所有其他变量是如在化学式(I)中所定义的。
反应方案8
实验程序9
具有化学式(XII)的中间化合物可以遵循本领域中已知的氧化程序通过使一种具有化学式(XIV)的中间化合物进行反应来制备。所述氧化可以通过以下方式合宜地进行：将具有化学式(XIV)的中间化合物用一种氧化剂(例如像偏高碘酸钠)在一种适合的惰性溶剂(例如像乙腈/水)中，在氯化钌(III)的存在下，在适合的反应条件下(如在便利的温度下，典型地是室温)进行处理，持续一段时间以保证反应完成。
具有化学式(XIV)的中间化合物可以遵循本领域中已知的磺胺内酯(sulfamidate)形成程序通过使具有化学式(XIII)的中间化合物进行反应来制备。所述转化可以通过以下方式合宜地进行：将具有化学式(XIII)的中间化合物用亚硫酰氯在一种碱(例如像吡啶)的存在下，在一种适合的反应惰性溶剂(例如像乙腈)中，在低温(例如像-40℃)下进行处理，持续例如30min，并且然后在适度高温下(例如像在25℃下)进行处理，持续例如24至72h。
通常，遵循本领域已知的描述于文献中的斯特雷克(Strecker)型程序可以制备具有化学式(XIII)的中间化合物(其中X是卤素并且PG是胺的保护基，例如像叔丁氧基羰基基团)。
在反应方案9中，Z是氢或卤素，PG是一种保护基，并且所有其他变量是如在化学式(I)中所定义的。
反应方案9
药理学
本发明的化合物及其药学上可接受的组合物抑制BACE(BACE1和/或BACE2)并且因此可以用于治疗或预防阿尔茨海默病(AD)、轻度认知损伤(MCI)、记忆损伤、衰老、痴呆、路易体痴呆、伴有渐进性核麻痹的痴呆、伴有皮质基底节变性的痴呆、阿尔茨海默及血管型混合性痴呆、伴有弥散性路易体疾病的阿尔茨海默障碍、淀粉样蛋白血管病、大脑淀粉样血管病、多发梗塞性痴呆、唐氏综合征、与帕金森氏病相关的痴呆、阿尔茨海默型痴呆、阿尔茨海默型老年性痴呆、血管性痴呆、归因于HIV病的痴呆、归因于头部创伤的痴呆、归因于亨廷顿氏病的痴呆、归因于皮克氏病的痴呆、归因于克雅二氏病的痴呆、额颞痴呆、拳击员痴呆、与β-淀粉样蛋白相关的痴呆、脑和其他器官的淀粉样变性(年龄和非年龄相关)、伴有淀粉样变性的荷兰型遗传性脑出血、创伤性脑损伤(TBI)、颞叶癫痫(TLE)、缺氧、局部缺血、大脑新陈代谢的破坏、年龄相关性黄斑变性、2型糖尿病和其他代谢障碍、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症(MS)、动脉血栓形成、自身免疫/炎性疾病、癌症如乳腺癌、心血管疾病如心肌梗塞和中风、高血压、皮肌炎、朊病毒病(克雅二氏病)、胃肠疾病、多形性成胶质细胞瘤、格雷夫斯病、亨廷顿氏病、包涵体肌炎(IBM)、炎症反应、卡波西氏肉瘤、科斯特曼疾病、红斑狼疮、巨噬细胞肌筋膜炎、幼年特发性关节炎、肉芽肿性关节炎、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、干燥综合征、脊髓小脑性共济失调1型、脊髓小脑性共济失调7型、惠普尔氏病和威尔逊氏病。
如在此使用的，术语“治疗”旨在是指其中可能存在一种疾病的进展的减缓、中断、遏制或阻止或症状的缓解的所有过程，但未必指示所有症状的全部消除。
本发明涉及一种用作药物的根据通式(I)的化合物、其立体异构形式或其药学上可接受的酸或碱加成盐。
本发明还涉及一种根据通式(I)的化合物、其立体异构形式或其药学上可接受的酸或碱加盐用于在治疗或预防选自下组的疾病或病症中使用，该组由以下各项组成：阿尔茨海默病(AD)、轻度认知损伤(MCI)、记忆损伤、衰老、痴呆、路易体痴呆、伴有渐进性核麻痹的痴呆、伴有皮质基底节变性的痴呆、阿尔茨海默及血管型混合性痴呆、伴有弥散性路易体疾病的阿尔茨海默障碍、淀粉样蛋白血管病、大脑淀粉样血管病、多发梗塞性痴呆、唐氏综合征、与帕金森氏病相关的痴呆、阿尔茨海默型痴呆、阿尔茨海默型老年性痴呆、血管性痴呆、归因于HIV病的痴呆、归因于头部创伤的痴呆、归因于亨廷顿氏病的痴呆、归因于皮克氏病的痴呆、归因于克雅二氏病的痴呆、额颞痴呆、拳击员痴呆、与β-淀粉样蛋白相关的痴呆、脑和其他器官的淀粉样变性(年龄和非年龄相关)、伴有淀粉样变性的荷兰型遗传性脑出血、创伤性脑损伤(TBI)、颞叶癫痫(TLE)、缺氧、局部缺血、大脑新陈代谢的破坏、年龄相关性黄斑变性、2型糖尿病和其他代谢障碍、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症(MS)、动脉血栓形成、自身免疫/炎性疾病、癌症如乳腺癌、心血管疾病如心肌梗塞和中风、高血压、皮肌炎、朊病毒病(克雅二氏病)、胃肠疾病、多形性成胶质细胞瘤、格雷夫斯病、亨廷顿氏病、包涵体肌炎(IBM)、炎症反应、卡波西氏肉瘤、科斯特曼疾病、红斑狼疮、巨噬细胞肌筋膜炎、幼年特发性关节炎、肉芽肿性关节炎、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、干燥综合征、脊髓小脑性共济失调1型、脊髓小脑性共济失调7型、惠普尔氏病和威尔逊氏病；特别是AD、MCI、衰老、痴呆、路易体痴呆、大脑淀粉样血管病、多发梗塞性痴呆、唐氏综合征、与帕金森氏病相关的痴呆、阿尔茨海默型痴呆以及与β-淀粉样蛋白相关的痴呆。
熟练人员将熟悉在此提及的疾病或病症的替代性术语表、疾病分类学以及分类系统。例如，美国精神病学协会的《(精神障碍的诊断与统计学手册》第五版(DSM-5TM)利用术语，如神经认知障碍(NCD)(重度和轻度两者)，特别是归因于阿尔茨海默病、归因于创伤性脑损伤(TBI)、归因于路易体疾病、归因于帕金森氏病或血管性NCD(如表现为多发性梗塞的血管性NCD)的神经认知障碍。熟练人员可以使用此类术语作为用于一些在此提及的疾病或病症的替代性命名。
本发明还涉及根据通式(I)的化合物、其立体异构形式或其药学上可接受的酸或碱加成盐用于制造用于治疗或预防上文中提及的任何一种疾病状况的药物的用途。
本发明还涉及一种根据通式(I)的化合物、其立体异构形式或其药学上可接受的酸或碱加盐用于在选自下组的疾病或病症的治疗、预防、改善、控制或风险的降低中使用，该组由以下各项组成：阿尔茨海默病(AD)、轻度认知损伤(MCI)、记忆损伤、衰老、痴呆、路易体痴呆、伴有渐进性核麻痹的痴呆、伴有皮质基底节变性的痴呆、阿尔茨海默及血管型混合性痴呆、伴有弥散性路易体疾病的阿尔茨海默障碍、淀粉样蛋白血管病、大脑淀粉样血管病、多发梗塞性痴呆、唐氏综合征、与帕金森氏病相关的痴呆、阿尔茨海默型痴呆、阿尔茨海默型老年性痴呆、血管性痴呆、归因于HIV病的痴呆、归因于头部创伤的痴呆、归因于亨廷顿氏病的痴呆、归因于皮克氏病的痴呆、归因于克雅二氏病的痴呆、额颞痴呆、拳击员痴呆、与β-淀粉样蛋白相关的痴呆、脑和其他器官的淀粉样变性(年龄和非年龄相关)、伴有淀粉样变性的荷兰型遗传性脑出血、创伤性脑损伤(TBI)、颞叶癫痫(TLE)、缺氧、局部缺血、大脑新陈代谢的破坏、年龄相关性黄斑变性、2型糖尿病和其他代谢障碍、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症(MS)、动脉血栓形成、自身免疫/炎性疾病、癌症如乳腺癌、心血管疾病如心肌梗塞和中风、高血压、皮肌炎、朊病毒病(克雅二氏病)、胃肠疾病、多形性成胶质细胞瘤、格雷夫斯病、亨廷顿氏病、包涵体肌炎(IBM)、炎症反应、卡波西氏肉瘤、科斯特曼疾病、红斑狼疮、巨噬细胞肌筋膜炎、幼年特发性关节炎、肉芽肿性关节炎、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、干燥综合征、脊髓小脑性共济失调1型、脊髓小脑性共济失调7型、惠普尔氏病和威尔逊氏病；特别是AD、MCI、衰老、痴呆、路易体痴呆、大脑淀粉样血管病、多发梗塞性痴呆、唐氏综合征、与帕金森氏病相关的痴呆、阿尔茨海默型痴呆以及与β-淀粉样蛋白相关的痴呆；或用于在选自以下各项的疾病或病症的治疗、预防、改善、控制或风险的降低中使用：归因于阿尔茨海默病、归因于创伤性脑损伤(TBI)、归因于路易体疾病、归因于帕金森氏病或血管性NCD(如表现为多发性梗塞的血管性NCD)的神经认知障碍。
如在上文已经提及的，术语“治疗”未必指示所有症状的全部消除，但是还可以指代在上面提及的任何障碍中的对症治疗。鉴于具有化学式(I)的化合物的效用，提供一种治疗罹患任一种上文中提及的疾病的受试者如温血动物(包括人类)的方法，或一种预防受试者如温血动物(包括人类)罹患任一种上文中提及的疾病的方法。
所述方法包括向受试者如温血动物(包括人类)给予，即，全身给予或局部给予，优选口服给予治疗有效量的具有化学式(I)的化合物、其立体异构形式、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。
所以，本发明还涉及一种用于预防和/或治疗任何上文中提及的疾病的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的根据本发明的化合物。
治疗方法还可以包括按照每天一次与四次之间的摄取的方案来给予活性成分。在这些治疗方法中，根据本发明的化合物优选地在给予之前进行配制。如在此下文中所述的，适合的药物配制品通过已知程序使用熟知并且容易可用的成分来制备。
可以适合于治疗或预防阿尔茨海默病(或通过替代性术语表，阿尔茨海默型痴呆、或归因于阿尔茨海默病的神经认知障碍)或其症状的本发明的化合物可以单独给予或与一种或多种另外的治疗剂联合给予。联合疗法包括：包含具有化学式(I)的化合物以及一种或多种另外的治疗剂的单个药物剂量配制品的给予，连同具有化学式(I)的化合物和以其自身分开的药物剂量配制品存在的每种另外的治疗剂的给予。例如，可以向患者给予一起处于单个口服剂量组合物(如片剂或胶囊)中的具有化学式(I)的化合物和治疗剂，或可以将每种药剂以分开的口服剂量配制品给予。
药物组合物
本发明还提供了用于预防或治疗其中β-分泌酶的抑制是有益的疾病的组合物，这些疾病是如阿尔茨海默病(AD)、轻度认知损伤(MCI)、记忆损伤、衰老、痴呆、路易体痴呆、伴有渐进性核麻痹的痴呆、伴有皮质基底节变性的痴呆、阿尔茨海默及血管型混合性痴呆、伴有弥散性路易体疾病的阿尔茨海默障碍、淀粉样蛋白血管病、大脑淀粉样血管病、多发梗塞性痴呆、唐氏综合征、与帕金森氏病相关的痴呆、阿尔茨海默型痴呆、阿尔茨海默型老年性痴呆、血管性痴呆、归因于HIV病的痴呆、归因于头部创伤的痴呆、归因于亨廷顿氏病的痴呆、归因于皮克氏病的痴呆、归因于克雅二氏病的痴呆、额颞痴呆、拳击员痴呆、与β-淀粉样蛋白相关的痴呆、脑和其他器官的淀粉样变性(年龄和非年龄相关)、伴有淀粉样变性的荷兰型遗传性脑出血、创伤性脑损伤(TBI)、颞叶癫痫(TLE)、缺氧、局部缺血、大脑新陈代谢的破坏、年龄相关性黄斑变性、2型糖尿病和其他代谢障碍、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症(MS)、动脉血栓形成、自身免疫/炎性疾病、癌症如乳腺癌、心血管疾病如心肌梗塞和中风、高血压、皮肌炎、朊病毒病(克雅二氏病)、胃肠疾病、多形性成胶质细胞瘤、格雷夫斯病、亨廷顿氏病、包涵体肌炎(IBM)、炎症反应、卡波西氏肉瘤、科斯特曼疾病、红斑狼疮、巨噬细胞肌筋膜炎、幼年特发性关节炎、肉芽肿性关节炎、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、干燥综合征、脊髓小脑性共济失调1型、脊髓小脑性共济失调7型、惠普尔氏病和威尔逊氏病；特别是阿尔茨海默病(AD)、轻度认知损伤、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、与中风相关的痴呆、与帕金森氏病相关的痴呆、阿尔茨海默型痴呆以及与β-淀粉样蛋白相关的痴呆。根据替代性术语表，本发明提供了用于预防或治疗其中β-分泌酶的抑制是有益的疾病的组合物，这些疾病是如归因于阿尔茨海默病、归因于创伤性脑损伤(TBI)、归因于路易体疾病、归因于帕金森氏病或血管性NCD(如表现为多发性梗塞的血管性NCD)的神经认知障碍。所述组合物包括治疗有效量的根据化学式(I)的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。
虽然可以单独给予活性成分，但可优选的是以药物组合物形式呈递。因此，本发明进一步提供了一种药物组合物，包含根据本发明的化合物连同药学上可接受的载体或稀释剂。该载体或稀释剂在与该组合物的其他成分相容的意义上必须是“可接受的”而对于其接受者是无害的。
可以通过制药领域所熟知的任何方法来制备本发明的药物组合物。治疗有效量的呈碱形式或加成盐形式的作为活性成分的具体化合物与药学上可接受的载体组合成紧密混合物，该载体可以取决于给药所希望的制剂形式而采用多种多样的形式。这些药物组合物合意地呈整体剂型，优选地适用于全身性给予，如经口、经皮或肠胃外给予；或局部给予，如经由吸入、鼻用喷雾、滴眼剂或经由乳膏、凝胶、香波等。例如，在制备呈经口剂型的组合物时，可以使用任何常见药物介质，例如像在经口液体制剂(如悬浮液、糖浆、酏剂以及溶液)的情况下，是水、二醇、油、醇等；或在散剂、丸剂、胶囊以及片剂的情况下，是固体载体，如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。片剂和胶囊由于其给药简易性而代表了最有利的经口单位剂型，在该情况下，显然使用固体药物载体。对于肠胃外组合物来说，载体通常将包括至少呈大部分的无菌水，但也可以包括其他成分例如以辅助溶解性。可以制备例如可注射溶液，其中载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或生理盐水与葡萄糖溶液的混合物。也可以制备可注射悬浮液，在该情况下可以采用适当的液体载体、助悬剂以及类似物。在适合于经皮给予的组合物中，载体任选地包括渗透增强剂和/或适合的可湿润剂，任选地与小比例的具有任何性质的适合添加剂组合，这些添加剂不会对皮肤造成任何显著有害作用。所述添加剂可促进向皮肤给药和/或可有助于制备期望的组合物。这些组合物能够以不同方式，例如作为透皮贴剂、作为滴剂(spot-on)或作为软膏给予。
尤其有利的是将以上提及的药物组合物配制成单位剂型以实现给药简易性和剂量均一性。如本说明书和权利要求书中所用的单位剂型在此是指适合作为整体剂量的物理离散单位，每一单位含有经计算以与所需的药物载体结合而产生所希望的治疗作用的预定量的活性成分。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊、丸剂、散剂包(powderpacket)、糯米纸囊剂(wafer)、可注射溶液或悬浮液、茶匙剂(teaspoonful)、汤匙剂(tablespoonful)以及类似剂型，及其分离多倍剂。
如本领域的普通技术人员所熟知的，精确的剂量以及给予的频率取决于具体使用的具有化学式(I)的化合物、进行治疗的具体病症、进行治疗的病症的严重性、具体患者的年龄、体重、性别、障碍程度以及总体身体健康状况，连同个体可以服用的其他药物。此外，显然所述有效每日量可以取决于所治疗的受试者的反应和/或取决于对本发明的化合物开处方的医师的评估而降低或增加。
取决于给予模式，该药物组合物将包括按重量计从0.05％至99％，优选地按重量计从0.1％至70％，更优选地按重量计从0.1％至50％的活性成分，以及按重量计从1％至99.95％，优选地按重量计从30％至99.9％，更优选地按重量计从50％至99.9％的一种药学上可接受的载体，所有的百分数都基于该组合物的总重量。
本发明化合物可以用于全身性给予，如经口、经皮或肠胃外给予；或局部给予，如经由吸入、鼻用喷雾、滴眼剂或经由乳膏、凝胶、香波等。化合物优选地经口给予。如本领域的普通技术人员所熟知的，精确的剂量以及给予的频率取决于具体使用的根据化学式(I)的化合物、进行治疗的具体病症、进行治疗的病症的严重性、具体患者的年龄、体重、性别、障碍程度以及总体身体健康状况，连同个体可以服用的其他药物。此外，显然所述有效每日量可以取决于所治疗的受试者的反应和/或取决于对本发明的化合物开处方的医师的评估而降低或增加。
可以与载体材料组合以产生单一剂型的具有化学式(I)的化合物的量将取决于治疗的疾病、哺乳动物种类以及具体给予模式而变化。然而，作为一般指导，适合本发明的这些化合物的单位剂量可以例如优选地含有0.1mg至约1000mg之间的活性化合物。优选的单位剂量在1mg至约500mg之间。更优选的单位剂量在1mg至约300mg之间。甚至更优选的单位剂量在1mg至约100mg之间。此类单位剂量可以一天给予超过一次，例如一天2、3、4、5或6次，但是优选地每天1或2次，使得对于70kg成人而言，每次给予的总剂量范围在每kg受试者体重0.001至约15mg。优选的剂量是每次给予每kg受试者体重0.01至约1.5mg，并且此类疗法可以持续多个星期或月份，并且在一些情况中，持续多年。然而，如本领域技术人员充分理解的，将理解的是，针对任何具体患者的特定剂量水平取决于多种因素，包括所采用的特定化合物的活性；正在被治疗的个体的年龄、体重、总体身体健康状况、性别以及饮食；给予时间及途径；排泄率；先前已经给予的其他药物；以及经历治疗的具体疾病的严重性。
典型剂量可以是一天服用一次或一天多次的一片1mg至约100mg片剂或1mg至约300mg，或者一天服用一次并且包含在比例上含量较高的活性成分的一粒延时释放(time-release)的胶囊或片剂。延时释放效应可以通过在不同的pH值下溶解的胶囊材料、通过经渗透压造成的缓慢释放的胶囊、或者通过控制释放的任何其他已知手段来获得。
如本领域技术人员将理解的，在一些情况下可能有必要使用这些范围外的剂量。此外，应当注意临床医生或治疗医师结合个体患者反应将知道如何以及何时开始、中断、调节或终止治疗。
对于以上提供的组合物和方法，本领域技术人员将理解，用于各个的优选化合物是如以上优选提到的那些化合物。用于组合物和方法的仍另外的优选化合物是在以下实例中提供的那些化合物。
实验部分
以下实例旨在说明但并非限制本发明的范围。
化学
用于制备本发明的化合物的一些方法展示于以下实例中。除非另外指出，所有的起始材料是从商业供应商获得并且不进行进一步纯化而使用。
在下文中，“Boc”意指叔丁氧基羰基；“CI”意指化学电离；“DAD”意指二极管阵列检测器；“DCM”意指二氯甲烷；“DIPE”意指二异丙醚；“DMF”意指N，N-二甲基甲酰胺；“DMSO”意指二甲亚砜；“Et2O”意指二乙醚；“EtOAc”意指乙酸乙酯；“EtOH”意指乙醇；“ES”意指电喷射；“h”意指小时；“iPrOH”意指异丙醇；“L”意指升；“LRMS”意指低分辨质谱分析/质谱；“HPLC”意指高效液相色谱；“HRMS”意指高分辨质谱/质谱分析；“MeOH”意指甲醇；“NH4Ac”意指乙酸铵；“eq”意指当量；“RP”意指反相；“rt”意指室温；“M.p.”意指熔点；“min”意指分钟；“s”意指秒；“TOF”意指飞行时间；“sat.”意指饱和的；“SFC”意指超临界流体色谱；“sol.”意指溶液，“TEA”意指三乙胺；“THF”意指四氢呋喃，“(±)-BINAP”意指2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘，“DCC”意指N，N’-二环己基碳二亚胺，“DMTMM”意指4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物；在化学结构中紧邻不对称中心的“RS”意指外消旋。
使用试剂级溶剂，在硅胶60F254板(默克公司(Merck))上进行薄层色谱(TLC)。使用标准技术，在硅胶上进行开口柱色谱，粒度网目＝230-400(默克公司)。使用拜泰齐()isoleraTM4或拜泰齐SP-1来进行自动正相快速柱色谱。自动反相快速柱色谱是使用以下项来进行的：(a)吉尔森()半制备型系统，通过软件操作，配备有菲罗门(Phenomenex)C18100A柱(100mm长x30mm内径(I.D.)；5μm颗粒)，在25℃下，流速为40mL/min；或(b)吉尔森半制备型系统，通过优立博(Unipoint)软件操作，配备有菲罗门C18100A柱(100mm长x21.2mm内径；5μm颗粒)，在25°下，流速为20mL/min。
对于关键中间体连同一些最终化合物，手性中心的绝对构型(表示为R和/或S)经由与已知构型的样品进行比较或使用适用于测定绝对构型的分析技术如VCD(振动圆二色法)或X射线结晶学来确定。
中间化合物的合成
中间体1(I-1)
(R)-[2-叠氮基-1-(5-溴-2-氟-苯基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(I-1)
将叠氮化钠(2.38g，36.6mmol)添加到(4R)-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-甲基-1，2，3-氧杂噻唑烷-3-甲酸1，1-二甲基乙酯[CAS1398113-03-5](5g，12.2mmol)在DMF(40mL)中的溶液里。将该混合物在80℃下搅拌2h。然后，添加柠檬酸的饱和溶液并且将该混合物搅拌4h。在真空中蒸发溶剂。添加水并用DCM萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并且将溶剂在真空中蒸发，以产生中间体I-1(4.5g，99％)，将其用于下一步骤中而无需进一步纯化。
中间体2(I-2)
(R)-3-[2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙基]-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸甲酯(I-2)
将1，4-二噁烷(9mL)中的中间化合物I-1(0.91g，2.4mmol)和丙炔酸甲酯(0.22mL，2.4mmol)添加到在1，4-二噁烷(9mL)中的氯(五甲基环戊二烯基)双-(三苯基膦)钌(II)(39m，0.04mmol)里。将该小瓶用氮气吹扫并且将该混合物在60℃下搅拌6h。添加丙炔酸甲酯(0.22mL，2.4mmol)和氯(五甲基环戊二烯基)双-(三苯基膦)钌(II)(39mg，0.04mmol)。将该混合物在60℃下搅拌16h。然后添加另外的丙炔酸甲酯(0.22mL，2.4mmol)和氯(五甲基环戊二烯基)双-(三苯基膦)钌(II)(39mg，0.04mmol)。将该混合物在60℃下搅拌16h。在真空中蒸发溶剂。通过快速柱色谱(二氧化硅；EtOAc于庚烷中，0/100至30/70)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空中蒸发溶剂，以产生中间体I-2(228mg，20％)。
中间体3(I-3)
(R)-3-[2-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙基]-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸甲酯(I-3)
将三氟乙酸(1.3mL，16.8mmol)添加到中间体化合物I-2(154mg，0.34mmol)在DCM(3.1mL)中的溶液里。将该混合物在室温下搅拌1h。在真空中蒸发溶剂。添加DCM并且将该有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并且将溶剂在真空中蒸发，以产生中间体I-3(120mg，93％纯度，定量的)，将其用于下一步骤中而无需进一步纯化。
中间体4(I-4)
(R)-6-(5-溴-2-氟-苯基)-6-甲基-6，7-二氢-5H-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡嗪-4-酮(I-4)
将在DMF(42mL)中的中间化合物I-3(1.7g，4.76mmol)在100℃下搅拌48h。在真空中蒸发溶剂。通过快速柱色谱(二氧化硅；EtOAc于DCM中，0/100至20/80)纯化该粗产物。收集所希望的级分并在真空中蒸发溶剂，以产生呈白色粉末的中间体I-4(1.12g，72％)。
中间体5(I-5)
(R)-6-(5-溴-2-氟-苯基)-6-甲基-6，7-二氢-5H-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡嗪-4-硫酮(I-5)
将THF(20.4mL)添加到五硫化二磷(2.19g，9.9mmol)和中间化合物I-4(1.07g，3.3mmol)的混合物里。将该混合物在70℃下搅拌30min。然后添加EtOAc并且将该混合物通过硅藻土过滤。在真空中蒸发溶剂并且通过快速柱色谱(二氧化硅；EtOAc于庚烷中，0/100至100/0)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空中蒸发溶剂，以产生中间体I-5(882mg，78％)。
中间体6(I-6)
(R)-6-(5-溴-2-氟-苯基)-6-甲基-6，7-二氢-5H-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡嗪-4-酮(I-6)
在一个密封管中，将中间化合物I-5(880mg，2.6mmol)在氨于MeOH(44mL)中的7M溶液中的溶液在70℃下搅拌16h。然后在真空中蒸发溶剂并且添加新鲜的氨于MeOH(44mL)中的7M溶液。将该混合物在70℃下搅拌24h。然后在真空中蒸发溶剂。通过快速柱色谱(二氧化硅；在MeOH中的7M氨，在DCM中，0/100至15/85)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空中蒸发溶剂。将该固体溶解在EtOAc中并且用NaHCO3的饱和溶液洗涤。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中蒸发溶剂以产生呈白色固体的中间体I-6(759mg，91％)。
中间体7(I-7)
(R)-6-(5-氨基-2-氟-苯基)-6-甲基-6，7-二氢-5H-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡嗪-4-酮(I-7)
将叠氮化钠(326mg，5.0mmol)、碘化铜(I)(477mg，2.5mmol)和Na2CO3(425mg，4.0mmol)添加到中间化合物I-6(650mg，2.0mmol)在DMSO(29mL)中的溶液里。在将该混合物充分脱气之后，添加N，N’-二甲基-乙二胺(0.38mL，3.5mmol)。将该混合物在110℃下搅拌5h。将该混合物用DCM稀释并且用NH3溶液洗涤。将水相用DCM/10％MeOH和EtOAc/THF1∶1萃取若干次。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中蒸发溶剂。通过快速柱色谱(二氧化硅；在MeOH中的7M氨，在DCM中，0/100至5/95)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空中蒸发溶剂，以产生中间体I-7(357mg，68％)。
中间体8(I-8)
将在1，4-二噁烷(21mL，85.74mmol)中的4MHCl溶液添加到中间体I-1(3.2g，8.57mmol)在1，4-二噁烷(11mL)中的溶液里。将该反应混合物在室温下搅拌24h。通过使氮气鼓泡通过该反应混合物去除过量的HCl。然后将该反应混合物冷却至0℃并添加饱和NaHCO3水溶液直至pH碱性。将水层用EtOAc进行萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中蒸发溶剂以提供呈无色油状物的中间体I-8(2.12g，91％)。
中间体9(I-9)
在0℃下，将丙炔酸(0.71mL，11.5mmol)添加到DCC(2.54g，12.30mmol)在DCM(30mL)中的溶液里。逐滴添加中间体I-8(2.1g，7.69mmol)在DCM(20mL)中的溶液，并且将该反应混合物在0℃下搅拌2h。将沉淀滤出并且用DCM洗涤。将滤液在真空中浓缩，保持温度低于25℃直至剩下小体积(5-10mL)的溶液。通过快速柱色谱(二氧化硅；DCM)纯化所得粗产物。收集所希望的级分并在真空中蒸发溶剂，保持温度低于25℃，以产生中间体I-9(2.2g，89％)。
中间体10(I-10)
将中间化合物I-9(2.2g，6.77mmol)在甲苯(220mL)中在70℃下搅拌18h。在真空中蒸发溶剂。通过快速柱色谱(二氧化硅；EtOAc于DCM中，0/100至40/60)纯化该粗产物。收集所希望的级分并在真空中蒸发溶剂，以产生呈白色固体的中间体I-10(2.15g，98％)。
中间体11(I-11)
在N2下，在室温下，将甲苯(36mL)添加到中间体I-10(1.8g，5.16mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.472g，0.52mmol)、(±)-BINAP(0.965g，1.55mmol)和叔丁醇钠(0.893g，9.30mmol)的混合物里。在将该混合物充分脱气之后，添加二苯甲酮亚胺(1.7mL，10.33mmol)。将该混合物在90℃下搅拌18h。将该反应混合物在真空中浓缩，并且将粗品用水稀释并用DCM萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中蒸发溶剂。通过快速柱色谱(二氧化硅；在DCM中的MeOH，0/100至10/90)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空中蒸发溶剂，以产生呈淡黄色固体的中间体I-11(1.63g，73％)。
中间体12(I-12)
将水性HCl(37％于H2O中，4.1mL，49.47mmol)添加到中间体I-11(2.1g，4.95mmol)在异丙醇(21mL)中的溶液里。将该混合物在室温下搅拌2h。将该混合物在真空中浓缩并且将残余物在Et2O中研磨。将固体滤出并且溶解在异丙醇中。添加NaHCO3(0.415g，4.95mmol)并且将该混合物搅拌1h直至pH碱性。将该混合物过滤并且将滤液在真空中浓缩。通过快速柱色谱(二氧化硅；在MeOH中的7MNH3，在DCM中，0/100至20/80)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空中蒸发溶剂，以产生呈淡黄色固体的中间体I-12(1.2g，93％)。
中间体13(I-13)
遵循与报道的用于合成中间体I-1的程序相似的合成程序来制备中间体I-13。起始于(4R)-4-(5-溴-2，3-二氟-苯基)-4-甲基-2，2-二氧代-氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯(6.5g，15.18mmol，与WO2012/120023中用于合成[CAS1398113-03-5]所描述的程序类似地制备)，获得呈无色油状物的中间体I-13(6g，100％)。
中间体14(I-14)
将乙炔二甲酸二甲酯(1.6mL，13.29mmol)添加到中间体I-13(5.2g，13.29mmol)在甲苯(50mL)中的溶液里并且将该反应混合物在110℃下搅拌18h。在真空中蒸发溶剂，以产生中间体I-14(12.5g，定量产量)，将其按照原样用于下一反应步骤。
中间体15(I-15)
将中间体I-14(12.5g，15mmol)添加到HCl(4M于二噁烷中，37.5mL，150mmol)中，并且将该反应混合物在室温下搅拌2小时。在真空中蒸发溶剂，以产生中间体I-15(8.5g，定量产量)，将其按照原样用于下一反应步骤。
中间体16(I-16)
将乙酸钾(4.423g，45.06mmol)添加到中间体I-15(8.5g，15.02mmol)在MeOH(62mL)中的溶液里。将该反应混合物在90℃下在一个密封管中搅拌1h。将该反应冷却，并且在真空中蒸发溶剂。将该粗品悬浮于DCM中并用水洗涤。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中蒸发溶剂，以提供中间体I-16(4.8g，76％)，将其按照原样用于下一反应步骤。
中间体17(I-17)
将氢氧化锂(0.816g，34.10mmol)在水(19mL)中的溶液添加到中间体I-16(4.8g，11.37mmol)在THF(76mL)中的溶液里。将该反应混合物在室温下搅拌3h。然后去除有机层。将水性1NHCl添加到水层中直至pH＝2。将沉淀通过过滤收集，用水洗涤并且干燥(真空烤箱，50℃)，以提供中间体I-17(3.9，89％)。
中间体18(I-18)
将中间体I-17(3.33g，8.60mmol)在乙酸(10mL，172.03mmol)中溶液在120℃下搅拌18h。将该反应在真空中浓缩，并且通过快速柱色谱(二氧化硅，EtOAc于DCM中，0/100至40/60)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空中蒸发溶剂，以产生中间体I-18(2.9g，98％)。
中间体19(I-19)
遵循与报道的用于合成中间体I-5的程序相似的合成程序来制备中间体I-19。起始于中间体I-18(3.7g，10.78mmol)，获得中间体I-19(3.5g，90％)。
中间体20(I-20)
遵循与报道的用于合成中间体I-6的程序相似的合成程序来制备中间体I-20。起始于中间体I-19(3.5g，9.74mmol)，获得中间体I-20(3.4g，82％)。
中间体21(I-21)
遵循与报道的用于合成中间体I-7的程序相似的合成程序来制备中间体I-21。起始于中间体I-20(0.35g，0.82mmol)，获得中间体I-21(0.15g，66％)。
中间体22(I-22)
遵循与报道的用于合成(4R)-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-甲基-1，2，3-氧杂噻唑烷-3-甲酸1，1-二甲基乙酯[CAS1398113-03-5]的顺序相似的合成顺序，起始于2-氟-1-(2-氟苯基)乙酮[CAS1402412-84-3]来制备中间体I-22。
中间体23(I-23)
通过遵循涉及与用于合成(按顺序)中间体I-13、中间体I-14、中间体I-15、中间体I-16、中间体I-17、中间体I-18、中间体I-5和中间体I-6的程序相似的程序的合成顺序，起始于中间体I-22来获得中间体I-23。
中间体24(I-24)
在0℃下，将中间体I-23(0.8g，3.04mmol)添加到发烟硝酸(10mL，233.36mmol)中并且将该反应混合物在此温度下搅拌30min。将冰水添加到该反应混合物中并且添加50％NaOH水溶液直至pH碱性。将水层用DCM进行萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中蒸发，以产生呈固体的中间体I-24(0.3g，32％)。
中间体25(I-25)
将中间体I-24(0.41g，1.33mmol)溶解在MeOH(45mL)和水(14mL)中。添加铁(0.6g，10.74mmol)和氯化铵(0.56g，10.47mmol)，并且将该反应混合物在70℃下搅拌1h。然后添加额外的铁(0.6g，10.74mmol)和氯化铵(2.11g，39.45mmol)。将该反应混合物在70℃下搅拌另外的2h。在冷却之后，将该反应混合物通过硅藻土过滤并且用MeOH、H2O和EtOAc洗涤。将滤液在真空中浓缩并且将残余物用饱和NaHCO3水溶液和EtOAc溶解。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩，以产生中间体I-25(150mg，40％)，将其按照原样用于下一反应步骤。
最终化合物
实例E1
N-{3-[(6R)-4-氨基-6-甲基-6，7-二氢[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡嗪-6-基]-4-氟苯基}-5-氟吡啶-2-甲酰胺(化合物1)
在室温下，将1MHCl水溶液(0.29mL，0.3mmol)添加到在MeOH(l.5mL)中的中间化合物I-7(75mg，0.3mmol)里。然后添加5-氟-2-吡啶甲酸(41mg，0.3mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(66mg，0.4mmol)。将该混合物在室温下搅拌3h。添加Na2CO3的饱和溶液并且将该混合物用DCM萃取。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中蒸发溶剂。通过快速柱色谱(二氧化硅；在MeOH中的7M氨，在DCM中，0/100至10/90)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空中蒸发溶剂，以产生呈白色固体的化合物1(79mg，71％)。
实例E2
N-{3-[(6R)-4-氨基-6-甲基-6，7-二氢[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡嗪-6-基]-4-氟苯基}-4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物5)
将4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(0.083g，0.423mmol)添加到在MeOH(2mL)中的DMTMM(0.117g，0.423mmol)里。在将该混合物搅拌5分钟之后，在0℃下添加中间体I-12(0.1g，0.384mmol)在MeOH(2mL)中的溶液，并且将该混合物搅拌24小时。在真空中蒸发溶剂。然后将该残余物悬浮于DCM中并且用饱和Na2CO3水溶液进行处理。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中蒸发溶剂。通过快速柱色谱(硅胶；7M氨于MeOH/DCM中，0/100至5/95)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空中浓缩。将该产物通过制备型HPLC(RP，C18XBridge30x1005um)、流动相(梯度90％0.1％至0％0.1％NH4HCO3/NH4OHpH9溶液于水中，10％MeCN)进一步纯化。收集所希望的级分并且将该产物用DCM萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物干燥过夜(真空烘箱，50℃)，从而产生呈淡黄色固体的化合物5(53mg，31％严量)。
实例E3
N-{3-[(6R)-4-氨基-6-甲基-6，7-二氢[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡嗪-6-基]-4，5-二氟苯基}-5-氟吡啶-2-甲酰胺(化合物8)
在室温下，将在2-丙醇(0.11mL，0.54mmol)中的5MHCl溶液添加到在MeOH(4mL)中的中间体I-21(150mg，0.54mmol)里。然后添加5-氟-2-吡啶甲酸(76mg，0.54mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(124mg，0.65mmol)。将该混合物在室温下搅拌3h。添加饱和Na2CO3水溶液并且将该混合物用DCM萃取。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中蒸发溶剂。通过快速柱色谱(二氧化硅；在MeOH中的7M氨，在DCM中，0/100至5/95)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空中蒸发溶剂，以提供一种固体，将该固体悬浮于DIPE中，过滤并干燥(真空烘箱，50℃)，从而产生呈白色固体的化合物8(160mg，74％)。
实例E4
(外消旋)-N-{3-[4-氨基-6-(氟甲基)-6，7-二氢[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡嗪-6-基]-4-氟苯基}-5-氟吡啶-2-甲酰胺(化合物9)、N-{3-[(6R)-4-氨基-6-(氟甲基)-6，7-二氢[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡嗪-6-基]-4-氟苯基}-5-氟吡啶-2-甲酰胺(化合物10)、N-{3-[(6S)-4-氨基-6-(氟甲基)-6，7-二氢[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡嗪-6-基]-4-氟苯基}-5-氟吡啶-2-甲酰胺(化合物11)
在室温下，将HCl(6M于iPrOH中，0.23mL，1.35mmol)添加到在MeOH(7mL)中的中间体I-25(250mg，0.90mmol)里。然后添加5-氟-2-吡啶甲酸(139mg，0.99mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(224mg，1.17mmol)。将该混合物在室温下搅拌2h。添加饱和Na2CO3水溶液并且将该混合物用DCM萃取。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中蒸发溶剂。通过快速柱色谱(二氧化硅；在MeOH中的7M氨，在DCM中，0/100至3/97)纯化该粗产物。收集所希望的级分并在真空中蒸发溶剂，以产生呈外消旋体的化合物9(115mg，32％)。然后将此产物通过制备型SFC在ChiralpakDiacelAD(20x250mm)、流动相(CO2，含0.4％iPrNH2的MeOH)上进行纯化，产生化合物10(40mg，11％)和化合物11(40mg，11％)。
下表1列出了具有化学式(I)的另外的化合物。
表1.以下化合物的制备遵循示例于实验部分(实验编号)的方法。在实验部分中示例和描述的化合物以星号*进行标记。
分析部分
LCMS
LCMS通用程序
使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器以及如在对应的方法中所指定的柱进行高效液相色谱(HPLC)测量。如果必要的话，包括另外的检测器(参见以下方法表)。
将来自柱的流带至配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子在熟练人员的知识内。使用适当的软件进行数据采集。通过其实验保留时间(Rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么所报道的分子离子对应于[M+H]+(质子化的分子)和/或[M-H]-(去质子的分子)。在该化合物不是直接可电离的情况下，指定加合物的类型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。对于具有多种同位素模式的分子(Br、Cl等)来说，报道的值是针对最低同位素质量获得的值。获得的所有结果具有与使用的方法通常相关的实验不确定性。
下文中，“SQD”意指单四极检测器，“MSD”质量选择性检测器，“RT”室温，“BEH”桥连乙基硅氧烷/二氧化硅杂合物，“DAD”二极管阵列检测器，“HSS”高强度二氧化硅，“Q-Tof”四极飞行时间质谱仪，“CLND”化学发光氮检测器，“ELSD”蒸发光扫描检测器。
表2a.LCMS方法代码(以mL/分钟表示流量；以℃表示柱温度(T)；以分钟表示运行时间)。
熔点
值是峰值抑或熔融范围，并且所获得的值具有通常与这种分析方法相关的实验不确定性。
对于多种化合物，用DSC823e(梅特勒-托利多(MettlerToledo))(a)或用梅特勒-托利多FP62(b)装置来确定熔点。用30℃/分钟的温度梯度对熔点进行测量。最高温度是400℃。
表2b.分析数据-Rt意指保留时间(以分钟计)，[M+H]+意指化合物的质子化质量，方法是指用于(LC)MS的方法。
n.d.表示未确定
旋光度：
在具有钠灯的帕金-埃尔默(Perkin-Elmer)341旋光计上测量旋光度并且记录如下：[α]λt℃(cg/100mL，溶剂)。
表3.分析数据-用于对映异构体纯的化合物的旋光度值
NMR
对于多种化合物，1HNMR谱是记录在使用氯仿-d(氘化的氯仿，CDCl3)或DMSO-d6(氘化的DMSO，二甲基-d6亚砜)作为溶剂的在360MHz下运行的BrukerDPX-360或者在500MHz下运行的BrukerAvanceI上。化学位移(δ)被报道为相对于四甲基硅烷(TMS)(将其用作内标)的百万分率(ppm)。
表4.1HNMR结果
药理学实例
在本发明中提供的化合物是β-位点APP-裂解酶1(BACE1)的抑制剂。BACE1(一种天冬氨酸蛋白酶)的抑制被认为是与阿尔茨海默病(AD)的治疗有关的。来自β-淀粉样前体蛋白(APP)的β-淀粉样蛋白肽(Aβ)的产生和累积被认为在AD的发作和进展中发挥关键作用。Aβ是通过以下方式而从淀粉样前体蛋白(APP)产生的：在Aβ结构域的N-末端和C-末端分别由β-分泌酶和γ-分泌酶进行连续裂解。
具有化学式(I)的化合物凭借它们抑制酶活性的能力而被预期基本上对BACE1具有作用。使用下文描述的并且适于此类化合物(并且更具体地，根据化学式(I)的化合物)的鉴定的基于生物化学荧光共振能量转移(FRET)的测定和SKNBE2细胞中的细胞αLisa测定而测试的此类抑制剂的行为示于表3和表4中。
基于BACE1生物化学FRET的测定
此测定是一种基于荧光共振能量转移测定(FRET)的测定。用于此测定的底物是含有淀粉样前体蛋白(APP)β-分泌酶裂解位点的‘瑞典’Lys-Met/Asn-Leu突变的APP源的13个氨基酸的肽。此底物还含有两个荧光团：(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酸(Mca)是一种具有320nm的激发波长和405nm的发射波长的荧光供体并且2，4-二硝基苯基(Dnp)是一种专有的淬灭剂受体。已选择这两个基团之间的距离，以使得在光激发后，供体荧光能量通过共振能量转移被受体显著地淬灭。在被BACE1裂解后，荧光团Mca与淬灭基团Dnp分离，恢复供体的全荧光产额。荧光的增加与蛋白水解速率线性相关。
方法1
简言之，在384孔规格中，在化合物不存在或存在下，将1μg/ml最终浓度的重组BACE1蛋白在室温下与10μm底物一起在孵育缓冲液(pH5.0的40mM柠檬酸盐缓冲液，0.04％PEG，4％DMSO)中孵育120分钟。接下来，通过在T＝0和T＝120处的荧光测量(在320nm处激发并且在405nm处发射)而直接测量蛋白水解的量。结果以RFU(相对荧光单位)表示为T120与T0之间的差异。
通过最小二乘法根据对照最小％对化合物浓度图拟合最佳拟合曲线。由此可以获得IC50值(引起50％活性抑制的抑制浓度)。
LC＝低对照值的中位值
＝低对照：没有酶的情况下的反应
HC＝高对照值的中位值
＝高对照：有酶的情况下的反应
作用％＝100-[(样品-LC)/(HC-LC)*100]
对照％＝(样品/HC)*100
对照最小％＝(样品-LC)/(HC-LC)*100
方法2
简言之，在384孔规格中，在化合物或DMSO的存在下，将0.04μg/ml最终浓度的重组BACE1蛋白在室温下与20μM底物一起在孵育缓冲液(pH5.0的50mM柠檬酸盐缓冲液，0.05％PEG)中孵育450分钟。接下来，通过在不同孵育时间(0、30、60、90、120和450min)处的荧光测量(在320nm处激发并且在405nm处发射)而直接测量蛋白水解的量。对于每个实验，使用时间曲线(在0min与120min之间的每30min)来确定我们发现高对照的最低基础信号的时间。使用在此时间(Tx)的信号减去在450min处的信号。结果以RFU表示为在T450与Tx之间的差异。
通过最小二乘法根据对照最小％对化合物浓度图拟合最佳拟合曲线。由此可以获得IC50值(引起50％活性抑制的抑制浓度)。
LC＝低对照值的中位值
＝低对照：没有酶的情况下的反应
HC＝高对照值的中位值
＝高对照：有酶的情况下的反应
作用％＝100-[(样品-LC)/(HC-LC)*100]
对照％＝(样品/HC)*100
对照最小％＝(样品-LC)/(HC-LC)*100
以下示例性化合物基本上如以上所述地进行测试并且展现以下活性：
表5.
n.t.意指未测试。
SKNBE2细胞中的BACE1细胞αLisa测定
在两个αLisa测定中，对产生并分泌到人神经母细胞瘤SKNBE2细胞的培养基中的总Aβ和Aβ1-42水平进行定量。该测定是基于表达野生型淀粉样前体蛋白(hAPP695)的人神经母细胞瘤SKNBE2。将这些化合物稀释并且添加到这些细胞中，孵育18小时并且随后进行Aβ1-42和总Aβ的测量。通过夹心αLisa测量总Aβ和Aβ1-42。αLisa是一种针对总Aβ和Aβ1-42的检测分别使用附接到链霉亲和素包被的珠球上的生物素化抗体AbN/25和偶联受体珠球的抗体Ab4G8或cAb42/26的夹心测定。在总Aβ或Aβ1-42的存在下，这些珠球紧密靠近。供体珠球的激发引起单线态氧分子的释放，这触发受体珠球中的级联能量转移，从而导致光发射。在孵育1小时之后测量光发射(在650nm处激发并且在615nm处发射)。
通过最小二乘法根据对照最小％对化合物浓度图拟合最佳拟合曲线。由此可以获得IC50值(引起50％活性抑制的抑制浓度)。
LC＝低对照值的中位值
＝低对照：在αLisa中，在没有化合物、没有生物素化Ab的情况下预孵育的细胞αLisa
HC＝高对照值的中位值
＝高对照：在没有化合物的情况下预孵育的细胞
作用％＝100-[(样品-LC)/(HC-LC)*100]
对照％＝(样品/HC)*100
对照最小％＝(样品-LC)/(HC-LC)*100
以下示例性化合物基本上如以上所述地进行测试并且展现以下活性：
表6.
基于BACE2生物化学FRET的测定
此测定是一种基于荧光共振能量转移测定(FRET)的测定。用于此测定的底物包含淀粉样前体蛋白(APP)β-分泌酶裂解位点的‘瑞典’Lys-Met/Asn-Leu突变。此底物还含有两个荧光团：(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酸(Mca)是一种具有320nm的激发波长和405nm的发射波长的荧光供体并且2，4-二硝基苯基(Dnp)是一种专有的淬灭剂受体。已选择这两个基团之间的距离，以使得在光激发后，供体荧光能量通过共振能量转移被受体显著地淬灭。在被β-分泌酶裂解后，荧光团Mca与淬灭基团Dnp分离，恢复供体的全荧光产额。荧光的增加与蛋白水解速率线性相关。
简言之，在384孔规格中，在化合物不存在或存在下，将0.4μg/ml最终浓度的重组BACE2蛋白在室温下与10μM底物一起在孵育缓冲液(pH5.0的50mM柠檬酸盐缓冲液，0.05％PEG，无DMSO)中孵育450分钟。接下来，通过在T＝0和T＝450处的荧光测量(在320nm处激发并且在405nm处发射)而直接测量蛋白水解的量。结果以RFU(相对荧光单位)表示为T450与T0之间的差异。
通过最小二乘法根据对照最小％对化合物浓度图拟合最佳拟合曲线。由此可以获得IC50值(引起50％活性抑制的抑制浓度)。
LC＝低对照值的中位值
＝低对照：没有酶的情况下的反应
HC＝高对照值的中位值
＝高对照：有酶的情况下的反应
作用％＝100-[(样品-LC)/(HC-LC)*100]
对照％＝(样品/HC)*100
对照最小％＝(样品-LC)/(HC-LC)*100
以下示例性化合物基本上如以上所述地进行测试并且展现以下活性：
表7：
体内效力证明
本发明的Aβ降低剂可以用于治疗哺乳动物(例如人)的AD，或可替代地，在动物模型(例如但不限于小鼠、大鼠或豚鼠)中证明效力。哺乳动物可以不被诊断为患有AD，或可以不具有针对AD的遗传易感性，但是可以是转基因的，使得它以类似于在罹患AD的人类中见到的方式过度产生并最终沉积Aβ。
可以使用任何标准方法以任何标准形式给予Aβ降低剂。例如但不限于，Aβ降低剂可以处于口服或通过注射摄入的液体、片剂或胶囊的形式。Aβ降低剂可以按足以显著降低在血液、血浆、血清、脑脊液(CSF)或脑中的Aβ的水平的任何剂量给予。
为了确定Aβ降低剂的急性给药是否会降低体内Aβ水平，使用了非转基因的啮齿动物，例如小鼠或大鼠。检查用Aβ降低剂处理的动物并与未处理或用载体处理的那些进行比较，并且通过默沙东公司(MesoScaleDiscovery，MSD)的电化学发光检测技术对可溶性Aβ42、Aβ40、Aβ38以及Aβ37的脑水平进行定量。处理周期从小时(h)至天变化，并且一旦效应起始时程可以确立，基于Aβ降低的结果调节处理周期。
示出了用于测量体内Aβ降低的一个典型实验方案，但这只是可以用来优化可检出Aβ水平的许多变体中的一种。例如，Aβ降低化合物被配制到水中的20％(β-环糊精的磺丁基醚)中或20％羟丙基β环糊精中。以单次口服剂量或通过任何可接受的给药途径向禁食过夜的动物给予这些Aβ降低剂。在4h之后，处死这些动物并且分析Aβ水平。
通过断头术和放血将血液收集在EDTA-处理过的收集管中。将血液在4℃下以1900g离心10分钟(min)并且回收血浆并快速冰冻以用于后续分析。将脑从颅骨和后脑上移除。移除小脑并且分开左半球和右半球。将左半球在-18℃下储存以用于测试化合物水平的定量分析。将右半球用磷酸盐缓冲盐水(PBS)缓冲液冲洗并且立即在干冰上冷冻并在-80℃下储存直到匀浆以用于生化测定。
将来自非转基因动物的小鼠脑重悬浮于含有蛋白酶抑制剂(罗氏公司(Roche)-11873580001或04693159001)的每克组织8倍体积的0.4％DEA(二乙胺)/50mMNaCl中，例如，对于0.158g的脑，添加1.264ml的0.4％DEA。在FastPrep-24系统(MP生物医学公司(MPBiomedicals))中使用溶解基质D(MPBio#6913-100)在6m/s下持续20秒将所有样品匀浆。将匀浆在20800xg下离心5min并收集上清液。将上清液在221.300xg下离心50min。然后将产生的高速上清液转移至新的埃彭道夫管(eppendorftube)中。将九份上清液用1份0.5MTris-HCl(pH6.8)中和并用来定量Aβ。
为了定量Aβ42、Aβ40、Aβ38和Aβ37在脑匀浆的可溶级分中的量，使用MSD的电化学发光多路检测技术进行对Aβ42、Aβ40、Aβ38和Aβ37的同时特异检测。在此测定中，在MSD4-plex板上涂覆针对Aβ37(JRD/Aβ37/3)、Aβ38(J&JPRD/Aβ38/5)、Aβ40(JRF/cAβ40/28)和Aβ42(JRF/cAβ42/26)特异性的纯化的单克隆抗体。简言之，在Ultraculture中的1.5ml埃彭道夫管中制备标准品(合成的Aβ42、Aβ40、Aβ38以及Aβ37的稀释液)，其中最终浓度范围从10000至0.3pg/m。将样品和标准品与Sulfo标签标记的JRF/rAβ/2抗体共孵育，该抗体标记在Aβ的N-末端作为检测器抗体。然后将50μl的结合物/样品或结合物/标准品混合物添加到抗体包被的板上。允许将该板在4℃下孵育过夜以允许抗体-淀粉样蛋白复合物的形成。根据制造商的说明书(默沙东公司，盖瑟斯堡(Gaitherburg)，马里兰州)，在此孵育以及随后的洗涤步骤之后，通过添加读出缓冲液(readbuffer)来完成该测定。
始于该电极的电化学刺激发生时SULFO-TAG发光。使用MSD扇形仪表SI6000用于信号读出。
在此模式中，相比于未处理的动物Aβ降低是有利的，具体地具有至少10％的Aβ降低，更具体地具有至少20％的Aβ降低。
结果
结果示于表8中(将针对作为对照(Ctrl)的未处理的动物的值设置在100)：
表8.
S.c意指皮下；p.o.意指口服
预示组合物实例
如在通篇的这些实例中使用的“活性成分”涉及具有化学式(I)的最终化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物以及立体化学异构形式。
用于本发明的配制品的配方的典型实例如下：
1片剂
在此实例中，可以将活性成分替代为相同量的根据本发明的任何化合物，特别是相同量的任何示例性化合物。
2.悬浮液
制备水性悬浮液用于口服给予，使得每毫升包含1至5mg的这些活性化合物之一、50mg的羧甲基纤维素钠、1mg的苯甲酸钠、500mg的山梨醇以及水(补足到1ml)。
3.可注射剂
通过搅拌在按体积计在水中的10％丙二醇中的按重量计1.5％的本发明的活性成分来制备肠胃外组合物。
4.软膏
在此实例中，可以将活性成分替代为相同量的根据本发明的任何化合物，特别是相同量的任何示例性化合物。
合理的变化不应被认为偏离本发明的范围。将显而易见的是在此描述的发明可以由本领域普通技术人员以许多方式改变。

Claims (14)

1.一种具有化学式(I)的化合物
或其立体异构形式，其中
R1选自以下各项的组：氢；卤素；和C1-4烷基；
R2选自以下各项的组：任选地被一个或多个各自独立地选自以下各项的取代基取代的C1-4烷基：氟和C1-4烷氧基；以及C3-7环烷基；
R3在每种情况下是一个独立选择的卤素取代基；
n是选自1和2的整数；
R4选自(a)和(b)：
其中R5和R6各自独立地选自以下各项的组：芳基和杂芳基，其各自可以任选地被一个或多个各自独立地选自以下各项的组的取代基取代：卤素、-CN、任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基以及任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷氧基；
其中芳基是苯基；
其中杂芳基是一种选自下组的5元芳香族杂环，该组由以下各项组成：噁唑和吡唑；或是一种选自下组的6元芳香族杂环，该组由以下各项组成：吡啶基、嘧啶基和吡嗪基；
或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是氢或卤素，并且其余的变量是如在权利要求1中所定义的。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2是C1-4烷基或被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基，并且其余的变量是如在权利要求1或2中所定义的。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R4是
(a)
其中R5是任选地被一个或多个各自独立地选自以下各项的组的取代基取代的杂芳基：卤素、-CN、任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基以及任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷氧基；
其中杂芳基是一种选自噁唑和吡唑的5元芳香族杂环；或是一种选自下组的6元芳香族杂环，该组由以下各项组成：吡啶基、嘧啶基和吡嗪基；
并且其余的变量是如在权利要求1至3中任一项所定义的。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，该化合物具有化学式(I’)中所示的构型
其中Ar是
并且其中n、R、R1、R2、R3和R4是如在权利要求1至4中任一项所定义的。
6.一种药物组合物，包括治疗有效量的如权利要求1至5中任一项所定义的化合物以及一种药学上可接受的载体。
7.一种用于制备如权利要求6所定义的药物组合物的方法，其特征在于将一种药学上可接受的载体与治疗有效量的如权利要求1至5中任一项所定义的化合物充分混合。
8.如权利要求1至5中任一项所定义的化合物，或如权利要求6中所定义的药物组合物，用于用作一种药剂。
9.如权利要求1至5中任一项所定义的化合物或如权利要求6中所定义的药物组合物用于在治疗或预防以下各项中使用：阿尔茨海默病(AD)、轻度认知损伤(MCI)、记忆损伤、衰老、痴呆、路易体痴呆、伴有渐进性核麻痹的痴呆、伴有皮质基底节变性的痴呆、阿尔茨海默及血管型混合性痴呆、伴有弥散性路易体疾病的阿尔茨海默障碍、淀粉样蛋白血管病、大脑淀粉样血管病、多发梗塞性痴呆、唐氏综合征、与帕金森氏病相关的痴呆、阿尔茨海默型痴呆、阿尔茨海默型老年性痴呆、血管性痴呆、归因于HIV病的痴呆、归因于头部创伤的痴呆、归因于亨廷顿氏病的痴呆、归因于皮克氏病的痴呆、归因于克雅二氏病的痴呆、额颞痴呆、拳击员痴呆、与β-淀粉样蛋白相关的痴呆、脑和其他器官的淀粉样变性(年龄和非年龄相关)、伴有淀粉样变性的荷兰型遗传性脑出血、创伤性脑损伤(TBI)、颞叶癫痫(TLE)、缺氧、局部缺血、大脑新陈代谢的破坏、年龄相关性黄斑变性、2型糖尿病和其他代谢障碍、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症(MS)、动脉血栓形成、自身免疫/炎性疾病、癌症如乳腺癌、心血管疾病如心肌梗塞和中风、高血压、皮肌炎、朊病毒病(克雅二氏病)、胃肠疾病、多形性成胶质细胞瘤、格雷夫斯病、亨廷顿氏病、包涵体肌炎(IBM)、炎症反应、卡波西氏肉瘤、科斯特曼疾病、红斑狼疮、巨噬细胞肌筋膜炎、幼年特发性关节炎、肉芽肿性关节炎、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、干燥综合征、脊髓小脑性共济失调1型、脊髓小脑性共济失调7型、惠普尔氏病和威尔逊氏病。
10.一种用于根据权利要求9而使用的化合物，其中该障碍是阿尔茨海默病或2型糖尿病。
11.一种如权利要求1至5中任一项所定义的化合物或一种如权利要求6中所定义的药物组合物，用于在治疗或预防选自以下各项的疾病或病症中使用：归因于阿尔茨海默病的神经认知障碍、归因于创伤性脑损伤的神经认知障碍、归因于路易体疾病的神经认知障碍、归因于帕金森氏病的神经认知障碍、血管神经认知障碍以及2型糖尿病。
12.一种用于如权利要求11中所定义而使用的化合物，其中该疾病或病症是归因于阿尔茨海默病的神经认知障碍或2型糖尿病。
13.一种治疗或预防受试者的选自下组的障碍的方法，该组由以下各项组成：阿尔茨海默病(AD)、轻度认知损伤(MCI)、记忆损伤、衰老、痴呆、路易体痴呆、伴有渐进性核麻痹的痴呆、伴有皮质基底节变性的痴呆、阿尔茨海默及血管型混合性痴呆、伴有弥散性路易体疾病的阿尔茨海默障碍、淀粉样蛋白血管病、大脑淀粉样血管病、多发梗塞性痴呆、唐氏综合征、与帕金森氏病相关的痴呆、阿尔茨海默型痴呆、阿尔茨海默型老年性痴呆、血管性痴呆、归因于HIV病的痴呆、归因于头部创伤的痴呆、归因于亨廷顿氏病的痴呆、归因于皮克氏病的痴呆、归因于克雅二氏病的痴呆、额颞痴呆、拳击员痴呆、与β-淀粉样蛋白相关的痴呆、脑和其他器官的淀粉样变性(年龄和非年龄相关)、伴有淀粉样变性的荷兰型遗传性脑出血、创伤性脑损伤(TBI)、颞叶癫痫(TLE)、缺氧、局部缺血、大脑新陈代谢的破坏、年龄相关性黄斑变性、2型糖尿病和其他代谢障碍、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症(MS)、动脉血栓形成、自身免疫/炎性疾病、癌症如乳腺癌、心血管疾病如心肌梗塞和中风、高血压、皮肌炎、朊病毒病(克雅二氏病)、胃肠疾病、多形性成胶质细胞瘤、格雷夫斯病、亨廷顿氏病、包涵体肌炎(IBM)、炎症反应、卡波西氏肉瘤、科斯特曼疾病、红斑狼疮、巨噬细胞肌筋膜炎、幼年特发性关节炎、肉芽肿性关节炎、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、干燥综合征、脊髓小脑性共济失调1型、脊髓小脑性共济失调7型、惠普尔氏病和威尔逊氏病，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的如权利要求1至5中任一项所定义的化合物或如权利要求6中所定义的药物组合物。
14.一种治疗或预防选自以下各项的疾病或病症的方法：归因于阿尔茨海默病的神经认知障碍、归因于创伤性脑损伤的神经认知障碍、归因于路易体疾病的神经认知障碍、归因于帕金森氏病的神经认知障碍、血管神经认知障碍或2型糖尿病，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或治疗有效量的根据权利要求6所述的药物组合物。
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