KR20100017255A - 환식기로 치환된 아미노다이하이드로싸이아진 유도체 - Google Patents

환식기로 치환된 아미노다이하이드로싸이아진 유도체 Download PDF

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KR20100017255A
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유스케 다무라
신지 스즈키
유키오 다다
슈지 요네자와
치아키 후지코시
사에 마츠모토
유지 고오리야마
다츠히코 우에노
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시오노기 앤드 컴파니, 리미티드
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Abstract

아밀로이드 β 단백질의 생성, 분비 또는 침착에 의해 유발되는 질환의 치료제로서 유용한 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공한다.
화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[화학식 1]
Figure 112009071766763-PCT00203
(상기 화학식에서, 환 A는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소환식기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로환식기이고, R1은 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알켄일 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킨일이고, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아실이고, R3a, R3b, R3c 및 R3d는 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 하이드록시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬 등이다)

Description

환식기로 치환된 아미노다이하이드로싸이아진 유도체{AMINODIHYDROTHIAZINE DERIVATIVES SUBSTITUTED WITH CYCLIC GROUPS}
본 발명은 아밀로이드 β 생성 억제 작용을 가지며, 아밀로이드 β 단백질의 생성, 분비 및/또는 침착에 의해 유발되는 질환의 치료제로서 유용한 화합물에 관한 것이다.
알츠하이머병 환자의 뇌 내에는, 아밀로이드 β 단백질이라고 불리는 약 40개의 아미노산으로 이루어지는 펩타이드가 신경 세포 밖에 축적된 불용성 반점(노인반(老人斑))이 광범위하게 확인된다. 이 노인반이 신경 세포를 사멸시킴으로써 알츠하이머병이 발병한다고 생각되고 있고, 알츠하이머병 치료제로서 아밀로이드 β 단백질의 분해 촉진제, 아밀로이드 β 백신 등이 연구되고 있다.
세크레타아제는 아밀로이드 β 전구체 단백질(APP)이라고 불리는 단백질을 세포내에서 절단하여 아밀로이드 β 단백질을 생성시키는 효소이다. 아밀로이드 β 단백질의 N 말단의 생성을 주관하는 효소는 BACE 1(beta-site APP-cleaving enzyme 1, β 세크레타아제)이라고 불리고 있고, 이 효소를 저해하는 것에 의해 아 밀로이드 β 단백질 생성이 억제되어, 알츠하이머병 치료제가 될 수 있다고 생각된다.
특허문헌 1에는 본 발명의 화합물과 구조가 유사한 화합물이 기재되어 있고, NO 합성 효소 저해 활성을 가져 치매에 유효하다는 취지가 개시되어 있다.
특허문헌 2 내지 5, 비특허문헌 1 및 비특허문헌 2에는 본 발명과 구조가 유사한 화합물이 기재되어 있지만, 각각 혈압 상승제, 몰핀계 진통제 또는 트랭퀼라이저(tranquilizer), 의약품 중간체, NPYY5 길항제(antagonist), 진통제 등으로서 유용하다는 취지가 기재되어 있다.
BACE-1 저해제로서 특허문헌 6 내지 14 등이 알려져 있지만, 어느 것이나 본 발명의 화합물과는 다른 골격을 갖는 것이다.
또한, BACE-1 저해제로서 특허문헌 15가 알려져 있다.
특허문헌 1: 국제공개 제96/014842호 팜플렛
특허문헌 2: 미국특허 제3235551호 명세서
특허문헌 3: 미국특허 제3227713호 명세서
특허문헌 4: 일본 특허공개 평9-067355호 공보
특허문헌 5: 국제공개 제2005/111031호 팜플렛
특허문헌 6: 국제공개 제02/96897호 팜플렛
특허문헌 7: 국제공개 제04/043916호 팜플렛
특허문헌 8: 국제공개 제2005/058311호 팜플렛
특허문헌 9: 국제공개 제2005/097767호 팜플렛
특허문헌 10: 국제공개 제2006/041404호 팜플렛
특허문헌 11: 국제공개 제2006/041405호 팜플렛
특허문헌 12: 미국 출원공개 제2007/0004786호
특허문헌 13: 미국 출원공개 제2007/0004730호
특허문헌 14: 미국 출원공개 제2007/27199호
특허문헌 15: 국제공개 제2007/049532호 팜플렛
비특허문헌 1: 저널 오브 헤테로사이클릭 케미스트리(Journal of Hetero cyclic Chemistry), 14권, 717면 내지 723면 (1977년)
비특허문헌 2: 저널 오브 오가닉 케미스트리(Journal of Organic Chemistry), 33권, 8호, 3,126면 내지 3,132면 (1968년)
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
아밀로이드 β 생성 억제 작용, 특히 BACE 1 저해 작용을 가지며, 아밀로이드 β 단백질의 생성, 분비 또는 침착에 의해 유발되는 질환의 치료제로서 유용한 화합물을 제공한다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명은,
1) 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
Figure 112009071766763-PCT00001
(상기 화학식에서, 환(環) A는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소환식기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로환식기이고,
R1은 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알켄일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킨일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소환식기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로환식기이고,
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아실이며,
R3a, R3b, R3c 및 R3d는 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 하이드록시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알켄일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아실, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소환 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로환 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소환 저급 알콕시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로환 저급 알콕시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬싸이오, 카복시, 치환기를 갖고 있어 도 좋은 저급 알콕시카보닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아미노, 치환기를 갖고 있어도 좋은 카밤오일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소환식기, 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로환식기이거나, R3a 및 R3b 또는 R3c 및 R3d가 결합되는 탄소원자와 함께 탄소환을 형성하거나, 또는 옥소를 형성한다.
단, 이하의 화합물을 제외한다.
i) R2a가 수소이고, R2b가 수소, 아세틸 또는 페닐이고, R1이 메틸이며, 환 A가 페닐 또는 4-메톡시페닐인 화합물,
ⅱ) R2a가 수소이고, R2b가 수소, 아세틸 또는 페닐이고, R1이 에틸이며, 환 A가 3, 4-다이메톡시페닐인 화합물.)
1') 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
[화학식 1]
Figure 112009071766763-PCT00002
(상기 화학식에서, 환 A는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소환식기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로환식기이고,
R1은 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알켄일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킨일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소환식기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로환식기이고,
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아실이며,
R3a, R3b, R3c 및 R3d는 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 하이드록시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알켄일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아실, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬싸이오, 카복시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카보닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아미노, 치환기를 갖고 있어도 좋은 카밤오일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소환식기, 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로환식기이거나, R3a 및 R3b 또는 R3c 및 R3d가 결합되는 탄소원자와 함께 탄소환을 형성한다.
단, 이하의 화합물을 제외한다.
i) R2a가 수소이고, R2b가 수소, 아세틸 또는 페닐이고, R1이 메틸이며, 환 A가 페닐 또는 4-메톡시페닐인 화합물,
ⅱ) R2a가 수소이고, R2b가 수소, 아세틸 또는 페닐이고, R1이 에틸이며, 환 A가 3, 4-다이메톡시페닐인 화합물.)
2) 환 A가 하기 화학식인, 상기 1) 또는 1')에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
Figure 112009071766763-PCT00003
[상기 화학식에서, 환 A'은 탄소환식기 또는 헤테로환식기이고,
G는
Figure 112009071766763-PCT00004
이고,
(상기 화학식에서, R5는 수소, 저급 알킬 또는 아실이고,
R6은 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알켄일 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킨일이고,
W1은 O 또는 S이고,
W2는 O, S 또는 NR5이고,
Ak는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬렌, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알 케닐렌 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알키닐렌이고,
환 B는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소환식기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로환식기이며, 각각의 R5는 다르더라도 좋다),
R4는 할로젠, 하이드록시, 머캅토, 할로게노 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 아실아미노 또는 저급 알킬싸이오이고,
n은 0 내지 2의 정수이며,
각각의 R4는 달라도 좋다]
2') 환 A가 하기 화학식인, 상기 1) 또는 1')에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
Figure 112009071766763-PCT00005
[상기 화학식에서, 환 A'은 탄소환식기 또는 헤테로환식기이고,
G는
Figure 112009071766763-PCT00006
이고,
(상기 화학식에서, R5는 수소, 저급 알킬 또는 아실이고,
R6은 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알켄일 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킨일이고,
W1은 O 또는 S이고,
W2는 O, S 또는 NR5이고,
Ak는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬렌, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알케닐렌 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알키닐렌이고,
환 B는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소환식기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로환식기이며, 각각의 R5는 다르더라도 좋다),
R4는 할로젠, 하이드록시, 머캅토, 할로게노 저급 알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 아실아미노 또는 저급 알킬싸이오이고, n은 0 내지 2의 정수이며, 각각의 R4는 다르더라도 좋다]
3) 환 A'이 페닐 또는 함질소 방향족 헤테로환식기인, 상기 2) 또는 2')에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
3′) 환 A'이 페닐인, 상기 2) 또는 2')에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
3'') 환 A'이 함질소 방향족 헤테로단환식기인, 상기 2) 또는 2')에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
3''') 환 A'이 피리딜인, 상기 2) 또는 2')에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
4) R1이 탄소수 1 내지 3의 알킬인, 상기 1) 내지 3), 1'), 2'), 3'), 3'') 또는 3''')의 어느 것에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
4') R1이 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킨일인, 상기 1) 내지 3), 1'), 2'), 3'), 3'') 또는 3''')의 어느 것에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
5) R2a 및 R2b가 모두 수소인, 상기 1) 내지 4), 1'), 2'), 3'), 3''), 3''') 또는 4')의 어느 것에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
6) R3a, R3b, R3c 및 R3d가 모두 수소인, 상기 1) 내지 5), 1'), 2'), 3'), 3''), 3''') 또는 4')의 어느 것에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
6') R3a 및 R3b가 할로젠 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬로부터 선택되는 동일한 치환기인, 상기 1) 내지 5), 1'), 2'), 3'), 3''), 3''') 또는 4')의 어느 것에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화 물,
6'') R3c 및 R3d가 할로젠 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬로부터 선택되는 동일한 치환기인, 상기 1) 내지 5), 1'), 2'), 3'), 3''), 3''') 또는 4')의 어느 것에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
6''') R3a 및 R3b 또는 R3c 및 R3d가 결합되는 탄소원자와 함께 탄소환을 형성하는, 상기 1) 내지 5), 1'), 2'), 3'), 3''), 3''') 또는 4')의 어느 것에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
7) R3c 또는 R3d가 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소환 저급 알콕시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로환 저급 알콕시인, 상기 1) 내지 5), 1'), 2'), 3'), 3''), 3''') 또는 4')의 어느 것에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
7') R3c 및 R3d가 결합되는 탄소원자와 함께 옥소를 형성하는, 상기 1) 내지 5), 1'), 2'), 3'), 3''), 3''') 또는 4')의 어느 것에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
8) 상기 1) 내지 7), 1'), 2'), 3'), 3''), 3'''), 4'), 6'), 6''), 6''') 또는 7')의 어느 것에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물,
9) 상기 1) 내지 7), 1'), 2'), 3'), 3''), 3'''), 4'), 6'), 6''), 6''') 또는 7')의 어느 것에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 하는 BACE 1 저해제
를 제공한다.
또한,
10) 아밀로이드 β 생성 억제제인, 상기 9)에 기재된 BACE 1 저해제,
11) 아밀로이드 β 단백질의 생성, 분비 및/또는 침착에 의해 유발되는 질환의 치료제인, 상기 9)에 기재된 BACE 1 저해제,
12) 알츠하이머병 치료제인, 상기 9)에 기재된 BACE 1 저해제,
13) 상기 1)에 기재된 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 투여하는 것을 특징으로 하는 아밀로이드 β 단백질의 생성, 분비 또는 침착에 의해 유발되는 질환의 치료방법,
14) 아밀로이드 β 단백질의 생성, 분비 또는 침착에 의해 유발되는 질환의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한, 상기 1)에 기재된 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 사용,
15) 상기 1)에 기재된 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 투여하는 것을 특징으로 하는 BACE 1에 기인하는 질환의 치료방법,
16) BACE 1에 기인하는 질환의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한, 상기 1)에 기재된 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 사용,
17) 상기 1)에 기재된 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 투여하는 것을 특징으로 하는 알츠하이머병의 치료방법,
18) 알츠하이머병의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한, 상기 1)에 기재된 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 사용을 제공한다.
발명의 효과
본 발명에 따른 화합물은 아밀로이드 β 단백질의 생성, 분비 또는 침착에 의해 유발되는 질환(알츠하이머병 등)의 치료제로서 유용하다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 명세서 중 「할로젠」이란 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
「할로게노 저급 알킬」 및 「할로게노 저급 알콕시카보닐」의 할로젠 부분은 상기 「할로젠」과 같다.
「저급 알킬」이란, 탄소수 1 내지 15, 바람직하게는 탄소수 1 내지 10, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지상의 알킬을 포함하고, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 아이소헥실, n-헵틸, 아이소헵틸, n-옥틸, 아이소옥틸, n-노닐 및 n-데실 등을 들 수 있다.
「저급 알콕시」, 「할로게노 저급 알킬」, 「하이드록시 저급 알킬」, 「하이드록시 저급 알콕시」, 「저급 알콕시카보닐」, 「할로게노 저급 알콕시카보닐」, 「저급 알콕시카보닐 저급 알킬」, 「저급 알킬아미노」, 「저급 알콕시 저급 알킬」, 「하이드록시이미노 저급 알킬」, 「저급 알콕시이미노 저급 알킬」, 「아미노 저급 알킬」, 「저급 알콕시 저급 알콕시」, 「저급 알콕시 저급 알켄일」, 「저급 알콕시카보닐 저급 알켄일」, 「저급 알콕시 저급 알킨일」, 「저급 알콕시카보닐 저급 알킨일」, 「저급 알킬카밤오일」, 「하이드록시 저급 알킬카밤오일」, 「저급 알콕시이미노」, 「저급 알킬싸이오」, 「저급 알킬설폰일」, 「저급 알킬설폰일옥시」, 「저급 알킬설팜오일」, 「저급 알킬설핀일」, 「탄소환 저급 알킬」, 「탄소환 저급 알킬」, 「탄소환 저급 알콕시」, 「탄소환 저급 알콕시카보닐」, 「탄소환 저급 알킬아미노」, 「탄소환 저급 알킬카밤오일」, 「사이클로알킬 저급 알킬」, 「사이클로알킬 저급 알콕시」, 「사이클로알킬 저급 알킬아미노」, 「사이클로알킬 저급 알콕시카보닐」, 「사이클로알킬 저급 알킬카밤오일」, 「아릴 저급 알킬」, 「아릴 저급 알콕시」, 「아릴 저급 알킬아미노」, 「아릴 저급 알콕시카보닐」, 「아릴 저급 알킬카밤오일」, 「헤테로환 저급 알킬」, 「헤테로환 저급 알콕시」, 「헤테로환 저급 알킬아미노」, 「헤테로환 저급 알콕시카보닐」 및 「헤테로환 저급 알킬카밤오일」의 저급 알킬 부분도 상기 「저급 알킬」과 같다.
「치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬」은 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋다.
여기서 치환기군 α란, 할로젠, 하이드록시, 저급 알콕시, 하이드록시 저급 알콕시, 저급 알콕시 저급 알콕시, 아실, 아실옥시, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 아미노, 아실아미노, 저급 알킬아미노, 이미노, 하이드록시이미노, 저급 알콕시이미노, 저급 알킬싸이오, 카밤오일, 저급 알킬카밤오일, 하이드록시 저급 알킬카밤오일, 설팜오일, 저급 알킬설팜오일, 저급 알킬설핀일, 사이아노, 나이트로, 탄소환식기 및 헤테로환식기로 이루어지는 군이다.
「치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시」, 「치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카보닐」 및 「치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬싸이오」의 치환기로서는 상기 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기를 들 수 있다.
「저급 알킬리덴」이란, 상기 「저급 알킬」의 2가의 기를 포함하고, 예컨대 메틸리덴, 에틸리덴, 프로필리덴, 아이소프로필리덴, 부틸리덴, 펜틸리덴, 헥실리덴 등이다.
「저급 알켄일」이란, 임의의 위치에 1 이상의 이중결합을 갖는 탄소수 2 내지 15, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 보다 바람직하게는 탄소수 2 내지 6, 더 바람직하게는 탄소수 2 내지 4의 직쇄 또는 분지상의 알켄일을 포함한다. 구체적으로는 바이닐, 알릴, 프로펜일, 아이소프로펜일, 뷰텐일, 아이소뷰텐일, 프렌일, 뷰타다이엔일, 펜텐일, 아이소펜텐일, 펜타다이엔일, 헥센일, 아이소헥센일, 헥사다이엔일, 헵텐일, 옥텐일, 노넨일, 데센일, 운데센일, 도데센일, 트라이데센일, 테트라데센일, 펜타데센일 등을 포함한다.
「저급 알킨일」이란, 임의의 위치에 1 이상의 삼중결합을 갖는 탄소수 2 내지 10, 바람직하게는 탄소수 2 내지 8, 더욱 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 직쇄 또는 분지상의 알킨일을 포함한다. 구체적으로는, 에틴일, 프로핀일, 뷰틴일, 펜틴일, 헥신일, 헵틴일, 옥틴일, 논닌일, 데신일 등을 포함한다. 이들은 추가로 임의의 위치에 이중결합을 갖고 있어도 좋다.
「치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알켄일」 및 「치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킨일」의 치환기로서는 상기 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기를 들 수 있다.
「하이드록시 저급 알켄일」, 「저급 알콕시 저급 알켄일」, 「저급 알콕시카보닐 저급 알켄일」, 「탄소환 저급 알켄일」, 「저급 알켄일옥시」, 「저급 알켄일싸이오」, 「저급 알켄일아미노」의 저급 알켄일 부분은 상기 「저급 알켄일」과 같다.
「하이드록시 저급 알킨일」, 「저급 알콕시 저급 알킨일」, 「저급 알콕시카보닐 저급 알킨일」, 「탄소환 저급 알킨일」, 「저급 알킨일옥시」, 「저급 알켄일아미노」, 「저급 알킨일아미노」의 저급 알킨일 부분은 상기 「저급 알킨일」과 같다.
「치환기를 갖고 있어도 좋은 아미노」 및 「치환기를 갖고 있어도 좋은 카밤오일」의 치환기로서는 저급 알킬, 아실, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 탄소환식기 및 헤테로환식기 등으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기를 들 수 있다.
「아실」이란, 탄소수 1 내지 10의 지방족 아실, 탄소환 카보닐 및 헤테로환 카보닐을 포함한다. 구체적으로는, 폼일, 아세틸, 프로피오닐, 뷰티릴, 아이소뷰티릴, 바레릴, 피발로일, 헥사노일, 아크릴로일, 프로피오로일, 메타크릴로일, 크로토노일, 벤조일, 사이클로헥세인카보닐, 피리딘카보닐, 퓨란카보닐, 싸이오펜카보닐, 벤조싸이아졸카보닐, 피라진카보닐, 피페리딘카보닐, 싸이오모폴리노 등이 예시된다.
「아실아미노」 및 「아실옥시」의 아실 부분도 상기와 마찬가지이다.
「치환기를 갖고 있어도 좋은 아실」의 치환기로서는, 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기를 들 수 있다. 또한, 탄소환 카보닐 및 헤테로환 카보닐의 환부분은 저급 알킬, 치환기군 α, 및 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환된 저급 알킬로부터 선택되는, 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋다.　
「탄소환식기」로서는, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴 및 비방향족 축합 탄소환식기 등을 포함한다.
「사이클로알킬」이란, 탄소수 3 내지 10, 바람직하게는 탄소수 3 내지 8, 보다 바람직하게는 탄소수 4 내지 8의 탄소환식기이며, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐 및 사이클로데실 등을 포함한다.
「사이클로알킬 저급 알킬」, 「사이클로알킬옥시」, 「사이클로알킬 저급 알콕시」, 「사이클로알킬싸이오」, 「사이클로알킬아미노」, 「사이클로알킬 저급 알킬아미노」, 「사이클로알킬설팜오일」, 「사이클로알킬설폰일」, 「사이클로알킬카밤오일」, 「사이클로알킬 저급 알킬카밤오일」, 「사이클로알킬 저급 알콕시카보닐」, 「사이클로알킬카보닐」의 사이클로알킬 부분도 상기 「사이클로알킬」과 같다.
「사이클로알켄일」이란, 상기 사이클로알킬의 환(環) 중의 임의의 위치에 1 이상의 이중결합을 갖고 있는 것을 포함하고, 구체적으로는 사이클로프로펜일, 사이클로뷰텐일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헵틴일, 사이클로옥틴일 및 사이클로헥사다이엔일 등을 들 수 있다.
「아릴」이란, 페닐, 나프틸, 안트릴 및 페난트릴 등을 포함하고, 특히 페닐이 바람직하다.
「비방향족 축합 탄소환식기」란, 상기 「사이클로알킬」, 「사이클로알켄일」 및 「아릴」로부터 선택되는 2개 이상의 환상기가 축합된 기를 포함하고, 구체적으로는 인단일, 인덴일, 테트라하이드로나프틸 및 플루오렌일 등을 들 수 있다.
「결합되는 탄소원자와 함께 탄소환을 형성한다」란, 2개의 치환기가 함께 상기 「사이클로알킬」을 형성하는 것을 말한다.
「탄소환옥시」, 「탄소환 저급 알킬」, 「탄소환 저급 알켄일」, 「탄소환 저급 알킨일」, 「탄소환 저급 알콕시」, 「탄소환 저급 알콕시카보닐」, 「탄소환싸이오」, 「탄소환아미노」, 「탄소환 저급 알킬아미노」, 「탄소환 카보닐」, 「탄소환 설팜오일」, 「탄소환 설폰일」, 「탄소환 카밤오일」, 「탄소환 저급 알킬카밤오일」, 「탄소환 옥시카보닐」의 탄소환 부분도 「탄소환식기」와 같다.
「아릴 저급 알킬」, 「아릴옥시」, 「아릴옥시카보닐」, 「아릴옥시카보닐옥시」, 「아릴 저급 알콕시카보닐」, 「아릴싸이오」, 「아릴아미노」, 「아릴 저급 알콕시」, 「아릴 저급 알킬아미노」, 「아릴설폰일」, 「아릴설폰일옥시」, 「아릴설핀일」, 「아릴설팜오일」, 「아릴카밤오일」 및 「아릴 저급 알킬카밤오일」의 아릴 부분도 상기 「아릴」과 같다.
「헤테로환식기」란, O, S 및 N에서 임의로 선택되는 헤테로원자를 환내에 1 이상 갖는 헤테로환식기를 포함하고, 구체적으로는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아졸릴, 트라이아진일, 테트라졸릴, 퓨릴, 싸이엔일, 아이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 싸이아졸릴, 싸이아다이아졸릴 등의 5 내지 6원자의 헤테로아릴;
다이옥사닐, 티라닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 옥사싸이오라닐, 아제티디닐, 싸이아닐, 싸이아졸리디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모폴리닐, 모폴리노, 싸이오모폴리닐, 싸이오모폴리노, 다이하이드로피리딜, 테트라하이드로피리딜, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로싸이아졸릴, 테트라하이드로싸이아졸릴, 테트라하이드로아이소싸이아졸릴, 다이하이드로옥사지닐, 헥사하이드로아제피닐, 테트라하이드로다이아제피닐, 테트라하이드로피리다지닐 등의 비방향족 헤테로환식기; 인돌릴, 아이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리디닐, 인돌리닐, 아이소인돌리닐, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프틸라디닐, 퀴나졸리닐, 나프틸리디닐, 퀴녹살린일, 퓨리닐, 프테리디닐, 벤조피란일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈트라이아졸릴, 벤즈아이소옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴, 벤조아이소싸이아졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤조싸이아다이아졸릴, 벤조퓨릴, 아이소벤조퓨릴, 벤조싸이엔일, 벤조트라이아졸릴, 싸이에노피리딜, 싸이에노피롤릴, 싸이에노피라졸릴, 싸이에노피라지닐, 퓨로피롤릴, 싸이에노싸이에닐, 이미다조피리딜, 피라졸로피리딜, 싸이아졸로피리딜, 피라졸로피리미디닐, 피라졸로트라이아지닐, 피리다졸로피리딜, 트라이아졸로피리딜, 이미다조싸이아졸릴, 피라지노피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 나프틸리디닐, 다이하이드로싸이아졸로피리미디닐, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로아이소퀴놀릴, 다이하이드로벤조퓨릴, 다이하이드로벤즈옥사지닐, 다이하이드로벤즈이미다졸릴, 테트라하이드로벤조싸이엔일, 테트라하이드로벤조퓨릴, 벤조다이옥소닐, 벤조다이옥소닐, 크로마닐, 크로메닐, 옥타하이드로크로메닐, 다이하이드로벤조다이옥시닐, 다이하이드로벤조옥세디닐, 다이하이드로벤즈옥세피닐, 다이하이드로싸이에노다이옥시닐 등의 2환의 축합 헤테로환식기; 및 카바졸릴, 아크리딘일, 잔테닐, 페노싸이아진일, 페녹사티닐, 페녹사디닐, 다이벤조퓨릴, 이미다조퀴놀릴, 테트라하이드로카바졸릴 등의 3환의 축합 헤테로환식기 등을 포함한다. 바람직하게는 5 내지 6원자의 헤테로아릴 또는 비방향족 헤테로환식기이다.
「헤테로환 저급 알킬」, 「헤테로환 옥시」, 「헤테로환 싸이오」, 「헤테로환 카보닐」, 「헤테로환 저급 알콕시」, 「헤테로환 아미노」, 「헤테로환 카보닐아미노」, 「헤테로환 설팜오일」, 「헤테로환 설폰일」, 「헤테로환 카밤오일」, 「헤테로환 옥시카보닐」, 「헤테로환 저급 알킬아미노」, 「헤테로환 저급 알콕시카보닐」 및 「헤테로환 저급 알킬카밤오일」의 헤테로환 부분도 상기 「헤테로환식기」와 같다.
「함질소 방향족 헤테로환식기」란, 상기 「헤테로환식기」 중 적어도 1개의 질소를 함유하는 기이며, 예컨대 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아졸릴, 트라이아진일, 테트라졸릴, 아이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 싸이아졸릴, 싸이아다이아졸릴 등의 5 내지 6원자의 헤테로아릴; 인돌릴, 아이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리디닐, 인돌리닐, 아이소인돌리닐, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프틸라디닐, 퀴나졸리닐, 나프틸리디닐, 퀴녹살린일, 퓨리닐, 프테리디닐, 벤조피란일, 벤즈이미다졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤즈아이소옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴, 벤조아이소싸이아졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤조싸이아다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 이미다조피리딜, 피라졸로피리딘, 트라이아졸로피리딜, 이미다조싸이아졸릴, 피라지노피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 나프틸리디닐, 다이하이드로벤조퓨릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로아이소퀴놀릴, 다이하이드로벤즈옥사진 등의 2환의 축합 헤테로환식기; 카바졸릴, 아크리딘일, 잔테닐, 이미다조퀴놀릴 등의 3환의 축합 헤테로환식기; 및 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모폴리닐, 모폴리노, 싸이오모폴리닐, 싸이오모폴리노, 다이하이드로피리딜, 다이하이드로벤즈이미다졸릴, 테트라하이드로피리딜, 테트라하이드로싸이아졸릴, 테트라하이드로아이소싸이아졸릴 등을 포함한다.
상기 「헤테로환식기」, 「함질소 방향족 헤테로환식기」의 결합손은 어느 쪽의 환에 위치하고 있어도 좋다.
「함질소 방향족 헤테로단환식기」란, 상기 「함질소 방향족 헤테로환식기」 중 단환성(單環性)인 것을 말한다. 예컨대 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아졸릴, 트라이아진일, 테트라졸릴, 아이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 싸이아졸릴, 싸이아다이아졸릴 등의 5 내지 6원자 헤테로아릴 등을 포함한다.
상기 「함질소 방향족 헤테로단환식기」의 결합손은 어느 쪽의 탄소원자상에 위치하고 있어도 좋다.
환 A 및 환 B 에서의 「치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소환식기」 및 「치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로환식기」의 치환기로서는,
치환기군 α(바람직하게는 할로젠, 하이드록시, 아실, 아실옥시, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 카밤오일, 아미노, 사이아노, 저급 알킬아미노, 저급 알킬싸이오 등),
치환기군 α, 하이드록시이미노 및 저급 알콕시이미노로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬(여기서, 바람직한 치환기로서는 할로젠, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐 등),
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환된 아미노 저급 알킬(여기서, 바람직한 치환기로서는 아실, 저급 알킬 및/또는 저급 알콕시 등),
하이드록시이미노 저급 알킬, 저급 알콕시이미노 저급 알킬,
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알켄일(여기서, 바람직한 치환기로서는 저급 알콕시카보닐, 할로젠 및/또는 할로게노 저급 알콕시카보닐 등),
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킨일(여기서, 바람직한 치환기로서는 저급 알콕시카보닐 등),
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알콕시(여기서, 바람직한 치환기로서는 할로젠, 카밤오일, 옥세탄, 저급 알킬카밤오일, 하이드록시 저급 알킬카밤오일 등),
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알콕시 저급 알콕시,
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알켄일옥시(여기서, 바람직한 치환기로서는 할로젠, 하이드록시, 아미노, 저급 알킬아미노 등),
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알콕시 저급 알켄일옥시,
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킨일옥시(여기서, 바람직한 치환기로서 할로젠, 하이드록시 등),
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알콕시 저급 알킨일옥시,
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬싸이오,
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알켄일싸이오,
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킨일싸이오,
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환된 저급 알킬아미노,
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환된 저급 알켄일아미노,
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환된 저급 알킨일아미노,
치환기군 α 및 저급 알킬리덴으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 아미노옥시,
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환된 아실,
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬설포닐,
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬설핀일,
설팜오일,
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬설팜오일,
치환기군 α, 아자이드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 탄소환식기(바람직하게는, 사이클로알킬, 아릴 등),
치환기군 α, 아자이드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환식기,
치환기군 α, 아자이드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 탄소환 저급 알킬(바람직하게는, 사이클로알킬 저급 알킬, 아릴 저급 알킬 등),
치환기군 α, 아자이드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환 저급 알킬,
치환기군 α, 아자이드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 탄소환옥시(바람직하게는, 사이클로알킬옥시, 아릴옥시 등),
치환기군 α, 아자이드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환 옥시,
치환기군 α, 아자이드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 탄소환 저급 알콕시(바람직하게는, 사이클로알킬 저급 알콕시, 아릴 저급 알콕시 등),
치환기군 α, 아자이드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환 저급 알콕시,
치환기군 α, 아자이드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 탄소환 저급 알콕시카보닐(바람직하게는, 사이클로알킬 저급 알콕시카보닐, 아릴 저급 알콕시카보닐 등),
치환기군 α, 아자이드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환 저급 알콕시카보닐,
치환기군 α, 아자이드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 탄소환싸이오(바람직하게는, 사이클로알킬싸이오, 아릴싸이오 등),
치환기군 α, 아자이드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환 싸이오,
치환기군 α, 아자이드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 탄소환아미노(바람직하게는, 사이클로알킬아미노, 아릴아미노 등),
치환기군 α, 아자이드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환 아미노,
치환기군 α, 아자이드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 탄소환 저급 알킬아미노(바람직하게는, 사이클로알킬 저급 알킬아미노, 아릴 저급 알킬아미노 등),
치환기군 α, 아자이드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환 저급 알킬아미노,
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬설팜오일,
치환기군 α, 아자이드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 탄소환 설팜오일(바람직하게는, 사이클로알킬설팜오일, 아릴설팜오일 등),
치환기군 α, 아자이드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환 설팜오일,
치환기군 α, 아자이드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 탄소환 설폰일(바람직하게는, 사이클로알킬설폰일, 아릴설폰일 등),
치환기군 α, 아자이드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환 설폰일,
치환기군 α, 아자이드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 탄소환 카밤오일(바람직하게는, 사이클로알킬카밤오일, 아릴카밤오일 등),
치환기군 α, 아자이드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환 카밤오일,
치환기군 α, 아자이드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 탄소환 저급 알킬카밤오일(바람직하게는, 사이클로알킬 저급 알킬카밤오일, 아릴 저급 알킬카밤오일),
치환기군 α, 아자이드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환 저급 알킬카밤오일,
치환기군 α, 아자이드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 탄소환 옥시카보닐(바람직하게는, 사이클로알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐 등),
치환기군 α, 아자이드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환 옥시카보닐,
할로젠으로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌다이옥시, 및
옥소, 아자이드 등을 들 수 있다. 이들로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋다.
또한, 환 A는 하기 화학식으로 표시되는 기로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 좋다. 복수의 W1, 복수의 W3,　복수의 R5　등이 존재 하는 경우에는 각각 독립적으로 다르더라도 좋다.
Figure 112009071766763-PCT00007
(Ak1, Ak2 및 Ak3이 각각 독립적으로 단일 결합, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬렌, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알케닐렌 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알키닐렌이고,
Ak4는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬렌, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알케닐렌 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알키닐렌이고,
W1 및 W3은 각각 독립적으로 O 또는 S이고,
W2은 O, S 또는 NR5이고,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알콕시 저급 알킬, 저급 알콕시카보닐 저급 알킬, 탄소환 저급 알킬, 저급 알켄일, 하이드록시 저급 알켄일, 저급 알콕시 저급 알켄일, 저급 알콕시카보닐 저급 알켄일, 탄소환 저급 알켄일, 저급 알킨일, 하이드록시 저급 알킨일, 저급 알콕시 저급 알킨일, 저급 알콕시카보닐 저급 알킨일, 탄소환 저급 알킨일 또는 아실이고,
R7은 수소 또는 저급 알킬이고,
환 B가 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소환식기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로환식기이며,
p는 1또는 2이다)
(xⅱ)에 있어서 산소원자는 치환기 R7에 대하여 시스 또는 트랜스의 관계여도 좋다.
상기　(i) 내지 (xixi)로 표시되는 기 중, 바람직하게는 하기 화학식이다.
Figure 112009071766763-PCT00008
(상기 화학식에서, Ak는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬렌, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알케닐렌 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알키닐렌이며, 그 밖의 각 기호는 상기와 같다)
상기의 경우 이외에 있어서, 「치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소환식기」 및 「치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로환식기」의 치환기로서는 저급 알킬 및 치환기군 α로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기를 들 수 있다.
「헤테로아릴」이란, 상기 「헤테로환식기」 중 방향족환식기인 것을 포함한다.
「저급 알킬렌」이란, 탄소수 1 내지 10, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 직쇄상 또는 분지상인 2가의 탄소쇄를 포함한다. 구체적으로는 메틸렌, 다이메틸렌, 트라이메틸렌, 테트라메틸렌, 메틸트라이메틸렌 등이다.
「저급 알킬렌다이옥시」의 저급 알킬렌 부분도 상기 「저급 알킬렌」과 같다.
「저급 알케닐렌」이란, 임의의 위치에 이중결합을 갖는 직쇄 또는 분지상인 탄소수 2 내지 10, 바람직하게는 탄소수 2 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수 2 내지 4인 2가의 탄소쇄를 포함한다. 구체적으로는 바이닐렌, 프로페닐렌, 뷰테닐렌, 뷰타다이에닐렌, 메틸프로페닐렌, 펜테닐렌 및 헥세닐렌 등을 들 수 있다.
「저급 알키닐렌」이란, 임의의 위치에 삼중결합을 가지며, 추가로 이중결합을 갖고 있어도 좋은, 직쇄 또는 분지상인 탄소수 2 내지 10, 보다 바람직하게는 탄소수 2 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수 2 내지 4인 2가의 탄소쇄를 포함한다. 구체적으로는 에티닐렌, 프로피닐렌, 뷰티닐렌, 펜티닐렌 및 헥시닐렌 등을 들 수 있다.
「치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬렌」, 「치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알케닐렌」, 「치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알키닐렌」의 치환기로서는 치환기군 α를 들 수 있고, 바람직하게는 할로젠, 하이드록시 등이다.
「치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소환 저급 알킬」, 「치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로환 저급 알킬」, 「치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소환 저급 알콕시」 및 「치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로환 저급 알콕시」의 치환기로서는 저급 알킬 및 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기를 들 수 있다.
본 명세서 중 「용매화물」이란, 예컨대 유기 용매와의 용매화물, 수화물 등을 포함한다. 수화물을 형성할 때는 임의의 수의 물 분자와 배위하고 있어도 좋다.
화합물 1은 제약상 허용되는 염을 포함한다. 예컨대, 알칼리 금속(리튬, 나트륨 또는 칼륨 등), 알칼리 토금속(마그네슘 또는 칼슘 등), 암모늄, 유기 염기 및 아미노산과의 염, 또는 무기산(염산, 황산, 질산, 브롬화수소산, 인산 또는 요오드화수소산 등), 및 유기산(아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 만델산, 글루타르산, 사과산, 벤조산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 메테인설폰산 또는 에탄설폰산 등)과의 염을 들 수 있다. 특히 염산, 인산, 타르타르산 또는 메테인설폰산 등이 바람직하다. 이들 염은 보통 실시되는 방법에 의해서 형성시킬 수 있다.
또한, 화합물 1은 특정한 이성질체에 한정되는 것이 아니라, 모든 가능한 이성질체(케토-엔올(keto-enol) 이성질체, 이민-엔아민(imine-enamine) 이성질체, 부분 입체 이성질체(diastereomer), 광학 이성질체 및 회전 이성질체 등)나 라세미체를 포함하는 것이다. 예컨대 R2a가 수소인 화합물 1은 이하와 같은 호변 이성질체(토토머; tautomer)를 포함한다.
Figure 112009071766763-PCT00009
본 발명에 따른 화합물 1은 예컨대 비특허문헌 1에 기재된 방법에 준하여, 또는 하기 방법에 의하여 제조할 수 있다.
아미노다이하이드로싸이아진환 (I-1) 또는 (I-2)의 합성
Figure 112009071766763-PCT00010
(상기 식에서, R2a 및 R2c의 적어도 한쪽은 수소이며, R3b 및 R3d는 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 하이드록시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알켄일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아실, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬싸이오, 카복시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카보닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아미노, 치환기를 갖고 있어도 좋은 카밤오일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소환식기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로환식기이며, 그 밖의 각 기호는 상기와 같다)
제 1 공정
시판 또는 공지된 방법에 의해 조제할 수 있는 화합물 a에, 에터, 테트라하이드로퓨란 등의 용매 또는 에터-테트라하이드로퓨란 등의 혼합 용매 중 -100℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -80℃ 내지 0℃에서 바이닐마그네슘클로라이드, 바이닐마그네슘브로마이드, 프로펜일마그네슘브로마이드 등의 목적 화합물에 대응하는 치환기를 갖는 그리냐르(Grignard) 시약을 가하여, 0.2시간 내지 24시간, 바람직하게는 0.2시간 내지 5시간 반응시켜 화합물 b를 얻을 수 있다.
제 2 공정
화합물 b에, 톨루엔 등의 용매의 존재 하 또는 비존재 하에, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 염화수소, 황산 등의 산 또는 그들의 혼합물 중, 싸이오요소 또는 N-메틸싸이오요소, N,N'-다이메틸싸이오요소 등의 목적 화합물에 대응하는 치환기를 갖는 치환 싸이오요소를 가하여, -20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃에서 0.5시간 내지 120시간, 바람직하게는 1시간 내지 72시간 반응시켜 화합물 c를 얻을 수 있다.
제 3 공정
화합물 c에, 톨루엔 등의 용매의 존재 하 또는 비존재 하에, 트라이플루오로아세트산, 메테인설폰산, 트라이플루오로메테인설폰산, 황산 등의 산 또는 그들의 혼합물을 가하여, -20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃에서 0.5 내지 120시간, 바람직하게는 1시간 내지 72시간 반응시켜, R2a가 수소인 경우 (I-2)를, R2c가 수소인 경우 (I-1)을 각각 얻을 수 있다.
아미노다이하이드로싸이아진환 (I-3)의 합성
Figure 112009071766763-PCT00011
(상기 식에서, L은 할로젠 또는 저급 알킬설폰일옥시기 등의 탈리기이며, 그 밖의 기호는 상기와 같다)
제 1 공정
시판 또는 공지된 방법에 의해 조제할 수 있는 화합물 d에, 톨루엔, 클로로폼, 테트라하이드로퓨란 등의 용매 중, 물 및 염산, 황산 등의 산의 존재 하에 싸이오사이안산나트륨, 싸이오사이안산암모늄 등의 싸이오사이안산 염을, 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 20℃ 내지 100℃에서 0.5시간 내지 24시간, 바람직하게는 1시간 내지 12시간 반응시켜, 화합물 e를 얻을 수 있다.
제 2 공정
화합물 e에 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 물 등의 용매 중 또는 에탄올-물 등의 혼합 용매 중, 인산이수소나트륨 등의 완충제 존재 하 또는 비존재 하에서 수소화붕소나트륨 등의 환원제를 가하여, -80℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 20℃에서 0.1시간 내지 24시간, 바람직하게는 0.5시간 내지 12시간 반응시켜 화합물 f를 얻을 수 있다.
제 3 공정
화합물 f를 톨루엔, 다이클로로메테인 등의 용매의 존재 하 또는 비존재 하에, 염화싸이오닐, 옥시염화인, 사브롬화탄소-트라이페닐포스핀 등의 할로젠화제와 -80℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 20℃에서 0.1시간 내지 24시간, 바람직하게는 0.5시간 내지 12시간 반응시키거나, 화합물 f에 톨루엔, 다이클로로메테인 등의 용매 중, 트라이에틸아민 등의 염기의 존재 하에, 메테인설폰일클로라이드, p-톨루엔설폰일클로로 등의 설폰화제를 -80℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 20℃에서 0.1시간 내지 24시간, 바람직하게는 0.5시간 내지 12시간 반응시켜 화합물 g를 얻을 수 있다.
제 4 공정
화합물 g에 메탄올, 에탄올, 물 등의 용매 중, 또는 메탄올-물 등의 혼합 용매 중, 암모니아 또는 메틸아민 등의 제 1 아민을 -20℃ 내지 80℃, 바람직하게는 0℃ 내지 40℃에서 0.5시간 내지 48시간, 바람직하게는 1시간 내지 24시간 반응시켜 화합물 (I-3)을 얻을 수 있다.
아미노다이하이드로싸이아진환 (I-6) 또는 아미노테트라하이드로싸이아진환 (I-7)의 합성
Figure 112009071766763-PCT00012
(상기 식에서, R2b 및 R2c의 적어도 한쪽은 수소이며, 그 밖의 각 기호는 상기와 같다)
제 1 공정
시판 또는 공지된 방법에 의해 조제할 수 있는 화합물 o를 에탄올, 메탄올, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔 등의 용매 중에, 싸이오요소 또는 N-메틸싸이오요소, N,N-다이메틸싸이오요소, N,N'-다이메틸싸이오요소 등의 목적 화합물에 대응하는 치환 싸이오요소와, -20℃ 내지 200℃, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃에서 0.5시간 내지 200시간, 바람직하게는 1시간 내지 120시간 반응시켜 화합물 p를 얻을 수 있다.
제 2 공정
화합물 p에 에터, 테트라하이드로퓨란 등의 용매 중, 또는 그들의 혼합 용매 중, -100℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -80℃ 내지 30℃에서, 메틸마그네슘클로라이드, 에틸마그네슘브로마이드, 벤질마그네슘브로마이드 등의 목적 화합물에 대응하는 그리냐르 시약을 가하여, 0.2시간 내지 24시간, 바람직하게는 0.5시간 내지 5시간 반응시켜 화합물 q를 얻을 수 있다.
제 3 공정
화합물 q에 톨루엔 등의 용매의 존재 하 또는 비존재 하에 트라이플루오로아세트산, 메테인설폰산, 트라이플루오로메테인설폰산, 황산 등의 산 또는 그들의 혼합물을 가하여, -20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃에서 0.5시간 내지 200시간, 바람직하게는 1시간 내지 150시간 반응시켜 화합물 (I-6)(R2c=H) 또는 (I-7)(R2b=H)를 얻을 수 있다.
아미노다이하이드로싸이아진환 (I-8)의 합성
Figure 112009071766763-PCT00013
(상기 식에서, 각 기호는 상기와 같다)
제 1 공정
공지된 방법에 의해 조제할 수 있는 화합물 r에 아세트산 등의 용매 중, 염화암모늄을, 0℃ 내지 200℃, 바람직하게는 10℃ 내지 100℃에서 0.1시간 내지 100시간, 바람직하게는 0.5시간 내지 24시간 반응시켜 화합물을 얻을 수 있다.
제 2 공정
화합물 s와 수소화리튬알루미늄, 수소화다이아이소뷰틸알루미늄 등의 환원제를, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸에터 등의 용매 중, -80℃ 내지 150℃, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃에서, 0.1시간 내지 24시간, 바람직하게는 0.5시간 내지 12시간 반응시켜 화합물 t를 얻을 수 있다.
제 3 공정
화합물 t에, 톨루엔, 클로로폼, 테트라하이드로퓨란 등의 용매 중, 다이아이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민, 피리딘, 수산화나트륨 등의 염기의 존재 하 또는 비존재 하, 4-메톡시벤질아이소싸이오사이아네이트, t-뷰틸아이소싸이오사이아네이트 등의 목적 화합물에 대응하는 아이소싸이오사이아네이트 또는 N,N-다이메틸싸이오카밤오일클로라이드, N,N-다이에틸싸이오카밤오일클로라이드 등의 목적 화합물에 대응하는 카밤오일할라이드를, 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 20℃ 내지 100℃에서 0.5시간 내지 120시간, 바람직하게는 1시간 내지 72시간 반응시켜 화합물 u를 얻을 수 있다.
제 4 공정
화합물 u를 아세토나이트릴, 톨루엔, 다이클로로메테인 등의 용매 중에, 염화싸이오닐, 옥시염화인, 사브롬화탄소-트라이페닐포스핀 등의 할로젠화제와, -80℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 20℃에서 0.1시간 내지 24시간, 바람직하게는 0.5시간 내지 12시간 반응시키거나, 화합물 u에 톨루엔, 다이클로로메테인 등의 용매 중, 트라이에틸아민 등의 염기의 존재 하에 메테인설폰일클로라이드, p-톨루엔설폰일클로라이드 등의 설폰일화제를 -80℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 20℃에서 0.1시간 내지 24시간, 바람직하게는 0.5시간 내지 12시간 반응시킨다. 수득된 할로젠화물, 또는 설폰산에스터 유도체에 다이아이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수소화나트륨, 수산화나트륨 등의 염기를, 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 20℃ 내지 100℃에서 0.5시간 내지 120시간, 바람직하게는 1시간 내지 72시간 반응시켜 화합물 (I-8)을 얻을 수 있다.
아실아미노유도체 (I-13) 및/또는 (I-14)의 합성
Figure 112009071766763-PCT00014
(상기 식에서, R17은 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄화수소환 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로환식기 등이며, 그 밖의 기호는 상기와 같다)
R2b가 수소인 화합물 (I-12)를 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메테인 등의 용매의 존재 하 또는 비존재 하에, 피리딘, 트라이에틸아민 등의 염기의 존재 하 또는 비존재 하, 벤조일클로라이드, 2-퓨로일클로라이드, 무수아세트산 등의 목적 화합물에 대응하는 치환기를 갖는 아실화제와 -80℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 40℃에서 0.1시간 내지 24시간, 바람직하게는 1시간 내지 12시간 반응시키거나, 또는 화합물 (I-12)를 다이메틸폼아마이드, 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메테인 등의 용매 중, 다이사이클로헥실카보다이이미드, 카보닐다이이미다졸 등의 탈수축합제 존재 하에 아미노산, 글라이콜산 등의 목적 화합물에 대응하는 치환기를 갖는 카복실산과 -80℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 40℃에서 0.1시간 내지 24시간, 바람직하게는 1시간 내지 12시간 반응시켜 화합물 (I-13) 및/또는 (I-14)(R2a가 수소인 경우)를 얻을 수 있다.
카밤오일 유도체 (I-17)의 합성
Figure 112009071766763-PCT00015
(상기 식에서, CONR18R19는 치환기를 갖고 있어도 좋은 카밤오일이며, 그 밖의 기호는 상기와 같다)
환 A의 치환기로서 카복실기를 갖는 화합물 (I-16)을, 다이메틸폼아마이드, 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메테인 등의 용매 중, 다이사이클로헥실카보다이이미드, 카보닐다이이미다졸, 다이사이클로헥실카보다이이미드-N-하이드록시벤조트라이아졸 등의 탈수축합제 존재 하에, 목적 화합물에 대응하는 치환기를 갖는 제 1 아민 또는 제 2 아민(아닐린, 2-아미노피리딘, 다이메틸아민 등)과 -80℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 40℃에서 0.1시간 내지 24시간, 바람직하게는 1시간 내지 12시간 반응시켜 화합물 (I-17)을 얻을 수 있다.
아실아미노유도체 (I-19)의 합성
Figure 112009071766763-PCT00016
(상기 식에서, NHR20은 치환기를 갖고 있어도 좋은 아미노이고, NR20COR21은 치환기를 갖고 있어도 좋은 아실아미노, 치환기를 갖고 있어도 좋은 유레이도, 산소상에 치환기를 갖는 카복시아미노이며, 그 밖의 각 기호는 상기와 같다)
환 A에 치환기를 갖고 있어도 좋은 아미노기를 갖는 화합물 (I-18)을, 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메테인 등의 용매의 존재 하 또는 비존재 하에, 피리딘, 트라이에틸아민 등의 염기의 존재 하 또는 비존재 하, 목적 화합물에 대응하는 치환기를 갖는 산클로라이드류, 산무수물, 클로로탄산에스터류, 아이소사이아네이트류 등의 반응제(벤조일클로라이드, 2-퓨로일클로라이드, 무수아세트산, 클로로탄산벤질, 이탄산-다이-t-뷰틸, 페닐아이소사이아네이트 등)와 -80℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 40℃에서 0.1시간 내지 24시간, 바람직하게는 1시간 내지 12시간 반응시키거나, 또는 화합물 (I-18)을 다이메틸폼아마이드, 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메테인 등의 용매 중, 다이사이클로헥실카보다이이미드, 카보닐다이이미다졸, 다이사이클로헥실카보다이이미드-N-하이드록시벤조트라이아졸 등의 탈수축합제 존재 하에 벤조산, 2-피리딘카복실산 등의 목적 화합물에 대응하는 치환기를 갖는 카복실산과 -80℃ 내지 100℃, 바람직하게는-20℃ 내지 40℃에서 0.1시간 내지 24시간, 바람직하게는 1시간 내지 12시간 반응시켜 화합물 (I-19)를 얻을 수 있다.
알킬아미노유도체 (I-20)의 합성
Figure 112009071766763-PCT00017
(상기 식에서, NHR20은 치환기를 갖고 있어도 좋은 아미노이며, R22는 저급 알킬이다)
환 A에 아미노기를 갖는 화합물 (I-18)을, 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란 등의 용매 중, 아세트산 등의 산의 존재 하 또는 비존재 하에, 벤즈알데하이드, 피리딘-2-카보알데하이드 등의 목적 화합물에 대응하는 치환기를 갖는 알데하이드 및 사이아노트라이하이드로붕산나트륨, 트라이아세톡시수소화붕소나트륨 등의 환원제와 -80℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 40℃에서 0.5시간 내지 150시간, 바람직하게는 1시간 내지 24시간 반응시켜 화합물 (I-20)을 얻을 수 있다.
치환 알콕시유도체 (I-22)의 합성
Figure 112009071766763-PCT00018
(상기 식에서, R23은 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소환식기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로환식기 등이며, 그 밖의 기호는 상기와 같다)
A 환의 치환기로서 하이드록시기를 갖는 화합물 (I-21)을, 다이메틸폼아마이드, 테트라하이드로퓨란 등의 용매 중, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 염기 존재 하에, 벤질클로라이드, 요오드화메틸 등의 목적 화합물에 대응하는 치환기를 갖는 알킬화제와 -80℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 40℃에서 0.5시간 내지 150시간, 바람직하게는 1시간 내지 24시간 반응시키거나, 또는 화합물 (I-18)을 다이메틸폼아마이드, 테트라하이드로퓨란 등의 용매 중, 트라이페닐포스핀-아조다이카복실산다이에틸 등의 미츠노부(Mitsunobu) 반응 시약의 존재 하에 2-아미노에탄올 등의 알코올류와 -80℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 40℃에서 0.5시간 내지 72시간, 바람직하게는 1시간 내지 24시간 반응시켜 화합물 (I-22)를 얻을 수 있다.
팔라듐 커플링에 의한 치환기의 도입
Figure 112009071766763-PCT00019
(상기 식에서, Hal은 할로젠이고, G는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알켄일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킨일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카보닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소환식기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로환식기 등이며, 그 밖의 기호는 상기와 같다)
환 A의 치환기로서 할로젠을 갖는 화합물 (I-23)을, 테트라하이드로퓨란, 다이메틸폼아마이드, 1, 2-다이메톡시에테인, 메탄올 등의 용매 중, 트라이에틸아민, 탄산나트륨 등의 염기, 아세트산팔라듐, 염화팔라듐 등의 팔라듐촉매 및 트라이페닐포스핀 등의 리간드 존재 하에, 목적 화합물의 치환기에 대응하는 화합물 (스타이렌, 프로파질알코올, 아릴보론산, 일산화탄소 등)과 마이크로파의 조사 하 또는 비조사 하에 있어서, -80℃ 내지 150℃, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃에서 0.5시간 내지 72시간, 바람직하게는 1시간 내지 24시간 반응시켜 화합물 (I-24)를 얻을 수 있다.
옥심 유도체 (I-26)의 합성
Figure 112009071766763-PCT00020
(상기 식에서, R24는 수소 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬 등이고, R25는 수소, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알켄일 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소환식기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로환식기 등이며, 그 밖의 기호는 상기와 같다)
환 A의 치환기로서 아실기를 갖는 화합물 (I-25)를 메탄올 또는 에탄올 등의 용매 중, 아세트산칼륨 등의 첨가제의 존재 하 또는 비존재 하에 목적화합물에 대응하는 치환기를 갖는 하이드록실아민류(하이드록실아민, 메톡실아민, O-벤질하이드록실아민 등) 또는 그 염과 -80℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 40℃에서 0.5시간 내지 150시간, 바람직하게는 1시간 내지 72시간 반응시켜 화합물 (I-26)을 얻을 수 있다.
커플링 반응
Figure 112009071766763-PCT00021
(상기 식에서, R26은 목적 화합물에 대응하는 각종 치환기이다)
제 1 공정
화합물 v를, 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메테인, 다이메틸폼아마이드 등의 용매의 존재 하 또는 비존재 하에, 피리딘, 트라이에틸아민 등의 염기의 존재 하 또는 비존재 하, 목적 화합물에 대응하는 치환기를 갖는 산클로라이드류, 산무수물, 클로로탄산에스터류, 아이소사이아네이트류 등의 반응제(벤조일클로라이드, 2-퓨로일클로라이드, 무수아세트산, 클로로탄산벤질, 이탄산-다이-t-뷰틸, 페닐아이소사이아네이트 등)와 -80℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 40℃에서 0.1시간 내지 24시간, 바람직하게는 1시간 내지 12시간 반응시키거나, 또는 화합물 A를, 다이메틸폼아마이드, 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메테인, 메탄올 등의 용매 중, 다이사이클로헥실카보다이이미드, 카보닐다이이미다졸, 다이사이클로헥실카보다이이미드-N-하이드록시벤조트라이아졸, 4-(4, 6-다이메톡시-1, 3, 5-트라이아진-2-일)-4-메틸모폴리늄클로라이드, 헥사플루오로인산 2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1, 1, 3, 3-테트라메틸유로늄 등의 탈수축합제 존재 하에 벤조산, 2-피리딘카복실산 등의 목적 화합물에 대응하는 치환기를 갖는 카복실산과 -80℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 40℃에서 0.1시간 내지 24시간, 바람직하게는 1시간 내지 12시간 반응시켜 화합물 w를 얻을 수 있다.
만일, 치환기 R에 상기 반응의 장해가 되는 기가 치환되어 있는 경우에는, 미리 적절한 보호기로 보호하고 나서 커플링 반응을 실시하여, 적당한 단계에서 탈보호 반응을 하면 좋다.
제 2 공정
화합물 w를, 염화수소, 트라이플루오로아세트산 등을 포함하는 메탄올, 에탄올, 에터, 테트라하이드로퓨란, 1, 4-다이옥세인, 염화메틸렌, 아세트산에틸 등의 용매 중, 또는 무용매 하, 트라이플루오로아세트산 중, -30℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 90℃에서 0.5시간 내지 12시간 반응시키거나, 또는 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W green (John Wiley & Sons)] 등에 기재된 방법으로 화합물 (I-27)을 얻을 수 있다.
광학 활성체의 제조
1) 광학 활성체 ae의 제조법
예컨대, 본 발명 화합물의 하나의 태양인 광학 활성체 ae는 이하의 방법에 의해 합성할 수 있다.
Figure 112009071766763-PCT00022
(상기 식에서, R1은 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알켄일 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킨일이고, R27은 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알켄일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소환식기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로환식기를 갖는 키랄인 설폭사이드 또는 α-메틸벤질 등의 키랄 보조기이고, R3a, R3b, R3c 및 R3d는 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 하이드록시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알켄일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아실, 카복시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카보닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아미노, 치환기를 갖고 있어도 좋은 카밤오일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소환식기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로환식기이고, R28은 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알켄일이고, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아실이며, 그 밖의 각 기호는 상기와 같다)
상기 화합물 y 및 z는 예컨대 (1) T.Fujisawa et al., Tetrahedron Lett., 37, 3881-3884(1996), (2) D.H.Hua et al, Sulfur Reports, vol.21, pp. 211-239(1999) (3) Y.Koriyama et al., Tetrahedron, 58, 9621-9628(2002) 또는 (4) T.Vilavan et al, Cuuent Organic Chemistry, 9, 1315-1392(2005)에 기재된 방법에 준하여, 또는 각 중간체 및 최종물의 광학 분할 또는 하기 방법에 의해 제조할 수 있다. 광학 분할 방법으로서는, 광학 활성 컬럼을 이용하여 광학 이성질체를 분리하는 방법, 효소 반응 등을 이용한 속도론적 광학 분할, 키랄인 산, 키랄인 염기를 이용한 염 형성에 의한 부분 입체 이성질체의 결정 석출 분할, 우선 정출법 등이 있다.
제 1 공정
시판 또는 공지된 방법에 의해 조제할 수 있는 화합물 x를, 에터, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 벤젠 등의 용매 또는 에터-테트라하이드로퓨란 등의 혼합 용매 중, 60℃ 내지 120℃, 바람직하게는 80℃ 내지 100℃에서, 분자체(molecular sieve) 또는 황산마그네슘 등의 존재 하, 또는 딘-스탁(Dean-Stark apparatus)을 이용하여 연속적으로 탈수를 하면서, 또는 상기 문헌에 기재된 방법에 준하여 α-메틸벤질아민, 파라-톨루엔 또는 tert-뷰틸설핀아마이드 등의 목적 화합물에 대응하는 치환기를 갖는 키랄인 시약을 가하고, 0.5시간 내지 24시간, 바람직하게는 0.5시간 내지 5시간 반응시켜 화합물 y를 얻을 수 있다.
제 2 공정
시판 또는 공지된 방법에 의해 조제할 수 있는 아세트산에스터 등의 목적 화합물에 대응하는 치환기를 갖는 시약의 리튬, 알루미늄, 아연, 타이타늄 등의 엔올레이트, 또는 아세트산에스터 등의 목적 화합물에 대응하는 치환기를 갖는 시약으로부터 조정되는 케텐실릴아세테이트를, 에터, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 염화메틸렌 등의 용매 또는 에터-테트라하이드로퓨란 등의 혼합 용매 중, 사염화타이타늄, 삼불화붕소에터 착체 등의 루이스산 존재 하 또는 비존재 하, -100℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -80℃ 내지 -30℃에서 화합물 a와 0.5시간 내지 24시간, 바람직하게는 0.5시간 내지 5시간 반응시키거나, 또는 상기 문헌 (1), (3)에 기재된 방법에 준하여 부분 입체 선택적으로 화합물 z를 얻을 수 있다.
제 3 공정
화합물 z를, 염화수소, 트라이플루오로아세트산 등을 포함하는 메탄올, 에탄올, 에터, 테트라하이드로퓨란, 1, 4-다이옥세인, 염화메틸렌, 아세트산에틸 등의 용매 중, 또는 무용매 하, 트라이플루오로아세트산 중, -30℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 90℃에서 화합물 c와 0.5시간 내지 12시간, 바람직하게는 0.5시간 내지 5시간 반응시켜 화합물 aa를 얻을 수 있다.
제 4 공정
화합물 aa를, 에터, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔 등의 용매 또는 에터-테트라하이드로퓨란 등의 혼합 용매 중, -30℃ 내지 30℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 20℃에서, 보레인-테트라하이드로퓨란착체, 보레인-다이메틸설파이드착체, 보레인-트라이에틸아민착체, 보레인-피리딘착체 등의 환원제, 또는 그들의 에터, 테트라하이드로퓨란 용액을 가하여, 0.5시간 내지 12시간, 바람직하게는 0.5시간 내지 5시간 반응시켜 화합물 ab를 얻을 수 있다.
제 5 공정
화합물 ab의 염화메틸렌, 톨루엔 등의 용매 중, 또는 염화메틸렌-물 등의 혼합 용매 중, 탄산칼슘, 탄산칼륨 등을 가하고, -30℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 25℃에서 싸이오포스젠을 가하여 0.5시간 내지 12시간, 바람직하게는 0.5시간 내지 5시간 반응시켜 화합물 ac를 얻을 수 있다.
제 6 공정
화합물 ac의 염화메틸렌, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔 등의 용매 중, -30℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 20℃에서 옥사릴클로라이드, 싸이오닐클로라이드 등과 촉매량의 N,N-다이메틸폼아마이드를 가하여 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 20℃ 내지 90℃에서, 0.5시간 내지 12시간, 바람직하게는 0.5시간 내지 5시간 반응시키거나, 또는 문헌 [Comprehensive Organic Transformations, Richard C Larock (Mcgraw-Hill)]에 기재된 방법으로 화합물 ad를 얻을 수 있다.
제 7 공정
화합물 ad의 아세트산에틸, 염화메틸렌, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔 등의 용매 중, -30℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 30℃에서 15 내지 30% 암모니아수 또는 tert-뷰틸아민 등의 목적 화합물에 대응하는 치환기를 갖는 시약을 가하여 -10℃ 내지 30℃, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃에서, 0.5시간 내지 72시간, 반응시켜 화합물 ae-i 또는 화합물 ae-ii를 얻을 수 있다.
이렇게 해서 수득된 화합물 ae-i 또는 화합물 ae-ii의 R2a 및/또는 R2b가 수소인 경우에는, 필요하다면 통상적 방법에 의해 원하는 치환기 R2a 및 R2b를 도입해도 좋다.
1') 광학 활성체의 제조법 B
본 발명의 광학 활성체 ah는 추가로 하기의 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
Figure 112009071766763-PCT00023
(상기 식에서, 각 기호는 상기와 같다)
제 1 공정 내지 제 4 공정은 상기 1)과 같다.
제 5 공정
화합물 ab의 염화메틸렌, 톨루엔, 아세톤 등의 용매 중, 또는 혼합 용매 중, -30℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 25℃에서, 시판 또는 공지된 방법에 의해 조정한 보호기를 갖는 아이소싸이오사이아네이트를 가하여 0.5시간 내지 12시간, 바람직하게는 0.5시간 내지 5시간 반응시켜 화합물 ag를 얻을 수 있다.
제 6 공정
화합물 ag의 염화메틸렌, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔 등의 용매 중, -30℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 25℃에서, 옥사릴클로라이드, 싸이오닐클로라이드 등과 촉매량의 N,N-다이메틸폼아마이드를 가하거나, 또는 1-클로로-N,N-2-트라이메틸-1-프로펜일아민을 가하여 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 20℃ 내지 90℃에서, 0.5시간 내지 72시간 반응시켜 화합물 ah-i 또는 ah-ii를 얻을 수 있다.
2) R3a 및 R3b의 도입
본 발명 화합물의 광학 활성체 ae-iii 또는 ae-iv는 하기와 같이 치환기 R3a 및 R3b의 도입에 의해서도 제조할 수 있다.
Figure 112009071766763-PCT00024
(상기 식에서, 각 기호는 상기와 같다)
S의 인접 위치의 탄소원자에 치환기 R3a 및 R3b가 치환된 화합물 ae-iii 또는 ae-iv를 얻는 경우에는, 상기 1)의 방법 중 제 3 공정 및 제 4 공정 대신에 이하의 제 3' 공정 및 제 4' 공정을 실시하여, 미리 치환기 R3a 및 R3b를 도입하면 바람직하다.
제 3' 공정
에터, 테트라하이드로퓨란 등의 용매 또는 에터-테트라하이드로퓨란 등의 혼합 용매 중, 화합물 z에 -100℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -80℃ 내지 30℃에서 메틸마그네슘클로라이드, 에틸마그네슘브로마이드 등의 목적 화합물에 대응하는 치환기를 갖는 그리냐르 시약을 가하거나, 또는 화합물 z에서 와인랩 아마이드(Weinreb Amide)를 경유하여, R3aMgBr, R3bMgBr 등의 목적 화합물에 대응하는 치환기를 갖는 그리냐르 시약을 순차적으로 작용시키고, 0.2시간 내지 24시간, 바람직하게는 0.2시간 내지 5시간 반응시켜 화합물 aa'을 얻을 수 있다.
제 4' 공정
화합물 aa'을 염화수소, 트라이플루오로아세트산 등을 포함하는 메탄올, 에탄올, 에터, 테트라하이드로퓨란, 1, 4-다이옥세인, 염화메틸렌, 아세트산에틸 등의 용매 중, 또는 무용매 하, 트라이플루오로아세트산 중, -30℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 90℃에서, 0.5시간 내지 12시간, 바람직하게는 0.5시간 내지 5시간 반응시켜 화합물 ab'을 얻을 수 있다.
이하, 상기 1)의 제 5 내지 제 7 공정과 같은 반응을 실시하여 목적 화합물 ae-iii 또는 ae-iv가 얻어진다.
또한, 화합물 ad'에 있어서의 치환기 L이 탈리하고, 하기에 나타내는 화합물 ad''이 수득된 경우는, 상기 1)의 방법 중 제 7 공정 대신에 이하의 제 7' 공정을 실시하여, 원하는 화합물 ae'-iii 또는 ae'-iv가 얻어진다.
Figure 112009071766763-PCT00025
제 7' 공정
화합물 ad''을 진한 황산, 트라이플루오로아세트산, 트라이플루오로메테인설폰산 등에 용해하여, -30℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 40℃에서 0.1시간 내지 12시간, 바람직하게는 0.5시간 내지 5시간 반응시켜 화합물 ae'을 얻을 수 있다.
3) 치환기의 변환 (1)
다음으로 나타내는 것은 치환기의 변환에 의한 화합물 af-1의 합성이다.
Figure 112009071766763-PCT00026
(상기 식에서, R8a 및 R8b는 아미노 보호기, 그 밖의 각 기호는 상기와 같다)
테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 자일렌 등의 용매 중, 화합물 ae-1에, 트리스다이벤질리덴아세톤다이팔라듐, 아세트산팔라듐, 또는 계(系) 내에서 조제되는 팔라듐(0) 등과 트라이-tert-뷰틸포스핀, 다이사이클로헥실바이페닐포스핀 등의 포스핀리간드를 가하고, -10℃ 내지 30℃에서 리튬헥사메틸다이다이실아자이드, 벤조페논이민 등의 목적 화합물에 대응하는 치환기를 갖는 시약을 가하여, 30℃ 내지 120℃, 바람직하게는 50℃ 내지 100℃에서 0.5시간 내지 48시간, 바람직하게는 3시간 내지 20시간, 반응시켜 화합물 af-1을 얻을 수 있다.
아미노보호기로서는 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons)] 등에 기재된 방법으로 탈보호할 수 있는 치환기이면 좋고, 예컨대 저급 알콕시카보닐, 저급 알켄일옥시카보닐, 트라이알킬실릴, 아실, 메테인설폰일, 트라이플루오로에탄설폰일, 톨루엔설폰일 등을 들 수 있다.
4) 치환기의 변환 (2)
이하는 치환기의 변환에 의한 화합물 af-2의 합성이다.
Figure 112009071766763-PCT00027
(상기 식에서, 각 기호는 상기와 같다)
테트라하이드로퓨란, 아세트산에틸, 메탄올 등의 용매 중, 화합물 ae-2에 10% 팔라듐/탄소 등의 접촉 환원 촉매를 가하여 상압 내지 5기압, 바람직하게는 상압 내지 2기압의 수소 분위기 하, 30℃ 내지 120℃, 바람직하게는 50℃ 내지 80℃에서 0.5시간 내지 48시간, 바람직하게는 6시간 내지 20시간 반응시키거나, 또는 문헌 [Comprehensive Organic Transformations, Richard C Larock (Mcgraw-Hill)]에 기재된 방법으로 화합물 af-2를 얻을 수 있다.
5) 치환기의 변환 (3)
이하는 치환기의 변환에 의한 화합물 af-3의 합성이다.
Figure 112009071766763-PCT00028
(상기 식에서, R9는 하이드록시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬싸이오, 치환기를 갖고 있어도 좋은 갖고 있어도 좋은 저급 알킬아미노, 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 탄소환 옥시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로환 옥시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 탄소환 싸이오, 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로환 싸이오, 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 탄소환 아미노, 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로환 아미노, 사이아노, 아자이드, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소환식기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로환식기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 카밤오일 등이며, 그 밖의 각 기호는 상기와 같다)
테트라하이드로퓨란, 에탄올 등의 용매 중, 화합물 ae-3에, 에탄올, 메테인싸이올, 다이메틸아민 등의 목적 화합물에 대응하는 치환기를 갖는 시약을 나트륨메톡사이드, 칼륨 tert-뷰톡사이드, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 염기 존재 하 또는 비존재 하, -10℃ 내지 50℃에서 가하여 0.5시간 내지 12시간, 바람직하게는 1시간 내지 8시간 반응시켜 화합물 af-3을 얻을 수 있다.
이하, 필요하다면 상술한 화합물 (I-19)를 제조하는 방법과 같이 커플링 반응을 실시하면 좋다.
상기 모든 공정에서, 반응의 장해가 되는 치환기(예컨대, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 폼일, 카보닐, 카복실 등)를 갖는 경우에는, 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons)] 등에 기재된 방법으로 미리 보호하고, 바람직한 단계에서 그 보호기를 제거하면 바람직하다.
또한, 상기 모든 공정에 대하여 실시하는 공정의 순서를 적절히 변경할 수 있고, 각 중간체를 단리(單離)하여 다음 공정에 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 중, 이하의 화합물이 바람직하다.
Figure 112009071766763-PCT00029
화학식 1a 에 있어서,
1) 환 A'이 페닐 또는 함질소 방향족 헤테로환식기인 화합물(이하, 환 A'이 A'1인 화합물로 한다),
환 A'이 벤젠, 피리딘, 인돌, 벤즈아이소옥사졸, 벤조피라졸 또는 벤조퓨란, 벤조싸이오펜, 벤조다이옥솔, 다이하이드로벤조다이옥솔레인인 화합물(이하, 환 A'이 A'2인 화합물로 한다),
환 A'이 벤젠인 화합물(이하, 환 A'이 A'3인 화합물로 한다),
환 A'이 피리딘인 화합물(이하, 환 A'이 A'4인 화합물로 한다),
2) R1이 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬인 화합물(이하, R1이 R1-1인 화합물로 한다),
R1이 메틸인 화합물(이하, R1이 R1-2인 화합물로 한다),
3) R2a 및 R2b가 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 아실인 화합물(이하, R2a 및 R2b가 R2-1인 화합물로 한다),
R2a 및 R2b가 모두 수소인 화합물(이하, R2a 및 R2b가 R2-2인 화합물로 한다),
4) R3a, R3b, R3c 및 R3d가 각각 독립적으로, 수소, 할로젠, 하이드록시, 저급 알킬 또는 아미노인 화합물(이하, R3a, R3b, R3c 및 R3d가 R3-1인 화합물로 한다),
R3a 및 R3b, 또는 R3c 및 R3d가 함께 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하는 화합물(이하, R3a, R3b, R3c 및 R3d가 R3-2인 화합물로 한다),
R3a 및 R3b, 또는 R3c 및 R3d가 할로젠 또는 저급 알킬로부터 선택되는 동일한 치환기인 화합물(이하, R3a, R3b, R3c 및 R3d가 R3-3인 화합물로 한다),
R3a, R3b, R3c 및 R3d가 모두 수소인 화합물(이하, R3a, R3b, R3c 및 R3d가 R3-4인 화합물로 한다),
5) n이 0 내지 2이며, R4가 각각 독립적으로 할로젠, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 알킬싸이오, 옥소, 저급 알킬렌다이옥시인 화합물(이하, R4가 R4-1인 화합물로 한다),
n이 0 내지 2이며, R4가 각각 독립적으로 할로젠인 화합물(이하, R4가 R4-2인 화합물로 한다),
6) G가 상기 (ii), (iv), (v), (x), (xiii) 또는 (xiv)인 화합물(이하, G가 G1인 화합물로 한다),
G가 상기 (ii'), (ii''), (iv'), (v'), (x'), (xiii') 또는 (xiv')인 화합물 (이하, G가 G2인 화합물로 한다),
G가 상기 (ii'), (ii''), (iv'), (v'), (x'), (xiii') 또는 (xiv')이며, 환 B가 치환기를 갖고 있어도 좋은 피리딜, 치환기를 갖고 있어도 좋은 피라진일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 싸이아졸릴, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아이소옥사졸릴, 치환기를 갖고 있어도 좋은 벤조싸이아졸릴, 치환기를 갖고 있어도 좋은 싸이아졸 로피리딜, 치환기를 갖고 있어도 좋은 퀴놀릴, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아이소퀴롤릴 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 나프틸리디닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 퀴나졸리닐 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 피리도피리미디닐인 화합물(이하, G가 G3인 화합물로 한다),
G가 상기 (ii')인 화합물(이하, G가 G4인 화합물로 한다),
환 A', R1, R2a 및 R2b, R3a, R3b, R3c 및 R3d, n 및 R4, G의 조합이 이하의 것인 화합물.
(A'1, R1-1, R2-1, R3-1, R4-1, G1), (A'1, R1-1, R2-1, R3-1, R4-1, G2), (A'1, R1-1, R2-1, R3-1, R4-1, G3), (A'1, R1-1, R2-1, R3-1, R4-1, G4), (A'1, R1-1, R2-1, R3-1, R4-2, G1), (A'1, R1-1, R2-1, R3-1, R4-2, G2), (A'1, R1-1, R2-1, R3-1, R4-2, G3), (A'1, R1-1, R2-1, R3-1, R4-2, G4), (A'1, R1-1, R2-1, R3-2, R4-1, G1), (A'1, R1-1, R2-1, R3-2, R4-1, G2), (A'1, R1-1, R2-1, R3-2, R4-1, G3), (A'1, R1-1, R2-1, R3-2, R4-1, G4), (A'1, R1-1, R2-1, R3-2, R4-2, G1), (A'1, R1-1, R2-1, R3-2, R4-2, G2), (A'1, R1-1, R2-1, R3-2, R4-2, G3), (A'1, R1-1, R2-1, R3-2, R4-2, G4), (A'1, R1-1, R2-1, R3-3, R4-1, G1), (A'1, R1-1, R2-1, R3-3, R4-1, G2), (A'1, R1-1, R2-1, R3-3, R4-1, G3), (A'1, R1-1, R2-1, R3-3, R4-1, G4), (A'1, R1-1, R2-1, R3-3, R4-2, G1), (A'1, R1-1, R2-1, R3-3, R4-2, G2), (A'1, R1-1, R2-1, R3-3, R4-2, G3), (A'1, R1-1, R2-1, R3-3, R4-2, G4), (A'1, R1-1, R2-1, R3-4, R4-1, G1), (A'1, R1-1, R2-1, R3-4, R4-1, G2), (A'1, R1-1, R2-1, R3-4, R4-1, G3), (A'1, R1-1, R2-1, R3-4, R4-1, G4), (A'1, R1-1, R2-1, R3-4, R4-2, G1), (A'1, R1-1, R2-1, R3-4, R4-2, G2), (A'1, R1-1, R2-1, R3-4, R4-2, G3), (A'1, R1-1, R2-1, R3-4, R4-2, G4), (A'1, R1-1, R2-2, R3-1, R4-1, G1), (A'1, R1-1, R2-2, R3-1, R4-1, G2), (A'1, R1-1, R2-2, R3-1, R4-1, G3), (A'1, R1-1, R2-2, R3-1, R4-1, G4), (A'1, R1-1, R2-2, R3-1, R4-2, G1), (A'1, R1-1, R2-2, R3-1, R4-2, G2), (A'1, R1-1, R2-2, R3-1, R4-2, G3), (A'1, R1-1, R2-2, R3-1, R4-2, G4), (A'1, R1-1, R2-2, R3-2, R4-1, G1), (A'1, R1-1, R2-2, R3-2, R4-1, G2), (A'1, R1-1, R2-2, R3-2, R4-1, G3), (A'1, R1-1, R2-2, R3-2, R4-1, G4), (A'1, R1-1, R2-2, R3-2, R4-2, G1), (A'1, R1-1, R2-2, R3-2, R4-2, G2), (A'1, R1-1, R2-2, R3-2, R4-2, G3), (A'1, R1-1, R2-2, R3-2, R4-2, G4), (A'1, R1-1, R2-2, R3-3, R4-1, G1), (A'1, R1-1, R2-2, R3-3, R4-1, G2), (A'1, R1-1, R2-2, R3-3, R4-1, G3), (A'1, R1-1, R2-2, R3-3, R4-1, G4), (A'1, R1-1, R2-2, R3-3, R4-2, G1), (A'1, R1-1, R2-2, R3-3, R4-2, G2), (A'1, R1-1, R2-2, R3-3, R4-2, G3), (A'1, R1-1, R2-2, R3-3, R4-2, G4), (A'1, R1-1, R2-2, R3-4, R4-1, G1), (A'1, R1-1, R2-2, R3-4, R4-1, G2), (A'1, R1-1, R2-2, R3-4, R4-1, G3), (A'1, R1-1, R2-2, R3-4, R4-1, G4), (A'1, R1-1, R2-2, R3-4, R4-2, G1), (A'1, R1-1, R2-2, R3-4, R4-2, G2), (A'1, R1-1, R2-2, R3-4, R4-2, G3), (A'1, R1-1, R2-2, R3-4, R4-2, G4), (A'1, R1-2, R2-1, R3-1, R4-1, G1), (A'1, R1-2, R2-1, R3-1, R4-1, G2), (A'1, R1-2, R2-1, R3-1, R4-1, G3), (A'1, R1-2, R2-1, R3-1, R4-1, G4), (A'1, R1-2, R2-1, R3-1, R4-2, G1), (A'1, R1-2, R2-1, R3-1, R4-2, G2), (A'1, R1-2, R2-1, R3-1, R4-2, G3), (A'1, R1-2, R2-1, R3-1, R4-2, G4), (A'1, R1-2, R2-1, R3-2, R4-1, G1), (A'1, R1-2, R2-1, R3-2, R4-1, G2), (A'1, R1-2, R2-1, R3-2, R4-1, G3), (A'1, R1-2, R2-1, R3-2, R4-1, G4), (A'1, R1-2, R2-1, R3-2, R4-2, G1), (A'1, R1-2, R2-1, R3-2, R4-2, G2), (A'1, R1-2, R2-1, R3-2, R4-2, G3), (A'1, R1-2, R2-1, R3-2, R4-2, G4), (A'1, R1-2, R2-1, R3-3, R4-1, G1), (A'1, R1-2, R2-1, R3-3, R4-1, G2), (A'1, R1-2, R2-1, R3-3, R4-1, G3), (A'1, R1-2, R2-1, R3-3, R4-1, G4), (A'1, R1-2, R2-1, R3-3, R4-2, G1), (A'1, R1-2, R2-1, R3-3, R4-2, G2), (A'1, R1-2, R2-1, R3-3, R4-2, G3), (A'1, R1-2, R2-1, R3-3, R4-2, G4), (A'1, R1-2, R2-1, R3-4, R4-1, G1), (A'1, R1-2, R2-1, R3-4, R4-1, G2), (A'1, R1-2, R2-1, R3-4, R4-1, G3), (A'1, R1-2, R2-1, R3-4, R4-1, G4), (A'1, R1-2, R2-1, R3-4, R4-2, G1), (A'1, R1-2, R2-1, R3-4, R4-2, G2), (A'1, R1-2, R2-1, R3-4, R4-2, G3), (A'1, R1-2, R2-1, R3-4, R4-2, G4), (A'1, R1-2, R2-2, R3-1, R4-1, G1), (A'1, R1-2, R2-2, R3-1, R4-1, G2), (A'1, R1-2, R2-2, R3-1, R4-1, G3), (A'1, R1-2, R2-2, R3-1, R4-1, G4), (A'1, R1-2, R2-2, R3-1, R4-2, G1), (A'1, R1-2, R2-2, R3-1, R4-2, G2), (A'1, R1-2, R2-2, R3-1, R4-2, G3), (A'1, R1-2, R2-2, R3-1, R4-2, G4), (A'1, R1-2, R2-2, R3-2, R4-1, G1), (A'1, R1-2, R2-2, R3-2, R4-1, G2), (A'1, R1-2, R2-2, R3-2, R4-1, G3), (A'1, R1-2, R2-2, R3-2, R4-1, G4), (A'1, R1-2, R2-2, R3-2, R4-2, G1), (A'1, R1-2, R2-2, R3-2, R4-2, G2), (A'1, R1-2, R2-2, R3-2, R4-2, G3), (A'1, R1-2, R2-2, R3-2, R4-2, G4), (A'1, R1-2, R2-2, R3-3, R4-1, G1), (A'1, R1-2, R2-2, R3-3, R4-1, G2), (A'1, R1-2, R2-2, R3-3, R4-1, G3), (A'1, R1-2, R2-2, R3-3, R4-1, G4), (A'1, R1-2, R2-2, R3-3, R4-2, G1), (A'1, R1-2, R2-2, R3-3, R4-2, G2), (A'1, R1-2, R2-2, R3-3, R4-2, G3), (A'1, R1-2, R2-2, R3-3, R4-2, G4), (A'1, R1-2, R2-2, R3-4, R4-1, G1), (A'1, R1-2, R2-2, R3-4, R4-1, G2), (A'1, R1-2, R2-2, R3-4, R4-1, G3), (A'1, R1-2, R2-2, R3-4, R4-1, G4), (A'1, R1-2, R2-2, R3-4, R4-2, G1), (A'1, R1-2, R2-2, R3-4, R4-2, G2), (A'1, R1-2, R2-2, R3-4, R4-2, G3), (A'1, R1-2, R2-2, R3-4, R4-2, G4),
(A'2, R1-1, R2-1, R3-1, R4-1, G1), (A'2, R1-1, R2-1, R3-1, R4-1, G2), (A'2, R1-1, R2-1, R3-1, R4-1, G3), (A'2, R1-1, R2-1, R3-1, R4-1, G4), (A'2, R1-1, R2-1, R3-1, R4-2, G1), (A'2, R1-1, R2-1, R3-1, R4-2, G2), (A'2, R1-1, R2-1, R3-1, R4-2, G3), (A'2, R1-1, R2-1, R3-1, R4-2, G4), (A'2, R1-1, R2-1, R3-2, R4-1, G1), (A'2, R1-1, R2-1, R3-2, R4-1, G2), (A'2, R1-1, R2-1, R3-2, R4-1, G3), (A'2, R1-1, R2-1, R3-2, R4-1, G4), (A'2, R1-1, R2-1, R3-2, R4-2, G1), (A'2, R1-1, R2-1, R3-2, R4-2, G2), (A'2, R1-1, R2-1, R3-2, R4-2, G3), (A'2, R1-1, R2-1, R3-2, R4-2, G4), (A'2, R1-1, R2-1, R3-3, R4-1, G1), (A'2, R1-1, R2-1, R3-3, R4-1, G2), (A'2, R1-1, R2-1, R3-3, R4-1, G3), (A'2, R1-1, R2-1, R3-3, R4-1, G4), (A'2, R1-1, R2-1, R3-3, R4-2, G1), (A'2, R1-1, R2-1, R3-3, R4-2, G2), (A'2, R1-1, R2-1, R3-3, R4-2, G3), (A'2, R1-1, R2-1, R3-3, R4-2, G4), (A'2, R1-1, R2-1, R3-4, R4-1, G1), (A'2, R1-1, R2-1, R3-4, R4-1, G2), (A'2, R1-1, R2-1, R3-4, R4-1, G3), (A'2, R1-1, R2-1, R3-4, R4-1, G4), (A'2, R1-1, R2-1, R3-4, R4-2, G1), (A'2, R1-1, R2-1, R3-4, R4-2, G2), (A'2, R1-1, R2-1, R3-4, R4-2, G3), (A'2, R1-1, R2-1, R3-4, R4-2, G4), (A'2, R1-1, R2-2, R3-1, R4-1, G1), (A'2, R1-1, R2-2, R3-1, R4-1, G2), (A'2, R1-1, R2-2, R3-1, R4-1, G3), (A'2, R1-1, R2-2, R3-1, R4-1, G4), (A'2, R1-1, R2-2, R3-1, R4-2, G1), (A'2, R1-1, R2-2, R3-1, R4-2, G2), (A'2, R1-1, R2-2, R3-1, R4-2, G3), (A'2, R1-1, R2-2, R3-1, R4-2, G4), (A'2, R1-1, R2-2, R3-2, R4-1, G1), (A'2, R1-1, R2-2, R3-2, R4-1, G2), (A'2, R1-1, R2-2, R3-2, R4-1, G3), (A'2, R1-1, R2-2, R3-2, R4-1, G4), (A'2, R1-1, R2-2, R3-2, R4-2, G1), (A'2, R1-1, R2-2, R3-2, R4-2, G2), (A'2, R1-1, R2-2, R3-2, R4-2, G3), (A'2, R1-1, R2-2, R3-2, R4-2, G4), (A'2, R1-1, R2-2, R3-3, R4-1, G1), (A'2, R1-1, R2-2, R3-3, R4-1, G2), (A'2, R1-1, R2-2, R3-3, R4-1, G3), (A'2, R1-1, R2-2, R3-3, R4-1, G4), (A'2, R1-1, R2-2, R3-3, R4-2, G1), (A'2, R1-1, R2-2, R3-3, R4-2, G2), (A'2, R1-1, R2-2, R3-3, R4-2, G3), (A'2, R1-1, R2-2, R3-3, R4-2, G4), (A'2, R1-1, R2-2, R3-4, R4-1, G1), (A'2, R1-1, R2-2, R3-4, R4-1, G2), (A'2, R1-1, R2-2, R3-4, R4-1, G3), (A'2, R1-1, R2-2, R3-4, R4-1, G4), (A'2, R1-1, R2-2, R3-4, R4-2, G1), (A'2, R1-1, R2-2, R3-4, R4-2, G2), (A'2, R1-1, R2-2, R3-4, R4-2, G3), (A'2, R1-1, R2-2, R3-4, R4-2, G4), (A'2, R1-2, R2-1, R3-1, R4-1, G1), (A'2, R1-2, R2-1, R3-1, R4-1, G2), (A'2, R1-2, R2-1, R3-1, R4-1, G3), (A'2, R1-2, R2-1, R3-1, R4-1, G4), (A'2, R1-2, R2-1, R3-1, R4-2, G1), (A'2, R1-2, R2-1, R3-1, R4-2, G2), (A'2, R1-2, R2-1, R3-1, R4-2, G3), (A'2, R1-2, R2-1, R3-1, R4-2, G4), (A'2, R1-2, R2-1, R3-2, R4-1, G1), (A'2, R1-2, R2-1, R3-2, R4-1, G2), (A'2, R1-2, R2-1, R3-2, R4-1, G3), (A'2, R1-2, R2-1, R3-2, R4-1, G4), (A'2, R1-2, R2-1, R3-2, R4-2, G1), (A'2, R1-2, R2-1, R3-2, R4-2, G2), (A'2, R1-2, R2-1, R3-2, R4-2, G3), (A'2, R1-2, R2-1, R3-2, R4-2, G4), (A'2, R1-2, R2-1, R3-3, R4-1, G1), (A'2, R1-2, R2-1, R3-3, R4-1, G2), (A'2, R1-2, R2-1, R3-3, R4-1, G3), (A'2, R1-2, R2-1, R3-3, R4-1, G4), (A'2, R1-2, R2-1, R3-3, R4-2, G1), (A'2, R1-2, R2-1, R3-3, R4-2, G2), (A'2, R1-2, R2-1, R3-3, R4-2, G3), (A'2, R1-2, R2-1, R3-3, R4-2, G4), (A'2, R1-2, R2-1, R3-4, R4-1, G1), (A'2, R1-2, R2-1, R3-4, R4-1, G2), (A'2, R1-2, R2-1, R3-4, R4-1, G3), (A'2, R1-2, R2-1, R3-4, R4-1, G4), (A'2, R1-2, R2-1, R3-4, R4-2, G1), (A'2, R1-2, R2-1, R3-4, R4-2, G2), (A'2, R1-2, R2-1, R3-4, R4-2, G3), (A'2, R1-2, R2-1, R3-4, R4-2, G4), (A'2, R1-2, R2-2, R3-1, R4-1, G1), (A'2, R1-2, R2-2, R3-1, R4-1, G2), (A'2, R1-2, R2-2, R3-1, R4-1, G3), (A'2, R1-2, R2-2, R3-1, R4-1, G4), (A'2, R1-2, R2-2, R3-1, R4-2, G1), (A'2, R1-2, R2-2, R3-1, R4-2, G2), (A'2, R1-2, R2-2, R3-1, R4-2, G3), (A'2, R1-2, R2-2, R3-1, R4-2, G4), (A'2, R1-2, R2-2, R3-2, R4-1, G1), (A'2, R1-2, R2-2, R3-2, R4-1, G2), (A'2, R1-2, R2-2, R3-2, R4-1, G3), (A'2, R1-2, R2-2, R3-2, R4-1, G4), (A'2, R1-2, R2-2, R3-2, R4-2, G1), (A'2, R1-2, R2-2, R3-2, R4-2, G2), (A'2, R1-2, R2-2, R3-2, R4-2, G3), (A'2, R1-2, R2-2, R3-2, R4-2, G4), (A'2, R1-2, R2-2, R3-3, R4-1, G1), (A'2, R1-2, R2-2, R3-3, R4-1, G2), (A'2, R1-2, R2-2, R3-3, R4-1, G3), (A'2, R1-2, R2-2, R3-3, R4-1, G4), (A'2, R1-2, R2-2, R3-3, R4-2, G1), (A'2, R1-2, R2-2, R3-3, R4-2, G2), (A'2, R1-2, R2-2, R3-3, R4-2, G3), (A'2, R1-2, R2-2, R3-3, R4-2, G4), (A'2, R1-2, R2-2, R3-4, R4-1, G1), (A'2, R1-2, R2-2, R3-4, R4-1, G2), (A'2, R1-2, R2-2, R3-4, R4-1, G3), (A'2, R1-2, R2-2, R3-4, R4-1, G4), (A'2, R1-2, R2-2, R3-4, R4-2, G1), (A'2, R1-2, R2-2, R3-4, R4-2, G2), (A'2, R1-2, R2-2, R3-4, R4-2, G3), (A'2, R1-2, R2-2, R3-4, R4-2, G4),
(A'3, R1-1, R2-1, R3-1, R4-1, G1), (A'3, R1-1, R2-1, R3-1, R4-1, G2), (A'3, R1-1, R2-1, R3-1, R4-1, G3), (A'3, R1-1, R2-1, R3-1, R4-1, G4), (A'3, R1-1, R2-1, R3-1, R4-2, G1), (A'3, R1-1, R2-1, R3-1, R4-2, G2), (A'3, R1-1, R2-1, R3-1, R4-2, G3), (A'3, R1-1, R2-1, R3-1, R4-2, G4), (A'3, R1-1, R2-1, R3-2, R4-1, G1), (A'3, R1-1, R2-1, R3-2, R4-1, G2), (A'3, R1-1, R2-1, R3-2, R4-1, G3), (A'3, R1-1, R2-1, R3-2, R4-1, G4), (A'3, R1-1, R2-1, R3-2, R4-2, G1), (A'3, R1-1, R2-1, R3-2, R4-2, G2), (A'3, R1-1, R2-1, R3-2, R4-2, G3), (A'3, R1-1, R2-1, R3-2, R4-2, G4), (A'3, R1-1, R2-1, R3-3, R4-1, G1), (A'3, R1-1, R2-1, R3-3, R4-1, G2), (A'3, R1-1, R2-1, R3-3, R4-1, G3), (A'3, R1-1, R2-1, R3-3, R4-1, G4), (A'3, R1-1, R2-1, R3-3, R4-2, G1), (A'3, R1-1, R2-1, R3-3, R4-2, G2), (A'3, R1-1, R2-1, R3-3, R4-2, G3), (A'3, R1-1, R2-1, R3-3, R4-2, G4), (A'3, R1-1, R2-1, R3-4, R4-1, G1), (A'3, R1-1, R2-1, R3-4, R4-1, G2), (A'3, R1-1, R2-1, R3-4, R4-1, G3), (A'3, R1-1, R2-1, R3-4, R4-1, G4), (A'3, R1-1, R2-1, R3-4, R4-2, G1), (A'3, R1-1, R2-1, R3-4, R4-2, G2), (A'3, R1-1, R2-1, R3-4, R4-2, G3), (A'3, R1-1, R2-1, R3-4, R4-2, G4), (A'3, R1-1, R2-2, R3-1, R4-1, G1), (A'3, R1-1, R2-2, R3-1, R4-1, G2), (A'3, R1-1, R2-2, R3-1, R4-1, G3), (A'3, R1-1, R2-2, R3-1, R4-1, G4), (A'3, R1-1, R2-2, R3-1, R4-2, G1), (A'3, R1-1, R2-2, R3-1, R4-2, G2), (A'3, R1-1, R2-2, R3-1, R4-2, G3), (A'3, R1-1, R2-2, R3-1, R4-2, G4), (A'3, R1-1, R2-2, R3-2, R4-1, G1), (A'3, R1-1, R2-2, R3-2, R4-1, G2), (A'3, R1-1, R2-2, R3-2, R4-1, G3), (A'3, R1-1, R2-2, R3-2, R4-1, G4), (A'3, R1-1, R2-2, R3-2, R4-2, G1), (A'3, R1-1, R2-2, R3-2, R4-2, G2), (A'3, R1-1, R2-2, R3-2, R4-2, G3), (A'3, R1-1, R2-2, R3-2, R4-2, G4), (A'3, R1-1, R2-2, R3-3, R4-1, G1), (A'3, R1-1, R2-2, R3-3, R4-1, G2), (A'3, R1-1, R2-2, R3-3, R4-1, G3), (A'3, R1-1, R2-2, R3-3, R4-1, G4), (A'3, R1-1, R2-2, R3-3, R4-2, G1), (A'3, R1-1, R2-2, R3-3, R4-2, G2), (A'3, R1-1, R2-2, R3-3, R4-2, G3), (A'3, R1-1, R2-2, R3-3, R4-2, G4), (A'3, R1-1, R2-2, R3-4, R4-1, G1), (A'3, R1-1, R2-2, R3-4, R4-1, G2), (A'3, R1-1, R2-2, R3-4, R4-1, G3), (A'3, R1-1, R2-2, R3-4, R4-1, G4), (A'3, R1-1, R2-2, R3-4, R4-2, G1), (A'3, R1-1, R2-2, R3-4, R4-2, G2), (A'3, R1-1, R2-2, R3-4, R4-2, G3), (A'3, R1-1, R2-2, R3-4, R4-2, G4), (A'3, R1-2, R2-1, R3-1, R4-1, G1), (A'3, R1-2, R2-1, R3-1, R4-1, G2), (A'3, R1-2, R2-1, R3-1, R4-1, G3), (A'3, R1-2, R2-1, R3-1, R4-1, G4), (A'3, R1-2, R2-1, R3-1, R4-2, G1), (A'3, R1-2, R2-1, R3-1, R4-2, G2), (A'3, R1-2, R2-1, R3-1, R4-2, G3), (A'3, R1-2, R2-1, R3-1, R4-2, G4), (A'3, R1-2, R2-1, R3-2, R4-1, G1), (A'3, R1-2, R2-1, R3-2, R4-1, G2), (A'3, R1-2, R2-1, R3-2, R4-1, G3), (A'3, R1-2, R2-1, R3-2, R4-1, G4), (A'3, R1-2, R2-1, R3-2, R4-2, G1), (A'3, R1-2, R2-1, R3-2, R4-2, G2), (A'3, R1-2, R2-1, R3-2, R4-2, G3), (A'3, R1-2, R2-1, R3-2, R4-2, G4), (A'3, R1-2, R2-1, R3-3, R4-1, G1), (A'3, R1-2, R2-1, R3-3, R4-1, G2), (A'3, R1-2, R2-1, R3-3, R4-1, G3), (A'3, R1-2, R2-1, R3-3, R4-1, G4), (A'3, R1-2, R2-1, R3-3, R4-2, G1), (A'3, R1-2, R2-1, R3-3, R4-2, G2), (A'3, R1-2, R2-1, R3-3, R4-2, G3), (A'3, R1-2, R2-1, R3-3, R4-2, G4), (A'3, R1-2, R2-1, R3-4, R4-1, G1), (A'3, R1-2, R2-1, R3-4, R4-1, G2), (A'3, R1-2, R2-1, R3-4, R4-1, G3), (A'3, R1-2, R2-1, R3-4, R4-1, G4), (A'3, R1-2, R2-1, R3-4, R4-2, G1), (A'3, R1-2, R2-1, R3-4, R4-2, G2), (A'3, R1-2, R2-1, R3-4, R4-2, G3), (A'3, R1-2, R2-1, R3-4, R4-2, G4), (A'3, R1-2, R2-2, R3-1, R4-1, G1), (A'3, R1-2, R2-2, R3-1, R4-1, G2), (A'3, R1-2, R2-2, R3-1, R4-1, G3), (A'3, R1-2, R2-2, R3-1, R4-1, G4), (A'3, R1-2, R2-2, R3-1, R4-2, G1), (A'3, R1-2, R2-2, R3-1, R4-2, G2), (A'3, R1-2, R2-2, R3-1, R4-2, G3), (A'3, R1-2, R2-2, R3-1, R4-2, G4), (A'3, R1-2, R2-2, R3-2, R4-1, G1), (A'3, R1-2, R2-2, R3-2, R4-1, G2), (A'3, R1-2, R2-2, R3-2, R4-1, G3), (A'3, R1-2, R2-2, R3-2, R4-1, G4), (A'3, R1-2, R2-2, R3-2, R4-2, G1), (A'3, R1-2, R2-2, R3-2, R4-2, G2), (A'3, R1-2, R2-2, R3-2, R4-2, G3), (A'3, R1-2, R2-2, R3-2, R4-2, G4), (A'3, R1-2, R2-2, R3-3, R4-1, G1), (A'3, R1-2, R2-2, R3-3, R4-1, G2), (A'3, R1-2, R2-2, R3-3, R4-1, G3), (A'3, R1-2, R2-2, R3-3, R4-1, G4), (A'3, R1-2, R2-2, R3-3, R4-2, G1), (A'3, R1-2, R2-2, R3-3, R4-2, G2), (A'3, R1-2, R2-2, R3-3, R4-2, G3), (A'3, R1-2, R2-2, R3-3, R4-2, G4), (A'3, R1-2, R2-2, R3-4, R4-1, G1), (A'3, R1-2, R2-2, R3-4, R4-1, G2), (A'3, R1-2, R2-2, R3-4, R4-1, G3), (A'3, R1-2, R2-2, R3-4, R4-1, G4), (A'3, R1-2, R2-2, R3-4, R4-2, G1), (A'3, R1-2, R2-2, R3-4, R4-2, G2), (A'3, R1-2, R2-2, R3-4, R4-2, G3), (A'3, R1-2, R2-2, R3-4, R4-2, G4),
(A'4, R1-1, R2-1, R3-1, R4-1, G1), (A'4, R1-1, R2-1, R3-1, R4-1, G2), (A'4, R1-1, R2-1, R3-1, R4-1, G3), (A'4, R1-1, R2-1, R3-1, R4-1, G4), (A'4, R1-1, R2-1, R3-1, R4-2, G1), (A'4, R1-1, R2-1, R3-1, R4-2, G2), (A'4, R1-1, R2-1, R3-1, R4-2, G3), (A'4, R1-1, R2-1, R3-1, R4-2, G4), (A'4, R1-1, R2-1, R3-2, R4-1, G1), (A'4, R1-1, R2-1, R3-2, R4-1, G2), (A'4, R1-1, R2-1, R3-2, R4-1, G3), (A'4, R1-1, R2-1, R3-2, R4-1, G4), (A'4, R1-1, R2-1, R3-2, R4-2, G1), (A'4, R1-1, R2-1, R3-2, R4-2, G2), (A'4, R1-1, R2-1, R3-2, R4-2, G3), (A'4, R1-1, R2-1, R3-2, R4-2, G4), (A'4, R1-1, R2-1, R3-3, R4-1, G1), (A'4, R1-1, R2-1, R3-3, R4-1, G2), (A'4, R1-1, R2-1, R3-3, R4-1, G3), (A'4, R1-1, R2-1, R3-3, R4-1, G4), (A'4, R1-1, R2-1, R3-3, R4-2, G1), (A'4, R1-1, R2-1, R3-3, R4-2, G2), (A'4, R1-1, R2-1, R3-3, R4-2, G3), (A'4, R1-1, R2-1, R3-3, R4-2, G4), (A'4, R1-1, R2-1, R3-4, R4-1, G1), (A'4, R1-1, R2-1, R3-4, R4-1, G2), (A'4, R1-1, R2-1, R3-4, R4-1, G3), (A'4, R1-1, R2-1, R3-4, R4-1, G4), (A'4, R1-1, R2-1, R3-4, R4-2, G1), (A'4, R1-1, R2-1, R3-4, R4-2, G2), (A'4, R1-1, R2-1, R3-4, R4-2, G3), (A'4, R1-1, R2-1, R3-4, R4-2, G4), (A'4, R1-1, R2-2, R3-1, R4-1, G1), (A'4, R1-1, R2-2, R3-1, R4-1, G2), (A'4, R1-1, R2-2, R3-1, R4-1, G3), (A'4, R1-1, R2-2, R3-1, R4-1, G4), (A'4, R1-1, R2-2, R3-1, R4-2, G1), (A'4, R1-1, R2-2, R3-1, R4-2, G2), (A'4, R1-1, R2-2, R3-1, R4-2, G3), (A'4, R1-1, R2-2, R3-1, R4-2, G4), (A'4, R1-1, R2-2, R3-2, R4-1, G1), (A'4, R1-1, R2-2, R3-2, R4-1, G2), (A'4, R1-1, R2-2, R3-2, R4-1, G3), (A'4, R1-1, R2-2, R3-2, R4-1, G4), (A'4, R1-1, R2-2, R3-2, R4-2, G1), (A'4, R1-1, R2-2, R3-2, R4-2, G2), (A'4, R1-1, R2-2, R3-2, R4-2, G3), (A'4, R1-1, R2-2, R3-2, R4-2, G4), (A'4, R1-1, R2-2, R3-3, R4-1, G1), (A'4, R1-1, R2-2, R3-3, R4-1, G2), (A'4, R1-1, R2-2, R3-3, R4-1, G3), (A'4, R1-1, R2-2, R3-3, R4-1, G4), (A'4, R1-1, R2-2, R3-3, R4-2, G1), (A'4, R1-1, R2-2, R3-3, R4-2, G2), (A'4, R1-1, R2-2, R3-3, R4-2, G3), (A'4, R1-1, R2-2, R3-3, R4-2, G4), (A'4, R1-1, R2-2, R3-4, R4-1, G1), (A'4, R1-1, R2-2, R3-4, R4-1, G2), (A'4, R1-1, R2-2, R3-4, R4-1, G3), (A'4, R1-1, R2-2, R3-4, R4-1, G4), (A'4, R1-1, R2-2, R3-4, R4-2, G1), (A'4, R1-1, R2-2, R3-4, R4-2, G2), (A'4, R1-1, R2-2, R3-4, R4-2, G3), (A'4, R1-1, R2-2, R3-4, R4-2, G4), (A'4, R1-2, R2-1, R3-1, R4-1, G1), (A'4, R1-2, R2-1, R3-1, R4-1, G2), (A'4, R1-2, R2-1, R3-1, R4-1, G3), (A'4, R1-2, R2-1, R3-1, R4-1, G4), (A'4, R1-2, R2-1, R3-1, R4-2, G1), (A'4, R1-2, R2-1, R3-1, R4-2, G2), (A'4, R1-2, R2-1, R3-1, R4-2, G3), (A'4, R1-2, R2-1, R3-1, R4-2, G4), (A'4, R1-2, R2-1, R3-2, R4-1, G1), (A'4, R1-2, R2-1, R3-2, R4-1, G2), (A'4, R1-2, R2-1, R3-2, R4-1, G3), (A'4, R1-2, R2-1, R3-2, R4-1, G4), (A'4, R1-2, R2-1, R3-2, R4-2, G1), (A'4, R1-2, R2-1, R3-2, R4-2, G2), (A'4, R1-2, R2-1, R3-2, R4-2, G3), (A'4, R1-2, R2-1, R3-2, R4-2, G4), (A'4, R1-2, R2-1, R3-3, R4-1, G1), (A'4, R1-2, R2-1, R3-3, R4-1, G2), (A'4, R1-2, R2-1, R3-3, R4-1, G3), (A'4, R1-2, R2-1, R3-3, R4-1, G4), (A'4, R1-2, R2-1, R3-3, R4-2, G1), (A'4, R1-2, R2-1, R3-3, R4-2, G2), (A'4, R1-2, R2-1, R3-3, R4-2, G3), (A'4, R1-2, R2-1, R3-3, R4-2, G4), (A'4, R1-2, R2-1, R3-4, R4-1, G1), (A'4, R1-2, R2-1, R3-4, R4-1, G2), (A'4, R1-2, R2-1, R3-4, R4-1, G3), (A'4, R1-2, R2-1, R3-4, R4-1, G4), (A'4, R1-2, R2-1, R3-4, R4-2, G1), (A'4, R1-2, R2-1, R3-4, R4-2, G2), (A'4, R1-2, R2-1, R3-4, R4-2, G3), (A'4, R1-2, R2-1, R3-4, R4-2, G4), (A'4, R1-2, R2-2, R3-1, R4-1, G1), (A'4, R1-2, R2-2, R3-1, R4-1, G2), (A'4, R1-2, R2-2, R3-1, R4-1, G3), (A'4, R1-2, R2-2, R3-1, R4-1, G4), (A'4, R1-2, R2-2, R3-1, R4-2, G1), (A'4, R1-2, R2-2, R3-1, R4-2, G2), (A'4, R1-2, R2-2, R3-1, R4-2, G3), (A'4, R1-2, R2-2, R3-1, R4-2, G4), (A'4, R1-2, R2-2, R3-2, R4-1, G1), (A'4, R1-2, R2-2, R3-2, R4-1, G2), (A'4, R1-2, R2-2, R3-2, R4-1, G3), (A'4, R1-2, R2-2, R3-2, R4-1, G4), (A'4, R1-2, R2-2, R3-2, R4-2, G1), (A'4, R1-2, R2-2, R3-2, R4-2, G2), (A'4, R1-2, R2-2, R3-2, R4-2, G3), (A'4, R1-2, R2-2, R3-2, R4-2, G4), (A'4, R1-2, R2-2, R3-3, R4-1, G1), (A'4, R1-2, R2-2, R3-3, R4-1, G2), (A'4, R1-2, R2-2, R3-3, R4-1, G3), (A'4, R1-2, R2-2, R3-3, R4-1, G4), (A'4, R1-2, R2-2, R3-3, R4-2, G1), (A'4, R1-2, R2-2, R3-3, R4-2, G2), (A'4, R1-2, R2-2, R3-3, R4-2, G3), (A'4, R1-2, R2-2, R3-3, R4-2, G4), (A'4, R1-2, R2-2, R3-4, R4-1, G1), (A'4, R1-2, R2-2, R3-4, R4-1, G2), (A'4, R1-2, R2-2, R3-4, R4-1, G3), (A'4, R1-2, R2-2, R3-4, R4-1, G4), (A'4, R1-2, R2-2, R3-4, R4-2, G1), (A'4, R1-2, R2-2, R3-4, R4-2, G2), (A'4, R1-2, R2-2, R3-4, R4-2, G3) 또는 (A'4, R1-2, R2-2, R3-4, R4-2, G4).
본 발명에 따른 화합물은 아밀로이드 β 단백질의 생성, 분비 또는 침착에 의해 유발되는 질환에 유용하며, 예컨대 알츠하이머형 치매(알츠하이머병, 알츠하이머형 노년 치매 등), 다운 증후군, 기억 장애, 프리온병(크로이츠펠트 야코프병 등), 경도 인지 장애(MCI), 네덜란드형 유전성 아밀로이드성 뇌출혈(Dutch-type hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis), 뇌 아밀로이드 혈관병증, 그외 변성 치매, 혈관성 변성 혼합형 치매, 파킨슨병에 수반하는 치매, 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear paralysis)에 수반하는 치매, 피질 기저핵 변성증에 수반하는 치매, 미만성 루이 소체형(diffuse Lewy body) 알츠하이머병, 노인 황반 변성증, 파킨슨병, 아밀로이드 혈관병증(amyloid angiopathy) 등의 치료 및/또는 예방, 증상 개선에 대하여 유효하다.
본 발명에 따른 화합물은 BACE-1에 대한 저해 활성이 높고, 다른 효소에 대한 선택성이 높은 등의 효과를 갖기 때문에, 부작용이 경감된 의약품이 될 수 있 다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 적절한 입체 화학을 갖는 광학 활성체로 함으로써 부작용에 대한 안전 마진이 보다 넓은 의약품이 될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 대사 안정성이 높고, 용해도가 높고, 경구흡수성이 높고, 양호한 생물학적 이용효능(bioavailability)을 나타내고, 양호한 클리어런스(clearance)를 나타내고, 뇌 이행성이 높고, 반감기가 길고, 비단백 결합률이 높고, hERG 채널 저해가 낮으며, CYP 저해가 낮고/낮거나 Ames 시험에서 음성을 나타내는 등의 이점도 가지므로 우수한 의약품이 될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 투여하는 경우, 다른 의약(예컨대 아세틸콜린에스터라제 등의 다른 알츠하이머병 치료제 등)과 병용할 수도 있다. 예컨대, 염산 도네피질, 타크린, 갈란타민, 리바스티그민, 자나피질(zanapezil), 멘만틴, 빈포세틴(vinpocetine) 등의 항치매약 등과의 병용이 가능하다.
본 발명에 따른 화합물을 인간에게 투여하는 경우는, 산제(散劑), 과립제, 정제, 캡슐제, 환제, 액제 등으로서 경구적으로, 또는 주사제, 좌제, 경피 흡수제, 흡입제 등으로서 비경구적으로 투여할 수 있다. 또한, 본 화합물의 유효량에 그 제형에 적합한 부형제, 결합제, 습윤제, 붕괴제, 활택제(滑澤劑) 등의 의약용 첨가제를 필요에 따라 혼합하여 의약 제제로 할 수 있다.
투여량은 질환의 상태, 투여 경로, 환자의 연령, 또는 체중에 따라서 다르지만, 성인에 경구로 투여하는 경우 보통 0.1μg 내지 1g/일이고, 바람직하게는 0.01 내지 200mg/일이며, 비경구투여의 경우에는 보통 1μg 내지 10g/일이고, 바람직하게는 0.1 내지 2g/일이다.
이하에 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 더욱 자세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것이 아니다.
실시예 중, 각 약호의 의미는 이하와 같다.
Me: 메틸
Et: 에틸
ipr, pri: 아이소프로필
tBu: t-뷰틸
Ph: 페닐
Bn: 벤질
Boc: t-뷰톡시카보닐
TFA: 트라이플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로퓨란
DMT-MM: 4-(4, 6-다이메톡시-1, 3, 5-트라이아진-2-일)-4-메틸모폴리늄클로라이드n-하이드레이트
DMF: N,N-다이메틸폼아마이드
참고예 1
Figure 112009071766763-PCT00030
제 1 공정
화합물 (1)(101.5g)을 -18℃로 냉각하고, 진한 황산(400ml)을, 내온을 -15℃ 이하로 유지하면서 65분간 적하했다. 한편으로, 4℃로 냉각한 진한 황산(180ml)에 발연 질산(60ml)을 10℃ 이하로 유지하면서 45분간 적하하여 얻어진 혼합산 용액을, 먼저 조제한 (1)의 용액에 내온을 -30℃ 이하로 유지하면서 1시간 적하했다. 추가로 -20℃ 이하에서 1시간 30분 교반 후, 얼음물 2.5kg 중에 부어 1시간 교반 후 생성된 결정을 여과 수취하여, 화합물 (2)(121.5g)를 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 2.71(3H, d, J=5.1Hz), 7.35(1H, dd, J=9.3, 9.0Hz), 8.41(1H, ddd, J=9.0, 3.9, 3.0Hz), 8.78(1H, dd, J=6.3, 3.0Hz).
제 2 공정
화합물 (2)(20g)를 에탄올(400ml)에 용해하고, Pd-C(10% 건조)(2.0g)를 가하 여, 실온에서 수소 분위기 하에 2시간 교반했다. Pd-C(10% 건조)(1.0g)를 추가하여 실온에서 수소 분위기 하에 1시간 30분간 교반하고, 더욱 Pd-C(10% 건조)(1.0g)를 추가하여 실온에서 수소 분위기 하에 15분간 교반했다. Pd-C를 여과 수취하고, 감압 하에 용매를 증류 제거하여 화합물 (3)의 잔사(殘渣)(15.9g)를 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 2.50(3H, d, J=4.8Hz), 5.21(2H, br s, 1H), 6.78(1H, ddd, J=8.7, 4.2, 3.0Hz), 6.94(1H, dd, J=6.3, 3.0Hz), 6.99(1H, dd, J=11.4, 8.7Hz).
제 3 공정
화합물 (3)(15.8g)을 THF(79ml)에 용해하고, 빙냉(氷冷) 하에서 무수트라이플루오로아세트산(16.1ml), 트라이에틸아민(20.2ml)을 가하여 20분 교반했다. 물(30ml)을 가하여, 빙냉 하에 20분간 교반 후 생성된 결정을 여과 수취했다. 여과액을 아세트산에틸 80ml, 추가로 50ml에서 추출하고, 유층을 물(60ml), 포화 식염수로 세정하고, 먼저 여과 수취한 결정을 용해하여 합치고, 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 수취하고, 여과액을 감압 농축하여 잔사를 아세트산에틸(50ml)에 가열용해하고, 헥세인(50ml)을 가하여 빙냉 하에서 20분 교반한 후, 생성된 결정을 여과 수취했다. 또한, 두 번째 모액(母液)을 감압 농축하고, 아세트산에틸(8ml), 헥세인(12ml)으로 결정화하여 화합물 (4)(총 20.4g)를 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 2.70(3H, d, J=5.1Hz), 7.24(1H, dd, J=10.5, 9.3Hz), 8.00(1H, dd, J=6.2, 2.9Hz), 8.21(1H, m), 8.78(1H, br s).
제 4 공정
1.6M 바이닐마그네슘클로라이드 THF 용액(122ml)을 THF(161ml)에 용해하고, 질소 분위기 하에서 -40℃로 냉각 후, 화합물 (4)(16.1g)의 THF(81ml) 용액을 적하했다. -40℃에서 20분 교반 후, 추가로 1.6M 바이닐마그네슘클로라이드 THF 용액(20ml)을 가하여 -40℃에서 15분간 교반했다. 반응액을 빙냉한 아세트산에틸(480ml), 포화 염화암모늄 수용액(80ml), 물(80ml) 중에 교반하면서 가하여, 유층을 분리했다. 수층을 추가로 아세트산에틸(200ml)로 추출하고, 유층을 합하여, 물(80ml), 이어서 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 수취하고, 여과액을 감압 농축하여, 화합물 (5)의 잔사(22.4g)를 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.74(3H, d, J=1.2Hz), 5.16(1H, dd, J=10.5, 0.9Hz), 5.27(1H, d, J=17.3, Hz), 6.26(1H, ddd, J=17.3, 10.5, 1.7Hz), 7.07(1H, dd, J=11.1, 9.6Hz), 7.64-7.69(2H, m), 7.94(1H, br s).
제 5 공정
화합물 (5)의 잔사(22.3g), 싸이오요소(5.17g)를 아세트산(112ml)에 용해하고, 1M 염산-아세트산 용액(97ml)을 가하여 40℃에서 18시간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 톨루엔(150ml)을 가하여 다시 감압 농축했다. 같은 조작을 다시 행한 바 결정이 석출했다. 결정 잔사에 아세트산에틸(100ml)을 가하여 빙냉 하 에서 1시간 교반한 후 여과 수취하여, 화합물 (6)(15.1g)을 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 2.08(3H, s), 4.10(2H, d, J=7.8Hz), 5.72(1H, t, J=7.8Hz), 7.23-7.32(1H, m), 7.60-7.69(2H, m), 9.25(3H, br s), 11.39(1H, br s).
제 6 공정
화합물 (6)(10.0g)을 TFA(50ml)에 용해하고, 진한 황산(5.74ml)을 가하여 60℃에서 2시간 교반했다. 감압 하에서 TFA를 증류 제거한 후, 얼음물(100ml)을 가했다. 빙냉 하에서 1시간 교반하고 석출된 결정을 여과 수취하여, 화합물 (7)(11.2g)을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.72(3H, s), 2.02-2.18(1H, m), 2.54-2.76(2H, m), 3.14-3.28(1H, m), 7.37(1H, dd, J=11.9, 8.8Hz), 7.62(1H, dd, J=7.5, 3.0Hz), 7.80(1H, ddd, J=8.8, 3.9, 3.0Hz), 8.77(1H, br s), 9.38(1H, br s), 10.66(1H, br s), 11.50(1H, br s).
제 7 공정
화합물 (7)(7.00g)에 MeOH(28ml), THF(35ml), 5M NaOH(10.9ml)를 가하여 50℃에서 4시간 교반했다. 톨루엔(50ml)을 가하여 추출하고, 추가로 수층을 톨루엔(50ml), 아세트산에틸(60ml)로 추출했다. 유층을 모두 합쳐서, 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 농축하고, 수득된 결정 잔사를 헥세인(20ml)으로 세정하여, 화합물 (8)(3.45g)을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.60(3H, d, J=1.5Hz), 1.76-1.87(1H, m), 2.44-2.54(1H, m), 2.66-2.76(1H, m), 2.86-2.94(1H, m), 6.50(1H, ddd, J=8.7, 3.6, 3.0Hz), 6.66(1H, dd, J=7.1, 3.0Hz), 6.81(1H, dd, J=12.0, 8.7Hz).
참고예 2
Figure 112009071766763-PCT00031
제 1 공정
화합물 (3)(15.6g)을 아세트산에틸(78ml)에 용해하고, 빙냉 하에서 무수아세트산(10.6ml), 피리딘(9.07ml)을 가하여, 15분 교반했다. 아세트산에틸(100ml), 물(50ml)을 가하여 추출하고, 추가로 수층을 아세트산에틸(50ml)로 추출했다. 유층을 합하여, 2M HCl(50ml), 포화 탄산수(50ml), 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 수취하고, 여과액을 감압 농축하여 잔사에 아세트산에틸(50ml), 헥세인(50ml)을 가하고, 빙냉 하에서 30분간 교반한 후, 생성된 결정을 여과 수취하여, 화합물 (9)(총 14.9g)를 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 2.20(3H, s), 2.66(3H, d, J=5.1Hz), 7.13(1H, dd, J=10.5, 9.0Hz), 7.70(1H, dd, J=6.3, 3.0Hz), 7.79(1H, br s), 8.11(1H, ddd, J=9.0, 4.1, 3.0Hz).
제 2 공정
화합물 (9)(10.0g)를 THF(50ml)에 용해하여, 질소 분위기 하에서 빙냉하고, 수소화나트륨(2.25g)을 가했다. 15분 교반 후, -40℃로 냉각한 1.6M 바이닐마그네슘클로라이드 용액(86ml)/THF(70ml)에 적하했다. -40℃에서 15분간 교반 후, 0℃에서 20분 교반하고, 냉각한 포화 염화암모늄 수용액(50ml)/물(50ml)을 가했다. 분액(分液)하여, 수층을 아세트산에틸(100ml)로 추출했다. 유층을 합하여, 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 수취하고, 여과액을 감압 농축하여, 화합물 (10)의 잔사(13.7g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 1.69(3H, s), 2.16(3H, s), 5.12(1H, d, J=10.5Hz), 5.24(1H, d, J=17.4Hz), 6.26(1H, ddd, J=17.4, 10.5, 1.5Hz), 6.98(1H, dd, J=11.1, 8.7Hz), 7.33(1H, br s), 7.50-7.59(2H, m).
제 3 공정
화합물 (10)의 잔사(6.56g), 싸이오요소(1.88g)를 아세트산(33ml)에 용해하고, 1M 염산-아세트산 용액(37ml)을 가하여 40℃에서 7시간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 톨루엔(50ml)을 가하여 다시 감압 농축했다. 같은 조작을 다시 행하고, 잔사에 아세트산에틸(30ml)을 가하여 실온에서 밤새 교반한 후, 석출물을 여과 수취하여, 화합물 (11)(5.77g)을 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 2.03(3H, s), 2.06(3H, s), 4.09(2H, d, J=7.5Hz), 5.67(1H, t, J=7.5Hz), 7.12(1H, dd, J=10.7, 8.9Hz), 7.46-7.59(2H, m), 9.24(4H, br s), 10.11(1H, s)
제 4 공정
화합물 (11)(5.16g)을 진한 황산(15.5ml)에 용해하여, 실온에서 1시간 교반했다. 얼음물(100ml)에 부어 수산화칼륨 수용액으로 중화해서 pH=10으로 하고, 아세트산에틸(200ml)과 소량의 MeOH를 가하여 추출했다. 유층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 수취하고, 여과액을 감압 농축해서 아세트산에틸(20ml), 헥세인(15ml)을 가하고, 석출물을 여과 수취했다. 모액을 더욱 농축하고, 아세트산에틸(5ml), 헥세인(5ml)을 가하고 석출물을 여과 수취하여, 화합물 (12)(총 3.16g)를 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.62(3H, d, J=0.9Hz), 1.80-1.91(1H, m), 2.16(3H, s), 2.47-2.58(1H, m), 2.62-2.73(1H, m), 2.87-2.98(1H, m), 4.36(2H, br s), 6.99(1H, dd, J=11.7, 8.7Hz), 7.14(1H, dd, J=7.1, 3.0Hz), 7.80(1H, ddd, J=8.7, 4.2, 3.0Hz), 7.97(1H, br s),
제 5 공정
화합물 (12)(2.50g)를 에탄올(25ml)에 현탁하고, 6M HCl(10.2ml)을 가하여 90℃에서 3시간 교반했다. 2M NaOH(35ml)에 붓고, 유기 용매를 농축 후, 아세트산 에틸(70ml)로 추출했다. 또한, 수층을 아세트산에틸(30ml)로 추출하고, 유층을 합하여 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 수취하고, 여과액을 감압 농축하여, 결정성 잔사를 아세트산에틸(3ml), 헥세인(10ml)으로 세정했다. 결정을 여과 수취하여, 화합물 (8)(총 1.22g)을 수득했다.
참고예 3
Figure 112009071766763-PCT00032
제 1 공정
화합물 (13)(150mg, 406μmol)에 20% 나트륨에톡사이드 용액(에탄올 용액)(5.12ml, 16.2mmol, 40eq.)을 가하여, 실온에서 6시간 교반했다. 반응 용매를 감압 증류 제거하고, 수득된 잔사에 2M 염산(8.12ml, 16.2mmol, 40eq.)을 가하여, 클로로폼으로 추출했다. 추출액을 물로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 수득된 조생성물(粗生成物) 189mg에 4M 염산 용액(아세트산에틸 용액)(1.89ml)을 가한 후, 실온에서 14시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후에, 아세트산에틸로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 화합물 (14)(90.8 mg, 수율 76%)를 노란색 분말로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): δ1.52(3H, t, J=6.8Hz), 1.67(3H, s), 1.93-2.00(1H, m), 2.60-2.67(2H, m), 2.94-3.00(1H, m), 4.19(2H, q, J=6.8Hz), 6.93(1H, d, J=9.3Hz), 8.14(1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 8.31(1H, d, J=2.5Hz).
제 2 공정
화합물 (14)(90.8 mg, 307μmol)의 메탄올(908μl) 용액에, 실온에서 10% 팔라듐-카본 분말 45.4mg을 가하여, 수소 분위기 하에서 22시간 교반했다. 반응액을 세라이트 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 증류 제거했다. 잔사를 아세트산에틸로 세정하여, 화합물 (15)(65.8mg, 수율 81%)를 노란색 분말로서 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): δ1.29(3H, t, J=6.9Hz), 1.45(3H, s), 1.51-1.58(1H, m), 2.46-2.48(1H, m), 2.61-2.64(1H, m), 2.80-2.83(1H, m), 3.85-3.91(2H, m), 6.38(1H, dd, J=8.3, 2.5Hz), 6.52(1H, d, J=2.4Hz), 6.67(1H, d, J=8.6Hz)
참고예 4
Figure 112009071766763-PCT00033
제 1 공정
3'-브로모아세토페논(15.0g) 및 화합물 (16)(9.13g)을 테트라하이드로퓨란(250ml)에 용해하고, 실온, 교반 하에 테트라에톡시타이타늄(39.5ml)을 가했다. 그 후, 반응액을 75℃에서 5시간 교반하고, 화합물 (1)의 소실을 확인한 후, 포화 식염수를 가했다. 생성된 산화타이타늄을 여과로 제거하고, 모액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 (17)(20.1g)을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.33(9H, s), 2.75(3H, s), 7.30(1H, t. J=7.8), 7.59-7.63(1H, m), 7.79(1H, d, J=7.8), 8.0(1H, s)
제 2 공정
질소 기류 하, -78℃에서, 다이아이소프로필아민(42.1ml)의 테트라하이드로퓨란 용액(100ml)에, 노말 뷰틸리튬의 2.64M 헥세인 용액(79.5ml)을 적하했다. 반응액을 0℃에서 30분간 교반한 후, 다시 -78℃로 하여, 테트라하이드로퓨란(100ml)에 용해시킨 아세트산 t-뷰틸(26.9ml)을 적하했다. -78℃에서 30분 교반한 후, 테트라하이드로퓨란(150ml)에 용해시킨 클로로트라이아이소프로폭시타이타늄을 적하했다. 그 후, 같은 온도에서 70분간 교반 후, 테트라하이드로퓨란(100ml)에 용해시킨 화합물 (2)(20.1g)를 적하했다. 그 후, 반응액을 -78℃에서 3시간 교반하고, 화합물 (2)의 소실을 확인한 후, 염화암모늄 수용액을 가했다. 생성된 산화타이타늄을 여과로 제거하고, 모액을 아세트산에틸로써 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 화합물 (18)의 조생성물(26.4g)을 수득했다.
제 3 공정
화합물 (18)의 조생성물(26.4g)을 톨루엔(80ml)에 용해시켜, 수소화다이아이소뷰틸알루미늄의 1.0M 톨루엔 용액(253ml)에, 0℃에서 교반하면서 적하했다. 그 후, 반응액을 실온에서 1.5시간 교반하여, 화합물 (3)의 소실을 확인한 후, 1노르말 염산 수용액을 가했다. 아세트산에틸로써 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 잔사를 결정화로써 정제하여, 화합물 (19)(18.1g)를 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.28(9H, s), 1.71(3H, s), 2.19-2.24(2H, m), 3.27-3.32(1H, m), 3.54-3.66(1H, m), 3.87-3.97(1H, m), 5.10-5.11(1H, m), 7.22(1H, t, J=8.1), 7.32-7.41(2H, m), 7.56-7.58(1H, m)
제 4 공정
화합물 (19)(18.1g)를 메탄올(130ml)에 용해시키고, 교반하면서 10%의 염산메탄올 용액(130ml)을 실온에서 적하했다. 그 후, 반응액을 실온에서 4시간 교반하여, 화합물 (4)의 소실을 확인한 후, 1노르말 염산 수용액을 가했다. 아세트산에틸로 세정하고, 수층을 2노르말 수산화나트륨 수용액으로 중화한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여, 화합물 (20)의 조생성물(14.1g)을 수득했다.
제 5 공정
화합물 (20)의 조생성물(32.8g) 및 탄산칼륨(37.1g)을 톨루엔(450ml)과 물(225ml)의 혼합 용매에 용해시키고, 교반하면서 싸이오포스젠(15.3ml)을 0℃에서 적하했다. 그 후, 반응액을 0℃에서 1시간 교반하고, 화합물 (5)의 소실을 확인한 후, 물을 가했다. 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여, 화합물 (21)의 조생성물(38.4.g)을 수득했다.
제 6 공정
화합물 (21)의 조생성물(38.4g)을 톨루엔(384ml)에 용해시키고, 교반하면서 싸이오닐 클로라이드(29.4ml)와 N,N-다이메틸폼아마이드(1.04ml)를 0℃에서 적하했다. 그 후, 반응액을 80℃에서 5시간 교반하고, 화합물 (6)의 소실을 확인한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여, 화합물 (22)의 조생성물(40.9g)을 수득했다.
제 7 공정
화합물 (22)의 조생성물(40.9g)을 테트라하이드로퓨란(250ml)에 용해시키고, 교반하면서 25% 암모니아수(250ml)를 0℃에서 적하했다. 그 후, 반응액을 실온에서 16시간 교반하고, 화합물 (21)의 소실을 확인한 후, 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 가했다. 유기층을 분리 수취한 후, 수층을 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 합하여 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여, 화합물 (23)의 조생성물(38.3g)을 수득했다.
제 8 공정
화합물 (23)의 조생성물(38.3g)을 테트라하이드로퓨란(383ml)에 용해하고, 이탄산-다이-t-뷰틸(61.5g) 및 N,N-다이메틸아미노피리딘(1.64g)을 가하여, 실온에서 72시간 교반했다. 화합물 (23)의 소실을 확인한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 (24)(45.3g)을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.54(9H, s), 1.57(3H, s), 1.96(2H, t, J=6.0), 2.80-2.92(1H, m), 3.00-3.13(1H, m), 7.21(1H, t, J=8.1), 7.28-7.41(2H, m), 7.52-7.55(1H, m)
제 9 공정
질소 분위기 하에, 화합물 (24)(12.1g), 트리스다이벤질리덴아세톤다이팔라듐(1.14g), 다이사이클로헥실바이페닐포스핀(0.88g)을 톨루엔(125ml)에 용해하여, 실온, 교반 하에, 리튬헥사메틸다이실아자이드의 1.6M 테트라하이드로퓨란 용액(46.9ml)을 가했다. 반응액을 80℃로 승온시켜 16시간 교반하고, 화합물 (24)의 소실을 확인한 후 0℃로 냉각하여, 다이에틸에터 1노르말 염산 수용액을 가했다. 0℃에서 10분 교반한 후, 포화 탄산나트륨 수용액을 가하여 중화했다. 아세트산에틸에 의해 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 수득된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 (25)(6.84g)을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.51(9H, s), 1.69(3H, s), 2.01-2.12(1H, m), 2.40-2.51(1H, m), 2.67-2.76(2H, m), 6.55-6.67(3H, m), 7.15(1H, t, J=8.1)
참고예 5
Figure 112009071766763-PCT00034
제 1 공정
진한 황산(279ml)을 아세토나이트릴/드라이아이스 욕으로 냉각하고, 교반하면서 화합물 (1)(70.00g)을 적하 후, 발연 질산(42ml)과 진한 황산(98ml)의 혼합물을 적하했다. 16분간 교반 후, 얼음에 소량씩 가하여 석출된 결정을 여과 수취하고 건조하여, 화합물 (2)(77.79g)를 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.71(3H, d, J=4.9Hz), 7.34(1H, t, J=9.3Hz), 8.40(1H, ddd, J=9.3, 6.2, 3.0Hz), 8.78(1H, dd, J=6.2, 3.0Hz).
제 2 공정
화합물 (2)(73.94g), (R)-(+)-2-메틸-2-프로페인설핀아마이드(53.82g) 및 오쏘타이타늄산테트라에틸(230.20g)의 테트라하이드로퓨란(500ml) 용액을 가열 환류 하에서 2시간 30분 반응한 후, 얼음에 소량씩 가하여, 생성된 불용물을 여과 분리했다. 아세트산에틸에 의해 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 아세트산에틸/노말 헥세인에 의해 결정화하여, 화합물 (26)(85.44g)을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.34(9H, s), 2.81(3H, d, J=3.5Hz), 7.29(1H, t, J=8.9Hz), 8.31(1H, dt, J=8.9, 2.9Hz), 8.55(1H, dd, J=6.3, 2.9Hz).
제 3 공정
2M 리튬다이아이소프로필아마이드/테트라하이드로퓨란/노말 헵테인/에틸벤젠 용액(27.9ml)을 아세톤/드라이아이스 욕으로 냉각하고, 교반하면서 아세트산 t-뷰틸(6.08g)의 테트라하이드로퓨란(10ml) 용액을 적하했다. 20분간 교반 후, 클로로타이타늄트라이아이소프로폭사이드(17.5ml)의 테트라하이드로퓨란(30ml) 용액을 적하하고, 1시간 교반 후, 화합물 (26)(5.00g)의 테트라하이드로퓨란(10ml) 용액을 적하했다. 1시간 반응한 후, 빙냉, 교반 하에, 염화암모늄 수용액 중에 소량씩 가하여, 생성된 불용물을 여과 분리했다. 아세트산에틸에 의해 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하여 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 (27)(5.49g)을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.30(9H, s), 1.35(9H, s), 1.86(3H, s), 3.11(1H, dd, J=16.2, 2.1Hz), 3.26(1H, dd, J=16.2, 2.1Hz), 5.55(1H, s), 7.18(1H, dd, J=11.1, 8.9Hz), 8.18(1H, ddd, J=8.9, 4.0, 2.9Hz), 8.53(1H, dd, J=7.0, 2.9Hz).
부분 입체 이성질체의 비: 3S:3R=97:3, HPLC 컬럼: CHIRALPAK AS-RH, 검출(Detection): 254nm, 컬럼 온도: 25℃, 이동상: 40% MeCNaq., 전개율(Flow rate): 0.5ml/min.
※ 수득된 화합물 (27)의 입체화학에 관해서는, 문헌 A 등에 기재된 대로 3S체를 우선하여 부여받는 것은 공지되어 있으며, 또한 이용하는 금속종이나 반응 조건을 적절히 선택하는 것에 의해 양쪽의 부분 입체 이성질체를 임의로 만들어 나눌 수 있다.
문헌 A
(1) T.Fujisawa et al., Tetrahedron Lett., 37, 3881-3884 (1996), (2) D.H.Hua et al, Sulfur Reports, vol.21, pp.211-239 (1999), (3) Y.Koriyama et al., Tetrahedron, 58, 9621-9628 (2002), (4) Yong Qin et al., J. Org. Chem., 71, 1588-1591 (2006)
제 4 공정
화합물 (27)(12.74g)에 4M 염산/1,4-다이옥세인 용액(50ml)을 가하고, 80℃에서 1시간 교반을 행한 후, 다이에틸에터(50ml)를 가하여 석출된 결정을 여과 수취하고 건조하여, 화합물 (28)(7.67g)을 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.76(3H, s), 3.25(2H, s), 7.62(1H, dd, J=11.4, 9.4Hz), 8.33-8.48(2H, m).
제 5 공정
화합물 (28)(141.32g)의 테트라하이드로퓨란(707ml) 용액에 빙냉, 교반 하에 1M 테트라하이드로퓨란-보레인/테트라하이드로퓨란 용액(2,029ml)을 적하하고, 3시간 6분간 반응시킨 후, 실온, 교반 하에 탄산수소나트륨(511g), 얼음(1,500g), 아세트산에틸(3,000ml)의 혼합물 중에 가했다. 아세트산에틸에 의해 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 조생성물로서 화합물 (29)(115.46g)를 수득했다.
제 6 공정
제 5 공정에서 수득된 화합물 (29)(3.76g)에 톨루엔(25ml) 및 물(12.5ml)을 가하고, 빙냉, 교반 하에, 탄산칼륨(7.97g)을 첨가 후, 싸이오포스젠(2.85g)을 적하했다. 3시간 반응한 후, 물을 가하고, 톨루엔에 의해 추출하여, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 일부 증류 제거하여, 조생성물로서 화합물 (30)을 수득했다.
제 7 공정
제 6 공정에서 수득된 화합물 (30)을 톨루엔(17.4ml)에 용해하고, 실온에서 교반하면서 염화싸이오닐(6.67g) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(0.128ml)를 가했다. 80℃에서, 2시간 교반을 행한 후, 물을 가하고, 톨루엔에 의해 추출하여, 감압 하 에서 용매를 증류 제거하여, 조생성물로서 화합물 (31)(4.03g)을 수득했다.
제 8 공정
제 7 공정에서 수득된 화합물 (31)(4.03g)을 테트라하이드로퓨란(23.8ml)에 용해하고, 빙냉, 교반 하에 28% 암모니아수(23.8ml)를 가하여, 실온에서 3일간 교반한 후 반응액을 감압 하에서 증류 제거하고, 아세트산에틸을 가했다. 빙냉 교반 하에 진한 염산(6ml)을 가하고, 석출된 결정을 아세트산에틸 및 물로 세정 후, 건조하여, 화합물 (32)(2.14g)를 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.76(3H, s), 2.13-2.24(1H, m), 2.68-2.74(2H, m), 3.19-3.25(1H, m), 7.63(1H, dd, J=11.4, 8.9Hz), 8.07(1H, dd, J=7.0, 3.5Hz), 8.36(1H, dt, J=8.9, 3.5Hz), 11.22(1H, s).
제 9 공정
화합물 (32)(100mg)를 메탄올(2ml)에 용해하고, 10% 팔라듐탄소 분말(50mg)을 가하여, 수소 분위기 하, 실온 하에서 18시간 교반을 실시했다. 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압 하에서 증류 제거하고, 탄산나트륨 및 물을 가하여 아세트산에틸에 의해 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여, 화합물 (33)(68mg)을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.59(3H, s), 1.81(1H, ddd, J=14.1, 10.9, 3.5Hz), 2.47(1H, ddd, J=14.1, 5.9, 3.5Hz), 2.71(1H, td, J=10.9, 3.5Hz), 2.89(1H, ddd, J=10.9, 5.9, 3.5Hz), 3.57(2H, br s), 6.49(1H, dt, J=8.5, 3.3Hz), 6.67(1H, dd, J=6.9, 3.3Hz), 6.80(1H, dd, J=11.8, 8.5Hz).
참고예 6
Figure 112009071766763-PCT00035
제 1 공정
화합물 (38)(5.00g), (R)-(+)-2-메틸-2-프로페인설핀아마이드(3.33g) 및 오쏘타이타늄산테트라에틸(17.11g)의 테트라하이드로퓨란(50ml) 용액을 가열 환류 하에서 7시간 반응시킨 후 포화 식염수에 소량씩 가하여, 생성된 불용물을 여과 분리했다. 아세트산에틸에 의해 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 (39)(6.37g)를 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.34(9H, s), 2.79(3H, s), 8.26(1H, t, J=2.3Hz), 8.76(1H, d, J=2.3Hz), 8.96(1H, d, J=2.3Hz).
제 2 공정
다이아이소프로필아민(9.36g)의 테트라하이드로퓨란(39ml) 용액을 아세톤/드라이아이스 욕으로 냉각하고, 교반하면서 2.66M 노말 뷰틸리튬/노말 헥세인 용액(32.4ml)을 적하하고, 빙냉, 교반 하에서 30분간 교반을 실시했다. 반응액을 아세톤/드라이아이스 욕으로 냉각하고, 교반하면서 아세트산 t-뷰틸(4.88g)의 테트라하이드로퓨란(8ml) 용액을 적하했다. 40분간 교반 후, 클로로타이타늄트라이아이소프로폭사이드(23.00g)의 테트라하이드로퓨란(88ml) 용액을 적하하고 10분간 교반 후, 화합물 (39)(6.37g)의 테트라하이드로퓨란(65ml) 용액을 적하했다. 30분간 반응시킨 후, 빙냉, 교반 하에 염화암모늄 수용액 중에 소량씩 가하여, 생성된 불용물을 여과 분리했다. 아세트산에틸에 의해 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 감압 하에서 용매를 증류 제거하여, 조생성물로서 화합물 (40)(8.03g)을 수득했다.
제 3 공정
제 2 공정에서 수득된 화합물 (40)(8.03g)의 테트라하이드로퓨란(100ml) 용액에 빙냉, 교반 하에, 수소화리튬알루미늄하이드라이드(2.85g)를 소량씩 가하여, 2시간 교반을 실시했다. 아세톤, 물, 1N 수산화나트륨 수용액을 소량씩 가한 후, 실온 하에서 30분간 교반을 실시했다. 불용물을 여과 분리 후, 아세트산에틸에 의 해 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에서 용매를 증류 제거하여, 조생성물로서 화합물 (41)(5.83g)을 수득했다.
제 4 공정
제 3 공정에서 수득된 화합물 (41)(5.83g)의 메탄올(60ml) 용액에 빙냉, 교반 하에, 10% 염산/메탄올 용액(60ml)을 가하여, 실온 하에서 16시간 교반을 실시했다. 물 및 탄산칼륨을 가하여 염기성으로 한 후, 클로로폼에 의해 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 감압 하에서 용매를 증류 제거하여, 조생성물로서 화합물 (42)(5.07g)를 수득했다.
제 5 공정
제 4 공정에서 수득된 화합물 (42)(5.07g)의 N,N-다이메틸폼아마이드(26ml) 용액에, 실온, 교반 하에 이미다졸(2.24g) 및 t-뷰틸다이메틸실릴클로라이드(3.77g)를 가하여, 1시간 40분간 교반을 실시했다. 아세트산에틸에 의해 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정했다. 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 (43)(3.82g)을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: -0.04(3H, s), -0.01(3H, s), 0.85(9H, s), 1.51(3H, s), 1.98(2H, t, J=6.0Hz), 3.49-3.54(1H, m), 3.65(1H, dt, J=11.1, 6.0Hz), 8.02(1H, t, J=2.2Hz), 8.53(1H, d, J=2.2Hz), 8.63(1H, d, J=2.2Hz).
제 6 공정
화합물 (43)(3.82g)에 톨루엔(25ml) 및 물(13ml)을 가하고, 빙냉, 교반 하에 탄산칼륨(5.14g)을 첨가 후, 싸이오포스젠(1.83g)을 적하했다. 2시간 반응한 후, 물을 가하여 클로로폼에 의해 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 일부 증류 제거하여, 조생성물로서 화합물 (44)를 수득했다.
제 7 공정
제 6 공정에서 수득된 화합물 (7)을 톨루엔(25ml)에 용해하고, 실온, 교반 하에, 염화싸이오닐(4.43g) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(0.08ml)를 가했다. 80℃에서 5시간 교반을 행한 후 감압 하에서 반응액을 증류 제거하여, 조생성물로서 화합물 (45)(5.03g)를 수득했다.
제 8 공정
제 7 공정에서 수득된 화합물 (45)(5.03g)을 테트라하이드로퓨란(60ml)에 용해하고, 빙냉, 교반 하에 28% 암모니아수(60ml)를 가하여 실온에서 14시간 교반한 후, 반응액을 감압 하에 증류 제거하여, 조생성물로서 화합물 (46)(4.92g)을 수득했다.
제 9 공정
제 8 공정에서 수득된 화합물 (46)(4.92g), 이탄산다이-t-뷰틸(9.28g), 트라이에틸아민(3.23g), 4-다이메틸아미노피리딘(0.13g) 및 테트라하이드로퓨란(106ml)의 혼합물을 실온 하에서 3일간 교반을 실시했다. 불용물을 여과 분리 후, 여과액에 물을 가하여 아세트산에틸에 의해 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여, 조생성물로서 화합물 (47)(8.31g)을 수득 했다.
제 10 공정
제 9 공정에서 수득된 화합물 (47)(8.31g), 이탄산다이-t-뷰틸(6.96g), 트라이에틸아민(3.23g), 4-다이메틸아미노피리딘(0.13g) 및 테트라하이드로퓨란(50ml)의 혼합물을 실온 하에서 1시간 교반을 실시했다. 물을 가한 후 아세트산에틸에 의해 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 (48)(1.23g)을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.53(18H, s), 1.60(3H, s), 1.93(1H, ddd, J=13.8, 9.4, 3.9Hz), 2.06(1H, ddd, J=13.8, 3.9, 1.9Hz), 2.91(1H, ddd, J=12.9, 3.9, 1.9Hz), 3.15(1H, ddd, J=12.9, 9.4, 3.9Hz), 7.89(1H, t, J=2.1Hz), 8.55-8.57(2H, m).
제 11 공정
화합물 (48)(190 mg), 트리스다이벤질리덴아세톤다이팔라듐(54mg), 다이사이클로헥실바이페닐포스핀(41mg)을 톨루엔(5ml)에 용해하여, 실온 하에서 교반하면서, 리튬헥사메틸다이실아자이드의 1.6M 테트라하이드로퓨란 용액(0.73ml)을 가했다. 반응액을 85℃로 승온시켜 9시간 교반한 후, 빙냉, 교반 하에, 다이에틸에터, 1N-염산 수용액을 가했다. 10분 교반한 후, 포화탄산나트륨 수용액을 가하여 중화했다. 다이클로로메테인에 의해 추출하여 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 수득된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합 물 (49)(27mg)를 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.51(9H, s), 1.68(3H, s), 2.12(1H, ddd, J=14.8, 11.0, 3.0Hz), 2.38-2.47(1H, m), 2.64-2.70(1H, m), 2.78-2.82(1H, m), 3.80(2H, br s), 6.90(1H, t, J=2.4Hz), 7.98(1H, dd, J=10.4, 2.4Hz).
참고예 7
Figure 112009071766763-PCT00036
제 1 공정
화합물 (50)(38.93g), (R)-(+)-2-메틸-2-프로페인설핀아마이드(13.20g) 및 오쏘타이타늄산테트라에틸(67.76g)의 테트라하이드로퓨란(389ml) 용액을 가열 환류 하에서 4시간 반응시킨 후, 포화 염화암모늄수를 소량씩 가하여, 생성된 불용물을 여과 분리했다. 여과액을 농축하여 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여, 조생성물로서 화합물 (51)(30.52g)을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.32(9H, s), 2.83(3H, s), 7.55-7.65(2H, m), 8.06(1H, d, J=8.5Hz).
제 2 공정
2.0M 리튬다이아이소프로필아마이드/노말 헵테인/에틸벤젠/테트라하이드로퓨란(202.5ml) 용액을 아세톤/드라이아이스 욕으로 냉각하고, 교반하면서 아세트산 t-뷰틸(22.99g)의 테트라하이드로퓨란(148ml) 용액을 적하했다. 45분간 교반 후 클로로타이타늄트라이아이소프로폭사이드(108.36g)의 테트라하이드로퓨란(342ml) 용액을 적하하고, 40분간 교반 후 제 1 공정에서 수득된 화합물 (51)(30.52g)의 테트라하이드로퓨란(342ml) 용액을 적하했다. 1시간 반응한 후, 빙냉, 교반 하에, 염화암모늄 수용액 중에 소량씩 가하여, 생성된 불용물을 여과 분리했다. 아세트산에틸에 의해 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 (52)(27.40g)를 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.30(9H, s), 1.35(9H, s), 1.65(3H, s), 3.01(1H, d, J=16.5Hz), 3.38(1H, d, J=16.5Hz), 5.60(1H, s), 7.31(1H, dd, J=5.9, 2.7Hz), 7.48-7.50(2H, m).
제 3 공정
화합물 (52)(22.40g)의 테트라하이드로퓨란(336ml) 용액을 식염/빙욕에서 교반하면서, 수소화리튬알루미늄하이드라이드(5.67g)를 소량씩 가하고, 7시간 교반을 실시했다. 아세톤, 물, 1N-수산화나트륨 수용액을 소량씩 가한 후, 불용물을 여과 분리 후, 아세트산에틸에 의해 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하여 감압 하에서 용매를 증류 제거하여, 조생성물로서 화합물 (53)(18.75g)을 수득했다.
제 4 공정
제 3 공정에서 수득된 화합물 (53)(18.75g)의 메탄올(94ml) 용액에, 빙냉, 교반 하에 10% 염산/메탄올 용액(94ml)을 가하고, 실온 하에서 1.5시간 교반을 실시했다. 물 및 탄산칼륨을 가하여 염기성으로 한 후, 클로로폼에 의해 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 감압 하에서 용매를 증류 제거하여, 조생성물로서 화합물 (54)(21.03g)를 수득했다.
제 5 공정
제 4 공정에서 수득된 화합물 (54)(21.03g)의 N,N-다이메틸폼아마이드(210ml) 용액에, 실온, 교반 하에 이미다졸(5.49g) 및 t-뷰틸다이메틸실릴클로라이드(10.53g)를 가하고, 1시간 교반을 실시했다. 아세트산에틸에 의해 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정했다. 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 (55)(20.12g)를 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: -0.04(3H, s), -0.02(3H, s), 0.84(9H, s), 1.47(3H, s), 1.95-2.15(2H, m), 3.54-3.63(2H, m), 7.29(1H, dd, J=6.1, 2.6Hz), 7.45-7.48(2H, m).
제 6 공정
화합물 (55)(10.06g)에 톨루엔(66ml) 및 물(33ml)을 가하고, 빙냉, 교반 하에 탄산칼륨(11.13g)을 첨가 후, 싸이오포스젠(2.86ml)을 적하했다. 1시간 반응시킨 후 물을 가하여 클로로폼에 의해 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 (56)(9.43g)을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: -0.03(6H, s), 0.82(9H, s), 1.80(3H, s), 2.21-2.24(1H, m), 2.44-2.48(1H, m), 3.57(1H, ddd, J=12.0, 5.8, 4.8Hz), 3.71(1H, ddd, J=12.0, 5.8, 4.8Hz), 7.37(1H, dd, J=7.5, 1.2Hz), 7.48-7.58(2H, m).
제 7 공정
화합물 (56)(9.43g)을 테트라하이드로퓨란(94ml)에 용해하고 실온, 교반 하에 28% 암모니아수(47ml)를 가했다. 16시간 교반을 행한 후 물을 가하여 아세트산에틸에 의해 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 감압 하에서 용매를 증류 제거하여, 조생성물로서 화합물 (57)(6.35g)을 수득했다.
제 8 공정
제 7 공정에서 수득된 화합물 (57)(6.35g)을 테트라하이드로퓨란(127ml)에 용해하고, 빙냉, 교반 하에 아세트산(1.09g) 및 1.0M 불화테트라뷰틸암모늄/테트라하이드로퓨란(18.20ml) 용액을 가했다. 실온에서 3시간 교반한 후, 물 및 탄산칼륨을 가하여 아세트산에틸에 의해 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 (58)(4.47g)을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.85(3H, s), 2.27-2.31(2H, brm), 3.73-3.83(2H, m), 5.86(2H, br s), 7.43(1H, d, J=7.8Hz), 7.52(1H, d, J=7.8Hz), 7.61(1H, t, J=7.8Hz), 7.81(1H, br s).
제 9 공정
화합물 (58)(4.47g)을 다이클로로메테인(89ml)에 용해하고, 빙냉, 교반 하에 1-클로로-N,N-2-트라이메틸-1-프로펜일아민(2.16g)을 가했다. 실온에서 1.5시간 교반시킨 후, 물을 가하여 다이클로로메테인에 의해 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 (59)(2.91g)를 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.53(3H, s), 1.88(1H, ddd, J=13.9, 10.1, 3.8Hz), 2.40(1H, ddd, J=13.9, 6.6, 3.8Hz), 2.71(1H, ddd, J=13.9, 10.1, 3.8Hz), 2.95(1H, tt, J=6.6, 3.8Hz), 4.33(2H, br s), 7.29(1H, dd, J=7.5, 1.2Hz), 7.41-7.50(1H, m).
제 10 공정
화합물 (59)(2.91g), 이탄산다이-t-뷰틸(5.52g), 4-다이메틸아미노피리딘(0.12g) 및 테트라하이드로퓨란(29ml)의 혼합물을 실온 하에서 2.5시간 교반을 실시했다. 감압 하에서 반응 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 (60)(1.23g)을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.53(23H, s), 1.60(3H, s), 1.93(1H, ddd, J=13.8, 9.4, 3.9Hz), 2.06(1H, ddd, J=13.8, 3.7, 1.8Hz), 2.91(1H, ddd, J=12.7, 3.7, 1.9Hz), 3.15(1H, ddd, J=12.9, 9.2, 3.7Hz), 7.89(1H, t, J=2.1Hz), 8.55-8.57(2H, m).
제 11 공정
화합물 (60)(3.30g), 트리스다이벤질리덴아세톤다이팔라듐(0.93g), 다이사이클로헥실바이페닐포스핀(0.73g)을 톨루엔(66ml)에 용해하고, 실온, 교반 하에, 리튬헥사메틸다이실아자이드의 1.6M 테트라하이드로퓨란 용액(12.7ml)을 가했다. 반응액을 80℃로 승온시켜 8시간 교반한 후, 빙냉, 교반 하에 다이에틸에터, 1N-염산 수용액을 가했다. 5분 교반한 후, 포화 탄산나트륨 수용액을 가하여 중화했다. 아세트산에틸에 의해 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 수득된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 (61)(1.55g)을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.61(3H, s), 1.74-1.80(1H, m), 1.96-2.11(1H, m), 2.64- 2.82(2H, m), 4.41(2H, br s), 6.39(1H, dd, J=8.1, 0.6Hz), 6.71(1H, dd, J=8.1, 0.6Hz), 7.42(1H, t, J=8.1Hz).
참고예 8
Figure 112009071766763-PCT00037
제 1 공정
상기 참고예 6 및 참고예 7과 같이 합성한 화합물 (62)(3.31g)를 다이클로로메테인(165ml)에 용해시켜 비스(2,4-다이메톡시벤질)아민(4.45g)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하여 15시간 정치한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 (63)(5.77g)을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): -0.10(3H, s), -0.07(3H, s), 0.77(9H, s), 1.93(3H, s), 2.08-2.27(1H, m), 3.06-3.28(1H, m), 3.38(1H, ddd, J=10.8, 6.8, 6.8Hz), 3.55(1H, ddd, J=10.8, 6.8, 6.8Hz), 3.78(6H, s), 3.79(6H, s), 4.81-5.05(1H, br), 6.43-6.50(4H, m), 7.07(1H, d, J=1.9Hz), 7.17(2H, d, J=7.3Hz), 8.05-8.16(2H, m).
제 2 공정
화합물 (63)(5.77g)을 테트라하이드로퓨란(60ml)에 용해시키고, 아세트산(1.01g) 및 1M 불화테트라뷰틸암모늄/테트라하이드로퓨란 용액(15ml)을 가하여 실온에서 150분간 교반했다. 물을 가하여 아세트산에틸에 의해 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하여 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 (64)(3.94g)를 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.99(3H, s), 1.91-2.02(1H, m), 3.10(1H, ddd, J=14.6, 6,6, 5.2), 3.36-3.51(2H, m), 3.78(6H, s), 3.80(6H, s), 4.58(2H, d, J=15.8Hz), 4.72(2H, d, J=15.8Hz), 6.43-6.51(4H, m), 7.12(1H, dd, J=5.3, 2.0Hz), 7.18-7.29(3H, m), 8.20(1H, dd, J=5.3, 0.6Hz), 8.28-8.31(1H, br).
제 3 공정
화합물 (64)(3.94g)를 다이클로로메테인(20ml)에 용해시키고, 빙냉, 교반 하에 1-클로로-N,N-2-트라이메틸-1-프로펜일아민(1.86ml)을 가하여, 실온에서 2시간 교반 후, 그 후 물을 가하여 클로로폼에 의해 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하여 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 (65)(3.41g)를 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.49(3H, s), 1.99(1H, ddd, J=13.3, 7.6, 3.2Hz), 2.31(1H, ddd, J=13.3, 8.6, 3.7), 2.78(1H, ddd, J=12.2, 8.6, 3.2Hz), 3.04(1H, ddd, J=12.2, 7.6, 3.7Hz), 3.77(6H, s), 3.79(6H, s), 4.60(2H, d, J=15.8Hz), 4.76(2H, d, J=15.8Hz), 6.45-6.52(4H, m), 7.08(1H, dd, J=5.3, 2.1Hz), 7.17-7.27(3H, m), 8.40(1H, dd, J=5.3, 0.5Hz).
참고예 9
Figure 112009071766763-PCT00038
제 1 공정
상기 화합물 (27)과 같이 합성된 중간체로부터 통상적 방법에 의해서 유도되는 화합물 (66)(4.72g)을 테트라하이드로퓨란(150ml)에 용해시키고, 질소 기류 중, 빙냉 교반 하에, 메틸마그네슘브로마이드의 다이에틸에터 용액(3 M, 37ml)을 12분간 적하하여 3시간 교반했다. 그 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액(190ml)을 적하하고 나서, 아세트산에틸에 의해 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 (67)(2.11g)을 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 0.75(3H, s), 1.09(3H, s), 1.21(9H, s), 1.79(3H, s), 2.06(1H, m), 2.29(1H, m), 4.97(1H, s), 6.57(1H, s), 7.17(1H, dd, J=8.7, 12.0Hz), 7.48-7.53(1H, m), 7.99-8.03(1H, m), 11.26(1H, bs).
제 2 공정
화합물 (67)(2.11g)을 메탄올(7.8ml)에 용해시키고, 실온, 교반 하에 염산-메탄올 용액(5-10%)(15.6ml)을 가하여, 1.5시간 교반했다. 그 후, 반응액을 얼음물과 아세트산에틸(100ml) 중에 주입하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(50ml)을 가하여 추출을 실시하고, 수층을 또한 아세트산에틸(50ml)로 추출했다. 유기층을 합하여 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 잔사를 노말 헥세인(10ml)으로 결정화를 실시하여, 화합물 (68)(1.42g)을 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 0.65(3H, s), 1.10(3H, s), 1.43(3H, s), 1.85(1H, d, J=14.4Hz), 2.17(1H, dd, J=1.5, 14.4Hz), 7.12(1H, dd, J=2.7, 12.0Hz), 7.60-7.64(1H, m), 7.90(1H, dd, J=2.7, 7.5Hz), 11.35(1H, bs).
제 3 공정
화합물 (68)(1.42g)에 톨루엔(9.6ml) 및 물(4.8ml)을 가하여 현탁하고, 빙냉, 교반 하에 탄산칼륨(2.13g)을 가하고 나서, 2분 후 싸이오포스젠(0.51ml)을 일시에 가하여 그대로 교반을 실시했다. 40분 후에 실온으로 하고, 1시간 후 반응 혼합물에 톨루엔(40ml) 및 물을 가하여 추출했다. 수층을 또한 톨루엔으로 추출을 하고, 유기층을 합하여 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여, 조생성물 (69)(2.02g)를 수득했다.
제 4 공정
트라이페닐포스핀(1.735g), N-클로로석신이미드(833mg)에, 질소 기류 중 테트라하이드로퓨란(17ml)을 가하여 현탁하고, 실온에서 10분간 교반했다. 조생성물 (69)(2.02g)의 테트라하이드로퓨란(21ml) 용액을 적하 로트로 2분간 적하했다. 6시간 교반 후, 하룻밤 실온에서 방치했다. 반응액을, 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 (70)(828mg)을 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 1.54(3H, s), 1.86(3H, s), 2.81(1H, d, J=13.8Hz), 2.92(1H, d, J=13.8Hz), 4.73(1H, s), 4.85(1H, m), 7.28-7.35(1H, m), 7.77-7.82(2H, m), 11.39(1H, bs).
제 5 공정
화합물 (70)(828mg)을 테트라하이드로퓨란(4ml)에 용해시키고, 빙냉, 교반 하에 진한 암모니아수(28%)(4ml)를 가하여 5분간 교반한 후, 실온으로 했다. 25시간 후에 반응 혼합물을 얼음물 중에 주입하여 아세트산에틸(50ml)로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 (71)(260 mg)을 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 1.47(3H, bs), 1.66(3H, bs), 2.58(1H, d, J=12.3Hz), 4.71(1H, s), 4.87(3H, bs), 6.42(1H, bs), 6.51(1H, dd, J=2.7, 7.2Hz), 6.75(2H, bs), 7.54(1H, bs).
제 6 공정
화합물 (71)(245mg)에 빙냉한 진한 황산(4.9ml)을 가하여 용해시키고, 2시간 빙냉에서 교반 후, 반응액을 교반하면서 얼음물 중에 가하고, 계속해서 5N 가성소다 수용액을 가하여 pH 2 내지 3으로 하고 나서, 아세트산에틸(100ml), 또한 탄산칼륨　수용액을 가해 알칼리성으로 하여 추출했다. 알칼리 층을 또한 아세트산에틸(50ml)로 추출했다. 유기층을 합하여 포화 식염수(50ml)로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물 (72)(101mg)를 결정으로서 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 0.83(3H, s), 1.27(3H, s), 1.44(3H, s), 1.54(1H, d, J=14.1Hz), 2.45(1H, d, J=14.1Hz), 4.79(2H, s), 5.89(2H, bs), 6.32-6.37(1H, m), 6.58(1H, dd, J=2.7, 7.2Hz), 6.72(1H, dd, J=8.7, 12.3Hz).
참고예 10
Figure 112009071766763-PCT00039
제 1 공정
아연 분말(392mg)의 테트라하이드로퓨란(4ml) 현탁액에 질소 기류 중, 실온, 교반 하에, 브로모다이플루오로아세트산에틸(0.77ml)을 가하고 15분 교반 후, 브로모다이플루오로아세트산에틸(0.29ml)을 추가하고 30분 교반하여, 브로모징크다이플루오로아세트산에틸 용액을 조제했다. 이 용액을 질소 기류 중에서, 화합물 (73)(573mg)의 테트라하이드로퓨란(3ml) 용액 중에 가하여 8시간 교반했다. 반응 혼합물에, 빙냉 하에서 교반하면서 3% 암모니아수를 가하고 아세트산에틸에 의해 추출하여, 식염수로 세정 후, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 (74)(696mg)를 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.17(3H, t, J=7.2Hz), 1.18(9H, s), 2.00(3H, br s), 4.24(2H, q, J=7.2Hz), 5.56(1H, br s), 7.56(dd, J=9.0, 11.7Hz), 8.36(1H, m), 8.49(1H, dd, J=3.0, 6.6Hz).
제 2 공정
화합물 (74)(670mg)를 테트라하이드로퓨란(6.7ml)에 용해하고, 질소 기류 중, 빙냉, 교반 하에, 수소화붕소리튬(71mg)을 가했다. 30분간 교반 후, 반응액에 아세트산(198mg), 얼음물을 가하여 아세트산에틸에 의해 추출하고, 식염수로 세정 후, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 (75)(401mg)를 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.20(9H, s), 2.00(3H, d, J=3.6Hz), 3.80(1H, m), 4.00(1H, m), 5.99(1H, s), 6.34(1H, t, J=5.7Hz), 7.53(1H, dd, J=9.0, 12.0Hz), 8.31(1H, m), 8.50(1H, dd, J=2.7, 6.6Hz).
제 3 공정
화합물 (75)(394mg)를 메탄올(3ml)에 용해하고, 빙냉, 교반하에 4N 염산/1, 4-다이옥세인 용액(1.35ml)을 가하여 30분간 교반 후, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응액에 얼음물을 가하고 아세트산에틸에 의해 세정했다. 수층은 2M 탄산칼륨 수용액으로 알칼리성으로 한 후, 아세트산에틸에 의해 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에서 용매를 증류 제거하여, 화합물 (76)(293 mg)을 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.62(3H, d, J=2.7Hz), 2.62(2H, br s), 3.65-3.83(2H, m), 5.31(1H, br t), 7.44(1H, dd, J=9.0, 11.4Hz), 8.23(1H, m), 8.59(1H, dd, J=3.0, 6.9Hz).
제 4 공정
화합물 (76)(266mg)을 아세톤(3ml)에 용해하고, 질소 기류 중, 빙냉, 교반 하에 벤조일아이소싸이오사이아네이트(164mg)를 가하여 1시간 교반 후, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액은 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 (77)(353mg)을 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.30(3H, br s), 3.65-3.96(2H, m), 5.90(1H, br t), 7.42-7.68(4H, m), 7.93-7.96(2H, m), 8.17-8.33(2H, m), 11.42(1H, br s), 12.31(1H, br s).
제 5 공정
화합물 (77)(348mg)을 다이클로로메테인(4ml)에 용해하고, 질소기류 중, 빙냉, 교반 하에 1-클로로-N,N-2-트라이메틸-1-프로펜일아민(131mg)을 가하여, 실온에서 15시간 교반 후, 얼음물을 가하고 탄산칼륨으로 중화했다. 아세트산에틸에 의해 추출하고, 식염수로 세정 후, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 (78)(308mg)을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.89(3H, d, J=3.0Hz), 3.17(1H, ddd, J=8.4, 10.2, 13.2Hz), 3.51(1H, ddd, J=6.0, 13.2, 19.2Hz), 7.23(1H, dd, J=9.0, 10.8Hz), 7.49-7.64(3H, m), 7.91(2H, d, J=7.2Hz), 8.24(1H, m), 8.43(1H, dd, J=3.0, 6.6Hz), 8.57(1H, br).
제 6 공정
화합물 (78)(297mg)을 에탄올(4ml)에 용해시키고, 물(1.5ml), 진한 염산(1.5ml)을 가하여, 90℃에서 2.5시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 세정 후, 수층은 2M 탄산칼륨 수용액으로 알칼리성으로 한 후 아세트산에틸로 추출하고, 식염수로 세정 후, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 (79)(89mg)를 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.85(3H, d, J=3.6Hz), 3.15(1H, ddd, J=8.7, 10.5, 12.9Hz), 3.50(1H, ddd, J=5.4, 12.9, 18.3Hz), 4.51(2H, br s), 7.19(1H, dd, J=9.0, 11.1Hz), 8.20(1H, ddd, J=3.0, 6.9, 9.0Hz), 8.54(1H, dd, J=3.0, 6.9Hz).
제 7 공정
화합물 (79)(82mg)를 다이클로로메테인(1ml)에 용해시키고, 다이-t-뷰틸다이카보네이트(176mg), 4-다이메틸아미노피리딘(4mg)을 가하여, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액은 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마 토그래피로 처리하여, 화합물 (80)(101mg)을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.56(18H, S), 1.90(3H, d, J=3.6Hz), 3.27(1H, ddd, J=6.6, 9.3, 12.9Hz), 3.69(1H, ddd, J=4.2, 12.9, 17.4Hz), 7.23(1H, dd, J=9.0, 12.0Hz), 8.24(1H, ddd, J=3.0, 9.0, 12.0Hz), 8.41(1H, ddd, J=2.4, 3.0, 6.0Hz).
제 8 공정
화합물 (80)(4.76g)을 메탄올(70ml)에 용해하고, 10% Pd-C(50% 함수품)(2.38g)를 가하여, 수소 분위기 하에서 20시간 교반했다. 촉매를 여과 제거한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여, 화합물 (81)(4.43g)을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.54(18H, S), 1.85(3H, d, J=2.4Hz), 3.24(1H, m), 3.44(1H, m), 3.53(2H, br s), 6.61(1H, m), 6.82-6.89(2H, m).
참고예 11
Figure 112009071766763-PCT00040
제 1 공정
2.0M 리튬다이아이소프로필아마이드/노말 헵테인/에틸벤젠(182ml)의 테트라하이드로퓨란(150ml) 용액을 아세톤/드라이아이스 욕으로 냉각하고, 교반하면서 아세트산메틸산(27.17g)의 테트라하이드로퓨란(90ml) 용액을 적하했다. 40분간 교반 후, 클로로타이타늄트라이아이소프로폭사이드(97.07g)의 테트라하이드로퓨란(300ml) 용액을 적하하여 15분간 교반 후, 화합물 (86)(25.39g)의 테트라하이드로퓨란(150ml) 용액을 적하했다. 2시간 30분간 반응시킨 후, 빙냉, 교반 하에, 염화암모늄 수용액 중으로 소량씩 가하여, 생성된 불용물을 여과 분리했다. 아세트산에틸에 의해 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 (87)(23.98g)을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.12(3H, s), 1.22(3H, s), 1.35(9H, s), 1.99(3H, d, J=5.8Hz), 3.75(3H, s), 5.65(1H, s), 7.20(0H, dd, J=11.5, 8.9Hz), 8.18-8.21(1H, m), 8.45(1H, dd, J=6.9, 2.9Hz).
제 2 공정
화합물 (87)(391mg)을 테트라하이드로퓨란(4ml)에 용해시키고, 질소 기류 중, 실온, 교반 하에, 수소화붕소리튬(44mg)을 3분간 가하며, 교반을 실시했다. 2시간 후, 수소화붕소리튬(22mg)을 추가하고 또한 교반을 계속했다. 2시간 후, 반응액을 빙냉 하에 교반하면서 포화 염화암모늄 수용액을 천천히 가하여, 5분 후 아 세트산에틸에스터에 의해 추출하고, 포화 식염수로 세정 후, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하여 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 (88)(175mg)을 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.65(3H, d, J=1.8Hz), 0.93(3H, s), 1.22(9H, s), 1.93(3H, d, J=6.6Hz), 3.24(1H, d, J=8.4Hz), 3.74(1H, d, J=8.4Hz), 5.96(1H, bs), 6.75(1H, s), 7.47(1H, dd, J=9.0, 12.0Hz), 8.23(1H, ddd, J=3.0, 3.0, 9.0Hz), 8.39(1H, dd, J=3.0, 6.9Hz).
제 3 공정
화합물 (88)(331mg)을 메탄올(1.5ml)에 용해시키고, 실온, 교반 하에, 염화수소-메탄올 용액(5-10%)(3ml)을 가하여, 교반을 실시했다. 1.5시간 후, 감압 하에서 반응 용매를 증류 제거했다.
잔사를 아세트산에틸-메탄올(9:1)에 용해시켜 얼음물 중에 붓고, 포화 탄산수소나트륨(4ml)을 가하여 추출을 하고, 포화 식염수로 세정 후, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하여 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 수득된 고체에 n-헥세인을 가해서 석출된 분말을 여과 수취하여, 화합물 (89)(207mg)을 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.80(6H, s), 1.59(3H, d, J=4.5Hz), 3.16(1H, d, J=10.8Hz), 7.38(1H, dd, J=9.0, 12.0Hz), 8.17(1H, ddd, J=3.0, 3.0, 9.0Hz), 8.64(1H, dd, J=3.0, 6.9Hz).
제 4 공정
화합물 (89)(150mg)을 아세톤(3ml)에 용해시키고, 질소 기류 중, 빙냉, 교반 하에 벤조일아이소싸이오사이아네이트(0.079ml)를 가하여 교반을 실시했다. 2시간 후, 감압 하에서 반응 용매를 증류 제거했다.
잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 (90)(236mg)을 수득했다.
LCMS:420m/z[M+H]+
제 5 공정
화합물 (90)(233mg)을 다이클로로메테인(4ml)에 용해시키고, 질소 기류 중, 실온, 교반 하에, 클로로프로펜일아민(0.081ml)을 일시에 가하여 교반을 실시했다. 23시간 후, 반응액을 얼음물 중에 부어 아세트산에틸에스터로 추출을 하고, 포화 식염수로 세정 후, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하여 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 (91)(128mg)을 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.83(3H, s), 1.12(3H, s), 1.72(3H, s), 2.69(1H, d, J=13.2Hz), 2.90-3.10(1H, m), 7.44-7.58(4H, m), 8.00(2H, d, J=7.5Hz), 8.23-8.35(2H, m), 10.75(1H, bs).
제 6 공정
화합물 (91)(20mg)을 99.5% 에탄올(0.4ml)에 현탁하고, 6N 염산 수용 액(0.2ml)을 가하여 90℃ 유욕(油浴) 중에서 가열 교반을 실시했다. 17시간 후, 반응액을 수중에 부어 아세트산에틸에스터로 추출을 하고, 수층에 포화탄산칼륨 수용액을 가하여 알칼리성으로 하여(pH=11) 아세트산에틸에스터로 추출하고, 포화 식염수로 세정 후, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에서 용매를 증류 제거하여, 화합물 (92)(14mg)를 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.72(3H, s), 1.00(3H, d, J=3.6Hz), 1.54(3H, d, J=4.8Hz), 2.61(1H, d, J=12.3Hz), 3.09(1H, d, J=12.3Hz), 5.98(2H, s), 7.41(1H, dd, J=9.0, 11.7Hz), 8.16-8.21(1H, m), 8.42(1H, dd, J=3.0, 6.9Hz).
제 7 공정
화합물 (92)(12mg)를 다이클로로메테인(0.1ml)에 용해시키고, 실온, 교반 하에, 다이-t-뷰틸다이카보네이트-다이클로로메테인 용액(0.0966M)(1.2ml)을 가하여 교반을 실시했다. 2시간 후, 감압 하에서 반응 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 화합물 (93)(15 mg)을 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.70(3H, s), 1.02(3H, s), 1.43(9H, s), 1.56(3H, bs), 2.61(1H, d, J=12.9Hz), 3.16(1H, m), 7.45(1H, dd, J=9.0, 11.4Hz), 8.20-8.24(1H, m), 8.35(1H, m), 9.87(1H, bs).
제 8 공정
화합물 (93)(823mg)에 메탄올(4.1ml)을 가하여 현탁하고, 10% Pd-C(50% wet)(412mg)를 가하여 상압에서 접촉 환원을 했다. 도중에 고체가 석출되었으므로, 메탄올(8.2ml)을 추가하여 환원을 계속했다. 23시간 후, 촉매를 세라이트상에서 여과 제거하여 따뜻한 메탄올로 세정하고, 여과액를 합하여 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔사에 다이아이소프로필에터를 가하고 석출된 분말을 여과 수취하여, 화합물 (94)(638mg)를 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.87(3H, bs), 1.06(3H, bs), 1.39(9H, s), 1.57(3H, bs), 2.66-2.72(2H, m), 4.97(2H, bs), 6.45-6.47(2H, m), 6.78(1H, m), 9.65(1H, bs).
참고예 12
Figure 112009071766763-PCT00041
제 1 공정
3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(591mg)을 다이메틸폼아마이드(7ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(601mg), 화합물 (104)(500mg)을 가하여, 실온에서 밤새 교반했다. 물을 가하여 반응을 정지시킨 후, 불용물을 여과 수취하여, 다이아이소프로필에터로 세정했다. 수득된 고체를 감압 하에서 건조하여, 화합물 (105)(644mg)를 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 4.08(3H, s), 6.81(1H, d, J=2.5Hz), 8.65(1H, s), 9.14(1H, s), 9.45(1H, s).
제 2 공정
화합물 (105)(640mg)를 물-메탄올혼합 용매(6ml, 1:1)에 용해시키고, 수산화리튬(84mg)을 가하여 실온에서 4시간 교반했다. 2노르말 염산을 이용하여 반응액을 산성으로 하고, 불용물을 여과 수취하여 다이아이소프로필에터로 세정했다. 수득된 고체를 감압 하에서 건조하여, 화합물 (106)(343mg)을 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.20(1H, d, J=2.5Hz), 8.93(1H, s), 9.12(1H, s), 9.33(1H, s).
참고예 13
Figure 112009071766763-PCT00042
제 1 공정
화합물 (107)(1,000mg), 다이옥세인(2ml), 28% 암모니아 수용액(2ml)의 혼합물을 50℃에서 19시간 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축했다. 잔사에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 무수황산마그네슘으로 건조하여 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 (108)(476mg)을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.63(9H, s), 5.04(2H, br s), 8.03(1H, s), 8.69(1H, s).
제 2 공정
다이메톡시에테인(4ml) 중, 화합물 (108)(475 mg)에 3-브로모-2-옥소프로페인산에틸에스터(1,582mg)를 가하여 75℃에서 2.5시간 교반했다. 반응액을 다이아이소프로필에터로 희석하고, 불용물을 여과 수취하여 다이아이소프로필에터와 헥세인으로 세정하고, 감압 하에서 건조시켰다. 잔사를 t-부틸알콜(7.5ml) 중, 95℃에서 2시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 (109)(709mg)를 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.46(3H, t, J=7.1Hz), 1.66(9H, s), 4.50(2H, q, J=7.1Hz), 8.35(1H, s), 8.89(1H, s), 9.24(1H, s).
제 3 공정
화합물 (109)(270mg), 다이옥세인(3ml), 28% 암모니아 수용액(2.5ml)의 혼합물을 내압 용기(병) 중, 50℃에서 6시간 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하여, 화합물 (110)(249mg)의 조생성물을 수득했다.
조생성물의 1H-NMR(CDCl3) δ: 1.67(9H, s), 5.79(1H, br s), 8.35(1H, s), 8.90(1H, s), 9.15(1H, s).
제 4 공정
테트라하이드로퓨란(9ml) 중, 화합물 (110)(146mg), 트라이에틸아민(282mg), 다이메틸아미노피리딘(6.8mg)의 혼합물에 2,2,2-트라이클로로염화아세틸(253mg)을 0℃에서 가하여, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 정지했다. 아세트산에틸로 추출하고, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여, 화합물 (111)(99mg)의 조생성물을 수득했다.
제 5 공정
화합물 (111)(95mg)을 클로로폼(3ml)에 용해하고, 트라이플루오로아세트산(1330 mg)을 가하여 실온에서 4시간 교반했다. 반응액을 감압 하에서 농축하여 조생성물을 수득했다. 잔사를 아세트산에틸, 다이아이소프로필에터로 현탁하고, 불용물을 여과 수취하여 다이아이소프로필에터로 세정했다. 잔사를 감압 하에서 건조하여, 화합물 (112)의 조성물을 수득했다.
참고예 14
Figure 112009071766763-PCT00043
제 1 공정
다이아이소프로필아민(2.75g)의 테트라하이드로퓨란(25ml) 용액에, 아세톤/드라이아이스 욕에서 냉각, 교반 하, 2.6M n-뷰틸리튬/헥세인 용액(9.38ml)을 10분간 적하했다. 빙욕에서 10분간 교반 및 아세톤/드라이아이스 욕에서 10분간 교반 후, α-(벤질옥시)아세트산 t-뷰틸(5.21g)의 테트라하이드로퓨란 용액(25ml)을 30분간 적하하고, 40분간 교반 후, 클로로타이타늄트라이아이소프로폭사이드(6.60g)의 테트라하이드로퓨란(50ml)용액을 적하했다. 30분간 교반 후, 화합물 (73)(2.68g)의 테트라하이드로퓨란(50ml) 용액을 10분간 적하하여 90분간 교반을 하고, 실온, 교반 하에 염화암모늄(7.52g)의 테트라하이드로퓨란-물(1:1, 40ml) 현탁액에 한번에 옮겨서, 생성된 불용물을 여과 분리했다. 여과액을 아세트산에틸에 의해 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하여 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피로 처리하여, 화합물 (113)(4.49g)을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.14(3.6H, s), 1.22(3.6H, s), 1.27(5.4H, s), 1.39(5.4H, s), 1.96(1.2H, s), 1.99(1.8H, s), 4.31(0.4H, s), 4.34(0.6H, d, J=11.6Hz), 4.41(0.4H, d, J=11.6Hz), 4.45(0.6H, s), 4.56(0.4H, s), 4.68(0.6H, d, J=11.6Hz), 4.81(0.4H, d, J=11.6Hz), 5.01(0.6H, s), 7.06-7.38(6H, m), 8.18(0.6H, d, J=8.8Hz), 8.24(0.4H, d, J=9.1Hz), 8.42-8.47(1H, m).
제 2 공정
화합물 (113)(4.49g)을 트라이플루오로아세트산(44ml)에 용해시켜, 실온에서 1시간 교반을 하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 수득된 잔사를 10% 염산/메탄올 용액(44ml)에 용해시켜, 실온에서 밤새 교반한 후에, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 테트라하이드로퓨란(22ml)에 용해시켜, 빙냉 하에, 15분간 1M 보레인-테트라하이드로퓨란 착체/테트라하이드로퓨란 용액(44.1ml)을 가하여, 실온에서 2.5시간 교반했다. 빙냉, 교반 하에, 물(50ml)을 가하여 15분간 교반시키고, 아세트산에틸(50ml) 및 탄산칼륨(16g)을 가하여 아세트산에틸에 의해 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 수득된 화합물 (114)(3.27g)은 정제하지 않고, 다음 반응에 이용했다.
제 3 공정
화합물 (114)(3.27g)의 염화메틸렌(16.5ml) 용액에 아이소싸이오사이안산벤조일(1.41ml)을 가하여 실온에서 1시간 교반시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 (115)(3.14g)를 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.14(1.35H, s), 2.21(1.65H, s), 3.73-4.07(3H, m), 4.43(0.55H, d, J=11.5Hz), 4.63(0.55H, d, J=11.5Hz), 4.74(0.45H, d, J=11.5Hz), 4.78(0.45H, d, J=11.5Hz), 7.20-7.38(4H, m), 7.43-7.51(2H, m), 7.56-7.63(1H, m), 7.75-7.86(2H, m), 8.08-8.17(1H, m), 8.24-8.34(1H, m), 8.91-9.01(1H, m), 11.81(0.55H, s), 11.90(0.45H, s).
제 4 공정
화합물 (115)(3.14g)의 염화메틸렌(15.5ml) 용액에 α-클로로테트라메틸렌아민(1.67ml)을 가하여 실온에서 30분간 교반하고, 물(15ml) 및 탄산칼륨(pH>11이 될 때까지)를 가하여 클로로폼에 의해 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 (116)(2.66g)을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.58(3bH, s), 1.81(3aH, s), 2.76(bH, dd, J= 13.4, 1.8Hz), 3.09(bH, dd, J=13.4, 6.1Hz), 3.16(aH, dd, J=13.8, 3.9Hz), 3.35(aH, dd, J=13.8, 1.8Hz), 4.21-4.25(aH, m), 4.28(aH, d, J=12.4Hz), 4.33-4.38(bH, m), 4.49-4.56(a+bH, m), 4.73(bH, d, J=11.9Hz), 6.83-7.60(10H, m), 7.91-8.23(3H, m), 8.25-8.30(bH, m), 8.74(aH, m).
제 5 공정
화합물 (116)(1.44g)의 에탄올(7.2ml) 용액에 하이드라진일수화물(0.73ml)을 가하여 실온에서 2시간 교반하고, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 수득된 화합물 (117)(1.14g)은 정제하지 않고, 다음 반응에 이용했다.
제 6 공정
화합물 (117)(1.14g)의 염화메틸렌(5.5ml) 용액에 다이-t-뷰틸다이카보네이트(1.65g)의 염화메틸렌(5.5ml) 용액 및 4-다이메틸아미노피리딘(37mg)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 (118)(1.52g)을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.47(8.1H, s), 1.51(9.9H, s), 1.53(1.35H, s), 1.75(1.65H, s), 3.01-3.49(2H, m), 3.81-3.86(0.55H, m), 4.07-4.09(0.45H, m), 4.17(0.45H, d, J=12.1Hz), 4.25(0.55H, d, J=11.6Hz), 4.41(0.45H, d, J=12.1Hz), 4.49(0.55H, d, J=11.6Hz), 6.73-6.78(1H, m), 6.94-7.23(5H, m), 8.11-8.18(1H, m), 8.22-8.27(0.55H, m), 8.51-8.55(0.45H, m).
제 7 공정
화합물 (118)(211.3mg)의 에탄올(2ml) 용액에 20w/w% 탄소담지 수산화팔라듐(40mg)을 가하여 1기압 수소 분위기 하, 실온에서 22시간 교반하고, 세라이트 여과를 하여 감압 하에서 여과액의 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 (119)(149.1mg)를 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.46(8.1H, s), 1.51(9.9H, s), 1.54(1.35H, s), 1.74(1.65H, s), 2.91(0.55H, d, J=12.9Hz), 3.02(0.55H, dd, J=12.9, 6.3Hz), 3.15(0.45H, dd, J=13.3, 3.0Hz), 3.37-3.73(2H, br), 3.43(0.45H, d, J=13.3Hz), 4.13-4.18(1H, m), 4.22(0.45H, d, J=11.9Hz), 4.34(0.45H, d, J=11.9Hz), 4.49(0.55H, d, J=11.6Hz), 4.59(0.55H, d, J=11.6Hz), 6.45-6.61(1H, m), 6.71-7.39(7H, m).
실시예 1 화합물 46의 합성
Figure 112009071766763-PCT00044
화합물 (34)(125mg) 및 DMT-MM(162mg)을 메탄올(1.2ml)에 현탁하여 30분간 실온에서 교반 후, 화합물 (33)(117mg)을 가했다. 5시간 교반 후, 실리카겔 박층 크로마토그래피를 이용해서 단리 정제하여, 목적 화합물 (46)(13.5mg)을 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.47(3H, s), 1.81(1H, d, J=11.6Hz), 2.12(1H, bs), 2.54-2.59(1H, m), 2.97(1H, bs), 3.28(2H, d, 6.4Hz), 3.52(2H, d, 6.5Hz), 3.88(3H, s), 5.69(2H, s), 7.09(1H, dd, J=11.8, 6.8Hz), 7.50(1H, s), 7.60(1H, d, J=7.8Hz), 7.67(1H, s), 10.06(1H, s).
실시예 2 화합물 86의 합성
Figure 112009071766763-PCT00045
제 1 공정
DMF(3.0ml) 및 3-뷰텐알코올(3.0ml)을 질소 하에서 빙냉하고, 거기에 수소화 나트륨(302mg)을 가했다. 1.0시간의 실온 교반 후에 화합물 (35)(300mg)를 가하여 65℃에서 가열 교반을 했다. 7시간 후 2M의 염산 수용액에 의해 중화하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 수득된 잔사에 물을 가하여 여과 수취하는 것으로, 화합물 (36)(87mg, 23.7%)을 수득했다.
제 2 공정
화합물 (36)(65.8mg) 및 화합물 (37)(50mg)을 메탄올(2.0ml)에 용해하고, DMT-MM(93.7mg)을 가하여 실온 교반을 실시했다. 6시간 후에 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 클로로폼/메탄올에 의해 크로마토그래피 정제하여, 화합물 86(40mg, 44.5%)을 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.65(3H, s), 2.03-2.09(1H, m), 2.34-2.38(1H, m), 2.51-2.61(2H, m), 3.10-3.13(1H, m), 3.57(2H, t, J=4.4Hz), 4.45(2H, t, J=6.4Hz), 5.13(2H, dd, J=29.1, 13.9Hz), 5.83-5.92(1H, m), 7.08(1H, d, J=7.8Hz), 7.40(1H, t, J=8.0Hz), 7.84(1H, s), 7.91(1H, d, J=8.1Hz), 8.36(1H, s), 8.87(1H, s), 10.56(1H, s).
실시예 3
Figure 112009071766763-PCT00046
목적 화합물에 대응하는 카복실산 R-COOH(0.115mmol)과 4-(4,6-다이메톡시- 1,3,5-트라이아진-2-일)-4-메틸모폴리늄클로라이드(0.106mmol)를 메탄올(0.4ml)에 용해하여 실온에서 1.5시간 진탕(振) 교반하고, 화합물 A(0.0884mmol)의 메탄올 용액(0.4ml)을 가하여 8시간 교반했다. 반응 용매를 농축 후, 아세트산에틸(1ml), 다이메틸설폭사이드(0.5ml)에 용해하고, 2노르말 수산화나트륨 수용액(1ml)을 가하여 2시간 진탕 교반했다. 유기층을 분리한 후, 용매를 증류 제거하고, 화합물 B의 조생성물을 수득했다. 트라이플루오로아세트산(0.3ml)을 가하여 실온에서 14시간 진탕 교반 후, 다이메틸설폭사이드(0.4ml)를 가하고 분리 수취용 LC/MS를 이용해 정제하여 목적 화합물 C를 수득했다.
실시예 4 화합물 668의 합성
Figure 112009071766763-PCT00047
제 1 공정
화합물 (82)(506mg)를 클로로폼(30.0ml)에 용해하고, 탄산수소나트륨(851mg) 수용액(10.0ml) 및 싸이오포스젠(0.111ml)을 가하여, 빙냉 하에서 40분간 교반했다. 반응 용액으로부터 유기상을 분리 수취한 후, 무수황산나트륨으로 건조하여 감압 하에서 용매를 증류 제거하여, 화합물 (83)(457mg)을 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:1.44(9H, s), 1.51(3H, s), 1.60(1H, s), 2.17(1H, s), 2.68(1H, s), 3.05(1H, s), 7.30(1H, t, J=10.1Hz), 7.42(1H, s), 7.58(1H, s).
제 2 공정
화합물 (83)(240mg)을 염화메틸렌(3.60ml)에 용해하고, 피리딘-2-일메테인아민(74.8 mg) 및 트라이에틸아민(0.192ml)을 가하여 실온에서 40분간 교반했다. 반응 용액을 증류수로 세정 후, 분리 수취한 유기상을 무수황산나트륨으로 건조하고 감압 하에서 용매를 증류 제거하여, 화합물 (84)(210mg)를 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.46(9H, s), 1.65(3H, s), 2.05(2H, s), 2.57(1H, s), 2.97(1H, s), 4.86(2H, s), 7.29(3H, m), 7.40(1H, d, J=7.3Hz), 7.66(1H, s), 7.84(1H, s), 8.27(1H, s), 8.58(1H, s), 9.96(1H, s).
제 3 공정
화합물 (84)(95.1mg)를 톨루엔(1.50ml)에 용해하고, 다이사이클로헥실카보다이이미드(401mg)를 가하여, 마이크로웨이브 조사 하에 100℃에서 20분간 교반했다. 감압 하에서 반응액을 증류 제거하고, 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 (85)(38.0mg)를 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.40(9H, s), 1.61(3H, s), 1.94(2H, s), 2.57(1H, s), 2.88(1H, s), 6.55(1H, d, J=6.3Hz), 6.59(1H, d, J=8.6Hz), 7.07(1H, d, 8.6Hz), 7.13(2H, s), 7.29(1H, s), 7.41(1H, s, J=9.3H), 7.96(1H, d, J=6.8Hz), 8.85(1H, s).
제 4 공정
화합물 (85)(38.0mg)를 클로로폼(0.50ml)에 용해하고, 트라이플루오로아세트산(1.00ml)을 가하여 실온 하에서 2시간 교반을 실시했다. 반응 용액으로부터 클로로폼/메탄올 혼합 용액을 이용하여 추출하고, 탄산칼륨 수용액 및 증류수에 의해 세정했다. 분리 수취한 유기상을 무수황산나트륨으로 건조하여 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 감압 하에서 반응액을 증류 제거했다. 잔사에 다이아이소프로필에터를 가하고 석출된 분말을 여과 수취하여, 화합물 668(9.39mg)을 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.58(3H, s), 1.90(1H, s), 2.44(1H, s), 2.62(1H, t, J=9.7Hz), 3.06(1H, s), 6.57(2H, td, J-15.0, 6.3Hz), 7.05(1H, dd, J=12.1, 10.6Hz), 7.15(1H, s), 7.24(1H, d, J=5.3Hz), 7.31(1H, dd, J=7.7, 3.7Hz), 7.42(1H, d, J=8.8Hz), 7.99(1H, d, J=6.8Hz), 8.85(1H, s).
실시예 5 화합물 674의 합성
Figure 112009071766763-PCT00048
제 1 공정
2.0M 리튬다이아이소프로필아마이드/n-헵테인/에틸벤젠(172ml)의 테트라하이드로퓨란(280ml) 용액을, 아세톤/드라이아이스 욕으로 냉각하고, 교반 하에 사이클로프로페인카복실산 t-뷰틸(36.6g)의 테트라하이드로퓨란(60ml) 용액을 적하했다. 1시간 교반 후, 클로로타이타늄트라이아이소프로폭사이드(92g)의 테트라하이드로퓨란(190ml) 용액을 적하하고, 10분간 교반 후, 화합물 (73)(24.56g)의 테트라하이드로퓨란(120ml) 용액을 적하했다. 2시간 반응한 후, 빙냉, 교반 하, 염화암모늄 수 용액 중에 소량씩 가하고, 생성된 불용물을 여과 분리했다. 아세트산에틸에 의해 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 (95)(15.49g)를 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.16-1.19(2H, m), 1.24(9H, s), 1.28-1.32(2H, m), 1.36(9H, s), 1.46(3H, s), 1.50-1.55(2H, m), 1.64-1.72(2H, m), 5.45(1H, s), 7.11-7.16(1H, m), 8.11-8.16(1H, m), 8.67(1H, dd, J=6.9, 2.9Hz).
제 2 공정
화합물 (95)(2.48g)에 2.0M 염산/아세트산에틸 용액(30ml)을 가하여 65℃의 온도 하에서 5시간 30분간 교반을 행한 후, 다이아이소프로필에터(55ml)를 가하고 석출된 고체를 여과 수취하여, 조생성물로서 화합물 (96)(1.66g)을 수득했다.
제 3 공정
화합물 (96)(1.66g)의 테트라하이드로퓨란(8.3ml) 용액에, 빙냉, 교반 하에 1M 보레인/테트라하이드로퓨란 용액(21.8ml)을 가하여, 실온 하에서 2시간 45분간 교반을 실시했다. 얼음 및 탄산수소나트륨을 가하여, 아세트산에틸에 의해 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에서 용매를 증류 제거하여, 조생성물로서 화합물 (97)(1.36g)을 수득했다.
제 4 공정
화합물 (97)(1.36g)의 아세톤(20ml) 용액에, 빙냉, 교반 하에, 벤조일아이소 싸이오사이아네이트(0.92g)의 아세톤(6ml)을 가하여, 40분간 교반을 실시했다. 물을 가한 후 아세트산에틸에 의해 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 (98)(1.68g)을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.67-0.73(3H, m), 0.84-0.88(1H, m), 1.73(1H, t, J=5.6Hz), 2.29(3H, d, J=2.0Hz), 3.44(1H, dd, J=12.2, 5.1Hz), 3.82(1H, dd, J=12.2, 5.1Hz), 7.14(1H, dd, J=11.0, 9.0Hz), 7.52(2H, t, J=7.6Hz), 7.63(1H, t, J=7.6Hz), 7.87(2H, d, J=7.6Hz), 8.17(1H, ddd, J=9.0, 3.9, 2.9Hz), 8.27(1H, dd, J=6.8, 2.9Hz), 8.82(1H, s), 11.75(1H, s).
제 5 공정
화합물 (98)(1.68g)을 다이클로로메테인(17ml)에 용해하고, 빙냉, 교반 하에 1-클로로-N,N-2-트라이메틸-1-프로펜일아민(0.60g)을 가했다. 실온에서 1시간 교반한 후, 물을 가하여 아세트산에틸에 의해 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 (99)(1.34g)를 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.77-0.82(1H, m), 0.95-1.07(2H, m), 1.38-1.40(1H, m), 1.52(3H, d, J=1.1Hz), 2.25(1H, d, J=13.0Hz), 3.05(1H, d, J=13.0Hz), 7.27(1H, dd, J=10.8, 8.9Hz), 7.40-7.54(3H, m), 8.18-8.27(3H, m), 8.36(1H, dd, J=6.7, 2.7Hz).
제 6 공정
화합물 (99)(1.00g)의 에탄올(10ml) 용액에 실온, 교반 하에 하이드라진-수화물(038g)을 가하고 4시간 교반을 행한 후, 50℃에서 2시간 교반을 실시했다. 감압 하에서 반응 용매를 증류 제거하고, 물을 가하여 아세트산에틸에 의해 추출했다. 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여, 조생성물로서 화합물 (100)(0.69g)을 수득했다.
제 7 공정
화합물 (100)(0.91g), 다이-t-뷰틸다이카보네이트(1.55g), 4-다이메틸아미노피리딘(0.04g) 및 테트라하이드로퓨란(9.1ml)의 혼합물을 실온 하에서 1시간 15분간 교반을 실시했다. 물을 가하여 아세트산에틸에 의해 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 (101)(1.28g)을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.37-0.41(1H, m), 0.50-0.54(1H, m), 0.68(2H, t, J=7.7Hz), 1.56(18H, s), 1.78(3H, d, J=4.0Hz), 2.35(1H, d, J=12.7Hz), 3.57(1H, dd, J=12.7, 1.8Hz), 7.12-7.21(1H, m), 8.15(1H, ddd, J=8.9, 3.9, 3.0Hz), 8.39(1H, dd, J=6.7, 3.0Hz).
제 8 공정
화합물 (101)(1.28g)을 아세트산에틸(13ml)에 용해하고, 10% Pd-C(0.64g)를 가하여, 실온 하에서 13시간 30분간 교반을 실시했다. 불용물을 여과 제거 후, 여과액을 감압 하에서 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 (102)(1.07g)을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.51-0.58(2H, m), 0.81-0.86(2H, m), 1.54(18H, s), 1.64(3H, d, J=3.0Hz), 2.60(1H, d, J=12.4Hz), 3.08(1H, d, J=12.4Hz), 3.50(2H, s), 6.51(1H, ddd, J=8.6, 3.7, 3.0Hz), 6.78-6.84(2H, m), 7.18-7.21(1H, m).
제 9 공정
5-메틸피라진-2-카복실산(59mg)의 N,N-다이메틸폼아마이드(1.5ml) 용액을 빙냉, 교반 하에 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로(4,5-b)피리디늄-3-옥사이드헥사플루오로포스페이트(196mg) 및 트라이에틸아민(61mg)을 가하여, 10분간 교반을 행한 후, 화합물 (102)(200mg)의 N,N-다이메틸폼아마이드(3ml) 용액을 가하여, 실온에서 4시간 교반을 실시했다. 물을 가하여 아세트산에틸에 의해 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 (103)(170mg)을 수득했다.
제 10 공정
화합물 (103)(170mg)을 다이클로로메테인(0.75ml)에 용해하고, 빙냉, 교반하에 트라이플루오로아세트산(0.75ml)을 가하여, 실온에서 3시간 교반을 실시했다. 반응액을 감압 하에 증류 제거한 후 얼음물을 가하고, 빙냉, 교반 하에서 탄산칼륨 을 가한 후, 아세트산에틸에 의해 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하여 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 에터/헥세인을 가하고 석출된 고체를 여과 수취하여, 화합물 674(104mg)를 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.53-0.59(1H, m), 0.65-0.72(1H, m), 0.85-0.91(1H, m), 1.14-1.17(1H, m), 1.47(3H, d, J=2.0Hz), 2.46(1H, d, J=12.1Hz), 2.69(3H, s), 2.89(1H, dd, J=12.1, 1.3Hz), 7.06(1H, dd, J=11.5, 8.8Hz), 7.45(1H, dd, J=6.8, 2.8Hz), 7.94(1H, ddd, J=8.8, 4.0, 2.8Hz), 8.44(1H, d, J=1.3Hz), 9.36(1H, d, J=1.3Hz), 9.60(1H, s).
실시예 6 화합물 687의 합성
Figure 112009071766763-PCT00049
제 1 공정
화합물 (120)(49mg)에 다이클로로메테인-트라이플루오로아세트산(1:1, 1ml)을 가하여 실온에서 1시간 교반한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사에 다이메틸설폭사이드-무수아세트산(1:1, 1ml)을 가하여 50℃에서 1.5시간 교반한 후에, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 잔사에 염산(lM, 0.5ml)을 가하여, 50℃에서 1시간 교반한 후에 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여 클로로폼에 의해 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하여 감압하에서 용매를 증류 제거했다. 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하고, 클로로폼-다이에틸에터/아세트산에틸을 가하고 석출된 고체를 여과 수취하여, 화합물 687(17mg)을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) b:1.78(3H, s), 3.52(1H, d, J=15.1Hz), 3.73(1H, d, 15.1Hz), 7.06(1H, dd, J=10.4, 8.6Hz), 7.73(1H, dd, J=6.6, 1.3Hz), 7.82-7.86(1H, m), 7.90(1H, d, J=1.3Hz), 8.48(1H, d, J=1.3Hz), 9.79(1H, s).
실시예 7 화합물 680, 681 및 682의 합성
Figure 112009071766763-PCT00050
제 1 공정
질소 분위기 하, 다이아이소프로필아민(20.3ml) 및 테트라하이드로퓨란(83.5ml)을 가하고, 아세톤/드라이아이스 욕으로 -60℃ 부근까지 냉각, 교반 하 에 1.63M n-뷰틸리튬/n-헥세인 용액을 적하하여 0℃까지 승온시켜 교반을 실시했다. 30분간 교반 후, 아세톤/드라이아이스 욕으로 -60℃ 부근까지 냉각, 교반 하에 아세트산 t-뷰틸(16.8ml)의 테트라하이드로퓨란(22.2ml) 용액을 적하했다. 45분간 교반 후, 화합물 (121)(11.1g)의 테트라하이드로퓨란(22.2ml) 용액을 적하했다. 2.5시간 후, 빙냉, 교반 하에, 포화 염화암모늄 수용액(100ml) 중에 소량씩 가하여 아세트산에틸(100ml)에 의해 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 (122)(8.83g)을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.32(17H, s), 1.93(3H, s), 3.15(1H, d, J=16.4Hz), 3.66(1H, d, J=16.2Hz), 5.50(1H, s), 8.12(1H, s), 8.36(1H, s).
제 2 공정
질소 분위기 하, 수소화리튬알루미늄하이드라이드(0.76g) 및 테트라하이드로퓨란(15ml)을 가하고, 식염/빙욕에서 냉각, 교반 하에 화합물 (122)(3.03g)의 테트라하이드로퓨란(10ml) 용액을 적하했다. 15분간 교반한 후, 아세톤(4ml)을 가하여 불용물을 여과 분리 후, 아세트산에틸에 의해 추출하고, 유기층을 수세한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에서 용매를 증류 제거하여, 조생성물로서 화합물 (123)(2.30g)을 수득했다.
MS:385m/z[M+H]+
제 3 공정
화합물 (123)(2.2g)에 10% 염산/메탄올 용액(30ml)을 가하여 실온 하에서 1.5시간 교반을 실시했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 2.0M 탄산칼륨 수용액을 가하여 염기성으로 한 후 아세트산에틸(100ml)에 의해 추출하고, 유기층을 수세한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 수득된 조생성물(2.25g)에 톨루엔(30ml) 및 물(15ml)을 가하고, 빙욕으로 냉각, 교반 하에, 탄산칼륨(1.58g) 및 싸이오포스젠(0.656ml)을 가하여 실온 하, 30분간 교반을 행한 후 톨루엔에 의해 추출하고, 유기층을 수세한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 수득된 잔사에 톨루엔(30ml), 염화싸이오닐(1.25ml) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(0.044ml)를 가하고 80℃에서 가열 교반을 실시했다. 1.5시간 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얼음물을 가하여 아세트산에틸(100ml)에 의해 추출하고, 유기층을 수세한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 (124)(1.26g)를 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.56(3H, s), 2.54-2.64(1H, m), 3.07-3.17(1H, m), 3.29-3.38(1H, m), 3.50-3.57(1H, m), 8.13(1H, d, J=2.4Hz), 8.44(1H, d, J=2.4Hz).
제 4 공정
화합물 (124)(1.26g)에 테트라하이드로퓨란(12.6ml) 및 28% 암모니아 수용액(6.3ml)을 가하여 실온 교반을 실시했다. 1.5시간 후, 아세트산에틸에스터에 의해 추출하고, 포화 식염수로 세정 후, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 감압 하에서 용매를 증류 제거하여, 조생성물로서 화합물 (125)(1.13g)를 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.70(3H, s), 2.15-2.21(1H, m), 2.52-2.58(1H, m), 2.70-2.77(1H, m), 3.05-3.11(1H, m), 4.44(2H, br s), 8.12(1H, s), 8.34(1H, s).
제 5 공정
화합물 (125)(1.13g)에 테트라하이드로퓨란(11.3ml) 및 다이-t-뷰틸다이카보네이트(0.89ml)를 가하여 실온 교반을 실시했다. 1.0시간 후, 다이-t-뷰틸다이카보네이트(1.13ml) 및 4-다이메틸아미노피리딘(0.086g)을 가하고, 추가로 실온 교반을 실시했다. 2.0시간 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 (126)(1.59g)을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.53(18H, s), 1.73(3H, s), 1.90-1.97(1H, m), 2.63-2.69(1H, m), 2.93-2.99(1H, m), 3.21-3.28(1H, m), 8.24(1H, d, J=2.3Hz), 8.36(1H, d, J=2.3Hz).
제 6 공정
화합물 (126)(2.00g)에 질소 기류 하에서 N,N-다이메틸폼아마이드(40ml)를 가하고, 빙욕으로 냉각, 교반 하에 나트륨메톡사이드(2.074g)를 가하여 실온 교반을 실시했다. 1.5시간 후, 반응액을 60℃로 승온시켜 2시간 교반한 후, 빙욕으로 냉각, 2N 염산 수용액으로써 중화하여 아세트산에틸에스터에 의해 추출하고, 2M 탄산칼륨 수용액 및 식염수로 세정 후, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하여 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 (127)(1.69g)을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.52(9H, s), 1.70(3H, s), 1.96-2.03(1H, m), 2.54-2.61(1H, m), 2.80-2.85(1H, m), 2.97-3.00(1H, m), 3.97(3H, s), 7.62(1H, d, J=1.5Hz), 8.15(1H, d, J=1.5Hz).
제 7 공정
화합물 (127)(1.571g), 트리스다이벤질리덴아세톤다이팔라듐(0.414g), 뷰티닐-1-아다만틸포스핀(0.324g)을 질소 기류 하, 톨루엔(30ml)에 용해하고, 실온 하에서 교반하면서 1.6M 리튬헥사메틸다이실아자이드/테트라하이드로퓨란 용액(5.66ml)을 가했다. 반응액을 80℃로 승온시켜 3시간 교반한 후, 빙냉, 교반 하에 다이에틸에터 및 1N 염산 수용액을 가했다. 5분간 교반한 후, 포화 탄산나트륨 수용액을 가하여 중화했다. 아세트산에틸에 의해 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 수득된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 (128)(1.55g)을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.52(9H, s), 1.72(3H, s), 1.86-1.93(1H, m), 2.02(2H, s), 2.52-2.59(1H, m), 2.74-2.79(1H, m), 3.13-3.18(1H, m), 3.90(3H, s), 6.96(1H, d, J=2.3Hz), 7.59(1H, d, J=1.8Hz).
제 8 공정
화합물 (128)(0.20g), 5-메틸피리딘-2-카복실산(0.10g) 및 0-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄헥사플루오로포스페이트(HATU)(0.28g)를 N,N-다이메틸폼아마이드(2ml)에 용해하고, 트라이에틸아민(0.119ml)을 가하여 실온 하에 교반을 실시했다. 1.0시간 후, 2M 탄산칼륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸에 의해 추출하고, 식염수로 세정 후, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 용매의 증류 제거를 실시했다. 수득된 잔사를 클로로폼(4.0ml)에 용해하여, 트라이플루오로아세트산(1.0ml)을 가하고 실온 하에서 교반을 실시했다. 3.0시간 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 2.0M 탄산칼륨 수용액을 가하여 염기성으로 한 후, 아세트산에틸에 의해 추출하고, 유기층을 수세한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 680(0.096g)을 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.47(3H, s), 1.77-1.83(1H, m), 2.34-2.39(1H, m), 2.48-2.53(1H, m), 2.63(3H, s), 2.89-2.96(1H, m), 3.90(3H, s), 5.86(2H, br s), 8.10(1H, d, J=2.3Hz), 8.47(1H, d, J=2.5Hz), 8.69(1H, s), 9.14(1H, s), 10.69(1H, s).
제 9 공정
화합물 680(0.096g) 및 요오드화나트륨(0.193g)을 아세토나이트릴(5.0ml)에 용해하고, 트라이메틸실릴클로라이드(0.164ml)를 가하여 실온 하에서 교반을 실시했다. 2.5시간 후, 요오드화나트륨(0.193g) 및 트라이메틸실릴클로라이 드(0.164ml)를 추가하고, 더욱 실온 하에서 교반을 실시했다. 12시간 후, 2.0M 탄산칼륨 수용액을 가하여 아세트산에틸에 의해 추출하고, 유기층을 수세한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에서 용매를 증류 제거하여, 조생성물로서 화합물 681(0.073g)을 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.52(3H, s), 1.80-1.85(1H, m), 2.62(3H, s), 2.64-2.69(2H, m), 2.96-3.01(1H, m), 7.77(1H, d, J=2.5Hz), 7.96(1H, d, J=2.3Hz), 8.67(1H, s), 9.10(1H, s), 10.58(1H, s).
제 10 공정
화합물 681(0.031g)을 테트라하이드로퓨란(2.0ml)에 용해하고, 다이-t-뷰틸다이카보네이트(0.030ml)를 가하여 실온 교반을 실시했다. 1.5시간 후, 다이-t-뷰틸다이카보네이트(0.030ml)를 추가하고, 더욱 실온 교반을 실시했다. 2.0시간 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사를 N,N-다이메틸폼아마이드(0.5ml)에 용해하고 탄산칼륨(23.9mg)을 가하여 실온 하에서 교반하면서, 요오드화메틸(12.2Mg)의 N,N-다이메틸폼아마이드(0.5ml) 용액을 가했다. 3.0시간의 실온 교반 후, 요오드화메틸(11.05 mg)을 추가하고 추가로 실온 교반을 실시했다. 2.0시간 후, 식염수를 가하여 아세트산에틸에 의해 추출하고, 유기층을 수세한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 감압하에서 용매를 증류 제거했다. 수득된 잔사를 클로로폼(2.0ml)에 용해하고, 트라이플루오로아세트산(0.5ml)을 가하여 실온 하에서 교반을 실시했다. 3.0시간 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 2.0M 탄산칼륨 수용액을 가하여 염기성으로 한 후 아세트산에틸에 의해 추출하고, 유기층을 수세한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 682(4.2mg)를 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.46(3H, s), 1.95-2.01(1H, m), 2.33-2.39(1H, m), 2.62(3H, s), 2.64-2.69(1H, m), 2.74(3H, s), 2.92-2.98(1H, m), 7.90(1H, d, J=2.5Hz), 7.94-7.95(1H, m), 8.67(1H, s), 9.09(1H, s), 10.57(1H, s).
같은 방법으로 그 밖의 화합물을 합성한다. 이하에 구조식 및 물리상수를 나타낸다.
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Figure 112009071766763-PCT00187
Figure 112009071766763-PCT00188
표 중,
Figure 112009071766763-PCT00189
는
Figure 112009071766763-PCT00190
,
Figure 112009071766763-PCT00191
는
Figure 112009071766763-PCT00192
,
Figure 112009071766763-PCT00193
는
Figure 112009071766763-PCT00194
,
Figure 112009071766763-PCT00195
는
Figure 112009071766763-PCT00196
를 의미한다.
시험예 β 세크레타아제 저해 작용의 측정
96공 하프 에어리어 플레이트(흑색 플레이트; 코스타사제)의 각 웰(well)에 48.5μl의 기질 펩타이드(Biotin-XSEVNLDAEFRHDSGC-Eu: X=ε-아미노-n-카프로산, Eu=유로퓸 크립테이트) 용액을 넣고, 0.5μl의 피검 화합물(N,N'-다이메틸포름알데하이드 용액) 및 1μl의 Recombinant human BACE-1(R&D 시스템즈사제)을 각각 첨가한 후 30℃에서 3시간 반응했다. 기질 펩타이드는 Biotin-XSEVNLDAEFRHDSGC(펩타이드연구소제)에 크립테이트 TBPCOOH 모노 SMP(CIS 바이오 인터내셔널사제)를 반응시켜 합성했다. 기질 펩타이드의 최종 농도는 18nM, Recombinant human BACE-1의 최종 농도는 7.4nM으로 하고, 반응 버퍼에는 아세트산나트륨 완충액(50mM 아세트산나트륨 pH5.0, 0.008% 트리톤 X-100)을 이용했다. 반응 종료 후, 인산 완충액(150mM K2HPO4-KH2PO4 pH7.0, 0.008% 트리톤 X-100, 0.8M KF)에 용해한 8.0μg/ml의 스트랩타비딘(Streptavidin)-XL 665(CIS 바이오 인터내셔널사제)를 각 웰에 50μl씩 첨가하여, 30℃에서 1시간 정치했다. 그 후, 형광 강도(여기 파장 320nM, 측정 파장 620nM 및 665nM)를 왈락(Wallac) 1420 멀티라벨 카운터(퍼킨엘머 라이프 사이언스사제)를 이용하여 측정했다. 효소 활성은 각 측정 파장의 카운트율(10,000×Count 665/Count 620)로부터 구하여, 효소 활성을 50% 저해하는 용량(IC50)을 산출했다.
피검 물질의 IC50 값을 표 139 및 표 140에 나타낸다.
Figure 112009071766763-PCT00197
Figure 112009071766763-PCT00198
이하의 화합물도 같은 시험에 의해서 IC50 값이 1μM 이하를 나타내었다.
화합물 4, 5, 6, 8, 10, 18, 19, 20, 21, 22, 29, 32, 33, 35, 43, 45, 46, 58, 59, 63, 64, 68, 69, 75, 77, 78, 79, 81, 82, 83, 84, 85, 88, 89, 90, 91, 95, 96, 97, 98, 100, 102, 103, 104, 107, 108, 110, 112, 113, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 123, 124, 125, 127, 131, 132, 133, 134, 135, 142, 143, 144, 145, 148, 152, 157, 158, 162 및 165.
또한, 화합물 462, 463, 465, 466, 467, 469, 470, 471, 472, 474, 475, 476, 477, 479, 480, 482, 483, 485, 486, 487, 489, 490, 492, 493, 495, 496, 499, 500, 501, 503, 504, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 515, 516, 518, 519, 520, 522, 523, 524, 527, 528, 529, 531, 532, 533, 536, 538, 539, 540, 541, 542, 545, 546, 547, 548, 549, 550, 552, 553, 554, 555, 556, 557, 558, 560, 561, 562, 564, 565, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 578, 581, 582, 583, 584, 586, 587, 590, 592, 595, 596, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 609, 612, 613, 637, 644 및 646도 IC50 값이 1μM 이하를 나타내었다.
추가로 시험의 결과를 표 141에 나타낸다.
Figure 112009071766763-PCT00199
이하의 화합물도 같은 시험에 의해서, IC50 값이 1μM 이하를 나타내었다.
화합물 647, 648, 649, 650, 651, 653, 654, 656, 657, 658, 659, 661, 663, 666, 670, 671, 672, 673, 675, 676, 677, 678, 679, 683, 684, 685, 686, 687, 688, 690, 691, 692, 693, 694, 695, 696, 697, 698, 699, 700, 701 및 702.
제제예(製劑例) 1
이하의 성분을 함유하는 과립제를 제조한다.
성분: 화학식 1로 표시되는 화합물 10mg
유당 700mg
옥수수 전분 274mg
HPC-L 16mg
1,000mg
화학식 1로 표시되는 화합물과 유당을 60메쉬의 체에 통과시킨다. 옥수수 전분을 120메쉬의 체에 통과시킨다. 이들을 V형 혼합기에서 혼합한다. 혼합의 마지막에 HPC-L(저점도 하이드록시프로필셀룰로스) 수용액을 첨가하고, 혼합(knead), 과립화(압출 과립화공 직경 0.5 내지 1mm), 건조 공정을 실시한다. 수득된 건조 과립을 진동 체(12/60메쉬)로 체질을 하여 과립제를 얻는다.
제제예 2
이하의 성분을 함유하는 캡슐 충전용 과립제을 제조한다.
성분: 화학식 1로 표시되는 화합물 15mg
유당 90mg
옥수수 전분 42mg
HPC-L 3mg
150mg
화학식 1로 표시되는 화합물, 유당을 60메쉬의 체에 통과시킨다. 옥수수 전분을 120메쉬의 체에 통과시킨다. 이들을 혼합하여, 혼합의 마지막에 HPC-L 용액을 첨가하여 혼합, 과립화, 건조한다. 수득된 건조 과립을 정립(整粒) 후, 그 150mg을 4호 경(硬) 젤라틴 캡슐에 충전한다.
제제예 3
이하의 성분을 함유하는 정제를 제조한다.
성분: 화학식 1로 표시되는 화합물 10mg
유당 90mg
미세 결정 셀룰로스 30mg
CMC-Na 15mg
스테아르산마그네슘 5mg
150mg
화학식 1로 표시되는 화합물, 유당, 미세 결정 셀룰로스, CMC-Na(카복시메틸셀룰로스나트륨 염)을 60메쉬의 체에 통과시키고, 혼합한다. 혼합의 마지막에 스테아르산마그네슘을 혼합하여, 제정용(製錠用) 혼합 분말을 얻는다. 본 혼합 분말을 직타(直打)하여, 150mg의 정제를 얻는다.
제제예 4
이하의 성분을 가열 혼합 후 멸균하여 주사제로 했다.
성분: 화학식 1로 표시되는 화합물 3mg
비이온 계면활성제 15mg
주사용 정제수 1ml
본 발명에 따른 화합물은 아밀로이드 β 단백질의 생성, 분비 및/또는 침착에 의해 유발되는 질환의 치료제로서 유용한 의약이 될 수 있다.

Claims (14)

  1. 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
    [화학식 1]
    Figure 112009071766763-PCT00200
    (상기 화학식에서, 환 A는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소환식기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로환식기이고,
    R1은 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알켄일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킨일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소환식기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로환식기이고,
    R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아실이고,
    R3a, R3b, R3c 및 R3d는 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 하이드록시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알켄일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아실, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소환 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로환 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소환 저급 알콕시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로환 저급 알콕시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아르알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로아르알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아르알킬옥시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로아르알킬옥시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬싸이오, 카복시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카보닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아미노, 치환기를 갖고 있어도 좋은 카밤오일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소환식기, 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로환식기이거나, R3a 및 R3b 또는 R3c 및 R3d가 결합되는 탄소원자와 함께 탄소환을 형성하거나, 또는 옥소를 형성하며,
    단, i) R2a가 수소이고, R2b가 수소, 아세틸 또는 페닐이고, R1이 메틸이며, 환 A가 페닐 또는 4-메톡시페닐인 화합물, 및 ⅱ) R2a가 수소이고, R2b가 수소, 아세틸 또는 페닐이고, R1이 에틸이며, 환 A가 3, 4-다이메톡시페닐인 화합물을 제외한다.)
  2. 제 1 항에 있어서,
    환 A가 하기 화학식인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
    Figure 112009071766763-PCT00201
    [상기 화학식에서, 환 A'은 탄소환식기 또는 헤테로환식기이고,
    G는
    Figure 112009071766763-PCT00202
    이고,
    (상기 화학식에서, R5는 수소, 저급 알킬 또는 아실이고,
    R6은 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알켄일 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킨일이고,
    W1은 O 또는 S이고,
    W2는 O, S 또는 NR5이고,
    Ak는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬렌, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알케닐렌 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알키닐렌이고,
    환 B는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소환식기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로환식기이며, 각각의 R5는 다르더라도 좋다),
    R4는 할로젠, 하이드록시, 머캅토, 할로게노 저급 알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 아실아미노 또는 저급 알킬싸이오이고,
    n은 0 내지 2의 정수이며,
    각각의 R4는 달라도 좋다]
  3. 제 2 항에 있어서,
    환 A'이 페닐 또는 함질소 방향족 헤테로환식기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    환 A'이 함질소 방향족 헤테로단환식기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 탄소수 1 내지 3의 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2a 및 R2b가 모두 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3a, R3b, R3c 및 R3d가 모두 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3a 및 R3b가 할로젠 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬로부터 선택되는 동일한 치환기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항 및 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3c 및 R3d가 할로젠 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬로부터 선택되는 동일한 치환기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
  10. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3a 및 R3b, 또는 R3c 및 R3d가 결합되는 탄소원자와 함께 탄소환을 형성하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 하는 BACE 1 저해 활성을 가지는 의약 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 투여하는 것을 특징으로 하는 BACE 1에 기인하는 질환의 치료방법,
  14. BACE 1에 기인하는 질환의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 사용.
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