KR20100116206A - Ｈｓｐ90 저해제로서의 옥심 유도체 - Google Patents

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에릭 왕 코
프라수나 군투팔리
존 데이빗 로슨
볼프강 라인하르트 루드비히 놋츠
제프리 에이. 스태포드
후옹-투 톤-누
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)로 이루어진 HSP90 저해 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 의약 조성물, 상기 화합물을 제조하기 위한 키트 및 제품; 상기 화합물을을 제조하기 위한 방법 및 상기 화합물의 제조에 유용한 중간체; 및 상기 화합물의 이용 방법에 관한 것이다
화학식I
식 중 치환기 정의는 본문을 참조할 것.

Description

ＨＳＰ90 저해제로서의 옥심 유도체{OXIM DERIVATIVES AS HSP90 INHIBITORS}
[0001] 본 발명은 열충격 단백질 90(heat shock protein 90: HSP90)을 저해하는데 이용될 수 있는 화합물, 이의 조성물, 이들 화합물을 포함하는 키트 및 제품에 관한 것이다. 본 발명은 또한 HSP90를 저해하기 위한 방법 및 본 발명에 따른 화합물을 사용하는 치료 방법에도 관한다. 또한, 본 발명은 본 발명 화합물을 제조하기 위한 방법, 그러한 방법에 유용한 중간체에 관한 것이기도 하다. 특히, 본 발명은 HSP90 저해제, 이들 화합물을 포함하는 조성물, 키트 및 제품(articles of manufacture), HSP90을 저해하기 위한 방법, 이러한 저해제를 제조하는데 유용한 중간체 및 제조 방법에 관한 것이기도 하다.
[0002] 분자 샤프론 (molecular chaperones)은 초기 폴리펩타이드의 적절한 폴딩(folding)과 배열을 유지하게 해준다. 이 활성은 단백질 합성과 분해 사이의 균형을 조절하는데 있어서 매우 중요하다. 단백질이 손상되면, 분자 샤프론 역시도 그들의 리폴딩 (refolding)을 용이하게 하거나, 또는 복구가 불가능할 정도로 손상된 단백질의 경우, 세포의 단백질 분해 기구에 의해 그들의 분해를 용이하게 해준다.1
[0003] 열충격 단백질(HSP)은 처음에는, 고온이나, 중금속 및 산화적 스트레스와 같은 다양한 세포 자극에 반응하여 그 발현이 증가되는 것으로 정의되었다1. 모든 HSP가 그런 것은 아니지만, 대부분의 HSP는 그의 분자 크기 또는 기능에 따라서, HS100, HSP90, HS70, HS60, HS40 및 소형 HS을 비롯한 여러가지 패밀리로 나뉜다. HSP90 유전자 발현의 신속한 유도는 열충격 반응(HSR: heat shock response)이라고 칭해지며 이것은 초기 자극의 반복적 노출로부터 세포를 보호시켜주는데, 그렇지 않을 경우, 치명적인 분자 손상이 야기된다2. 세포보호(cytoprotection)는 생명체 내에서 정상 세포들의 기능과 연관된 분자 샤프론 발현이 증가된 하나의 예이다. 그러나, 이 단백질 패밀리의 이상 발현은 몇몇 질환 상태와 연관이 있을 수도 있다.
[0004] 암 표현형을 유지하는데 있어서 분자 샤프론이 모종의 역할을 한다는 것을 뒷받침하는 증거가 많이 있다. 나아가, 비제한적인 예로서 다음의 질환, 즉: 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병 및 프리온 관련 질환을 비롯한 신경퇴행성 질환, 염증 및 염증 관련 질환, 예컨대, 통증, 두통, 발열, 관절염, 천식, 기관지염,건염, 습진, 염증성 장질환 등, 및 혈관형성 의존성 질환, 예컨대, 암, 관절염, 당뇨망막증, 노년기 황반변성(AMD) 및 감염성 질환, 특히 진균 감염, 바이러스 감염 (B형 간염 바이러스 (HBV), C형 간염 바이러스(HCV) 및 1형 헤르페스 심플렉스 바이러스(HSV-1)로 국한되지 않음), 심혈관계 질환 및 중추신경계 질환과 같은 여러 질환과 분자 샤프론 발현이 연관되어 있다는 증거가 점차 늘어가고 있다3 ,4,5,6,7.
[0005] HSP90은 총 세포 단백질의 1-2%를 구성하는 풍부한 분자 샤프론이다. 이것은 세포 성장, 분화 및 생존과 연관된 일련의 단백질들의 올바른 입체배열(conformation), 활성, 세포내 위치 및 단백질분해 턴오버를 수행하기 위해 그의 샤프론 기능을 발휘한다3 ,5,8. HSP90가 연관되어 안정화시키는 것으로 알려진 중요한 시그널링 단백질(이들은 일반적으로 HSP90 클라이언트 단백질로 칭해진다)의 수가 대단히 많기 때문에, 사람의 광범위한 (전술한 질환들과 같은)질병들을 치료하는데 있어서 HSP90 저해제를 치료적으로 사용하는 것은 근거가 있는 것이다9.
[0006] 악성종양의 뚜렷한 특징이기도 한, 많은 발암성 클라이언트 단백질들의 안정성과 기능을 위해서는 HSP90 활성이 요구되기 때문에, HSP90은 암을 치료하는데 있어서 매력적인 치료 표적으로서 널리 인정되어 왔다3 ,4,5,8. 이러한 클라이언트 단백질의 예로서, 그 중에서도 특히: BCR-ABL, AKT/PKB, C-RAF, CDK4, 스테로이드 호르몬 수용체(에스트로겐 및 안드로겐), 서바이빙, c-Met, HER-2 및 텔로머라제를 들 수 있다. HSP90 기능의 저해는 유비퀴틴-프로테아좀 경로를 경유하여, 클라이언트 단백질의 탈안정화 및 분해를 유도하며, 이는 다시, 악성 표현형의 모든 측면의 발암 시그날 경로 및 몇가지 시그널의 하향 조절을 야기시킨다3 ,5,8. 따라서, HSP90 저해제는 수많은 다양한 분자적 비정상 상태에 의해 야기되는 암을 치료할 수 있는 잠재성을 가지며, 이들의 복합적인 효과는 내성 발현 가능성을 줄여줄 수도 있다.
[0007] HSP90은 생래적이고 본질적인 N-말단 ATPase 도메인에 의하여, ATP/ADP 교환 및 ATP 가수분해와의, 상호간에 잘 짜여진 조화로운 상호작용과 집합적으로 관련된 공샤프론(co-chaperone) 단백질의 조화된 상호작용을 이용하는 사이클을 경유하여 그의 샤프론 기능을 발휘하는 것으로 여겨지고 있다. 결정학 연구 결과 몇몇 HSP90 저해제들은 N-말단의 ATP 결합 부위를 차지함으로써10, HSP90 ATPase 활성과 기능을 저해하는 것으로 드러났다.
[0008] 14원(14-membered) 마크로사이클 항생제인 라디시콜(radicicol)은 시험관내에서 항종양 활성을 갖는 것으로 최초로 입증된 바 있고, v- SRC 형질전환 세포의 악성 표현형을 역전시키는 것으로 나타났다11. 이어서, 라디시콜은 X선 결정학을 이용하여 HSP90의 N-말단 ATP 결합 포켓에 높은 친화도로 결합하여 HSP90 ATPase 활성을 억제함으로 해서, 몇몇 시그널링 단백질의 분해를 초래하는 것으로 나타났다12. 비록 라디시콜이 시험관내에서 종양 세포 성장을 저해하기는 하지만, 그의 잠재적으로 반응성인 에폭사이드 모이어티와, 불안정성과 가능하게는 독성을 유발하는 기타 불리한 화학적 특징으로 인해, 생체내 활성은 없다8 ,13.
[0009] 벤조퀴논 안사마이신은 HSP90의 활성을 저해하는 것으로 입증된 두번째 부류의 천연 항생제이다. 그 첫번째 예는 HSP90의 N-말단 뉴클레오타이드 결합 부위에 대한 결합을 두고 ATP와 경쟁하는 겔다나마이신이다14. 라디시콜의 경우와 마찬가지로, 시험관내(및 생체내)에서의 탁월한 항종양 활성에도 불구하고, 겔다나마이신은 그의 불안정성과 치료 투여량의 경우, 허용불능할 정도의 간독성으로 인해, 사람을 위한 치료제로서의 개발이 중단되었다15.
[0010] 임상에서, 개선된 안정성 범위를 갖는 치료제를 발견할 목적에서, 17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신(17-AAG 또는 타네스피마이신)을 비롯한 겔다나마이신의 유사체에 대한 연구가 행해져왔다16. 17-AAG는 클라이언트 단백질 분해, 및 세포 사이클 어레스트를 비롯하여 겔다나마이신과 유사한 세포 효과를 가지면서도 대사 안정성은 겔다나마이신보다 더 향상되고 독성은 더 낮다5 ,8. 17-AAG를 이용한 전임상 연구 결과 이들 유도체가 여러가지 인간 종양 이종이식편 모델에서비독성 투여량으로도, 시험관내에서 매우 강력하며 높은 항종양 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다17 ,18. 그의 생물학적 활성에 기초하여, 17-AAG에 대한 몇몇 I상 임상 시도가 최근 완료되었으며 그 결과는 상당히 고무적이다9 ,19. 그 결과, 흑색종과 유방암을 비롯한 다양한 유형의 암에 대해 17-AAG의 II상 단일요법 임상 시도가 개시되었다.
[0011] 17-AAG의 임상 효능을 줄일 수 있는 몇가지 가능한 인자들이 있다. 전임상 연구 결과 시토크롬 P450에 의한 17-AAG의 간장 대사에 의해 17-아미노-17-데메톡시겔다나마이신(17-AG)가 형성되는 것으로 나타났다17. 비록 17-AG는 억제 활성을 유지하지만, CYP3A4에 의한 대사는 다양한 약동학의 원인이 되는 듯하다. 뿐만 아니라, 17-AAG의 활성은 리덕타제 효소 NQO1 또는 DT-디아포라제에 의해, 히드로퀴논 형태, 17-AAGH2로 전환됨으로 해서 더욱 향상된다17 ,20. 이들 대사 효소 두가지 모두의 다형성 발현은 집단 중 개체에 따라 17-AAG의 임상적 이용에 제한을 가할 수도 있다5 ,8,17. 17-AAG의 효능은 다중 약물 내성 단백질 MDR1 또는 P-당단백질과 연관될 경우 더 감소될 수 있다17. 마지막으로, 17-AAG는 용해도가 낮고, 제조방법이 번거로우면서 복잡할 뿐만 아니라 경구 생체이용능이 없다는 단점을 갖는다. 17-AAG를 재제형화하려는 시도는, CNF1010 및 크레마포어-기반 포뮬레이션 (KOS-953)을 이용한 임상 시도의 개시를 초래하였는데, 크레마포어-기반 포뮬레이션은 재발되는 난치성 골수종이 있는 환자들에 대해 행하여진 I상 임상시험에서 유망한 결과를 나타내었다. 미국 국립암협회와 Kosan Biosciences 역시도 물에 더 잘녹고, 잠재적으로 경구 이용가능한 17-AAG의 유사체인 17p-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시겔다나마이신(17-DMAG 또는 알베스피마이신)을 개발하여 그에 대한 전임상 및 임상시험을 수행하고 이들을 평가하였다9. IPI-504라고도 알려진 17-AAGH2 역시 17-AAG의 가용성 유도체로서 임상 시험에 돌입하였다.
[0012] 비천연 산물 HSP90 저해제가 최근에 설명된 바 있다. 이들 중 한가지는 3,4-디아릴피라졸 레조르시놀 스캐폴드를 함유한다. 이 분자들은 화합물 CCT018159, 및 유사체 CCT0129397/VER-49009 및 VER-50589로서 예시되었다. 이들 HSP90 저해제로 암세포를 처리하자 HS70 유도, 클라이언트 단백질 고갈, 세포성 색전 및 세포자멸사가 초래되었다.22,23,24,25.
[0013] 퓨린-스캐폴드를 갖는 새로운 유형의 HSP90를 개발하기 위해, Chiosis 등은26 합리적인 약물 디자인(rational drug design)을 이용하였다. 이 시리즈로부터 동정된 최초의 화합물인 PU3은 중간 정도의 친화도로 HSP90에 결합하여 HSP90 저해제에 특징적인 세포 효과를 나타내었다2 6. PU3의 중요한 한가지 특징은 이것이 17-AAG보다 더 잘 녹는다는 것이다; 그러나, 이 약물은 안사마이신류에 비해, 세포에 대한 강도가 턱없이 약하다26. 그 이후로는 PU3의 강도를 증강시키는데 초점이 맞추어졌으며 그 결과 PU24FCl이 동정되었다27. 이 화합물은 2-6 μM의 농도 범위에서 세포에 대한 생물학적 활성을 나타내었으며, 정상적인 조직으로부터의 HSP90에 비해 형질전환된 세포로부터의 HSP90에 대하여 10-50배 더 높은 친화성을 갖는 것으로 입증되었다27. 인간의 유방종양 이종이식편 모델에서 PU24FCl을 투여하자 유의적인 독성 없이 항종양 활성이 나타났다27. 더욱 최근의 연구 결과 PU 클래스의 8-아릴설파닐, 8-아릴설폭실 및 8-아릴설포닐 아데닌 유도체가 동정되었는데, 이들은 세포 모델에서 개선된 수용성과 약 50 nM의 강도를 나타내었으며, 아울러, 인간 종양 이종이식편 모델에서 치료 활성을 나타내었다.
[0014] 세포 증식성 질환의 예방 또는 치료를 위해, HSP90를 표적으로 하는 2-아미노-퀴나졸린-5-온 화합물 (WO2006113498A2), 2-아미노-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 화합물 (WO2007041362A1) 및 퀴나졸린-옥심 유도체 (WO2008142720A2)를 비롯한, HSP90의 또 다른 비천연 생성물 소형 분자 억제제들이 동정되었다. 이 분자들은 합리적인 강도와 약물 유사성을 갖는다.
[0015] 17-AAG에 의해 달성된 HSP90 활성 저해의 어프로치를 위한 임상적 프루프-오브-컨셉트 (proof-of-concept)와 커플링된 합리적인 약물 유사 특성을 갖는 소형 세포들에 의해 제공된 전임상적 프루프-오브-컨셉트는, 비정상적인 단백질 폴딩과 연관된 질병 상태로 고통 받는 환자들에게 치료적 장점을 제공할 수 있는 개선된 약물 유사 특성을 갖는 또 다른 HSP90 저해제를 개발하는데 있어서 산업적으로 매우 높은 관심을 받아왔다.
[0016] 본 발명의 배경 기술로서 다음의 문헌을 들 수 있다:
1. J.C. Young, V.R. Agashe, K. Siegers 및 F.U. Hartl, Pathways of chaperone-mediated protein folding in the cytosol, Nat . Rev . Mol . Cell Biol . 5 (2004), pp. 78-791.
2. S.D. Westerheide 및 R.I. Morimoto, Heat shock response modulators as therapeutic tools for diseases of protein conformation, J. Biol . Chem . 280 (2005), pp. 33097-33100.
3. L. Whitesell 및 S.L. Lindquist, HSP90 and the chaperoning of cancer, Nat . Rev . Cancer 5 (2005), pp. 761-772.,
4. S.K. Calderwood, M.A. Khaleque, D.B. Sawyer 및 D.R. Ciocca, Heat shock proteins in cancer: chaperones of tumorigenesis, Trends Biochem . Sci . 31 (2006), pp. 164-172.
5. M.V. Powers 및 P. Workman, Targeting of multiple signaling pathways by heat shock protein 90 molecular chaperone inhibitors, Endocr . Relat . Cancer 13 (Suppl. 1) (2006), pp. S125-S135.
6. A.J. Macario 및 Conway de Macario, Sick chaperones, cellular stress, and disease, N. Engl . J. Med . 353 (2005), pp. 1489-1501.
7. J.M. Barral, S.A. Broadley, G. Schaffar 및 F.U. Hartl, Roles of molecular chaperones in protein misfolding diseases, Semin . Cell Dev . Biol . 15 (2004), pp. 17-29.
8. S. Sharp 및 P. Workman, Inhibitors of the HSP90 molecular chaperone: current status, Adv . Cancer Res . 95 (2006), pp. 328-348.
9. S. Pacey, U. Banerji, I. Judson 및 P. Workman, Hsp90 inhibitors in the clinic, Handbook Exp . Pharmacol . 172 (2006), pp. 331-358.
10. S.M. Roe, C. Prodromou, R. O'Brien, J.E. Ladbury, P.W. Piper 및 L.H. Pearl, Structural basis for inhibition of the Hsp90 molecular chaperone by the antitumor antibiotics radicicol 및 geldanamycin, J. Med . Chem . 42 (1999), pp. 260-266.
11. H.J. Kwon, M. Yoshida, K. Abe, S. Horinouchi 및 T. Beppu, Radicicol, an agent inducing the reversal of transformed phenotypes of src-transformed fibroblasts, Biosci . Biotechnol . Biochem . 56 (1992), pp. 538-539.
12. T.W. Schulte, S. Akinaga, T. Murakata, T. Agatsuma, S. Sugimoto, H. Nakano, Y.S. Lee, B.B. Simen, Y. Argon, S. Felts, D.O. Toft, L.M. Neckers 및 S.V. Sharma, Interaction of radicicol with members of the heat shock protein 90 family of molecular chaperones, Mol . Endocrinol . 13 (1999), pp. 1435-1448.
13. Clarke, P.A., Powers, M., 및 Workman, P. (2006) Inhibition of the molecular chaperone heat shock protein 90 in cancer: consequences for the regulation of survival signaling and induction of cell death. In: Apoptosis and Cancer Therapy (Debatin, K.-M. 및 Fulda, S., Eds), pp. 933-959. Wiley-VCH, Weinheim, Germany.
14. C. Prodromou, S.M. Roe, R. O'Brien, J.E. Ladbury, P.W. Piper 및 L.H. Pearl, Identification and structural characterization of the ATP/ADP-binding site in the Hsp90 molecular chaperone, Cell 90 (1997), pp. 65-75.
15. J.G. Supko, R.L. Hickman, M.R. Grever 및 L. Malspeis, Preclinical pharmacologic evaluation of geldanamycin as an antitumor agent, Cancer Chemother. Pharmacol . 36 (1995), pp. 305-315.
16. R.C. Schnur, M.L. Corman, R.J. Gallaschun, B.A. Cooper, M.F. Dee, J.L. Doty, M.L. Muzzi, J.D. Moyer, C.I. DiOrio 및 E.G. Barbacci, Inhibition of the oncogene product p185erbB-2 in vitro and in vivo by geldanamycin and dihydrogeldanamycin derivatives, J. Med . Chem . 38 (1995), pp. 3806-3812.
17. L.R. Kelland, S.Y. Sharp, P.M. Rogers, T.G. Myers 및 P. Workman, DT-Diaphorase expression and tumor cell sensitivity to 17-allylamino, 17-demethoxygeldanamycin, an inhibitor of heat shock protein 90, J. Natl . Cancer Inst. 91 (1999), pp. 1940-1949.
18. U. Banerji, M. Walton, F. Raynaud, R. Grimshaw, L. Kelland, M. Valenti, I. Judson 및 P. Workman, Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships for the heat shock protein 90 molecular chaperone inhibitor 17-allylamino, 17-demethoxygeldanamycin in human ovarian cancer xenograft models, Clin . Cancer Res . 11 (2005), pp. 7023-7032.
19. U. Banerji, A. O'Donnell, M. Scurr, S. Pacey, S. Stapleton, Y. Asad, L. Simmons, A. Maloney, F. Raynaud, M. Campbell, M. Walton, S. Lakhani, S. Kaye, P. Workman 및 I. Judson, Phase I pharmacokinetic 및 pharmacodynamic study of 17-allylamino, 17-demethoxygeldanamycin in patients with advanced malignancies, J. Clin . Oncol . 23 (2005), pp. 4152-4161.
20. W. Guo, P. Reigan, D. Siegel, J. Zirrolli, D. Gustafson 및 D. Ross, Formation of 17-allylamino-demethoxygeldanamycin (17-AAG) hydroquinone by NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1: role of 17-AAG hydroquinone in heat shock protein 90 inhibition, Cancer Res . 65 (2005), pp. 10006-10015.
21. J.R. Sydor, E. Normant, C.S. Pien, J.R. Porter, J. Ge, L. Grenier, R.H. Pak, J.A. Ali, M.S. Dembski, J. Hudak, J. Patterson, C. Penders, M. Pink, M.A. Read, J. Sang, C. Woodward, Y. Zhang, D.S. Grayzel, J. Wright, J.A. Barrett, V.J. Palombella, J. Adams 및 J.K. Tong, Development of 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin hydroquinone hydrochloride (IPI-504), an anti-cancer agent directed against Hsp90, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 103 (2006), pp. 17408-17413.
22. K.M. Cheung, T.P. Matthews, K. James, M.G. Rowlands, K.J. Boxall, S.Y. Sharp, A. Maloney, S.M. Roe, C. Prodromou, L.H. Pearl, G.W. Aherne, E. McDonald 및 P. Workman, The identification, synthesis, protein crystal structure and in vitro biochemical evaluation of a new 3,4-diarylpyrazole class of Hsp90 inhibitors, Bioorg . Med . Chem . Lett . 15 (2005), pp. 3338-3343.
23. S.Y. Sharp, K. Boxall, M. Rowlands, C. Prodromou, S.M. Roe, A. Maloney, M. Powers, P.A. Clarke, G. Box, S. Sanderson, L. Patterson, T.P. Matthews, K.M. Cheung, K. Ball, A. Hayes, F. Raynaud, R. Marais, L. Pearl, S. Eccles, W. Aherne, E. McDonald 및 P. Workman, In vitro biological characterization of a novel, synthetic diaryl pyrazole resorcinol class of heat shock Protein 90 inhibitors, Cancer Res . 67 (2007), pp. 2206-2216.
24. B.W. Dymock, X. Barril, P.A. Brough, J.E. Cansfield, A. Massey, E. McDonald, R.E. Hubbard, A. Surgenor, S.D. Roughley, P. Webb, P. Workman, L. Wright 및 M.J. Drysdale, Novel, potent small-molecule inhibitors of the molecular chaperone Hsp90 discovered through structure-based design, J. Med . Chem. 48 (2005), pp. 4212-4215.
25. S.Y. Sharp, C. Prodromou, K. Boxall, M.V. Powers, J.L. Holmes, G. Box, T.P. Matthews, K.M. Cheung, A. Kalusa, K. James, A. Hayes, A. Hardcastle, B. Dymock, P.A. Brough, X. Barril, J.E. Cansfield, L. Wright, A. Surgenor, N. Foloppe, R.E. Hubbard, W. Aherne, L. Pearl, K. Jones, E. McDonald, F. Raynaud, S. Eccles, M. Drysdale 및 P. Workman, Inhibition of the heat shock protein 90 molecular chaperone in vitro and in vivo by novel, synthetic, potent resorcinylic pyrazole/isoxazole amide analogues, Mol . Cancer Ther . 6 (2007), pp. 1198-1211.
26. G. Chiosis, M.N. Timaul, B. Lucas, P.N. Munster, F.F. Zheng, L. Sepp-Lorenzino 및 N. Rosen, A small molecule designed to bind to the adenine nucleotide pocket of Hsp90 causes Her2 degradation and the growth arrest 및 differentiation of breast cancer cells, Chem . Biol . 8 (2001), pp. 289-299.
27. M. Vilenchik, D. Solit, A. Basso, H. Huezo, B. Lucas, H. He, N. Rosen, C. Spampinato, P. Modrich 및 G. Chiosis, Targeting wide-range oncogenic transformation via PU24FCl, a specific inhibitor of tumor Hsp90, Chem. Biol . 11 (2004), pp. 787-797.
28. H. He, D. Zatorska, J. Kim, J. Aguirre, L. Llauger, Y. She, N. Wu, R.M. Immormino, D.T. Gewirth 및 G. Chiosis, Identification of potent water soluble purine-scaffold inhibitors of the heat shock protein 90, J. Med . Chem. 49 (2006), pp. 381-390.
발명의 개요
[0017] 본 발명은 HSP90의 저해 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물들을 함유하는 조성물, 제품 및 키트 역시도 제공한다. 나아가, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법 및 이러한 방법에서 유용한 중간체에 관한 것이기도 하다.
[0018] 한가지 구체예에서, 본 발명은 다음 화학식을 갖는 화합물, 그의 호변이성체(tautomer) 입체이성질체, 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
식 중,
A는 NR4 또는 CR5R5'
B는 CR7 또는 N;
X는 O, NR8 또는 CR9R9;
R1은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 카르보닐, 히드록시카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)알킬, (C1 -10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 알콕시(C1-10)알킬, 아미노(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 카르보닐아미노(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 히드록실카르보닐(C1-10)알킬, 아미노카르보닐(C1-10)알킬, 아미노설포닐(C1-10)알킬, 설포닐아미노(C1-10)알킬, (C1 -6)알킬설포닐아미노(C1 -10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3- 12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴, 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 각각 치환 또는 비치환된 수소, 할로, 시아노, 티오, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴, 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3은 각각 비치환되거나 또는 1-3개의 치환기에 의해 치환된 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1 -10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, (C1 -10)알케닐, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴, 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 인접하는 원자 상의 치환기들은 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있고;
R4는 각각 치환 또는 비치환된 수소, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1 - 10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴, 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5 및 R5'은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 시아노, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R6 및 R6'은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 할로겐, 시아노, (C1 -10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 단, A가 CR5R5이면 R6'은 부재하며;
R7은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 시아노, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 각각 치환 또는 비치환된 수소, (C1 -10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R9 및 R9'은 각각 치환 또는 비치환된수소, 설폰아미도, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는데;
단, A가 CR5R5'이면, B는 N, X는 O, R1은 적어도 두개의 히드록실기로 치환된 (C1-6)알킬이다.
[0019] 또 다른 구체예에서, 본 발명은 이들 화합물의 염과 다형에 관한 것이기도 하다. 특히, A형 (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(S)-3,4-디히드록시부틸 옥심 벤조에이트.
[0020] 또 다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 HSP90 저해제르 활성 성분으로서 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 의약 조성물은 필요에 따라 본 발명의 1종 이상의 저해제를 0.001%-100% 함유할 수 있다. 이 의약 조성물들은 예컨대 경구, 비경구, 복강내, 정맥내, 동맥내, 경피, 설하, 근육내, 직장내, 경협(transbuccally), 비내, 리포좀내, 흡입, 질내, 안내(intraoccularly) 국소 전달 (예컨대 카테터 또는 스텐트에 의함), 피내, 지방세포내, 관절내, 또는 경막내와 같은 다양한 경로에 의해 투여 또는 공투여될 수 있다. 이들 조성물은 또한 서방형 제형으로서 투여 또는 공투여될 수 있다.
[0021] 또 다른 구체예에서, 본 발명은 HSP90와 연관된 지병 상태를 치료하기 위한 키트 및 제품에 관한 것이다. 한가지 실시 상태에서, 이러한 키트는 본 발명의 HSP90 저해제 1종 이상과 지침서를 포함하여 이루어진다. 지침서는 이 조성물의 투여 대상 질환, 보관에 관한 정보, 복약 정보 및/또는 조성물의 투여 방법에 관한 정보 및/또는 지시사항을 포함할 수 있다. 키트는 포장재를 포함할 수도 있다. 포장재는 조성물을 수납하기 위한 용기를 함유할 수 있다. 키트는 또한 필요에 따라 부가적인 요소, 예컨대 조성물의 투여를 위한 시린지를 포함할 수도 있다. 키트는 단일 또는 복수회 투여 형태로 조성물을 포함할 수 있다.
[0022] 또 다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 HSP90 저해제 1종 이상을 함유하는 조성물과 포장재를 포함하는 제품에 관한 것이기도 하다. 포장재는 이 조성물을 수납하기 위한 용기를 포함할 수 있다. 용기는 필요에 따라 이 조성물의 투여 대상 질환, 보관에 관한 정보, 복약 정보 및/또는 조성물의 투여 방법에 관한 정보 및/또는 지시사항을 나타내는 라벨을 포함할 수 있다. 이 제품은 또한 필요에 따라 조성물을 투여하기 위한 시린지와 같은 부가 요소를 더 포함할 수 있다. 제품은 조성물을 단일 또는 복수회 투여 형태로 포함할 수 있다.
[0023] 본 발명의 또 다른 구체예는 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법, 제조용 조성물, 키트, 및 제품에 관한 것이기도 하다. 예컨대, 본 발명에 따른 화합물을 합성하기 위한 몇가지 합성 반응식이 이하에 제공된다.
[0024] 또 다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 사용 방법, 조성물, 키트 및 제품에 관한 것이다.
[0025] 또 다른 구체예에서, 상기 화합물, 조성물, 키트 및 제품은 HSP90를 저해하는데 사용된다.
[0026] 또 다른 구체예에서, 이들 화합물, 조성물, 키트 및 제품은 HSP90이 그 병태의 병인 및/또는 증상학에 기여하는 활성을 갖는 병태를 치료하는데 이용된다.
[0027] 또 다른 구체예에서, 화합물은 대상자의 HSP90 활성이 변경된, 바람직하게는 감소된 대상자에게 투여된다.
[0028] 또 다른 구체예에서, 화합물의 전구체를 대상자에게 투여하여 생체내에서 화합물이 그 화합물로 전환되어 HSP90를 저해한다.
[0029] 또 다른 구체예에서, HSP90을 본 발명에 따른 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, HSP90의 저해 방법이 제공된다.
[0030] 또 다른 구체예에서, 생체내에서 HSP90을 저해하기 위하여, 대상자 체내에 본 발명에 따른 화합물이 존재하도록 하는 것을 포함하여 이루어지는 HSP90의 저해 방법이 제공된다.
[0031] 또 다른 구체예에서, 생체내에서 제2 화합물로 전환되는 제1 화합물을 대상자에게 투여하여 상기 제2 화합물이 생체내에서 HSP90을 저해하도록 하는 HSP90의 저해 방법이 제공된다. 본 발명의 화합물은 제1 또는 제2 화합물일 수 있다.
[0032] 또 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 제공된다.
[0033] 또 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 환자에 있어서, HSP90에 의하여 매개되는 것으로 알려진 병태 또는 HSP90 저해제에 의해 치료되는 것으로 알려진 병태의 치료 방법이 제공된다.
[0034] 또 다른 구체예에서, HSP90이 질병 상태의 병리학 및/또는 증상학에 기여하는 활성을 갖는 것인 질병 상태를 치료하기 위한 방법이 제공되며, 이 방법은: 본 발명에 따른 화합물을 상기 질병 상태를 치료하는데 유효한 양으로 대상자 내에 존재하도록 하는 것을 포함하여 이루어진다.
[0035] 또 다른 구체예에서, HSP90이 질병 상태의 병리학 및/또는 증상학에 기여하는 활성을 갖는 것인 질병 상태를 치료하기 위한 방법이 제공되며, 이 방법은: 생체내에서 제2 화합물로 전환되는 제1 화합물을 대상자에게 투여하여 상기 제2 화합물이 대상자 체내에 상기 질병 상태를 치료하는데 유효한 양으로 존재하도록 하는 것을 포함하여 이루어진다.
[0036] 또 다른 구체예에서, HSP90이 질병 상태의 병리학 및/또는 증상학에 기여하는 활성을 갖는 것인 질병 상태를 치료하기 위한 방법이 제공되며, 이 방법은: 본 발명에 따른 화합물을 대상자에게 투여하여 이 화합물이 상기 질병 상태를 치료하는데 유효한 양으로 대상자 체내에 존재하도록 하는 것을 포함하여 이루어진다.
[0037] 또 다른 구체예에서, HSP90에 의해 매개되는 것으로 알려진 질병 상태 또는 HSP90 저해제에 의해 치료되는 것으로 알려진 질병 상태의 치료에 사용되기 위한 의약을 제조하기 위하여, 본 발명에 따른 화합물을 이용하는 방법이 제공된다.
[0038] 전술한 모든 구체예와 관련하여, 본 발명은 본 발명 화합물의 제약상 허용가능한 모든 이온화 형태 (예컨대, 염) 및 용매화물 (예컨대, 수화물)을, 그 이온화 형태와 용매화물의 특정 여부와 관계없이 모두 포괄하는데, 이는, 본 발명이 속한 분야에서, 약제를 이온화 형태 또는 용매화된 형태로 투여하는 것은 널리 알려져 있기 때문이다. 또한 특정한 입체화학이 명시되지 않는 한, 화합물이라 할 때 그 화합물은 그 화합물이 개별적인 이성질체 존재하는지 또는 이성질체들의 혼합물로서 존재하는지와 관계없이, 가능한 모든 입체화학이성질체 (키랄 중심의 갯수에 따라, 예컨대, 에난티오머 또는 부분입체이성질체 )를 포괄하는 것이다. 또한, 달리 언급하지 않는 한, 화합물이라 할 때 그 화합물은 가능한 모든 공명 형태 및 호변이성질체를 포괄하는 것이다. 청구범위와 관련하여, ".. 화학식을 포함하는 화합물", ".. 화학식을 갖는 화합물" 및 "..화학식의 화합물"이라는 표현은 달리 언급하지 않는 한, 그 화합물과, 그 특정 청구항에 특히 명시된 가능한 모든 공명 형태 및 호변이성질체를 포괄하는 것이다.
[0039] 생체내에서 변형되어 본 발명에 따른 화합물로 변하는 전구약물을 투여할 수도 있다. 본 발명의 화합물을 이용하는 다양한 방법은, 전구약물 전달의 명시 여부와 관계없이, 생체내에서 본 발명에 따른 화합물로 변환되는 전구약물을 투여하는 것을 포괄한다. 또한, 본 발명의 특정 화합물들은 HSP90를 저해하기에 앞서서, 생체내에서 전환될 수 있으므로 그 자체로 다른 화합물의 전구약물일 수 있다. 다른 화합물의 이러한 전구약물은 그 자체로 독립적으로 HSP90 저해 활성을 갖거나 갖지 않을 수 있다.
정의
[0043] 달리 언급하지 않는 한, 발명의 상세한 설명과 특허청구범위에서 사용되는 용어들은 본 출원발명의 목적 상,다음의 의미로 사용된다.
[0044] 발명의 상세한 설명과 첨부된 특허청구범위에서, 단수형 "a", "an", 및 "the"는 문맥상 명백히 다른 의미로 사용되는 것이 아닌 한, 복수 지칭을 포괄한다. 또한, 표준 화학 용어들의 정의는 Carey 및 Sundberg "Advanced Organic Chemistry 5th Ed." Vols. A (2007) 및 B (2007), Sp고리er Science+Business Media, New York을 비롯한 여러 참고문헌에서도 찾아볼 수 있다. 또한, 달리 언급하지 않는 한, 당업자가 사용하는 통상적인 질량 분광분석법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약학이 사용된다.
[0045] 특히 라디칼의 화학 구조와 관련하여 "*" 표시는 그 라디칼의 부착 위치를 가리키는 것이다.
[0046] "알리시클릭"이라 함은 비방향족 고리 구조를 포함하는 부분(moioety)이다. 알리시클릭 부분은 포화되거나 또는 하나, 두개 또는 그 이상의 이중 또는 삼중 결합으로 부분적으로 불포화될 수 있다. 알리시클릭 부분은 또한 필요에 따라 질소, 산소 및 황과 같은 헤테로원자를 포함할 수 있다. 질소 원자는 임의로 사급화(quaternized) 또는 산화될 수 있고 황 원자는 필요에 따라 산화될 수 있다. 알리시클릭 부분의 예로는 시클로프로필, 시클로헥산, 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로펜타디엔, 시클로헥산, 시클로헥센, 시클로헥사디엔, 시클로헵탄, 시클로헵텐, 시클로헵타디엔, 시클로옥탄, 시클로옥텐 및 시클로옥타디엔과 같은 (C3-8) 고리를 갖는 부분을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
[0047] "지방족"이라 함은 구성 탄소 원자들의 직쇄 또는 분기쇄 배열에 의하여 특징지어지는 부분을 의미하며 포화되거나 또는 하나 또는 두개 이상의 이중 또는 삼중 결합에 의해 부분적으로 불포화될 수 있다.
[0048] "알케닐"이라 함은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 (-CR=CR'- 또는 -CR=CR'R'', 여기서 R, R' 및 R''은 각각 독립적으로 수소 또는 다른 치환기임)을 함유하는 직쇄 또는 분기상 탄소 사슬을 의미한다. 알케닐의 예로는 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 1-프로페닐, 2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐 등을 들 수 있다. 특정 실시 상태에서, "알케닐"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, (C2 -20)알케닐, (C2 -15)알케닐, (C2 -10)알케닐, (C2 -5)알케닐 또는 (C2 -3)알케닐을 나타낼 수 있다. 또는 "알케닐"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, (C2)알케닐, (C3)알케닐 또는 (C4)알케닐일 수 있다.
[0049] "알케닐렌"이라 함은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합(-CR=CR'-, 식중, R 및 R'은 각각 독립적으로 수소 또는 다른 치환기임)을 갖는 직쇄 또는 분기상의 이가 탄소 사슬을 의미한다. 알케닐렌의 예로는 에텐-1,2-디일, 프로펜-1,3-디일, 메틸렌-1,1-디일 등을 들 수 있다. 특정 실시 상태에서, "알케닐렌"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 (C2 -20) 알케닐렌, (C2 -15) 알케닐렌, (C2 -10) 알케닐렌, (C2 -5) 알케닐렌 또는 (C2 -3) 알케닐렌일 수 있다. 또는 "알케닐렌"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 (C2) 알케닐렌, (C3) 알케닐렌 또는 (C4) 알케닐렌일 수 있다.
[0050] "알콕시"라 함은 알킬 치환기를 부가적으로 갖는 산소 부분을 의미한다. 본 발명의 알콕시기는 임의로 치환될 수 있다.
[0051] "알킬"이란 그 자체로, 탄소 원자들의 사슬을 갖는 직쇄 또는 분기상의 포화 또는 불포화된 지방족 라디칼이다. (CX)알킬 및 (CX -Y)알킬이 일반적으로 사용되며, 여기서 X 및 Y는 사슬 내의 탄소 원자 수를 가리킨다. 예컨대, (C1 -6)알킬은 1 내지 6개의 탄소 사슬 (예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸알릴, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 등)을 의미한다. 알킬은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 (예컨대, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 등에서와 같이) 표시된 수의 우너자들을 갖는 직쇄 또는 분기상의 포화 또는 불포화 지방족 이가 라디칼을 의미하며, 원자수 표시가 없을 경우에는 결합을 의미한다 (예컨대 (C6 -10)아릴(C1 -3)알킬은, 벤질, 페네틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-티에닐메틸, 2-피리디닐메틸을 포함한다. 특정 실시 상태에서, "알킬"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, (C1 -20)알킬, (C1 -15)알킬, (C1 -10)알킬, (C1 -5)알킬 또는 (C1 -3)알킬일 수 있다. 또는, "알킬"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 (C1)알킬, (C2)알킬 또는 (C3)알킬을 나타낼 수 있다.
[0052] "알킬렌"이라 함은 달리 언급하지 않는 한, 직쇄 또는 분기상의 포화 또는 불포화 지방족 이가 라디칼을 의미한다. (CX)알킬렌 및 (CX -Y)알킬렌이 일반적으로 사용되며 여기서 X 및 Y는 사슬 내의 탄소 원자 수를 나타낸다. 예컨대, (C1 -6)알킬렌은 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 트리메틸렌 (-CH2CH2CH2-), 테트라메틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-) 2-부테닐렌 (-CH2CH=CHCH2-), 2-메틸테트라메틸렌 (-CH2CH(CH3)CH2CH2-), 펜타메틸렌 (-CH2CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함한다. 특히, "알킬렌"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, (C1 -20)알킬렌, (C1 -15)알킬렌, (C1 -10)알킬렌, (C1 -5)알킬렌 또는 (C1 -3)알킬렌일 수 있다. 또는, "알킬렌"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, (C1)알킬렌, (C2)알킬렌 또는 (C3)알킬렌일 수 있다.
[0053] "알킬리덴"이라 함은 모분자(parent molecule)에 이중결합에 의해 연결된 직쇄 또는 분기상의 포화 또는 불포화 지방족 라디칼을 의미한다. (CX)알킬리덴 및 (CX -Y)알킬리덴이 일반적으로 사용되며, 여기서 X 및 Y는 사슬내의 탄소 원자 수를 가리킨다. 예컨대, (C1 -6)알킬리덴은 메틸렌 (=CH2), 에틸리덴 (=CHCH3), 이소프로필리덴 (=C(CH3)2), 프로필리덴 (=CHCH2CH3), 알릴리덴 (=CH-CH=CH2)등을 포함한다. 특정 실시 상태에서, "알킬리덴"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, (C1 -20)알킬리덴, (C1 -15)알킬리덴, (C1 -10)알킬리덴, (C1 -5)알킬리덴 또는 (C1 -3)알킬리덴일 수 있다. 또는, "알킬리덴"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, (C1)알킬리덴, (C2)알킬리덴 또는 (C3)알킬리덴일 수 있다.
[0054] "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합(-C=C- 또는 -C≡CR, 여기서 R은 수소 또는 다른 치환기이다)을 함유하는 직쇄 또는 분기상의 탄소 사슬이다. 알키닐의 예로는 에티닐, 프로파르길, 3-메틸-1-펜티닐, 2-헵티닐 등을 들 수 있다. 특정 실시 상태에서, "알키닐"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, (C2 -20)알키닐, (C2 -15)알키닐, (C2 -10)알키닐, (C2 -5)알키닐 또는 (C2 -3)알키닐일 수 있다. 또는, "알키닐"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께(C2)알키닐, (C3)알키닐 또는 (C4)알키닐일 수 있다.
[0055] "알키닐렌"이라 함은, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 (-CR≡CR'-, 여기서 R 및 R'은 각각 독립적으로 수소 또는 다른 치환기이다)을 갖는 직쇄 또는 분기상의 이가 탄소 사슬을 의미한다. 알키닐렌의 예로는 에틴-1,2-디일, 프로핀-1,3-디일 등을 들 수 있다. 특정 실시 상태에서, "알키닐렌"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 (C2 -20) 알키닐렌, (C2 -15) 알키닐렌, (C2 -10) 알키닐렌, (C2 -5) 알키닐렌 또는 (C2 -3) 알키닐렌을 나타낼 수 있다. 또는 "알키닐렌"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, (C2) 알키닐렌, (C3) 알키닐렌 또는 (C4) 알키닐렌일 수 있다.
[0056] "아미도"라 함은 라디칼 -C(=)-NR, -C(=O)-NRR', -NR-C(=O)- 및/또는 -NR-C(=O)R'을 의미하며, 여기서 각각의 R 및 R'은 독립적으로 수소 또는 다른 치환기를 의미한다.
[0057] "아미노"라 함은 두개의 다른 치환기를 갖는 질소 부분으로서, 예컨대, 수소 또는 탄소 원자가 질소에 결합되어 있는 것이다. 예컨대, 대표적인 아미노기로는 -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH((C1 -10)알킬), -N((C1 -10)알킬)2, -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -N(아릴)2, -N(헤테로아릴)2등을 들 수 있다. 필요에 따라, 두개의 치환기가 질소와 함께 고리를 형성할 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 아미노 부분을 함유하는 본 발명의 화합물들은 그의 보호된 유도체를 포함할 수 있다. 아미노 부분의 적절한 보호기로는 아세틸, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 들 수 있다.
[0058] "동물"에는 인간, 비인간 포유동물 (예컨대, 개, 고양이, 토끼, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 사슴 등) 및 비포유동물 (예컨대, 새 등)이 포함된다.
[0059] "방향족"이라 함은 구성 원자들이 불포화 고리계를 구성하는 부분을 의미하며, 고리계 내의 모든 원자들은 sp 2 혼성화된 것이고, pi 전자의 총 수는 4n+2이다. 방향족 고리의 고리 원자들은 탄소 원자만일 수도 있고, 탄소 원자와 비탄소 원자가 혼재될 수도 있다 ("헤테로아릴" 참조).
[0060] "아릴"이란 각각의 고리가 방향족인 모노시클릭 고리 또는 폴리시클릭 고리 어셈블리를 의미하거나 또는 하나 이상의 고리들이 융합된 경우 방향족 고리 어셈블리를 의미한다. 하나 이상의 고리 원자가 탄소가 아닌 경우 (예컨대, N. S) 그 아릴은 헤테로아릴이다.(CX)아릴 및 (CX -Y)아릴이 일반적으로 사용되며 여기서 X 및 Y는 고리 내의 탄소 원자들의 수를 나타낸다. 특정 실시 상태에서, "아릴"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, (C3 -14)아릴, (C3 -10)아릴, (C3 -7)아릴, (C8 -10)아릴 또는 (C5-7)아릴일 수 있다. 별법으로, "아릴"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, (C5)아릴, (C6)아릴, (C7)아릴, (C8)아릴, (C9)아릴 또는 (C10)아릴일 수 있다.
[0061] "아자알킬"은 알킬 사슬을 형성하는 탄소 원자들 중 하나 이상이 치환 또는 비치환 질소 원자 (-NR- 또는 -NRR', 여기서, R 및 R'은 각각 독립적으로 수소 또는 다른 치환기임)로 대체된 것을 제외하고는, 전술한 알킬의 정의와 같다. 예컨대, (C1 -10)아자알킬이라 함은 1 내지 10개의 탄소 원자와 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 사슬을 가리킨다.
[0062] "비시클로알킬"이란 포화 또는 부분적으로 융합된, 스피로 또는 가교된 비시클릭 고리 어셈블리를 의미한다. 특정 실시 상태에서, "비시클로알킬"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, (C4 -15)비시클로알킬, (C4 -10)비시클로알킬, (C6 -10)비시클로알킬 또는 (C8 -10)비시클로알킬을 나타낼 수 있다. 또는, "비시클로알킬"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, (C8)비시클로알킬, (C9)비시클로알킬 또는 (C10)비시클로알킬일 수 있다.
[0063] "비시클로아릴"이란 융합된, 스피로 또는 가교형 비시클릭 고리 어셈벌리로서 여기서 어셈블리를 이루는 적어도 하나의 고리는 방향족이다. (CX)비시클로아릴 및 (CX -Y)비시클로아릴이 일반적으로 사용되며 여기서 X 및 Y는 고리에 직접 결합되어 있는, 비시클릭 고리 어셈블리 중의 탄소 원자들의 수를 나타낸다. 특정 실시 상태에서, "비시클로아릴"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, ((C4 -15)비시클로아릴, (C4-10)비시클로아릴, (C6 -10)비시클로아릴 또는 (C8 -10)비시클로아릴일 수 있다. 또는 "비시클로알킬"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, (C8)비시클로아릴, (C9)비시클로아릴 또는 (C10)비시클로아릴일 수 있다.
[0064] 본 발명에서 "브리징 고리" 또는 "브리지된 고리"라 함은 다른 고리에 결합되어 비시클릭 또는 폴리시클릭 구조를 갖는 화합물을 형성하는 고리를 칭하며, 여기서 두개의 고리 모두에 공통적인 두개의 고리 원자들은 서로 직접적으로 결합되어 있지 않은 것이다. 브리징 고리를 갖는 일반적인 화합물의 비제한적인 예로서 보르네올, 노르보넨, 7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄 등을 들 수 있다. 이 비시클릭 시스템의 고리들 중 하나 또는 두개 모두는 또한 헤테로원자를 포함할 수도 있다.
[0065] "카르바모일"은 라디칼 -OC(O)NRR'을 의미하며, 여기서 R 및 R'은 각각 독립적으로 수소 또는 다른 치환기이다.
[0066] "카르보사이클'은 탄소 원자들로 이루어진 고리를 의미한다.
[0067] "카르보닐"은 -C(=O)- 및/또는 -C(=O)R이고, 여기서 R은 수소 또는 다른 치환기이다. 카르보닐 라디칼은 여러가지 다양한 치환기에 의해 더욱 추가되어 산, 산 할라이드, 알데히드, 아미드, 에스테르 및 케톤을 비롯한 여러가지 카르보닐기를 형성할 수도 있다.
[0068] "카르복시"는 라디칼 -C(=O)-O- 및/또는 -C(=O)-OR을 의미하며, 여기서 R은 수소 또는 다른 치환기이다. 카르복시 부분을 함유하는 본 발명의 화합물들은 그의 보호된 유도체, 즉, 산소가 보호기에 의해 치환된 것들을 포함할 수 있다. 카르복시 부분의 적절한 보호기로는 벤질, tert-부틸 등을 들 수 있다.
[0069] "시아노"는 라디칼 -CN을 의미한다.
[0070] "시아노알킬"은 비방향족, 포화 또는 부분 불포화된, 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리 어셈블리를 의미한다. (CX)시클로알킬 및 (CX -Y)시클로알킬이 일반적으로 사용되며 여기서 X 및 Y는 고리 어셈블리 내의 탄소 원자 수를 가리킨다. 예를 들어, (C3 -10)시클로알킬에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 2,5-시클로헥사디에닐, 비시클로[2.2.2]옥틸, 아다만탄-1-일, 데카히드로나프틸, 옥소시클로헥실, 디옥소시클로헥실, 티오시클로헥실, 2-옥소비시클로[2.2.1]헵-1-틸 등이 포함된다. 특정 실시 상태에서, "시클로알킬"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, (C3 -14)시클로알킬, (C3 -10)시클로알킬, (C3 -7)시클로알킬, (C8 -10)시클로알킬 또는 (C5 -7)시클로알킬을 나타낼 수 있다. 또는, "시클로알킬"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 (C5)시클로알킬, (C6)시클로알킬, (C7)시클로알킬, (C8)시클로알킬., (C9)시클로알킬 또는 (C10)시클로알킬일 수 있다.
[0071] "시클로알킬렌"은 이가의 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리 어셈블리를 의미한다. (CX)시클로알킬렌 및 (CX -Y)시클로알킬렌이 일반적으로 사용되며 여기서 X 및 Y는 고리 어셈블리 내의 탄소원자의 수를 가리킨다. 특정 실시 상태에서, "시클로알킬렌"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, (C3-14)시클로알킬렌, (C3 -10)시클로알킬렌, (C3 -7)시클로알킬렌, (C8 -10)시클로알킬렌 또는 (C5 -7)시클로알킬렌을 나타낼 수 있다. 또는 "시클로알킬렌"은단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, (C5)시클로알킬렌, (C6)시클로알킬렌, (C7)시클로알킬렌, (C8)시클로알킬렌, (C9)시클로알킬렌 또는 (C10)시클로알킬렌일 수 있다.
[0072] "질병"이라 함은 동물의 모든 건강하지 못한 상태 또는 그의 일부를 의미하며 그 동물에게 행하여진 의료 또는 수의 치료로 인하여 생길수 있는, 또는 일어난 건강하지 못한 상태, 즉, 그러한 치료의 "부작용"도 포함한다.
[0073] "EC50"은 어떤 작용제(agonist)가 그 작용제의 가능한 최대 효과의 50%를 나타낼 때의 몰 농도를 의미한다. 작용제의 작용은 촉진적일 수도 있고 억제적일 수도 있다.
[0074] 본 발명에서 "융합 고리(fused 고리)"이라 함은 다른 고리에 결합되어 비시클릭 구조를 갖는 화합물을 형성하는 고리를 칭하는 것으로서, 여기서 이들 두개의 고리 모두에 공통된 고리 원자들은 서로 직접 결합되어 있다. 일반적인 융합 고리의 예로는 데칼링, 나프탈렌, 안트라센, 페난트렌, 인돌, 퓨란, 벤조퓨란, 퀴놀린 등을 들 수 있으나 이에 한정하지 않는다. 융합 고리계를 갖는 화합물들은 포화, 부분 불포화된 카르보사이클릭, 헤테로사이클릭, 방향족, 헤테로방향족 등일 수 있다.
[0075] "할로"라 함은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
[0076] "헤테로알킬"이라 함은 본 발명에 정의된 바와 같은 알킬로서 단, 그 알킬 사슬 내의 원자들 중 하나 이상이 헤테로원자 또는 카르보닐 원자인 알킬이다. 본 발명에 따른 "헤테로알킬"의 예로는 산소 ("옥사알킬" 참조), 카르보닐기 ("옥소알킬" 참조), 황 ("티오알킬" 참조), 및 질소 ("아자알킬" 참조)를 함유하는 알킬 사슬을 들 수 있다. 헤테로(CX)알킬 및 헤테로(CX-Y)알킬이 일반적으로 사용되며 여기서 X 및 Y는 사슬 내의 탄소 원자들의 수를 가리킨다. 특정 실시 상태에서, "헤테로알킬"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, 헤테로(C1-20)알킬, 헤테로(C1-15)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 헤테로(C1-5)알킬, 헤테로(C1-3)알킬 또는 헤테로(C1-2)알킬을 나타낼 수 있다. 또는 "헤테로알킬"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, 헤테로(C1)알킬, 헤테로(C2)알킬 또는 헤테로(C3)알킬일 수 있다.
[0077] "헤테로아릴"은 적어도 하나의 고리 원자는 헤테로원자이고 나머지 고리 원자는 탄소인 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 기이다. 모노시클릭 헤테로아릴기의 비제한적인 예로는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 시클릭 방향족 기 (적어도 하나의 고리 원자는 헤테로원자이고 나머지 고리 원자들은 탄소임)를 들 수 있다. 질소 원자는 이므이로 사급화될 수 있고 황 원자는 필요에 따라 산화될 수 있다. 본 발명의 헤테로아릴기의 예로는 퓨란, 이미다졸, 이소티아졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 옥사졸, 1,2,3-옥사디아졸, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤린, 티아졸, 1,3,4-티아디아졸, 트리아졸 및 테트라졸을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. "헤테로아릴"은 또한 헤테로아릴 고리가 아릴 고리, 아릴 고리, 시클로알킬 고리, 시클로알케닐 고리, 및 또 다른 모노시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 고리에 융합되어 있는, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이들 비시클릭 또는 트리시클릭 헤테로아릴의 예로는 벤조[b]퓨란, 벤조[b]티오펜, 벤즈이미다졸, 이미다조[4,5-c]피리딘, 퀴나졸린, 티에노[2,3-c]피리딘, 티에노[3,2-b]피리딘, 티에노[2,3-b]피리딘, 인돌리진, 이미다조[1,2a]피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 퀴녹살린, 나프티리딘, 퀴놀리진, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 인돌린, 벤족사졸, 벤조피라졸, 벤조티아졸, 이미다조[1,5-a]피리딘, 피라졸o[1,5-a]피리딘, 이미다조[1,2-a]피리미딘, 이미다조[1,2-c]피리미딘, 이미다조[1,5-a]피리미딘, 이미다조[1,5-c]피리미딘, 피롤로[2,3-b]피리딘, 피롤로[2,3-c]피리딘, 피롤로[3,2-c]피리딘, 피롤로[3,2-b]피리딘, 피롤로[2,3-d]피리미딘, 피롤로[3,2-d]피리미딘, 피롤로[2,3-b]피라진, 피라졸o[1,5-a]피리딘, 피롤로[1,2-b]피리다진, 피롤로[1,2-c]피리미딘, 피롤로[1,2-a]피리미딘, 피롤로[1,2-a]피라진, 트리아조[1,5-a]피리딘, 프테리딘, 퓨린, 카르바졸, 아크리딘, 페나진, 페노티아젠, 페녹사진, 1,2-디히드로피롤로[3,2,1-hi]인돌, 인돌리진, 피리도[1,2-a]인돌 및 2(1H)-피리딘온을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 비시클릭 또는 트리시클릭 헤테로아릴 고리는 헤테로아릴기 자신 또는 그것과 융합된 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클로알킬 기를 통하여 모분자에 부착될 수 있다. 본 발명의 헤테로아릴기는 치환 또는 비치환된 것일 수 있다. 특정 실시 상태에서, "헤테로아릴"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, 헤테로(C1-13)아릴, 헤테로(C2-13)아릴, 헤테로(C2-6)아릴, 헤테로(C3-9)아릴 또는 헤테로(C5-9)아릴을 나타낼 수 있다. 또는 "헤테로아릴"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, 헤테로(C3)아릴, 헤테로(C4)아릴, 헤테로(C5)아릴, 헤테로(C6)아릴, 헤테로(C7)아릴, 헤테로(C8)아릴 또는 헤테로(C9)아릴일 수 있다.
[0078] "헤테로원자"라 함은 탄소 원자가 아닌 원자를 의미한다. 헤테로원자의 특정예로는 질소, 산소 및 황을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
[0079] "헤테로원자 부분"이라 함은 그 부분이 부착된 원자가 탄소가 아닌 부분을 포함한다. 헤테로원자 부분의 예로는 -NR-, -N+(O-)=, -O-, -S- 또는 -S(O)2-(여기서 R은 수소 또는 다른 치환기임)을 들 수 있다.
[0080] 본 발명에서 "헤테로비시클로알킬"이라 함은 그 고리 내의 하나 이상의 원자가 헤테로원자인 비시클로알킬으르 의미한다. 예컨대 본 발명에서 사용되는 헤테로(C9-12)비시클로알킬에는 3-아자-비시클로[4.1.0]헵-3-틸, 2-아자-비시클로[3.1.0]헥-2-실, 3-아자-비시클로[3.1.0]헥-3-실 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 특정 실시상태에서, "헤테로비시클로알킬"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, 헤테로(C1-14)비시클로알킬, 헤테로(C4-14)비시클로알킬, 헤테로(C4-9)비시클로알킬 또는 헤테로(C5-9)비시클로알킬을 나타낼 수 있다. 또는 "헤테로비시클로알킬"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, 헤테로(C5)비시클로알킬, 헤테로(C6)비시클로알킬, 헤테로(C7)비시클로알킬, 헤테로(C8)비시클로알킬 또는헤테로(C9)비시클로알킬일 수 있다.
[0081] 본 발명에서 "헤테로비시클로아릴"은 그 고리 원자 내의 하나 이상의 원자가 헤테로원자인 비시클로아릴로서 정의된다. 예컨대, 본 발명에서 헤테로(C4-12)비시클로아릴의 예로는 2-아미노-4-옥소-3,4-디히드로프테리딘-6-일, 테트라히드로이소퀴놀리닐 등을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 특정 실시 상태에서, "헤테로비시클로아릴"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, 헤테로(C1-14)비시클로아릴, 헤테로(C4-14)비시클로아릴, 헤테로(C4-9)비시클로아릴 또는 헤테로(C5-9)비시클로아릴을 나타낼 수 있다. 또는 "헤테로비시클로아릴"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, 헤테로(C5)비시클로아릴, 헤테로(C6)비시클로아릴, 헤테로(C7)비시클로아릴, 헤테로(C8)비시클로아릴 또는 헤테로(C9)비시클로아릴일 수 있다.
[0082] 본 발명에서 "헤테로시클로알킬"은 그 고리를 형성하는 원자들 중 하나 이상이 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 헤테로원자인 시클로알킬을 의미한다. 헤테로시클로알킬의 비제한적인 예로는 피페리딜, 4-모르폴릴, 4-피페라지닐, 피롤리디닐, 퍼히드로피롤리지닐, 1,4-디아자퍼히드로에피닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐 등을 들 수 있다. 특정 실시 상태에서, "헤테로시클로알킬"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, 헤테로(C1-13)시클로알킬, 헤테로(C1-9)시클로알킬, 헤테로(C1-6)시클로알킬, 헤테로(C5-9)시클로알킬 또는 헤테로(C2-6)시클로알킬을 나타낼 수 있다. 또는 "헤테로시클로알킬"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, 헤테로(C2)시클로알킬, 헤테로(C3)시클로알킬, 헤테로(C4)시클로알킬, 헤테로(C5)시클로알킬, 헤테로(C6)시클로알킬, 헤테로(C7)시클로알킬, 헤테로(C8)시클로알킬 또는 헤테로(C9)시클로알킬 일수 있다.
[0083] 본 발명에서 "헤테로시클로알킬렌"은 고리 멤버 탄소 원자들 중 하나 이상이 헤테로원자에 의해 대체되어 있는 시클로알킬렌인 것으로서 정의된다. 특정 실시 상태에서, "헤테로시클로알킬렌"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, 헤테로(C1-13)시클로알킬렌, 헤테로(C1-9)시클로알킬렌, 헤테로(C1-6)시클로알킬렌, 헤테로(C5-9)시클로알킬렌 또는 헤테로(C2-6)시클로알킬렌을 나타낼 수 있다. 또는 "헤테로시클로알킬렌"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, 헤테로(C2)시클로알킬렌, 헤테로(C3)시클로알킬렌, 헤테로(C4)시클로알킬렌, 헤테로(C5)시클로알킬렌, 헤테로(C6)시클로알킬렌, 헤테로(C7)시클로알킬렌, 헤테로(C8)시클로알킬렌 또는 헤테로(C9)시클로알킬렌일 수 있다.
[0084] "히드록시"는 라디칼 -OH를 의미한다.
[0085] "IC50"은 표적 효소를 50% 저해하는 저해제의 몰 농도를 의미한다.
[0086] "이미노"라 함은 라디칼 -CR(=NR') 및/또는 -C(=NR')-을 의미하며, 여기서 R 및 R'은 각각 독립적으로 수소 또는 다른 치환기를 나타낸다.
[0087] "이미노케톤 유도체"라 함은 -C(NR)- 부분을 포함하는 유도체로서, 여기서 R은 수소 또는 다른 치환기이다.
[0088] "이성질체"라 함은 분자 구조식은 동일하지만 그들의 원자들의 특성, 결합 순서 등이 다르거나 또는 공간에서의 그들의 원자 배치가 다른 화합물을 의미한다. 공간에서의 원자 배열이 상이한 이성질체들은 "입체이성질체"라고 칭해진다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체들은 "부분입체이성질체"라고 부르며, 서로 포개지지 않는 거울상 입체이성질체들은 "거울상 입체이성질체(enantiomer)", 또는 "광학 이성질체"라고 칭한다. 네가지 서로 다른 치환기들이 결합된 탄소 원자는 "키랄 중심"이라고 칭한다. 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물은 키랄성이 정반대인 에난티오머 형태를 두개 갖는다. 두개의 에난티오머 형태의혼합물은 "라세미 혼합물"이라고 부른다. 키랄 중심이 두개 이상인 화합물은 2 n -1개의 에난티오머 쌍을 가지며, 여기서 n은 키랄 중심의 갯수이다. 키랄 중심이 복수개인 화합물들은 개별적인 부분입체이성질체로서 또는 부부분입체이성질체들의 혼합물로서, "부분이성질체 혼합물"로서 존재할 수 있다. 하나의키랄 중심이 존재하면, 입체화학은 그 키랄 중심의 절대 배열에 의해 특징지어질 수 있다. 절대 배열 (absolute configuraton)이라 함은 키랄 중심에 부착된 치환 공간의 배열을 가리킨다. 에난티오머들은 그들의 키랄 중심의 절대 배열에 의해 특징지어지며 Cahn, Ingold 및 Prelog의 R- 및 S-시퀀싱 법칙에 의해 설명된다. 입체화학 명명법, 입체화학의 결정 방법 및 입체이성질체들의 분리는 기술 분야에 잘 알려져 있다 (예컨대, "Advanced Organic Chemistry" 참조, 제5판, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 2001).
[0089] "이탈기"라 함은 합성 유기화학 분야에서 통상적으로 널리 이해되고 있는 의미의 기, 즉, 반응(예컨대 알킬화) 조건 하에서 퇴출가능한(displaceable) 원자나 기를 의미한다. 이탈기의 예로는 할로 (예컨대, F, Cl, Br 및 I), 알킬(예컨대, 메틸 및 에틸) 및 설포닐옥시(예컨대, 메실옥시, 에탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시 및 토실옥시), 티오메틸, 티에닐옥시, 디할로포스피노일옥시, 테트라할로포스폭시, 벤질옥시, 이소프로필옥시, 아실옥시 등을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
[0090] "링커"는 두개의 부분을 서로 연결해주는 이가 라디칼을 가리킨다. 두개의 서로 다른 부분 사이의 "X 원자 이격 링커 (linker providing X atom separation)"라는 표현은 두개의 서로 다른 부분을 직접 연결하는 원자 사슬의 길이가 X 원자들만큼이라는 의미이다. X가 범위로서 주어지는 경우 (예컨대, X1-X2)에는, 원자들의 사슬은 그 길이가 적어도 X1 이상 X2 원자 이하인 것이다. 원자 사슬은 예컨대, 탄소, 질소, 황 및 산소 원자들을 비롯한 원자들의 조합으로부터 형성될 수 있다. 또한, 가각의 원자는 필요에 따라 그 원자가가 허용하는 한, 하나 이상의 치환기에 결합될 수도 있다. 나아가, 원자 사슬은 고리의 일부를 형성할 수도 있다. 따라서, 하나의 실시 상태에서, 두개의 서로 다른 부분 (R과 R') 사이에 X 원자 분리를 제공하는 부분은 R-(L)X-R'로 표시할 수 있으며 여기서 각각의 L은 독립적으로 CR"R"', NR"", O, S, CO, CS, C=NR""', SO, SO2 등으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 때 R", R"', R"" 및 R""' 중 두개 이상은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있다.
[0091] "니트로"은 라디칼 -NO2를 의미한다.
[0092] "옥사알킬"은 알킬 사슬을 형성하는 탄소 원자들 중 하나 이상이 산소 원자 (-O- 또는 -OR, 여기서 R은 수소 또는 다른 치환기임)에 의해 대체된 것을 제외하고는 전술한 정의와 같은 알킬을 의미하는 것이다. 예컨대, 옥사(C1-10)알킬이란 1 내지 10개의 탄소와 1개 이상의 산소 원자를 포함하는 사슬을 의미한다.
[0093] "옥소알킬"이라 함은, 알킬 사슬을 형성하는 탄소 원자들 중 하나 이상이 카르보닐기 (-C(=O)- 또는 -C(=O)-R, 여기서 R은 수소 또는 다른 치환기임)에 의해 대체된 것을 제외하고는 전술한 정의와 같은 알킬을 의미하는 것이다. 카르보닐기는 알데히드, 케톤, 에스테르, 아미노, 산 도는 산 할라이드일 수 있다. 예컨대, 옥소(C1-10)알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자와 하나 이상의 카르보닐기를 포함하는 사슬을 가리킨다.
[0094] "옥시"는 라디칼 -O- 또는 -OR (여기서 R은 수소 또는 다른 치환기임)을 의미한다. 따라서, 옥시 라디칼은 다양한 여러가지 치환기에 의해 추가로 치환되어 또 다른 옥시기, 예컨대 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 또는 카르보닐옥시를 형성할 수 있다.
[0095] "약학적으로 허용가능한"이라는 표현은 일반적으로 안전하고, 비독성이며 생물학적으로나 다른 기준으로나 부적합하지 않고 인간 의약 용도는 물론 수의용으로도 허용가능한 의약 조성물을 제조하는데 유용함을 의미한다.
[0096] "약학적으로 허용가능한 염"이라 함은 전술한 바와 같이 약학적으로 허용가능하고, 원하는 약리학적 활성을 갖는, 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 이러한 염에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 또는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 헵탄산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, o-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]옥-2-텐-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 같은 유기산과 함께 형성된 산부가염이 포함된다.
[0097] 약학적으로 허용가능한 염은 또한 존재하는 산성 양성자가 무기 염기 또는 유기 염기와 반응할 수있을 때 형성될 수도 있는 염기 부가염도 포함한다.
[0098] "폴리시클릭 고리"는 비시클릭 및 멀티시클릭 고리를 포함한다. 폴리시클릭 고리를 구성하는 개별적인 고리들은 융합하여 스피로 또는 브리징 고리를 형성할 수 있다.
[0099] "전구약물"이라 함은 생체내에서 본 발명에 따른 저해제로 대사적으로 전환될 수 있는 화합물이다. 전구약물은 그 자체로 주어진 표적 단백질에 대한 활성을 가질 수도, 갖지 않을 수도 있다. 예를 들어, 히드록시기를 포함하는 화합물은 에스테르로서 투여되면 생체내에서 가수분해에 의해 히드록시 화합물로 전환된다. 생체내에서 히드록시 화합물로 전환될 수 있는 적절한 에스테르로는 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 포스페이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말리에이트, 메틸렌-비스-b-히드록시나프토에이트, 겐티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 시클로헥실설파메이트, 퀴네이트, 아미노산의 에스테르 를 들 수 있다. 마찬가지로, 아민기를 함유하는 화합물을 아미드로서 투여하면 생체내에서 가수분해하여 아민 화합물로 전환된다.
[00100] "보호된 유도체"는 반응성 위치 또는 위치들이 보호기에 의해 차단되어 있는 저해제의 유도체를 의미한다. 보호된 유도체는 저해제 제조에 유용하거나 또는 그 자체로 저해제로서 활성적일 수도 있다. 적절한 보호기의 포괄적인 리스트는 P.G.M. Wuts 및 T.W. Greene, "Greene's Protecting Groups in Organic Synthesis, 제4판, John Wiley & Sons, Inc. 2007"에서 찾아볼 수 있다.
[00101] "고리" 및 "고리 어셈블리"란 방향족 및 비방향족 계(시스템)를 포함하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 계를 의미한다. 이 시스템은 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다. 또한, 비시클릭과 폴리시클릭계의 경우, 이 폴리시클릭 고리를 형성하는 개별적인 고리들이 융합하여 스피로 또는 브릿징 고리를 형성할 수 있다.
[00102] "대상자" 및 "환자"에는 인간, 비인간 포유동물 (예컨대, 개, 고양이, 토끼, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 사슴 등)과 비포유동물 (예컨대, 새 등)이 포함된다.
[00103] "치환 또는 비치환"이라는 표현은 주어진 부분이 이용가능한 원자가를 통해 오직 수소 치환기들로만 구성되어 있거나 (비치환의 경우) 또는 그 주어진 부분의 명칭으로 명시되지 않을, 이용가능한 원자가를 통해 하나 이상의 비수소 치환기를 더욱 포함할 수 있음 (치환의 경우)을 의미한다. 예컨대, 이소프로필은 -CH3에 의해 치환된 에틸렌 부분의 예이다. 일반적으로, 비수소 치환기는 치환되는 것으로 명시된 주어진 부분의 원자에 결합할 수 있는 치환기이면 어느 것이든 무방하다. 치환기의 비제한적인 예로는 알데히드, 알리시클릭, 지방족, (C1 -10)알킬, 알킬렌, 알킬리덴, 아미드, 아미노, 아미노알킬, 방향족, 아릴, 비시클로알킬, 비시클로아릴, 카르바모일, 카르보시클릴, 카르복실, 카르보닐기, 시클로알킬, 시클로알킬렌, 에스테르, 할로, 헤테로비시클로알킬, 헤테로시클로알킬렌, 헤테로아릴, 헤테로비시클로아릴, 헤테로시클로알킬, 옥소, 히드록시, 이미노케톤, 케톤, 니트로, 옥사알킬, 및 옥소알킬 부분을 들 수 있으며, 이들 각각은 필요에 따라 치환 또는 비치환될 수 있다. 특정 실시 사태에서, 치환기의 비제한적인 예로는, 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴을 들 수 있다. 또한, 이들 치환기는 그 자체로 필요에 따라 다른 부가적인 치환기에 의해 더 치환될 수 있다. 하나의특정 실시 상태에서, 이들 부가적인 치환기의 비제한적인 예로는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1 -10)aza알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴을 들 수 있다.
[0101] "설피닐"이라 함은, 라디칼 -SO- 및/또는 -SO-R (여기서 R은 수소 또는 다른 치환기임)을 의미한다. 설피닐라디칼은 다양한 여러가지 치환기들에 의해 더욱 치환되어 설핀산, 설핀아미드, 설피닐 에스테르 및 설폭사이드를 비롯한 여러가지 설피닐기를 형성할 수 있다.
[0102] "설포닐"은 라디칼 -SO2- 및/또는 -SO2-R (여기서 R은 수소 또는 다른 치환기임)을 의미한다. 설포닐 라디칼은 여러가지 다양한 치환기들에 의해 더욱 치환되어, 설폰산, 설폰아미드, 설포네이트 에스테르 및 서폰을 비롯한 여러가지 설포닐기를 형성할 수 있다.
[0103] "치료적 유효량"이라 함은 질병 치료를 위해 동물에게 투여될 때, 그 질병의 그러한 치료에 효과를 발휘하기에 충분한 양을 의미한다.
[0104] "티오"는 산소가 황으로 대체되어 있는 기로서 비제한적인 예로 -SR, -S- 및 =S 함유기를 들 수 있다.
[0105] "티오알킬"이라 함은 그 알킬 사슬을 형성하는 탄소 원자들 하나 이상이 황 원자에 의해 대체되어 있는 것을 제외하고 상기 정의한 알킬의 의미를 갖는다 ( (-S- 또는 -S-R, 여기서 R은 수소 또는 다른 치환기임). 예컨대, 티오(C1- 10)알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자와 1개 이상의 황 원자를 포함하는 사슬을 가리킨다.
[0106] "티오카르보닐"은 라디칼 -C(=S)- 및/또는 -C(=S)-R (여기서 R은 수소 또는 다른 치환기임)을 의미한다. 티오카르보닐 라디칼은 여러가지 다양한 치환기에 의해 더욱 치환되어 티오산, 티오아미드, 티오에스테르, 및 티오케톤을 비롯한 여러가지 티오카르보닐기를 형성할 수 있다.
[0107] "치료" 또는 "치료하다"라는 의미는 본 발명의 화합물을 투여하는 것으로서 다음을 포함한다:
(1) 질병에 이미 노출되었을 수 있으나 아직까지는 발병하지 않고 있고, 그 질환의 병태 또는 증상을 나타내지 않고 있는 동물로부터 그 질병이 발병하는 것을 예방하는 것;
(2) 그 질병을 겪고 있거나 또는 그 질병의 병태 또는 증상을 나타내고 있는 동물에 있어서 그 질병을 억제하는 것 (즉, 병태 및/또는 증상의 진행을 막는 것);
(3) 그 질병을 겪고 있거나 또는 그 질병의 병리학 또는 증상학을 나타내고 있는 있는 동물에 있어서 그 질병을 경감시키는 것 (즉, 병태 및/또는 증상을 역전시키는 것).
[0108] 본 발명에서 제공된 모든 정의들과 관련하여서는, 그 정의가 명시된 것 이외의 부가적인 치환기들을 포괄할 수 있다는 관점에서 개방적인 의미로서 해석되어야 한다. 따라서, C1 알킬은 탄소 원자가 하나 있음을 가리키는 것이지만, 그 탄소 원자 상에 있는 치환기가 무엇인지를 가리키지는 않는다. 따라서, (C1)알킬에는 메틸 (즉, -CH3) 뿐만 아니라 -CRR'R'' (여기서 R, R', 및 R"은 각각 독립적으로 수소 또는 다른 치환기이고 여기서 그 탄소에 부착된 원자는 헤테로원자 또는 시아노임)도 포함된다. 따라서, 예컨대, CF3, CH2OH 및 CH2CN은 모두 (C1)알킬이다. 마찬가지로, 알킬아미노 등과 같은 용어에는 디알킬아미노 등도 포함된다.
[0109] 점선 결합으로 표시되는 화학식을 갖는 화합물은 다음에 나타낸 바와 같이, 0, 1, 또는 그 이상의 이중 결합을 임의로 갖는 화학식을 포함하는 것으로 의도된다:
Figure pct00002
은 다음을 나타낸다
Figure pct00003
, 등
[0110] 또한, 본 발명의 화합물을 구성하는 원자들은 그러한 원자들의 모든 동위원소 형태를 포괄하는 것으로 의도된다. 본 발명에서 동위원소는, 원자수는 동일하나, 질량수가 상이한 원자들을 포함한다. 비제한적인 일반적인 예로서, 수소의 동위원소에는 삼중수소 및 이중수소가 포함되며, 탄소의 동위원소에는 13C 및 14C가 포함된다.
발명의 상세한 설명
[0111] 본 발명은 HSP90을 저해하는데 사용될 수 있는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그러한 화합물을 함유하는 의약 조성물, 키트 및 제품에 관한 것이기도 하다. 나아가, 본 발명은 그 화합물의 제조 방법 및 제조에 유용한 중간체와 관련이 있다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 이용 방법에 관한 것이기도 하다. 본 발명의 화합물은 또한 동일 단백질 패밀리의 다른 멤버에 대해서도 활성을 나타낼 수 있으므로 이들 다른 패밀리 멤버와 연관된 질병 상태에 대하여도 이용될 수 있다.
[0112] 본 발명의 화합물은 다른 HSP90 패밀리 멤버에 대해서도 저해 활성을 나타내며, 그에 따라, 이들 다른 패밀리 멤버들과 연관된 질병 상태에도 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물
[0113] 그 한가지 구체예에서, 본 발명은 HSP90 저해제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 한가지 실시 상태에서, 본 발명의 HSP90 저해제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식을 갖거나:
Figure pct00004
또는 그의 호변이성질체, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염이다.
식 중,
X는 O, NR8 또는 CR9R9'
R1은 치환 또는 비치환된 수소, 카르보닐, 히드록시카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C1 -10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 알콕시(C1-10)알킬, 아미노(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 카르보닐아미노(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 히드록실카르보닐(C1-10)알킬, 아미노카르보닐(C1-10)알킬, 아미노설포닐(C1-10)알킬, 설포닐아미노(C1-10)알킬, (C1 -6)알킬설포닐아미노(C1 -10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴, 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 각각 치환 또는 비치환된 수소, 할로, 시아노, 티오, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴, 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3는 각각 치환되지 않거나 또는 1-3개의 치환기로 치환된 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1 -10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, (C1 -10)알케닐, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴, 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 인접 원자들 상의 치환기들은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있다;
R4는 각각 치환 또는 비치환 수소, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴, 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R5'은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 시아노, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R6 및 R6'은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 할로겐, 시아노, (C1 -10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 단, A가 CR5R5이면, R6'은 부재한다;
R7은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 시아노, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 각각 치환 또는 비치환된 수소, (C1 -10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, , 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R9 및 R9'은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 설폰아미도, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는데;
단, 화학식 II의 경우, X가 O이면, R1은 적어도 두개의 히드록실기로 치환된 (C1-6)알킬이다.
[0114] 또 다른 실시 상태에서, 본 발명의 화합물은 다음 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00005
식 중, R1은 각각 치환 또는 비치환 수소, 카르보닐, 히드록시카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C1 -10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 알콕시(C1-10)알킬, 아미노(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 카르보닐아미노(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 히드록실카르보닐(C1-10)알킬, 아미노카르보닐(C1-10)알킬, 아미노설포닐(C1-10)알킬, 설포닐아미노(C1-10)알킬, (C1 -6)알킬설포닐아미노(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴, 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 각각 치환 또는 비치환 수소, 할로, 시아노, 티오, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴, 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3는 각각 비치환 또는 1-3개의 치환기로 치환된 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, (C1 -10)알케닐, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴, 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 인접하는 원자들 상의 치환기는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
R5 및 R5'은 각각 치환 또는 비치환 수소, 시아노, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R6 및 R6'은 각각 치환 또는 비치환 수소, 할로겐, 시아노, (C1 -10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것으로서, 단, A가 CR5R5이면 R6'은 부재한다;
R7은 각각 치환 또는 비치환 수소, 시아노, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소, 각각 치환 또는 비치환 (C1 -10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, , 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 및
R9 및 R9'은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 설폰아미도, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
[0115] 또 다른 실시 상태에서 본 발명의 화합물은 다음 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00006
식 중,
X는 O, NR8 또는 CR9R9'
R1은 수소, 카르보닐, 히드록시카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C1 -10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 알콕시(C1-10)알킬, 아미노(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 카르보닐아미노(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 히드록실카르보닐(C1-10)알킬, 아미노카르보닐(C1-10)알킬, 아미노설포닐(C1-10)알킬, 설포닐아미노(C1-10)알킬, (C1 -6)알킬설포닐아미노(C1 -10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴, 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고 여기서 이들 각각은 치환또는 비치환된 것이고;
R2는 수소, 할로, 시아노, 티오, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴, 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 치환 또는 비치환된 것이며;
R3은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, (C1-10)알케닐, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴, 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 이들 각각은 치환되지 않거나 또는 1-3개의 치환기로 치환된 것으로서, 인접하는 원자들 상의 치환기는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있으며;
R5 및 R5'은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 시아노, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R6 및 R6'은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 할로겐, 시아노, (C1 -10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는데, 단, A가 CR5R5이면, R6'은 부재한다;
R8은 수소, (C1 -10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, , 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 이들 각각은 치환 또는 비치환된 것이고;
R9 및 R9'은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 설폰아미도, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
단, X가 O이면, R1은 적어도 두개의 히드록실기로 치환된 (C1 -6)알킬이다.
[0116] 또 다른 실시 상태에서 본 발명의 화합물은 다음 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00007
식 중, X는 O, NR8 또는 CR9R9'
R1은 수소, 카르보닐, 히드록시카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C1 -10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 알콕시(C1-10)알킬, 아미노(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 카르보닐아미노(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 히드록실카르보닐(C1-10)알킬, 아미노카르보닐(C1-10)알킬, 아미노설포닐(C1-10)알킬, 설포닐아미노(C1-10)알킬, (C1 -6)알킬설포닐아미노(C1 -10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴, 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 치환 또는 비치환된 것이며;
R2는 수소, 할로, 시아노, 티오, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴, 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 치환 또는 비치환된 것이고;
R3은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, (C1-10)알케닐, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴, 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 치환되지 않거나 또는 1-3개의 치환기로 치환되는데, 인접하는 원자들 상의 치환기는 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있다;
R4는 수소, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴, 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 이들 각각은 치환 또는 비치환된 것이고;
R6 및 R6'은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 할로겐, 시아노, (C1 -10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로, 단, A가 CR5R5이면 R6'은 부재한다;
R7은 수소, 시아노, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-1 0)아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며 이들 각각은 치환 또는 비치환된 것이고;
R8은 수소, (C1 -10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, , 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는데 이들 각각은 치환 또는 비치환된 것이며;
R9 및 R9'은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 설폰아미도, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
[0117] 또 다른 실시 상태에서 본 발명의 화합물은 다음 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00008
식 중, R1 각각 치환 또는 비치환된 수소, 카르보닐, 히드록시카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C1 -10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 알콕시(C1-10)알킬, 아미노(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 카르보닐아미노(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 히드록실카르보닐(C1-10)알킬, 아미노카르보닐(C1-10)알킬, 아미노설포닐(C1-10)알킬, 설포닐아미노(C1-10)알킬, (C1 -6)알킬설포닐아미노(C1 -10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴, 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 각각 치환 또는 비치환된 수소, 할로, 시아노, 티오, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴, 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3는 각각 비치환 또는 1-3개의 치환기로 치환된 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, (C1 -10)알케닐, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴, 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴으로부터 선택되는데 여기서 상기, 인접 원자들 상의 치환기들은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있고;
R4는 각각 치환 또는 비치환된 수소, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴, 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R6 및 R6'은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 할로겐, 시아노, (C1 -10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는데, 단 A가 CR5R5이면 R6'은 부재하는 것이고;
R8은 각각 치환 또는 비치환된 수소, (C1 -10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, , 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R9 및 R9'은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 설폰아미도, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
[0118] 또 다른 실시 상태에서, 본 발명의 화합물은 다음 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00009
식 중, X는 O, NR8 또는 CR9R9';
R1은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 카르보닐, 히드록시카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)알킬, (C1 -10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 알콕시(C1-10)알킬, 아미노(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 카르보닐아미노(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 히드록실카르보닐(C1-10)알킬, 아미노카르보닐(C1-10)알킬, 아미노설포닐(C1-10)알킬, 설포닐아미노(C1-10)알킬, (C1 -6)알킬설포닐아미노(C1 -10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴, 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 각각 치환 또는 비치환된 수소, 할로, 시아노, 티오, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴, 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3는 각각 비치환되거나 1-3개의 치환기로 치환된 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, (C1 -10)알케닐, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴, 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 인접한 원자들 상의 상기 치환기들은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있고;
R4는 각각 치환 또는 비치환된 수소, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴, 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R6 및 R6'은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 할로겐, 시아노, (C1 -10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 단, A가 CR5R5이면 R6'은 부재하고;
R8은 각각 치환 또는 비치환된 수소, (C1 -10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R9 및 R9'은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 설폰아미도, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
X
[0119] 본 발명의 화합물의 전술한 실시 상태들 중 한가지 변형예에서, X는 O이다.
[0120] 또 다른 변형예에서, X는 NR8이고 여기서 R8은 각각 치환 또는 비치환된 수소, (C1 -10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1- 10)아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0121] 또 다른 변형예에서, X는 NR8이고 여기서 R8은 수소, 히드록실알킬, 알킬, 아미노알킬, 및 알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0122] 또 다른 변형예에서, X는 NR8이고 여기서 R8은 수소, 히드록실, (C1 -3)알킬, 및 히드록시(C1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0123] 또 다른 변형예에서, X는 NH이다.
[0124] 또 다른 변형예에서, X는 CR9R9'이고, 여기서 R9 및 R9'은 각각 치환 또는 비치환된 수소, (C1 -10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, (C1 -10)옥사알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C4 -12)아릴, 및 헤테로(C1-10)아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
[0125] 또 다른 변형예에서,X는 CR9R9'이고, 여기서 R9 및 R9'은수소, 히드록실, 할로, (C1 -3)알킬, 히드록시(C1-3)알킬, (C1 -3)알콕시, 아미노, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
[0126] 또 다른 변형예에서, X는 CR9R9'이고 여기서 R9 및 R9'중 하나는 독립적으로 수수소이다.
[0127] 또 다른 변형예에서, X는 CH2이다.
R 1
[0128] 본 발명의 화합물의 상기 실시 상태와 변형예의 한가지 변형예에서, R1은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 카르보닐, 히드록시카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1 -6)알킬, 할로(C1-6)알킬, 헤테로(C1-6)알킬, 히드록시(C1 -6)알킬, 알콕시(C1-6)알킬, 아미노(C1-6)알킬, 이미노(C1-6)알킬, 카르보닐(C1-6)알킬, 설포닐(C1-6)알킬, 설피닐(C1-6)알킬, 카르보닐아미노(C1-6)알킬, 티오카르보닐(C1-6)알킬, 히드록실카르보닐(C1-6)알킬, 아미노카르보닐(C1-6)알킬, 아미노설포닐(C1-6)알킬, 설포닐아미노(C1-6)알킬, (C1 -6)알킬설포닐아미노(C1-6)알킬, (C3 -6)시클로알킬(C1-6)알킬, 헤테로(C3 -5)시클로알킬(C1-6)알킬, (C4 -6)아릴(C1 -6)알킬, 및 헤테로(C1 -5)아릴(C1-6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0129] 또 다른 변형예에서, R1은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 히드록시카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, (C1 -6)알킬, 할로(C1-6)알킬, 헤테로(C1-6)알킬, 히드록시(C1-6)알킬, 알콕시(C1-6)알킬, 아미노(C1-6)알킬, 이미노(C1-6)알킬, 카르보닐(C1-6)알킬, 카르보닐아미노(C1-6)알킬, 티오카르보닐(C1-6)알킬, 히드록실카르보닐(C1-6)알킬, 아미노카르보닐(C1-6)알킬, (C1 -6)알킬아미노(C1 -6)알킬, (C3 -6)시클로알킬(C1-6)알킬, 헤테로(C3 -5)시클로알킬(C1-6)알킬, (C4 -6)아릴(C1 -6)알킬, 및 헤테로(C1 -5)아릴(C1-6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0130] 또 다른 변형예에서, R1은 각각 치환 또는 비치환된 수소, (C1 -6)알킬, 할로(C1-6)알킬, 헤테로(C1-6)알킬, 히드록시(C1-6)알킬, 알콕시(C1-6)알킬, 아미노(C1 -6)알킬, 카르보닐아미노(C1 -6)알킬, 히드록실카르보닐(C1-6)알킬, 아미노카르보닐(C1-6)알킬, (C1 -6)알킬아미노(C1 -6)알킬, (C3 -6)시클로알킬(C1-6)알킬, 헤테로(C3 -5)시클로알킬(C1-6)알킬, (C4 -6)아릴(C1 -6)알킬, 및 헤테로(C1 -5)아릴(C1-6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0131] 본 발명의 화합물의 상기 실시 상태 및 변형예들 중 한가지 특정 변형예에서,R1은 -L-R45이고 여기서
L은 부재하거나 또는 1 내지 5개의 원자들로 된 링커이며, 이 때 L 중의 상기 원자들은 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 각각 비치환되거나 더 치환된 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 옥소, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, 알킬카르보닐아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설포닐아미노, 아미노설포닐, 설포닐, 설피닐, 이미노, (C1 -10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-6)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되 1-2개의 치환기들에 의해 치환되거나 비치환되고; 또는 L의 인접 원자들 상의 여하한 두개의 치환기들은 함께 3원, 4원, 및 5원 고리를 형성할 수 있고 이들 고리들은 각각 치환 또는 비치환된 것일 수 있다; 및
[0132] R45는 각각 비치환되거나 더 치환된 수소, 히드록실, 할로, (C1 -3)알킬, 히드록시(C1-3)알킬, (C1 -3)알콕시, 아미노, 카르보닐아미노, 아미노카르보닐, 카르보닐, 히드록실카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
[0133] 몇몇 변형예에서 L은 부재한다.
[0134] 전술한 특정 변형예의 몇몇 변형에에서, L은 1 내지 5개 원자의 알킬 또는 헤테로알킬이고 여기서 각각의 원자는 N 및 O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것이고, 각각의 원자는 각각 비치환되거나 더욱 치환된 히드록시, 옥소, 카르보닐옥시, (C1-6)알콕시, (C4 -6)아릴옥시, 헤테로(C1-5)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, 알킬카르보닐아미노, (C1-10)알킬아미노, 이미노, (C1 -6)알킬, 헤테로(C1-6)알킬, 히드록시(C1-6)알킬, 카르보닐(C1-6)알킬, 티오카르보닐(C1-6)알킬, 설포닐(C1-6)알킬, (C3 -6)시클로알킬(C1 -6)알킬, 헤테로(C3 -6)시클로알킬(C1-6)알킬, 아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴(C1-6)알킬, (C3 -6)시클로알킬, 헤테로(C3-6)시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
[0135] 또 다른 변형예에서, L은 (-CR46R47-)n이고, 여기서 n은 1, 2, 3, 4, 또는 5이다. 또 다른 변형예에서, L은 (-CR46R47-)5이다. 또 다른 변형예에서, L은 (-CR46R47-)4이다. 또 다른 변형예에서, L은 (-CR46R47-)3이다. 또 다른 변형예에서, L은 (-CR46R47-)2이다. 또 다른 변형예에서, L은 -(CR46R47)-이다.
[0136] 상기 변형예에서, L은 (-CR46R47-)n이고, 이 때 R46 및 R47은 각각 비치환 또는 더욱 치환된 수소, 히드록시, 옥소, 카르보닐옥시, (C1 -6)알콕시, (C4 -6)아릴옥시, 헤테로(C1-5)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, 알킬카르보닐아미노, (C1 -10)알킬아미노, 이미노, (C1 -6)알킬, 헤테로(C1-6)알킬, 히드록시(C1-6)알킬, 카르보닐(C1-6)알킬, 티오카르보닐(C1-6)알킬, 설포닐(C1-6)알킬, (C3 -6)시클로알킬(C1 -6)알킬, 헤테로(C3 -6)시클로알킬(C1-6)알킬, 아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴(C1-6)알킬, (C3 -6)시클로알킬, 헤테로(C3-6)시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
[0137] 또 다른 변형예에서, R46 및 R47은 각각 비치환되거나 더욱 치환된 수소, 히드록실, 히드록시(C1-6)알킬, (C1 -6)알콕시, 옥소, 아미노, 이미노, (C1 -6)알킬, (C4 -6)아릴(C1 -6)알킬, 헤테로(C1 -5)아릴(C1-6)알킬, (C3 -6)시클로알킬(C1 -6)알킬, 헤테로(C1 -5)시클로알킬(C1-6)알킬, (C4 -6)아릴, 헤테로(C1-5)아릴, (C3 -6)시클로알킬, 및 헤테로(C1-5)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 또 다른 변형예에서, R46 및 R47은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 히드록실, 옥소, (C1 -6)알킬, 히드록시(C1-6)알킬, (C1 -6)알콕시, 아미노 및 아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 또 다른 변형예에서, R46 및 R47은 모두 수소이다.
[0138] 전술한 실시 상태와 변형예들 중 한가지 변형예에서, R1은 수소,
Figure pct00010
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0139] 또 다른 변형예에서, R1은 수소,
Figure pct00011
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0140] 또 다른 변형예에서, R1은 수소,
Figure pct00012
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0141] 또 다른 변형예에서, R1은 수소,
Figure pct00013
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0142] 또 다른 변형예에서, R1은 수소 ,
Figure pct00014
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0143] 또 다른 변형예에서, R1은 수소 ,
Figure pct00015
Figure pct00016
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 변형예에서, R1은
Figure pct00017
이다. 또 다른 변형예에서, R1은
Figure pct00018
이다. 또 다른 변형예에서, R1은
Figure pct00019
이다. 또 다른 변형예에서, R1은
Figure pct00020
이다. 또 다른 변형예에서, R1은
Figure pct00021
이다. 또 다른 변형예에서, R1은
Figure pct00022
이다. 또 다른 변형예에서, R1은
Figure pct00023
이다. 또 다른 변형예에서, R1은 수소이다.
[0144] 본 발명의 화합물의 상기 실시 상태 및 변형예들 중 한가지 변형예에서, -X-R1은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00024
[0145] 또 다른 변형예에서, -X-R1은
Figure pct00025
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0146] 또 다른 변형예에서, -X-R1은
Figure pct00026
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0147] 또 다른 변형예에서 -X-R1은 히드록시, 메톡시,
Figure pct00027
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0148] 또 다른 변형예에서, -X-R1은 OH이다. 또 다른 변형예에서, -X-R1은 -OCH3이다. 또 다른 변형예에서, -X-R1은
Figure pct00028
이다. 또 다른 변형예에서, -X-R1은
Figure pct00029
이다. 또 다른 변형예에서, -X-R1은
Figure pct00030
이다. 또 다른 변형예에서, -X-R1은
Figure pct00031
이다. 또 다른 변형예에서, -X-R1은
Figure pct00032
이다. 또 다른 변형예에서, -X-R1은
Figure pct00033
이다. 또 다른 변형예에서, -X-R1은
Figure pct00034
이다. 또 다른 변형예에서, -X-R1은
Figure pct00035
이다.
R 2
[0149] 본 발명의 화합물들의 실시 상태 및 변형예들 중 또 다른 변형예에서, R2는 각각 치환 또는 비치환된 수소, 할로, 히드록시, (C1 -10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1 - 10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴, 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0150] 또 다른 변형예에서, R2는 각각 치환 또는 비치환된 수소, 수소, 히드록실, 할로, 시아노, 티올, (C1 -6)알콕시, (C1 -6)알킬티올, (C1 -6)알킬, 헤테로(C1-6)알킬, 아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴(C1-6)알킬, (C1 -5)시클로알킬(C1 -6)알킬, 헤테로(C1 -5)시클로알킬(C1-6)알킬, (C4 -6) 아릴, (C1 -5) 헤테로아릴, (C1 -6)시클로알킬, 및 헤테로(C1-5)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0151] 또 다른 변형예에서, R2는 각각 치환 또는 비치환된 수소, 히드록실, 할로, 시아노, 티올, (C1 -6)알콕시, (C1 -6)알킬티올, (C1 -6)알킬, 헤테로(C1-6)알킬, 아릴(C1 -6)알킬, 헤테로아릴(C1-6)알킬, (C1 -5)시클로알킬(C1 -6)알킬, 헤테로(C1 -5)시클로알킬(C1-6)알킬, (C4 -6) 아릴, (C1 -5) 헤테로아릴, (C1 -6)시클로알킬, 및 헤테로(C1-5)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0152] 또 다른 변형예에서, R2는 수소, 히드록실, 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 페닐에틸, 및 치환된 벤질 (여기서 치환기는 메톡시, 할로, 니트로, 아미노, 및 아세트아미드로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0153] 또 다른 변형예에서, R2는 각각 치환 또는 비치환된 수소, (C1 -6)알킬 또는 할로(C1-6)알킬, 아자(C1-6)알킬, (C1 -6)옥사알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0154] 또 다른 변형예에서, R2는 치환 또는 비치환된 (C1 -6)알킬로부터 선택된다.
[0155] 또 다른 변형예에서, R2는 수소이다.
[0156] 또 다른 변형예에서, R2는 메틸이다.
R 4
[0157] 본 발명의 화합물들의 상기 실시 상태 및 변형예들 중 한가지 변형예에서, R4가 존재할 경우, R4는 각각 치환 또는 비치환된 수소, (C1 -6)알킬, (C2 -6)알케닐, (C2 -6)알키닐, 히드록시(C1-6)알킬, 아미노(C1-6)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 - 12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C3 -7)시클로알킬, (C5 -7)시클로알케닐, 및 헤테로(C3-12)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0158] 또 다른 변형예에서, R4가 존재할 경우, R4는 수소, 메틸, 에틸, 알릴, 3-메틸부틸, 이소부틸, 2-히드록시에틸, 3-아미노프로필, 1-(4-메톡시페닐)에틸, (2-메틸-2-모르폴린-4-일)프로필, 피리딘-4-일메틸, 테트라히드로피란-4-일메틸, 벤질, 2,4-디메톡시-벤질, 3-클로로-벤질, 2-클로로-벤질, 2-플루오로-벤질, 4-플루오로-벤질, 3-트리플루오로메틸-벤질, 피라진-2-일, 및 -(CH2)3NHC(O)O-C(CH3)3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0159] 또 다른 변형예에서, R4가 존재할 경우, R4는 수소, 비치환된 (C1 -6)알킬, 및 치환된 (C1 -6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0160] 또 다른 변형예에서, R4가 존재할 경우, R4는 메틸, 에틸, 알릴, 3-메틸-부틸, 및 이소부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0161] 또 다른 변형예에서, R4가 존재할 경우, R4는 수소, 벤질, 1-(4-메톡시페닐)에틸, 1-메틸-(4-메톡시페닐)메틸, 메틸, 3-아미노프로필, 및 2-메틸-2-모르폴리노프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0162] 또 다른 변형예에서, R4가 존재할 경우, R4는 수소이다.
R 5 및 R 5
[0163] 본 발명의 화합물들의 실시 상태 및 변형예들 중 한가지 변형예에서, R5 및 R5'가 존재할 경우, R5 및 R5'은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 할로, 시아노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 설포닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1 - 10)알킬, 및 헤테로(C1-10)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
[0164] 또 다른 변형예에서, R5 및 R5'가 존재할 경우, R5 및 R5'은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 할로겐, (C1 -6)알킬, -OR42, -SR42, -N(R42)2, -OC(O)R42, -NR42C(O)R42, 및 -N(R42)S(O)2R42(여기서 R42는 수소, (C1 -6)알킬, (C2 -6)알케닐, (C2 -6)알키닐, (C3 -7)시클로알킬, (C5 -7)시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 (C3 -7)헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
[0165] 또 다른 변형예에서, R5 및 R5'가 존재할 경우, R5 및 R5'은 수소, 비치환 (C1 -6)알킬, 및 치환 (C1 -6)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
[0166] 또 다른 변형예에서, R5 및 R5'가 존재할 경우, R5 및 R5'은 수소이다.
[0167] 또 다른 변형예에서, R5 및 R5'가 존재할 경우, R5 및 R5'은 모두 수소이다.
R 6
[0168] 본 발명의 화합물들의 실시 상태 및 변형예들 중 한가지 변형예에서, R6 및 R6'이 존재할 경우, R6 및 R6'은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 할로겐, 시아노, (C1-10)알킬, 및 헤테로(C1-10)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다.
[0169] 또 다른 변형예에서, R6 및 R6'이 존재할 경우, R6 및 R6'은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 할로겐, 시아노, (C1 -6)알킬, -OR43, -SR43, -N(R43)2, -OC(O)R43, -NR43C(O)R43, 및 -N(R43)S(O)2R43 (여기서 R43는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, (C1 -6)알킬, (C2 -6)알케닐, (C2 -6)알키닐, (C3 -7)시클로알킬, (C5 -7)시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 (C3 -7)헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
[0170] R6 및 R6'이 존재할 경우, R6 및 R6'은 수소, 할로겐, 비치환되거나 치환된 (C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다.
[0171] 또 다른 변형예에서, R6 및 R6'이 존재할 경우, R6 및 R6'은 모두 할로겐이다.
[0172] 또 다른 변형예에서, R6 및 R6'이 존재할 경우, R6과 R6' 중 하나는 할로겐이고 다른 하나는 수소이다.
[0173] 또 다른 변형예에서, R6 및 R6'의 정의 중 할로겐은 플루오로이다.
[0174] 또 다른 변형예에서, R6 및 R6'이 존재할 경우, R6 및 R6'은 모두 수소이다.
[0175] 또 다른 변형예에서, R6은 존재할 경우 플루오로이다. 또 다른 변형예에서, R6은 존재할 경우 시아노이다. 또 다른 변형예에서, R6은 존재할 경우 수소이다.
R 7
[0176] 본 발명의 화합물들의 실시 상태와 변형예들 중 한가지 변형예에서, R7은 존재할 경우, 각각 치환 또는 비치환된 수소, 시아노, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 아미노(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, (C1 -10)알콕시, 및 (C1 -10)알콕시(C1 -10)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0177] 또 다른 변형예에서, R7은 존재할 경우, 각각 치환 또는 비치환된 수소, 시아노, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, 및 (C1 -10)옥사알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0178] 또 다른 변형예에서, R7은 존재할 경우, 수소, 시아노, 알콕시, 히드록실알킬, 알킬, 아미노알킬, 및 알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0179] 또 다른 변형예에서, R7은 존재할 경우, 수소이다.
R 3
[0180] 본 발명의 화합물들의 실시 상태 및 변형예들 중 한가지 변형예에서, R3는 수소, (C1 -6)알킬, (C1 -6)알케닐, (C3 -15)시클로알킬, 헤테로(C1-14)시클로알킬 시클로알케닐, (C4 -15)아릴, 및 헤테로(C1-14)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 이들 각각은 비치환된 것이거나, 또는 수소, 할로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설포닐아미노, 아미노설포닐, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기에 의해 치환되며, 상기 치환기들은 비치환되거나 또는 1-3개의 치환기에 의해 더욱 치환되며, 또는 인접 원자 상의 치환기들은 함께 비치환 또는 치환된 고리를 형성할 수 있다.
[0181] 한가지 변형예에서, R3는 다음 구조식을 갖는다
Figure pct00036
식 중, R10 및 R11 각각 치환 또는 비치환된 수소, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R10 및 R11은 함께, 모노시클릭, 비시클릭, 포화, 불포화, 방향족, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 고리 C를 형성할 수 있는데, 이들 고리 C는 각각 비치환되거나 또는 히드록시, 니트로, 할로, 시아노, 티오, 옥시, 카르보닐옥시, (C1 -10)알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설포닐아미노, 아미노설포닐, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기(이들 치환기 각각은 비치환 또는 더욱 치환될 수 있음)에 의해 치환될 수 있는 것이다; 및
R12는 (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴, 헤테로(C4-12)비시클로아릴, (C3 -12)시클로알킬, 및 헤테로(C2-11)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는데 이들 각각은 비치환되거나 또는, 히드록시, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 알킬티오, 카르보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C1 -10)할로알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아미노, 아미도, (C1 -10)알킬아미노, 설포닐아미노, 아미노설포닐, 이미노, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴알킬, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기 (이들 치환기는 비치환되거나 더 치환될 수 있다)에 의해 치환될 수 있고; 또는 상기 R12 상의 1-3개의 치환기들 중 하나와 상기 고리 C 상의 1-3개의 치환기들 중 하나는 함께 치환되지 않거나 1-4개의 치환기에 의해 치환된 6원 또는 7원의 포화, 불포화, 또는 방향족 고리를 형성할 수 있다.
[0182] 한가지 변형예에서, R10은 존재할 경우, 각각 치환 또는 비치환된 수소, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 및 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0183] 또 다른 변형예에서, R10은 존재할 경우, 수소, 할로, 비치환 또는 치환된 알킬, 및 비치환 또는 치환된 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0184] 또 다른 변형예에서, R10은 존재할 경우, 수소, 할로, 비치환 또는 치환 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0185] 한가지 변형예에서, R11은 존재할 경우, 각각 치환 또는 비치환된 수소, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 및 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0186] 또 다른 변형예에서, R11은 존재할 경우, 수소, 할로, 알킬, 및 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0187] 또 다른 변형예에서, R11은 존재할 경우, 메틸이다.
R 10 과 R 11 은 함께 고리를 형성한다
[0188] R3의 하나의 특정 변형예에서, R10과 R11이 함께 고리 C를 형성할 경우, R3는 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00037
식 중 고리 C는 (C1 -11)헤테로아릴, (C3 -12)시클로알킬, 및 헤테로(C1-11)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 이들 각각은 치환되지 않거나 또는 히드록시, 니트로, 할로, 시아노, 티오, 옥시, 카르보닐옥시, (C1 -10)알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설포닐아미노, 아미노설포닐, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기 (이들은 더욱 치환되거나 비치환될 수 있다)에 의해 치환된 것이다.
[0189] 또 다른 변형예에서, 고리 C는 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (C3 -7)시클로알킬, 및 (C5 -7)시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 1-3개의 치환기에 의해 치환된 것이다. 몇몇 변형예에서, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (C3-7)시클로알킬, 및 (C5 -7)시클로알케닐은 피롤릴, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 인돌릴, 옥사디아졸, 티아디아졸, 퓨라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 모르폴리노, 피페리디닐, 피롤리디닐, 티에닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헥세닐, 및 시클로펜테닐로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 이들 각각은 할로, 알콕시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 할로알킬, 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
[0190] 또 다른 변형예에서, 고리 C는 각각 치환되지 않거나 1-3개의 치환기로 치환된 (C4 -6)아릴 또는 (C1 -5)헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한가지 변형예에서, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 1-3개의 치환기에 의해 치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 티아졸릴, 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0191] 상기 실시 상태 및 변형예에서, 고리 C 상의 1-3개의 치환기는, 몇몇 변형예에서, 각각 치환되거나 치환되지 않은 히드록시, 니트로, 할로, 시아노, 티오, 옥시, 카르보닐옥시, (C1 -10)알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설포닐아미노, 아미노설포닐, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 몇몇 변형예에서, 1-3개의 치환기는 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 또 다른 몇몇 변형예에서, 고리 C 상의 1-3개의 치환기들 중 적어도 하나는 플루오로, 메틸, 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다fms변형예에서, 고리 C 상의 1-3개의 치환기들은 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 다르 변형예에서, 치환기들은 플루오로이다. 또 다른 변형예에서, 치환기들은 메틸이다. 또 다른 변형예에서, 치환기들은 메톡시이다.
[0192] 한가지 특정 변형예에서, R3는 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00038
식 중,
J10은 O, S, NR26, 및 CR27R27'으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J11은 O, S, NR28, 및 CR29R29' 으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
J12는 O, S, NR30, 및 CR31R31' 으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서,
R26, R28 및 R30은 각각 치환 또는 비치환된 수소, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R26, R28, 및 R30는 이들과 결합된 질소 원자가 이중 결합의 일부를 형성할 경우, 각각 부재하며;
R27, R27', R29, R29', R31, 및 R31'은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1 - 10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R27, R29' 및 R31'은 이들과 결합한 탄소 원자가 이중 결합의 일부를 형성할 경우 각각 독립적으로 부재한다.
[0193] 고리 C의 상기 변형예들 중 한가지 변형예에서, R26, R28 및 R30은 각각 치환 또는 비치환된 수소, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1 -10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 및 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R26, R28, 및 R30은 이들에 결합한 질소 원자가 이중 결합의 일부를 형성할 경우 각각 독립적으로 부재하며; R27, R27' R29, R29' R31, 및 R31'은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R27', R29' R31'은 이들이 결합한 탄소 원자가 이중 결합의 일부를 형성할 경우 각각 독립적으로 부재한다.
[0194] 고리 C의 상기 실시 상태 중 또 다른 변형예에서, R26, R28 및 R30은 각각 치환 또는 비치환된 수소, (C1 -10)알킬아미노, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 및 아자(C1-10)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R26, R28, 및 R30은 이들이 결합한 질소 원자가 이중 결합의 일부를 형성할 경우 각각 독립적으로 부재하고; R27, R27', R29, R29' R31, 및 R31'은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1 -10)알콕시, 카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 히드록시(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, 및 (C1 -10)옥사알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R27' R29' R31'은 이들이 결합한 탄소 원자가 이중 결합의 일부를 형성할 경우 각각 독립적으로 부재한다.
[0195] 또 다른 변형예에서, R26, R28 및 R30은 각각 치환 또는 비치환된 수소, (C1 -6)알킬아미노, (C1 -6)알킬, 할로(C1-6)알킬, 히드록시(C1-6)알킬, 카르보닐(C1-6)알킬, 아자(C1-6)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R26, R28, 및 R30은 이들이 결합한 질소 원자가 이중 결합의 일부를 형성할 경우 각각 독립적으로 부재하고; R27, R27', R29, R29', R31, 및 R31'은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1 -6)알콕시, 카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 히드록시(C1-10)알킬, 아자(C1-6)알킬, (C1 -6)옥사알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나 또는 R27' R29' R31'은 이들이 결합한 탄소 원자가 이중 결합의 일부를 형성할 경우 각각 독립적으로 부재한다.
[0196] 또 다른 변형예에서, R3는 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00039
식 중,
J13은 O, S, NR32, 및 CR33R33'으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
J14은 O, S, NR34, 및 CR35R35'으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
J15은 O, S, NR36, 및 CR37R37'으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
J16은 O, S, NR38, 및 CR39R39'으로 이루어진 군으로부터 선택되는데,
여기서
R32, R34, R36, 및 R38은 치환 또는 비치환된 수소, 옥시, 히드록시, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴, 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R32, R34, R36, 및 R38은 이들이 결합한 질소 원자가 이중 결합의 일부를 형성할 경우 각각 독립적으로 부재하고
R33, R33' R35, R35' R37, R37' R38, 및 R38'은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴, 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R33' R35' R37' 및 R39'은 이들이 결합한 탄소 원자가 이중 결합의 일부를 형성할 경우 각각 독립적으로 부재하며,
R12는 상기 정의한 바와 같다.
[0197] 고리 C의 상기 실시 상태의 한가지 변형예에서, R32, R34, R36, 및 R38은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 옥시, 히드록시, (C1 -10)알킬아미노, (C1 -10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R32, R34, R36, 및 R38은 이들이 결합한 질소 원자가 이중 결합의 일부를 형성할 경우 각각 독립적으로 부재하며, R33, R33' R35, R35' R37, R37' R39, 및 R39'은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R33' R35' R37' 및 R39'은 이들이 결합한 탄소 원자가 이중 결합의 일부를 형성할 경우 각각 독립적으로 부재한다.
[0198] 또 다른 변형예에서, R32, R34, R36, 및 R38은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 옥시, 히드록시, (C1 -10)알킬아미노, (C1 -10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R32, R34, R36, 및 R38은 이들이 결합한 질소 원자가 이중 결합의 일부를 형성할 경우 각각 독립적으로 부재하며, R33, R33' R35, R35' R37, R37' R39, 및 R39'은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1 -10)알콕시, 아미노카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, (C1 -10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, (C1-10)옥사알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 치환되거나, 또는 R33' R35' R37' 및 R39'은 이들이 결합한 탄소 원자가 이중 결합의 일부를 형성할 경우 각각 독립적으로 부재한다.
[0199] 또 다른 변형예에서, R3는
Figure pct00040
으로 이루어진 군으로부터 선택되는데,
상기 식 중,
R29 및 R31은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 할로, 시아노, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 아미노카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R33, R35, R37, 및 R39은 수소, 할로, (C1 -10)알콕시, (C1 -10)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R34 및 R36은 알킬, 아자(C1-10)알킬, 및 히드록실(C1-10)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
[0200] 또 다른 변형예에서, R3는 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00041
식 중,
R29 및 R31은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, (C1 -6)알킬, (C2 -6)알케닐, (C2 -6)알키닐, 아미노 또는 치환된 아미노, 아릴, 헤테로아릴, (C3 -7)시클로알킬, (C5 -7)시클로알케닐, (C3 -7)헤테로시클로알킬, -OR40, -SR40, -C(O)R40, -C(O)OR40, -C(O)N(R40)2, -S(O)R40, -S(O)2R40, -S(O)2N(R40)2, -OC(O)R40, -NR40C(O)R40, 및 -N(R40)S(O)2R40로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
여기서
R40은 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 티아졸릴, 치환 또는 비치환 피리딜, 치환 또는 비치환 피라지닐, 및 치환 또는 비치환 피리미디닐, 2-아미노에틸, 2-피페리디닐에틸, 2-피페라지닐에틸, 2-모르폴리닐에틸, 및 2-(N-메틸피페라지닐)에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0201] 바로 위의 상기 변형예들 중 한가지 변형에에서, R40은 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로펜틸, 및 2-아미노에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 변형예에서, R40은 메틸이다. 또 다른 변형예에서, R40은 에틸이다. 또 다른 변형예에서, R40은 프로필이다. 또 다른 변형예에서, R40은 시클로펜틸이다. 또 다른 변형예에서, R40은 2-아미노에틸이다.
[0202] 또 다른 변형예에서,R3는 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00042
식 중, R33, R35, R37, 및 R39은 are each independently selected from the group consisting of 수소, 알킬, 알콕시, 할로, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
[0203] 또 다른 변형예에서, R3는
Figure pct00043
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R 12
[0204] 본 발명의 상기 실시 상태 및 변형예들 중, 몇몇 변형예에서, R12는 (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴, 헤테로(C4-12)비시클로아릴, (C3 -12)시클로알킬, 및 헤테로(C2-11)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 이들은 각각 비치환 또는 1-3개의 치환기에 의해 치환된다. 또 다른 변형예에서, R12는 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퓨리닐, 나프탈레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 피리돈, 및 피리미돈으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 치환되지 않거나 1-3개의 치환기에 의해 치환된다.
[0205] 상기 실시 상태 및 변형예들 중 몇몇 변형예에서, R12의 1-3개의 치환기들은 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 옥소, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, 아미도, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는데, 이들 각각은 비치환되거나 또는 더욱 치환된다.
[0206] 다른 변형예에서, R12 상의 1-3개의 치환기들은 각각 비치환 또는 치환된 할로, 시아노, 옥시, 옥소, (C1 -6)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 아미노, 아미도, 설포닐, (C1 -6)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C4 -12)아릴, 및 헤테로(C1-10)아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
[0207] 또 다른 변형예에서, R12 상의 1-3개의 치환기들은 각각 치환 또는 비치환된 할로, 시아노, (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, 아미노, 아세트아미도, 카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 또 다른 변형예에서, R12 상의 1-3개의 치환기들은 플루오로, 디플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노 디메틸아미노, 히드록시에틸아미노, 메틸, 에틸, 에티닐, 트리플루오로메틸, 아미노메틸, 메톡시, 에톡시, 디메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시, 페녹시, 아세트아미도, 에톡시아세트아미도, 아세틸, 치환된 메톡시카르보닐, 에톡시아미노카르보닐, 메탄설포닐아미노, 4-트리플루오로메톡시페녹시메틸, 3-트리플루오로메톡시페녹시메틸, 및 이소티아졸리딘 1,1 디옥사이드로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 치환된다. 또 다른 변형예에서, R12 상의 1-3개의 치환기들은 플루오로, 클로로, 메톡시, 에톡시, 및 아미노로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 또 다른 변형예에서 R12 상의 1-3개의 치환기들은 플루오로, 클로로.메톡시, 에톡시, 및 아미노로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
[0208] 또 다른 변형예에서, R12는 (2-히드록시-에틸아미노)-피라진-2-일, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 2-(5-메틸-피리딘-2-일)-페닐, 2,3-디플루오로-페닐, 2,3-디메톡시-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 2,4-디메톡시-페닐, 2,4-디메톡시-피리미딘-5-일, 2,5-디플루오로-페닐, 2,6-디플루오로-페닐, 2,6-디메틸-피리딘-3-일, 2-아세트아미도페닐, 2-아미노카르보닐페닐, 2-아미노-피리미딘-5-일, 2-클로로-4-메톡시-피리미딘-5-일, 2-클로로-5-플루오로-피리딘-3-일, 2-클로로-페닐, 2-클로로-피리딘-3-일, 2-클로로-피리딘-4-일, 2-디플루오로-3-메톡시페닐, 2-에틸-페닐, 2-에톡시-티아졸-4-일, 2-플루오로-3-메톡시-페닐, 2-플루오로-3-메틸페닐, 2-플루오로-4-메틸-페닐, 2-플루오로-5-메톡시-페닐, 2-플루오로-5-메틸페닐, 2-플루오로페닐, 2-플루오로-피리딘-3-일, 2-히드록시메틸-3-메톡시페닐, 2-히드록시메틸페닐, 2-이소퀴놀린-4-일, 2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-메톡시-페닐, 2-메톡시-피리딘-3-일, 2-메톡시-피리미딘-4-일, 2-메톡시-티아졸-4-일, 2-메틸-페닐, 2-메틸-피리딘-3-일, 2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일, 2-페녹시페닐, 2-피리딘-3-일, 2-피리미딘-5-일, 2-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시-페닐, 3,4-디메톡시-페닐, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, 3,6-디메틸-피라진-2-일, 3-아세트아미도페닐, 3-아미노카르보닐페닐, 3-브로모-페닐, 3-클로로-피라진-2-일, 3-시아노페닐, 3-디메틸아미노페닐, 3-에톡시-페닐, 3-에틸-4-메틸-페닐, 3-에티닐-페닐, 3-플루오로-6-메톡시-피리딘-2-일, 3-플루오로페닐, 3-플루오로-피라진-2-일, 3-메탄설폰아미도페닐, 3-메톡시카르보닐페닐, 3-메톡시페닐, 3-메톡시-피라진-2-일, 3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일, 3-메틸페닐, 3-메틸-피리딘-2-일, 3-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4,5-디메톡시-피리미딘-2-일, 4-아미노-5-플루오로-피리미딘-2-일, 4-클로로-2,5-디메톡시-페닐, 4-클로로-2-플루오로-페닐, 4-클로로-2-메톡시-5-메틸-페닐, 4-클로로-피리딘-3-일, 4-디플루오로-2-메틸-페닐, 4-에톡시-5-플루오로-피리미딘-2-일, 4-에톡시-피리미딘-2-일, 4-에톡시-피리미딘-5-일, 4-에틸-1H-피라졸-3-일, 4-플루오로-2-메톡시-페닐, 4-플루오로-2-메틸-페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시-5-메틸-피리미딘-2-일, 4-메톡시-피리딘-3-일, 4-메톡시-피리미딘-2-일, 4-메톡시-피리미딘-5-일, 4-메틸-페닐, 4-메틸-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-3-일, 4-피롤리딘-1-일-피리미딘-2-일, 5,6-디메톡시-피라진-2-일, 5-아세틸-티오펜-2-일, 5-아미노-6-에톡시-피라진-2-일, 5-아미노-6-메톡시-3-메틸-피라진-2-일, 5-아미노-6-메톡시-피리딘-2-일, 5-클로로-4-메톡시-피리미딘-2-일, 5-클로로-6-메톡시-피라진-2-일, 5-디메틸아미노-6-메톡시-피라진-2-일, 5-플루오로-2-메톡시페닐, 5-플루오로-4-메톡시-피리미딘-2-일, 5-플루오로-6-메톡시-피라진-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-메톡시-피리딘-3-일, 5-메톡시-티오펜-2-일, 5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일, 6-아세틸-피리딘-2-일, 6-클로로-피라진-2-일, 6-에톡시-피라진-2-일, 6-에톡시-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-3-일, 6-히드록시-피리딘-2-일, 6-메톡시-5-메틸아미노-피라진-2-일, 6-메톡시-5-메틸-피라진-2-일, 6-메톡시-피라진-2-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 6-메틸아미노-피라진-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 5-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일, 및 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0209] 본 발명의 상기 실시 상태 및 변형예들의 다른 변형예에서, R12는 존재할 경우, 다음 화학식을 갖는 5원 아릴 또는 헤테로아릴이다;
Figure pct00044
식 중,
J0 는 N 및 C로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J1은 O, S, N, NR13 및 CR14로 이루어진 군으로부터 선택되며;
J2는 O, S, N, NR15 및 CR16으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J3는 O, S, N, NR17 및 CR18으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
J4는 O, S, N, NR19 및 CR20으로 이루어진 군으로부터 선택되는데;
여기서,
R13, R15, R17, 및 R19은 각각 치환 또는 비치환된 수소, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 개별적으로 선택되고;
R14, R16, R18, 및 R20은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1 -10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 개별적으로 선택되며;
R13, R14, R19 및 R20 중 하나는 R11과 함께 각각 비치환되거나 또는 더욱 치환된 6원 또는 7원의 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성할 수 있고, R13, R14, R19 및 R20 중 하나는 R10 및 R11과 함께 형성된 고리 상의 하나의 치환기와 함께 6원 또는 7원의 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성할 수 있는데, 이들은 비치환되거나 또는 1-3개의 치환기에 의해 더욱 치환될 수 있다.
[0210] 또 다른 변형예에서, R12는 존재할 경우, 다음 화학식을 갖는 6원 아릴 또는 헤테로아릴이다
Figure pct00045
식 중,
J0는 N 및 C로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J5는 NR21', CR21 및 C(O)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
J6 는 NR22', CR22 및 C(O)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J7은 NR23', CR23 및 C(O)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J8은 NR24', CR24 및 C(O)로 이루어진 군으로부터 선택되며 ;
J9은 NR25', CR25 및 C(O)로 이루어진 군으로부터 선택되는데;
여기서
R21, R21', R22, R22', R23, R23', R24, R24', R25 및 R25'은 각각 비치환 또는 1-4개의 치환기에 의해 치환된 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 알킬티오, 히드록시, 옥시, (C1 -10)알콕시, (C1-10)할로알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐옥시, 카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 히드록시(C1-10)알킬아미노, (C1 -10)알킬카르보닐아미노, 설포닐아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 시클로알킬설포닐알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 개별적으로 선택되고, R21', R22', R23', R24', 및 R25'은 이들이 결합한 질소 원자가 이중 결합의 일부를 형성할 경우 개별적으로 부재하며;
R21 및 R25 중 하나는 R11과 함께 비치환 또는 1-3개의 치환기에 의해 더욱 치환된 6원 또는 7원의 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고; R21 및 R25 중 하나는 R10 및 R11과 함께 형성된 고리 상의 치환기와 함께 비치환 또는 1-3개의 치환기에 의해 더욱 치환된 6원 또는 7원의 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성한다.
[0211] 바로 위의 실시 상태 및 변형예들 중 한가지 변형예에서, R12는 존재할 경우, 다음 화학식
Figure pct00046
을 갖는 6원 아릴 또는 헤테로 아릴이고, 여기서 J0는 N 및 C로 이루어진 군으로부터 선택되고; J5는 N 또는 CR21 (여기서 R21는 수소 또는 플루오로); J6는 N 또는 CR22 (여기서 R22는 수소, 히드록시, 플루오로, 메틸, 에틸, 메톡시, 및 에톡시로 이루어 군으로부터 선택됨); J7은 N 또는 CR23 (여기서 R23는 수소 또는 플루오로); J8 은 N 또는 CR24 (여기서 R24는 수소 또는 플루오로)이고; J9은 N 또는 CR25 (여기서 R25 는 수소 또는 플루오로)이다. 또 다른 변형예에서, J0은 N 및 C으로 이루어진 군으로부터 선택되고; J5는 N; J6는 N 또는 C(OCH3)이고; J7은 CH이며; J8은 CH이고; J9 은 N 또는 CH이다.
[0212] 또 다른 변형예에서, R12는
Figure pct00047
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0213] 또 다른 변형예에서, R12는
Figure pct00048
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0214] 또 다른 변형예에서, R12는
Figure pct00049
이다.
0215] 또 다른 변형예에서, R3는 존재할 경우,
Figure pct00050
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0216] 또 다른 변형예에서, R3는 존재할 경우,
Figure pct00051
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0217] 또 다른 변형예에서, R3는 존재할 경우,
Figure pct00052
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0218] 또 다른 변형예에서, R3는 존재할 경우,
Figure pct00053
Figure pct00054
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0219] 또 다른 변형예에서, R3는 존재할 경우,
Figure pct00055
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0220] 또 다른 변형예에서, R3는 존재할 경우,
Figure pct00056
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0221] 또 다른 변형예에서, R3는 존재할 경우,
Figure pct00057
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0222] 또 다른 변형예에서, R3는 존재할 경우,
Figure pct00058
으로 이루어진 군으로부터 선택되는데,
식 중,
R24는 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R37은 각각 비치환 또는 치환된 할로, 알콕시 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R41은 수소, (C1 -6)옥사알킬 및 (C1 -6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0223] 또 다른 변형예에서, R3는 존재할 경우,
Figure pct00059
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0224] 또 다른 변형예에서, R3는 존재할 경우,
Figure pct00060
이다.
[0225] 본 발명의 따른 화합물들의 특정 예로는 다음을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-메틸 옥심;
(R,E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-메틸 옥심
(S,E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-메틸 옥심
(E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-알릴 옥심;
(E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-3차-부틸 옥심;
(E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-이소부틸 옥심;
(E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-벤질 옥심;
(E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-페닐 옥심;
(E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-4-니트로벤질 옥심;
(E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-2-메톡시에틸 옥심;
(R,E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-2-메톡시에틸 옥심
(S,E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-2-메톡시에틸 옥심
(E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-(R)-2,3-디히드록시프로필 옥심;
(R,E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-(R)-2,3-디히드록시프로필 옥심;
(S,E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-(R)-2,3-디히드록시프로필 옥심;
(E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-2-3차-부톡시에틸 옥심;
(E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-3-메톡시프로필 옥심;
(E)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-일리덴아미노옥시)아세트산;
(E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-(S)-2,3-디히드록시프로필 옥심;
(R,E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-(R)-2,3-디히드록시프로필 옥심;
(S,E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-(R)-2,3-디히드록시프로필 옥심;
(E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-2-아미노에틸 옥심;
(R,E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-2-아미노에틸 옥심;
(S,E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-2-아미노에틸 옥심;
(E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-피리딘-3-일메틸 옥심;
(Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-피리딘-3-일메틸 옥심;
(E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필 옥심;
(R,E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필 옥심;
(S,E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필 옥심;
(E)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-일리덴)히드라진카르복스이미드아미드;
(S,E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-(S)-3,4-디히드록시부틸 옥심;
(R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 옥심;
(R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(R)-2,3-디히드록시프로필 옥심;
(R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(S)-2,3-디히드록시프로필 옥심;
(R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필 옥심;
(R,Z)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(S)-3,4-디히드록시부틸 옥심;
(R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(S)-3,4-디히드록시부틸 옥심;
(R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(R)-3,4-디히드록시부틸 옥심;
(S)-4-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노)부탄-1,2-디올;
(R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-((R)-1,4-디옥산-2-일)메틸 옥심;
(7R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-모르폴린-2-일메틸 옥심;
(R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(R)-모르폴린-2-일메틸 옥심;
(R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(S)-모르폴린-2-일메틸 옥심;
(R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-((2R,3S,4R)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로퓨란-2-일)메틸 옥심;
(R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-((2R,3S,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시테트라히드로퓨란-2-일)메틸 옥심;
(R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-((3aR ,4R,6R,6aR)-6-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메틸 옥심;
(R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-((2R,3S,4R,5S)-3,4-디히드록시-5-메톡시테트라히드로퓨란-2-일)메틸 옥심;
(R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-((3aR ,4R,6S,6aR)-6-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메틸 옥심;
(R,Z)-2-아미노-7-(3'-(시클로프로필설포닐)-5-플루오로비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(S)-2,3-디히드록시프로필 옥심;
(R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-온 O-((2R,3S,4R)-3, 4, 5-트리히드록시테트라히드로퓨란-2-일) 메틸 옥심;
(R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-온 O-((2R,3S,4S)-3, 4-디히드록시테트라히드로퓨란-2-일) 메틸 옥심;
(R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-온 O-((2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-일) 메틸 옥심;
(3R,5S)-1-아세틸-5-(((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-일리덴) 아미노옥시) 메틸) 피롤리딘-3-일 아세테이트,
(2S,4R)-메틸 4-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-일리덴) 아미노옥시) 피롤리딘-2-카르복실레이트;
(2S,4R)-4-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-일리덴) 아미노옥시) 피롤리딘-2-카르복실산;
(R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-온 O-(3R,5S)-5-(히드록시메틸) 피롤리딘-3-일 옥심;
(R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-온 O-((2R,3R,4S)-3, 4-디히드록시피롤리딘-2-일) 메틸 옥심;
(7R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-온 O-(3R,4S)-3, 4-디히드록시시클로펜틸 옥심;
(7R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-온 O-((3R,4S)-3, 4-디히드록시시클로펜틸) 메틸 옥심;
(7R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-온 O-3, 4-디히드록시-4-메틸펜틸 옥심;
(R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 옥심;
(R)-4-(((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)메틸)옥사졸리딘-2-온;
(R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-2-모르폴리노에틸 옥심;
(R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸 옥심;
(R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-((1s,4S)-4-히드록시시클로헥실)메틸 옥심;
(S)-4-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-2-히드록시부탄아미드;
(7R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-2-(모르폴린-2-일)에틸 옥심;
(S)-4-(((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)메틸)-3-벤질옥사졸리딘-2-온;
(R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(R)-2-아미노-3-히드록시프로필 옥심;
(R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸 옥심;
(R)-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-5-이미노-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민;
(R,Z)-2-아미노-7-(2-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(S)-3,4-디히드록시부틸 옥심;
(R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피라진-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(S)-3,4-디히드록시부틸 옥심;
(R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(2-메톡시티아졸-4-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(S)-3,4-디히드록시부틸 옥심;
(R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도l[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(S)-4,5-디히드록시펜틸 옥심;
(R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(S)-3-아미노-2-히드록시프로필 옥심;
(S)-5-(((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)메틸)옥사졸리딘-2-온;
(R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-3-히드록시프로필 옥심;
(R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-4-히드록시부틸 옥심;
(7R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-3-히드록시-2-메톡시프로필 옥심;
(R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(R)-4,5-디히드록시펜틸 옥심;
(R,Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아세트아미드;
(R,Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-N,N-디메틸아세트아미드;
2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-1-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)에탄온;
2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-일리덴) 아미노옥시)-1-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일) 에탄온;
(S)-4-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-2-히드록시부탄산;
3-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-일리덴) 아미노옥시) 디히드로퓨란-2(3H)온;
2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도 [4,3-d] 피리미딘-5(6H)-일리덴) 아미노옥시)-4-히드록시부탄아미드;
(S,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(R)-3,4-디히드록시부틸 옥심;
(S,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(R)-3,4-디히드록시부틸 옥심;
2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-4-히드록시-N,N-디메틸부탄아미드;
2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-일리덴) 아미노옥시)-4-히드록시-N,N-디메틸부탄아미드;
(S)-2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-4-히드록시-N,N-디메틸부탄아미드;
(R)-2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-4-히드록시-N,N-디메틸부탄아미드;
(R)-2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도 [4,3-d] 피리미딘-5(6H)-일리덴) 아미노옥시)-4-히드록시-N,N-디메틸부탄아미드;
(S)-2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도 [4,3-d] 피리미딘-5(6H)-일리덴) 아미노옥시)-4-히드록시-N,N-디메틸부탄아미드;
2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-4-히드록시-1-모르폴리노부탄-1-온;
2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-일리덴) 아미노옥시)-4-메톡시-N,N-디메틸부탄아미드;
2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-N-((S)-2,3-디히드록시프로필)-N-메틸아세트아미드;
(R,Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아세트아미드;
(R,Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-N,N-비스(2-히드록시에틸)아세트아미드;
2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-N,N-비스(2-히드록시프로필)아세트아미드;
(R,Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-1-(아제티딘-1-일)에탄온;
(R,Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-1-(피롤리딘-1-일)에탄온;
2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-1-((S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)에탄온;
(R,Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-1-(4-히드록시피페리딘-1-일)에탄온;
(R,Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-N-메틸-N-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)아세트아미드;
(R,Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-N,N-비스(2-메톡시에틸)아세트아미드;
(R,Z)-N-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-N-메틸아세트아미드;
2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-1-((R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)에탄온;
(R,Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아세트아미드;
2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-1-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)에탄온;
2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-1-((R)-3-히드록시피페리딘-1-일)에탄온;
2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-1-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)에탄온;
2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-1-((S)-3-히드록시피페리딘-1-일)에탄온;
(R,Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에탄온;
(R,Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-1-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에탄온;
2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-1-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)에탄온;
2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-1-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)에탄온;
(R,Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-1-(4-메톡시피페리딘-1-일)에탄온
(R,Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에탄온;
2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-1-(3-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)에탄온;
(R,Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-N-메틸-N-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)아세트아미드;
(R,Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-N-(이속사졸-3-일메틸)-N-메틸아세트아미드;
(R,Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-N-메틸-N-(티아졸-4-일메틸)아세트아미드;
(R,Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-1-(피라진-2-일)에탄온;
2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-1-(3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에탄온;
2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-1-(2-메틸테트라히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H,7H,7aH)-일)에탄온;
(R,Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-N-메틸-N-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아미드;
(R,Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-1-(2-메틸-6,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)에탄온;
2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-1-(3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)에탄온;
2-(2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)아세틸)헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-6(7H)-온;
(R,Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-1-(3-메톡시아제티딘-1-일)에탄온;
(R,Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에탄온;
(7R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피라진-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-3,4-디히드록시부틸 옥심;
(7R,Z)-2-아미노-7-(2-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-3,4-디히드록시부틸 옥심;
(7R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피라진-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(3,4-디히드록시-5-메톡시테트라히드로퓨란-2-일)메틸 옥심;
(7R,Z)-2-아미노-7-(2-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(3,4-디히드록시-5-메톡시테트라히드로퓨란-2-일)메틸 옥심;
5-(((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피라진-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)메틸)-3,4-디히드록시디히드로퓨란-2(3H)-온;
5-(((Z)-((R)-2-아미노-7-(2-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)메틸)-3,4-디히드록시디히드로퓨란-2(3H)-온;
(7R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피라진-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(3,4-디히드록시테트라히드로퓨란-2-일)메틸 옥심;
(7R,Z)-2-아미노-7-(2-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(3,4-디히드록시테트라히드로퓨란-2-일)메틸 옥심;
(7R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피라진-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(3,4-디히드록시피롤리딘-2-일)메틸 옥심;
(7R,Z)-2-아미노-7-(2-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(3,4-디히드록시피롤리딘-2-일)메틸 옥심;
(7S,Z)-2-아미노-8,8-디플루오로-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-3,4-디히드록시부틸 옥심;
(7S,Z)-2-아미노-7-(2-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-4-플루오로페닐)-8,8-디플루오로-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-3,4-디히드록시부틸 옥심;
(7S,Z)-2-아미노-8,8-디플루오로-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(3,4-디히드록시테트라히드로퓨란-2-일)메틸 옥심;
(7S,Z)-2-아미노-7-(2-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-4-플루오로페닐)-8,8-디플루오로-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(3,4-디히드록시테트라히드로퓨란-2-일)메틸 옥심;
(7S,Z)-2-아미노-8,8-디플루오로-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(3,4-디히드록시피롤리딘-2-일)메틸 옥심;
(7S,Z)-2-아미노-7-(2-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-4-플루오로페닐)-8,8-디플루오로-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(3,4-디히드록시피롤리딘-2-일)메틸 옥심;
(7S,Z)-2-아미노-8-플루오로-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-3,4-디히드록시부틸 옥심;
(7S,Z)-2-아미노-7-(2-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-4-플루오로페닐)-8-플루오로-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-3,4-디히드록시부틸 옥심;
(7S,Z)-2-아미노-8-플루오로-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(3,4-디히드록시테트라히드로퓨란-2-일)메틸 옥심;
(7S,Z)-2-아미노-7-(2-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-4-플루오로페닐)-8-플루오로-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(3,4-디히드록시테트라히드로퓨란-2-일)메틸 옥심;
(7S,Z)-2-아미노-8-플루오로-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(3,4-디히드록시피롤리딘-2-일)메틸 옥심;
(7S,Z)-2-아미노-7-(2-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-4-플루오로페닐)-8-플루오로-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(3,4-디히드록시피롤리딘-2-일)메틸 옥심;
(7R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-3-아미노-4-히드록시부틸 옥심;
(7R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-4-아미노-3-히드록시부틸 옥심;
(7R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-2-아미노-3-히드록시프로필 옥심; 및
(7R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-3-아미노-2-히드록시프로필 옥심.
[0226] 또 다른 구체예에서, 본 발명은 HSP90 저해제로서 유용한 화합물들의 제조 방법에 관한 것이다.
[0227] 한가지 실시 상태에서, 상기 방법은
다음 화학식
Figure pct00061
을 갖는 화합물을 형성하는 조건 하에서, 다음 화학식
Figure pct00062
을 갖는 화합물을 화학식 H2N-O-R1을 갖는 화합물과 반응시킨 다음, 다음 화학식
을 갖는 화합물이 형성되는 조건 하에서, 상기 중간체를 다음 화학식
Figure pct00064
을 갖는 화합물과 반응시키는 단계를 포함하여 이루어진다:
식 중,
R1은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 카르보닐, 히드록시카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)알킬, (C1 -10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 알콕시(C1-10)알킬, 아미노(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 카르보닐아미노(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 히드록실카르보닐(C1-10)알킬, 아미노카르보닐(C1-10)알킬, 아미노설포닐(C1-10)알킬, 설포닐아미노(C1-10)알킬, (C1 -6)알킬설포닐아미노(C1 -10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 각각 치환 또는 비치환된 수소, 할로, 시아노, 티오, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.
[0228] 또 다른 실시 상태에서, 본 발명의 화합물의 제조 방법은
다음 화학식을 갖는 중간체
Figure pct00065
를 형성하는 조건 하에서, 다음 화학식
Figure pct00066
을 갖는 화합물을 다음 화학식
Figure pct00067
을 갖는 화합물과 반응시키고;
상기 중간체를 다음 화학식
Figure pct00068
을 갖는 생성물이 형성되는 조건 하에서 화학식 H2N-O-R1을 갖는 화합물과 반응시키는 단계를 포함하여 이루어진다:
식 중,
R1은 치환 또는 비치환 수소, 카르보닐, 히드록시카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C1 -10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 알콕시(C1-10)알킬, 아미노(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 카르보닐아미노(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 히드록실카르보닐(C1-10)알킬, 아미노카르보닐(C1-10)알킬, 아미노설포닐(C1-10)알킬, 설포닐아미노(C1-10)알킬, (C1 -6)알킬설포닐아미노(C1 -10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 각각 치환 또는 비치환 수소, 할로, 시아노, 티오, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0229] 또 다른 실시 상태에서 본 발명의 화합물의 제조 방법은:
다음 화학식
Figure pct00069
을 갖는 중간체 F를 형성하는 조건 하에서, 다음 화학식
Figure pct00070
을 갖는 화합물을 다음 화학식
Figure pct00071
를 갖는 출발 물질 I과 반응시키는 단계를 포함하여 이루어진다:
식 중,
PG는 ((C1 -6)3알킬)실릴, (((C1 -6)알킬)3-k)페닐k)실릴 (여기서 k는0-3임), 벤질, 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 보호기이고;
R2는 각각 치환 또는 비치환된 수소, (C1 -6)알킬, 할로(C1-6)알킬, 아자(C1-6)알킬, (C1 -6)옥사알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0230] 전술한 방법의 실시 상태에서, 본 발명의 화합물들의 제조 방법은:
다음 화학식
Figure pct00072
을 갖는 출발 물질 II를 상기 중간체 F와 커플링시켜 다음 화학식
Figure pct00073
를 갖는 중간체 G를 형성하고;
다음 화학식
Figure pct00074
를 갖는 출발물질 III를
다음 화학식
Figure pct00075
를 갖는 중간체 H가 형성되는 조건 하에서 상기 중간체 G와 커플링시킨 다음;
다음 화학식
Figure pct00076
을 갖는 생성물이 형성되는 조건 하에서, 상기 중간체 H를 탈보호시키는 단계를 포함하여 이루어지는 방법 A를 경유하여 달성될 수 있다:
상기 식들 중,
R1 p는 R1의 보호된 형태이고;
R1은 수소, 카르보닐, (C1 -10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 및 헤테로(C1-10)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 이들 각각은 비치환되거나 또는 히드록실, (C1 -10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 아미노, 아미노(C1-10)알킬, 아미노카르보닐, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C4 -12)아릴, 및 헤테로(C1-10)아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기 (이들은 비치환되거나 더욱 치환될 수 있음)에 의해 치환될 수 있다; 및
R12는 각각 비치환되거나 또는 1-3개의 치환기에 의해 치환된 (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴, 헤테로(C4-12)비시클로아릴, (C3 -12)시클로알킬, 및 헤테로(C2-11)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0231] 전술한 제조 방법의 실시 상태에서, 본 발명의 화합물의 제조 방법은:
다음 화학식
Figure pct00077
을 갖는 중간체 F'을 형성하는 조건 하에서 중간체 F를 탈보호시키는 단계;
다음 화학식
Figure pct00078
을 갖는 출발 물질 II를 상기 중간체 F'과 커플링시켜 다음 화학식
Figure pct00079
을 갖는 중간체 G를 형성시키는 단계;
다음 화학식
Figure pct00080
을 갖는 출발 물질 III을 다음 화학식
Figure pct00081
을 갖는 중간체 H가 형성되는 조건 하에서 상기 중간체 G와 커플링시키는 단계;
다음 화학식
Figure pct00082
을 갖는 생성물이 형성되는 조건 하에서 상기 중간체 H를 탈보호시키는 단계를 포함하여 이루어진다;
상기 식들 중,
R1 p는 R1의 보호된 형태이고;
R1은 수소, 카르보닐, (C1 -10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 및 헤테로(C1-10)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 이들 각각은 비치환되거나 또는 히드록실, (C1 -10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 아미노, 아미노(C1-10)알킬, 아미노카르보닐, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C4 -12)아릴, 및 헤테로(C1-10)아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기(이들은 비치환되거나 더욱 치환될 수 있다)에 의해 치환될 수 있으며;
R12는 각각 비치환 또는 1-3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴, 헤테로(C4-12)비시클로아릴, (C3 -12)시클로알킬, 및 헤테로(C2-11)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0232] 본 발명의 화합물을 제조하는데 이용될 수 있는 또 다른 방법은:
다음 화학식
Figure pct00083
을 갖는 중간체 F를 형성하는 조건 하에서 다음 화학식
Figure pct00084
을 갖는 화합물을 다음 화학식
Figure pct00085
을 갖는 출발 물질 I과 반응시키는 단계;
다음 화학식
Figure pct00086
을 갖는 중간체 F'을 형성하는 조건 하에서 상기 중간체 F를 탈보호시키는 단계;
다음 화학식
Figure pct00087
을 갖는 중간체 J를 형성하는 조건 하에서 다음 화학식
Figure pct00088
을 갖는 출발 물질 III을 중간체 F'과 커플링시키는 단계;
다음 화학식
Figure pct00089
을 갖는 출발 물질 II를 탈보호시킨 다음, 이를 다음 화학식
Figure pct00090
을 갖는 생성물이 형성되는 조건 하에서 중간체 J와 커플링시키는 단계
를 포함하여 이루어진다:
상기 식들 중,
R1 p는 R1의 보호된 형태이고;
R1은 수소, 카르보닐, (C1 -10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 및 헤테로(C1-10)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 히드록실, (C1 -10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 아미노, 아미노(C1-10)알킬, 아미노카르보닐, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C4 -12)아릴, 및 헤테로(C1-10)아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 치환기 (이들 각각은 비치환 또는 더욱 치환됨)에 의해 치환되며;
R2는 각각 비치환 또는 치환된 수소, (C1 -6)알킬, 할로(C1-6)알킬, 아자(C1-6)알킬, (C1 -6)옥사알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 각각 비치환 또는 1-3개의 치환기에 의해 치환된 (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴, 헤테로(C4-12)비시클로아릴, (C3 -12)시클로알킬, 및 헤테로(C2-11)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0233] 상기 제조 방법의 모든 실시 상태의 몇가지 변형에에서, R1은 -L-R45이고,
여기서
L은 (-CR46R47-)n이며 식 중, n은 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; 이 때 R46 및 R47 은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 히드록실, 히드록시(C1-6)알킬, (C1 -6)알콕시, 옥소, 아미노, 이미노, (C1 -6)알킬, (C4 -6)아릴(C1 -6)알킬, 헤테로(C1 -5)아릴(C1-6)알킬, (C3 -6)시클로알킬(C1-6)알킬, 헤테로(C1 -5)시클로알킬(C1-6)알킬, (C4 -6)아릴, 헤테로(C1-5)아릴, (C3 -6)시클로알킬, 및 헤테로(C1-5)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R45는 각각 비치환 또는 치환된 수소, 히드록실, 할로, (C1 -3)알킬, 히드록시(C1-3)알킬, (C1 -3)알콕시, 아미노, 카르보닐아미노, 아미노카르보닐, 카르보닐, 히드록실카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
[0234] 또 다른 변형예에서, R1은 수소,
Figure pct00091
Figure pct00092
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0235] 또 다른 변형예에서, R1은 수소,
Figure pct00093
Figure pct00094
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0236] 또 다른 변형예에서, R1은 수소,
Figure pct00095
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0237] 또 다른 변형예에서, R1은 수소,
Figure pct00096
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0238] 또 다른 변형예에서, R1은 수소,
Figure pct00097
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0239] 본 발명의 제조 방법의 몇가지 변형예에서, R2는 각각 치환 또는 비치환된 수소, (C1 -6)알킬, 할로(C1-6)알킬, 아자(C1-6)알킬, (C1 -6)옥사알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 변형예에서, R2는 비치환 또는 치환된 (C1 -6)알킬로부터 선택된다. 또 다른 변형예에서, R2는 메틸이다. 또 다른 변형예에서, R2는 수소이다.
[0240] 본 발명의 제조 방법의 상기 실시 상태에서, R12는
Figure pct00098
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0241] 본 발명의 제조 방법의 상기 실시 상태에서, R12는
Figure pct00099
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0242] 또 다른 변형예에서, R12는 화학식
Figure pct00100
을 갖는다.
[0243] 본 발명의 또 다른 구체예는 본 발명의 화합물들의 제조 방법에 유용한 화합물들에 관한 것이다.
[0244] 한가지 실시 상태에서, 본 발명의 중간체 화합물은 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00101
R1은 수소, 카르보닐, (C1 -10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 및 헤테로(C1-10)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 히드록실, (C1 -10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 아미노, 아미노(C1-10)알킬, 아미노카르보닐, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C4 -12)아릴, 및 헤테로(C1-10)아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 치환기 (이들 각각은 비치환 또는 더욱 치환될 수 있다)에 의해 치환될 수 있고;
X는 이탈기이다.
[0245] 본 발명의 중간체 화합물의 상기 실시 상태의 또 다른 변형예에서, 중간체 화합물은 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00102
식 중
R1은 수소, 카르보닐, (C1 -10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 및 헤테로(C1-10)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는데 이들 각각은 비치환되거나 또는 히드록실, (C1 -10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 아미노, 아미노(C1-10)알킬, 아미노카르보닐, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C4 -12)아릴, 및 헤테로(C1-10)아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기 (이들은 비치환되거나 더욱 치환될 수 있다)에 의해 치환될 수 있고;
X는 이탈기이다.
[0246] 본 발명의 중간체 화합물들의 상기 실시 상태 및 변형예들 중 몇몇 변형예에서, R1은 수소,
Figure pct00103
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0247] 또 다른 변형예에서, R1은 수소,
Figure pct00104
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0248] 또 다른 변형예에서, R1은 수소,
Figure pct00105
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0249] 또 다른 변형예에서, R1은 수소,
Figure pct00106
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0250] 또 다른 변형예에서, R1은 수소,
Figure pct00107
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0251] 또 다른 변형예에서, R1은 수소,
Figure pct00108
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0252] 또 다른 변형예에서, R1은
Figure pct00109
및
Figure pct00110
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0253] 또 다른 변형예에서, R1은
Figure pct00111
및
Figure pct00112
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0254] 또 다른 변형예에서, R1은
Figure pct00113
이다.
[0255] 또 다른 변형예에서, R1은
Figure pct00114
이다.
[0256] 또 다른 변형예에서, R1은
Figure pct00115
이다.
[0257] 또 다른 변형예에서, R1은
Figure pct00116
이다.
[0258] 본 발명 화합물의 상기 실시 상태 및 변형예들 중 몇몇 변형예에서, R12는 할로, 및 치환 빛 비치환 알킬설포네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 이탈기이다. 몇몇 변형예에서, R12는 브로모이다. 또 다른 변형예에서, R12는 클로로이다.
[0259] 또 다른 변형예에서, R12는 요오도이다. 또 다른 변형예에서, R12는 트리플루오로메탄설포네이트이다.
[0260] 또 다른 실시 상태에서, 본 발명의 중간체 화합물은 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00117
식 중
Ra는 수소, (C1 -6)알킬, 및 보호기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 (C4 -12)아릴 및 헤테로(C1-10)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 이들 각각은 치환되지 않거나 또는, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 알킬티오, (C1 -10)알콕시, (C1 -10)할로알콕시, 히드록시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐옥시, 카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설포닐아미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환된 것이다.
[0261] 상기 실시 상태의 중간체의 또 다른 변형예에서, 본 발명의 중간체 화합물은 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00118
[0262] 본 발명 화합물의 상기 실시 상태 및 변형예들 중 몇가지 변형예에서, Ra는 수소이다. 또 다른 변형예에서, Ra는 메틸이다. 또 다른 변형예에서, Ra 는 ((C1 -6)3알킬)실릴, (((C1 -6)알킬)3-n)페닐n)실릴 (여기서 n은 0-3임), 벤질, 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택된 보호기이다. 또 다른 변형예에서, Ra는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴, 및 tert-부틸디페닐실릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 변형예에서, Ra은tert-부틸디메틸실릴이다. 또 다른 변형예에서, Ra는 트리메틸실릴이다. 또 다른 변형예에서, Ra는 벤질이다. 또 다른 변형예에서, Ra는 테트라히드로피라닐이다.
[0263] 본 발명 화합물들의 상기 실시 상태 및 변형예들 중 몇몇 변형예에 있어서, R12는 각각 비치환되거나 또는 1-3개의 치환기로 치환된 페닐 또는 헤테로(C1-5)아릴이다. 또 다른 변형예에서, R12는 할로,
Figure pct00119
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0264] 또 다른 변형예에서, R12는 브로모,
Figure pct00120
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0265] 또 다른 변형예에서, R12는
Figure pct00121
이다.
[0266] 본 발명에 따른 중간체 화합물들의 비제한적인 특정 예로는 다음을 들 수 있다:
(R,Z)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 옥심;
(R,Z)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-3차-부틸디메틸실릴 옥심;
(R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 옥심;
(R,Z)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-2-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 옥심;
(R,Z)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(S)-3,4-디히드록시부틸 옥심;
(R,Z)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 옥심;
(R,Z)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(R)-2,3-디히드록시프로필 옥심;
(R,Z)-2-(2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)아세트아미드;
(R,Z)-2-(2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-N-메틸아세트아미드; 및
(R,Z)-2-(2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-N,N-디메틸아세트아미드.
[0267] 본 발명의 화합물은 그의 약학적으로 허용가능한 염, 생체가수분해가능한 에스테르, 생체가수분해가능한 아미드, 생체가수분해가능한 카르바메이트, 용매화물, 수화물 또는 전구약물의 형태일 수 있다. 예컨대, 이 화합물은 임의로, 생체내에서, 수소와 같은 다른 치환기로 전환가능한 치환기를 포함할 수 있다.
[0268] 이 화합물은 입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있고 또는 단일 입체이성질체로서 존재할 수도 있다.
[0269] 또 다른 구체예에서, 상기 실시 상태와 변형예들에 따른 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 의약 조성물이 제공된다. 한가지 특정 변형예에서, 상기 조성물은 경구 투여에 적합한 고상 포뮬레이션이다. 또 다른 특정 변형에에서, 상기 조성물은 경구 투여에 적합한 액상 포뮬레이션이다. 또 다른 특정 변형예에서, 상기 조성물은 정제이다. 또 다른 특정 변형예에서, 상기 조성물은 비경구 투여용 액상 포뮬레이션이다.
[0270] 본 발명은 또한 상기 실시 상태 및 변형예들 중 어느 하나에 따른 화합물을 함유하는 의약 조성물을 제공하며, 여기서 상기 조성물은 경구, 비경구, 복강내, 정맥내, 동맥내, 경피, 설하, 근육내, 직장내, 경협(transbuccally), 비내, 리포좀내, 흡입, 질내, 안내(intraoccularly) 국소 전달 (예컨대 카테터 또는 스텐트에 의함), 피내, 지방세포내, 관절내, 또는 경막내와 같은 다양한 경로에 의해 투여 또는 공투여될 수 있다.
[0271] 또 다른 구체예에서, 상기 실시 상태 및 변형예들 중 어느 하나의 화합물; 및 이 조성물의 투여 대상 질환, 보관에 관한 정보, 복약 정보 및/또는 조성물의 투여 방법에 관한 정보 및 지시사항으로 이루어진 군으로부터 선택된 한가지 이상의 형태의 정보를 포함하는 지침서를 포함하여 이루어지는 키트가 제공된다.
[0272] 또 다른 구체에에서, 상기 실시 상태 및 변형예들 중 어느 하나의 화합물; 및 포장재를 포함하는 제품이 제공된다. 몇몇 변형예에서, 포장재는 화합물을 수납하기 위한 용기를 포함하는 것이다. 한가지 특정 변형예에서, 용기는 이 조성물의 투여 대상 질환, 보관에 관한 정보, 복약 정보 및/또는 조성물의 투여 방법에 관한 정보 및/또는 지시사항으로 이루어진 군 중 1 이상의 정보를 나타내는 라벨을 포함한다. 또 다른 변형에에서, 상기 제품은 화합물을 다중 투여 제형으로서 포함한다.
[0273] 또 다른 구체예에서, 상기 실시 상태 및 변형예들 중 어느 하나의 화합물을 대상자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 제공된다.
[0274] 또 다른 구체예에서, HSP90을 상기 실시 상태 및 변형예들 중 어느 하나의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하여 이루어지는 HSP90의 저해 방법이 제공된다.
[0275] 또 다른 구체예에서, 생체내에서 HSP90를 저해하기 위하여, 상기 실시 상태 및 변형예들 중 어느 하나의 화합물을 대상자의 체내에 존재하도록 하는 것을 포함하는 HSP90의 저해 방법이 제공된다.
[0276] 또 다른 구체예에서, 생체내에서 HSP90을 저해하는 제2 화합물로 전환되는 제1 화합물을 대상자에게 투여하는 것을 포함하는 HSP90의 저해 방법이 제공되며, 여기서 상기 제2 화합물은 상기 실시 상태 및 변형예들 중 어느 하나의 화합물이다.
[0277] 또 다른 구체예에서, HSP90이 질병 상태의 병리학 및/또는 증상학에 기여하는 활성을 갖는 것인 질병 상태를 치료하기 위한 방법이 제공되며, 이 방법은: 상기 실시 상태 및 변형예들 중 어느 하나의 화합물을 상기 질병 상태를 치료하는데 유효한 양으로 대상자 내에 존재하도록 하는 것을 포함하여 이루어진다.
[0278] 또 다른 구체예에서, HSP90이 질병 상태의 병리학 및/또는 증상학에 기여하는 활성을 갖는 것인 질병 상태를 치료하기 위한 방법이 제공되며, 이 방법은: 상기 실시 상태 및 변형예들 중 어느 하나의 화합물을 대상자에게 투여하여 이 화합물이 상기 질병 상태를 치료하는데 유효한 양으로 대상자 체내에 존재하도록 하는 것을 포함하여 이루어진다.
[0279] 또 다른 구체예에서, HSP90이 질병 상태의 병리학 및/또는 증상학에 기여하는 활성을 갖는 것인 질병 상태를 치료하기 위한 방법이 제공되며, 이 방법은: 생체내에서 HSP90를 저해하는 화합물인 제2 화합물로 전환되는 제1 화합물을 대상자에게 투여하는 것을 포함하여 이루어지며, 여기서 상기 제2 화합물은 상기 실시 상태 및 변형예들 중 어느 하나의 화합물이다.
[0280] 상기 각각의 방법들 중 하나의 변형예에서, 질병 상태는 암, 염증, 염증성 장질환, 건선, 과절염 및 이식거부 증상으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
[0281] 상기 각각의 방법들 중 하나의 변형예에서, 상기 질병 상태는 암이다. 암은 편평세포 암종, 별아교세포종, 카포시 육종, 교모세포종, 비소세포 페암, 방광암, 두경부암, 흑색종, 난소암, 전립선암, 유방암, 소형세포 폐암, 신경아교종, 직장결장암, 비뇨생식기암, 위장관암, 신장암, 혈액암, 비호지킨씨 임파종, 임파종, 다발성 골수종, 백혈병 (급성 및 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0282] 상기 각각의 방법들의 한가지 변형예에서, HSP90은 HSP90α이다. 또 다른 변형예에서, HSP90은 HSP90β이다.
HSP90 저해제의 염, 수화물 및 전구약물
[0283] 본 발명의 화합물은 생체내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 염, 수화물 및 전구약물 형태로 존재할 수 있으며 필요에 따라 이러한 형태로 투여될 수 있다. 예컨대, 본 발명의 화합물을 당해 기술 분야에서 잘 알려진 방법에 따라 다양한 유기 및 무기산 및 염기로부터 유도된 약학적으로 허용가능한 염의 행태로 전환시켜 사용하는 것도 본 발명의 범위에 속하다.
[0284] 본 발명의 화합물이 유리 염기 형태를 가질 경우, 이 화합물들은 이 화합물의 유리 염기 형태를 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기산, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드와 같은 히드로할라이드; 설페이트, 니트레이트, 포스페이트 등과 같은 기타의 무기산 및 그의 대응하는 염; 및 에탄설포네이트, 톨루엔설포네이트 및 벤젠설포네이트와 같은 알킬 및 모노아릴설포네이트; 및 아세테이트, 타르트레이트, 말리에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트 및 아스코르베이트와 같은 기타의 유기산 및 그의 대응하는 염과 반응시킴으로써 약학적으로 허용가능한 산부가염으로서 제조될 수 있다. 본 발명의 부가적인 산부가염의 예로는: 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 비설페이트, 비설파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실설페이트, 푸마레이트, 갈락테레이트 (뮤신산으로부터 유래), 갈락튜로네이트, 글루코헵토네이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소-부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄설포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 2-나프탈렌설포네이트, 티코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올리에이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트 및 프탈레이트를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 유리 염기 형태는 극성 용매 중에서의 용해도와 같은 물리적 특성 측면에서 그들의 대응하는 염 형태와 일반적으로 차이가 날 것이지만, 그 외에, 염은 본 발명의 목적 상 그들의 대응하는 유리 염기 형태와 균등하다.
[0285] 본 발명의 화합물이 유리 산의 형태인 경우, 이 화합물의 유리 산 형태를 약학적으로 허용가능한 무기염기 또는 유기염기와 반응시킴으로써, 약학적으로 허용가능한 염기 부가염을 만들 수 있다. 이러한 염기의 예로는 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 비롯한 알칼리 금속 수산화물; 수산화바륨 및 수산화칼슘과 같은 알칼리토 금속 수산화물; 예컨대 에탄올산 칼륨 및 프로판올산 나트륨과 같은 알칼리 금속 알콕사이드; 및 수산화암모늄, 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민과 같은 다양한 유기 염기를 들 수 있다. 본 발명 화합물의 알루미늄 염도 포함된다. 본 발명의 또 다른 염기염으로는: 구리염, 제이철(ferric)염, 제일철(ferrous)염, 리튬염, 마그네슘염, 제이망간(manganic)염, 제일망간(manganous)염 칼륨염, 나트륨염 및 아연염을 들 수 있다. 유기염기염에는 일차, 이차 및 삼차아민, 자연 발생하는 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 아르기닌, β인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N--디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디시클로헥실아민, 디올아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소-프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스-(히드록시메틸)-메틸아민 (트로메타민)의 염을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 유리상 형태는 일반적으로 예컨대 극성 용매 중에서의 용해도와 같은 물리적 특성 측면에서 그들의 대응하는 염 형태와 일반적으로 차이가 나겠지만, 그 외에, 염은 본 발명의 목적 상 그들의 대응하는 유리 산 형태와 균등하다.
[0286] 염기성 질소 함유기를 포함하는 본 발명의 화합물들은 (C1 -4) 알킬 할라이드와 같은 제제에 의해 사급화시킬 수 있으며, 이들 사급화 제제의 예로는, 예컨대, 메틸, 에틸, 이소-프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디(C1 -4) 알킬 설페이트, 예컨대, 디메틸, 디에틸 및 디아밀 설페이트; (C10 -18) 알킬 할라이드, 예컨대, 데실, 도데실, 라우릴, 미리시틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아릴 (C1 -4) 알킬 할라이드, 예컨대, 벤질 클로라이드 및 페네틸 브로마이드를 들 수 있다. 이러한 염을 이용하여 본 발명 의 수용성 및 지용성 화합물의 두가지 모두를 만드는 것이 가능하다.
[0287] 본 발명에 따른 화합물의 N-옥사이드는 당업자에게 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 예컨대, N-옥사이드는 화합물의 비산화 형태를 약 0δ에서 적절한 불활성 유기 용매 (예컨대 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소) 중, 산화제 (예컨대, 트리플루오로퍼아세트산, 퍼말레산, 퍼벤조산, 퍼아세트산, 메타-클로로퍼옥시벤조산 등)로 처리함으로써 제조할 수 있다. 또는, 화합물의 N-옥사이드는 적절한 출발 물질의 N-옥사이드로부터 제조할 수 있다.
[0288] 본 발명에 따른 화합물의 전구약물 유도체는 본 발명의 화합물의 치환기들을 변형시킨 다음 이를 생체내에서 다른 치환기로 전환시킴으로서 제조할 수 있다. 많은 경우, 전구약물 자체 역시도 본 발명에 따른 화합물의 범위에 hr한다. 예컨대, 전구약물은 화합물을 카르바밀화제 (예컨대, 1,1-아실옥시알킬카본클로리데이트, 파라-니트로페닐 카보네이트 등) 또는 아실화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 전구약물을 제조하는 또 다른 예는 Saulnier 등의 방법(1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985에 설명되어 있다.
[0289] 본 발명의 화합물의 보호된 유도체 역시도 만들 수 있다. 보호기의 제조와 그들의 제거에 적용가능한 기술의 예는 P.G.M. Wuts 및 T.W. Greene의 저서 "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis " 제4판, John Wiley 및 Sons, 2007에서 찾아볼 수 있다.
[0290] 본 발명의 화합물은 또한 본 발명의 제조 방법의 과정에서 용매화물 (예컨대 수화물)로서 간편하게 제조되거나 또는 형성될 수도 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 디옥신, 테트라히드로퓨란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 이용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정에 의해 간편하게 제조할 수 있다.
[0291] 본 발명에서 "약학적으로 허용가능한 염"은, 염의 형태로 사용되는 본 발명에 따른 모든 화합물, 특히, 본 발명의 화합물의 유리 형태 또는 다른 염 형태와 비교할 때, 본 발명 화합물에 개선된 약동학적(pharmacokinetic) 특성을 부여하는 경우를 포괄하는 것으로 의도된다. 약학적으로 허용가능한 염은 그 화합물이 이전에는 지니지 못하였던 바람직한 약동학적 특성을 그 화합물에 부여할 수 있고, 심지어는 체내에서의 그의 치료적 활성과 관련한 그 화합물의 약력학(pharmacodynamics)에도 긍정적인 영향을 미칠 수 있다. 유리한 영향을 받을 수 있는 약동학적 특성의 예로서, 그 화합물이 세포막을 통과하는 방식을 들 수 있으며, 이는 다시 그 화합물의 흡수, 분포, 생체전환 및 분비에 직접적이고도 긍정적으로 영향을 미칠 수 있다. 의약 조성물의 투여 경로가 중요하고, 다양한 해부학적, 생리적 및 병리학적 인자들이 생체이용성에 중요한 영향을 미칠 수 있지만, 화합물의 용해도는 대개 그 화합물이 이용한 특정 염 형태의 특성에 좌우된다. 당업자라면 화합물의 수용액이 치료받을 대상자의 체내에 그 화합물을 가장 신속하게 흡수시키는 반면, 고상 제형은 물론 액상 용액과 현탁액은 그 화합물의 흡수 속도가 이보다 낮으리라는 것을 이해할 것이다.
본 발명의 화합물의 용도
[0292] 본 발명의 HSP90 저해제를 이용하여 치료될 수 있는 일련의 증상에는 바람직하지 못하거나 조절 불가능한 세포 증식이 포함된다. 이러한 표적 증상에는 양성 종양, 다양한 유형의 암, 예컨대, 일차 종양 및 종양 전이, 재협착 (예컨대, 관상, 목동맥 및 뇌 병변), 상피 세포의 비정상적인 자극 (죽상동맥경화증), 외과수술로 인한 체조직에 대한 자극, 비정상적인 상처 치유, 조직의 섬유화를 야기하는 질병, 반복 운동성 질환, 고혈관신생성이 아닌 조직의 질환, 장기 이식과 연관된 증식성 반응, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴 병 및 프리온-관련 질병과 같은 신경퇴행성 질환, 염증 및 염증 관련 질환, 예컨대 통증, 두통, 발열, 관절염, 천식, 기관지염, 건염, 습진, 염증상 장질환 등 및 혈관신생에 의존하는 질환, 예컨대, 암, 관절염, 당뇨망막증, 노년기 황반변성(AMD) 및 감염성 질환, 특히 진균 감염, 바이러스 감염 (B형 간염 바이러스 (HBV), C형 간염 바이러스(HCV) 및 1형 헤르페스 심플렉스 바이러스(HSV-1)로 국한되지 않음), 심혈관계 질환 및 중추신경계 질환과 같은 여러 질환이 포함된다3 ,4,5,6,7.
[0293] 일반적으로, 양성 종양의 세포들은 그들의 분화된 특성을 유지하며, 전적으로 조절되지 않은 형식으로 분할하지는 않는다. 양성 종양은 대개 국소화되며 비전이성이다. 본 발명의 HSP90 저해제를 이용하여 치료될 수 있는 양성 종양의 특별한 유형으로는 혈관종, 간세포 선암종, 해면혈관종, 초점성 결절성 과증식, 청신경초종, 신경섬유종증, 담관선종, 담관 시스타노마, 섬유종, 지방종, 평활근종, 중피종, 기형종, 점액종, 결절 재생성 비대증, 트라코마 및 화농육아종을 들 수 있다.
[0294] 악성 종양의 경우, 세포들은 분화되지 않고, 신체의 성장 조절 시그널에 응답하지도 않으며, 조절되지 않은 방식으로 증식한다. 악성 종양은 침윤성이며 멀리 떨어진 지점까지 퍼질 수 있다 (전이). 악성 종양은 일반적으로 두가지 부류, 즉: 일차 및 이차로 나뉜다. 일차 종양은 이들이 발견되는 조직에서 직접 발생한 것이다. 이차 종양, 또는 전이는 체내 다른 곳에 기원하지만 멀리 떨어진 장기까지 퍼진 경우이다. 일반적인 전이 경로는 인접 구조 내로 직접 성장하여, 혈관 또는 임파계를 통해 퍼져서, 조직면과 체강(복수, 뇌척수액 등)을 따라 퍼지는 것이다.
[0295] 일차건 이차건, 본 발명의 HSP90 저해제를 이용하여 치료될 수 있는 암 또는 악성 종양의 특정한 유형으로는, 백혈병, 유방암, 비뇨생식기암, 피부암, 골암, 전립선암, 간암, 폐암, 뇌암, 후두암, 담낭암, 췌장암, 직장암, 부갑상선암, 갑상선암, 부신암, 신경조직암, 방광암, 두경부암, 결장암, 위암, 직장결장암, 기관지암, 신장암, 기저세포 암종, 궤양형 및 유두형 두가지 모두의 편평세포 암종, 전이성 피부암종, 골육종, 어윙 육종, 베티큘럼 세포 육종, 골수종, 거대세포 종양, 소형세포 폐종양, 비소세포 폐암, 담석, 섬세포 종양, 일차 뇌종양, 급성 및 만성 임파구 및 과립구 종양, 모발상 세포 종양, 선암종, 증식증, 수질성 암종, 크롬친화세포종, 점막신경종, 신경절신경종, 과증식성 각막 신경종양, 마르파노이드 해비투스 종양, 윌름 종양, 고환종, 난소 종양, 평활근종성 종양, 자궁목 형성이상 및 인 시투 암종, 신경모세포종, 망막모세포종, 연조직 육종, 악성 카르시노이드, 국소 피부 병변, 위장관암, 혈액암, 골수형성이상 증후군, 균상식육종, 횡문근모세포종, 별아교세포종, 비호지킨 임파종, 카포시 육종, 골형성 육종 및 기타 육종, 악성 고칼슘혈증, 신장 세포 종양, 폴리시터미아 베라, 선암종, 다형성교모세포증, 신경아교종, 백혈병 (급성 및 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병), 임파종, 악성 흑색종, 표피모양암종, 및 기타 암종과 육종을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
[0296] 본 발명의 HSP90 저해제는 또한 외과수술 중 체조직에 대한 자극으로 인한 비정상적인 세포 증식을 치료하는데 이용될 수도 있다. 이러한 자극(insults)은 관절 수술, 장 수술 및 켈로이드 흉터와 같은 다양한 외과적 공정의 결과 야기될 수 있다. 섬유 조직을 생산하는 질환에는 폐기종이 있다. 본 발명에 의해 치료될 수 있는 반복 운동성 질환으로는 수근관 증후군을 들 수 있다. 본 발명으로 치료할 수 있는 세포 증식성 질환의 예로는 골 종양이 있다.
[0297] 본 발명의 HSP90 저해제를 이용하여 치료될 수 있는 장기 이식과 관련된 증식성 반응에는 잠재적인 장기 거부 또는 관련된 합병증에 기여하는 증식성 반응이 포함된다. 특히, 이들 증식성 반응은 심장, 폐, 간, 신장 및 기타 장기 또는 장기 시스템을 이식하는 동안 일어날 수 있다.
[0298] 본 발명을 이용하여 치료될 수 있는 비정상적인 혈관신생의 예로는 비정상적인 혈관신생을 수반하는 류마티스성 관절염, 허혈성 재관류와 관련된 뇌의 부종 및 손상, 피질성 허혈, 난소 증식증, 및 과혈관신생, (다낭성 난소 증후군), 자궁내막증, 건선, 당뇨망막증 및 기타 눈의 혈관신생성 질환, 예컨대, 미숙아 망막병증(수정체후부섬유증식증), 원반황반변성, 각막이식 거부증, 뉴로스큘라 녹내장 및 오스터 웨블러 증후군을 들 수 있다.
[0299] 본 발명에 따라 치료될 수 있는 조절되지 않은 혈관형성과 관련된 질환의 예로는, 망막/맥락막 신생혈관형성 및 각막 신생혈관형성을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 망막/맥락막 신생혈관형성의 예로는 베스츠 질환, 근시, 시신경유두소와, 스타가르츠병, 파겟병, 정맥폐색, 동맥 폐색, 겸상적혈구 빈혈, 사르코이드증, 매독, 탄력섬유 거짓황색종 목동맥 아보스트럭티브 질환, 만성 포도막염/유리체염, 미코박테리아 가염, 라임병, 전신홍반루푸스, 미숙아 망막병증, 에일병, 당뇨망막병, 황반퇴행증, 베쳇병, 각막염 또는 맥락막염을 일으키는 감염, 추정 눈 히스토플라스마증, 주변포도막염, 만성 망막 박리증, 과다점성증후군, 톡소플라즈마증, 외상 및 레이저시술후 합병증, 루베시스(앞방각 혈관신생) 관련 질환 및 모든 형태의 증식성 유리체망막병을 포함하는 비정상적인 앞유리체섬유혈관 증식 또는 섬유 조직 증식에 의해 야기되는 질환을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 망막 신생혈관형성의 예로는 유행성 각결막염, 비타민 A 결핍증, 콘택트 렌즈 과다착용증, 아토피성 각막염, 상윤부각결막염, 익상편 건성 각막염, 쇼그렌 증후군, 홍반성 여드름, 필렉테눌로시스, 당뇨망막병, 미숙아 망막병, 각막이식 거부증, 무렌 궤양, 테리엔 경계 변성, 경계 각질용해증, 다발동맥염, 웨게너 사르코이드증, 공막염, 페ㅣ피고이드 방사상 각막절개술, 혈관신생 녹내장 및 수정체후부섬유증식증, 매독, 미코박테리아 감염, 지질 변성, 화학 화상, 세균성 궤양, 진균성 궤양, 단순헤르페스 감염, 대상포진 감염, 프로토조아 감염 및 카포시 육종을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
[0300] 비조절형 혈관신생과 관련된 만성 염증성 질환 역시도 본 발명의 HSP90 저해제를 이용하여 치료할 수 있다. 만성 염증은 염증성 세포의 유입을 유지시키기 위한 모세관의 끊임없는 형성에 의존한다. 이러한 염증성 세포의 유입과 제공은 육아종을 일으키고 이는 따라서 만성 염증 상태를 유지시킨다. HSP90 저해제를 단독으로 또는 다른 항염제와 병용하여 혈관신생을 억제함으로써, 육아종 형성을 방지할 수 있고 이에 따라 이 질환을 경감시킬 수 있다. 만성 염증성 질환의 예로는 염증성 장질환, 예컨대, 크론병 및 궤양성 대장염, 건선, 사르코이드증, 및 류마티스성 관절염을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
[0301] 크론병 및 궤양성 대장염과 같은 염증성 장질환은 위장관 내 다양한 부위에서의 만성 염증 과 혈관신생에 의해 특징지어진다. 예컨대, 크론병은 원위 회장과 결장에 가장 흔하게 영향을 미치는, 만성 전층 염증성 질환으로서 발생하지만, 입으로부터 항문 및 항문주위에 이르는 위장관의 어느 부분에서건 일어날 수도 있다. 크론병 환자들은 일반적으로 복부 통증을 수반하는 만성 설사, 발열, 식욕부진, 체중저하 및 복부 팽만감의 증상을 갖는다. 궤양성 대장염 역시 만성의 비특이적인 염증이며 대장 점막에서 발생하는 궤양성 질환으로서, 피가 섞인 설사를 눈다는 특징이 있다. 이 염증상 장 질환은 일반적으로 염증성 세포의 실린더에 의해 둘러싸인 새로운 모세관 신생과 연관된, 만성 육아종성 감염증에 의해 특징지어진다. 이러한 저해제들을 이용한 혈관신생의 억제는 모세관 발아의 형성을 억제하여, 육아종 형성을 방지해줄 것이다. 염증성 장질환은 피부병과 같은 부가적인 장 증상의 발현을 나타내기도 한다. 이러한 증상은 염증 및 혈관신생에 의해 특징지어지며, 위장관 이외의 다른 많은 부위에서도 일어날 수 있다. 본 발명에 따른 HSP90 저해제에 의한 혈관신생의 억제는 염증 세포의 유입을 감소시키고 병변 형성을 예방할 수 있다.
[0302] 또 다른 만성 염증성 질환인 사르코이드는 멀티시스템 육아종 질환이다. 이 질환의 육아종은 체내의 어디에서건 형성될 수 있다. 따라서, 그 증상은 육아종 발생 부위와 그 질환이 활성적인지 여부에 따라 좌우된다. 육아종은 혈관신생성 모세관 발아에 의해 형성되어, 염증 세포를 끊임없이 공급한다. 혈관 신생 저해를 위하여 본 발명에 따른 HSP90 저해제를 이용함으로써, 이러한 육아종 형성을 억제할 수 있다. 만성적으로 재발하는 염증성 질환인 건선은 다양한 크기의 구진과 플라크에 의해 특징지어진다. 이들 저해제를 단독으로 사용하거나 다른 항염제와 조합하여 사용함으로써 특징적인 병변을 유지하는데 필요한 새로운 혈관 형성을 방지할 수 있고 환자의 통증을 감소시켜 준다.
[0303] 류마티스성 관절염 (RA) 역시도 주변 관절의 비특이적 염증에 의해 특징지어지는 만성 염증성 질환이다. 관절에 덧대어지는 활액 중의 혈관은 혈관 신생을 수행하는 것으로 믿어진다. 새로운 혈관 네트워크의 형성에 더해서, 내피세포는 파누스 성장 및 연골 파괴를 야기하는 반응성 산소종 및 인자들을 방출한다. 혈관신생과 연관된 인자들은 류마티스성 관절염의 만성적 염증 상태에 기여하고 이러한 염증 상태의 유지를 돕는다. 본 발명에 따른 HSP90 저해제를 단독으로 또는 다른 RA 치료제와 조합적으로 이용한 치료에 의해 만성 염증을 유지하는데 필요한 새로운 혈관의 형성을 방지할 수 있고, 이에 따라, RA 환자들의 증상을 완화시키는 것이 가능하다.
병용 치료법
[0304] 여러 가지 치료제는 본 발명에 따른 HSP90 억제제와 함께 사용되어 추가 치료 효과 또는 시너지 치료 효과를 나타낼 수 있다. 본 발명의 1종 이상의 화합물과 다른 치료제를 함께 포함하는 복합 치료가 사용될 수 있는데, 예컨대, 1) 본 발명의 화합물 1종 이상 및/또는 1종 이상의 다른 치료제의 치료 효과를 증강시키기 위하여, 2) 본 발명의 화합물 1종 이상 및/또는 1종 이상의 다른 치료제에 의하여 나타내는 부작용을 감소시키기 위하여, 및/또는 3) 본 발명의 화합물 1종 이상 및/또는 1종 이상의 다른 치료제의 투여 유효량을 감소시키기 위하여 사용될 수 있다. 복합 치료는 이러한 치료제들이 서로 각각 투여하기 전 또는 후 (순차적 치료) 뿐만 아니라, 치료제들이 동시에 투여되는 경우에도 가능하다.
[0305] HSP90 억제제와 함께 사용될 수 있는 이러한 치료제의 예로는 항세포증식제, 항암제, 알킬화제, 항생제, 항대사제, 호르몬제, 식물 유래 제제 및 생물학적 제제 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[0306] 항세포증식제란, 바람직하지 않게 제어되지 않는 세포 증식을 억제하는 것들을 말한다. 본 발명의 HSP90 억제제와 함께 사용될 수 있는 항세포증식제의 예로는 레티노산 및 이의 유도체, 2-메톡시에스트라디올, ANGIOSTATIN™ 단백질, ENDOSTATIN™ 단백질, 수라민, 스쿠알라민, 메탈로프로테이나아제-I의 조직 억제제, 메탈로프로테이나아제-2의 조직 억제제, 플라스미노겐 활성화제 억제제-1, 플라스미노겐 활성화제 억제제-2, 연골 유래 억제제, 파클리탁셀, 혈소판 인자 4, 프로타민 술페이트 (클루페인), 술페이트화 키틴 유도체 (퀸 크랩 껍질에서 제조), 술페이트화 다당류 펩티도글리칸 복합체 (sp-pg), 스타우로스포린, 기질 대사의 조절제 [예컨대, 프롤린 유사체 ((1-아제티딘-2-카르복실산 (LACA), 시스하이드록시프롤린, d,l-3,4-데하이드로프롤린, 티아프롤린, β-아미노프로피오니트릴 퓨마레이트, 4-프로필-5-(4-피리딜)-2(3H)-옥사졸란, 메토트렉제이트, 미토잔트론, 헤파린, 인터페론, 2 마크로글로불린 혈청, chimp-3, 키모스타틴, β-사이클로덱스트린 테트라덱사술페이트, 에포네마이신 포함], 퓨마길린, 골드 소듐 티오말레이트, d-페니실라민 (CDPT), β-1-안티콜라게나아제-혈청, α-2-안티플라스민, 비스안트렌, 로벤자리트 디소듐, n-(2-카르복시페닐-4-클로로안트로닐산 디소듐 또는 "CCA", 탈리도마이드, 안고스태틱 (angostatic) 스테로이드, 카르복시나미놀미다졸, 메탈로프로테이나아제 억제제 (가령, BB94)가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 사용될 수 있는 다른 항혈관신생제에는 항체, 좋기로는, 다음 혈관 신생 성장 인자, 즉 bFGF, aFGF, FGF-5, VEGF 이소폼, VEGF-C, HGF/SF 및 Ang-1/Ang-2에 대한 모노클로날 항체가 있다. 다음 문헌을 참조할 것: Ferrara N. and Alitalo, K. "Clinical application of angiogenic growth factors and their inhibitors"(1999) Nature Medicine 5:1359-1364.
[0307] 알킬화제란, 수소 이온 대신에 알킬기를 치환시킬 수 있는 능력을 가지는 다작용성 화합물을 말한다. 알킬화제의 예로는 비스클로로에틸아민 (니트로겐 머스타드, 예컨대, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 메클로레타민, 멜파란, 우라실 머스타드), 아지리딘 (예컨대, 티오테파), 알킬 알콘 술포네이트 (예컨대, 부술판), 니트로소우레아 (예컨대, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신), 미분류 알킬화제 (알트레타민, 다카르바진 및 프로카르바진), 백금 화합물 (카르보플라스틴 및 시스플라틴)이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이들 화합물은 포스페이트, 아미노, 하이드록실, 술피하이드릴, 카르복실 및 이미다졸기와 반응한다. 생리학적 조건 하에서는, 이들 약물은 이온화되어 단백과 핵산에 결합되기 쉬운 양전하를 생성하게 되므로, 세포 주기를 정지시키고 그리고/또는 세포 사멸을 유도하게 된다. HSP90 억제제와 알킬화제를 포함하는 복합 치료는 암에 대한 시너지 치료 효과를 낼 수 있고 이들 화학 치료제와 관련된 부작용을 감소시킬 수 있다.
[0308] 항생제란, 천연 생성물의 변형물로서 항생제와 유사한 방식으로 생성된 약물의 부류를 말한다. 항생제의 예로는 안트라사이클린 (예컨대, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 안트라센디온), 미토마이신 C, 블레오마이신, 닥티노마이신, 플리카토마이신이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이들 항생제는 상이한 세포 성분을 표적화함으로써 세포 성장을 방해한다. 예컨대, 안트라사이클린은 일반적으로 전사적으로 활성인 DNA의 부위에 있는 DNA 토포아이소머라아제 II의 활성을 방해하여, DNA 스트랜드 절단을 유도하는 것으로 여겨진다. 블레오마이신은 일반적으로 철과 킬레이팅화되어 활성화된 복합체를 형성하고, 이것이 DNA의 염기와 결합하여, 스트랜드 절단과 세포 사멸을 유도하는 것으로 알려져 있다. HSP90 억제제와 항생제를 포함하는 복합 치료는 암에 대한 시너지 치료 효과를 낼 수 있고 이들 화학 치료제와 관련된 부작용을 감소시킬 수 있다.
[0309] 항대사제란, 암 세포의 생리학 및 증식에 대하여 필수적인 대사 과정을 방해하는 약물의 부류를 말한다. 활동적으로 증식하는 암세포는 핵산, 단백질, 지질 및 기타 생존에 필수적인 세포 성분이 다량으로 꾸준히 합성될 필요가 있다. 다수의 항대사제는 퓨린 또는 피리미딘 뉴클레오사이드의 합성을 억제하고, DNA 복제 효소를 억제한다. 일부의 항대사제는 또한 리보뉴클레오사이드 및 RNA 및/또는 아미노산 대사 및 단백질 합성 등을 방해하기도 한다. 이러한 세포 생존에 필수적인 성분의 합성을 방해함으로써, 항대사제는 암세포의 성장을 지연시키거나 정지시킬 수 있다. 항대사제의 예로는 플루오로우라실 (5-FU), 플록수리딘 (5-FUdR), 메토트렉제이트, 루코보린, 하이드록시우레아, 티오구아닌 (6-TG), 머캅토퓨린 (6-MP), 사이타라빈, 펜토스타틴, 플루다라빈 포스페이트, 클라드리빈 (2-CDA), 아스파라기나아제 및 겜시타빈이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. HSP90 억제제와 항대사제를 포함하는 복합 치료는 암에 대한 시너지 치료 효과를 낼 수 있고 이들 화학 치료제와 관련된 부작용을 감소시킬 수 있다.
[0310] 호르몬제란, 표적 기관의 성장 및 발달을 조절하는 약물의 부류를 말한다. 대부분의 호르몬제는 성 스테로이드 및 이들의 유도체, 이들의 유사체, 예컨대, 에스트로겐, 안드로겐 및 프로게스틴이다. 이들 호르몬제는 수용체 발현 및 생존에 필수적인 유전자의 전사를 하향 조절하기 위하여 성 스테로이드 수용체의 안타고니스트로서 작용할 수 있다. 이러한 호르몬제의 예로는 합성 에스트로겐 (예컨대, 디에틸스티베스트롤), 항에스트로겐 (예컨대, 타목시펜, 토레미펜, 플루옥시메스테롤 및 랄록시펜), 항안드로겐 (비칼루타미드, 닐루타미드 및 플루타미드), 아로마타아제 억제제 (예컨대, 아미노글루테티미드, 아나스트로졸 및 테트라졸), 케토코나졸, 고세렐린 아세테이트, 류프롤리드, 메게스트롤 아세테이트 및 미페프리스톤이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. HSP90 억제제와 호르몬제를 포함하는 복합 치료는 암에 대한 시너지 치료 효과를 낼 수 있고 이들 화학 치료제와 관련된 부작용을 감소시킬 수 있다.
[0311] 식물 유래 제제란, 식물로부터 유래되었거나 이 제제의 분자 구조에 기초하여 변형된 약물의 부류를 말한다. 식물 유래 제제의 예에는 빈카 알칼로이드 (예컨대, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 빈졸리딘 및 비노렐빈), 포도필로톡신 (예컨대, 에토포사이드 (VP-16) 및 테니포사이드 (VM-26) 및 탁산 (예컨대, 파클리탁셀 및 도세탁셀)이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이들 식물 유래 제제는 일반적으로 미세 소관에 결합하여 유사분열을 억제하는 항체세포 분열제로서 작용한다. 에토포사이드 등의 포도필로톡신은 토포아이소머라아제 II와 상호 작용함으로써 DNA 합성을 방해하여, DNA 스트랜드 절단을 유도하는 것으로 여겨진다. HSP90 억제제와 식물 유래 제제를 포함하는 복합 치료는 암에 대한 시너지 치료 효과를 낼 수 있고 이들 화학 치료제와 관련된 부작용을 감소시킬 수 있다.
[0312] 생물학적 제제란, 화학 치료 및/또는 방사선 치료와 함께, 또는 단독으로 사용되었을 때 암/종양 억제를 유발하는 생물학적 분자의 부류를 말한다. 생물학적 제제의 예로는 사이토킨 등의 면역 조절 단백질, 종양 항원에 대한 모노클로날 항체, 종양 억제 유전자가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. HSP90 억제제와 생물학적 제제를 포함하는 복합 치료는 암에 대한 시너지 치료 효과를 낼 수 있고, 종양 신호에 대한 환자의 면역 반응을 증강시킬 수 있으며, 이러한 화학 치료제와 관련된 잠재적인 부작용을 감소시킬 수 있다.
[0313] 사이토킨은 우수한 면역 조절 활성을 보유한다. 인터류킨-2 (IL-2, 알데스류킨) 등의 일부 사이토킨 및 인터페론의 항종양 활성은 증명되었고, 이들은 전이성 신장 세포 암종 및 전이성 악성 흑색종을 앓는 환자의 치료에 대하여 승인받았다. IL-2는 T-세포 매개 면역 반응에 대하여 중추적인 T-세포 성장 인자이다. 이러한 일부 환자에 대한 IL-2의 선택적인 항암 효과는 자신과 비자신을 구분하는 세포 매개 면역 반응의 결과인 것으로 여겨진다. HSP90 억제제와 함께 사용될 수 있는 인터류킨의 예에는 인터류킨 2 (IL-2), 및 인터류킨 4 (IL-4), 인터류킨 12 (IL-12)가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[0314] 인터페론은 중첩되는 활성을 지닌 23개 이상의 관련된 서브타입을 포함하며, 본 발명의 범위에는 모든 IFN 서브타입이 포함된다. IFN은 다수의 고형암 및 혈액암에 대한 활성이 증명되었고, 혈액암에 대한 활성이 특히 민감한 것으로 보인다.
[0315] HSP90 억제제와 함께 사용될 수 있는 다른 사이토킨으로는 조혈 작용 및 면역 기능에 대한 매우 우수한 효과를 가지는 사이토킨이 있다. 이러한 사이토킨의 예에는 에리트로포이에틴, 과립구-GSF (필그라스틴) 및 과립구, 마크로파지-CSF (사르그라모스팀)이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이들 사이토킨은 HSP90 억제제와 함께 사용되어 화학 치료 유도성 골수 생성 독성을 감소시킨다.
[0316] 사이토킨 외의 다른 면역 조절제도 비정상적인 세포 성장을 억제하기 위하여 HSP90 억제제와 함께 사용될 수 있다. 이러한 면역 조절제의 예에는 바실러스 칼메트-구에린 (bacillus Calmette-Guerin), 레바미솔 (levamisole), 및 옥트레타이드 (octreotide), 천연 발생 호르몬 소마토스타틴의 효과를 모방하는 장기간 작용성 옥타펩타이드가 있다.
[0317] 종양 항원에 대한 모노클로날 항체는 종양에 의하여 발현된 항원, 좋기로는, 종양 특이적 항원에 대하여 발생한 항체이다. 예컨대, 모노클로날 항체 HERCEPTIN
Figure pct00122
(트라스트주맙; Trastruzumab)은 전이성 유방암을 비롯한 일부의 유방 종양에서 과다 발현하는 인간의 내피 성장 인자 수용체 2 (HER2)에 대하여 길러진 것이다. HER2 단백질의 과다 발현은 더욱 공격적인 질병 및 더욱 좋지 않은 임상 예후와 관련되어 있다. HERCEPTIN
Figure pct00123
은 종양이 HER 단백질을 과다 발현하는 전이성 유방 암에 걸린 환자의 치료를 위한 단일 치료제로서 사용된다. HSP90 및 HERCEPTIN
Figure pct00124
을 포함하는 복합 치료는 종양, 특히, 전이성 암에 대하여 시너지 치료 효과를 나타낼 수 있다.
[0318] 종양 항원에 대한 모노클로날 항체의 다른 예로는 림프종 세포 및 선택적으로 결핍된 정상 및 악성 CD20+ 프리-B 및 성숙 B 세포 상의 CD20에 대하여 길러진 RITUXAN®(리툭시맙; Rituximab)이 있다. RITUXAN®은 재발 또는 난치성 저등급 또는 낭포성 CD20+, B 세포 비호지킨성 림프종에 걸린 환자의 치료를 위한 단일 치료제로 사용된다. HSP90 억제제와 RITUXAN®을 포함하는 복합 치료는 림프종에 대하여 시너지 치료 효과를 나타낼 뿐만 아니라, 다른 형태 또는 타입의 악성 종양에도 시너지 치료 효과를 나타낼 수 있다.
[0319] 종양 억제 유전자는 세포의 성장 및 분열 주기를 억제하는 기능을 하여 종양의 발생을 예방하는 유전자이다. 종양 억제 유전자의 돌연 변이는 억제 시그널의 네트워크의 성분 중 1종 이상을 세포가 무시하게 하여, 세포 주기 체크 포인트를 간과하게 함으로써 조절된 세포 성장의 속도가 몹시 빠른 암을 생성시킨다. 종양 억제 유전자의 예로는, DPC -4, NF -1, NF -2, RB , p53 , WT1 , BRCA1 및 BRCA2이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. DPC -4는 췌장암에 관여하고 세포 분열을 억제하는 세포내 경로에 참여한다. NF -1은 Ras, 즉 세포질네 억제 단백질을 억제하는 단백질을 코딩한다. NF-1은 신경섬유종 및 신경계의 크롬친화성세포종 및 골수성 백혈병에 관여한다. NF -2는 뇌수막종, 슈반종 및 신경계의 상의세포종에 관여하는 핵 단백질을 코딩한다. RB는 pRB 단백질, 즉 세포 주기의 주요 억제제인 핵 단백질을 코딩한다. RB는 골암, 방광암, 소세포 폐암, 유방암을 비롯하여 망막모세포종에 관여한다. P53은 세포 분열을 조절하고 세포 사멸을 유도할 수 있는 p53 단백질을 코딩한다. p53의 돌연변이 및/또는 불활성화는 폭넓은 범위의 암에서 발견된다. WT1은 신장의 윌름 종양 (Wilms tumor)에 관여한다. BRCA1은 유방 및 난소암에 관여하고, BRCA2는 유방암에 관여한다. 종양 억제 유전자는 종양 세포로 이동되어, 여기서 종양 억제 기능을 수행한다. HSP90 억제제와 종양 억제자를 포함하는 복합 치료는 다양한 형태의 암을 앓는 환자에게 시너지 치료 효과를 나타낼 수 있다.
[0320] 암백신이란, 종양에 대한 신체의 특이적 면역 반응을 유도하는 제제의 부류를 말한다. 연구 개발 및 임상적 시험에 들어간 대부분의 암 백신은 종양 관련 항원 (tumor-associated antigens; TAA)이다. TAA는 종양 세포에는 존재하고,정상 세포에서는 없거나 췌손된 구조체이다 (즉, 단백질, 효소 또는 탄수화물 등). 종양 세포에 대하여 꽤 독특한 것을 이용하여, TAA는 면역계에 인식할 수 있는 타겟을 제공하고, 이들의 파괴를 유발시킨다. TAA의 예로는 강글리오사이드 (gangliosides; GM2), 전립선 특이적 항원 (PSA), α-페토프로테인 (AFP), 암배아 항원 (CEA) (결장암 및 기타의 선암종, 예컨대, 유방, 폐, 위, 및 췌장암에 의하여 생성), 흑색종 관련 항원 (MART-1, gp100, MAGE 1,3 티로시나아제), 유두종바이러스 E6 및 E7 단편, 자가 종양 세포 및 타가 종양 세포의 전체 세포 또는 단편/ 용해물이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[0321] 애쥬번트는 TAA에 대한 면역 반응을 증대시키기 위하여 사용될 수 있다. 애쥬번트의 예에는 바실러스 칼메트-구에린 (BCG), 엔도톡신 리포폴리사카라이드, 키홀 림펫 헤모시아닌 (GKLH), 인터류킨-2 (IL-2), 과립구-마크로파지 콜로니 자극 인자 (GM-CSF) 및 사이톡산 (cytoxan), 저용량으로 제공될 때 종양 유도성 억제를 감소시키는 것을 여겨지는 화학 치료제가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
HSP90 저해제를 함유하는 조성물
[0322] 본 발명의 화합물들은 다양한 조성물 및 투여 방법과 연게하여 사용될 수 있다. 이러한 조성물은 본 발명의 화합물에 더하여, 통상적인 약학적 부형제 및 기타 통상적인 약학적 불활성 물질을 함유할 수 있다. 또한, 이들 조성물은 본 발명의 화합물에 부가하여 다른 활성제를 함유할 수 있다. 이들 부가적인 활성제는 본 발명에 따른 부가적인 화합물, 및/또는 한가지 이상의 다른 약학적 활성 물질을 포함한다.
[0323] 상기 조성물은 가스상, 액상, 반액상 또는 고상일 수 있고 사용되는 투여 경로에 적합한 방식으로 제형화된다. 경구 투여의 경우, 일반적으로 캡슐과 정제가 사용된다. 비경구 투여의 경우, 전술한 바와 같이 제조되 동결건조 분말을 재조성시키는 것이 일반적으로 이용된다.
[0324] 본 발명의 화합물을 포함하는 화합물은 경구, 비경구, 복강내, 정맥내, 동맥내, 경피, 설하, 근육내, 직장내, 경협, 코니, 리포좀내, 흡입 경로, 질내, 안내, 국소 전달 (예컨대 카테터 또는 스텐트에 의함), 피내, 지방세포내, 관절내 또는 경막내로 투여 또는 공투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및/또는 조성물은 서방형 형태로도 투여 또는 공투여될 수 있다.
[0325] HSP90 저해제 및 이들을 함유하는 조성물은 통상적인 모든 제형으로 투여 또는 공투여될 수 있다. 본 발명에서 공투여 (co-administration)라 함은 보다 개선된 임상적 결과를 얻기 위해 코디네이션된 치료방법의 과정의 일환으로, HSP90 저해제를 비롯한 일종 이상의 치료제를 투여하는 것을 가리킨다. 이러한 공투여는 중복되는 기간 동안 일어나는 코익스텐시브(coextensive)일수도 있다.
[0326] 비경구, 경피, 피하 또는 국소 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 필요에 따라 다른 성분들 중 한가지 이상을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 염수 용액, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매; 항미생물제제, 예컨대 벤질 알코올 및 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 및 소듐 비설파이트; 킬레이팅제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA); 완충액, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 및 포스페이트; 등장성 조절제; 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스, 및 조성물의 산도 또는 알칼리도를 조절하기 위한 제제, 예컨대 알칼리화제 또는 산성화제 또는 완충제, 예컨대 탄산염, 중탄산염, 인산염, 염산 및 유기산 예컨대 아세트산 및 시트르산을 들 수 있다. 비경구용 제제는 필요에 따라 앰풀, 일회용 주사기 또는 단일 또는 복수회 투여용의 유리제, 플라스틱제 또는 기타 적절한 소재로 만들어진 바이알에 봉입될 수 있다.
[0327] 본 발명에 따른 화합물의 용해도가 불충분할 경우에는, 화합물을 가용화시키는 방법을 이용할 수 있다. 이러한 방법은 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 그의 비제한적인 예로 디메틸설폭사이드 (DMSO)와 같은 공용매를 사용하는 방법, TWEEN과 같은 계면활성제를 사용하는 방법 또는 중탄산나트륨 수용액에 용해시키는 방법을 들 수 있다.
본 발명의 전구약물과 같은 화합물의 유도체는 효과적인 의약 조성물을 조성하는데 이용할 수 있다.
[0328] 본 발명에 따른 화합물을 조성물에 혼합 또는 첨가하여, 용액, 현탁액, 에멀젼 등을 형성할 수 있다. 결과적인 조성물의 형태는 의도하는 투여 경로 및 선택된 담체 또는 비히클 중의 화합물의 용도를 비롯한 여러가지 인자에 따라 달라질 수 있다. 질병을 완화시키는데 필요한 유효 농도는 실험적으로 결정될 수 있다.
[0329] 본 발명에 따른 조성물은 필요에 따라 화합물, 특히 그의 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 나트륨염을 적절한 양으로 함유하는 정제, 캡슐, 알약, 분말, 흡입용 건조 분말, 과립, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액 및 경구 용액 또는 현탁액, 및 유-수형 에멀젼과 같은 단위 투여 형태로 인간 및 동물에게 투여하기 위한 목적으로 제공된다. 약학적으로 치료적으로 활성인 화합물과 그의 유도체는 일반적으로 단일 투여 제형 또는 복수회 투여 제형으로 제형화 및 투여된다. 단위 투여 형태는 본 발명에서 인간 및 동물 대상자에게 투여하는데 적절한 물리적으로 불연속적인 유닛을 가리키며 기술 분야에 알려진 바와 같이 개별 포장된다. 각각의 단위 투여 제형은 목적하는 치료효과를 나타내는데 충분한 소정량의 치료적 활성 화합물을, 필요한 약학적 담체, 비히클 또는 희석제와 함께 함유한다. 단위 투여 제형의 예로는 개별적으로 포장된 정제 또는 캡슐제, 앰풀 및 시린지가 포함된다. 단위 투여 제형은 이를 다시 나누어 복용하거나 여러개를 복용할 수도 있다. 복수 투여 제형은 격리된 단위 투여 제형의 형태로 투여될 단일 용기 내에 동일한 단위 투여 제형이 여러개 포장되어 있는 형태이다. 복수 투여 제형의 예로는 바이알, 정제나 캡슐이 든 병 또는 파인트 또는 갤런 단위 병을 들 수 있다. 따라서, 복수 투여 제형은 포장이 나뉘어지지 않은 단위 투여 제형이 복수개 있는 형태이다.
[0330] 본 발명에 따른 화합물 1종 이상에 더해서, 조성물은 다음의 공지 성분들을 함유할 수 있다: 희석제, 예컨대 락토스, 수크로스, 디칼슘 포스페이트, 또는 카르복시메틸셀룰로스; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및 탈크; 및 결합제, 예컨대 전분, 천연 검, 예컨대 검 아카시아젤라틴, 글루코스, 당밀, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스 및 그의 유도체, 포비돈, 크로스포비돈 및 기타 결합제. 약학적으로 투여가능한 액상 조성물은 예컨대 전술한 바와 같이 정의된 활성 화합물과 임의의 약학적 보조제를 예컨대 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 글리콜, 에탄올 등과 같은 담체 중에 용해, 분산 또는 기타 혼합시킴으로써 용액 또는 현탁액을 형성하는 방식으로 제조할 수 있다. 소망되는 경우, 투여될 의약 조성물은 소량의 보조 물질, 예컨대 습윤제, 유화제 또는 가용화제, pH 완충제, 예컨대 아세테이트, 소듐 시트레이트, 시클로덱스트린 유도체, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 소듐 아세테이트, 트리에탄올아민 올리에이트 및 기타 제제를 더 포함할 수 있다. 이러한 투여 제형을 제조하는 실질적인 방법은 기술 분야에 알려져 있으며, 또는 당업자에게 자명하다; 예컨대, Remington: The Science 및 Practices of Pharmacy, Lippincott Williams, 및 Wilkins Publisher, 21st edition, 2005 참조. 투여하고자 하는 조성물 또는 포뮬레이션은 어느 경우든 HSP90 활성을 생체내에서 감소시킴으로써 대상자의 질병 상태를 치료할 수 있도록, 본 발명의 저해제를 충분한 양으로 함유한다.
[0331] 투여 형태 또는 조성물은 필요에 따라 본 발명에 따른 화합물을 0.005% 내지 100% (중량/중량)의 범위로, 포함할 수 있으며 나머지는 본 명세서에 설명된 부가적인 물질이다. 경구 투여의 경우, 약학적으로 허용가능한 조성물은 필요에 따라, 널리 사용되는 1종 이상의 부형제, 예컨대 제약 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈컴, 셀룰로스 유도체, 소듐 크로스카르멜로스, 글루코스, 수크로스, 탄산마그네슘, 사카린나트륨, 탈컴을 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 용액, 현탁액, 정제,캡슐, 분말, 흡입용 건조 분말 및 서방형 포뮬레이션을 포함하며, 예컨대 비제한적인 예로서, 임플란트 및 마이크로캡슐형 전달계, 및 생물분해형, 생물적합형 폴리머, 예컨대 콜라겐, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세트산 등을 들 수 있다. 이들 포뮬레이션을 제조하기 위한 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 조성물은 필요에 따라, HSP90 저해제 1종 이상을 0.01%-100% (중량/중량), 임의로 0.1-95%, 및 임의로 1-95% 함유할 수 있다.
[0332] 상기 저해제의 염, 바람직하게는 나트륨염은 시간 방출형 포뮬레이션 또는 코팅과 같이 체내에서 급속히 소거되지 않도록 화합물을 보호하는 담체와 함께 제조될 수 있다. 포뮬레이션은 또한 목적하는 특성들의 조합을 얻을 수 있도록 다른 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
A. 경구투여용 포뮬레이션
[0333] 경구용 약물 투여 제형은 고체, 겔 또는 액체일 수 있다. 고체 투여 제형의 예로는 정제, 캡슐, 과립 및 벌크 분말을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 경구용 정제의 더욱 특별한 예로는 씹을 수 있는 로젠지 및 장용 코팅정, 당의정 또는 필름코팅정을 들 수 있다. 캡슐의 예로는 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐을 들 수 있다. 과립과 분말은 비발포형 또는 발포형 제형으로 제공될 수 있다. 이들 각각은 당업자에게 알려진 다른 성분들과 함께 결합될 수 있다.
[0334] 특정 실시 상태에서, 본 발명에 따른 화합물은 고체 제형, 바람직하게는 캡슐 또는 정제로서 제공된다. 정제, 알약, 캡슐, 트로키 등은 필요에 따라 1종 이상의 다음 성분 또는 유사한 특성의 화합물; 결합제; 희석제; 붕괴제; 윤활제; 활택제; 감미제; 및 풍미제를 함유할 수 있다.
[0335] 사용가능한 결합제의 비제한적인 예로는 미세결정성 셀룰로스, 검 트라가칸트, 글루코스 용액, 아카시아 뮤실라제, 젤라틴 용액, 수크로스 및 전분 페이스트를 들 수 있다.
[0336] 사용가능한 윤활제의 비제한적인 예로는 탈크, 전분, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 리코포듐 및 스테아르산을 들 수 있다.
[0337] 사용가능한 희석제의 비제한적인 예로는 락토스, 수크로스, 전분, 카올린, 염, 만니톨 및 인산이칼슘을 들 수 있다.
[0338] 사용가능한 활택제의 비제한적인 예로는 콜로이드형 이산화규소를 들 수 있다.
[0339] 사용가능한 붕괴제의 비제한적인 예로는 크로스카멜로스 소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트, 알긴산, 옥수수전분, 감자전분, 벤토나이트, 메틸셀룰로스, 한천 및 카르복시메틸셀룰로스를 들 수 있다.
[0340] 사용가능한 착색제의 비제한적인 예로는, 인증된 수용성 FD 및 C 염료, 이들의 혼합물; 및 알루미나 하이드레이트 상에 현탁된 비수용성 FD 및 C 염료를 들 수 있다.
[0341] 사용가능한 감미제의 비제한적인 예로는 수크로스, 락토스, 만니톨 및 인공감미료 에컨대 소듐 시클라메이트 및 사카린, 및 다수의 분무건조형 플레이버를 들 수 있다.
[0342] 사용가능한 풍미제의 비제한적인 에로는 과일과 같은 식물로부터 추출된 천연 향료 및 페퍼민트 및 메틸 살리실레이트와 같이 기분좋은 감각을 불러일으키는 화합물들의 합성 블렌드를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
[0343] 사용가능한 습윤제의 비제한적인 예로는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올리에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 들 수 있다.
[0344] 사용가능한 항구토용 코팅의 비제한적인 예로는 지방산, 지방, 왁스, 쉘락, 암모니아화 쉘락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 들 수 있다.
[0345] 사용가능한 필름 코팅의 비제한적인 예로는 히드록시에틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 들 수 있다.
[0346] 경구 투여가 바람직할 경우, 화합물의 염을 위장의 산성 환경으로부터 조성물을 보호해주는 조성물에 제공할 수 있다. 예컨대, 위장에서는 그의 본질성을 유지할 수 있도록 해주는 장용 코팅 중에 조성물을 조성시킴으로써 장에서 활성 화합물을 방출시킬 수 있다. 이러한 조성물은 또한 제산제 또는 그러한 기타 성분들과 병용될 수 있다.
[0347] 투여 제형이 캡슐인 경우, 지방 오일과 같은 액상 담체를 부가적으로 포함할 수 있다. 또한, 투여 단위 제형은 필요에 따라 부가적으로 투여 단위, 예컨대 슈가 및 기타 장용 제제의 코팅의 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다른 여러가지 물질을 함유할 수 있다.
[0348] 본 발명의 화합물은 또한 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 스프링클, 츄잉검 등의 성분으로서 투여될 수 있다. 시럼은 필요에 따라 활성 화합물에 더해서, 감미료로서 수크로스 및 특정의 보존제, 염료 및 착색제와 향료를 부가적으로 함유할 수 있다.
[0349] 본 발명의 화합물은 또한 소망하는 활성을 손상시키지 않는 다른 활성 물질 또는 제산제, H2 차단제 및 이뇨제와 같이 목적하는 작용을 보강하는 기타 물질과 함게 혼합될 수 있다. 예컨대, 어떤 화합물이 천식 또는 고혈압에 사용될 경우, 다른 기관지확장제 및 항고혈압제와 각각 병용될 수 있다.
[0350] 본 발명의 화합물을 포함하는 정제에 포함될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체의 비제한적인 예로는 결합제, 윤활제, 희석제, 붕괴제, 착색제, 풍미제 및 습윤제를 들 수 있다. 장용코팅된 정제는 장용 코팅 때문에, 위장의 산의 작용에 저항하며 중성 또는 알칼리성인 장에서 용해 또는 붕괴한다. 당의정은 약학적으로 허용가능한 물질들의 서로다른 여러개의 층들이 그에 적용될 수 있는 압착형 정제일 수 있다. 필름코팅정은 폴리머 또는 기타 적절한 코팅에 의해 코팅되어 있는 압착 정제일 수 있다. 다중 압착 정제는 앞서 언급한 약학적으로 허용가능한 물질들을 이용하여 이회 이상 압착 사이클을 거친 압착 정제일 수 있다. 착색제를 정제에 사용할 수도 있다. 풍미제와 감미제는 정제에 이용되리 수 있으며 특히 씹을 수 있는 검과 로젠지를 제조하는데 유용하다.
[0351] 사용가능한 액상 경구 투여 형태의 비제한적인 예로는 발포형 과립으로부터 재조성된 발포형 제제 및 비발포형 과립으로부터 재조성된 현탁액 및/또는 용액, 수용액, 에멀젼, 및 현탁액, 수용액을 들 수 있다.
[0352] 사용가능한 수용액의 예로는 엘릭시르 및 시럽을 들 수 있다. 본 발명에서 엘릭시르라 함은 투명하고 감미된 하이드로알코올성 제제를 말한다. 엘릭시르에 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체의 비제한적인 예로는 용매를 들 수 있다. 사용가능한 용매의 특정한 예로는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알코올 및 시럽을 들 수 있다. 본 발명에서, 시럽은 슈가, 예컨대 수크로서의 농축 수용액을 가리킨다. 시럽은 임의로 방부제를 추가로 포함할 수 있다.
[0353] 에멀젼은 이상 (two-phase) 시스템을 가리키는데 시스템 중 하나의 액체는 다른 액체중에 소형 글로뷸 형태로서 분산되어 있다. 에멀젼은 필요에 따라 수중유형 또는 유중수형일 수 있다. 에멀젼에 사용가능한 약학적으로 허용되는 담체의 비제한적인 예로는 비수성 액체, 유화제 및 방부제를 들 수 있다.
[0354] 액상 경구 투여 제형으로 재조성될 수 있는 비발포형 과립에 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 물질의 예로는 희석제, 감미료 및 습윤제가 포함된다.
[0355] 액상 경구 투여 제형으로 재조성될 수 있는 발포형 과립에 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 물질의 예로는 유기산 및 이산화탄소의 소스를 들수 있다.
[0356] 착색제 및 풍미제는 필요에 따라 전술한 투여 제형 모두에 사용될 수 있다.
[0357] 사용가능한 방부제의 특정예로는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 소듐 벤조에이트 및 알코올을들 수 있다.
[0358] 에멀젼에 사용가능한 비수성 액체의 특정 예로는 미네랄 오일과 면실유를 들 수 있다.
[0359] 사용가능한 유화제의 특정예로는 젤라틴, 아카시아, 트라가칸트, 벤토나이트 및 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트를 들 수 있다.
[0360] 사용가능한 현탁제의 특정예로는 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 펙틴, 트라가칸트, 비검 및 아카시아를 들 수 있다. 희석제는 락토스와 수크로스를 포함한다. 감미료로는 수크로스, 시럽, 글리세린 및 인공감미료 예컨대 소듐 시클라메이트 및 사카린을 들 수 있다.
[0361] 사용가능한 습윤제의 특정예로는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올리에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 들 수 있다.
[0362] 사용가능한 유기산의 특정예로는 시트르산과 타르타르산을 들 수 있다.
[0363] 발포형 조성물에 사용가능한 이산화탄소의 소스로는 중탄산나트륨과 탄산나트륨을 들 수 있다. 착색제는 승인된 모든 수용성 FD 및 C 염료, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
[0364] 사용가능한 풍미제의 특정예로는 과일과 같은 식물로부터 추출된 천연 향료, 및 기분좋은 맛 감각을 불러 일으키는 화합물들의 합성 블렌드를 들 수 있다.
[0365] 고체 투여 제형의 경우, 예컨대 프로필렌 카르보네이트, 식물성 오일 또는 트리글리세라이드 중의 용액 또는 현탁액이 젤라틴 캡슐에 캡슐화되는 것이 좋다. 이러한 용액, 및 제법 및 이들의 캡슐화는 미국특허 Nos. 4,328,245; 4,409,239; 및 4,410,545에 설명되어 있다. 액체 투여 제형의 경우, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액을 충분한 양의 약학적으로 허용되는 액체 담체, 예컨대 물로 희석하여 보다 쉽게 투여 측정될 수 있도록 한다.
[0366] 별법으로, 활성 화합물 또는 염을 식물성 오일, 글리콜, 트리글리세라이드, 프로필렌 글리콜 에스테르 (예컨대 프로필렌 카보네이트) 및 기타 담체 중에 용해 또는 분산시키고, 이들 용액 또는 현탁액을 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 쉘에 캡슐화시킴으로써 액상 또는 반고상 경구용 포뮬레이션을 제조할 수 있다. 기타 유용한 포뮬레이션에는 미국특허 Re 28,819 및 4,358,603에 개시된 것들이 포함된다.
B. 주사가능한 용액 및 에멀젼
[0367] 본 발명은 또한 비경구 투여 경로, 일반적으로 피하, 근육내 또는 정맥내 주사에 의해 특징지어지는 비경구 투여에 의해 보 발명의 화합물을 투여하도록 설계된 조성물에 관한 것이기도 하다. 주사가능한 제제들은 통상적인 어떤 형태여도 무방하며, 예컨대 액상 용액 또는 현탁액, 주사하기 전에 액체 중 용액 또는 현탁액으로 적합한 고상 제형, 또는 에멀젼 형태로 제조될 수 있다.
[0368] 본 발명에 따라 주사가능한 제제와 공주사되는데 이용될 수 있는 부형제의 비제한적인 예로는 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤 또는 에탄올을 들 수 있다.
주사가능한 조성물은 또한 필요에 따라 소량의 비독성 보조물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 안정화제, 용해도 증강제 및 기타 그러한 제제, 예를 들어 소듐 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올리에이트 및 시클로덱스트린을 함유할 수 있다. 서방형 또는 예컨대 일정 수준의 투여량이 유지 (예컨대 미국특허 3,710,795)되도록 하는 지속 방출형 시스템의 임플랜테이션 역시도 본 발명에 포괄된다. 이러한 비경구용 조성물에 함유되는 활성 화합물의 백분율은 대상자의 요구사항과 화합물의 활성 뿐만 아니라 그의 본질적인 특성에 크게 의존한다.
[0369] 포뮬레이션의 비경구 투여 경로에는 정맥내, 피하 및 근육내 투여가 포함된다. 비경구 투여용 제제에는 주사용 멸균 용액, 멸균 건조 용액 제품, 예컨대, 사용직전에 용매와 결합될 본 명세서에 설명된 동결건조된 분말, 피하용 정제, 주사용 멸균 용액, 사용 직전에 비히클과 결합될 멸균 건조된 불용성 제품 및 멸균 에멀젼이 포함된다. 용액은 수성 또는 비수성일 수 있다.
[0370] 정맥 투여할 경우, 적절한 담체의 예로는 생리식염수 또는 인산완충염수 (PBS) 및농후제와 가용화제, 예컨대 글루코스, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 및 그의 혼합물을 함유하는 용액을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
[0371] 비경구용 제제에 임의로 사용가능한 약학적으로 허용되는 담체의 비제한적인 예로는 수성 비히클, 비수성 비히클, 항미생물 제제, 등장성 제제, 완충제, 항산화제, 국소마취제, 현탁 및분산제, 유화제, 시퀘스터링 또는 킬레이팅제 및 기타 약학적으로 허용가능한 물질을 들 수 있다.
[0372] 사용가능한 수성 비히클의 예로는 주사용 염화나트륨, 주사용 링커액, 주사용 등장성 덱스트로스, 주사용 멸균수, 주사용 덱스트로스 및 락테이티드 링거액을 들 수 있다.
[0373] 필요에 따라 사용될 수 있는 비수성 비경구용 비히클의 예로는 식물 기원의 고정 오일, 면실유, 옥수수유, 참기름 및 땅콩 기름을 들 수 있다.
[0374] 제제를 보관용으로 설계된 복수 투여용 용기에 포장하여, 복수개의 분주액들을 제거할 경우, 정균 또는 정진균 농도의 항미생물제를 이러한 비경구 제제에 첨가할 수 있다. 사용가능한 항미생물제의 예로는 페놀 또는 크레졸, 머큐리알, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-히드록시벤조산 에스테르, 티메로살, 벤잘코늄 클로라이드 및 벤제토늄 클로라이드를 들 수 있다.
[0375] 사용가능한 등장화제의 예로는 염화나트륨과 덱스트로스를 들 수 있다. 사용가능한 완충제의 예로는 포스페이트 및 시트레이트를 들 수 있다. 사용가능한 항산화제의 예로는 소듐 비설페이트를 들 수 있다. 사용가능한 국소마취제의 예로는 프로카인 염산염을 들 수 있다. 사용가능한 현탁제 및 분산제의 예로는 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 들 수 있다. 사용가능한 유화제의 예로는 폴리소르베이트 80 (TWEEN 80)을 들 수 있다. 금속 이온의 시퀘스터링제 또는 킬레이팅제에는 EDTA가 포함된다.
[0376] 약학적 담체는 또한 필요에 따라 수혼화성 비히클로서 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜과 pH 조절용으로 수산화나트륨, 염산, 시트르산 또는 락트산을 함유할 수 있다.
[0377] 비경구 포뮬레이션 중의 저해제의 농도는 일회 주사에 의해 소망하는 약리학적 효과를 제공하는데 충분한 약학적 유효량이 얻어지도록 조절할 수 있다. 저해제의 정확한 농도 및/또는 사용될 복용량은 궁극적으로는 당업계에 알려진 바와 같이, 환자 또는 동물의 연령, 체중 및 상태에 따라 달라질 것이다.
[0378] 단위 투여 비경구 제제를 앰풀, 바이알 또는 바늘 달린 시린지에 포장할 수 있다. 비경구 투여를 위한 모든 제제는 기술 분야에 알려지고 실시되는 바와 같이 멸균되어야 한다.
[0379] 주사가능한 제제는 국소 투여 및 전신 투여에 적합하게 설계될 수 있다. 일반적으로 치료 유효 투여량에는 치료하거자 하는 조직(들)에 HSP90 저해제를 적어도 약 0.1% w/w 내지 약 90% w/w 또는 그 이상, 바람직하게는 1% w/w 이상의 HSP90 저해제를 함유하도록 한다. 저해제는 한번 투여될 수도 있고, 일정 간격을 두고 투여받고자 하는 양을 수차례로 나누어 투여할 수도 있다. 정확한 투여량과 치료 기간은 그 조성물이 비경구적으로 투여되는 위치, 공지 테스트 프로토콜에 의해 실험적으로 측정되거나 또는 시험관내 또는 생체내 시험 데이타로부터 외삽에 의해, 측정될 수 있는 다른 여러가지 인자와 캐리어에 따라 달라진다. 농도값과 투여량값은 또한 처리되는 개체의 연령과도 관계가 있다. 어떤 특정 대상자에 있어서도, 특별한 투여량 섭생(regimens)은 그 개체의 필요와 그 포뮬레이션의 투약을 결정하고 감독하는 주치의의 전문적 판단에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 발명에 제시된 농도 범위는 어디까지나 설명을 위한 것으로서 본 발명의 범위와 실시 상태가 이에 한정되는 것으로 해석되어서는 아니된다.
[0380] HSP90 억제제는 필요에 따라 마이크로화되어 현탁될 수도 있고 또는 다른 형태들이 보다 가용성인 활성 성분을 생선하도록 도는 전구약물을 생산하도록 특징화될 수 있다. 얻어진 혼합물의 제형은 여러 인자, 특히 선택된 담체 또는 비히클에서 상기 화합물의 의도된 투여 방법과 용해드를 포함하는 여러가지 인자들에 의해 달라질 것이다. 농축의 효과는 질병 상태의 증상을 경감시키는데 실험적으로 측정할 수 있다.
C. 동결건조 분말
[0381] 본 발명의 화합물은 동결건조된 분말로서 제조될 수도 있으며 이는 용액, 에멀젼 및 다른 혼합물로서 투여될 수 있도록 재조성될 수 있다. 동결건조 분말은 또한 고체 또는 겔로서 제형화될 수도 있다.
[0382] 덱스트로스 또는 기타 적절한 부형제를 함유하는 인산나트륨 완충액에 화합물을 용해시킴으로써 멸균, 동결건조 분말을 제조할 수 있다. 이 용액을 멸균 여과시킨 다음 당업자에게 익히 알려진 표준 조건 하에서 동결건조시킴으로써 목적하는 포뮬레이션이 제공된다. 요약하면, 동결건조 분말은 적절한 완충액, 예컨대 시트레이트, 인산나트륨 또는 인산칼륨 또는 기타 당업자에게 알려진 일반적으로 약 중성 pH의 완충액에, 덱스트로스, 소르비톨, 프럭토스, 콘시럽, 자일리톨, 글리세린, 글루코스, 수크로스, 또는 기타 적절한 제제를 약 1-20%, 바람직하게는 약 5 내지 15%의 양으로 용해시킴으로써 임의 제조할 수 있다. 이어서, 얻어진 혼합물에 HSP90 저해제를 바람직하게는 실온에서, 더욱 좋기로는 약 30-35℃에서 첨가하고 용해될 때가지 교반한다. 목적하는 농도가 될 때까지 완충액을 더 첨가하여, 결과적인 혼합물을 희석한다. 얻어진 혼합물을 멸균 여과하거나 또는 입자를 제거하여 멸균성을 보장하고, 동결건조용 바이알에 넣는다. 각각의 바이알은 단일 투여용 또는 복수 투여용 일 수 있다.
D. 국소 투여용 포뮬레이션
[0383] 본 발명의 화합물은 국소용 혼합물로서 투여될 수도 있다. 국소용 혼합물은 국소용 및 전신 투여용으로 사용될 수 있다. 얻어진 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀젼 등일 수 있고 크림, 겔, 연고, 에멀젼, 용액, 엘릭시르, 로션, 현탁제, 팅쳐, 페이스트, 포말, 에어로졸, 이리게이션, 스프레이, 좌약, 붕대, 피부 팻치 또는 기타 국소 투여에 적합한 포뮬레이션일 수 있다.
[0384] HSP90 저해제는 흡입에 의한 것처럼 국소용 에어로졸로서 제형화될 수 있다 (예컨대 염증성 질환, 특히 천식 치료에 유용한 스테로이드 전달을 위한 에어로졸에 관하여 기재하고 있는 미국특허 4,044,126, 4,414,209, 4,364,923 참조). 호흡기로 투여될 이들 포뮬레이션은 에어로졸 또는 네불라이져용 용액 형태일 수 있으며, 또는 취입용 마이크로미세 분말, 단독으로 또는 락토오스와 같은 불활성 담체와 함께 병용될 수 있다. 이러한 경우, 포뮬레이션 입자는 일반적으로 50 마이크론 미만의 직경, 바람직하게는 10 마이크론 미만의 직경을 가질 수 있다.
[0385] 저해제는 또한 국소용 또는 국부 적용을 위해, 겔, 크림, 및 로션의 형태로서예컨대 피부 및 예컨대 눈과 같은 점막에 적용하도록 만들어질 수 있으며, 또는 눈에 적용하거나 또는 인트라시스터날 또는 인트라스파이날 적용을 위한 국소 투여용으로 만들어질 수 있다. 국소 투여에는 경피 전달이 포괄되며 눈, 점막 또는 흡입 요법을 위한 투여 경로도 모두 이에 포함된다. HSP90 저해제를 단독으로 또는 기타 약학적으로 허용되는 부형제와 조합적으로 함유하는 코에 사용하기 위한 용액도 투여가능하다.
E. 기타의 투여 경로를 위한 포뮬레이션
[0386] 치료하고자 하는 질병 상태에 따라, 국소 적용, 경피 팻치, 직장 투여와 같은 기타 투여 경로도 이용가능하다. 예컨대, 직장 투여를 위한 약학적 투여 제형은 전신 효과를 보기 위한 직장용 좌약, 캡슐 및 정제이다. 직장용 좌약은 체온에서 용융하거나 연화되어 1종 이상의 약학적 또는 치료적 활성 성분을 방출시키는, 항문에 삽입하기 위한 고형 몸체를 의미한다. 직장용 좌제에 사용가능한 약학적으로 허용가능한 물질은 융점을 높이기 위한 베이스 또는 비히클 및 물질이다. 베이스의 예로는 코코아 버터 (테오브로마 오일), 글리세린-젤라틴, 카보왁스, (폴리옥시에틸렌 글리콜) 및 지방산의 모노-, 디- 및 트리글리세라이드의 적절한 혼합물을 들 수 있다. 여러가지 베이스의 조합을 이용할 수 있다. 좌약의 융점을 높이기 위한 물질로는 스퍼마세티 및 왁스를 들 수 있다. 직장용 좌약은 압착법 또는 성형법에 의해 제조할 수 있다. 직장용 좌약의 일반적인 중량은 약 2 내지 3 gm이다. 직장 투여를 위한 정제 및 캡슐은 경구 투여용 포뮬레이션에서 사용된 것과 동일한 약학적으로 허용가능한 물질과 동일한 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
F. 포뮬레이션의 예
[0387] 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 특정한 경구, 정맥 및 정맥 투여용 포뮬레이션을 다음에 예시한다. 이들 포뮬레이션은 사용되는 특정 화합물과 그 사용 목적에 따라 변할 수 있다.
Figure pct00125
Figure pct00126
투여량, 숙주 및 안전성
[0388] 본 발명의 화합물은 안정하며 안전하게 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 다양한 대상자들 (예컨대 인간, 비인간 포유동물 및 비포유동물)에 대해 HSP90 저해제로서 유용하다.
[0389] 최적 투여량은 이러한 조건, 예컨대, 대상의 유형, 대상의 체중, 증상의 위중도, 투여 경로 및 사용되는 특정 화합물의 특이한 특성 등에 따라 달라질수 있다. 일반적으로, 허용가능한 일일 유효량은 치료되는 병태를 둔화 또는 제거하는데 충분한 효과적인 양을 말한다. 일반적으로, 성인 (체중 약 60 kg)에 대한 1일 경구 투여량은 약 1 내지 1000 mg, 약 3 내지 300 mg, 또는 약 10 내지 200 mg이다. 1일 투여량은 하루 한번 투여되거나 또는 복수회로 나누어 (예컨대 2회 또는 3회) 투여될 수 있다.
HSP90 저해제를 포함하는 키트 ( kits ) 및 제품( articles of manufacture )
[0390] 본 발명은 또한 HSP90와 연관된 질병을 치료하기 위한 키트 및 기타 제품에 관한 것이기도 하다. 여기서 질병은 그 병태의 병리학 및/또는 증상학에 기여하는 활성을 HSP90가 가지고 있는 모든 병태를 포괄한다.
[0391] 하나의 실시 상태에서, 본 발명의 저해제 1종 이상을 지시사항과 함께 포함하는 키트가 제공된다. 지시사항에는 투여될 조성물이 대상으로 하는 질병 상태, 보관 정보, 복약 정보 및/또는 조성물의 투여 방법에 관하나 지시사항이 포함될 수 있다. 키트는 또한 포장재를 함유할 수도 있다. 포장재는 조성물을 수납하기 위한 용기를 포함할 수 있다. 키트는 또한 조성물을 투여하기 위한 시린지와 같은 부가적인 성분을 임의로 포함할 수 있다. 키트는 단일 또는 복수 투여 제형으로 조성물을 포함할 수 있다.
[0392] 또 다른 실시 상태에서, 본 발명의 저해제 1종 이상을 포장재와 조합하여 포함하는 제품이 제공된다. 포장재는 조성물을 수납하기 위한 용기를 포함할 수 있다. 용기는 필요에 따라 투여될 투여될 조성물이 대상으로 하는 질병 상태, 보관 정보, 복약 정보 및/또는 조성물의 투여 방법을 나타내는 라벨을 포함할 수 있다. 키트는 또한 조성물을 투여하기 위한 시린지와 같은 부가적인 성분을 임의로 포함할 수 있다. 키트는 단일 또는 복수 투여 제형으로 조성물을 포함할 수 있다.
[0393] 본 발명에 따른 키트와 제품에 사용되는 포장재는 분할된 병 또는 분할된 포일 패킷과 같은 분할된 용기를 복수개 형성할 수 있다. 용기는 약학적으로 허용가능한 소재, 예컨대 종이 또는 카드보드 박스, 유리병 또는 플라스틱병 또는 항아리, 재밀봉가능한 백 (예컨대, 다른 용기에 덜기 위한 정제의 "리필" 보관용 백), 또는 치료 스케쥴에 따라 팩을 누르면 개별 투여량이 나오도록 한 블리스터 팩과 같이 당업자에게 잘 알려진 통상적인 형태와 모양으로 만들어질 수 있다. 사용되는 용기는 관련된 정확한 제형에 따라 달라질 것이다. 예컨대, 카드보드 박스는 액체 현탁액을 수납하는데 잘 사용되지 않는다. 단일 투여 제형을 판매하기 위해 하나의 포장에 두개 이상의 용기가 사용될 수 있다. 예컨대, 정제를 병에 담고 이를 다시 박스에 담을 수 있다. 일반적으로 키트는 개별 성분들의 투여에 대한 지시사항을 포함한다. 키트 형태는 개개 성분들이 서로 다른 투여 제형으로서, 다른 투여 기간 동안, 투여되는 것이 바람직한 경우 (예컨대, 경구, 국소, 경피 및 비경구), 또는 처방의사가 이들 복합 성분의 개별적 성분들를 적정화하는 것이 필요한 경우 특히 바람직하다.
[0394] 본 발명에 따른 키트의 한가지 특정예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장 산업 분야에 잘 알려져 있으며 약학적 투여 제형 (정제, 캡슐제 등)을 포장하는데 널리 이용되고 있다. 블리스터 팩은 이란적으로 바람직하게는 투명한 플라스틱 소재의 포일로 덮인 비교적 뻣뻣한 소재 시트로 구성된다. 포장 공정이 진행되는 동안, 이 플라스티 포일 안에 함요부(recesses)이 형성된다. 이 함요부의 크기와 모양은 개별적인 정제 또는 캡슐이 알맞게 포장될 정도이며 또는 포장될 정제 및/또는 캡슐을 복수개 수납할 수 있을 크기와 모양일 수도 있다. 이어서, 정제 또는 캡슐을 이 함요부에 넣고 비교적 뻣벗한 소재의 시트를 함요부가 형성면과 반대쪽의 포일 면에 플라스틱 포일을 밀봉시킨다. 그 결과, 정제 또는 캡슐을 원하는대로 플라스틱 호일과 시트 사이의 함요부에 개별적으로 또는 집합적으로 포장할 수 있다. 바람직하게는 상기 시트의 강도는 함요부에 압력을 가했을 때 블리스터 팩으로부터 정제나 캡슐이 제거될 수 있도록 함요부 면의 시트가 터지게 되는 정도인 것이 좋다. 상기 터진 부분으로부터 정제나 캡슐을 꺼낼 수 있다.
[0395] 키트의 또 다른 특정 실시 상태는 원하는 용도에 따라 하루 한번 투여량을 분배하도록 설계된 디스펜서이다. 바람직하게는, 이 디스펜서에는 복약 스케쥴을 더욱 용이하게 하도록 기억 보조수단(memory-aid)가 구비된 것이 좋다. 이러한 기억보조수단의 한가지 예는 이미 분배된 일일 투여량 횟수를 가리키는 기계적인 카운터이다. 이러한 기억보조수단의 또 다른 예는 배터리로 구동되는 액정 표시부 또는 오디오 리마인더 신호가 구비된 마이크로칩 메모리으로서, 예컨대, 이러한 장치는 마지막 복용일을 표시하거나 다음번 복용일을 상기시키는 기능을 한다.
HSP90 저해제의 제조
[0396] 본 발명에 따르느 화합물을 합성하기 위한 다양한 방법이 개발될 수 있다. 이들 화합물의 대표적인 합성법을 실시예에 제공한다. 그러나, 본 발명의 화합물들은 다른 사람들이 고안할 수 있는 다른 합성 경로에 의해서도 합성될 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물의 합성식
[0397] 본 발명에 따른 화합물들은 후술하는 반응식에 따라 합성할 수 있다. 당업자라면 다른 반응식도 쉽게 고안할 수 있을 것이다. 그 밖의 다양한 용매, 온도 및 기타 반응 조건을 이용하여 반응 수율을 최적화시킬 수 있다.
[0398] 이하의 반응에서는 반응성 관능기, 예컨대 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시기가 반응에 원치 않게 참여하는 것을 회피하도록, 이들이 최종 산물에 유지되는 것이 요구될 경우, 상기 관능기를 보호시킬 필요가 있을 수 있다. 통상적인 보호기는 예컨대 P.G.M. Wuts 및 T.W. Greene in "Geene's Protective Groups in Organic Synthesis " 제4판, John Wiley and Sons, 2007에 설명된 표준 방법에 따라 사용될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00127
[0399] 알데히드 1A를 아세톤 유도체 1B과 반응시켜 에논 1C를 얻는다(단계 1). 에논 1C를 말로네이트 유도체 1D로 처리한 다음 비누화 및 탈카르복실화시켜 비닐산 (vinylogous acid) 1E을 얻는다(단계 2). 산 클로라이드 1F로 C-아실화시켜 트리온 1G를 얻는다(단계 3). 피롤리딘 존재 하에 1G를 구아니딘으로 처리하여 디히드로퀴나졸린온 1H을 얻는다(단계 4). 보론 에스테르1 I와 스즈키(Sukuzi) 커플링시켜 (단계 5) 화합물 1J를 얻는다. 환류 피리딘 중에서 알콕시아민 1K과 반응시키고(단계 6), 필요한 경우 탈보호시켜 (단계 7), 옥심 에테르 1L을 얻는다. SFC를 통해 키랄 분리시킴으로써 두가지 에난티오머 1M 및 1N을 모두 얻는다.
[반응식 2]
Figure pct00128
[0400] 티타늄테트라에톡사이드 존재 하에 알데히드 2A를 키랄 설핀아미드 2B와 반응시켜 이민 2C을 얻는다(단계 1). 설핀아미드를 2D의 리포르마츠키(Reformatsky) 시약으로 처리하여 키랄 설핀아미드 2E만을 얻고 (단계 2), 이어서 산-촉매 탈보호시켜 키랄 β-아미노산 2F를 얻는다(단계 3). 아민을 관능화된 디케텐 2G와 반응시켜 아미드 2H를 얻고(단계 4) 이어서, 메톡사이드로 처리하여 디크만(Dieckmann) 축합 산물 2I 을 얻는다(단계 5). 비닐산 2I을 아세틸구아니딘과 반응시켜 축합 산물 2J를 얻는다 (단계 6). 데이비(Davy's) 시약 또는 로슨(Lawesson's) 시약과 같은 티올화 시약을 이용하여, 락탐 2J를 티오락탐 2K로 전환시킨다(단계 7). 티오락탐 2K를 치환된 알콕시아민 2L으로 처리함으로써 아미딘 2M으로 전환시킨다.(단계 8). 마지막으로, 보론 에스테르 2N과 스즈키(Sukuzi) 커플링시키고 (단계 9), 필요하다면 탈보호시켜(단계 10), 최종 산물 2O을 얻는다.
[반응식 3]
Figure pct00129
[0401] 알데히드 3A를 아세톤 유도체 3B와 반응시켜 에논 3C을 얻는다(단계 1). 에논 3C를 말로네이트 유도체 3D로 처리한 다음 비누화 및 탈카르복실화시켜 비닐산 3E을 얻는다 (단계 2). 산 클로라이드 3F로 C-아실화시켜 트리온 3G를 얻는다(단계 3). 비닐산을 아세틸화시켜 3H를 얻고(단계 4), 염기성 조건 하에서 이를 다시 말로노니트릴로 처리하여 3I을 얻는다(단계 5). 비스니트릴 3I를 암모니아로 처리하여 아미노피리딘 3J를 얻는다 (단계 6). 보론 에스테르 3K와 스즈키(Sukuzi) 커플링시켜 (단계 7) 화합물 3L를 얻는다. 환류 피리딘 중에서 알콕시아민 3M과 반응시키고 (단계 8), 필요하다면 탈보호시켜 (단계 9), 옥심 에테르 3N을 얻는다. SFC에 의해 키랄 분리하여 두가지 에난티오머, 3O 및 3P를 모두 얻는다.
[0402] 또한, 다양한 R7 부분에 억세스하기 위해 다음의 변환 시리즈를 이용하여 3L을 처리할 수 있다. 아미노피리딘 3L을 그의 아세틸 유도체 3Q로서 보호시킨다(단계 10). 니트릴 3Q를 HCl로 처리하여 산 3R을 얻는다 (단계 11). 디페닐포스포릴 아지드에 의해 유도된 커티우스(Curtius) 재배열 (단계 12)에 의해 아닐린 3S을 얻는다. 마지막으로, 샌드마이어(Sandmeyer) 화학을 통해 아닐린 3S을 페놀 3T로 변환시킬 수 있다. 중간체 3Q, 3R, 3S, 및 3T는 어느 것이든 단계 8 및 9에서와 같이 관능화시켜 대응하는 옥심 에테르를 만들 수 있고, 이를 SFC를 통해 키랄 분리시킬 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00130
[0403] 티타늄 테트라에톡사이드 존재 하에 알데히드 4A 를 키랄 설폰아미드 4B와 반응시켜 이민 4C를 얻는다(단계 1). 설핀아미드를 리포르마츠키(Reformatsky) 시약 4D 로 처리하여 에난티오머적으로 순수한 설폰아미드 4E만을 얻고 (단계 2) 이를 산-촉매 탈보호시켜 β-아미노산 4F를 얻는다(단계 3). 아민을 관능화된 디케텐 4G와 반응시켜 아미드 4H를 얻고 (단계 4) 이를 메톡사이드로 처리하여 디크만(Dieckmann) 축합 산물 4I를 얻는다(단계 5). 산화 후, 비스니트릴 4I를 암모니아와 반응시켜 축합 산물 4J를 얻는다(단계 6). 데이비 (Davy's) 시약 또는 로슨(Lawesson's) 시약과 같은 티올화 시약을 이용하여 락탐 4J를 티오락탐 4K로 전환시킨다 (단계 7). 치환된 알콕시아민 4L로 처리함으로서 티오락탐 4K를 아미딘 4M으로 전환시킨다 (단계 8). 마지막으로, 보론 에스테르4 N와 스즈키(Sukuzi) 커플링시키고 (단계 9) 필요하다면 탈보호시켜 (단계 10) 최종 산물 4O을 얻는다.
[반응식 5]
Figure pct00131
[0404] 머큐리 아세테이트 존재 하에 티오락탐 2K를 보호된 히드록실아민 5(예컨대, 보호된 TBS)와 반응시켜 아미딘 5B를 얻은 다음 산 촉매 탈보호시켜 히드록실 유도체 5C를 얻는다. 염기, 예컨대 Cs2CO3 중에서 적절한 할로알킬 5D로 알킬화시켜 옥심 에테르 5E를 얻은 다음, 예컨대 보론산 5C와 스즈키(Sukuzi) 커플링시키고, 필요하다면 탈보호시켜 생성물 5F를 얻는다.
[반응식 6]
Figure pct00132
[0405] 강한 티오친화기 (thiophile; 예컨대 머큐리 아세테이트) 존재 하에티오락탐 2K를 보호된 히드록실아민 6(예컨대, 보호된 TBS)과 반응시켜 아미딘 6B 를 얻는다. 보론 에스테르 6C를 이용하여 아릴화 반응 (예컨대 스즈키 커플링)시키고 탈보호시켜 히드록실 유도체 6D를 얻는다. 예컨대 Cs2CO3와 같은 염기중에서 적절한 할로알킬 6E로 알킬화시켜 생성물 6F를 얻는다.
[0406] 전술한 반응식에서, 달리 언급하지 않아도 다양한 여러가지 치환기들을 다양한 여러가지 치환기로부터 선택하 수 있다.
일반 공정
[0407] 본 발명에 따른 특정 화합물들은 다른 원자와 결합하여 그 화합물에 특정 입체화학 (에컨대 키랄 중심)을 부여하는 원자들을 갖는다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 본 발명에 따른 화합물들의 합성은 여러가지 입체이성질체 (즉, 에난티오머 및 부분입체이성질체)의 특정 혼합물을 결과시킬 수 있다. 특정한 입체화학이 명시되지 않는 한, 화합물 표시에 다른 모든 가능한 입체이성질체가 모두 포괄되는 것으로 의도된다.
[0408] 본 발명에 따른 화합물들은 또한 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성적인 분해제와 반응시킴으로써 부분입체이성질체 화합물들의 쌍을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리한 다음 광학적으로 순수한 에난티오머를 회수함으로써, 그들의 개별적인 입체이성질체로서 제조될 수 있다. 화합물의 공유적 부분입체이성질체 유도체를 이용하여 에난티오머를 분리할 수는 있지만, 분리가능한 복합체들이 바람직하다 (예컨대, 결정성 부분입체이성질체 염).
[0409] 본 발명의 화합물들은 그의 유리 염기 형태를 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기산과 반응시킴으로써 약학적으로 허용가능한 산부가염 형태로 제조될 수도 있다. 또는, 화합물의 유리 산 형태를 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기와 반응시킴으로써 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기 부가염 형태로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는데 적합한 무기 및 유기 산 및 염기들은 본 출원의 정의 설명란에 제시되어 있다. 별법으로, 출발 물질 또는 중간체의 염을 이용하여 화합물의 염 형태를 제조할 수 있다.
[0410] 본 발명 화합물의 유리 산 도는 유리 염기를 대응하는 염기 부가염 또는 산부가염 형태로부터 제조할 수 있다. 예컨대, 산부가염 형태의 화합물을 적절한 염기 (예컨대, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리함으로써 대응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다. 염기 부가염 형태의 화합물은 적절한 산 (예컨대 염산 등)으로 처리함으로써 대응하는 유리산으로 전화될 수 있다.
[0411] 본 발명에 따른 화합물의 N-옥사이드는 당업자에게 알려진 방법에 의해 제조할 수 있다. 예컨대, 적절한 불활성 유기 용매 (예컨대 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소) 중 약 0℃에서, 화합물의 비산화 형태를 산화제 (예컨대 트리플루오로아세트산, 퍼말레산, 퍼벤조산, 퍼아세트산, 메타-클로로퍼옥시벤조산 등)로 처리함으로써 N-옥사이드를 제조할 수 있다. 별법으로, 적절한 출발 물질의 N-옥사이드로부터 화합물의 N-옥사이드를 제조할 수 있다.
[0412] 적절한 불활성 유기 용매 (예컨대, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중에서 0-80℃에서 화합물의 N- 옥사이드를 환원제 (예컨대, 황, 이산화황, 트리페닐포스핀, 리튬 보로하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드, 삼염화인, 트리브로마이드등)로 처리함으로써 산화되지 않은 형태의 화합물들을 제조할 수 있다.
[0413] 당업자에게 알려진 방법 (예컨대, Saulnier et al. (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985)에 따라 화합물의 전구약물 유도체를 제조할 수 있다. 예컨대, 비유도형 화합물을 적절한 카르바밀화 제제 (예컨대, 1,1-아실옥시알킬카보노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카보네이트 등)와 반응시킴으로써 적절한 전구약물을 만들 수 있다.
[0414] 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 화합물의 보호된 유도체를 만들 수 있다. 보호기의 생성 및 그의 제조에 관한 상세한 기술 설명은 P.G.M. Wuts 및 T.W. Greene, and "Greene's Protecting Groups in Organic Synthesis " 제4판, John Wiley & Sons, Inc. 2007에서 찾아볼 수 있다.
[0415] 본 발명에 따른 화합물들은 용매화물 (예컨대, 수화물)로서, 본 발명의 방법으로부터 간편하게 제조할 수 있거나 또는 본 발명의 방법으로부터 형성된다. 본 발명 화합물의 수화물은 디옥신, 테트라히드로퓨란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화시킴으로써 간편하게 제조할 수 있다.
[0416] 본 발명은 또한 (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(S)-3,4-디히드록시부틸 옥심 벤조에이트, A형을 제공한다.　(R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(S)-3,4-디히드록시부틸 옥심 벤조에이트, A형의 제조는 용매로부터의 결정화에 의해 일반적으로 수행된다. 실제로, 적절한 용매에는 클로로포름, 톨루엔, 아세토니트릴 및 아세톤이 포함된다. 반용매, 즉, 선택된 용매보다 화합물이 덜 녹는 용매(들) 역시도 사용할 수 있다. 용매의 부피는 중요하지 않으나, 편리를 위해 최소량을 유지하여야 한다. 임의로, 결정화는 A형으로 접종시킬 수 있다. 이러한 방법은 일반적으로 2시간 내지 수일이 소요된다. 용해를 종결시킨 후 석출"결정화하다", "결정화", 및 "결정화하는" 등의 용어는 완전한 용해와 관련되지 않은 석출 및 슬러리 공정을 수반하는 용해를 종결시키기 위함이다.
[0417] (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(S)-3,4-디히드록시부틸 옥심 벤조에이트, A형은 X-선 회절에 의해 특징지어질 수 있다. 표준 분말 X-선 회절 기술에 의해 얻은 A형의 분말 X-선 회절그래프를 도 2에 제공하였다. 표준 분말 회절계는 일반적으로 구리 소스, 일차 빔 모노크로메이터, 및 위치감작 검출기를 장착한다. 일반적으로 발산 슬릿을 이용하여 입사광을 약 1O평행화시킨다. 광원은 일반적으로 40 kV 및 30 mA에서 작동한다. 스텝 폭 0.02 내지 0.04도 2 쎄타를 이용하여 3도 내지 120도 2 쎄타에서 X-ray 분말 회절 데이타를 수집할 수 있다. 실리콘 스탠다드 또는 기타 적절한 스탠다드 물질을 이용하여 회절계를 보정할 수 있다. 많은 현대식 회절계에는 데이터가 수집되는 동안 샘플의 회전을 가능케 하도록 움직일 수있는 각도계가 구비되어 있다. X선 회절 피크의 비교 강도는 바람직한 배양 및 기타 인자에 의해 달라질 수 있다. 따라서, A형 샘플은 이러한 인자들을 완화시키기 위한 가공, 예컨대, 마노 모르타르와 막자 또는 기타 기구에서 샘플을 분쇄하는 것과 같은 가공이 필요할 수 있다. 회절 피크의 상대적인 강도의 차이는 (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(S)-3,4-디히드록시부틸 벤조에이트, A형과 일치하는 후천 패턴을 배제하는 것은 아님을 이해하여야 한다. 또한, 2에 도시된 피크들의 서브세트만으로도 (어떤 경우에는 단지 하나의 피크만으로) (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(S)-3,4-디히드록시부틸 벤조에이트, A형을 확인gkf 수 있다.
[0418] A형은 또한 열분석, 일반적으로 시차주사열량계 (DSC) 및 열중력계에 의해서도 특징화될 수 있다. 도 3은 A형의 DSC와 열중력계에 의한 써모그램을 도시한다. DSC 써모그램은 128℃에서 하나의 흡열 이벤트를 도시하는데 이는 융점과 일치하는 것이다.
[0419] 본 발명의 방법, 반응식 및 실시예에서 사용되는 기호 및 개념들은 현대 과학 문헌, 예컨대, Journal of the American Chemical Society 또는 the Journal of Biological Chemistry에서 사용되는 것과 일치하는 것이다. 아미노산 잔기를 나타내는데는 일반적으로 표준 단일 문자 또는 3문자 약어를 사용하였으며, 달리 언급하지 않는 한 L-배열로 간주한다. 달리 언급하지 않는 한, 모든 출발 물질들은 시중 업체로부터 구입하였으며 추가 정제 없이 그대로 사용하였다. 특히, 다음의 약어들이 실시예 및 명세서 전반에 걸쳐 사용되었다.
Figure pct00133
Figure pct00134
[0420] 에테르 또는 Et2O라는 호칭은 디에틸 에테르를 가리킨다; 염수는 NaCl의 포화수용액을 가리킨다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 온도는 ℃ (섭씨) 기준이다. 모든 반응은 실온에서 불활성 분위기 하에서 수행한다.
[0421] Bruker Avance 400 상에서 1H NMR 스펙트럼을 기록하였다. 화학 이동을 파트 퍼 밀리언 (ppm)으로서 표시하였다. 커플링 상수는 Hertz (Hz) 단위로 한다. 분할 패턴은 명확한 다분할성을 나타내며 s (단일), d (이중), t (삼중), q (사중), m (다중), br (넓음)을 의미한다.
[0422] 저해상도 질량 스펙트럼 (MS) 및 화합물 순도 데이타를 전기분무 이온화(ESI) 소스, UV검출기 (220 및 254 nm), 및 증발 광산란 검출기(ELSD)가 구비된 Waters ZQ LC/MS 단일 사중 시스템 상에서 구하였다. 박층 크로마토그래피는 0.25 mm E.Merck 실리카 겔 플레이트(60F-254) 상에서 실시하였으며, UV광으로 가시화하였다 5% 에탄올 포스포몰리브딘산, 닌히드린 또는 p-아니스알데히드 용액. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔 상에서 수행하였다(230-400 mesh, Merck).
[0423] 이들 화합물 제조시 사용된 출발 물질과 시약은 Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI), Bachem (Torrance, CA), Sigm(St. Louis, MO)로부터 구입할 수 있거나 또는 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해, 예컨대 Fieser 및 Fieser's Reagents for Organic Synthesis, vols. 1-23, John Wiley and Sons, New York, NY, 2006; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, vols. 1-5 및 supps., Elsevier Science Publishers, 1998; Organic Reactions, vols. 1-68, John Wiley and Sons, New York, NY, 2007; March J.: Advanced Organic Chemistry, 5th ed., 2001, John Wiley and Sons, New York, NY; 및 Larock: Compr또ensive Organic Transformations, 2nd edition, John Wiley and Sons, New York, 1999에 설명된 방법으로 직접 제조할 수 있다. 본 명세서 전반에 걸쳐 인용된 모든 문헌의 전체 개시 내용이 본 발명에 참고 통합된다.
[0424] 여러가지 입체이성질체들의 혼합물을 분리하기 위한 다양한 방법이 기술 분야에 알려져 있다. 예컨대, 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분리제와 반응시켜 부분입체이성질체 화합물 쌍을 형성시킬 수 있다. 이어서 광학적으로 순수한 에난티오머를 회수하기 위해 이 부분입체이성질체를 분리한다. 분리가능한 복합체들을 이용하여 에난티오머를 분리할 수도 있다 (예컨대, 결정성 부분입체이성질체 염). 부분입체이성질체들은 일반적으로 충분히 다른 물리적 특성 (예컨대 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 가지며, 이들 다른점을 이용하여 쉽게 분리할 수 있다. 예컨대, 크로마토그래피 또는 용해도 차에 기반한 분리/분할 기술에 의해 부분입체이성질체들을 분리할 수 있다. 화합물의 입체이성질체들을 그들의 라세미 혼합물로부터 분할하는데 이용가능한 기술에 관한 상세는 예컨대, Jean Jacques, Andre Collet, 및 Samuel H. Wilen, Enantiomers,Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981)에서 찾아볼 수 있다.
[0425] 부분입체이성질체들은 서로 다른 물리적 특성 (예컨대 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 가지며 이러한 차이를 이용하여 쉽게 분리할 수 있다. 부분입체이성질체들은 크로마토그래피에 의해, 또는 바람직하게는, 용해도차에 기반한 분리/분할 기술에 의해 분리할 수 있다. 이어서 분리제를 이용하여, 라세미화를 일으키지 않는 실질적인 수단에 의해, 광학적으로 순수한 에난티오머를 회수한다. 화합물의 입체이성질체들을 그들의 라세미 혼합물로부터 분할하는데 이용가능한 기술에 관한 상세는 예컨대, Jean Jacques, Andre Collet, 및 Samuel H. Wilen, Enantiomers,Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981)에서 찾아볼 수 있다.
[0426] 다양한 공지 기술에 의해 키랄 성분들을 분리 및 정제할 수 있다. 예컨대, 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)를 이용하여 키랄 성분들을 정제할 수 있다. 한가지 변형예에서, Berger SFC 듀얼 펌프 유체 조절 모듈과 Berger FCM 1100/1200 초임계 유체 펌프 및 FCM 1200 변형기 유체 펌프, Berger TCM 2000 오븐, 및 Alcott 718 오토샘플러가 구비된 Berger 분석 SFC system (AutoChem, Newark, DE)을 이용하여 키랄 분석 SFC/MS 분석을 실시한다. 이러한 집적 시스템은 BI-SFC Chemstation software version 3.4에 의해 제어할 수 있다. 포지티브 모드에서 작동하는 ESI 인터페이스 및 스캔 당 0.5초로 200-800 D Waters ZQ 2000 검출기를 이용하여 검출할 수 있다. 모디파이어로서 10 내지 40% 메탄올을 이용하고 암모늄 아세ㅔㅌ이트 (10 mM) 존재 또는 부재 하에 ChiralPak AD-H, ChiralPak AS-H, ChiralCel OD-H, 또는 ChiralCel OJ-H 컬럼 크로마토그래피 분리를 수행할 수 있다 (5μ4.6 x 250 mm; Chiral Technologies, Inc. West Chester, PA). 주입 압력 셋 100 bar에서 예컨대, 1.5 또는 3.5 mL/분을 비롯한 다양한 유속을 이용할 수 있다. 또한, 메탄올 0.1 mg/mL 농도 중 예컨대 5 또는 10 μL로 샘플을 주사할 수 잇다.
[0427] 또 다른 변형예에서, Berger MultiGram II SFC 정제 시스템을 이용하여 예비 키랄 분리를 실시한다. 예컨대, ChiralPak AD 컬럼 (21 x 250 mm, 10μ) 상에 샘플을 로딩시킬 수 있다. 특정 변형예에서, 분리를 위한 유속은 70 mL/min이고, 주입 용량은 최대 2 mL이며, 주입 압력은 130 bar이다. 효율을 증대시키기 위해 집적형 주입을 적용할 수 있다.
[0428] 상기 반응식과 그의 변형예에 기초한 본 발명에 따른 특정 화합물의 합성 설명을 실시예에 제시되어 있다.
본 발명의 화합물의 생물학적 활성 분석
[0429] HSP90에 대한 본 발명의 화합물의 저해 효과를 다양한 결합 분석 및 기능 분석에 의해 평가할 수 있다. HSP90의 N-말단 ATP-결합 도메인에 대한 결합은 ATP 결합 및 ATP-의존성 샤프론 활성을 저해한다는 것이 잘 알려져 있다. Roe et al . J. Med . Chem . 1999 42, 260-266. 이 문헌에는 HSP90에 대한 본 발명화합물의 친화도를 평가할 수 있는 다양한 생체내 및 시험관내 결합 분석법이 설명되어 있다. ;예컨대, Chiosis et al. Chemistry & Biology 2001 8: 289-299, Carreras et al. Anal Biochem 2003 317(1): 40-6; Kim et al. J Biomol Screen 2004 9(5): 375-81; 및 Zhou et al. Anal Biochem 2004 331(2): 349-57.
[0430] 하기 실시예 A-1은 시험관내 경쟁 형광 극성화 분석법을 제공하느 것으로, 여기서 테스트 화합물은 인간 재조합 HSP90의 결합 도메인과의 결합을 놓고 형광 프로브와 경쟁한다. 형광 (여기 λ=485 nm; 방출 λ=538 nm)을 이용하여 반응 추이를 운동학적으로 검사할 수 있다. HSP90에 대한 테스트 화합물의 결합 친화도는 극성화된 형광의 변화에 의해 측정ㅎ며; 극성화된 형광 강도는 결합된 프로브 분획에 비례한다. 새로운 소형 분자 형광 프로브, (S,E)-5-(2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-일리덴아미노옥시)에틸카르바모일)-2-(6-히드록시-3-옥소-3H-잔텐-9-일)벤조산 (TSD-FP 프로브)를 이 분석을 위해 특별히 개발하였다. 화합물 농도 및 표준 IC50 방정식에 대한 형광 강도를 비선형 곡선 피팅시킴으로써 저해 상수(IC50)를 구할 수 있다. 레퍼런스로서, 두가지 공지 HSP90 저해제인 겔다나마이신 (GM) 및 17-알릴아미노,17-데메톡시겔다나마이신(17-AAG)에 대한 IC50 값은 효소 및 TSD-FP 프로브와 함께 1시간 인큐베이션한 각각 90 nM 및 400 nM이었다. 실시예 A-1에 설명된 방법을 이용하여, 예시된 화합물들 중 몇가지는10 μM 미만의 IC50에서의 HSP90 결합 친화도를 갖는 것으로 나타난 반면, 다른 것들은 IC50 값이 약 1 μM 미만, 대부분의 다른 화합물들은 IC50 값이 약 0.1 μM 미만인 것으로 나타났다. 본 발명의 예시된 화합물들의 IC50 값을 표 1에 나타내었다.
[0431] 살아있는 세포에서의 HSP90에 대한 본 발명의 화합물의 저해 효과는 세포 생존능을 측정함으로써 평가할 수 있다. 실시예 A-2는 세포 생존 분석을 설명하는데, 여기서는 대수적으로 증식하는 종양 세포들을 일련의 약물 농도에 노출시켰다. 약물 처리 후, 세포들의 생존성을 대사적으로 활성적인 세포들에 의한 테트라졸륨염 MTS (3-[4,5,디메틸티아졸-2-일]-5-[3-카르복시메톡시-페닐]-2-[4-설포페닐]-2H-테트라졸륨, 내부염)의 전환에 의해 평가하였다. 또한, 선택된 암 세포 패널은 BT-474, HT-29, K-562, 및 MKN-45 세포를 포함하였는데, 이들 각각은 상이한 암 세포 종류를 나타내며 잘 이해된 발암 형질전환의 경로를 나타내는 것들이다.
[0432] HSP90 저해의 하향 효과는 HSP70의 유도 및 다양한 스테로이드 수용체 및 시그널링 단백질, 예컨대 HER2/ERBB2의 기능과 안전성에 기초하여 평가할 수 있다. HSP70 유도는 HSP90 저해의 홀마크이다. ATP 의존성 열충격 단백질로서의 HSP70은 그 자체로 미스폴드되고, 변성되거나 엉킨 단백질에 응답하여 전사적으로 상향조절된다. 세포 내에서 HSP90 기능이 약화될 수록, HSP70이 HSP90 클라이언트 단백질 변화에 직접 응답하여 유도된다. Guo et al . Cancer Res 2005 65(22) 10536. 실시예 A-3은 β-갈락토시다제의 비적외선 발광을 모니터링하고 HSP70 β/β-갈락토시다제 유도에 대한 테스트 화합물의 EC50값을 측정함으로써 HSP70 유도를 정량화하는 방법을 설명한다.
[0433] HER-2/ERBB2 발암 단백질의 고갈 역시도 HSP90 저해의 홀마크이다. Sain et al. Mol Cancer Ther 2006 5(5) 1197; Sharp et al. Mol Cancer Ther 2007 6(4) 1198. HER-2은 성숙을 위해 HSP90을 이용한다; HSP90 기능의 퍼튜베이션은 미스폴드된 단백질을 유발하고 이는 궁극적으로 유비퀴틴화 및 프로테오좀 분해를 위해 보내지게 된다. 본 발명의 화합물은 이들 분자들의 분해를 유도하며, 면역 블롯팅, 라디모변역분석법, 웨스턴 블롯팅, 면역침전법, 효소-결합 면역흡착분석법 (ELISA) 및 HER2에 대하여 지향된 항체를 이용하는 유도체 기술과 같은 잘 알려진 항체 기술을 이용하여 측정될 수 있다. 실시예 A-4는 HER2/ERBB2의 고갈에 대한 테스트 화합물의 EC50 값 측정을 위한 웨스턴 블롯팅법을 설명한다.
[0434] 당업자라면 본 발명의 범위와 정신을 벗어남이 없이 본 발명의 화합물, 조성물, 키트 및 방법에 다양한 변화와 변형이 가능함을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 특허청구범위와 그의 등가범위에 속하는 한, 가능한 모든 변형예를 포괄하는 것으로 의도된다.
[0040] 도 1은 본 발병에서 칭하는 SEQ ID NO:1 및 SEQ ID NO:2를 설명하는 도면이다.
[0041] 도 2는 A형 (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(S)-3,4-디히드록시부틸 옥심 벤조에이트의 분말 X선 회절 그래프이다.　
[0042] 도 3은 A형 (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(S)-3,4-디히드록시부틸 옥심 벤조에이트의 시차주사열량계 기록(trace) 및 열비중계 기록을 나타낸 도면이다.
실시예
실시예 1. 옥심 에테르 및 유사체의 제조를 위한 일반 공정
Figure pct00135
A. (E)-4-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 )부-3-텐-2-온 (1B) :
[0435] 500 mL 회수 플라스크에 2-브로모-4-플루오로벤즈알데히드(1A, 10.0 g, 49.3 mmol, 1.0 당량)과 아세톤 (22.9 g, 39.4 mmol, 8.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 얼음조에서 0δ로 냉각시켰다. H2O (200 mL)를 첨가하자 혼합물이 진한 현탁액으로 되었다. 고체 NaOH (2.16 g, 54.2 mmol, 1.1 eq.)를 첨가하고 반응물을 서서히 실온으로 승온시킨 다음 밤새 교반하였다. 반응물을 1N HCl로 산성화시키고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출시켰다. 유기상을 한데 모아서 NaCl 포화수용액으로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 농축시켜 암황색 오일을 얻고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다 (11.9 g, 99%). ESI-MS: m/z 243.2 (M+H)+.
B. 5-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-3- 히드록시시클로헥 -2- 세논 (1D)
[0436] 500 mL 회수 플라스크에 (E)-4-(2-브로모-4-플루오로페닐)부-3-텐-2-온 (1B, 11.9 g, 49.0 mmol, 1.0 eq.) 및 MeOH (200 mL)을 첨가하였다. 디메틸 말로네이트 (1C, 6.47 g, 49.0 mmol, 1.0 eq.)를 첨가한 다음, NaOMe (MeOH 중 30% wt, 9.6 mL, 51.4 mmol, 1.05 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켜 이를 암적색 고체로 농축시켰다. 잔사를 1N NaOH (150 mL)에 용해시켜서 1 h 환류시키는 동안, 반응물의 색상이 흐린 갈색으로부터 맑은 갈색으로 , 갈색 침전물과 함께 맑은 용액으로 되었다. pH 종이에 의해 혼합물이 산성으로 된 것이 확인 될 때까지 진한 HCl을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고 NaCl 포화 수용액으로 세척하였다. 수성상을 EtOAc (1x 75 mL)로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 농축시켜 포말상 오렌지색 고체를 얻고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다 (14.3 g, 100%). ESI-MS: m/z 285.2 (M+H)+.
C. 5-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-2-(1- 히드록시에틸리덴 )시클로헥산-1,3- 디온 (1E)
[0437] 500 mL 회수 플라스크에 5-(2-브로모-4-플루오로페닐)-3-히드록시시클로헥-2-세논 (1D) (14.3 g, 50.1 mmol, 1.0 eq.), CH2Cl2 (200 mL), 무수 아세트산(6.65 g, 65.2 mmol, 1.3 eq.), Et3N (15.22 g, 150 mmol, 3.0 eq.), 및 DMAP (촉매량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC/MS를 모니터링하여 반응 완결을 판단하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 컬럼 크로마토그래피 (구배 70% CH2Cl2/Hex 내지 100% CH2Cl2)에 의해 정제시켜 생성물을 담황색 포마말로서 얻었으며 이는 후에 오일 (3.55 g, 22%)로 변하였다. 이 조질의 물질을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS: m/z 327.2 (M+H)+.
D. 2-아미노-7-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-4-메틸-7,8- 디히드로퀴나졸린 -5(6H)-온 (1F)
[0438] 150 mL 압력 용기에 5-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-(1-히드록시에틸리덴)시클로헥산-1,3-디온 (1E, 1.12 g, 3.42 mmol, 1.0 eq.), EtOH (30 mL), 구아니딘 히드로클로라이드 (818 mg, 8.56 mmol, 2.5 eq.), 및 디메틸아민 (THF 중 2.0 M, 10 mL, 20.5 mmol, 6.0 eq.)을 첨가하였다. 이 용기를 밀봉하고 100δ에서 72 시간 동안 가열하였다. LC/MS에 의해 반응 완결 여부를 판단하였다. 반응물을 냉각 및 농축시켜 페이스트상의 회색 고체를 얻었다. 잔사에 EtOH (~10 mL)를 첨가하고 초음파 처리하여 현탁액을 얻었다. 여과에 의해 고체를 얻고 이를 EtOH로 헹구어서 담황색 고체(288 mg, 24%)를 얻었다. ESI-MS: m/z 350.2 (M+H)+.
E. 2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 )-4- 메틸 -7,8- 디히드로 퀴나졸린-5(6H)-온
[0439] 10 mL 회수 플라스크에 2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 (33 mg, 0.0942 mmol, 1.0 eq.), 2-플루오로피리딘-3-보론산 (27 mg, 0.188 mmol, 2.0 eq.), DME (2 mL), 탄산칼륨 (2.0M aq., 94 μL, 0.188 mmol, 2.0 eq.), 및 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀 (5 mg, 0.00471 mmol, 0.05 eq.)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류시키고 LC/MS 분석을 통해 반응 완결 여부를 판단하였다. 반응 혼합물을 Celite를 통해 여과시키고 잔사를 농축시켰다. 잔사를 예비-HPLC로 정제하여 생성물로서 백색 고체(30 mg, 96%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 2.67 (dd, J=3.54, 1.77 Hz, 1 H) 2.89 (br. s., 1 H) 3.06 (t, J=12.51 Hz, 2 H) 3.18 (br. s., 1 H) 7.18 (dd, J=9.60, 2.78 Hz, 1 H) 7.31 - 7.53 (m, 4 H) 7.72 (dd, J=8.84, 5.81 Hz, 1 H) 7.98 (ddd, J=9.79, 7.52, 1.89 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=4.80 Hz, 1 H). ESI-MS: m/z 367.3 (M+H)+. ESI-MS: m/z 367.3 (M+H)+.
F. 옥심 에테르의 형성
[0440] 옥심 에테르는 다음의 방법 A 또는 방법 B에 의해 형성시킬 수 있다. [0441] 방법 A, 염기성 조건: 건조 피리딘 (2 mL) 중 2-아미노-7-(4-플루오로-2-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 (1H, 0.27 mmol, 1.0 eq.) 및 대응하는 히드록실아민 1I (0.54 mmol, 2.0 eq.)의 용액을 75δ에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 조질의 고체를 뜨거운 에탄올에서 재결정시켜 순수한 생성물 1J를 백색 고체로서 90% 수율로 얻었다.
[0442] 방법 B, 산성 조건: EtOH (3 mL) 중 2-아미노-7-(4-플루오로-2-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 (1H, 0.27 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 질소 하에 교반하였다. 대응하는 히드록실아민 1I (0.35 mmol, 1.3 eq.) 및 수성 HCl (5M, 0.48 mmol, 1.8 eq.)를 첨가하고 반응물을 4 h 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 및 농축시켰다. 결과적인 잔사를 수집하고 뜨거운 에탄올에서 재결정시켜 순수한 생성물 1J를 90% 수율로 백색 또는 회백색 분말로서 얻었다.
실시예 2. 히드록실아민 시약
A. O-(2- 메톡시에틸 ) 히드록실아민 (2B)의 합성
Figure pct00136
[0443] 단계 1: 2-메톡시에탄올 (2.00 g, 26.3 mmol), N-히드록시프탈이미드 (4.72 g, 28.9 mmol, 1.1 eq., 및 트리페닐포스핀 (7.58 g, 28.9 mmol, 1.1 eq.)을 85 mL의 건조 THF에 용해시킨 다음 혼합물을 아이스배쓰에서 냉각시켰다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (6.91 g, 34.2 mmol, 1.3 eq.)를 15 mL의 건조 THF에 용해시키고 이를 상기 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응물을 아이스배쓰에서 10분간 교반한 다음 아이스배쓰를 제거하였다. 이어서 반응물을 N2 하, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완결을 LC/MS로 확인한 다음 이를 농축시켜 오일로 하였다. 이어서 이를 헥산/에틸 아세테이트 70/30를 이용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 2-(2-메톡시에톡시)이소인돌린-1,3-디온 (2A, 5.19 g, 89.2 % 수율)을 얻었다. ESI-MS: m/z 222.3 (M+H)+.
[0444] 단계 2: 2-(2-메톡시에톡시) 이소인돌린-1,3-디온 (5.18 g, 23.4 mmol)을 50 mL의 에탄올 및 히드라진 하이드레이트 (22.7 mL, 468 mmol)에 용해시켰다. 이 용액을 80δ 오일 배쓰에서 2시간 가열시켰다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각시키고 고체를 석출시켰다. 이 고체를 여과시킨 다음 여액(filtrate)를 농축시키고, 클로로포름/메탄올 98/2를 이용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제시킴으로써 O-(2-메톡시에틸) 히드록실아민 (2B, 0.866 g, 36.2 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.36 (s, 3 H) 3.52 - 3.59 (m, 2 H) 3.73 - 3.85 (m, 2 H).
B. O-(3- 메톡시프로필 ) 히드록실아민 (2D)의 합성
Figure pct00137
[0445] 실시예 2A, 단계 1 (3.71 g, 94.9 % 수율)와 유사한 공정에 의해 3-메톡시프로판-1-올 및 N-히드록시프탈이미드로부터 2-(3-메톡시프로폭시)이소인돌린-1,3-디온 (2C)를 제조하였다. ESI-MS: m/z 236.3 (M+H)+.
[0446] 2C를 실시예 2A, 단계 2에 설명된 바와 같이 탈보호시켜 O-(3-메톡시프로필)히드록실아민 (2D, 0.633 g, 38.1 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.81 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 3.31 (s, 3 H) 3.45 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 3.70 (t, J=6.32 Hz, 2 H). ESI-MS: m/z 106.4 (M+H)+.
C. tert -부틸 2-( 아미노옥시 ) 에틸카르바메이트 (2F)의 합성
Figure pct00138
[0447] 실시예 2A, 단계 1과 유사한 공정을 이용하여 tert-부틸 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일옥시)에틸카르바메이트 2E를 tert-부틸 2-히드록시에틸카르바메이트 및 N-히드록시프탈이미드로부터 정량적인 수율로 제조하였다. ESI-MS: m/z 329.3 (M+Na)+.
[0448] 2A, 단계 2에서 전술한 바와 같이 2E를 탈보호시켜, tert -부틸 2-(아미노옥시)에틸카르바메이트 (2F, 1.26 g, 58 % 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.45 (s, 9 H) 3.37 (q, J=5.31 Hz, 2 H) 3.62 - 3.85 (m, 2 H) 4.90 (br. s., 1 H) 5.47 (br. s., 2 H).
D. O-(피리딘-3- 일메틸 ) 히드록실아민 (2H)의 합성
Figure pct00139
[0449] 실시예 2A, 단계 1과 유사한 공정에 의하여, 피리딘-3-일메탄올 및 N-히드록시프탈이미드로부터 프탈이미드-보호된 중간체 2G를 제조하였다 (3.22 g, 81.3 % 수율). ESI-MS: m/z 255.2 (M+H)+.
[0450] 실시예 2A, 단계 2에 설명된 바와 같이, 2G를 탈보호시켜 O-(피리딘-3-일메틸) 히드록실아민 (2H, 0.734 g, 69.2 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 4.71 (s, 2 H) 7.44 (dd, J=7.83, 5.05 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.47 (dd, J=5.05, 1.26 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=2.27 Hz, 1 H). ESI-MS: m/z 125.3 (M+H)+.
2E. (R)-O-((1,4-디옥산-2-일) 메틸 ) 히드록실아민 (2M)의 합성
Figure pct00140
[0451] 단계 1: 2-클로로에탄올 (34.8g, 43.2 mmol) 및 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (0.136 mL, 1.08 mmol)를 20 mL의 THF에 용해시키고 아이스배쓰에서 냉각시켰다. 10 mL의 THF 중 (R)-(-)-에피클로로히드린 (10.0 g, 10.8 mmol)을 시린지를 통해 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 아이스배쓰를 제거하고 혼합물을 45δ의 오일 배쓰에서 90분간 가열하면서 반응을 완결시켰다. 반응물을 진공 농축시켜 오일상 조질 생성물(R)-1-클로로-3-(2-클로로에톡시)프로판-2-올 (2I, 16.2 g, 86.6 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 3.56- 3.71 (m, 6 H) 3.85 - 3.92 (m, 3 H).
[0452] 단계 2: 45 mL의 THF에 2I (16.2 g, 93.6 mmol)를 용해시키고 이를 아이스배쓰에서 냉각시켰다. 20 mL 물 중 수산화나트륨 (9.36 g, 234 mmol)을 적가하고 반응물을 아이스배쓰에서 15분간 교반한 다음, 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염화나트륨 포화용액으로 희석하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 층으로 3회 추출하였다. 한데 모은 유기층들을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조 및 농축시켜 조질의 오일상 생성물 (S)-2-((2-클로로에톡시)메틸)옥시란 (2J, 11.1 g, 86.7 % 수율. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d)을 얻었다. δ ppm 2.57 - 2.72 (m, 2 H) 2.76 - 2.89 (m, 2 H) 3.08 - 3.25 (m, 2 H) 3.45 (dd, J=12.25, 5.68 Hz, 1 H) 3.51 - 3.70 (m, 2 H).
[0453] 단계 3: 50 mL의 THF에 2J (11.1 g, 81.3 mmol)를 용해시켰다. 50 mL 물 중 수산화나트륨 (16.3 g, 406 mmol)을 첨가하고 반응물을 90δ 오일 배쓰에서 하루 가열하였다. TLC에 따르면 반응이 오직 절반만 완결된 것으로 나타났음에도 불구하고 생성물을 에틸 아세테이트/THF, 디클로로메탄, n-부탄올을 이용하여 수층으로부터 추출하였다. 처음 두번의 추출물은 생성물과 출발 물질을 함유하였으며, 이를 나중에 플래쉬 컬럼 (에틸 아세테이트/헥산 30/70)에 의해 정제하였다. 후의 추출물은 순수한 (S)-(1,4-디옥산-2-일)메탄올 (2K, 1.98 g, 20.8 % 수율)을 함유하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 3.47 (t, J=9.98 Hz, 1 H) 3.51 - 3.67 (m, 3 H) 3.67 - 3.87 (m, 5 H).
[0454] 단계 4: 2K (1.33 g, 11.2 mmol), N-히드록시프탈이미드 (2.02 g, 12.4 mmol), 트리페닐포스핀 (3.25 g, 12.4 mmol)을 30 mL의 건조 THF에 용해시키고 혼합물을 아이스배쓰에서 냉각시켰다. 5 mL의 THF 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (2.51 g, 12.4 mmol)를 상기 혼합물에 적가하였다. 첨가 완료 후, 아이스배쓰를 제거하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음 날, 반응이 완결되었다. 이를 진공 농축시켜 오일로 만든 다음, 에틸 아세테이트/헥산 20/80을 이용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여(R)-2-((1,4-디옥산-2-일)메톡시)이소인돌린-1,3-디온 (2L)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 3.56 (t, J=10.74 Hz, 1 H) 3.60 - 3.85 (m, 4 H) 3.92 (dd, J=11.75, 2.40 Hz, 1 H) 4.05 (ddd, J=9.98, 3.03, 2.91 Hz, 1 H) 4.11 - 4.19 (m, 1 H) 4.20 - 4.29 (m, 1 H) 7.71 - 7.80 (m, 2 H) 7.81 - 7.91 (m, 2 H).
[0455] 단계 5: 2L (4.30g, 12.4 mmol)을 90 mL의 메탄올/디클로로메탄 1/9 비율에 용해시켰다. 히드라진 하이드레이트 (1.67 mL, 22.4 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하면서 탈보호시켰다. 침전물 부산물을 여과하고, 여액을 오일로 농축시켜 이를 클로로포름/메탄올 99/1 비율을 이용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-O-((1,4-디옥산-2-일)메틸)히드록실아민 (2M, 0.915 g, 61.4 % 수율, 2 단계에 걸쳐)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 3.41 (t, J=10.86 Hz, 1 H) 3.57 - 3.71 (m, 4 H) 3.71 - 3.82 (m, 3 H) 3.83 - 3.92 (m, 1 H) 5.55 (br. s., 2 H).
F. (S)-2-(2, 2-디메틸-1, 3- 디옥솔란 -4-일) 에탄아민 (2O)의 합성
Figure pct00141
[0456] 문헌 기재 방법 (Tetrahedron Lett, 2005, 46, 5475-5478)을 이용하여, (S)-2-(2, 2-디메틸-1, 3-디옥솔란-4-일)에탄아민 (2O)을 (S)-2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에탄올 (2N)로부터 제조하였다.
G. (R)-O-((2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일) 메틸 ) 히드록실아민 (2P)의 합성
Figure pct00142
[0457] 표제 화합물을 Bailey et al ., J. Med . Chem ., 1991, 34, 51-65의 방법에 따라서 제조하였다.
2H. (S)-O-((2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일) 메틸 ) 히드록실아민 (2Q)의 합성
Figure pct00143
[0458] 표제 화합물 Bailey et al., J. Med . Chem ., 1991, 34, 51-66의 방법에 따라 제조하였다
2I. O-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일) 메틸 ) 히드록실아민 (2R)의 합성
Figure pct00144
[0459] 표제 화합물을 Harnden et al, J. Med . Chem ., 1990, 33, 187-196의 방법에 따라 제조하였다.
J. tert -부틸 2-( 아미노옥시메틸 )모르폴린-4- 카르복실레이트 (2T)의 합성
Figure pct00145
[0460] CH2Cl2 (250 mL) 중 tert-부틸 2-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (5 g, 23 mmol)의 용액에 2-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (5.6 g, 34.5 mmol) 및 트리페닐포스핀 (15 g, 57.5 mmol)을 첨가하였다. 결과적인 혼합물을 0δ로 냉각하고, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (11.1 ml, 57.5 mmol)를 N2 분위기 하에서 첨가 깔때기를 이요하여 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 H2O (300 mL)를 첨가하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하였다. 무수 MgSO4로 건조, 여과 및 농축시켜, 맑은 오일을 얻고 이를 플래쉬 크로마토그래피 (50% EtOAc-헥산)에 의해 정제하였다. 얻어진 맑은 오일상 화합물 2S을 CHCl3:CH3OH (50 ml)에 용해시켰다. 히드라진 하이드레이트(25 mL, 0.25 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 결과적인 고체를 여과하고 여액을 감압 하에 농축시켜 맑은 오일을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (10% CH3OH-CH2Cl2)에 의해 정제하여 3 g (56%, 2 단계에 걸쳐)의 tert-부틸 2-(아미노옥시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (2T)를 맑은 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.47 (s, 9 H) 3.46 - 3.62 (m, 2 H) 3.61 - 3.79 (m, 4 H) 3.79 - 4.04 (m, 3 H). [M+H] C10H20N2O4 계산치, 233; 실측치, 233.
K. (S)-O-(2-(2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일)에틸) 히드록실아민 (2W)의 합성
Figure pct00146
[0461] CH2Cl2 (250 mL) 중 (S)-2-(2, 2-디메틸-1, 3-디옥솔란-4-일) 에탄올 (14.2 mL, 0.1 mol)의 용액에 2-히드록시이소인돌린-1, 3-디온 (16.3 g, 0.1 mol) 및 트리페닐포스핀 (39.3 g, 0.15 mol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0δ로 냉각하고 디이소프로필아조디카르복실레이트 (29.5 ml, 0.15 mol)를 N2 분위기 하에서 첨가 깔때기를 이용하여 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 48 h 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에, H2O (300 mL)를 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하였다. 무수 MgSO4로 건조, 여과 및 농축시켜 황색 오일을 dhe고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (50% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 2U를 담황색 오일로서 얻었다.
[0462] 2U를 CH2Cl2 (250 ml)에 용해시키고 0δ로 냉각시켰다. 히드라진 하이드레이트 (25 mL, 0.25 mol)를 첨가 깔때기를 통하여 적가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고 여액을 감압 하에 농축시켜 황색 오일을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (70% EtOAc-헥산)로 정제하여 7.2 g (45%, 2 단계에 걸쳐)의 (S)-O-(2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸)히드록실아민 (2W)을 담황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.13 (s, 3 H), 1.18 (s, 3 H), 1.53 - 1.71 (m, 2 H), 3.53 (q, J=6.48 Hz, 2 H), 3.79 - 3.89 (m, 1 H), 3.89 - 4.01 (m, 1 H), 4.63 - 4.81 (m, 1 H). MS (ES) [M+H] C7H16NO3, 계산치 162.11; 실측치 162.0.
2L. (R)-O-(2-(2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일)에틸) 히드록실아민 (2X)의 합성
Figure pct00147
[0463] 실시예 2K에 설명된 방법에 따라, (R)-2-(2, 2-디메틸-1, 3-디옥솔란-4-일) 에탄올 (4.28 mL, 30 mmol), CH2Cl2 (100 mL), 2-히드록시이소인돌린-1, 3-디온 (4.9 g, 30 mmol), 트리페닐포스핀 (11.8 g, 45 mmol), 디이소프로필아조디카르복실레이트 (8.8 ml, 45 mmol) 및 히드라진 하이드레이트 (6.0 mL, 60 mmol)을 이용하여 표제 화합물로서 2.1 g (43%, over two steps)의 (R)-O-(2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸)히드록실아민 (2X)을 담황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.13 (s, 3 H), 1.18 (s, 3 H), 1.53 - 1.71 (m, 2 H), 3.53 (m, 2 H), 3.79 - 3.89 (m, 1 H), 3.89 - 4.01 (m, 1 H), 4.63 - 4.81 (m, 1 H). MS (ES) [M+H] C7H16NO3, 계산치, 162.11; 실측치 162.0.
2M. O-(((3 aR ,4R,6 aR )-6- 메톡시 -2,2- 디메틸테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3] 디옥솔-4-일) 메틸 ) 히드록실아민 (2Y)의 합성
Figure pct00148
[0464] 실시예 2K에 설명된 공정을 이용하여, ((3aR,4R,6aR)-6-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올 (2.04 g, 10 mmol), CH2Cl2 (25 mL), 2-히드록시이소인돌린-1, 3-디온 (2.0 g, 12 mmol), 트리페닐포스핀 (4.0 g, 15 mmol), 디이소프로필아조디카르복실레이트 (3.0 ml, 15 mmol) 및 히드라진 하이드레이트 (2.0 mL, 20 mmol)를 이용하여 표제화합물로서 1.12 g의 O-(((3aR,4R,6aR)-6-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메틸)히드록실아민 (2Y) (50%, 2 단계에 걸쳐)를 담황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.24 (s, 3 H) 1.26 (s, 3 H) 3.31 (s, 3 H) 3.59 - 3.75 (m, 2 H) 4.44 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 4.56 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 4.67 (d, J=6.06 Hz, 1 H) 4.92 - 5.00 (m, 1 H). MS (ES) [M+H] C9H18NO5, 계산치 220.11; 실측치 220.10.
실시예 3. 라세미 혼합물 2-아미노-7-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-4- 메틸 -7,8- 디히 드로퀴나졸린-5(6 H )-온 (1 F a 및 1 F b )의 키랄 분리
Figure pct00149
[0465] 다음의 조건 하에서 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)에 의해 디히드로퀴나졸린온 1F (실시예 1)를 그의 에난티오머들로 분리시켰다:
● 컬럼: ChiralPak IA, 250 x 10 mm, 5 ㎛
● 이동상:
○ A: CO2 (l)
○ B: MeOH
● 구배 조건: 20% MeOH
● 런 타임: 12 분
● 유속: 20 mL/분
● 주입 용량: 800 μL
[0466] 두가지 에난티오머에 대한 총 수율은 라세미 혼합물의 본래 양의 82%였다. (R)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 (1F a )에 대한 수율은 45%였다. (S)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 (1 F b )에 대한 수율은 37%였다.
실시예 4. 2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 )-4- 메틸 -7,8-디히드로퀴나졸린-5(6 H )-온 (1 H a 및 1 H b )의 키랄 분리
Figure pct00150
[0467] 다음 조건 하에서 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 를 이용하여 디히드로퀴나졸린온 1H (실시예 1)을 그의 에난티오머들인 1 H a 및 1 H b 로 분리시켰다:
● 컬럼: ChiralPak AD-H, 250 x 2 mm, 5 ㎛
● 이동상:
○ A: CO2 (l)
○ B: MeOH
● 구배 조건: 30% MeOH
● 런 타임: 10 분
● 유속: 50 mL/분
● 주입 용량: 1000 μL
[0468] 두가지 에난티오머에 대한 총 수율은 라세미 혼합물의 본래 양의 68%였다. (R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 (1 H a )에 대한 수율은 36%였다. (S)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 (1H b )에 대한 수율은 32%였다.
실시예 5. ( E )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 )-4-메틸-7,8- 디히드로퀴나졸린 -5(6 H )-온 O- 메틸 옥심 (화합물 1)
Figure pct00151
[0469] O-메틸히드록실아민을 이용하여 실시예 1과 유사한 공정에 따라, 화합물 1을 백색 또는 회백색 분말 (90%)로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.58-2.68 (m, 5H), 2.78-2.88 (m, 3H), 5.02 (s, 2H), 6.92 (dd, 1H), 7.17 (td, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.67 (t, 1H), 8.25 (d, 1H). ESI-MS: m/z 396.1 (M+H)+.
실시예 6. ( E )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 )-4-메틸-7,8- 디히드로퀴나졸린 -5(6 H )-온 O - 메틸 옥심의 R 및 S 에난티오머 (화합물 2 및 화합물 3)의 키랄 분리
Figure pct00152
[0470] 하기 조건 하에서, SFC에 의해 화합물 1의 라세미 혼합물을 그의 R 및 S 에난티오머인 화합물 2 및 화합물 3으로 분리시켰다:
● 컬럼: ChiralPak IA, 250 x 21 mm, 5 ㎛
● 이동상:
○ A: CO2 (l)
○ B: MeOH
● 구배 조건: 40% MeOH
● 런 타임: 8 분
● 유속: 50 mL/분
● 주입 용량: 1000 μL
[0471] 두가지 에난티오머에 대한 총 수율은 45%였다. (R,E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-메틸 옥심 (1)에 대한 수율은 23%였다. (S,E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 (2)에 대한 수율은 22%였다.
실시예 7. ( E )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 )-4- 메틸 -7,8- 디히드로퀴나졸린 -5(6 H )-온 O -알릴 옥심 (화합물 4)
Figure pct00153
[0472] O-알릴히드록실아민을 이용하여 실시예 1에 설명된 방법에 따라 화합물 4를 백색 또는 회백색 분말 (90%)로서 얻었다. 화합물 4 의 R 및 S 에난티오머들은 실시예 6과 유사한 방법에 따라 SFC에 의해 얻을 수 있다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.58 (m, 5H), 2.82 (m, 3H), 4.60 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 5.19-5.23 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.17 (td, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.69 (m, 1H), 8.23 (s, 1H). ESI-MS: m/z 422.1 (M+H)+.
실시예 8. ( E )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 )-4- 메틸 -7,8- 디히드로퀴나졸린 -5(6 H )-온 O -3차-부틸 옥심 (화합물 5)
Figure pct00154
[0473] O-3차-부틸히드록실아민을 이용하여, 실시예 1에 설명된 방법에 따라, 화합물 5 를 백색 또는 회백색 분말 (90%)로서 얻었다. 화합물 5의 R 및 S 에난티오머들은 실시예 6과 유사한 방법을 이용하여 SFC에 의해 얻을 수 있다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 (s, 9H), 2.61 (m, 4H), 2.82 (m, 3H), 4.96 (s, 2H), 6.94 (dd, 1H), 7.18 (td, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.25 (s, 1H). ESI-MS: m/z 438.2 (M+H)+.
실시예 9. ( E )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 )-4- 메틸 -7,8- 디히드로퀴나졸린 -5(6 H )-온 O -이소부틸 옥심 (화합물 6)
Figure pct00155
[0474] O-이소부틸히드록실아민을 이용하여 실시예 1에 설명된 방법에 따라 화합물 6을 백색 또는 회백색 분말 (90%)로서 제조하였다. 화합물 6의 R 및 S 에난티오머들을 실시예 6과 유사한 방법을 이용하여 SFC에 의해 얻을 수 있다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.88 (m, 6H), 1.67 (m, 1H), 2.29 (m, 5H), 2.59 (s, 3H), 3.86 (m, 2H), 5.03 (m, 2H), 6.93 (dd, 1H), 7.19 (td, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.24 (s, 1H). ESI-MS: m/z 438.2 (M+H)+.
실시예 10. ( E )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 )-4- 메틸 -7,8-디히드로퀴나졸린-5(6 H )-온 O -벤질 옥심 (화합물 7)
Figure pct00156
[0475] O-벤질히드록실아민을 이용하여 실시예 1에 설명된 방법에 따라 화합물 7을 백색 또는 회백색 분말 (90%)로서 제조하였다. 화합물 7의 R 및 S 에난티오머들을 실시예 6과 유사한 방법을 이용하여 SFC에 의해 얻을 수 있다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.51 (s, 3H), 2.60-2.81 (m, 4H), 4.97 (m, 2H), 5.12 (m, 2H), 6.91 (dd, 1H), 7.16 (td, 1H), 7.26-7.39 (m, 7H), 7.65 (m, 1H), 8.25 (m, 1H). ESI-MS: m/z 472.1 (M+H)+.
실시예 11. ( E )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 )-4- 메틸 -7,8-디히드로퀴나졸린-5(6 H )-온 O - 페닐 옥심 (화합물 8)
Figure pct00157
[0476] O-페닐히드록실아민을 이용하여 실시예 1에 설명된 방법에 따라 화합물 8을 백색 또는 회백색 분말 (90%)로서 얻었다. 화합물 8의 R 및 S 에난티오머들을 실시예 6과 유사한 방법을 이용하여 SFC에 의해 얻을 수 있다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.65-3.07 (m, 7H), 6.04 (m, 2H), 6.96 (dd, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.11-7.25 (m, 3H), 7.26-7.35 (m, 3H), 7.44 (dd, 1H), 7.72 (m, 1H), 8.25 (m, 1H). ESI-MS: m/z 458.1 (M+H)+.
실시예 12. ( E )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 )-4- 메틸 -7,8-디히드로퀴나졸린-5(6 H )-온 O -4- 니트로벤질 옥심 (화합물 9)
Figure pct00158
[0477] O-4-니트로벤질히드록실아민을 이용하여 실시예 1에 설명된 방법에 따라 화합물 9를 백색 또는 회백색 분말 (90%)로서 제조하였다. 실시예 6과 유사한 방법을 이용하여 SFC에 의해 화합물 9의 R 및 S 에난티오머들을 얻을 수 있다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.44 (s, 3H), 2.64-6.80 (m, 3H), 3.20 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 7.18 (dd, 1H), 7.38 (td, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.99 (m, 1H), 8.25 (m, 3H). ESI-MS: m/z 517.2 (M+H)+.
실시예 13. 2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7,8- 디히드로퀴나졸린 -5( 6H )-온 (13A)
Figure pct00159
[0478] 5 mL 마이크로웨이브 바이알에 2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 (1F (실시예 1), 56 mg, 0.163 mmol, 1.0 eq.), 2-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (77 mg, 0.325 mmol, 2.0 eq.), Pd(dppf)Cl2 (11 mg, 0.013 mmol, 0.08 eq.), 2.0 M 수성 K2CO3 (162 μL, 0.325 mmol, 2.0 eq.), 및 디메틸아세트아미드 (2 mL)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 마이크로웨이브에서 150δ로 10분간 가열하였다. LC/MS 분석 결과 반응이 종결된 것으로 나타났다. 이 반응 혼합물을 Celite를 통해 여과하고 예비-HPLC를 통해 정제하여 생성물 13A를 백색 고체(33 mg, 55%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.54 (s, 3 H) 2.62 (ddd, J=15.73, 3.03, 2.72 Hz, 1 H) 2.84 - 3.04 (m, 2 H) 3.15 - 3.31 (m, 1 H) 3.60 - 3.73 (m, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 6.81 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=9.60, 2.78 Hz, 1 H) 7.33 (td, J=8.59, 2.78 Hz, 1 H) 7.55 (br. s., 2 H) 7.71 (dd, J=8.84, 5.81 Hz, 1 H) 7.81 (dd, J=8.34, 7.33 Hz, 1 H). ESI-MS: m/z 379.3 (M+H)+.
실시예 14. 2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7,8- 디 히드로퀴나졸린-5(6 H )-온의 R 및 S 에난티오머들 (13 A a 및 13 A b ) 의 키랄 분리
Figure pct00160
[0479] 하기 조건 하에서, SFC에 의해 화합물 13A의 라세미 혼합물을 그의 R 및 S 에난티오머인 화합물 13 A a 및 화합물 13 A b 로 분리시켰다:
● 컬럼: ChiralPak AD-H, 250 x 21 mm, 5 ㎛
● 이동상:
○ A: CO2 (l)
○ B: MeOH
● 구배 조건: 30% MeOH
● 런 타임: 10분
● 유속: 50 mL/분
● 주입 용량: 1000 μL
[0480] 두가지 에난티오머의 총 수율은 20%였다. (R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 (13A a )에 대한 수율은 10%였다. (S)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 (13 A b )에 대한 수율은 10%였다.
실시예 15. ( E )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7,8- 디히드로퀴나졸린 -5(6 H )-온 O -2- 메톡시에틸 옥심 (화합물 10)
Figure pct00161
[0481] 2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 (13(실시예 13), 0.126 g, 0.33 mmol) 및 O-(2-메톡시에틸) 히드록실아민 (0.121 g, 1.33 mmol)을 2.2 mL의 아세트산/에틸 아세테이트 20/80 mol/mol 비율에 소량의 p-톨루엔설폰산 일수화물 (0.0127 g, 0.0666 mmol)과 함께 용해시켰다. 반응물을 80-85δ 오일 배쓰에서 밤새 가열하였다. 생성물을 예비 LC/MS (H2O 중 35-50% CH3CN)에 의해 정제하여(E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-2-메톡시에틸 옥심 (10)을 TFA 염 (0.067 g, 45 % 수율)으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.58 (s, 3 H) 2.60 - 2.69 (m, 1 H) 2.73 - 2.83 (m, 1 H) 3.17 - 3.22 (m, 1 H) 3.23 (s, 3 H) 3.36 (dd, J=13.89, 2.02 Hz, 2 H) 3.55 (t, J=4.67 Hz, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 4.17 (q, J=4.29 Hz, 2 H) 6.79 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=9.73, 2.65 Hz, 1 H) 7.32 (td, J=8.53, 2.65 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=8.59, 5.81 Hz, 1 H) 7.78 (t, J=7.83 Hz, 1 H). ESI-MS: m/z 452.2 (M+H)+.
실시예 16. ( E )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4-메틸-7,8- 디히드로퀴나졸린 -5(6 H )-온 O -2- 메톡시에틸 옥심의 R 및 S 에난티오머들 (화합물 11 및 화합물 12)의 키랄 분리
Figure pct00162
[0482] 다음 조건 하에서 SFC에 의해 화합물 10의 라세미 혼합물을 그의 R 및 S 에난티오머인 화합물 11 및 화합물 12로 분리시켰다:
● 컬럼: ChiralPak AD-H, 250 x 21 mm, 5 ㎛
● 이동상:
○ A: CO2 (l)
○ B: MeOH
● 구배 조건: 30% B
● 런 타임: 15분
● 유속: 50 mL/분
● 주입 용량: 1000 μL
[0483] 두가지 에난티오머의 총 수율은 68.1%였다. (R,E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-2-메톡시에틸 옥심 (11)의 수율은 33.6%였다. (S,E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-2-메톡시에틸 옥심 (12)의 수율은 34.5%였다.
실시예 17. ( E )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7,8- 디히드로퀴나졸린 -5(6 H )-온 O -( R )-2,3-디히드록시프로필 옥심 (화합물 13)
Figure pct00163
[0484] 2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 (13(실시예 13), 0.097 g, 0.256 mmol) 및 R-O-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일-메틸)-히드록실아민 (0.113 g, 0.769 mmol)을 2.0 mL의 건조 피리딘에 용해시켰다. 반응물을 70-80δ 오일 배쓰에서 밤새 가열하였다. 반응물을 빙냉수 비이커에 붓고 생성물을 석출시켰다. 이어서 이를 여과하고 H2O로 세정하여 (E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 옥심 (17A)를 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS:m/z 508.4 (M+H)+.
[0485] 물 중 80% 아세탄을 이용하여 17A를 40분간 탈보호시킨 다음, 예비 LC/MS (H2O 중 30-45% CH3CN)를 이용하여 생성물을 정제시킴으로써 (E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-(R)-2,3-디히드록시프로필 옥심 (13)을 TFA 염 (0.108 g, 89.7 % 수율)으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.69 - 2.81 (m, 4 H) 3.07 (br. s., 1 H) 3.15-3.25 (m, 2H) 3.36 - 3.63 (m, 3 H) 3.81 - 3.86 (s, 3 H) 3.87 - 3.97 (m, 1 H) 4.21 (m, 2 H) 4.38 (m, 1 H) 4.42 - 4.54 (m, 1 H) 6.75 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 7.09 - 7.17 (m, 1 H) 7.17 - 7.27 (m, 1 H) 7.57 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.73 (t, J=7.96 Hz, 1 H). ESI-MS: m/z 468.4 (M+H)+.
실시예 18. ( E )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4-메틸-7,8- 디히드로퀴나졸린 -5(6 H )-온 O -( R )-2,3-디히드록시프로필 옥심 R 및 S 에난티오머 들(화합물 14 및 화합물 15)의 키랄 분리
Figure pct00164
[0486] 하기 조건 하에서 SFC에 의해, 화합물 13의 라세미 혼합물을 그의 R 및 S 에난티오머인 화합물 14 및 화합물 15로 분리시켰다:
● 컬럼: ChiralPak AD-H, 250 x 21.2 mm, 5 ㎛
● 이동상:
○ A: CO2 (l)
○ B: EtOH
● 구배 조건: 20% B
● 런 타임: 25분
● 유속: 20 mL/분
● 주입 용량: 1000 μL
[0487] 두가지 에난티오머의 총 수율은 16.2%였다. (R,E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-(R)-2,3-디히드록시프로필 옥심 (14)에 대한 수율은 9.0%였다. (S,E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-(R)-2,3-디히드록시프로필 옥심 (15)에 대한 수율은 7.2%였다
실시예 19. ( E )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7,8- 디히드로퀴나졸린 -5(6 H )-온 O -2-3차- 부톡시에틸 옥심 (화합물 16)
Figure pct00165
[0488] O-(2-3차-부톡시에틸)히드록실아민을 이용하여 실시에 15에 설명된 것과 유사한 방법에 의하여 화합물 16을 제조하였다. 조질의 생성물을 예비 LC/MS (H2O 중 45-55% CH3CN)에 의해 정제하여 화합물 16을 TFA 염 (0.0417 g, 51 % 수율)으로서 얻었다. 화합물 16의 The R 및 S 에난티오머을 실시예 16과 유사한 방법을 이용하여 SFC에 의해 얻을 수 있다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.07 (s, 9 H) 2.58 (s, 3 H) 2.60 - 2.69 (m, 1 H) 2.73 - 2.87 (m, 1 H) 3.20 (dd, J=16.04, 12.25 Hz, 1 H) 3.28 - 3.44 (m, 2 H) 3.52 (t, J=5.31 Hz, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 4.02 - 4.17 (m, 2 H) 6.79 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=9.73, 2.91 Hz, 1 H) 7.32 (td, J=8.53, 2.91 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=8.59, 5.81 Hz, 1 H) 7.74 - 7.83 (m, 1 H). ESI-MS:m/z 494.3 (M+H)+.
실시예 20. ( E )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4-메틸-7,8- 디히드로퀴나졸린 -5(6 H )-온 O -3- 메톡시프로필 옥심 (화합물 17)
Figure pct00166
[0489] O-(3-메톡시-프로필)히드록실아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 15에 설명된 것과 유사한 방법에 따라 화합물 17을 제조하였다. 조질의 생성물을 예비 LC/MS (H2O 중 50-65% CH3CN)에 의해 정제하여 화합물 17을 TFA 염 (0.0428 g, 55.4 % 수율)으로서 얻었다. 실시예 16과 유사한 방법에 따라 SFC에 의해 화합물 17을 R 및 S 에난티오머들에 의해 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.83 (t, J=6.57 Hz, 2 H) 2.51 (s, 3 H) 2.55 - 2.66 (m, 1 H) 2.67 - 2.79 (m, 1 H) 3.07 - 3.18 (m, 1 H) 3.20 (s, 3 H) 3.25 - 3.32 (m, 2 H) 3.35 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 4.08 (td, J=6.44, 1.77 Hz, 2 H) 6.79 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=9.60, 2.78 Hz, 1 H) 7.31 (td, J=8.65, 2.91 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=8.84, 5.81 Hz, 1 H) 7.74 - 7.84 (m, 1 H). ESI-MS: m/z 466.4 (M+H)+.
실시예 21. ( E )-2-(2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7,8- 디히드로퀴나졸린 -5(6 H )-일리덴아미노옥시)아세트산 (화합물 18)
Figure pct00167
[0490] 2-(아미노옥시)아세트산을 사용한 것을 제외하고 실시예 15에 설명된 것과 유사한 방법을 이용하여 화합물 18을 제조하였다. 조질의 생성물을 예비 LC/MS (H2P 중 40-60% CH3CN)에 의해 정제하여 화합물 18을 TFA 염 (0.0413 g, 70 % 수율)으로서 얻었다. 화합물 18의 R 및 S 에난티오머들을 실시예 16과 유사한 방법을 이용하여 SFC에 의해 얻을 수 있다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.42 (s, 3 H) 2.66-2.79 (m, 3 H) 3.08-3.12 (m, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 4.56 (d, J=1.77 Hz, 2 H) 6.79 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=9.73, 2.91 Hz, 1 H) 7.26 - 7.36 (m, 1 H) 7.66 - 7.73 (m, 1 H) 7.74 - 7.83 (m, 1 H). ESI-MS: m/z 452.3 (M+H)+.
실시예 22. ( E )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4-메틸-7,8- 디히드로퀴나졸린 -5(6H)-온 O -( S )-2,3-디히드록시프로필 옥심 (화합물 19)
Figure pct00168
[0491] S-O-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일-메틸)-히드록실아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 17에 설명된 것과 유사한 방법을 이용하여 화합물 19를 제조하였다. 조질의 생성물을 예비 LC/MS (H2O 중 30-40% CH3CN)에 의해 정제하여 화합물 19을 TFA 염으로서 얻었다 (0.0818 g, 70.5% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.52 (s, 3 H) 2.62 (dd, J=17.94, 14.15 Hz, 1 H) 2.75 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 3.07 - 3.19 (m, 1 H) 3.27 - 3.38 (m, 5 H) 3.68 - 3.73 (m, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 3.89 - 3.99 (m, 1 H) 4.06 (ddd, J=10.86, 4.67, 3.16 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=9.60, 2.78 Hz, 1 H) 7.32 (td, J=8.59, 2.78 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=8.72, 5.94 Hz, 1 H) 7.75 - 7.82 (m, 1 H). ESI-MS: m/z 468.4 (M+H)+.
실시예 23. ( E )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4-메틸-7,8- 디히드로퀴나졸린 -5(6 H )-온 O -( R )-2,3-디히드록시프로필 옥심의 R 및 S 에 난티오머 (화합물 20 및 화합물 21)의 키랄 분리
Figure pct00169
[0492] 화합물 19의 라세미 혼합물을 다음 조건 하에서 SFC에 의해 그의 R 및 S 에난티오머들인 화합물 20 및 화합물 21로 분리하였다:
● 컬럼: ChiralPak AD-H, 250 x 21 mm, 5 ㎛
● 이동상:
○ A: CO2 (l)
○ B: MeOH
● 구배 조건: 25% B
● 런 타임: 15분
● 유속: 20 mL/분
● 주입 용량: 1000 μL
[0493] 두가지 에난티오머들의 총 수율은 34.7%였다. (R,E)-(E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-(R)-2,3-디히드록시프로필 옥심 (20)에 대한 수율은 14.1%였다. (S,E)-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-(R)-2,3-디히드록시프로필 옥심 (21)에 대한 수율은 20.6%였다.
실시예 24. ( E )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7,8- 디히드로퀴나졸린 -5(6 H )-온 O -2- 아미노에틸 옥심 (화합물 22)
Figure pct00170
[0494] tert -부틸 2-(아미노옥시)에틸카르바메이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 15에 설명된 것과 유사한 방법을 이용하여 화합물 22를 제조하였다. 24(0.180 g, 0.019 mmol)를 20 % TFA/CH2Cl2로 10 분간 처리함으로써, 최종 Boc-탈보호를 수행하였다. 반응 완결 여부를 LC/MS에 의해 판단하였다. 반응물을 진공 농축시키고 잔사를 예비 LC/MS (H2O 중 25-35% CH3CN)에 의해 정제시켜 생성물 22를 TFA 염 (0.0625 g, 75.3% 수율)으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.52 (s, 3 H) 2.62 - 2.74 (m, 1 H) 2.76 - 2.90 (m, 1 H) 2.99 - 3.18 (m, 3 H) 3.32 (d, J=12.38 Hz, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 4.20 (t, J=5.05 Hz, 2 H) 6.80 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=9.73, 2.91 Hz, 1 H) 7.33 (td, J=8.53, 2.91 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=8.84, 5.81 Hz, 1 H) 7.74 - 7.86 (m, 1 H). ESI-MS: m/z 437.4 (M+H)+.
실시예 25. ( E )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4-메틸-7,8- 디히드로퀴나졸린 -5(6 H )-온 O -2- 아미노에틸 옥심 (화합물 23 및 화합물 24)의 R 및 S 에난티오머들의 키랄 분리
Figure pct00171
[0495] 다음 조건 하에서, SFC에 의해 화합물 22의 라세미 혼합물을 그의 R 및 S 에난티오머들인 화합물 23 및 화합물 24로 분리시켰다:
● 컬럼: ChiralPak AD-H, 250 x 10 mm, 5 ㎛
● 이동상:
○ A: CO2 (l)
○ B: MeOH + 10 mM NH4OAc
● 구배 조건: 30% B
● 런 타임: 8분
● 유속: 20 mL/분
● 주입 용량: 75 μL
[0496] 두가지 에난티오머들의 총 수율은 23%였다. (R,E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-2-아미노에틸 옥심 (23)에 대한 수율은 9.2%였다. (S,E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-2-아미노에틸 옥심 (24)에 대한 수율은 13.9%였다.
실시예 26. 2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7,8- 디 히드로퀴나졸린-5(6 H )-온 O -피리딘-3- 일메틸 옥심의 ( E ) 및 ( Z ) 이성질체 (화합물 25 및 화합물 26)의 제조
Figure pct00172
[0497] O-(피리딘-3-일메틸)히드록실아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 15에 설명된 것과 유사한 방법에 의해 화합물들 25 및 26를 함유한 라세미 혼합물을 제조하였다. 예비 LC/MS (H2O 중 25-40% CH3CN)를 이용하여 조질의 생성물을 정제함으로써 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. E 및 Z 이성질체들을 예비 LC/MS (H2O 중 25%-40% CH3CN)에 의해 총 수율 71.6%로서 분리하였다.
[0498] (E) 2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-피리딘-3-일메틸 옥심 (25)에 대한 수율은 0.0398 g, 50.2%였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.37 (s, 3 H) 2.58 - 2.83 (m, 2 H) 3.12 (dd, J=16.04, 12.25 Hz, 1 H) 3.32 (dd, J=13.26, 3.92 Hz, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 5.20 (d, J=3.03 Hz, 2 H) 6.78 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=9.60, 2.78 Hz, 1 H) 7.31 (td, J=8.53, 2.91 Hz, 1 H) 7.63 - 7.73 (m, 2 H) 7.78 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 8.68 (br. s., 1 H) 8.74 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 485.4 (M+H)+.
[0499] (Z) 2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-피리딘-3-일메틸 옥심 (26)에 대한 수율은 0.017g, 21.4%였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.12 (s, 3 H) 2.63 - 2.71 (m, 1 H) 2.72 - 3.00 (m, 4 H) 3.80 (s, 3 H) 5.11 (s, 2 H) 6.83 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.18 (dd, J=9.73, 2.91 Hz, 1 H) 7.26 (td, J=8.53, 2.91 Hz, 1 H) 7.57 (ddd, J=13.71, 8.40, 5.43 Hz, 2 H) 7.73 - 7.88 (m, 1 H) 7.96 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 8.79 (br. s., 1 H). ESI-MS: m/z 485.4 (M+H)+.
실시예 27. ( E )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7,8- 디히드로퀴나졸린 -5(6 H )-온 O -3-히드록시-2-( 히드록시메틸 )프로필 옥심 (화합물 27)의 제조 및 에난티오머들의 키랄 분리
Figure pct00173
[0500] O-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)히드록실아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 17에 설명된 것과 유사한 방법에 의해 화합물 27을 제조하였다. 조질의 생성물을 예비 LC/MS (H2O 중 35-40% CH3CN)에 의해 정제하여 화합물 17을 TFA 염 (0.109 g, 42.9% 수율)으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.89 (m, 1 H) 2.47 (s, 3 H) 2.54 (m, 1 H) 2.67 (br. s., 2 H) 3.07 (d, J=15.66 Hz, 1 H) 3.25 (m, 1H) 3.41 (q, J=5.31 Hz, 4 H) 3.75 (s, 3 H) 4.03 (d, J=8.00 Hz, 2 H) 4.39 (q, J=4.97 Hz, 2 H) 6.79 (d, J=8.34 Hz, 1H) 7.13 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=9.60, 2.53 Hz, 1 H) 7.25 - 7.35 (m, 1 H) 7.68 (dd, J=8.59, 5.81 Hz, 1 H) 7.74 - 7.83 (m, 1 H). ESI-MS: m/z 482.4 (M+H)+.
[0501] 하기 조건 하에서 SFC에 의해 화합물 27의 R 및 S 에난티오머들을 분리하였다:
● 컬럼: ChiralPak AD-H, 250 x 10 mm, 5 ㎛
● 이동상:
○ A: CO2 (l)
○ B: IPOH
● 구배 조건: 40% B
● 런 타임: 12분
● 유속: 15 mL/분
● 주입 용량: 500 μL
[0502] 두가지 에난티오머들의 총 수율은 50.3%였다. (R,E)- 2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필 옥심 (28)에 대한 수율은 27.9%였다. (S,E)- 2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필 옥심 (29)에 대한 수율은 22.4%였다.
실시예 28. ( E )-2-(2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4-메틸-7,8- 디히드로퀴나졸린 -5(6 H )- 일리덴 ) 히드라진카르복스이미드아미드 (화합물 30)의 제조
Figure pct00174
[0503] 케톤 13((실시예 13) 0.100g), 아미노구아니딘 히드로클로라이드 (0.0876 g, 3 eq.) 및 5N HCl (5 eq.)을 에탄올에 용해시키고 90δ 오일 배쓰에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서 예비 LC/MS (H2O 중 40-45% CH3CN)에 의해 조질의 생성물을 정제하여 (E)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-일리덴)히드라진카르복스이미드아미드 (30)를 TFA 염 (0.0617 g, 53.6% 수율)으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.64 (s, 3 H) 2.70 - 2.82 (m, 2 H) 3.15 - 3.33 (m, 2 H) 3.48 (br. s., 1 H) 3.73 (s, 3 H) 6.80 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.25 (dd, J=9.73, 2.65 Hz, 1 H) 7.33 - 7.40 (m, 1 H) 7.74 - 7.86 (m, 2 H) 10.74 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 435.4 (M+H)+.
실시예 29. ( S,E )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4-메틸-7,8- 디히드로퀴나졸린 -5(6 H )-온 O -( S )-3,4- 디히드록시부틸 옥심 (화합물 31)의 제조
Figure pct00175
[0504] (S)-O-(2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸)히드록실아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 17에 설명된 것과 유사한 방법을 이용하여 화합물 31을 제조하였다. 조질의 생성물을 예비 LC/MS (H2O 중 CH3CN)에 의해 정제하여 (S,E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-(S)-3,4-디히드록시부틸 옥심을 TFA 염 (31, 4.5 mg, 7.1% 수율)으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.17 - 1.37 (m, 1 H) 2.46 - 2.64 (m, 4 H) 2.81 - 2.99 (m, 2 H) 3.25 - 3.53 (m, 3 H) 3.58 - 3.66 (m, 1 H) 3.77 - 3.96 (m, 4 H) 4.16 - 4.38 (m, 3 H) 5.18 (br. s., 2 H) 6.66 - 6.78 (m, 1 H) 6.95 (dd, J=7.33, 4.29 Hz, 1 H) 7.02 - 7.22 (m, 2 H) 7.31 - 7.44 (m, 1 H) 7.55 - 7.68 (m, 1 H). [M+H] C25H28FN5O4, 계산치, 482; 실측치, 482.
실시예 30. 2-아미노-7-(3-(6- 메톡시피리딘 -2-일)티오펜-2-일)-4- 메틸 -7,8- 디히드 로퀴나졸린-5(6 H )-온 (30H)의 제조
Figure pct00176
A. 3-(6- 메톡시피리딘 -2-일)티오펜-2- 카르브알데히드 (30C)의 합성
[0505] 500 mL 플라스크에 2-포르밀티오펜-3-보론산 (30A, 5.00 g, 32.1 mmol, 1.0 eq.), 2-브로모-6-메톡시피리딘 (30B, 6.03 g, 32.1 mmol, 1.0 eq.), 톨루엔 (100 mL), EtOH (100 mL), 수성 탄산나트륨(2N, 32 ml, 64 mmol, 2.0 eq.), 및 Pd(dppf)Cl2 (1.17 g, 1.6 mmol, 0.05 eq.)를 첨가하였다. 반응물을 90δ에서 밤새 교반하였다. 반응물을 냉각하고 포화 수성 NaCl (100 mL)를 첨가한 다음 혼합물을 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하고 얻어진 유기층을 결합시킨 다음 Celite 패드를 통해 통과시켜 잔류 Pd를 제거하였다. 유기상을 H2O (100 mL) 및 NaCl 포화수용액(100 mL)로 연속 세척한 다음 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 농축시켜 기포상 갈색 고체를 얻고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다 (6.2 g, 88%). ESI-MS: m/z 220.2 (M+H)+.
B. (E)-4-(3-(6- 메톡시피리딘 -2-일)티오펜-2-일) but -3- en -2-온 (30D)의 합성
[0506] 500 mL 회수 플라스크에 3-(6-메톡시피리딘-2-일)티오펜-2-카르브알데히드 (30C, 6.2 g, 28.3 mmol, 1.0 eq.), 아세톤 (16.6 mL, 226 mmol, 8.0 eq.), 및 H2O (130 mL)를 첨가하였다. 아이스배쓰에서 0δ로 냉각하고, 수성 NaOH (5N, 6.2 mL, 31.1 mmol, 1.1 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 승온시키면서 밤새 교반하였다. LC/MS 모니터링 결과 반응이 ~60% 완결된 것으로 나타났을 때, 부가적인 수성 NaOH (5N, 1 mL, 5.0 mmol, 0.18 eq.)을 첨가하였다. 다시 6 h 동안 교반한 후, 반응 완료를 LC/MS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 3N 수성 HCl에 의해 pH ~8이 되도록 중화시켰다. 이 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)에 의해 추출하였다. 유기상을 결합시키고 NaCl 포화수용액(100 mL)으로 세척하였다. 수성상들을 한데 모아 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기상들을 한데 모아 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 농축시켜 흑색 고체를 얻었다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (60% CH2Cl2/Hex 내지 100% CH2Cl2)에 의해 정제하여 황색 고체 30D (4.8 g, 67%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.29 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 6.59 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 7.75 - 7.88 (m, 2 H) 8.71 (d, J=15.92 Hz, 1 H). ESI-MS: m/z 260.3 (M+H)+.
C. 3-히드록시-5-(3-(6- 메톡시피리딘 -2-일)티오펜-2-일) 시클로헥 -2- 세논 (30F)의 합성
[0507] 200 mL 회수 플라스크에 (E)-4-(3-(6-메톡시피리딘-2-일)티오펜-2-일)부-3-텐-2-온 (30D, 4.81 g, 18.6 mmol, 1.0 eq.), MeOH (100 mL), 및 디메틸말로네이트 (30E, 2.13 mL, 18.6 mmol, 1.0 eq.)를 첨가하였다. NaOMe (MeOH 중 30% wt, 3.66 mL, 19.5 mmol, 1.05 eq.)를 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 환류 교반시켰다. LC/MS 분석 결과, 목적하는 중간체 및 혼합물이 농축된 것으로 나타났고 이를 1N 수성 NaOH (100 mL)에 흡수시킨 다음 1 시간 동안 환류시켰다. 이어서 반응물을 아이스배쓰에서 0δ로 냉각하고, 산성이 될 때까지 1N HCl로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 80δ에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc (200 mL)를 첨가하고 유기상을 NaCl 포화수용액(100 mL)으로 세척하였다. 수성상들을 한데 모아서 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기상들을 한데 모아 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 농축시켜 포말상의 갈색 고체 30F를 얻고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. (4.9 g, 88%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.67 (m, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 4.54 - 4.70 (m, 1 H) 5.30 (s, 1 H) 6.73 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.39 - 7.54 (m, 2 H) 7.76 (t, J=7.83 Hz, 1 H). ESI-MS: m/z 302.3 (M+H)+.
D. 2-아세틸-3-히드록시-5-(3-(6- 메톡시피리딘 -2-일)티오펜-2-일) 시클로헥 -2- 세논 (30G)의 합성
[0508] 200 mL 회수 플라스크에 3-히드록시-5-(3-(6-메톡시피리딘-2-일)티오펜-2-일)시클로헥-2-세논 (30F, 4.9 g, 16.3 mmol, 1.0 eq.), CH2Cl2 (100 mL), 무수 아세트산 (2.15 g, 21.1 mmol, 1.3 eq.), Et3N (6.8 mL, 48.8 mmol, 3.0 eq.), 및 DMAP (촉매량)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였는데, LC/MS 분석 결과 M+H = 344에 대응하는 두개의 시그널이 나타났다. 부가적인 무수 아세트산 (0.5 mL, 5.3 mmol, 0.32 eq.)을 첨가하고 반응 혼합물을 6 h 동안 40δ에서 가열하였다. LC/MS 분석 결과, 반응이 완결되는 것으로 나타났을 때 혼합물을 농축시켜 고체를 얻고 플래쉬 크로마토그래피 (70% CH2Cl2/Hex 내지 100% CH2Cl2)에 의해 정제하여 어두운 오렌지색 고체 30G (1.72 g, 31%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.52 - 2.57 (m, 3 H) 2.83 (m, 2 H) 3.09 (m, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 4.68 (m, 1 H) 6.74 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.41 - 7.47 (m, 1 H) 7.51 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 7.76 (t, J=7.96 Hz, 1 H). ESI-MS: m/z 344.3 (M+H)+.
E. 2-아미노-7-(3-(6- 메톡시피리딘 -2-일)티오펜-2-일)-4- 메틸 -7,8- 디히드로퀴나졸 린-5(6H)-온 (30H)의 합성
[0509] 150 mL 압력 용기에 2-아세틸-3-히드록시-5-(3-(6-메톡시피리딘-2-일)티오펜-2-일)시클로헥-2-세논 (30G, 1.72 g, 5.01 mmol, 1.0 eq.), EtOH (50 mL), 피롤리딘 (2.13 g, 30.1 mmol, 6.0 eq.), 구아니딘 히드로클로라이드 (1.44 g, 15 mmol, 3.0 eq.)를 첨가하였다. 용기를 밀봉하고 100δ에서 밤새 가열하였다. LC/MS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났을 때 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 20% EtOAc/CH2Cl2에 용해시켰다. 생성물이 아닌 것으로 입증된 불용성 고체는 여과해냈다. 나머지 여액을 컬럼 크로마토그래피 (20% EtOAc/CH2Cl2 내지 70% EtOAc/CH2Cl2)에 의해 정제하여 생성물 30H를 담회색 고체 (270 mg, 15%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.55 (s, 3 H) 2.76 - 2.95 (m, 2 H) 3.02 - 3.22 (m, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 4.62 - 4.77 (m, 1 H) 6.72 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.41 - 7.54 (m, 4 H) 7.75 (t, J=7.83 Hz, 1 H). ESI-MS: m/z 367.3 (M+H)+.
실시예 31. ( R )-2-아미노-7-(2- 브로모 -4- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -7,8- 디히드로 -6H-피리도[ 4,3-d]피리미딘 -5- 티온 (31I) 및 ( R )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시 피리딘-2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7,8- 디히드로피리도[4,3-d]피리미딘 -5(6 H )-온 (31J)의 제조
Figure pct00177
A. (S)-2- 메틸 -프로판-2- 설핀산 1-(2- 브로모 -4- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 -(E)- 일리덴아미드 (31C)의 합성
[0510] (S)-3차-부탄설핀이미드 (31A, 9.9 g, 81.6 mmol), 2-브로모-4-플루오로-벤즈알데히드 (31B, 15.5 g, 76 mmol), 및 티타늄 테트라에톡사이드 (34 mL)를, THF (건조, 50 mL)를 함유하는 500 mL 들이 둥근바닥 플라스크에 넣었다. 반응물을 주변 온도에서 2 시간 동안 교반시키고 LCMS에 의해 반응을 완결시켰다. EtOAc (200 mL), 염수 (150 mL), 및 셀라이트를 첨가하고 1 h 동안 교반하였다. 이 불균일한 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc를 통해 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시킨 다음 진공 농축시켜, 생성물 31C를 점성 오일 (23.3 g, 99% 수율)로서 얻었다. 추가 정제 없이 31C를 다음 단계에 사용하였다.
B. (R)-3-아미노-3-(2- 브로모 -4- 플루오로 - 페닐 )-프로피온산 에틸 에스테르 (31D)의 합성.
[0511] 오버헤드 스터러, 150 mL 첨가 깔때기 및 환류 콘덴서가 구비된 500 mL 들이 3구 플라스크에 N2 분위기 하에서, THF (건조, 150 mL), Zn (74.5 g, 1.14 mol, 10 ㎛ 입도) 및 CuCl (11.3 g, 114 mmol)을 채웠다. 이 불균일한 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반하면서 환류시켰다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 에틸 브로모아세테이트 (12.61 mL, 114 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50δ에서 1시간 유지시킨 다음 0δ로 냉각시켰다. THF (건조, 80 mL) 중 31C (23.3 g, 76 mmol)를 첨가 깔때기를 통해 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 0δ에서 4시간 유지시킨 다음 주변 온도로 승온시키고 12 시간 동안 교반하였다. 불균일한 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 유기층을 시트르산(1M), NaHCO3, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조 및 진공 농축시켜 24.3 g의 담황색 고체를 얻었다. 이 고체를 디에틸 에테르 (200 mL), EtOH (5 mL), 및 HCl (38 mL, 4M, 디옥산 중)에 용해시켰다. 30분 후 생성물 31D가 침전되었고 이를 여과하여, 고체를 과량의 디에틸 에테르로 세척한 다음 고진공 하에서 건조시켜 β-아미노 에스테르 HCl 염을 좋은 수율 (15.6 g, 47.7 mmol, 63%)로서 얻었다. 중화 및 컬럼 크로마토그래피 (1-5%, MeOH in DCM) 후, 모액은 부가적인 1.9 g (6.5 mmol, 8.5%)의 유리 염기를 함유하였다. ESI-MS: m/z 290.01 (MH+).
C. (R)-3-(2- 브로모 -4- 플루오로 - 페닐 )-3-(3-옥소- 부티릴아미노 )-프로피온산 에틸 에스테르 (31F)의 합성
[0512] TEA(22.8 mL, 3 equiv.) 및 200 mL의 DCM 중 31D (13.3 g, 41 mmol)가 충전된 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 디케톤(31E, 8.81 mL, 50% in DCM)을 첨가하였다. 반응이 완결될 때까지 (2h, LCMS에 의해 측정), 반응물을 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N NaHSO4, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조 및 진공 농축시켜 화합물 31F 를 황색 고체(15.3 g, 99%)로서 얻었다. ESI-MS: m/z 374.0 (MH+).
D. (R,E)-6-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-3-(1- 히드록시에틸리덴 )피페리딘-2,4- 디온 (31G)의 합성
[0513] 30 mL 건조 MeOH 를 함유하는 플라스크에 나트륨 금속(1.00 g, 43.5 mmol, 3.4 eq.)을 첨가하였다. 이 혼합물을 나트륨이 용해될 때까지 격렬히 교반하였다. MeOH (50 mL) 중 31F (4.81 g, 12.9 mmol, 1.0 eq.)를 함유하는 압력 용기에 갓 제조한 NaOMe 용액을 첨가하였다. 압력 용기를 밀봉하고 100δ에서 밤새 가열하였다. LC/MS 분석 결과 생성물이 주요 시그널로서 나타났다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음 메틸렌 클로라이드 (500 mL) 및 수성 1 N NH4Cl (100 mL)로 희석시켰다. 유기상을 수성 1 N NH4Cl (100 mL) 및 NaCl (100 mL) 포화수용액으로 더 세척하였다. 수성상들을 한데 모아서 메틸렌 클로라이드 (2 x 75 mL)로 추출하였다. 유기상들을 한데 모아서 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 농축시켜 암황색 고체 31G를 얻었는데, 이것은 추가 정제 없이 다음 반응에 사용할 수 있을 만큼 순수한 것으로 생각되었다 (2.05 g, 49%). ESI-MS: m/z 328.2 (M+H)+
E. (R)-2-아미노-7-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-4- 메틸 -7,8- 디히드로피리도[4,3-d]피리미딘 -5(6H)-온 (31H)의 합성
[0514] 아세틸구아니딘 (800 mg, 7.9 mmol)이 충전된 마이크로웨이브 바이알에 피롤리딘 (3.25 mL, 39 mmol), 5 mL의 EtOH 및 31G (1.3 g, 3.9 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 160δ 마이크로웨이브에서 10분간 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고 1M NaHSO4 (40 mL x 2), 염수로 세척, Na2SO4로 건조, 진공농축시켰다. 결과적인 고체를 컬럼 크로마토그래피 (DCM 구배 중 2-5% MeOH)에 의해 정제하여 생성물 31H를 담황색 결정성 고체 (989 mg, 72%)로서 얻었다. 　1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.61 (s, 3 H) 2.83 (dd, J=16.29, 5.94 Hz, 1 H) 3.22 (dd, J=16.42, 6.06 Hz, 1 H) 4.84 - 5.06 (m, 1 H) 7.11 (br. s., 2 H) 7.19 - 7.40 (m, 2 H) 7.61 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=3.28 Hz, 4 H). ESI-MS: m/z 351.0 (MH+).
F. (R)-2-아미노-7-(2- 브로모 -4- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -7,8- 디히드로 -6H-피리도[ 4,3-d]피리미딘 -5- 티오ne (31I)의 합성
[0515] 31H 및 2 mL의 DME가 충전된 4 mL 바이알에 Davy 시약 (250 mg, 0.71 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 100δ에서 20분간 가열하였다. 조질의 혼합물을 12 g 실리카 컬럼에 직접 충전시키고 용리tlzu (DCM 중 2-4% MeOH) 티오락탐 31I을 적절한 수율 (134 mg, 52%)로서 얻었다. ESI-MS: m/z 367.0 (MH+).
G. (R)-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7,8- 디히드 로피리도[ 4,3-d]피리미딘 -5(6H)-온 (31J)의 합성
[0516] 5 mL 마이크로웨이브 바이알에 31H (700 mg, 1.99 mmol, 1.0 eq.), 2-(6-메톡시피리딘-2-일)-6-페닐-1,3,6,2-디옥사zaborocane (1.43 g, 4.78 mmol, 2.4 eq.), Pd(dppf)Cl2 (73 mg, 0.0997 mmol, 0.05 eq.), K2CO3 (826 mg, 5.98 mmol, 3.0 eq.), 및 디메틸아세트아미드 (10 mL)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 110δ의 마이크로웨이브에서 30분간 가열하였다.LC/MS 분석 결과, 반응이 완결된 것으로 나타나an났다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석, 여과시킨 다음 예비-HPLC에 의해 정제하여 생성물 31J를 백색 고체 (618 mg, 81.7% 수율)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.58 (s, 3 H) 2.80 - 2.95 (m, 1 H) 3.08 - 3.22 (m, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 5.15 (br. s., 1 H) 6.86 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 7.23 - 7.33 (m, 2 H) 7.55 (dd, J=8.59, 5.81 Hz, 1 H) 7.84 (dd, J=8.34, 7.33 Hz, 2 H). ESI-MS: m/z 380.2 (M+H)+.
실시예 32 . ( R , Z )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7,8- 디히드로피리도[4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )-온 O -(( R )-2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일) 메틸 옥심 (화합물 32) 및 ( R , Z )-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7,8-디히드로피리도[ 4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )-온 O -( R )-2,3-디히드록시프로필 옥심 (화합물 33)의 제조
Figure pct00178
[0517] (R)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-티온 (31I (실시예 31), 107 mg, 0.28 mmol), (R)-O-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)히드록실아민 (247 mg, 1.68 mmol), 및 디옥산 (2 mL)이 충전된 4 mL 바이알 을 100δ로 12 시간 동안 가열하였다. 조질의 혼합물을 예비 역상 HPLC (10-70% H2O-AcCN, 0.035 % TFA)에 의해 정제하여 생성물 (R,Z)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 옥심 (32A)을 중간 수율 (40 mg, 30% 수율)로 얻었다.　 ESI-MS: m/z 480.1 (M+H) +.
[0518] 32A(40 mg, 0.083 mmol), 2-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사borolan-2-일)피리딘 (58 mg, 0.25 mmol), Na2CO3 (0.5 mL, 1.0 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (3.4 mg, 0.004 mmol) 및 DMA(0.5 mL)를 함유하는 바이알을 130δ에서 20분간 마이크로웨이브에서 가열하였다. 얻어진 조질의 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O, 염수로 세척한 다음 Na2SO4로 건조 및 진공 농축시킨 다음 역상 예비 HPLC (16 mg, 39% 수율, 10-70% H2O-AcCN, 0.035 % TFA)로 처리한 후 (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 옥심 (32)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.35 (s, 3 H) 1.41 (s, 3 H) 2.85 (s, 3 H) 3.15 (dd, J=17.05, 10.48 Hz, 1 H) 3.46 (dd, J=17.18, 3.79 Hz, 1 H) 3.70 - 3.80 (m, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 3.99 - 4.17 (m, 3 H) 4.36 - 4.49 (m, 1 H) 4.90 (dd, J=10.36, 3.54 Hz, 1 H) 4.30-5.10 (br, 2H) 5.80 (br, 1H) 6.76 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.10 - 7.24 (m, 2 H) 7.60 (dd, J=8.59, 5.56 Hz, 1 H) 7.68 (t, J=7.83 Hz, 1 H). ESI-MS: m/z 509.4 (M+H)+.
[0519] 화합물 32를 AcOH-H2O (1 mL, 5:1)에 용해시킨 다음 80δ로 30분간 가열하였다; 과량의 AcOH를 진공 하에 제거하였다. 이어서 조질의 생성물을 역상 예비 HPLC에 의해 정제하여 (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(R)-2,3-디히드록시프로필 옥심 (33, 12 mg, 20-75% H2O-AcCN, 10 mM (NH4)2CO2)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.48 (s, 3H) 2.81 (dd, J=16.17, 7.83 Hz, 1 H) 3.04 (dd, J=16.17, 4.80 Hz, 1 H) 3.28-3.41 (m, 2H) 3.66 - 3.76 (m, 1 H) 3.78 - 3.84 (m, 1 H) 3.9 (s, 3 H) 3.89 - 3.97 (m, 1 H) 4.51 (t, J=5.68 Hz, 1 H) 4.64 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 4.94 - 5.05 (m, 1 H) 6.48 (s, 1 H) 6.79 (s, 2 H) 6.85 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.23 - 7.35 (m, 2 H) 7.53 (dd, J=8.59, 5.81 Hz, 1 H) 7.84 (t, J=7.83 Hz, 1 H). ESI-MS: m/z 469.2 (M+H)+.
실시예 33. ( R,Z )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4-메틸-7,8- 디히드로피리도[4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )-온 O -( S )-2,3-디히드록시프로필 옥심 (화합물 34)의 제조
Figure pct00179
[0520] (S)-O-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)히드록실아민을 사용한 것을 제외하고 실시에 32의 공정을 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.63 (s, 3 H) 2.97 - 3.14 (m, 1 H) 3.16 - 3.28 (m, 1 H) 3.55 - 3.68 (m, 1 H) 3.68 - 3.76 (m, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 3.97 - 4.20 (m, 3 H) 4.90 (dd, J=10.23, 3.92 Hz, 1 H) 5.26 (br. s., 2 H) 5.83 (s, 1 H) 6.74 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 7.07 - 7.22 (m, 2 H) 7.52 - 7.76 (m, 2 H). ESI-MS: m/z 469.2 (M+H+).
실시예 34. ( R , Z )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4-메틸-7,8- 디히드로피리도[4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )-온 O -3-히드록시-2-( 히드록시메틸 )프로필 옥심 (화합물 35)의 합성
Figure pct00180
[0521] O-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)히드록실아민을 사용한 것을 제외하고 시시예 32에 설명된 것과 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물 35을 제조하였다. 조질의 생성물을 역상 HPLC (5 mg, 20-75% H2O-AcCN, 10 mM (NH4)2CO2)에 의해 정제하여 (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필 옥심 (33, 5 mg, 2.9% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.88 - 2.05 (m, 1 H) 2.53 (s, 3 H) 2.81 (dd, J=16.17, 7.33 Hz, 1 H) 3.03 (dd, J=16.04, 4.93 Hz, 1 H) 3.42 - 3.50 (m, 4 H) 3.86 (s, 3 H) 3.93 (dd, J=6.32, 2.53 Hz, 2 H) 4.29 - 4.39 (m, 2 H) 5.00 - 5.10 (m, 1 H) 6.31 (s, 1 H) 6.76 (s, 2 H) 6.85 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.21 - 7.32 (m, 2 H) 7.49 (dd, J=8.59, 5.81 Hz, 1 H) 7.84 (t, J=7.83 Hz, 1 H). ESI-MS: m/z 483.3 (M+H+).
실시예 35. (R,Z)- 2-아미노-7-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-4- 메틸 -7,8- 디히드로피리도[4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )-온 O- ( S )-3,4- 디히드록시부틸 옥심 (화합물 36) 및 ( R , Z )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7,8- 디히드로피리도[4,3- d ]피리미딘 -5(6H)-온 O -( S )-3,4- 디히드록시부틸 옥심 (화합물 37)의 합성
Figure pct00181
[0522] (R)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-티온 (31I, 100 mg, 0.3 mmol), (S)-O-(2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸)히드록실아민 (194 mg, 1.2 mmol), Hg(OAc)2 (192 mg, 0.6 mmol) 및 무수 톨루엔 (2 mL)의 혼합물을 100δ에서 1시간 동안 가열하였다. LCMS 결과 반응이 완료된 것으로 나타났다. 혼합물을 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과한 다음 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 농축하고 얻어진 오일상 잔사를 예비 LCMS에 의해 정제하여 (R,Z)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-2-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 옥심 (35A, 87 mg, 65%)을 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 1.35 (s, 3 H) 1.40 (s, 3 H) 2.01 (qd, J=6.32, 3.03 Hz, 2 H) 2.76 (s, 3 H) 2.95 (dd, J=16.42, 8.84 Hz, 1 H) 3.18 (dd, J=17.18, 5.05 Hz, 1 H) 3.56 - 3.62 (m, 1 H) 4.09 (dd, J=7.96, 5.94 Hz, 1 H) 4.16 - 4.28 (m, 2 H) 4.98 (ddd, J=8.78, 4.61, 1.52 Hz, 1 H) 7.07 (td, J=8.21, 2.53 Hz, 1 H) 7.34 (dd, J=8.08, 2.53 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=12.00, 6.95 Hz, 1 H). MS (ES) [M+H] C21H26BrFN5O3, 494.11 계산치; 실측치 494.00.
[0523] DMA(2 mL) 중 상기 화합물들 (83.0 mg, 0.17 mmol), 2-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (80.0 mg, 0.34 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (14 mg, 0.017 mmol), 2N Na2CO3 (0.42 mL, 0.85 mmol)의 혼합물을 N2 로 탈기시키고, 80δ에서 2.5 시간 동안 가열하였다. LCMS 결과 출발 물질과 생성물의 1:1 혼합물이 얻어진 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과한 다음 1:1 MeOH-CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 농축하고 잔사를 AcOH-H2O의 4:1 혼합물에 용해시킨 다음 80δ에서 30분간 가열하였다. 감압하에 용매를 제거하고 잔사를 예비 HPLC (염기성 모드)에 의해 정제하여 화합물 36 및 37을 얻었다.
[0524] 화합물 36: (R,Z)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(S)-3,4-디히드록시부틸 옥심 (36, 8.0 mg). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.68 - 1.80 (dddd, J = 14.31, 8.75, 5.65, 5.65 Hz, 1 H), 2.02 (dddd, J = 14.24, 7.74, 6.44, 3.92 Hz, 1 H), 2.85 (s, 3 H), 3.18 (dd, J = 16.93, 6.57 Hz, 1 H), 3.37 (dd, J = 16.80, 5.43 Hz, 1 H), 3.43 - 3.55 (m, 2 H), 3.72 - 3.82 (m, 1 H), 4.18 - 4.31 (m, 2 H), 5.14 (t, J = 5.94 Hz, 1 H), 7.15 (td, J = 8.40, 2.65 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 8.84, 5.81 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 8.34, 2.78 Hz, 1 H). MS (ES) [M+H] C18H22BrFN5O3, 계산치 454.29; 실측치 454.20).
[0525] 화합물 37: (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(S)-3,4-디히드록시부틸 옥심 (37, 8.0 mg). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 1.53 - 1.58 (m, 1 H) 1.69 - 1.73 (m, 1 H) 2.46 (s, 3 H) 2.79 - 2.87 (m, 1 H) 2.93- 2.98 (m, 1 H) 3.22 - 3.28 (m, 1 H) 3.35 - 3.38 (m, 1 H) 3.54 - 3.60 (m, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 3.94 - 4.00 (m, 2 H) 4.69 (ddd, J=10.23, 3.03, 2.91 Hz, 1 H) 6.55 (dd, J=8.34, 2.53 Hz, 1 H) 6.84 (dd, J=7.33, 2.53 Hz, 1 H) 6.94 -7.00 (m, 2 H) 7.43 - 7.52 (m, 2 H). MS (ES) [M+H] C24H28FN6O4, 계산치 483.50; 실측치 483.30.
실시예 36. ( R,Z )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4-메틸-7,8- 디히드로피리도[4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )-온 O -( S )-3,4- 디히드록시부틸 옥심 (화합물 37)의 합성
Figure pct00182
[0526] (S)-O-(2-(2, 2-디메틸-1, 3-디옥솔란-4-일) 에틸) 히드록실아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 39에 설명된 것과 유사한 방법을 이용하여 화합물 37을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 1.43 - 1.55 (m, 1 H) 1.66 (m, 1 H) 2.55 (s, 3 H) 2.83 - 2.95 (m, 2 H) 3.11-3.44 (m, 1 H) 3.17 - 3.24 (m, 1 H) 3.27 - 3.33 (m, 1 H) 3.48 - 3.56 (m, 1 H) 3.65 (s, 3 H) 3.89 - 4.01 (m, 2 H) 4.68 (ddd, J=10.23, 3.03, 2.91 Hz, 1 H) 6.53 (dd, J=8.34, 2.53 Hz, 1 H) 6.81 (dd, J=7.33, 2.53 Hz, 1 H) 6.90 (dt, J=9.28, 2.68 Hz, 1 H) 6.96 (td, J=8.40, 2.65 Hz, 1 H) 7.38 - 7.43 (m, 1 H) 7.44 - 7.51 (m, 1 H). MS (ES) [M+H]+ C24H28FN6O4 계산치 483.21; 실측치 483.00.
실시예 37. ( R , Z )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7,8- 디히드로피리도[4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )-온 O -( R )-3,4- 디히드록시부틸 옥심 (화합물 38)
Figure pct00183
[0527] (R)-O-(2-(2, 2-디메틸-1, 3-디옥솔란-4-일) 에틸) 히드록실아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 39에 설명된 것과 유사한 방법을 이용하여 화합물 38을 합성하였다.1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.74 - 1.93 (m, 1 H) 2.13 - 2.16 (m, 1 H) 2.66 (s, 3 H) 3.00 - 3.11 (m, 1 H) 3.14 - 3.24 (m, 1 H) 3.32 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 3.50 (ddd, J=11.18, 7.01, 4.55 Hz, 1 H) 3.65 (ddd, J=10.74, 6.95, 3.54 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.13 - 4.28 (m, 2 H) 4.88 (dd, J=10.61, 4.04 Hz, 1 H) 5.11 (s, 2 H, OH) 5.72 (s, 1 H, NH) 6.74 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.10 - 7.22 (m, 2 H) 7.61 - 7.70 (m, 2 H). MS (ES) [M+H] C24H28FN6O4,계산치 483.21; 실측치 483.30.
실시예 -38. ( S )-4-(( Z )-(( R )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7,8- 디히드로피리도[4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )- 일리덴 )아미노)부탄-1,2- 디 올 (화합물 39)
Figure pct00184
[0528] (S)-2-(2, 2-디메틸-1, 3-디옥솔란-4-일)에탄아민 (2O, 실시예 2-F) 을 사용한 것을 제외하고, 실시예 39에 설명된 것과 유사한 공정을 이용하여 화합물 39를 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.55 - 1.68 (m, 2 H) 2.57 (s, 3 H) 2.66 - 2.78 (m, 2 H) 3.16 (dd, J=16.17, 3.54 Hz, 1H) 3.25 (ddd, J=14.08, 4.29, 4.11 Hz, 1 H) 3.41 - 3.49 (m, 1 H) 3.52 - 3.59 (m, 1 H) 3.65 - 3.78 (m, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 4.83 (dd, J=12.63, 3.03 Hz, 1 H) 5.30 (br. s., 2 H, OH) 6.70 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=9.47, 2.65 Hz, 1 H) 7.17 (td, J=8.27, 2.65 Hz, 1 H) 7.62 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.80 (dd, J=8.59, 5.81 Hz, 1 H). MS (ES) [M+H] C24H28FN6O3, 계산치 467.21; 실측치 467.30.
실시예 39. ( R,Z )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4-메틸-7,8- 디히드로피리도[4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )-온 O -(( R )-1,4-디옥산-2-일) 메틸 옥심 (화합물 40)의 합성
Figure pct00185
[0529] 티오락탐 (31I (실시예 31), 0.087 g, 0.0272 mmol), (R)-O-((1,4-디옥산-2-일)메틸)히드록실아민 (2M (실시예 2-E), 0.145 g, 1.09 mmol), 및 수은 (II) 아세테이트 (0.173 g, 0.045 mmol)를 3.5 mL의 건조 톨루엔에 용해시키고 100δ 오일 배쓰에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 종결 여부를 LC/MS에 의해 판단하였다. 조질의 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척한 다음 농축시킨 후 예비 LC/MS (H2O 중 25-55% CH3CN)에 의해 정제하여 (R,Z)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-((R)-1,4-디옥산-2-일)메틸 옥심 (39A, 0.0405 g, 36.7% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.90 (s, 3 H) 3.04 (dd, J=17.05, 8.97 Hz, 2 H) 3.28 (dd, J=17.56, 4.17 Hz, 1 H) 3.43 (dd, J=11.62, 9.85 Hz, 1 H) 3.58 - 3.68 (m, 1 H) 3.70 - 3.76 (m, 2 H) 3.77 - 3.88 (m, 2 H) 3.93 - 4.00 (m, 1 H) 4.01 - 4.08 (m, 1 H) 4.09 - 4.18 (m, 1 H) 5.01 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 5.78 (s, 1 H) 7.11 (td, J=8.21, 2.53 Hz, 1 H) 7.37 (dd, J=7.96, 2.65 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J=8.84, 5.81 Hz, 1 H). ESI-MS: m/z 468.1 (M+H)+.
[0530] 실시예 31, 단계 31H 내지 31J 와 유사한 방법에 따라 39A를 2-(6-메톡시피리딘-2-일)-6-페닐-1,3,6,2-디옥사자보로칸 (39B)와 반응시켜 (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-((R)-1,4-디옥산-2-일)메틸 옥심 (40, 37.3 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.55 (s, 3 H) 2.85 (dd, J=16.17, 7.07 Hz, 1 H) 3.10 (dd, J=16.29, 5.18 Hz, 1 H) 3.24 - 3.35 (m, 1 H) 3.45 (dd, J=10.99, 2.65 Hz, 1 H) 3.50 - 3.59 (m, 1 H) 3.59 - 3.74 (m, 2 H) 3.76 - 3.84 (m, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 3.89 - 3.96 (m, 1 H) 5.10 (m, 1 H) 6.54 (br. s., 1 H) 6.85 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 7.23 - 7.31 (m, 2 H) 7.45 (dd, J=8.46, 5.94 Hz, 1 H) 7.78 - 7.92 (m, 1 H). ESI-MS:m/z 495.3 (M+H)+.
실시예 40. (7 R,Z )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4-메틸-7,8- 디히드로피리도[4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )-온 O -모르폴린-2- 일메틸 옥심 및 이성질체 (화합물들 41-43)의 제조
Figure pct00186
[0531] tert-부틸 2-(아미노옥시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 39에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 40A를 제조하였다. 40A(6 mg, 0.01 mmol)를 디옥산 (0.7 mL) 중 4N HCl로 처리함으로써 최종 Boc-탈보호를 수행하였다. 반응물을 진공 건조시켜 (7R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-모르폴린-2-일메틸 옥심을 탄(tan) 오일 (41, 정량적 수율)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.84 (s, 3 H) 3.00 - 3.10 (m, 1 H) 3.11 - 3.21 (m, 1 H) 3.34 - 3.50 (m, 2 H) 3.53 - 3.77 (m, 2 H) 3.81 - 3.92 (m, 1 H) 4.06 (s, 3 H) 4.09 - 4.13 (m, 2 H) 4.13 - 4.21 (m, 2 H) 4.95 - 4.99 (m, 1 H) 7.11 - 7.18 (m, 1 H) 7.23 - 7.29 (m, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 2 H) 7.67 - 7.76 (m, 1 H) 8.04 - 8.12 (m, 1 H). [M+H]+ C25H28FN7O3, 계산치, 494; 실측치, 494. 41의 SFC 분리에 의해 두가지 에난티오머들이 얻어졌다.
[0532] (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(R)-모르폴린-2-일메틸 옥심 (42). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.82 (s, 3 H) 2.95 - 3.28 (m, 4 H) 3.33 - 3.45 (m, 2 H) 3.83 (td, J=12.57, 2.40 Hz, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.02 - 4.21 (m, 4 H) 5.07 (dd, J=8.84, 4.29 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.17 - 7.29 (m, 2 H) 7.63 (dd, J=8.59, 5.56 Hz, 1 H) 7.78 (t, J=7.83 Hz, 1 H). [M+H] C25H28FN7O3, 계산치, 494; 실측치, 494.
[0533] (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(S)-모르폴린-2-일메틸 옥심 (43). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.82 (s, 3 H) 2.95 - 3.28 (m, 4 H) 3.33 - 3.45 (m, 2 H) 3.83 (td, J=12.57, 2.40 Hz, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.02 - 4.21 (m, 4 H) 5.07 (dd, J=8.84, 4.29 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.17 - 7.29 (m, 2 H) 7.63 (dd, J=8.59, 5.56 Hz, 1 H) 7.78 (t, J=7.83 Hz, 1 H). [M+H] C25H28FN7O3, 계산치, 494; 실측치, 494.
실시예 41. ( R,Z )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4-메틸-7,8- 디히드로피리도[4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )-온 O -(( 2R,3S,4R )-3,4,5- 트리히드 록시테트라히드로퓨란-2-일) 메틸 옥심 (44) 및 그의 유사체 (화합물 44) 및 입체이성질체( 화합물들 45, 46, 47, 및 48)의 합성
Figure pct00187
[0534] 실시예 39와 유사한 방법에 따라 31I와 O-(((3 aR ,4R,6 aR)-6-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메틸)히드록실아민 (2Y)를 반응시켜 (R,Z)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-((3 aR ,4R,6 aR)-6-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메틸 옥심의 라세미 혼합물을 생산하였다. 예비 LC/MS (40-85% NH4OAc-H2O-AcCN) 분리에 의해 부분입체이성질체 41A 및 41B를 얻었다.
[0535] 실시예 39에 설명된 방법에 따라 부분입체이성질체 41A 및 41B를 각각 개별적으로 2-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘에 커플링시켰다. 반응 혼합물 각각을 탈보호 및 예비 LC/MS (40-85% NH4OAc-H2O-AcCN) 분리시킴으로써 히드록실 유사체와 두개의 입체이성질체를 얻었다.
[0536] (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-((2R,3S,4R)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로퓨란-2-일)메틸 옥심 (44). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.35 (s, 3 H) 2.67 - 2.72 (m, 1 H) 2.78 - 2.90 (m, 1 H) 3.29 (dt, J=11.94, 2.87 Hz, 1 H) 3.39 - 3.48 (m, 1 H) 3.59 (s, 3 H) 3.65 - 3.77 (m, 1 H) 3.82 - 3.90 (m, 1 H) 3.91 - 4.01 (m, 1 H) 4.57 - 4.69 (m, 1 H) 4.83 - 4.97 (m, 1 H) 6.37 - 6.50 (m, 1 H) 6.75 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.79 - 6.91 (m, 2 H) 7.32 - 7.44 (m, 2 H). MS (ES) [M+H] C25H28FN6O6, 계산치 527.20; 실측치 527.20.
[0537] (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-((2R,3S,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시테트라히드로퓨란-2-일)메틸 옥심 (45). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.44 (s, 3 H) 2.72 - 2.84 (m, 1 H) 2.88 - 2.97 (m, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 3.68 (s, 3 H) 3.70 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 3.81 - 3.94 (m, 2 H) 3.95 - 4.03 (m, 2 H) 4.56 (s, 1 H) 4.69 (dd, J=9.98, 3.16 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.88 - 7.00 (m, 2 H) 7.39 - 7.52 (m, 2 H). MS (ES) [M+H] C26H30FN6O6, 계산치 541.21; 실측치 541.20.
[0538] (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-((3 aR ,4R,6R,6 aR)-6-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메틸 옥심 (46). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.10 (s, 3 H) 1.27 (s, 3 H) 2.46 (s, 3 H) 2.79 - 2.88 (m, 1 H) 2.92 - 3.01 (m, 1 H) 3.08 (s, 3 H) 3.69 (s, 3 H) 3.78 - 3.91 (m, 2 H) 4.32 (t, J=6.44 Hz, 1 H) 4.37 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 4.57 (d, J=6.06 Hz, 1 H) 4.72 (dd, J=10.74, 3.66 Hz, 1 H) 4.75 (s, 1 H) 6.56 (d, J=9.85 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=6.32 Hz, 1 H) 6.90 - 7.04 (m, 2 H) 7.44 - 7.54 (m, 2 H). MS (ES) [M+H] C29H34FN6O6, 계산치 581.24; 실측치 581.30.
[0539] (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-((2R,3S,4R,5S)-3,4-디히드록시-5-메톡시테트라히드로퓨란-2-일)메틸 옥심 (47). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.51 (s, 3 H) 2.81 - 2.91 (m, 1 H) 2.96 - 3.04 (m, 1 H) 3.12 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 3.77 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 3.92 - 4.00 (m, 2 H) 4.01 - 4.07 (m, 2 H) 4.63 (s, 1 H) 4.74 (dd, J=10.36, 4.04 Hz, 1 H) 6.59 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 6.94 - 7.07 (m, 2 H) 7.52 (t, J=7.83 Hz, 2 H). MS (ES) [M+H] C26H30FN6O6, 541.21 계산치; 실측치 541.20.
[0540] (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-((3 aR ,4R,6S,6 aR)-6-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메틸 옥심 (48) 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.04 (s, 3 H) 1.20 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 2.72 - 2.81 (m, 1 H) 2.86 - 2.94 (m, 1 H) 3.02 (s, 3 H) 3.63 (s, 3 H) 3.64 - 3.79 (m, 3 H) 4.26 (t, J=6.69 Hz, 1 H) 4.51 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 4.62 - 4.70 (m, 2 H) 6.50 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.85 - 6.95 (m, 2 H) 7.39 - 7.47 (m, 2 H). MS (ES) [M+H] C29H34FN6O6, 계산치 581.24; 실측치 581.30.
실시예 42. 스즈키(Sukuzi) 커플링 ( Suzuki Coupling )의 일반 공정
Figure pct00188
[0541] 5 mL 들이 마이크로웨이브 바이알에 (R)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (31H (실시예 31), 100 mg, 0.28 mmol, 1 eq), 보론산 42(4 eq), 및 Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (93 mg, 0.11 mmol, 0.4 eq)를 충전시켰다. 화합물들을 DMA(3 mL) 및 2M K2CO3 (1 mL, 8 eq)의 혼합물에 용해시키고 바이알을 밀봉하여다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 120δ까지 10분간 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석한 다음 H2O (x3) 및 포화 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압 증발시켜 조질의 생성물을 얻었다. 이 조질의 물질을 예비 HPLC를 통해 정제하여 생성물 42B의 순수한 TFA 염을 회백색 고체로서 얻었다
실시예 43. ( R )-2-아미노-7-(5- 플루오로 -3'-((4-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시 ) 메틸 )비페닐-2-일)-4- 메틸 -7,8-디히드로피리도[ 4,3- d ] 피리미딘-5(6 H )-온 (43A)의 제조
Figure pct00189
[0542] 3-((4-(트리플루오로메톡시)페녹시)메틸)페닐보론산을 이용하여 실시예 42에 개략된 방법에 의해 화합물 43A를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.79 (s, 3 H) 2.86 - 2.93 (m, 1 H) 3.08 (dd, J=16.80, 11.75 Hz, 1 H) 4.83 (dd, J=11.49, 4.42 Hz, 1 H) 5.07 (s, 2 H) 6.91 - 6.97 (m, 3 H) 6.98 - 7.05 (m, 2 H) 7.17 - 7.24 (m, 2 H) 7.45 - 7.48 (m, 1 H) 7.51 - 7.62 (m, 2 H) 7.66 - 7.75 (m, 1 H). ESI-MS: m/z 539 (MH+).
실시예 44. ( R )-2-아미노-7-(5- 플루오로 -2'-((3-(1,1- 디옥시도이소티아졸리딘 -2-일) 메틸 )비페닐-2-일)-4- 메틸 -7,8- 디히드로피리도[4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )-온 (41A)의 제조
Figure pct00190
[0543] 3-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)페닐보론산을 이용하여 실시에 42에 개략된 방법에 따라 표제 화합물 44A를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.50 (quin, J=6.88 Hz, 2 H) 2.80 (s, 3 H) 3.00 (dd, J=17.05, 4.17 Hz, 1 H) 3.23 - 3.29 (m, 1 H) 3.43 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 3.80 (t, J=6.44 Hz, 2 H) 4.90 - 4.93 (m, 1 H) 7.06 (dd, J=9.22, 2.40 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.19 - 7.28 (m, 3 H) 7.45 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=8.84, 5.56 Hz, 1 H). ESI-MS: m/z 468 (MH+).
실시예 45. ( R , Z )-2-아미노-7-(3'-(시클로프로필설포닐)-5- 플루오로비페닐 -2-일)-4- 메틸 -7,8- 디히드로피리도[4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )-온 O -( S )-2,3-디히드록시프로필 옥심 (화합물 49)
Figure pct00191
[0544] (S)-O-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)히드록실아민을 이용하여 실시예 39의 방법에 따라 화합물 45A를 합성하였다. 이어서, 3-(시클로프로필설포닐)페닐보론산을 실시예 42의 스즈키(Sukuzi) 커플링에 따라 45A에 커플링시킴으로써 표제 화합물 49를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.76 - 0.88 (m, 1 H) 0.99 - 1.11 (m, 1 H) 2.29 - 2.38 (m, 1 H) 2.45 (s, 3 H) 2.60 (dd, J=16.55, 3.66 Hz, 1 H) 2.81 (dd, J=16.42, 10.86 Hz, 1 H) 3.28 - 3.43 (m, 1 H) 3.70 - 3.76 (m, 1 H) 3.77 - 3.85 (m, 1 H) 3.85 - 3.92 (m, 1 H) 4.21 (dd, J=10.86, 3.28 Hz, 1 H) 6.78 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H) 6.98 (td, J=8.27, 2.40 Hz, 1 H) 7.37 - 7.48 (m, 3 H) 7.62 (s, 1 H) 7.68 (dt, 1 H). MS (ES) [M+H] C26H29FN5O5S, 계산치 542.18; 실측치 542.20.
실시예 46. ( S )-4-(( Z )-(( R )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7,8-디히드로피리도[ 4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )- 일리덴 ) 아미노옥시 )-2- 메톡 시부탄산 (화합물 50)
Figure pct00192
A. (S)- 메틸 4-( 아미노옥시 )-2- 메톡시부타노에이트의 합성
[0545] THF (5 mL) 중 NaH (미네랄 오일 중 60%, 552 mg, 12.0 mmol) 현탁액에, THF (5 mL)현탁 중 (S)-3-히드록시디히드로퓨란-2(3H)-온 (46a, 1.02 g, 10.0 mmol)의 용액을 N2 분위기 하, 0δ에서 서서히 적가하였다. 이 반응 혼합물을 30분간 교반하고 디메틸설페이트 (1.4 mL, 15.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 TLC 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물에 냉수 (25 mL)를 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 로 건조 및 여과하였다. 이를 농축시켜 (S)-3-히드록시디히드로퓨란-2(3H)-온 (46a)을 황색 오일로서 얻고, 이를 MeOH에 용해시켰다. 0δ에서 촉매량의 K2CO3 (50 mg)를 첨가하고 이 반응 혼합물을 1시간 교반하였다. TLC 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타타났다. 냉수 (25 mL)를 반응 혼합물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조 및 여과하였다. 이를 농축시켜 (S)-메틸 4-히드록시-2-메톡시부타노에이트 (46b, 1.5g, 99%)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.07 - 2.28 (m, 1 H) 2.36 - 2.58 (m, 1 H) 3.36 (s, 3 H) 3.49 (s, 3 H) 3.85 - 4.07 (m, 1 H) 4.29 - 4.42 (m, 2 H).
[0546] CH2Cl2 (25.0 mL) 중 (S)-메틸 4-히드록시-2-메톡시부타노에이트 (46b, 1.48 g, 10.0 mmol)의 용액에 2-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (1.63 g, 10.0 mmol) 및 트리페닐포스핀 (3.93 g, 15.0 mmol)을 첨가하였다.　얻어진 혼합물을 0δ로 냉각하고 디이소프로필아조디카르복실레이트 (2.95 ml, 15.0 mmol)를 N2 분위기 하에서 서서히 적가하였다. 　반응 혼합물을 주변 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에, H2O (100 mL)를 첨가하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하였다. 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 농축시켜 황색 오일을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (50% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 (S)-메틸 4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일옥시)-2-메톡시부타노에이트 (46c, 1.25 g, 42%)을 담황색 오일로서 얻었다.　 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.98 - 2.10 (m, 1 H) 2.23 - 2.37 (m, 1 H) 3.51 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 4.24 (dd, J=9.47, 3.66 Hz, 1 H) 4.31 - 4.40 (m, 2 H) 7.74 - 7.82 (m, 2 H) 7.81 - 7.90 (m, 2 H).
[0547] CH2Cl2 (5.0 ml) 중 (S)-메틸 4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일옥시)-2-메톡시부타노에이트 (1.2 g, 4.0 mmol)의 용액에 히드라진 하이드레이트 (0.98 mL, 10.0 mmol)를 0δ에서 적가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 결과적인 고체를 여과하고 여액을 감압 농축하여 황색 오일을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (70% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 (S)-메틸 4-(아미노옥시)-2-메톡시부타노에이트 (46c, 0.552 g, 84%)를 담황색 오일로서 얻었다.　 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.75 - 2.23 (m, 2 H) 3.40 (s, 3 H) 3.46 (s, 3 H) 3.65 - 3.86 (m, 2 H) 4.96 (dt, J=12.57, 6.22 Hz, 1 H).
B. 화합물 50의 제조
[0548] (R)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7, 8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-티온 (31I, 146 mg, 0.4 mmol), (S)-메틸 4-(아미노옥시)-2-메톡시부타노에이트 (46c, 260 mg, 1.6 mmol), Hg(OAc)2 (257 mg, 0.8 mmol) 및 톨루엔 (2 mL)의 혼합물을 100δ에서 2 시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과한 다음 정제하여 (S)-메틸 4-((Z)-((R)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-2-메톡시부타노에이트 (23 mg, 12%)를 회백색 고체로서 얻었다. MS (ES) [M+H] C20H24BrFN5O4, 계산치 496.09; 실측치 496.20.
[0549] 결과적인 화합물 (23 mg, 0.05 mmol), 2-(6-메톡시피리딘-2-일)-6-페닐-1, 3, 6, 2-디옥사자보로칸 (74.5 mg, 0.25 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (4.0 mg, 0.005 mmol), 2N aq Na2CO3 ( 0.25 mL, 0.5 mmol) 및 DMA(2 mL) 의 혼합물을 N2로 탈기시키고 85δ에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응이 일어나는 동안, 메틸 에스테르가 인 시투 비누화하였다. 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과한 다음 정제시켜 (S)-4-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-2-메톡시부탄산 (4.6 mg, 20%)를 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.91 - 2.03 (m, 1 H) 2.10 - 2.24 (m, 1 H) 2.74 (s, 3 H) 2.84 - 2.98 (m, 1 H) 3.00 - 3.10 (m, 1 H) 3.31 (br. s., 3 H) 3.75 - 3.79 (m, 1 H) 3.81 (s, 3 H) 4.02 - 4.16 (m, 2 H) 4.82 (ddd, J=10.23, 2.91, 2.78 Hz, 1 H) 6.69 (dd, J=8.34, 2.02 Hz, 1 H) 6.95 (dd, J=7.20, 1.89 Hz, 1 H) 7.06 (ddd, J=9.16, 2.46, 2.27 Hz, 1 H) 7.09 - 7.16 (m, 1 H) 7.60 (dddd, J=15.73, 8.15, 7.96, 2.27 Hz, 2 H). MS (ES) [M+H] C25H28FN6O5, 계산치 511.20; 실측치 511.40.
실시예 47. ( R, Z )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7, 8- 디히드로피리도 [4, 3- d ] 피리미딘-5(6 H )-온 O -((2 R , 3 S , 4 S )-3, 4- 디히드록시테트라히드로퓨란 -2-일) 메틸 옥심 (화합물 51)
Figure pct00193
[0550] CH2Cl2 (1 mL) 중 (R, Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-((2R,3S,4R)-3,4-디히드록시-5-메톡시테트라히드로퓨란-2-일)메틸 옥심 (10.5 mg, 0.02 mmol)의 용액에 Et3SiH (16 μL, 0.05 mmol) 및 BF3.Et2O (8.0 μL, 0.05 mmol)를 0δ, N2 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 얼음 부스러기에 부었다. 결과적인 슬러리를 CH2Cl2로 추출하고 염수로 세척하였다. 워크업 및 예비 LCMS에 의해 정제시켜 표제 화합물 (3.0 mg, 30%)을 밝은 갈색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.50 (s, 3 H) 2.77 (dd, J=16.04, 6.95 Hz, 1 H) 3.00 (dd, J=16.04, 5.18 Hz, 1 H) 3.15 -3.26 (m, 2 H) 3.35 -3.42 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 3.85 -3.94 (m, 2 H) 4.38 -4.41 (m, 1 H) 4.93 -5.13 (m, 1 H) 6.82 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 7.21 -7.30 (m, 2 H) 7.45 (dd, J=8.46, 5.94 Hz, 1 H) 7.86 (dd, J=8.34, 7.33 Hz, 1 H). MS (ES) [M+H] C25H28FN6O5, 계산치 511.51; 실측치 511.20.
실시예 48. (2 S , 4 R )-3차-부틸 2-( 아미노옥시메틸 )-4-( tert -부틸디메틸실릴옥시) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
Figure pct00194
[0551] CH2Cl2 (15.0 mL) 중 (2S, 4R)-3차-부틸 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(히드록시메틸) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.0 g, 6.0 mmol)의 용액에, 2-히드록시이소인돌린-1, 3-디온 (978 mg, 6.0 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2.36 g, 9.0 mmol)을 첨가하였다.　결과적인 혼합물을 0δ로 냉각시키고 디이소프로필아조디카르복실레이트 (1.78 ml, 9.0 mmol)를 N2 분위기 하에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에, H2O (100 mL)를 첨가하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하였다. 무수 Na2SO4로 건조, ㅇ여과 및 농축시켜 황색 오일을 얻고 이를 플래쉬 크로마토그래피 (50% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 (2S, 4R)-3차-부틸 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-((1, 3-디옥소이소인돌린-2-일옥시) 메틸) 피롤리딘-1-카르복실레이트를 밝은 황색 오일로서 얻었다.
[0552]　 결과적인 오일상 화합물을 CH2Cl2 (250 ml)에 용해시키고 0δ로 냉각하였다. 히드라진 하이드레이트 (1.2 mL, 12.0 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고 여액을 감압 농축하여 황색 오일을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (70% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 1.2 g (60%, 두 단계에 걸쳐) (2S, 4R)-3차-부틸 2-(아미노옥시메틸)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시) 피롤리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일로서 얻었다.　 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.24 (s, 3 H) 0.26 (s, 3 H) 0.87 (s, 9 H) 1.26 (s, 9 H) 1.67 - 1.76 (m, 1 H) 1.81 - 1.94 (m, 1 H) 3.18 (dd, J=12.25, 4.93 Hz, 1 H) 3.22 - 3.31 (m, 1 H) 3.70 - 3.81 (m, 1 H) 3.88 - 3.96 (m, 1 H) 3.98 - 4.09 (m, 1 H) 4.12 - 4.21 (m, 1 H).　 MS (ES) [M+H] C16H35N2O4Si, 계산치 347.23; 실측치 347.22.
실시예 49. ( R, Z )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7, 8- 디히드로피리도 [4, 3- d ] 피리미딘-5(6 H )-온 O -((2 S , 4 R )-4- 히드록시피롤리딘 -2-일) 메틸 옥심 (화합물 52)
Figure pct00195
[0553] (R)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7, 8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-티온 (183 mg, 0.5 mmol), (2S, 4R)-3차-부틸 2-(아미노옥시메틸) -4-(tert-부틸디메틸실릴옥시) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (692 mg, 2.0 mmol), Hg(OAc)2 (320 mg, 1.0 mmol ) 및 톨루엔 (2 mL)의 혼합물을 100δ에서 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여가하고 정제하여 (2S,4R)-3차-부틸 2-(((Z)-((R)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5-(6H)-일리덴)아미노옥시)메틸)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 50%)를 회백색 고체로서 얻었다. MS (ES) [M+H] C30H45BrFN6O4Si, 계산치 679.24; 실측치 679.20.
[0554] 결과적인 화합물 (200 mg, 0.3 mmol), 2-(6-메톡시피리딘-2-일)-6-페닐-1, 3, 6, 2-디옥사자보로칸 (447 mg, 1.5 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (25 mg, 0.03 mmol), 2N aq Na2CO3 (1.5 mL, 3.0 mmol) 및 DMA(2 mL)의 혼합물을 N2로 탈기시키고 85δ에서 4 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 셀라이트를 통해 여과한 다음 정제하여 (2S,4R)-3차-부틸 2-(((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)메틸)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (94 mg, 53%)를 점성 오일로서 얻었다. MS (ES) [M+H] C30H37FN7O5, 계산치 594.28; 실측치 594.30.
얻어진 오일상 화합물을 디옥산 (1.0 ml)에 용해시키고 0δ로 냉각하였다. 디옥산 (0.1 mL, 0.375 mmol) 중 4N HCl을 첨가하고 반응 혼합물을 주변 온도에서 2h 동안 교반하였다.　얻어진 고체를 여과하여 화합물 52를 HCl 염 (56 mg, 76%)으로서 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.64 (ddd, J=13.64, 8.08, 5.56 Hz, 1 H) 1.88 (dd, J=13.64, 7.07 Hz, 1 H) 2.65 (s, 3 H) 2.90 (d, J=11.62 Hz, 1 H) 3.00 - 3.09 (m, 2 H) 3.13 - 3.27 (m, 1 H) 3.68 - 3.82 (m, 1 H) 3.84 - 3.94 (m, 4 H) 3.95 - 4.02 (m, 1 H) 4.40 (t, J=4.67 Hz, 1 H) 4.87 (dd, J=10.48, 3.92 Hz, 1 H) 5.18 (s, 2 H) 5.72 (s, 1 H) 6.73 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 7.07 - 7.24 (m, 2 H) 7.57 - 7.77 (m, 2 H). MS (ES) [M+H] C25H29FN7O3, 계산치 494.22; 실측치 494.20.
실시예 50. (3 R , 5 S )-1-아세틸-5-((( Z )-(( R )-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7, 8- 디히드로피리도 [4, 3- d ] 피리미딘-5(6 H )- 일리덴 ) 아미노옥시 ) 메틸 ) 피롤리딘 -3-일 아세테이트 (화합물 53)
Figure pct00196
[0555] 촉매량의 DMAP를 함유하는 CH2Cl2 (1 mL) 중 (R, Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7, 8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-온 O-((2S, 4R)-4-히드록시피롤리딘-2-일) 메틸 옥심 (20 mg, 0.05 mmol)의 용액에 Et3N (20.86 μL, 0.15 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (10.0 μL, 0.1 mmol)를 N2 분위기 하 0δ에서 첨가하여다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. NH4Cl 포화 용액으로 켄칭 (quench)시키고 CH2Cl2로 세척하였다. 유기층을 한데 모아서 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 결과적인 잔사를 예비 LCMS에 의해 정제하여 표제 화합물 (5 mg, 25%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.00 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.09 - 2.23 (m, 1 H) 2.29 - 2.41 (m, 1 H) 2.64 (s, 3 H) 2.95 - 3.11 (m, 1 H) 3.15 - 3.29 (m, 1 H), 3.66 (dd, J=11.37, 5.56 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3H) 4.04 (dd, J=11.87, 5.31 Hz, 1 H) 4.13 - 4.30 (m, 1 H) 4.32 - 4.49 (m, 1 H) 4.77 - 4.95 (m, 1H), 5.06 - 5.16 (m, 1 H) 5.20 - 5.32 (m, 1 H) 6.74 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.10 - 7.22 (m, 2 H) 7.57 - 7.74 (m, 2 H). MS (ES) [M+H] C29H33FN7O5,계산치 578.60; 실측치 578.30.
실시예 51. (2 S , 4 R )-1-3차-부틸 2- 메틸 4-( 아미노옥시 ) 피롤리딘 -1, 2- 디카르복실레이트
Figure pct00197
[0556] CH2Cl2 (50.0 mL) 중 (2S, 4R)-1-3차-부틸 2-메틸 4-히드록시피롤리딘-1, 2-디카르복실레이트 (4.9 g, 20.0 mmol)의 용액에 2-히드록시이소인돌린-1, 3-디온 (3.26 g, 20.0 mmol) 및 트리페닐포스핀 (7.86 g, 30.0 mmol)을 첨가하였다. 결과적인 혼합물을 0δ로 냉각하고 디이소프로필아조디카르복실레이트 (5.90 ml, 30.0 mmol)를 N2 분위기 하에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 실시예 2A, 단계 1에 설명된 바와 같이 워크-업 및 정제시켜 (2S,4R)-1-3차-부틸 2-메틸 4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일옥시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트를 점성 오일로서 얻었다.
얻어진 오일상 화합물을 CH2Cl2 (100 ml)에 용해시키고 0δ로 냉각하였다. 히드라진 하이드레이트 (4.0 mL, 40.0 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 실시예 2A, 단계 2에 설명된 바와 같이 워크-업 및 정제하여 (2.8 g, 53%, 두 단계에 걸쳐)의 (2S, 4R)-1-3차-부틸 2-메틸 4-(아미노옥시) 피롤리딘-1, 2-디카르복실레이트를 담황색 오일로서 수득하였다.　1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.42 (s, 9 H) 2.13 -2.29 (m, 1 H) 2.34 - 2.48 (m, 1 H) 3.48 - 3.68 (m, 2H) 3.72 (s, 3 H) 4.23 - 4.30 (m, 1 H) 4.30 - 4.49 (m, 1 H).　 MS (ES) [M+H] C11H21N2O5, 계산치 261.14; 실측치 261.22.
실시예 52. (2 S , 4 R )- 메틸 4-(( Z )-(( R )-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7, 8-디히드로피리도 [4, 3- d ] 피리미딘-5(6 H )- 일리덴 ) 아미노옥시 ) 피롤리딘 -2- 카르복실레이트 (화합물 54)
Figure pct00198
[0557] (R)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7, 8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-티오ne (150 mg, 0.4 mmol), (2S,4R)-1-3차-부틸 2-메틸 4-(아미노옥시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (416 mg, 1.6 mmol), Hg(OAc)2 (256 mg, 0.8 mmol) 및 톨루엔 (2 mL)의 혼합물을 100δ에서 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 셀라이트를 통해 여과 및 정제하여 (2S,4R)-1-3차-부틸 2-메틸 4-((Z)-((R)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴) 아미노옥시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (172 mg, 570%)를 회백색 고체로서 얻었다. MS (ES) [M+H] C25H31BrFN6O5, 계산치 593.14; 실측치 593.10.
[0558] (R)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7, 8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-티온 (150 mg, 0.4 mmol), (2S,4R)-1-3차-부틸 2-메틸 4-(아미노옥시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (416 mg, 1.6 mmol), Hg(OAc)2 (256 mg, 0.8 mmol) 및 톨루엔 (2 mL)의 혼합물을 100δ에서 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과한 다음 정제하여 (2S,4R)-1-3차-부틸 2-메틸 4-((Z)-((R)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴) 아미노옥시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (172 mg, 570%)를 회백색 고체로서 얻었다. MS (ES) [M+H] C25H31BrFN6O5, 계산치 593.14; 실측치 593.10.
[0559] 얻어진 오일상 화합물을 디옥산 (1.0 ml)에 용해시키고 0δ로 냉각하였다. 디옥산 (62.0 μL, 0.25 mmol) 중 4N HCl 을 첨가하고 반으으 혼합물을 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고 건조시켜 화합물 54를 HCl염 (45.0 mg, 82%)으로서 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.32 - 2.46 (m, 2 H) 2.53 (s, 3 H) 2.87 (dd, J=16.80, 10.74 Hz, 2 H) 3.12 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 3.30 (dd, J=12.63, 3.54 Hz, 1 H) 3.47 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 4.38 (dd, J=9.98, 2.65 Hz, 1 H) 4.67 (t, J=3.79 Hz, 1 H) 4.73 (dd, J=10.23, 3.66 Hz, 1 H) 6.60 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 6.97 (dd, J=9.22, 2.65 Hz, 1 H) 7.03 (td, J=8.46, 2.02 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=9.09, 4.80 Hz, 1 H) 7.53 (t, J=7.71 Hz, 1 H). MS (ES) [M+H] C26H29FN7O4, 계산치 522.542; 실측치 522.24
실시예 53. (2 S , 4 R )-4-(( Z )-(( R )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7, 8- 디히드로피리도 [4, 3- d ] 피리미딘-5(6 H )- 일리덴 ) 아미노옥시 ) 피롤리딘 -2- 카르복실산 (화합물 55)
Figure pct00199
[0560] 실시예 52에 설명된 방법과 유사한 공정에 의하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.23 - 2.36 (m, 1 H) 2.39 - 2.49 (m, 1 H) 2.69 (s, 3 H) 3.14 - 3.26 (m, 2 H) 3.43 - 3.54 (m, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 4.14 - 4.26 (m, 1 H) 4.53 (dd, J=9.09, 3.79 Hz, 1 H) 4.60 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 6.82 - 6.91 (m, 1 H) 6.93 - 7.09 (m, 2 H) 7.20 - 7.32 (m, 1 H) 7.44 (dd, J=8.84, 5.31 Hz, 1 H) 7.68 - 7.90 (m, 1 H). MS (ES) [M+H] C25H27FN7O4, 계산치 507.51; 실측치 508.20.
실시예 54. ( R , Z )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7, 8- 디히드로피리도 [4, 3- d ] 피리미딘-5(6 H )-온 O -(3 R , 5 S )-5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘-3-일 옥심 (화합물 56)
Figure pct00200
[0561] 건조 에테르 (1 mL) 중 (2S, 4R)-메틸 4-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7, 8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-일리덴) 아미노옥시) 피롤리딘-2-카르복실레이트 (25.0 mg, 0.04 mmol)의 용액에 LiAlH4 (0.1 mL, 0.01 mmol, 에테르 중 1M 용액)를 0δ, N2 분위기 하에에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반하고 1N NaOH (0.1 mL) 용액으로 켄칭시켰다. 무수 MgSO4를 첨가하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압 농축시키고 예비 LCMS에 의해 정제하여 표제 화합물 (6.0 mg, 32%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.67-1.95 (m, 2 H) 2.47 (s, 3 H) 2.58 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 2.71 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 2.94 - 3.00 (m, 2 H) 3.13 - 3.19 (m, 1 H) 3.22 - 3.39 (m, 2 H) 3.43 (dd, J=11.12, 6.32 Hz, 1 H) 3.58 (s, 3 H) 4.65 - 4.73 (m, 1 H) 6.47 (dd, J=8.46, 2.91 Hz, 1 H) 6.76 (dd, J=7.20, 2.65 Hz, 1 H) 6.84 (ddd, J=9.73, 2.78, 2.65 Hz, 1 H) 6.87 - 6.93 (m, 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 1 H) 7.41 (t, J=7.83 Hz, 1 H). MS (ES) [M+H] C25H29FN7O3, 494.53 계산치; 실측치 494.20.
실시예 55. (3 aR , 4 R , 6 aS )-3차-부틸 4-( 아미노옥시메틸 )-2, 2- 디메틸디히 드로-3 aH -[1, 3] 디옥솔로 [4, 5- c ] 피롤-5(4 H )- 카르복실레이트
Figure pct00201
[0562] 디옥산-H2O (4:1) 중 (S)-1-3차-부틸 2-메틸 1H-피롤-1, 2(2H, 5H)-디카르복실레이트 (1.0 g, 4.5 mmol)의 용액에 NMO (580 mg, 4.95 mmol) 및 OsO4 114 mg, 0.45 mmol, 2.5 wt% in H2O)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 24 h 동안 교반하였다. 10% Na2S2O3 수용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 한데 모은 유기 층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 얻어진 잔사를 아세톤 (5 mL)에 용해시키고, 촉매량의 PPTS 및 디메톡시 프로판 (1.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 농축시켰다. 잔사를 에테르 (5.0 mL)에 용해시키고 LiAlH4 (3.0 mL, 3.0 mmol, 에테르 중 1M 용액)를 0δ, N2 분위기 하에서 첨가하였다. 1 시간 동안 교반하고 1N NaOH (0.1 mL) 용액으로 켄칭시켰다. 무수 MgSO4를 첨가하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 플래쉬 크로마토그래피 (5% MeOH-CH2Cl2)에 의해 정제하여 (3aR, 4R, 6aS)-3차-부틸 4-(히드록시메틸)-2, 2-디메틸디히드로-3aH-[1, 3] 디옥솔로 [4, 5-c] 피롤-5(4H)-카르복실레이트 (550 mg, 45%, 3 단계에 걸쳐)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.32 (s, 6 H) 1.47 (s, 9 H) 3.33 - 3.38 (m, 1 H) 3.50 (dd, J=13.14, 6.06 Hz, 2 H) 4.54 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.59 - 4.61 (m, 1 H) 4.66 - 4.73 (m, 2 H).
[0563] 얻어진 오일상 화합물 (550 mg, 2.0 mmol)을 미츠노부 커플링시킨 다음 실시예 2에 설명된 것과 유사한 방식으로 프탈이미드 탈보호 처리하여 afforded (3aR, 4R, 6aS)-3차-부틸 4-(아미노옥시메틸)-2, 2-디메틸디히드로-3aH-[1, 3] 디옥솔로[4, 5-c] 피롤-5(4H)-카르복실레이트 (340 mg, 59%)를 점성 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.31 (s, 3 H) 1.45 (s, 3 H) 1.47 (s, 9 H) 3.26 - 3.47 (m, 1 H) 3.59 - 3.80 (m, 2 H) 4.07 - 4.38 (m, 1 H) 4.51 - 4.67 (m, 1 H) 5.41 - 5.71 (m, 2 H). MS (ES) [M+H] C13H25N2O5, 계산치 289.17; 실측치 289.20.
실시예 56. ( R , Z )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7, 8- 디히드로피리도 [4, 3- d ] 피리미딘-5(6 H )-온 O -((2 R , 3 R , 4 S )-3, 4-디히드록시피롤리딘-2-일) 메틸 옥심 (화합물 57)
Figure pct00202
[0564] (R)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7, 8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-티온 (150 mg, 0.4 mmol) 및 (3aR, 4R, 6aS)-3차-부틸 4-(아미노옥시메틸)-2, 2-디메틸디히드로-3aH-[1, 3] 디옥솔로 [4, 5-c] 피롤-5(4H)-카르복실레이트 (340 mg, 1.2 mmol)를 이용하여 실시예 #의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 스즈키(Sukuzi) 커플링 후 탈보호에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.53 (s, 3 H) 2.85 - 2.99 (m, 1 H) 3.02 - 3.15 (m, 1 H) 3.18 - 3.25 (m, 1 H) 3.26 - 3.31 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.83 - 3.95 (m, 1 H) 3.97 - 4.04 (m, 1 H) 4.10 (brs, 1 H) 4.20 - 4.29 (m, 1 H) 4.37 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 4.60 (brs, 1 H) 4.81 (dd, J=9.47, 3.41 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 7.01 - 7.14 (m, 1 H) 7.48 - 7.57 (m, 1 H) 7.61 (t, J=7.71 Hz, 1 H). MS (ES) [M+H] C25H29FN7O4, 계산치 510.53 ; 실측치 510.40.
실시예 57. (1 R , 2 S )-4-( 아미노옥시 ) 시클로펜탄-1, 2- 디올
Figure pct00203
[0565] CH2Cl2 (25.0 mL) 중 시클로펜-3-테놀 (840 mg, 10.0 mmol)의 용액에 2-히드록시이소인돌린-1, 3-디온 (1.96 g, 12.0 mmol) 및 트리페닐포스핀 (3.93 g, 15.0 mmol)을 첨가하였다. 결과적인 혼합물을 0δ로 냉각하고 디이소프로필아조디카르복실레이트 (2.95 ml, 15.0 mmol)를 N2 분위기 하에 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에, H2O (100 mL)를 첨가하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하였다. 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 농축시켜 황색 오일을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (50% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 2-(시클로펜-3-테닐옥시)이소인돌린-1,3-디온 (740 mg, 32%)을 밝은 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.57-2.87 (m, 4 H) 5.12 (t, J=6.19 Hz, 1 H) 5.75 (s, 2 H) 7.74 (dd, J=5.68, 3.16 Hz, 2 H) 7.79 - 7.87 (m, 2 H).　 MS (ES) [M+H] C13H12NO3, 계산치 230.07; 실측치 230.20.
[0566] 디옥산-H2O (5.0 mL, 4:1) 중 2-(시클로펜-3-테닐옥시)이소인돌린-1,3-디온 (736 mg, 3.2 mmol)의 용액에 NMO (421 mg, 3.60 mmol) 및 OsO4 (1.0 mL mg, 0.32 mmol, 2.5 wt%, H2O 중)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 10% Na2S2O3 수용액으로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 한데 모아서 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 이를 여과 및 농축시켜 황색 오일을 얻고, 플래쉬 크로마토그래피 (80% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 2-((3R, 4S)-3,4-디히드록시시클로펜틸옥시)이소인돌린-1,3-디온 (650 mg, 77%)을 밝은 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.94 - 2.12 (m, 2 H) 2.14 - 2.35 (m, 2 H) 4.22 -4.88 (m, 2H) 4.75 - 5.11 (m, 1H) 7.67 - 7.78 (m, 2 H) 7.79 - 7.86 (m, 2 H).　 MS (ES) [M+H] C13H14NO5, 264.08; 실측치 264.20.
[0567] 결과적인 오일상 화합물 (650 mg, 2.47 mmol)을 CH2Cl2 (5 ml)에 용해시키고 0δ로 냉각시켰다. 히드라진 하이드레이트 (0.3 mL, 6.17 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 결과적인 고체를 여과하고 여액을 감압 농축시켜 (248 mg, 71%)의 (1R, 2S)-4-(아미노옥시) 시클로펜탄-1, 2-디올을 담황색 오일로서 얻었다.　 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.67-1.87(m, 4 H) 3.86-3.96 (m, 2 H) 4.00-4.21 (m, 1 H).　 MS (ES) [M+H] C6H12NO3, 계산치 134.07; 실측치 134.21.
실시예 58. (7 R , Z )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7, 8- 디히드로피리도 [4, 3- d ] 피리미딘-5(6 H )-온 O -(3 R , 4 S )-3, 4-디 히드록시시클로펜틸 옥심 (화합물 58)
Figure pct00204
[0568] (R)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7, 8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-티온 (146 mg, 0.4 mmol), (1R, 2S)-4-(아미노옥시) 시클로펜탄-1, 2-디올 (212 mg, 1.6 mmol), Hg(OAc)2 (256 mg, 0.8 mmol ) 및 톨루엔 (2 mL)의 혼합물을 100δ에서 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고 셀라이트를 통해 여과 및 정제하여 (7R,Z)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(3R,4S)-3,4-디히드록시시클로펜틸 옥심 (78 mg, 43%)을 회백색 고체로서 얻었다.MS (ES) [M+H] C19H22BrFN5O3, 계산치 466.08; 실측치 467.30.
[0569] 결과적인 화합물 (75 mg, 0.16 mmol), 2-(6-메톡시피리딘-2-일)-6-페닐-1, 3, 6, 2-디옥사자보로칸 (238 mg, 0.8 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (13 mg, 0.016 mmol), 2N aq Na2CO3 (0.4 mL, 0.8 mmol) 및 DMA(2 mL)의 혼합물을 N2로 탈기시키고 85δ에서 4 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과 및 정제하여 (7R, Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7, 8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-온 O-(3R, 4S)-3, 4-디히드록시시클로펜틸 옥심 (8.4 mg, 12%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.75 - 2.03 (m, 4 H) 2.51 (s, 3 H) 2.71 - 2.89 (m, 1H) 2.95-3.10 (m, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 4.36 (d, J=3.28Hz, 2 H) 4.49-4.63 (m, 1 H) 4.94 (m, 1 H) 6.85 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.22-7.32 (m, 2 H) 7.42-7.54 (m, 1 H) 7.84 (t, J=7.58 Hz, 1 H). MS (ES) [M+H] C25H28FN6O4, 계산치 495.52; 실측치 495.40.
실시예 59. (1 R , 2 S )-4-( 아미노옥시메틸 ) 시클로펜탄-1, 2-디올
Figure pct00205
[0570] 실시예 57에 설명된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.21-1.38 (m, 2 H) 1.50 - 1.64 (m, 2 H) 1.69 - 1.84 (m, 1 H) 3.86-3.96 (m, 2 H) 4.11 (dd, J=7.33, 1.52 Hz, 2 H).　 MS (ES) [M+H] C6H14NO3, 계산치 148.09; 실측치 148.07.
실시예 60. (7 R , Z )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7, 8- 디히드로피리도 [4, 3- d ] 피리미딘-5(6 H )-온 O -((3 R , 4 S )-3, 4- 디히드록시시클로펜틸 ) 메틸 옥심 (화합물 59)
Figure pct00206
[0571] 실시예 58에 설명된 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.54 - 1.69 (m, 2 H), 1.73 - 1.88 (m, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.64 - 2.75 (m, 1 H), 2.90 - 3.03 (m, 1 H), 3.11 (dd, J = 16.29, 4.42 Hz, 1 H), 3.80 - 3.88 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.94 - 4.05 (m, 2 H), 5.00 (dd, J = 8.46, 4.42 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.13 - 7.24 (m, 2 H), 7.59 (dd, J = 8.08, 5.81 Hz, 1 H), 7.76 (t, J = 7.83 Hz, 1 H). MS (ES) [M+H] C26H30FN6O4, 계산치 509.22; 실측치, 509.20.
실시예 61. 5-( 아미노옥시 )-2- 메틸펜탄 -2,3- 디올
루트-A
Figure pct00207
[0572] CH3CN (25 mL) 중 5-브로모-2-메틸펜-2-텐 (1.33 mL, 10.0 mmol)의 용액에 tert-부틸 히드록시카르바메이트 (2.0 g, 15.0 mmol) 및 DBU (4.5 mL, 30 mmol)를 0δ에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭시키고 염수로 추출하였다. 유기층을 한데 모아서 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과 및 농축시켜 황색 오일을 제공하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (50% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-메틸펜-3-테닐옥시카르바메이트 (750 mg, 70%)를 점성 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.40 (s, 9 H) 1.54 ( s., 3 H) 1.61 (s., 3 H) 2.21 - 2.31 (m, 2 H) 3.70 - 3.78 (m, 2 H) 5.02 - 5.10 (m, 1 H). MS (ES) [M+H] C11H22NO3, 계산치 216.15; 실측치 216.10.
[0573] 결과적인 오일상 화합물 (750 mg, 3.5 mmol)을 4:1 디옥산-H2O에 용해시키고, NMO (409 mg, 3.85 mmol) 및 OsO4 (0.2 mL, 0.35 mmol, 2.5 wt%, H2O 중)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 실시예 58에 설명된 것과 유사하게 워크업시켜 tert-부틸 3,4-디히드록시-4-메틸펜틸옥시카르바메이트 (510 mg, 58%)를 점성 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 1.14 (s, 3 H) 1.20 (s, 3 H) 1.46 (s, 9 H) 1.57 - 1.70 (m, 1 H) 1.72 - 1.88 (m, 1 H) 3.62 - 3.76 (m, 1 H) 3.92 - 4.15 (m, 2 H). MS (ES) [M+H] C11H24NO5, 계산치 250.15; 실측치 250.20.
[0574] 얻어진 오일상 화합물 (498 mg, 2.0 mmol)을 디옥산 (2.0 ml)에 용해시키고 0δ로 냉각하였다. 디옥산 (1.25 mL, 5.0 mmol) 중 4N HCl을 첨가하고 반응 혼합물을 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 결과적인 고체를 여과하고 건조시켜 표제 화합물 (260 mg, 70%)의 HCl 염을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 1.16 (s, 3 H) 1.19 (s, 3 H) 1.63 - 1.71 (m, 1 H) 1.98 - 2.06 (m, 1 H) 3.45 (d, J=12.88 Hz, 1 H) 4.14 - 4.33 (m, 2 H). MS (ES) [M+H] C6H16NO3, 계산치 150.11; 실측치 150.10.
경로-B
Figure pct00208
[0575] CH3CN (15 mL) 중 5-브로모-2-메틸펜-2-텐 (0.66 mL, 5.0 mmol)의 혼합물을 2-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (3.33 g, 6.0 mmol)에 첨가하고 DBU (4.5 mL, 30 mmol)를 100δ에서 4 시간 가열하였다. 실시에 58에 설명된 방법과 유사하게 워크-업하여 2-(4-메틸펜-3-테닐옥시)이소인돌린-1,3-디온 (1.14g, 90%)을 점성 오일로서 얻었다.
[0576] 결과적인 화합물을 전술한 방법 (실시예 57)과 유사하게 디히드록실화시킨 다음 프탈이미드 탈보호시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 62. (7 R , Z )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7, 8- 디히드로피리도 [4, 3- d ] 피리미딘-5(6 H )-온 O -3, 4-디히드록시-4- 메틸펜틸 옥심 (화합물 60)
Figure pct00209
[0577] 실시예 58에 설명된 것과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.99 (d, J=5.31 Hz, 3 H) 1.04 (d, J=5.31 Hz, 3 H) 1.34 - 1.51 (m, 1 H) 1.92 - 2.07 (m, 1 H) 2.53 (d, J=1.77 Hz, 3 H) 2.73 - 2.89 (m, 1 H) 3.03 (dd, J=16.17, 5.05 Hz, 1 H) 3.16 - 3.30 (m, 1 H) 3.86 (d, J=3.03 Hz, 3 H) 3.95 - 4.06 (m, 2 H) 4.93 - 5.13 (m, 1 H) 6.86 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.22 - 7.34 (m, 2 H) 7.41 - 7.56 (m, 1 H) 7.78 - 7.91 (m, 1 H). MS (ES) [M+H] C26H32FN6O4, 계산치 511.56; 실측치 511.40.
실시예 63. ( R , Z )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7,8- 디히드로피리도[4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )-온 옥심 (화합물 61)
Figure pct00210
[0578] (R)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-티온 (366 mg, 1.0 mmol), O-(tert-부틸디메틸실릴)히드록실아민 (588 mg, 4.0 mmol), Hg(OAc)2 (640 mg, 2.0 mmol) 및 톨루엔 (5 mL)의 혼합물을 100δ에서 2 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고 얻어진 오일상 잔사를 건조 메탄올로 분쇄하여 담황색 고체를 얻었다. 여과 및 건조시켜 (( R, Z)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7, 8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-온 O-3차-부틸디메틸실릴옥심 (384 mg, 80%)를 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.22 (s, 3 H), 0.23 (s, 3 H) 0.97 (s, 9 H) 2.70 (s, 3 H) 2.91 (dd, J=16.42, 8.08 Hz, 1 H) 3.19 (ddd, J=16.36, 4.86, 1.26 Hz, 1 H) 4.99 (ddd, J=7.77, 5.12, 2.02 Hz, 1 H) 7.05 (td, J=8.27, 2.65 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J=8.08, 2.78 Hz, 1 H) 7.39 (dd, J=8.72, 5.94 Hz, 1 H). MS (ES) [M+H] C20H28BrFN5OSi, 계산치 0.12.; 실측치 480.30.
[0579] DMA(3 mL) 중 상기 화합물 (47.9 mg, 0.1 mmol), 2-(6-메톡시피리딘-2-일)-6-페닐-1,3,6,2-디옥사자보로칸 (149 mg, 0.5 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (8.12 mg, 0.01 mmol), 2N Na2CO3 (0.25 mL, 0.5 mmol)의 혼합물을 N2 로 탈기시키고 85δ에서 밤새 가열하였다. LCMS 결과 (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-3차-부틸디메틸실릴 옥심으로 나타났다 ([M+H] C26H34BrFN6O2Si, 계산치 509.24; 실측치 509.40. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축하여 갈색오일을 얻고 이를 예비 LCMS에 의해 정제하여 (R, Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-온 옥심 (11.8 mg, 30%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 64. ( R )-4-((( Z )-(( R )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7,8-디히드로피리도[ 4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )- 일리덴 ) 아미노옥시 ) 메틸 ) 옥사졸리딘 -2-온 (화합물 62)
Figure pct00211
[0580] 무수 디에틸 에테르 중 (R)-3-3차-부틸 4-메틸 2,2-디메틸옥사졸리딘-3,4-디카르복실레이트 (5 g, 19.3 mmol)의 용액을 아이스배쓰에서 냉각시키고 디에틸 에테르 (38 mL, 38.6 mmol) 중 1 M LiAlH4를 N2 분위기 하에서 적가하였다. Na2SO4 (5 mL) 포화수용액 첨가에 반응을 켄칭시켰다. 슬러리를 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 EtOAc로 헹구고 용액을 진공 건조시켜 (S)-3차-부틸 4-(히드록시메틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (2.77 g, 12 mmol)를 맑은 오일로서 얻었다. [M+H] C11H21NO4, 계산치 232; 실측치, 232.
[0581] 실시예 2에 설명된 바와 같이 표준 미츠노부 및 알콕시아민으로의 히드라진 탈보호 경로를 이용하였다. [M+H] C11H22N2O4, 계산치 247; 실측치, 247.
[0582] 실시예 39에 설명된 바와 같이 Hg(OAc)2를 경유한 티오락탐 스캐폴드에 대한 표준 커플링을 이용하였다. [M+H] C25H32BrFN6O4, 계산치 580; 실측치, 580.
[0583] 디옥산 중 (R)-3차-부틸 4-(((Z)-((R)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)메틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 용액에 디옥산 중 4 N HCl을 첨가하였다. 반응물을 N2 분위기 하, 실온에서 90분간 교반하였다. 반응물을 동결건조시켜 (R,Z)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(R)-2-아미노-3-히드록시프로필 옥심 (65 mg, 0.13 mmol)을 얻었다. [M+H] C17H20BrFN6O2, 계산치 440; 실측치, 440.
[0584] 무수 디클로로메탄 (3 mL) 중 (R,Z)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(R)-2-아미노-3-히드록시프로필 옥심 (65 mg, 0.13 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (400 μL, 22 eq) 및 트리포스겐 (94 mg, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 H2O x 1로 세척하고 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 제거하고 잔사를 예비 HPLC (TFA/ACN/H2O 로 용리) 로 정제하여 (R)-4-(((Z)-((R)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)메틸)옥사졸리딘-2-온 (12 mg, 0.026 mmol)을 얻었다. [M+H] C18H18BrFN6O3, 계산치 466; 실측치, 466.
[0585] 실시에 39에 설명된 바와 같이 피리딜 고리를 부착시키기 위한 표준 스즈키(Sukuzi) 조건을 이용하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 2.76 (s, 3 H), 3.03 - 3.19 (m, 1 H), 3.33 - 3.53 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.97 - 4.08 (m, 1 H), 4.07 - 4.24 (m, 2 H), 4.29 (dd, J = 8.72, 4.67 Hz, 1 H), 4.42 - 4.55 (m, 1 H), 5.05 (dd, J = 8.97, 4.17 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.14 - 7.29 (m, 2 H), 7.66 (dd, J = 8.59, 5.56 Hz, 1 H), 7.77 (t, J = 7.83 Hz, 1 H). [M+H] C24H24FN7O4, 494; 실측치, 494.
실시예 65. ( R , Z )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7,8- 디히드로피리도[4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )-온 O -2- 모르폴리노에틸 옥심 (화합물 63)
Figure pct00212
[0586] CH2Cl2 (250 mL) 중 2-모르폴리노에탄올 (5 g, 38 mmol)의 용액에 2-히드록시이소인돌린-1, 3-디온 (9.3 g, 57 mmol) 및 트리페닐포스핀 (15 g, 57 mmol)을 첨가하였다. 결과적인 혼합물을 0δ로 냉각하고 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (11 ml, 57 mmol)를 N2 분위기 하에서 첨가 깔때기를 이용하여 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 48 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 맑은 오일을 얻었으며 이를 플래쉬 크로마토그래피 (50% EtOAc-헥산)에 의해 정제하였다. 결과적인 맑은 오일상 화합물을 CH2Cl2 (50 ml)에 용해시켰다. 히드라진 하이드레이트 (5.8 mL, 76 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 8 시간 동안 교반하였다. 결과적인 고체를 여과하고 여액을 감압 농축하여 O-(2-모르폴리노에틸)히드록실아민 (3.5 g, 24 mmol)의 맑은 오일을 얻었다. [M+H] C6H14N2O2, 계산치 147; 실측치, 147.
[0587] 무수 톨루엔 (6 mL) 중 O-(2-모르폴리노에틸)히드록실아민 (600 mg, 4.1 mmol)의 용액에 (R)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-티온 (0.150 g, 0.41 mmol) 및 아세트산 수은 (II) (262 mg, 0.82 mmol)을 첨가하였다. 결과적인 혼합물을 100δ로 1 시간 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 셀라이트 패드를 통해 여과시킨 다음 EtOAc 및 CH3OH로 헹구었다. 여액을 농축하여 황녹색 오일을 얻고 이를 예비 HPLC (TFA/ACN/H2O로 용리)로 정제하였다. 분획들을 농축시켜 (R,Z)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-2-모르폴리노에틸 옥심 (196 mg, 0.41 mmol)을 제공하였다. [M+H] C20H24BrFN6O2, 계산치, 480; 실측치, 480.
[0588] DMA 중 (R,Z)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-2-모르폴리노에틸 옥심 (100 mg, 0.21 mmol)의 용액에 6-메톡시피리딘-2-보론산 N-페닐디에탄올아민 에스테르 (250 mg, 0.84 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (17 mg, 0.02 mmol), 및 2N Na2CO3 (522 μL, 1.05 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 N2로 5분간 탈기시킨 다음 85δ에서 14 시간 동안 밀봉 시험관에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 무수 Na2SO4로 토핑된 셀라이트 패드를 통해 여과한 다음 EtOAc 및 CH3OH로 헹구었다. 여액을 농축시켜 갈색 잔사를 얻고 이를 예비 HPLC (TFA/ACN/H2O)에 의해 정제하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고 샘플을 고진공 하에서 건조시켜 (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-2-모르폴리노에틸 옥심 (67.4 mg, 0.13 mmol)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 2.81 (s, 3 H), 2.95 (td, J = 11.87, 3.79 Hz, 2 H), 3.12 (dd, J = 17.18, 9.60 Hz, 1 H), 3.34 - 3.56 (m, 3 H), 3.70 (dd, J = 11.75, 3.41 Hz, 2 H), 3.84 - 4.06 (m, 7 H), 4.39 (t, J = 4.80 Hz, 2 H), 4.94 (dd, J = 9.60, 4.04 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 7.07 Hz, 1 H), 7.08 - 7.21 (m, 2 H), 7.50 (dd, J = 8.59, 5.31 Hz, 1 H), 7.68 - 7.81 (m, 1 H). [M+H] C26H30FN7O3, 계산치 508; 실측치, 508.
실시예 66. ( R , Z )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4-메틸-7,8- 디히드로피리도[4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )-온 O -( 테트라히드로 -2 H -피란-4-일)메틸 옥심 (화합물 64)
Figure pct00213
[0589] 무수 디에틸 에테르 중 메틸 테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (5 g, 34.6 mmol)의 용액을 아이스배쓰에서 냉각시키고 디에틸 에테르 (52 mL, 51.9 mmol) 중 1 M LiAlH4를 N2 분위기 하에서 적가하였다. 반응물을 밤새 교반하면서 실온으로 승온시켰다. 슬러리를 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 디에틸 에테르에 의해 헹군 다음 메탄올로 헹구고 이 용액을 진공 건조하여 (테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (4 g, 34.6 mmol)을 맑은 오일로서 얻었다. [M+H] C6H12O2, 117; 실측치, 117.
[0590] 실시에 2에 설명된 바와 같이, 알콕시아민으로의 표준 미츠노부/히드라진 탈보호 경로를 사용하였다. [M+H] C6H13NO2, 132; 실측치, 132.
[0591] 실시예 39에 설명되니 바와 같이 Hg(OAc)2 를 경유하여 티오락탐 스캐폴드에 대한 표준 커플링을 이용하였다. [M+H] C20H23BrFN5O2, 계산치 465; 실측치, 465.
[0592] 실시예 39에 설명된 바와 같이, 피리딜 고리를 부착하기 위한 표준 스즈키(Sukuzi) 조건을 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.19 - 1.41 (m, 2 H), 1.64 (d, J = 12.88 Hz, 2 H), 1.96 - 2.13 (m, 1 H), 2.80 (s, 3 H), 3.19 (dd, J = 16.93, 8.59 Hz, 1 H), 3.33 - 3.47 (m, 3 H), 3.84 - 4.00 (m, 7 H), 5.03 - 5.13 (m, 1 H), 6.80 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 7.07 Hz, 1 H), 7.15 - 7.27 (m, 2 H), 7.60 (dd, J = 8.34, 5.56 Hz, 1 H), 7.77 (t, J = 7.83 Hz, 1 H). [M+H] C26H29FN6O3, 계산치 493; 실측치, 493.
실시예 67. ( R , Z )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7,8- 디히드로피리도[4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )-온 O -((1 s ,4 S )-4- 히드록시시클로헥실 ) 메틸 옥심 (화합물 65)
Figure pct00214
[0593] 무수 DMF (35 mL) 중 (1r,4r)-4-히드록시시클로헥산카르복실산 (5 g, 34.7 mmol)의 용액에 이미다졸 (4.72 g, 69.4 mmol) 및 TBDMS 클로라이드 (5.75 g, 38.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 디에틸 에테르로 희석하고 1 N 수성 HCl x 2으로, 이어서 염수 x 1로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 용매를 진공 제거하여 (1r,4r)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥산카르복실산 (8.9 g, 34.7 mmol)을 맑은 오일로서 얻었다.
[0594] 무수 디클로로메탄 (80 mL) 중 (1r,4r)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥산카르복실산 (8.9 g, 34.7 mmol)의 용액을 건조한 아이스/아세톤 배쓰에서 냉각시키고 톨루엔 (57 mL, 69.4 mmol) 중 DIBAL-H의 20 wt% 용액을 N2 분위기 하에서 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하면서 -30δ로 승온시켰다. 차가운 반응 혼합물을 냉각시킨 1N 수성 HCl (150 mL)에 서서히 부었다. 수성상을 DCM x 2로 세척하고 결합 유기상을 염수 x 1로 세척한 다음 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 제거하여 ((1r,4r)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)메탄올 (4.5 g, 18.4 mmol)를 얻었다.
[0595] CH2Cl2 (150 mL) 중((1r,4r)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)메탄올 (4.5 g, 18.4 mmol)의 용액에 2-히드록시이소인돌린-1, 3-디온 (4.5 g, 27.6 mmol) 및 트리페닐포스핀 (7.25 g, 27.6 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0δ로 냉각하고 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (5.35 ml, 27.6 mmol)를 N2 분위기 하에서 적가 깔때기를 이용하여 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 온합물을 농축하여 맑은 오일을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (50% EtOAc-헥산)로 정제하였다. 얻어진 맑은 오일상 화합물을 CH2Cl2 (50 ml)에 용해시켰다. 히드라진 하이드레이트 (1.47 mL, 19.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 8 시간 동안 교반하였다. 결과적인 고체를 여과하고 여액을 감압 농축하여 O-(((1r,4r)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)메틸)히드록실아민 (2.5 g, 9.66 mmol)의 맑은 오일을 얻었다. [M+H] C13H29NO2Si, 계산치 260; 실측치, 260.
[0596] 무수 톨루엔 (8 mL) 중 O-(((1r,4r)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)메틸)히드록실아민 (530 mg, 2.05 mmol)의 용액에 (R)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-티온 (0.150 g, 0.41 mmol) 및 아세트산 수은 (262 mg, 0.82 mmol)을 첨가하였다. 결과적인 혼합물을 100δ로 1시간 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 패드를 통해 여과한 다음, EtOAc 및 CH3OH로 헹구었다. 여액을 농축하여 황녹색 오일을 얻고, 이를 예비 HPLC (TFA/ACN/H2O로 용리)에 의해 정제하였다. 예비 HPLC 분획들을 회전 증발기 상에서 50δ에서 건조시키자, 알코올이 투명하게 형성되어 (R,Z)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-((1s,4S)-4-히드록시시클로헥실)메틸 옥심 (63 mg, 0.13 mmol)이 제공되었다. [M+H] C21H25BrFN5O2, 계산치, 479; 실측치, 479.
[0597] DMA 중 (R,Z)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-((1s,4S)-4-히드록시시클로헥실)메틸 옥심 (63 mg, 0.13 mmol)의 용액에 6-메톡시피리딘-2-보론산 N-페닐디에탄올아민 에스테르 (157 mg, 0.52 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (10.6 mg, 0.013 mmol), 및 2N Na2CO3 (329 μL, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 N2로 5 분간 탈기시킨 다음 85δ에서 14 시간 동안 밀봉 시험관 중에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 무수 Na2SO4,이 토핑된 셀라이트 패드를 통해 여과시킨 다음, EtOAc 및 CH3OH로 헹구었다. 여액을 농축시켜 갈색 잔사를 얻고 이를 예비 HPLC(TFA/ACN/H2O로 용리)로 정제하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고 샘플얼 고진공 하에 건조시켜 (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-((1s,4S)-4-히드록시시클로헥실)메틸 옥심 (10 mg, 0.02 mmol)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.40 - 1.60 (m, 6 H), 1.69 (dd, J = 8.08, 4.55 Hz, 2 H), 1.77 - 1.92 (m, 1 H), 2.73 (s, 3 H), 3.05 - 3.18 (m, 1 H), 3.21 - 3.28 (m, 1 H), 3.83 - 3.96 (m, 6 H), 5.09 (dd, J = 8.34, 4.55 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 7.07 Hz, 1 H), 7.15 - 7.25 (m, 2 H), 7.58 (dd, J = 8.34, 5.81 Hz, 1 H), 7.71 - 7.82 (m, 1 H). [M+H] C27H31FN6O3, 계산치 507; 실측치, 507.
실시예 68. ( S )-4-(( Z )-(( R )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7,8-디히드로피리도[ 4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )- 일리덴 ) 아미노옥시 )-2- 히드록시부탄아미드 (화합물 66)
Figure pct00215
[0598] 무수 DMF (50 mL) 중 3-히드록시디히드로퓨란-2(3H)-온 (5 g, 49 mmol)의 용액에 이미다졸 (6.7 g, 98 mmol) 및 TBDMS 클로라이드 (8.1 g, 54 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 N2 분위기 하, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 디에틸 에테르로 희석하고 1 N 수성 HCl x 2로, 이어서 염수 x 1로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 용매를 진공 제거하여 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)디히드로퓨란-2(3H)-온 (11 g, 49 mmol)을 맑은 오일로서 얻었다. [M+H] C10H20O3Si, 계산치, 217; 실측치, 217.
[0599] 메탄올 중 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)디히드로퓨란-2(3H)-온 (11 g, 49 mmol)의 용액에 메탄올 (20 mL, 140 mmol) 중 7 N 암모니아를 첨가하였다. 반응물을 밀봉된 시험관에서 2일간 교반하였다. 용매를 진공 제거하여 (S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-히드록시부탄아미드 (4.85 g, 20.8 mmol)를 백색 고체로서 얻었다.[M+H] C10H23NO3Si, 계산치 234; 실측치, 234.
[0600] CH2Cl2 (150 mL) 중 (S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-히드록시부탄아미드 (4.85 g, 20.8 mmol)의 용액에 2-히드록시이소인돌린-1, 3-디온 (5.1 g, 31.2 mmol) 및 트리페닐포스핀 (8.2 g, 31.2 mmol)을 첨가하였다. 결과적인 혼합물을 0δ로 냉각하고, N2 분위기 하에서 첨가 깔때기를 이용하여 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (6.0 ml, 31.2 mmol)를 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 맑은 오일을 얻고 이를 플래쉬 크로마토그래피 (60% EtOAc-헥산)에 의해 정제하였다. 얻어진 담황색 화합물을 CH2Cl2 (60 ml)에 용해시켰다. 히드라진 하이드레이트 (670 μL, 8.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 8 시간 동안 교반하였다. 결과적인 고체를 여과하고 여액을 감압 농축시켜 (S)-4-(아미노옥시)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부탄아미드 (1.1 g, 4.4 mmol)를 맑은 황색 오일로서 얻었다. [M+H] C10H24N2O3Si, 계산치 249; 실측치, 249.
[0601] 무수 톨루엔 (10 mL) 중 (S)-4-(아미노옥시)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부탄아미드 (1 g, 4.1 mmol)의 용액에 (R)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-티온 (0.300 g, 0.82 mmol) 및 수은 (II) 아세테이트 (523 mg, 1.64 mmol)을 첨가하였다. 결과적인 혼합물을 100δ로 2 시간 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 패드를 통해 여과한 다음 EtOAc 및 CH3OH로 세척하였다. 여액을 농축시켜 황녹색 오일을 얻고, 이를 예비 HPLC (TFA/ACN/H2O로 용리)로 정제하였다. 50δ에서 회전 증발기 상에서 예비 HPLC 분획들을 건조시키고, 알코올이 형성되어 맑은 (S)-4-((Z)-((R)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-2-히드록시부탄아미드 (51 mg, 0.11 mmol)이 수득되었다. [M+H] C18H20BrFN6O3, 계산치, 477; 실측치, 477.
[0602] DMA 중 (S)-4-((Z)-((R)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-2-히드록시부탄아미드 (51 mg, 0.11 mmol)의 용액에 6-메톡시피리딘-2-보론산 N-페닐디에탄올아민 에스테르 (130 mg, 0.44 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (9 mg, 0.011 mmol), 및 2N Na2CO3 (273 μL, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 결과적인 혼합물을 N2 하에서 5분간 탈기시킨 다음, 85δ 밀봉 시험관에서 14 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 무수 Na2SO4가 토핑된 셀라이트 패드를 통해 여과시킨 다음, EtOAc 및 CH3OH로 헹구었다. 여액을 농축시켜 갈색 잔사를 얻고 이를 예비 HPLC (TFA/ACN/H2O로 용리)로 정제시켰다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고 시료를 고진공 하에서 건조시켜 (S)-4-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-2-히드록시부탄아미드 (12.6 mg, 0.025 mmol)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.76 - 1.93 (m, 1 H), 2.16 - 2.35 (m, 1 H), 2.80 (s, 3 H), 3.18 (dd, J = 16.80, 9.22 Hz, 1 H), 3.32 - 3.42 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.10 (dd, J = 8.72, 3.16 Hz, 1 H), 4.13 - 4.31 (m, 2 H), 5.07 (dd, J = 9.09, 4.04 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.15 - 7.28 (m, 2 H), 7.66 (dd, J = 8.59, 5.56 Hz, 1 H), 7.71 - 7.83 (m, 1 H). [M+H] C24H26FN7O4, 계산치 496; 실측치, 496.
실시예 69. (7 R , Z )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7,8- 디히드로피리도[4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )-온 O -2-(모르폴린-2-일)에틸 옥심 (화합물 67)
Figure pct00216
[0603] 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.75 - 1.92 (m, 1 H), 1.91 - 2.08 (m, 1 H), 2.78 (s, 3 H), 2.90 (t, J = 11.87 Hz, 1 H), 3.03 - 3.18 (m, 1 H), 3.18 - 3.28 (m, 2 H), 3.32 - 3.42 (m, 2 H), 3.68 - 3.85 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4.02 (d, J = 12.88 Hz, 1 H), 4.07 - 4.28 (m, 2 H), 5.01 - 5.11 (m, 1 H), 6.81 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 7.07 Hz, 1 H), 7.16 - 7.35 (m, 2 H), 7.56 - 7.69 (m, 1 H), 7.78 (t, J = 7.83 Hz, 1 H). [M+H] C26H30FN7O3, 계산치 508; 실측치, 508.
실시예 70. ( S )-4-((( Z )-(( R )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페 닐)-4- 메틸 -7,8- 디히드로피리도[4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )- 일리덴 ) 아미노옥시 ) 메틸 )-3-벤질옥사졸리딘-2-온 (화합물 68)
Figure pct00217
[0604] 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 2.48 - 2.65 (m, 3 H), 2.97 - 3.16 (m, 1 H), 3.19 - 3.35 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.90 - 3.99 (m, 1 H), 4.00 - 4.16 (m, 2 H), 4.15 - 4.27 (m, 1 H), 4.26 - 4.39 (m, 1 H), 4.72 - 4.86 (m, 1 H), 4.90 (dd, J = 10.23, 3.41 Hz, 1 H), 5.47 - 5.63 (m, 1 H), 6.74 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 6.97 - 7.06 (m, 1 H), 7.10 - 7.21 (m, 2 H), 7.20 - 7.26 (m, 5 H), 7.57 - 7.71 (m, 2 H). [M+H] C31H30FN7O4, 계산치 584; 실측치, 584.
실시예 71. ( R , Z )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7,8- 디히드로피리도[4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )-온 O -( R )-2-아미노-3-히드록시프로필 옥심 (화합물 69)
Figure pct00218
[0605] 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 2.81 (s, 3 H), 2.90 - 3.00 (m, 1 H), 3.02 - 3.16 (m, 1 H), 3.69 - 3.78 (m, 1 H), 3.82 (dd, J = 11.37, 3.54 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4.13 - 4.34 (m, 2 H), 5.03 - 5.10 (m, 1 H), 6.72 - 6.92 (m, 1 H), 7.13 (d, J = 7.07 Hz, 1 H), 7.16 - 7.34 (m, 2 H), 7.63 - 7.75 (m, 1 H), 7.79 (t, J = 7.71 Hz, 1 H). [M+H] C23H26FN7O3, 계산치 468; 실측치, 468.
실시예 72. ( R , Z )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7,8- 디히드로피리도[4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )-온 O -(1- 메틸 -1 H - 이미다졸 -4-일) 메틸 옥심 (화합물 70)
Figure pct00219
[0606] 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 2.71 (s, 3 H), 3.18 (dd, J = 16.80, 9.22 Hz, 1 H), 3.34 - 3.43 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 5.06 - 5.11 (m, 3 H), 6.80 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.15 - 7.29 (m, 2 H), 7.53 - 7.67 (m, 2 H), 7.67 - 7.85 (m, 1 H), 8.85 (br. s., 1 H). [M+H] C25H25FN8O2, 계산치 489; 실측치, 489.
실시예 73. ( R )-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일)페닐)-5- 이미노 -4- 메틸 -5,6,7,8-테트라히드로피리도[ 4,3- d ]피리미딘 -2-아민 (화합물 71)
Figure pct00220
[0607] 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 2.56 - 2.66 (m, 3 H), 3.28 (d, J = 7.83 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 5.32 (t, J = 7.83 Hz, 1 H), 6.75 - 6.86 (m, 1 H), 7.11 - 7.22 (m, 1 H), 7.23 - 7.36 (m, 2 H), 7.72 (t, J = 6.82 Hz, 1 H), 7.74 - 7.84 (m, 1 H). [M+H] C20H19FN6O, 계산치 379; 실측치, 379.
실시예 74. ( R , Z )-2-아미노-7-(2-(5-아미노-6- 메톡시피라진 -2-일)-4- 플루오로페닐 )-4- 메틸 -7,8- 디히드로피리도[4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )-온 O -( S )-3,4- 디히드록시부틸 옥심 (화합물 72)
Figure pct00221
[0608] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 - 1.61 (m, 1 H), 1.78 - 1.95 (m, 1 H), 2.53 (s, 3 H), 2.86 (dd, J = 16.04, 7.45 Hz, 1 H), 3.08 (dd, J = 15.92, 4.80 Hz, 1 H), 3.20 - 3.30 (m, 2 H), 3.47 - 3.58 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.96 - 4.07 (m, 2 H), 4.40 - 4.51 (m, 2 H), 4.95 - 5.06 (m, 1 H), 6.22 (d, J = 1.52 Hz, 1 H), 6.54 (s, 2 H), 6.78 (s, 2 H), 7.13 - 7.29 (m, 2 H), 7.45 (dd, J = 8.46, 5.94 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H). [M+H] C23H27FN8O4, 계산치 499; 실측치, 499.
실시예 75. ( R , Z )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피라진 -2-일) 페닐 )-4-메틸-7,8- 디히드로피리도[4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )-온 O -( S )-3,4- 디히드록시부틸 옥심 (화합물 73)
Figure pct00222
[0609] 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.59 - 1.74 (m, 1 H), 1.88 - 2.06 (m, 1 H), 2.62 (s, 3 H), 3.02 (dd, J = 16.29, 9.22 Hz, 1 H), 3.13 - 3.25 (m, 1 H), 3.39 - 3.53 (m, 2 H), 3.67 - 3.78 (m, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 4.06 - 4.24 (m, 2 H), 4.89 - 4.94 (m, 1 H), 7.20 - 7.33 (m, 2 H), 7.63 - 7.74 (m, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H). [M+H] C23H26FN7O4, 계산치 484; 실측치, 484.
실시예 76. ( R , Z )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(2- 메톡시티아졸 -4-일) 페닐 )-4- 메틸 -7,8- 디히드로피리도[4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )-온 O -( S )-3,4- 디히드록시부틸 옥심 (화합물 74)
Figure pct00223
[0610] 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.61 - 1.75 (m, 1 H), 1.91 - 2.06 (m, 1 H), 2.63 (s, 3 H), 2.95 (dd, J = 16.17, 8.08 Hz, 1 H), 3.21 (dd, J = 16.17, 4.80 Hz, 1 H), 3.40 - 3.53 (m, 2 H), 3.69 - 3.79 (m, 1 H), 4.08 (s, 3 H), 4.11 - 4.22 (m, 2 H), 5.06 (dd, J = 7.71, 4.93 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.10 (td, J = 8.46, 2.78 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J = 9.60, 2.78 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 8.72, 5.68 Hz, 1 H). [M+H] C22H25FN6O4S, 계산치 489; 실측치, 489.
실시예 77. ( R , Z )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4-메틸-7,8- 디히드로피리도 l[4,3- d ]피리미딘-5(6 H )-온 O -( S )-4,5- 디히드록시펜틸 옥심 (화합물 75)의 합성
Figure pct00224
[0611] 앞서 보고한 바와 같이 화합물 A를 합성하였다(70.7 % 수율) 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 1.36 (s, 3 H), 1.41 (s, 3 H), 1.71 - 2.01 (m, 4 H), 3.43 - 3.67 (m, 1 H), 4.05 - 4.10 (m, 1 H), 4.16 - 4.31 (m, 3 H), 7.70 - 7.79 (m, 2 H), 7.80 - 7.91 (m, 2 H).
[0612] 화합물 B ((S)-O-(3-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)프로필)히드록실아민)를 유사한 화학에 대해 앞서 보고된 바와 같이 합성하였다, 정량 수율. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 1.36 (s, 3 H), 1.41 (s, 3 H), 1.57 - 1.76 (m, 4 H), 3.50 - 3.55 (m, 1 H), 3.69 (td, J = 6.13, 2.65 Hz, 2 H), 4.02 - 4.07 (m, 1 H), 4.07 - 4.16 (m, 1 H), 5.36 (s, 2 H).
[0613] 화합물 C를 전술한 바와 같이 제조하였다. ESI-MS: m/z 508.2 (M+H)+. 예비 TFA 법에 의한 정제결과 아세토나이드기가 탈보호되었고 화합물 D (55.1 % 수율)가 얻어졌다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 - 1.37 (m, 1 H), 1.47 - 1.60 (m, 1 H), 1.68 (ddd, J = 13.01, 10.11, 5.94 Hz, 1 H), 1.73 - 1.91 (m, 1 H), 2.61 (s, 3 H), 2.87 (dd, J = 16.17, 4.29 Hz, 1 H), 3.16 - 3.33 (m, 3 H), 3.35 - 3.50 (m, 1 H), 3.87 - 4.07 (m, 3 H), 4.89 - 5.00 (m, 2 H), 6.91 (br. s., 1 H), 7.14 - 7.26 (m, 3 H), 7.58 (dd, J = 8.46, 2.40 Hz, 1 H).
[0614] 일반적인 공정을 이용하여 화합물 D를 스즈키(Sukuzi) 커플링시켜 화합물 75 (19.3 % 수율)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 - 1.33 (m, 2 H), 1.48 (d, J = 4.55 Hz, 1 H), 1.62 (br. s., 1 H), 1.76 (d, J = 10.36 Hz, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.80 (dd, J = 16.04, 6.95 Hz, 1 H), 2.97 - 3.07 (m, 1 H), 3.18 - 3.29 (m, 2 H), 3.41 (br. s., 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.87 - 3.98 (m, 2 H), 4.40 (br. s., 2 H), 4.97 - 5.15 (m, 1 H), 6.19 - 6.39 (m, 1 H), 6.78 (s, 2 H), 6.85 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 6.57 Hz, 1 H), 7.21 - 7.30 (m, 2 H), 7.47 (dd, J = 8.46, 5.94 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J = 8.34, 7.33 Hz, 1 H).
실시예 78. ( R , Z )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4-메틸-7,8- 디히드로피리도[4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )-온 O -( S )-3-아미노-2- 히드록시프로 필 옥심 (화합물 76)
Figure pct00225
[0615] 화합물 F: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 1.26 (s, 9 H), 1.28 (s, 6 H), 3.65-3.74 (m, 2 H), 3.89-3.93 (m, 1H), 4.12 (m, 1 H), 4.28 - 4.41 (m, 1 H), 5.58 (br. s., 2 H).
[0616] 화합물 G를 전술한 바와 같이 합성하였다. ESI-MS: m/z 579.1 (M+H)+.
[0617] G를 TFA 시스템을 이용하여 LC/MS 구배 (35-60 % H2O 중 ACN ) 에 의해 정제하여 아세토나이드기를 탈보호시켜 화합물 H를 증발 단계 후에 얻었다. ESI-MS: m/z 539.2 (M+H)+, 20.8 % 수율 2 단계에 걸쳐.
[0618] 화합물 H를 스즈키(Sukuzi) 커플링시켜 화합물 I를 얻고 (ESI-MS: m/z 568.3 (M+H)+), 이를 디클로로메탄 중 20% TFA를 이용하여 45분간 탈보호시켜 생성물인 화합물 76을 얻었다.
[0619] 화합물 76을 염기성 모드에 의해 정제하였다. 구배 (H2O 중 ACN) (46.1 % 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.52 (s, 3 H), 2.69 - 2.86 (m, 2 H), 3.05 (d, J = 4.55 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.88 (dd, J = 5.81, 3.79 Hz, 2 H), 3.98 (br. s., 2 H), 5.02 (br. s., 1 H), 5.05 (br.s., 2H), 6.59 (d, J = 1.77 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 7.58 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.28 (ddd, J = 5.68, 2.78, 2.65 Hz, 2 H), 7.52 (dd, J = 8.59, 5.81 Hz, 1 H), 7.75 (br. s., 2H), 7.84 (dd, J = 8.34, 7.33 Hz, 1 H).
실시예 79. ( S )-5-((( Z )-(( R )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4-메틸-7,8- 디히드로피리도[4,3- d ]피리미딘 -5(6H)- 일리덴 ) 아미노옥시 ) 메틸 ) 옥사졸리딘 -2-온 (화합물 77)
Figure pct00226
[0620] 화합물 H를 디클로로메탄 중 20% TFA로 10분간 탈보호시켜 화합물 K를 얻었다, ESI-MS: m/z 439.1 (M+H)+.
[0621] 전술한 바와 같이 화합물 K를 디클로로메탄 중 트리포스겐, 트리에틸아민과 반응시켜 화합물 L를 얻었다. 이를 예비 LC/MS, 구배 H2O 중 25-50% ACN를 이용하여 정제하였다, 10.6 % 수율, ESI-MS: m/z 439.2 (M+H)+.
[0622] 일반 공정에 따라 화합물 K를 스즈키(Sukuzi) 커플링시켜 화합물 77를 32.7 % 수율로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 2.92 (s, 3 H), 3.35-3.40 (m, 1 H), 3.44 - 3.52 (m, 1 H), 3.55-3.59 (m, 1H), 3.63-3.66 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 4.20 (dd, J = 6.44, 4.67 Hz, 2 H), 4.95 (m, 1 H), 5.05 (m, 1 H), 6.79 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 6.57 Hz, 1 H), 7.14 - 7.25 (m, 2 H), 7.59 (m, 1 H), 7.76 (dd, J = 8.46, 7.20 Hz, 1 H).
실시예 80. ( R , Z )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7,8- 디히드로피리도[4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )-온 O -3-히드록시프로필 옥심 (화합물 78)
Figure pct00227
[0623] 화합물 3을 전술한 바와 같은 공정에 의해 제조하여 78.7 % 수율로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 0.08 (s, 6 H), 0.84 - 0.93 (m, 9 H), 1.99 (s, 2 H), 3.76 - 3.90 (m, 2 H), 4.27 - 4.39 (m, 2 H), 7.70 - 7.78 (m, 2 H), 7.80 - 7.88 (m, 2 H).
[0624] 화합물 4를 전술한 공정에 의해 제조하여, 93.2 % 수율로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 0.05 - 0.09 (m, 6 H), 0.84 - 0.95 (m, 9 H), 1.73 - 1.86 (m, 2 H), 3.69 (t, J = 6.19 Hz, 2 H), 3.75 (t, J = 6.32 Hz, 2 H), 5.34 (s, 2 H).
[0625] 화합물 6: ESI-MS: m/z 538.3 (M+H)+. TFA 시스템을 이용하여 H2O 중 50-85% ACN 구배를 이용하여 예비 LC/MS에 의해 정제하였다. 증발시킨 후 화합물 7을 2 단계에 걸쳐 42.5 % 수율로서 얻었다, ESI-MS: m/z 424.2 (M+H)+.
[0626] 화합물 78을 H2O 중 40-60% ACN 구배를 이용하여 LC/MS 정제하여, 45.9% 수율로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.77 (quin, J = 6.44 Hz, 2 H), 2.53 (s, 3 H), 2.82 (dd, J = 16.29, 7.20 Hz, 1 H), 3.04 (dd, J = 16.17, 5.05 Hz, 1 H), 3.42 - 3.54 (m, 2 H), 3.86 (s, 3H), 3.91 - 4.04 (m, 2 H), 4.97 - 5.13 (m, 1 H), 6.37 (br. s., 1 H), 6.85 (d, J = 7.58 Hz, 1 H), 6.90 (br. S.,2H), 7.19 (d, J = 6.82 Hz, 1 H), 7.21 - 7.33 (m, 2 H), 7.47 (dd, J = 8.46, 5.94 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J = 8.34, 7.33 Hz, 1 H).
실시예 81. ( R,Z )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4-메틸-7,8- 디히드로피리도[4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )-온 O-4- 히드록시부틸 옥심 (화합물 79)
Figure pct00228
[0627] 전술한 방법에 의해 제조된 화합물 81c , 88.0 % 수율. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 0.03 - 0.07 (m, 6 H), 0.82 - 0.96 (m, 9 H), 1.74 (d, J = 8.84 Hz, 2 H), 1.86 (d, J = 8.34 Hz, 2 H), 3.69 (t, J = 6.19 Hz, 2 H), 4.24 (t, J = 6.57 Hz, 2 H), 7.75 (dd, J = 5.56, 3.03 Hz, 2 H), 7.80 - 7.87 (m, 2 H).
[0628] 전술한 방법에 의해 제조된 화합물 81d, 94.5 % 수율. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 0.060 (s, 6H), 0.85 - 0.94 (m, 9 H), 1.51 - 1.59 (m, 3 H), 1.59 - 1.69 (m, 2 H), 3.63 (t, J = 6.32 Hz, 2 H), 3.65 - 3.72 (m, 2 H), 5.35 (s, 2 H).
[0629] 전술한 방법에 의해 제조된 화합물 81f, ESI-MS: m/z 554.3 (M+H)+. TFA 시스템 및 60-90 % ACN/H2O 구배를 이용하여 LC/MS에 의해 정제하여 TBDMS기를 탈보호시켜 화합물 15를, 2 단게에 걸쳐 22.2 % 수율로서 얻었다. ESI-MS: m/z 438.1 (M+H)+.
[0630] 전술한 방법에 의해 제조된 화합물 79. 생성물을 염기성 모드에 의해 정제하였다 (35-65% ACN/H2O 구배), 19.2 % 수율. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 - 1.56 (m, 2 H), 1.56 - 1.74 (m, 2 H), 2.53 (s, 3 H), 2.81 (dd, J = 16.04, 7.20 Hz, 1 H), 3.03 (dd, J = 16.17, 5.05 Hz, 1 H), 3.40 (t, J = 6.44 Hz, 2 H), 3.92 (s, 3H), 3.88 - 3.98 (m, 2 H), 5.05 (br. s., 1 H), 6.31 (br. s., 1 H), 6.85 (d, J = 8.34 Hz, 3 H), 7.19 (d, J = 6.57 Hz, 1 H), 7.22 - 7.32 (m, 2 H), 7.47 (dd, J = 8.46, 5.94 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J = 8.34, 7.33 Hz, 1 H).
실시예 82. (7 R , Z )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4-메틸-7,8- 디히드로피리도[4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )-온 O -3-히드록시-2- 메톡시프로필 옥심 (화합물 80)
Figure pct00229
[0631] 화합물 N: ESI-MS: m/z 122.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.33 (s, 3 H), 3.40 - 3.46 (m, 3 H), 3.67 - 3.75 (m, 1 H), 3.75 - 3.83 (m, 1 H), 4.07 (m, 1H), 5.52 (br. s., 2 H).
[0632] 화합물 O: 예비 LC/MS에 의해 정제, H2O 중 25-55% ACN 구배, 4.9 % 수율, ESI-MS: m/z 454.3 (M+H)+.
[0633] 화합물 80: 예비 LC/MS에 의해 정제, 염기성 모드, H2O 중 30-70% ACN 구배, 16.1 % 수율. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 2.61 (s, 3 H), 2.89 - 3.05 (m, 1 H), 3.07 - 3.21 (m, 1 H), 3.34 (d, J = 2.02 Hz, 3 H), 3.37 - 3.50 (m, 2 H), 3.61 - 3.75 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.92 - 4.01 (m, 1 H), 4.01 - 4.09 (m, 2 H), 4.93 - 5.03 (m, 1 H), 6.78 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 7.07 Hz, 1 H), 7.13 - 7.25 (m, 2 H), 7.64 (dd, J = 8.46, 5.68 Hz, 1 H), 7.75 (t, J = 7.83 Hz, 1 H).
실시예 83. ( R , Z )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4-메틸-7,8- 디히드로피리도[4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )-온 O -( R )-4,5- 디히드록시펜틸 옥심 (화합물 81)
Figure pct00230
[0634] 전술한 바와 같이 제조된 화합물 83b. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 1.36 (s, 3 H), 1.39 - 1.45 (s, 3 H), 1.73 - 2.00 (m, 4 H), 2.05 (s, 1 H), 3.54 - 3.63 (m, 1 H), 4.04 - 4.14 (m, 1 H), 4.14 - 4.21 (m, 1 H), 4.21 - 4.33 (m, 2 H), 7.72 - 7.79 (m, 2 H), 7.81 - 7.87 (m, 2 H).
[0635] 전술한 바와 같이 제조된 화합물 83c, 2 단계에 걸쳐 88.2 % 수율. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 1.36 (s, 3 H), 1.41 (s, 3 H), 1.59 - 1.78 (m, 4 H), 3.50 - 3.55 (m, 1 H), 3.69 (td, J = 6.25, 2.40 Hz, 2 H), 4.01 - 4.07 (m, 1 H), 4.11 (dd, J = 7.07, 5.56 Hz, 1 H), 5.36 (s, 2 H).
[0636] 화합물 83d: ESI-MS: m/z 508.3 (M+H)+. H2O 중 40-60 % ACN 구배 (TFA 법)를 이용하여 LC/MS 정제에 의해 화합물 5를 얻었다, ESI-MS: m/z 468.1 (M+H)+, 24.1 % 수율 2 단계에 걸침.
[0637] 화합물 81, 염기성 모드와 산성 모드를 두가지 모두 사용하여 정제하였다, 21.6 % 수율, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.35 - 1.52 (m, 1 H), 1.59 (dt, J = 10.04, 4.07 Hz, 1 H), 1.74 (ddd, J = 13.71, 10.04, 6.06 Hz, 1 H), 1.82 - 2.08 (m, 1 H), 3.14 (dd, J = 16.67, 8.84 Hz, 1 H), 3.28-3.35 (m, J = 4.55 Hz, 1 H), 3.38 - 3.49 (m, 2 H), 3.54 - 3.68 (m, 1 H), 3.84 - 3.97 (s, 3 H), 4.06 (t, J = 6.44 Hz, 2 H), 5.08 (dd, J = 8.84, 4.29 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 7.58 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 6.57 Hz, 1 H), 7.15 - 7.24 (m, 2 H), 7.62 (dd, J = 8.59, 5.56 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J = 8.34, 7.33 Hz, 1 H).
실시예 84. ( S )-4-(2- 요오도에틸 )-2,2-디메틸-1, 3- 디옥솔란
Figure pct00231
[0638] CH2Cl2 (25　mL) 중 (S)-2-(2, 2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에탄올 (1.58 mL, 10.0 mmol)의 용액에 DMAP (120 mg, 1.0 mmol) 및 트리에틸아민 (2.08 mL, 15.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0δ로 냉각하고 메탄설포닐 클로라이드 (12.0 mmol, 0.928 mL)를 N2 분위기 하에서 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다 (TLC에 의해 모니터링, 1:2 EtOAc-헥산s). 포화 NH4Cl 용액 (20 mL)을 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 농축시켜 황색 오일을 얻고 이를 건조 아세톤 (25 ml)에fil 용해시킨 다음 NaI (7.5 g, 50 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 h (TLC에 의해 모니터링, 1:4 EtOAc-헥산) 환류시키고, 실온으로 냉각한 다음 물(50 mL)을 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 결합 유기층을 염수로 세척한 다음 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 농축시켜 황색 오일을 얻고 이를 플래쉬 크로마토그래피 (25% EtOAC-헥산)으로 정제하여 표제 화합물, (S)-4-(2-요오도에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 (0.82 g, 32% 2 단계에 걸쳐)을 맑은 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.36 (s, 3 H), 1.41 (s, 3 H), 1.99 - 1.16 (m, 2 H), 3.25 (dd, J=18.19, 8.84 Hz, 2 H), 3.58 (t, J=7.20 Hz,1 H), 4.03 - 4.13 (m, 1 H), 4.13 - 4.24 (m, 1 H). MS (ES) [M+H] C7H14IO2, 계산치, 257.00; 실측치 257.08.
실시예 85. ( R,Z )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4-메틸-7,8- 디히드로피리도[4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )-온 O -( S )-3,4- 디히드록시부틸 옥심 (화합물 37)의 대체 합성법
Figure pct00232
[0639] 전술한 바와 같이 화합물 2K를 제조하였다. (R)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-티온 (2K, 366 mg, 1.0 mmol), O-(tert-부틸디메틸실릴)히드록실아민 (85a, 588 mg, 4.0 mmol), Hg(OAc)2 (640 mg, 2.0 mmol) 및 톨루엔 (5 mL)의 혼합물을 100δ에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 농축하고 얻어진 오일상 잔사를 건조 메탄올로 분쇄하여, 여과 및 건조 후 (R,Z)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-3차-부틸디메틸실릴옥심 (384 mg, 80%)을 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.22 (s, 3 H), 0.23 (s, 3 H) 0.97 (s, 9 H) 2.70 (s, 3 H) 2.91 (dd, J=16.42, 8.08 Hz, 1 H) 3.19 (ddd, J=16.36, 4.86, 1.26 Hz, 1 H) 4.99 (ddd, J=7.77, 5.12, 2.02 Hz, 1 H) 7.05 (td, J=8.27, 2.65 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J=8.08, 2.78 Hz, 1 H) 7.39 (dd, J=8.72, 5.94 Hz, 1 H). MS (ES) [M+H] C20H28BrFN5OSi, 계산치 480.12.; 실측치 480.30.
[0640] 디옥산 (2 mL) 중 (R,Z)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온 O-3차-부틸디메틸실릴옥심 (85b, 384 mg, 0.8 mmol)의 용액에 1:9 TFA-H2O를 첨가하고 이 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고 디옥산으로 세척한 다음 건조시켜 (R,Z)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 옥심 (85c, 206 mg, 70%)을 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.56 (s, 3 H) 2.83 (dd, J=15.92, 4.55 Hz, 1 H) 3.17 (dd, J=16.04, 5.94 Hz, 1 H) 4.90 (q, J=4.97 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.21 - 7.23 (m, 1 H) 7.57 (ddd, J=8.34, 1.64, 1.39 Hz, 1 H) 9.82 (s, 1H). MS (ES) [M+H] C14H14BrFN5O, 계산치 366.03; 실측치 366.20.
[0641] 건조 DMF (1 mL) 중 (R,Z)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 옥심 (85c, 9.2 mg, 0.025 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (12.2　mg, 0.0375 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 주변 온도에서 30분간 교반하였다. 이어서, (S)-4-(2-요오도에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 (85d, 7.68 mg, 0.03 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. LCMS 결과 출발 물질이 완전히 소모된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 부순 얼음에 붓고 결과적인 고체를 여과한 다음 냉수로 헹구었다. 건조시켜 (R,Z)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-2-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 옥심 (7.8　mg, 63%)을 담갈색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.35 (s, 3 H) 1.41 (s, 3 H) 2.02 (qd, J=6.32, 3.03 Hz, 2 H) 2.75 (s, 3 H) 2.94 (dd, J=16.42, 8.84 Hz, 1 H) 3.17 (dd, J=16.42, 4.55 Hz, 1 H) 3.59 (dd, J=8.08, 7.07 Hz, 1 H) 4.09 (dd, J=8.08, 6.06 Hz, 1 H) 4.17 - 4.28 (m, 3 H) 4.98 (ddd, J=8.72, 4.55, 1.64 Hz, 1 H) 7.07 (td, J=8.27, 2.65 Hz, 1 H) 7.34 (dd, J=8.08, 2.78 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=8.72, 5.94 Hz, 1 H). MS (ES) [M+H] C21H27BrFN5O3, 계산치 495.11; 실측치 495.30.
[0642] 3N aq HCl (10 mL) 중의 (R,Z)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-2-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 옥심 (85e, 1 g, 2 mmol)의 용액에 반응 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 교반하였다. LCMS 분석 결과 출발 물질이 완전히 소비된 것으로 나타났다. 결과적인 고체를 여과하고 차가운 1N HCl로 세척 및 건조시켜 (R,Z)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도 [4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온 O-(S)-3,4-디히드록시부틸 옥심 (탈보호된 85e, 603 mg, 65%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ES) [M+H] C18H22BrFN5O3, 계산치 454.08; 실측치 454.02.
[0643] DMAc (5 mL) 중 (R,Z)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(S)-3,4-디히드록시부틸 옥심 (탈보호된 85e, 480 mg, 1.05 mmol), 2-(6-메톡시피리딘-2-일)-6-페닐-1,3,6,2-디옥사자보로칸 (1.57 g, 5.25 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (0.086g, 0.1 mmol), 및 2N Na2CO3 (2.64 mL, 5.25 mmol)의 혼합물을 N2로 탈기시키고 85δ에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석한 다음 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축하여 갈색 오일을 얻고, 이를 예비 LCMS (NH4HCO3/ACN/H2O)에 의해 정제하여 (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(S)-3,4-디히드록시부틸 옥심 (화합물 37, 375 mg, 73%)을 담갈색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.43 - 1.55 (m, 1 H) 1.66 (m, 1 H) 2.55 (s, 3 H) 2.83 - 2.95 (m, 2 H) 3.11 - 3.44 (m, 1 H) 3.17 - 3.24 (m, 1 H) 3.27 - 3.33 (m, 1 H) 3.48 - 3.56 (m, 1 H) 3.65 (s, 3 H) 3.89 - 4.01 (m, 2 H) 4.68 (ddd, J=10.23, 3.03, 2.91 Hz, 1 H) 6.53 (dd, J=8.34, 2.53 Hz, 1 H) 6.81 (dd, J=7.33, 2.53 Hz, 1 H) 6.90 (dt, J=9.28, 2.68 Hz, 1 H) 6.96 (td, J=8.40, 2.65 Hz, 1 H) 7.38 - 7.43 (m, 1 H) 7.44 - 7.51 (m, 1 H). MS (ES) [M+H] C24H28FN6O4, 계산치 483.21; 실측치 483.00.
실시예 86. ( R , Z )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4-메틸-7,8- 디히드로피리도[4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )-온 O -( S )-3,4- 디히드록시부틸 옥심 (화합물 37)의 제2의 대체 합성법
Figure pct00233
[0644] 화합물 86b를 상기 실시에 85에 설명된 바와 같이 제조하였다. 방법 A 및 방법 B 두가지모두에 의해 86f를 86b에 커플링시켰다.
[0645] 방법　A:　DMA(3 mL) 중 　(R,Z)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-3차-부틸디메틸실릴옥심 (86b, 47.9 mg, 0.1 mmol), 2-(6-메톡시피리딘-2-일)-6-페닐-1,3,6,2-디옥사자보로칸 (86f, 149 mg, 0.5 mmol), Pd(dppf)Cl2 (8.12 mg, 0.01 mmol), 및 2N Na2CO3 (0.25 mL, 0.5 mmol)의 혼합물을 N2를 이용하여 탈기시키고 85δ에서 밤새 가열하였다. LCMS 관찰 결과 출발 물질이 소비되고 (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-3차-부틸디메틸실릴 옥심 (86g 또는 61)이 형성되는 것으로 나타났다. ([M+H] C26H34BrFN6O2Si, 계산치 509.24; 실측치 509.40).
[0646] 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축하여 갈색 오일을 얻고, 이를 예비 HPLC에서 정제하였다. 정제 중, tert-부틸디메틸실릴 보호기 역시도 절단되어 (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 옥심 (37, 11.8 mg, 30%)이 백색 고체로서 얻어졌다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.78 (s, 3 H) 3.14 - 3.31 (m, 1H) 3.43 - 3.46 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 5.08 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 7.18 (d, J=8.84, 2 H) 7.70 (t, J=7.71, 1 H). MS (ES) [M+H] C20H20FN6O2, 계산치 395.16; 실측치 395.20.
[0647] 방법　B:　 상기한 실시예 85에 설명된 바와 같이 (R,Z)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 옥심 (화합물 86c)을 제조하였다. DMA(3 mL) 중 86c (36.5 mg, 0.1 mmol 및 2-(6-메톡시피리딘-2-일)-6-페닐-1,3,6,2-디옥사자보로칸(86f, 149 mg, 0.5 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (8.12 mg, 0.01 mmol), 및 2N Na2CO3 (0.25 mL, 0.5 mmol)의 혼합물을 N2를 이용하여 탈기시키고 85δ에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석한 다음 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시켜 갈색 오일을 얻고, 이를 예비 HPLC에 의해 정제하여 (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 옥심 (86g 또는 61), 13.2 mg, 33%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.78 (s, 3 H) 3.14 - 3.31 (m, 1H) 3.43 - 3.46 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 5.08 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 7.18 (d, J=8.84, 2 H) 7.70 (t, J=7.71, 1 H). MS (ES) [M+H] C20H20FN6O2, 계산치 395.16; 실측치 395.20.
[0648] 건조 DMF (1 mL) 중 (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 옥심 (86g 또는 화합물 61, 10.0 mg, 0.025 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (12.2 mg, 0.0375 mmol)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 주변 온도에서 30분간 교반하였다. 이어서, (S)-4-(2-요오도에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 (86d, 7.68 mg, 0.03 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. LCMS 관찰 결과 출발 물질이 소모된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 부순 얼음에 붓고 얻어진 고체를 여과하고 냉수로 헹군 다음 건조시켜 (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-2-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 옥심 (86h, 8.2 mg, 63%)을 밝은 갈색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.33 (s, 3 H) 1.39 (s, 3 H) 1.91 - 2.01 (m, 4 H) 2.72 (s, 3 H) 3.07 (dd, J=16.55, 10.48 Hz, 1 H) 3.26 (dd, J=17.05, 4.93 Hz, 1 H) 3.55 (dd, J=7.96, 7.20 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.05 (dd, J=7.96, 5.94 Hz, 1 H) 4.10 - 4.21 (m, 3 H) 4.89 (dd, J=10.61, 3.79 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.11 - 7.22 (m, 2 H) 7.61 - 7.69 (m, 2 H)MS (ES) [M+H] C27H32FN6O4, 계산치 523.24; 실측치 523.50.
[0649] 실시예 85에 설명된 바와 같이 희석된 HCl로 처리함으로써 86h을 탈보호시켜 화합물 37을 얻었다.
실시예 87. ( R , Z )-2-(2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7,8- 디히드로피리도[4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )- 일리덴아미노옥시 )- N - 메틸아세트아미드 (화합물 82)
Figure pct00234
A. 2-( 아미노옥시 )-N- 메틸아세트아미드 (87c)의 합성
Figure pct00235
[0650] 무수 THF 중 2-(tert-부톡시카르보닐아미노옥시)아세트산 (87a, 1 g, 5.23 mmol)의 용액을 아이스배쓰에서 냉각시키고 N-메틸모르폴린 (863 mL, 7.85 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (746 mL, 5.75 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 이 혼합물을 N2 분위기 하에서 20분간 교반하였다. 에탄올 (1.3 mL, 10.46 mmol) 중 메탄아민 33 wt% 용액을 반응물에 첨가하고 밤새 교반하면서 실온으로 승온시켰다. THF를 진공 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분별시켰다. 유기상을 H2O x 2로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 진공 제거하여 tert-부틸 2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시카르바메이트 (87b, 775 mg, 3.80 mmol)를 얻었다.
[0651] 무수 디옥산 중 tert-부틸 2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시카르바메이트 (87c, 775 mg, 3.80 mmol)의 슬러리에 디옥산 (3 mL, 12 mmol) 중 4N HCl을 첨가하였다. 반응물을 N2 분위기 하에서 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 동결건조시키고 에틸 아세테이트 중 20% 트리에틸아민에 잔사를 용해시켜 HCl 염을 중화시켰다. 이 슬러리를 1시간 교반하고 용매를 진공 제거하여 2-(아미노옥시)-N-메틸아세트아미드 (87c)와 트리에틸암모늄 클로라이드 염의 혼합물을 수득하였다.
B. 화합물 82
[0652] 실시예 68과 유사한 방법에 의하여 표제 화합물 82를 제조하고, Hg(OAc)2 를 통해 2-(아미노옥시)-N-메틸아세트아미드 (87c)를 커플링시켰다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 2.75 (s, 3 H), 2.76 (s, 3 H), 3.19 (dd, J = 16.67, 9.35 Hz, 1 H), 3.41 (dd, J = 16.80, 4.17 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 4.47 (s, 2 H), 5.06 (dd, J = 9.35, 4.04 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.16 - 7.29 (m, 2 H), 7.71 (dd, J = 8.84, 5.56 Hz, 1 H), 7.73 - 7.82 (m, 1 H). [M+H] C23H24FN7O3, 계산치 466; 실측치, 466.
실시예 88. ( R , Z )-2-(2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7,8- 디히드로피리도[4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )- 일리덴아미노옥시 )- N,N - 디메틸아세트아미드 (화합물 83)
Figure pct00236
[0653] 디메틸아민을 사용한 것을 제외하고 실시에 87과 유사한 방법에 의해 표제 화합물 83을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 2.74 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.10 - 3.24 (m, 1H), 3.35 - 3.45 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.69 - 4.81 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 9.35, 4.04 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.07 Hz, 1H), 7.16 - 7.29 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 8.72, 5.68 Hz, 1H), 7.73 - 7.82 (m, 1H). [M+H] C24H26FN7O3, 계산치 480; 실측치, 480.
실시예 89. ( R , Z )-2-(2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메 틸-7,8- 디히드로피리도[4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )- 일리덴아미노옥시 ) 아세트아미드 (화합물 84)
Figure pct00237
[0654] 디메틸아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 87과 유사한 방법에 의해 표제 화합물 84를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 2.73 (s, 3 H), 3.09 - 3.23 (m, 1 H), 3.34 - 3.43 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 4.46 (s, 2 H), 5.01 - 5.12 (m, 1 H), 6.80 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 7.07 Hz, 1 H), 7.16 - 7.28 (m, 2 H), 7.64 - 7.73 (m, 1 H), 7.73 - 7.82 (m, 1 H). [M+H] C22H22FN7O3, 계산치 452; 실측치, 452.
실시예 90. 2-(( Z )-(( R )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7, 8- 디히드로피리도 [4, 3- d ] 피리미딘-5(6 H )- 일리덴 ) 아미노옥시 )-1-(( R )-3- 플루오로피롤리딘 -1-일) 에탄온 (화합물 85)
Figure pct00238
[0655] DMF (0.5 mL) 중 (R, Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7, 8-디히드로피리도 [4,3-d] 피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시) 아세트산 (0.05 mmol, 22.6 mg) 용액에 HBTU (0.075 mmol, 28 mg), Et3N (0.125 mmol, 17 μL) 및 (R)-3-플루오로피롤리딘 (0.06 mmol, 7.5 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하자 LCMS 관찰 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 예비 LCMS에 의해 정제하여 표제 화합물 (화합물 85, 13.0 mg, 50%)을 밝은 갈색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 2.05 - 2.40 (m, 2 H) 2.72 (s, 3 H) 3.06 (dd, J=16.93, 10.36 Hz, 1 H) 3.27 - 3.38 (m, 1 H) 3.39 - 3.62 (m, 4 H) 3.63 - 3.78 (m, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 4.47 - 4.67 (m, 2 H) 4.87 (dd, J=10.36, 3.03 Hz, 1 H) 5.11 - 5.36 (m, 1 H) 6.69 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=9.35, 2.53 Hz, 1 H) 7.13 (t, J=8.34 Hz, 1 H) 7.50 - 7.70 (m, 2 H). MS (ES) [M+H] C26H28F2N7O3, 계산치 524.53; 실측치 524.50.
실시예 91. ( S )-4-(( Z )-(( R )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7,8-디히드로피리도[ 4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )- 일리덴 ) 아미노옥시 )-2- 히드록시부탄산 (화합물 86)
Figure pct00239
단계 A.
[0656] 무수 DMF (40 mL) 중 (S)-3-히드록시디히드로퓨란-2(3H)-온 (91a, 5 g, 49 mmol)의 용액에 이미다졸 (6.7 g, 98 mmol) 및 TBDMS-클로라이드 (8.1 g, 54 mmol)를 첨가하고 반응물을 3 시간 교반하였다. 이 반응물을 디에틸 에테르로 희석하고 1N HCl x 3 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 진공 제거하여 (S)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)디히드로퓨란-2(3H)-온 (91b)을 맑은 오일로서 얻었다(10.6 g, 49 mmol). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 0.15 (s, 3 H), 0.18 (s, 3 H), 0.86 - 0.99 (m, 9 H), 2.23 (dq, J = 12.63, 8.67 Hz, 1 H), 2.46 (dddd, J = 12.63, 7.58, 6.57, 3.28 Hz, 1 H), 2.84 - 3.01 (m, 1 H), 4.20 (td, J = 9.16, 6.44 Hz, 1 H), 4.33 - 4.47 (m, 2 H).
단계 B.
[0657] 메탄올 (40 mL) 중 (S)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)디히드로퓨란-2(3H)-온 (91b, 6 g, 27.8 mmol)의 용액에 탄산칼륨(500 mg, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류시켰다. 메탄올을 진공 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분별시켰다. 유기상을 H2O x 2로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공 제거하여 (S)-메틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-히드록시부타노에이트 (91c, 3.9 g, 15.7 mmol)을 맑은 오일로서 얻었다. [M+H] C11H24O4Si, 계산치 249; 실측치, 249.
단계 C.
[0658] 무수 디클로로메탄 중 (S)-메틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-히드록시부타노에이트 (91c, 3.9 g, 15.7 mmol)의 용액에 트리에틸아민, DMAP, 및 메실 클로라이드를 첨가하였다. 반응물을 1.5 h 교반시켰다. 반응물을 NH4Cl 포화수용액으로 켄칭시켰다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고 결합된 유기상을 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고 용매를 진공 제거하여 (S)-메틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-메실부타노에이트 (91d, 4.9 g, 15 mmol)를 황색 오일로서 얻었다. [M+H] C12H26O6SSi, 계산치, 327; 실측치, 327.
단계 D.
[0659] 무수 아세톤 중 (S)-메틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-메실부타노에이트 (91d, 4.9 g, 15 mmol)의 용액에 요오드화나트륨 (11.5 g, 75 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1.5 시간 동안 가열 환규시켰다. 반응을 물로 켄친시키고 EtOAc x 3회 추출하였다. 결합된 유기상들을 염수로 세척한 다음 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공 제거하여(S)-메틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-요오도부타노에이트 (91e, 4.33 g, 12 mmol)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 0.07 - 0.13 (m, 6 H), 0.82 - 0.99 (m, 9 H), 2.09 - 2.32 (m, 2 H), 3.17 - 3.36 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 4.29 (dd, J = 8.08, 4.04 Hz, 1 H).
단계 E.
[0660] 무수 DMF (2 mL) 중(R,Z)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 옥심 (91e, 150 mg, 0.41 mmol)의 용액에 탄산 세슘 (200 mg, 0.62 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하면서 (S)-메틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-메실부타노에이트 (91f, 220 mg, 0.62 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 반응물을 얼음에 부어 (S)-메틸 4-((Z)-((R)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부타노에이트 (91g, 244 mg, 0.41 mmol)을 암황색 침전물로서 얻었ㄷk[M+ H] C25H35BrFN5O4Si, 계산치 596; 실측치, 596.
단계 F.
[0661] DMA 중 (S)-메틸 4-((Z)-((R)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부타노에이트 (91g, 244 mg, 0.41 mmol)의 용액에 6-메톡시피리딘-2-보론산 N-페닐디에탄올아민 에스테르 (488 mg, 1.64 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (66 mg, 0.08 mmol), 및 2 N Na2CO3 (2 mL, 4.1 mmol)첨가하였다. 결과적인 혼합물을 N2를 이용하여 5분간 탈기시킨 다음 85δ의 밀봉 시험관에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 무수 Na2SO4가 토핑된 셀라이트 패드를 통해 여과한 다음 EtOAc 및 CH3OH로 헹구었다. 여액을 농축하여 흑색 잔사를 제공하고 이를 TFA/ACN/H2O로 용리하면서 예비 HPLC 용리에 의해 정제하였다. 분획들을 진공 건조시켜 (S)-메틸 4-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부타노에이트를 수득하였다. 이 물질을 디옥산(700 μL)에 직접 용해시키고 1:9 TFA:H2O (1 mL)로 3 시간 동안 처리하였다. 용매를 진공 제거하여 (S)-메틸 4-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-2-히드록시부타노에이트 (91h, 15 mg, 0.03 mmol)를 얻었다. [M+H] C25H27FN6O5, 계산치 511; 실측치, 511.
단계 G.
[0662] 디옥산 (500 μL ) 중 (S)-메틸 4-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-2-히드록시부타노에이트 (91h, 15 mg, 0.03 mmol) 용액에 1 N LiOH (74 μL, 0.08mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3 h 동안 정치시키고 이 동안 1:1 DMSO:MeOH로 희석한 다음 예비 HPLC(TFA/ACN/H2O를 이용하여 용리)를 통해 정제하였다. 분획들을 진공 하에 건조시켜 (S)-4-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-2-히드록시부탄산을 (화합물 86, 7.1 mg, 0.014 mmol) 로서 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.86 - 2.08 (m, 1 H), 2.18 - 2.35 (m, 1 H), 2.70 - 2.87 (m, 3 H), 3.18 (dd, J = 16.80, 9.22 Hz, 1 H), 3.31 - 3.44 (m, 1 H), 3.84 - 3.97 (m, 3 H), 4.10 - 4.32 (m, 3 H), 5.08 (dd, J = 9.09, 4.04 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.14 - 7.31 (m, 2 H), 7.66 (dd, J = 8.59, 5.56 Hz, 1 H), 7.76 (t, J = 7.83 Hz, 1 H). [M+H] C24H25FN6O5, 계산치 497; 실측치, 497.
실시예 92 . 3-(( Z )-(( R )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐)-4- 메틸 -7, 8- 디히드로피리도 [4, 3- d ] 피리미딘-5(6 H )- 일리덴 ) 아미노옥시 ) 디히드로퓨란 -2(3 H )온 (화합물 87)
Figure pct00240
[0663] DMF (2.0 mL) 중 (R, Z)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7, 8-디히드로피리도 [4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온 옥심 (0.3 mmol, 109 mg)의 용액에 Cs2CO3 (0.45 mmol, 146 mg) 및 3-브로모디히드로퓨란-2(3H)-온 (0.36 mmol, 33.6 μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하자, LCMS는 반응 완결을 나타었다. 반응 혼합물을 부순 얼음에 붓고, 결과적인 고체를 여과 및 건조시켜 3-((Z)-((R)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7, 8-디히드로피리도 [4,3-d] 피리미딘-5(6H)-일리덴) 아미노옥시) 디히드로퓨란-2(3H)-온 (105 mg, 78%)을 회백색 고체로서 얻었다. MS (ES). [M+H] C18H18BrFN5O3 계산치 450.05; 실측치 450.30.
[0664] 결과적인 화합물 (0.2 mmol, 92 mg), 2-(6-메톡시피리딘-2-일)-6-페닐-1, 3, 6, 2-디옥사자보로칸 (0.5 mmol, 150 mg), Pd(dppf)2Cl2 (0.02 mmol, 16 mg), 2N aq Na2CO3 (1.0 mmol, 0.5 mL) 및 DM(2.0 mL)의 혼합물을 N2로 탈기시키고 85δ에서 4 시간 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과한 다음 예비 LCMS에 의해 정제하여 2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-4-히드록시부탄산 (29 mg, 29%)을 갈색 고체로서 얻었다. MS (ES) [M+H] C24H26FN6O5, 계산치 497.19; 실측치 497.00.
[0665] 결과적인 화합물을 THF (1.0 ml)에 용해시키고 0δ로 냉각하였다. N-메틸 모르폴린 (0.15 mmol, 16.5 μL) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (0.1 mmol, 15.5 μL)를 첨가하고 반응 혼합물을 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 예비 LCMS에 의해 정제시켜 표제 화합물 3-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7, 8-디히드로피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)디히드로퓨란-2(3H)온 (5 mg, 21%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 2.52 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 2.66 (br. s., 3 H) 2.95 - 3.11 (m, 1 H) 3.27 (br. s., 2 H) 3.79 (s, 3 H) 4.19 - 4.29 (m, 1 H) 4.34 - 4.45 (m, 1 H) 4.73 - 4.91 (m, 2 H) 6.67 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 7.00 - 7.15 (m, 2 H) 7.49 - 7.66 (m, 2 H). MS (ES) [M+H] C24H24FN6O4, 계산치 479.47; 실측치 479.40.
실시예 93. 2-(( Z )-(( R )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7, 8- 디히드로피리도 [4,3- d ] 피리미딘-5(6 H )- 일리덴 ) 아미노옥시 )-4- 히드록시부탄아미드 (화합물 88)
Figure pct00241
[0666] 3-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7, 8-디히드로피리도 [4,3-d] 피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)디히드로퓨란-2(3H)온 (14.3 mg, 0.03 mmol)을 7N NH3-MeOH 용액에 용해시키고 밀봉 시험관 내에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사를 건조시켜 표제 화합물 2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-4-히드록시부탄아미드 (13.2 mg, 89%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.83 - 2.16 (m, 2 H) 2.58 (d, J=6.06 Hz, 3 H) 2.85 - 3.03 (m, 1 H) 3.07 - 3.25 (m, 1 H) 3.70 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 3.90 (d, J=11.37 Hz, 3 H) 4.54 (td, J=7.83, 5.05 Hz, 1 H) 4.97 - 5.17 (m, 1 H) 6.69 - 6.85 (m, 1 H) 7.11 (dd, J=7.71, 2.40 Hz, 1 H) 7.14 - 7.26 (m, 2 H) 7.57 - 7.72 (m, 1 H) 7.76 (dd, J=15.03, 6.69 Hz, 1 H). MS (ES) [M+H] C24H27FN7O4, 계산치 496.50; 실측치 496.40.
실시예 94. 2-(( Z )-(( R )-2-아미노-7-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-4- 메틸 -7,8- 디히드로피리도[4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )- 일리덴 ) 아미노옥시 )-4-히드록시- N,N -디메틸부탄아미드 (화합물 89) 및 키랄 분리
Figure pct00242
[0667] THF (2mL) 중 3-((Z)-((R)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7, 8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-일리덴) 아미노옥시) 디히드로퓨란-2(3H)-온 (310 mg, 0.668 mg)의 용액에 N, N-디메틸아민 (MeOH 중 2.0M 용액, 0.86 mL, 1.72 mmol)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 LCMS에 의해 정제하여 표제 화합물 2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-4-히드록시-N,N-디메틸부탄아미드 (89, 80 mg, 24%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 2.63 (d, J=2.78 Hz, 3 H) 2.84 - 2.99 (m, 1 H) 3.01 (d, J=3.28 Hz, 3 H) 3.08 - 3.25 (m, 4 H) 3.61 - 3.93 (m, 2 H) 4.99 (dddd, J=15.03, 4.86, 2.59, 2.27 Hz, 1 H) 5.09 - 5.23 (m, 3 H) 5.91 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 6.98 - 7.14 (m, 1 H) 7.33 (ddd, J=7.89, 4.99, 2.53 Hz, 1 H) 7.38 - 7.48 (m, 1H). MS (ES) [M+H] C20H25BrFN6O3, 계산치 495.34; 실측치 495.30.
[0668] 다음 조건 하에서 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)에 의해, 2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7, 8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-일리덴) 아미노옥시)-4-히드록시-N, N-디메틸부탄아미드 (89)를 그의 에난티오머들로 분리시켰다.
● 컬럼: ChiralPak AS-H(250 x 10 mm, 5 ㎛)
● 이동상:
○ A: CO2 (l)
○ B: i-PrOH
● 구배 조건: 25% i-PrOH
● 런 타임: 8분
● 유속: 50 mL/분
● 주입 용량: 2000 μL
실시예 95. ( R )-2-(( Z )-(( R )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7, 8- 디히드로피리도 [4,3- d ] 피리미딘-5(6 H )- 일리덴 ) 아미노옥시 )-4-히드록시- N, N - 디메틸부탄아미드 (화합물 92)의 합성
Figure pct00243
[0669] (R)-2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-4-히드록시-N,N-디메틸부탄아미드 (31 mg, 0.063 mmol), 2-(6-메톡시피리딘-2-일)-6-페닐-1, 3, 6, 2-디옥사자보라칸 (93 mg, 0.313 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (9.16 mg, 0.013 mmol), 2N aq Na2CO3 (0.156 mL, 0.313 mmol) 및 DMA(2.0 mL)의 혼합물을 N2로 탈기시키고 85δ에서 4 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과한 다음 예비 LCMS에 의해 정제하여 (R)-2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7, 8-디히드로피리도 [4,3-d] 피리미딘-5(6H)-일리덴) 아미노옥시)-4-히드록시-N, N-디메틸부탄아미드 (92, 14.4 mg, 43.9%)를 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 2.08 - 2.16 (m, 2 H) 2.60 (s, 3 H) 2.98 (s, 3 H) 3.02 (d, J=9.85 Hz, 1 H) 3.10 (s, 3 H) 3.16 - 3.33 (m, 1 H) 3.62 - 3.81 (m, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.94 (ddd, J=10.04, 3.98, 0.88 Hz, 1 H) 5.03 (t, J=6.19 Hz, 1 H) 5.27 (br. s., 2 H) 5.79 (s, 1 H) 6.74 (dd, J=8.34, 0.76 Hz, 1 H) 7.01 (dd, J=7.33, 0.76 Hz, 1 H) 7.07 - 7.23 (m, 2 H) 7.65 (dd, J=8.34, 7.33 Hz, 2 H). MS (ES) [M+H] C26H31FN7O4, 계산치 524.56; 실측치 524.40.
실시예 96. ( S )-2-(( Z )-(( R )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6-메 톡시피 리딘-2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7, 8- 디히드로피리도 [4,3- d ] 피리미딘-5(6 H )- 일리덴 ) 아미노옥시 )-4-히드록시- N, N - 디메틸부탄아미드 (화합물 93)
Figure pct00244
[0670] (S)-2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-4-히드록시-N,N-디메틸부탄아미드 (26 mg, 0.052 mmol), 2-(6-메톡시피리딘-2-일)-6-페닐-1, 3, 6, 2-디옥사자보라칸(78 mg, 0.262 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (7.68 mg, 0.01 mmol), 2N aq Na2CO3 (0.131 mL, 0.262 mmol) 및 DMA(2.0 mL)의 혼합물을 N2로 탈기시키고 85δ에서 4시간 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 셀라이트르 통해 여과하고 예비 LCMS로 정제하여 (S)-2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7, 8-디히드로피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-4-히드록시-N, N-디메틸부탄아미드 (93, 10.3 mg, 37%)를 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 2.04 - 2.15 (m, 2 H) 2.60 (s, 3 H) 2.97 (s, 3 H) 3.01 - 3.07 (m,1 H) 3.13 (s, 3 H) 3.30 (ddd, J=16.42, 3.79, 1.52 Hz, 1 H) 3.70 - 3.84 (m, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.90 (dd, J=10.74,3.66 Hz, 1 H) 5.12 (t, J=6.32 Hz, 1 H) 5.26 (br. s., 1 H) 5.78 (s, 1 H) 6.74 (dd, J=8.34, 0.76 Hz, 1 H) 7.02 (dd,J=7.20, 0.88 Hz, 1 H) 7.11 - 7.21 (m, 2 H) 7.65 (dd, J=8.34, 7.07 Hz, 2 H). MS (ES) [M+H] C26H31FN7O4, 계산치 524.56; 실측치 524.40.
실시예 97. 2-(( Z )-(( R )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7,8- 디히드로피리도[4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )- 일리덴 ) 아미노옥시 )-4-히드록시-1-모르폴리노부탄-1-온 (화합물 94)
Figure pct00245
[0671] THF (1.0 mL) 중 3-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7, 8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-일리덴) 아미노옥시) 디히드로퓨란-2(3H)온 (12.0mg, 0.025 mmol)의 용액에 모르폴린 (5.52 μL, 0.063 mmol)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 예비 LCMS에 의해 정제하여 표제 화합물 2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7, 8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-4-히드록시-1-모르폴리노부탄-1-온 (94, 5.7 mg, 40%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.79 - 2.03 (m, 2 H) 2.57 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 2.99 (ddd, J=16.86, 8.72, 8.53 Hz, 1 H) 3.10 - 3.18 (m, 1 H) 3.22 - 3.29 (m, 4 H) 3.46 - 3.55 (m, 4 H) 3.57 - 3.62 (m, 2 H) 3.81 (d, J=5.81 Hz, 3 H) 4.95 (ddd, J=19.45, 8.84, 4.80 Hz, 1 H) 5.00 - 5.06 (m, 1 H) 6.70 (dd, J=7.58, 6.06 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 7.06 - 7.16 (m, 2 H) 7.54 (ddd, J=19.20, 8.34, 5.81 Hz, 1 H) 7.67 (td, J=7.83, 4.80 Hz, 1 H). MS (ES) [M+H] C28H33FN7O5, 계산치 566.59; 실측치 566.50.
실시예 98. 2-(( Z )-(( R )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7, 8- 디히드로피리도 [4, 3- d ] 피리미딘-5(6 H )- 일리덴 ) 아미노옥시 )-4- 메톡시 - N, N -디메틸부탄아미드 (화합물 95)
Figure pct00246
[0672] THF (2mL) 중 2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-4-히드록시-N,N-디메틸부탄아미드 (0.03 mmol, 16 mg)의 용액에 50% NaH (0.034 mmol, 1.65 mg)를 0δ에서, N2 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분간 교반하고 디메틸 설페이트 (4.08 μL, 0.043 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. MeOH (1 mL)로 켄칭시키고 LCMS에 의해 정제하여 표제화합물 2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도 [4,3-d] 피리미딘-5(6H)-일리덴) 아미노옥시)-4-메톡시-N, N-디메틸부탄아미드 (95, 3.6 mg, 25%)을 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.81 - 2.06 (m, 2 H) 2.47 (s, 3 H) 2.70 - 2.80 (m, 1 H) 2.83 (d, J=10.61 Hz, 3 H) 3.05 (d, J=7.58 Hz, 3 H) 3.07 - 3.17 (m, 1 H) 3.20 (d, J=4.80 Hz, 3 H) 3.31 - 3.39 (m, 2 H) 3.40 - 3.49 (m, 2 H) 3.87 (d, J=3.79 Hz, 3 H) 4.80 - 4.93 (m, 1 H) 5.06 - 5.22 (m, 1 H) 6.83 - 6.90 (m, 1 H) 7.20 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.23 - 7.32 (m, 2 H) 7.44 (ddd, J=14.34, 8.91, 5.81 Hz, 1 H) 7.85 (td, J=7.83, 3.28 Hz, 1 H). MS (ES) [M+H] C27H33FN7O4, 계산치 538.58; 실측치 538.40.
실시예 99. 2-(( Z )-(( R )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7,8- 디히드로피리도[4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )-일리덴) 아미노옥시 )- N -(( S )-2,3-디히드록시프로필)- N - 메틸아세트아미드 (화합물 96)의 합성
Figure pct00247
[0673] 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 2.57 (d, J = 5.31 Hz, 3 H), 2.89 - 3.21 (m, 5 H), 3.34 - 3.65 (m, 4 H), 3.75 - 3.88 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 4.55 - 4.77 (m, 4 H), 5.01 (dt, J = 9.16, 4.64 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.13 - 7.25 (m, 2 H), 7.67 (dd, J = 8.21, 5.68 Hz, 1 H), 7.75 (t, J = 7.83 Hz, 1 H).
[M+H] C26H30FN7O5, 계산치 540; 실측치, 540.
실시예 100. ( R , Z )-2-(2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4-메틸-7,8- 디히드로피리도[4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )- 일리덴아미노옥시 )- N - 시클로프로필 아세트아미드 (화합물 97)의 합성
Figure pct00248
[0674] 시클로프로판아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 87과 유사한 방법에 의해 표제 화합물 97을 제조하였다 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 0.43 - 0.53 (m, 2 H), 0.68 - 0.79 (m, 2 H), 2.67 (dt, J = 7.33, 3.41 Hz, 1 H), 2.71 (s, 3 H), 3.09 - 3.21 (m, 1 H), 3.37 - 3.52 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 4.43 (s, 2 H), 5.06 (dd, J = 9.35, 4.29 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 7.07 Hz, 1 H), 7.15 - 7.29 (m, 2 H), 7.69 (dd, J = 8.84, 5.56 Hz, 1 H), 7.72 - 7.83 (m, 1 H). [M+H] C25H26FN7O3, 계산치 492; 실측치, 492.
실시예 101. ( R , Z )-4-(2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4-메틸-7,8- 디히드로피리도[4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )- 일리덴아미노옥시 )- N , N -디메틸부탄아미드 (화합물 98)의 합성
Figure pct00249
[0675] 무수 THF 중 (R,Z)-4-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)부탄산 (101a, 26 mg, 0.054 mmol)의 용액을 아이스배쓰에서 냉각시키고 N-메틸모르폴린 (9 mL, 0.081 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (7.7 mL, 0.060 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 이 혼합물을 N2 분위기 하에서 20분간 교반하였다. 메탄올 (54 μL, 0.11 mmol) 중 디메틸아민의 33 wt% 용액을 반응물에 첨가하고 이어서, 이를 밤새 교반하면서 실온으로 승온시켰다. THF를 진공 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분별시켰다. 유기상을 H2O x 2로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 진공 제거하고 잔사를 예비 HPLC에 의해 정제하여 (R,Z)-4-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-N,N-디메틸부탄아미드 (98, 6.4 mg, 0.0126 mmol)를 얻었다.
[0676] 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.91 - 2.05 (m, 2 H), 2.46 (t, J = 7.33 Hz, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 2.87 (s, 3 H), 3.00 (s, 3 H), 3.02 - 3.16 (m, 1 H), 3.25 (dd, J = 16.55, 4.67 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 4.00 - 4.12 (m, 2 H), 5.05 (dd, J = 8.59, 4.55 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.15 - 7.25 (m, 2 H), 7.59 (dd, J = 8.46, 5.68 Hz, 1 H), 7.71 - 7.82 (m, 1 H). [M+H] C26H30FN7O3, 계산치 508; 실측치, 508.
실시예 102. ( R , Z )-2-(2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7,8- 디히드로피리도[4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )- 일리덴아미노옥시 )- N -(2-히드록시에틸)- N - 메틸아세트아미드 (화합물 99)의 합성
Figure pct00250
[0677] 무수 DMF (1 mL) 중 (R,Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)아세트산 (102a, 43 mg, 0.095 mmol)의 용액에 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (72 mg, 0.19 mmol), 트리에틸아민 (53 mL, 0.39 mmol), 및 마지막으로 2-(메틸아미노)에탄올 (102b, 16 mL, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 1:1 DMSO:MeOH로 희석하고 예비 HPLC (NH4HCO3/ACN/H2O로 용리)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 (화합물 99, 11 mg, 0.022 mmol)을 HPLC 분획들로부터 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 2.57 (d, J = 4.04 Hz, 3 H), 2.86 - 3.21 (m, 5 H), 3.44 - 3.55 (m, 2 H), 3.66 - 3.73 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 4.69 - 4.82 (m, 2 H), 5.01 (dt, J = 9.09, 4.29 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.14 - 7.24 (m, 2 H), 7.60 - 7.70 (m, 1 H), 7.70 - 7.80 (m, 1 H). [M+H] C25H28FN7O4, 계산치 510; 실측치, 510.
실시예 103. 2-(( Z )-(( R )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7,8- 디히드로피리도[4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )-일리덴) 아미노옥시 )-1-(( S )-3- 히드록시피롤리딘 -1-일) 에탄온 (화합물 100)의 합성
Figure pct00251
[0678] (S)-피롤리딘-3-올을 사용한 것을 제외하고 실시예 102와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물 100을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.82 - 2.13 (m, 2 H), 2.57 (d, J = 3.03 Hz, 3 H), 2.95 (ddd, J = 16.23, 8.91, 3.92 Hz, 1 H), 3.09 - 3.22 (m, 2 H), 3.38 - 3.54 (m, 2 H), 3.54 - 3.74 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 4.41 (d, J = 9.35 Hz, 1 H), 4.55 - 4.73 (m, 2 H), 4.96 - 5.08 (m, 1 H), 6.78 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 7.07 Hz, 1 H), 7.13 - 7.24 (m, 2 H), 7.64 (dt, J = 8.53, 5.84 Hz, 1 H), 7.75 (t, J = 7.83 Hz, 1 H). [M+H] C26H28FN7O4, 계산치 522; 실측치, 522.
실시예 104. ( R , Z )-2-(2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4-메틸-7,8- 디히드로피리도[4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )- 일리덴아미노옥시 )- N , N - 디에틸아세트아미드 (화합물 101)의 합성
Figure pct00252
[0679] 실시예 102와 유사한 방법에 의해 표제 화합물 101을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.12 (t, J = 7.07 Hz, 3 H), 1.15 - 1.26 (m, 3 H), 2.71 (s, 3 H), 3.17 (dd, J = 16.80, 9.47 Hz, 1 H), 3.32 - 3.46 (m, 5 H), 3.89 (s, 3 H), 4.65 - 4.81 (m, 2 H), 5.05 (dd, J = 9.47, 4.17 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.15 - 7.29 (m, 2 H), 7.70 (dd, J = 8.59, 5.56 Hz, 1 H), 7.72 - 7.83 (m, 1 H). [M+H] C26H30FN7O3, 계산치 508; 실측치, 508.
실시예 105. ( R , Z )-2-(2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐)-4- 메틸 -7, 8- 디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6 H )- 일리덴아미노옥시 )-1-모르폴리노에탄온 (화합물 102)의 합성
Figure pct00253
A. (R, Z)-2-아미노-7-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-4-메틸-7, 8- 디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-온 O-3차- 부틸디메틸실릴옥심 (105a)
[0680] (R)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-티온 (31I, 366 mg, 1.0 mmol), O-(tert-부틸디메틸실릴)히드록실아민 (588 mg, 4.0 mmol), Hg(OAC)2 (640 mg, 2.0 mmol) 및 톨루엔(5 mL)의 혼합물을 100δ에서 2 시간 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고 얻어진 잔사를 건조메탄올로 분쇄하여 담황색 고체를 얻었다. 여과 및 건조시켜 (( R, Z)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7, 8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-온 O-3차-부틸디메틸실릴옥심 (105a, 384 mg, 80%)을 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.22 (s, 3 H), 0.23 (s, 3 H) 0.97 (s, 9 H) 2.70 (s, 3 H) 2.91 (dd, J=16.42, 8.08 Hz, 1 H) 3.19 (ddd, J=16.36, 4.86, 1.26 Hz, 1 H) 4.99 (ddd, J=7.77, 5.12, 2.02 Hz, 1 H) 7.05 (td, J=8.27, 2.65 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J=8.08, 2.78 Hz, 1 H) 7.39 (dd, J=8.72, 5.94 Hz, 1 H). MS (ES) [M+H] C20H28BrFN5OSi, 계산치 480.12.; 실측치 480.30.
B. ( R , Z )-2 -아미노-7-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-4-메틸-7, 8- 디히드로 피리도[4,3-d]피리미딘 -5(6H)-온 옥심 (105b)
[0681] 디옥산 (2 mL) 중 ((R, Z)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7, 8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-온 O-3차-부틸디메틸실릴옥심 (105a, 384 mg, 0.8 mmol) 용액에 1:9 TFA-H2O를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 결과적인 고체를 여과하고 디옥산으로 세척하였다. 결과적인 고체를 건조시켜 (R, Z)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7, 8-디히드로 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 옥심 (105b, 206 mg, 70%)을 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.56 (s, 3 H) 2.83 (dd, J=15.92, 4.55 Hz, 1 H) 3.17 (dd, J=16.04, 5.94 Hz, 1 H) 4.90 (q, J=4.97 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.21 - 7.23 (m, 1 H) 7.57 (ddd, J=8.34, 1.64, 1.39 Hz, 1 H) 9.82 (s, 1H). MS (ES) [M+H] C14H14BrFN5O, 계산치 366.03; 실측치 366.20.
C. (R, Z)- 메틸 2-(2-아미노-7-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-4- 메틸 -7, 8- 디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)- 일리덴아미노옥시 ) 아세테이트 (105c)
[0682] 건조 DMF (1 mL) 중 (R, Z)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7, 8-디히드로 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 옥심 (105c,150 mg, 0.4 mmol)의 용액에 CsCO3 (195 mg, 0.6 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 주변 온도에서 30분간 교반하였다. 이어서 메틸 2-브로모아세테이트 (45 μL, 0.48 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. LCMS 관찰 결과 출발 물질이 고갈된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 부순 얼음에 붓고 결과적인 고체를 여과하고 냉수로 세척하였다. 결과적인 고체를 건조시켜 (R, Z)-메틸 2-(2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7, 8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시) 아세테이트 (105c, 172 mg, 99%)를 밝은 갈색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.66 (s, 3 H) 3.12 - 3.18 (m, 1 H) 3.24 - 3.32 (m, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 4.57 (s, 2 H) 4.96 (ddd, J=8.40, 4.48, 1.77 Hz, 1 H) 7.01 (td, J=8.27, 2.65 Hz, 1 H) 7.23 - 7.29 (m, 1 H) 7.39 (dd, J=8.84, 5.81 Hz, 0 H). MS (ES) [M+H] C17H18BrFN5O3, 계산치 438.05; 실측치 438.00.
D. (R, Z)-2-(2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7, 8-디 히드로피리 도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)- 일리덴아미노옥시 ) 아세트산 (105d)
[0683] DMA(3 mL) 중(R, Z)-메틸 2-(2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7, 8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시) 아세테이트 (105c, 175 mg, 0.4 mmol), 2-(6-메톡시피리딘-2-일)-6-페닐-1,3,6,2-디옥사자보로칸 (298 mg, 1,0 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (32.5 mg, 0.04 mmol), 2N Na2CO3 (1.0 mL, 2.0 mmol)의 혼합물을 N2 로 탈기시키고 85δ에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석한 다음 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시켜 갈색 오일을 얻고 이를 예비 LCMS에 의해 정제하여 (R, Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7, 8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시) 아세트산 (105d, 56 mg, 31%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.79 (s, 3 H) 3.16 (dd, J=17.05, 10.48 Hz, 1 H) 3.45 (dd, J=17.05, 3.92 Hz, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 4.59 (d, J=3.03 Hz, 2 H) 4.96 (dd, J=10.36, 3.79 Hz, 1 H) 5.90 (brs, 1 H) 6.76 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=9.09, 2.78 Hz, 1 H) 7.19 (td, J=8.34, 2.78 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=8.59, 5.56 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=8.34, 7.33 Hz, 1 H). MS (ES) [M+H] C22H22FN6O4, 계산치 453.16; 실측치 453.30.
E. (R, Z)-2-(2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7, 8- 디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)- 일리덴아미노옥시 )-1- 모르폴리노에탄온 (화합물 102)
[0684] DMF (0.5 mL) 중 (R, Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7, 8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시) 아세트산 (105d, 0.05 mmol, 22.6 mg)의 용액에 HBTU (0.075 mmol, 28 mg), Et3N (0.125 mmol, 17 μL) 및 모르폴린 (0.1 mmol, 8.3 μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 LCMS에 의해 반응이 완료된 것으로 나타났다. 예비 LCMS에 의해 정제하여 표제 화합물 (R, Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7, 8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-1-모르폴리노에탄온 (102, 5.7 mg, 22%)을 회백색 고체로서 얻었다.1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.83 (s, 3 H) 3.15 (dd, J=17.31, 10.23 Hz, 2 H) 3.43 - 3.51 (m, 2 H) 3.63 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 3.65 - 3.71 (m, 4 H) 3.89 (s, 3 H) 4.71 (s, 2 H) 4.97 (dd, J=10.36, 3.79 Hz, 1 H) 5.96 (br. s., 1 H) 6.77 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=9.35, 2.78 Hz, 1 H) 7.19 (td, J=8.40, 2.65 Hz, 1 H) 7.63 (dd, J=8.84, 5.56 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=8.34, 7.33 Hz, 1 H). MS (ES) [M+H] C26H28FN7O4, 계산치 522.22; 실측치 522.00.
[0685] 전술한 실시예에 개시된 반응식들을 이용하여 다음 표에 수록된 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
실시예 106. ( R , Z )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7,8-디 히드로피리도[4,3- d ]피리 미딘-5(6 H )-온 옥심 (화합물 61)의 대체 합성법
Figure pct00269
단계 A. (R)-5-(1H- 벤조 [d][1,2,3]triazol-1-일)-7-(2- 브로모 -4- 플루오로페 닐)-4- 메틸 -7,8- 디히드로피리도[4,3-d]피리미딘 -2-아민 (화합물 106c)의 합성
[0686] 질소 분위기 하, 2구 둥근바닥 플라스크에 (R)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (106a, 1.00 g, 2.85 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (106b, 0.678 g, 5.70 mmol) 및 무수 아세토니트릴 (14 mL)을 첨가하였다. 포스포릴 트리클로라이드 (0.796 mL, 8.54 mmol)를 상기 혼합물에 서서히 첨가하고 반응물을 75δ 오일 배쓰에서 18 시간 동안 가열하였다. By LC/MS에 의하면 약 7-10%의 화합물 1이 미반응인 채로 남아있었다. 반응 혼합물을 농축하고, 80 mL의 에틸 아세테이트로 희석한 다음 결과적인 혼합물을 40 mL의 포화 중탄산나트륨에 서서히 첨가하였다. 층들을 분별시켰다. 수층을 40 mL의 에틸 아세테이트로 한번 더 세척하였다. 유기층들을 한데 모으고 염수로 세척한 다음 , 황산나트륨으로 건조 및 농축시켜 황색-밝은 갈색의 고체, 1.72 g을 얻었으며 이는 약 0.37g의 과량의 벤조트리아졸을 함유하였다. 이 조질의 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ES) [M+H] C20H15BrFN7, 계산치 452; 실측치, 452.3-454.3. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 1.96 (s, 3 H), 2.74 (dd, J = 16.42, 14.91 Hz, 1 H), 3.13 (dd, J = 16.55, 4.17 Hz, 1 H), 5.20 (dd, J = 14.91, 4.04 Hz, 1 H), 5.69 (s, 2 H), 7.03 - 7.12 (m, 1 H), 7.38 (dd, J = 8.21, 2.65 Hz, 1 H), 7.47 - 7.52 (m, 1 H), 7.56 - 7.63 (m, 1 H), 7.74 (dd, J = 8.84, 6.06 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 9.35 Hz, 2 H).
단계 B. (7R)-7-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-4- 메틸 -5-( 테트라히드로 -2H-피란-2- 일옥시아미노 )-7,8- 디히드로피리도[4,3-d]피리미딘 -2-아민 (화합물 106e)의 합 성
[0687] ( R)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (1.13 g, 2.50 mmol) 및 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (0.322 g, 2.75 mmol)을 15 mL의 아세토니트릴 중에서 결합시켰다. 이어서 아세트산 (0.858 mL, 15.0 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 다음 날, 반응이 완결되었으며 이를 진공 농축시킨 다음 플래쉬 컬럼 크로마토그래피, SiO2 , 구배 30-100% 에틸 아세테이트/헥산을 이용하여 정제시켰다. 0.838 g의 화합물 5가, 74.5 % 수율로 얻어졌다. MS (ES) [M+H] C19H21BrFN5O2, 계산치 450; 실측치, 450.3-452.3. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 1.45 - 1.97 (m, 6 H), 2.72 (s, 3 H), 2.91 (ddd, J = 16.17, 10.86, 7.83 Hz, 1 H), 3.05 - 3.26 (m, 1 H), 3.58 - 3.71 (m, 1 H), 3.86 - 4.08 (m, 1 H), 4.92 - 5.06 (m, 1 H), 5.25 (dd, J = 5.81, 2.27 Hz, 1 H), 5.63 (d, J = 4.04 Hz, 2 H), 5.79-5.88 (d, J = 36 Hz, 1 H), 6.93 - 7.11 (m, J = 16.07, 8.19, 8.19, 2.65 Hz, 1 H), 7.28 - 7.34 (m, 1 H), 7.35-7.44 (ddd, J = 36 Hz, 1 H).
단계 C. (7R)-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -5-( 테트라히드로 -2H-피란-2- 일옥시아미노 )-7,8- 디히드로피리도[4,3-d]피리미딘 -2-아민 (화합물 106g)의 합성
[0688] (7R)-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (0.838 g, 1.86 mmol), 2-(6-메톡시피리딘-2-일)-6-페닐-1,3,6,2-디옥사자보로칸 (1.33 g, 4.47 mmol), 탄산나트륨 2M 용액 (3.72 mL, 7.44 mmol)을 N, N-디메틸아세트아미드 (12 mL)에서 결합시킨 다음 이 혼합물을 질소로 5분간 정화시켰다. 이어서, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로 팔라듐 (II) 디클로로메탄 복합체 (0.136 g, 0.186 mmol)를 첨가하고 반응물을 85δ 오일 배쓰에서 밤새 가열하였다. 다음 날, 반응물을 에틸 아세테이트 80 mL로 희석하고 염수 (80 mL)로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조하고 농축시켜, 조질의 생성물을 얻고 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피, SiO2, 구배 20-100 % 에틸 아세테이트/헥산에 의해 정제하여 백색 고체로서, 1.11 g의 생성물을 얻었는데, 이것은 불순물 질량 182 (보론산 에스테르로부터의 부산물, 화합물 6)에 의해 오염되었다. MS (ES) [M+H] C25H27FN6O3, 계산치 479; 실측치, 479.4.
단계 D. (R,Z)-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2(6- 메톡시피리딘 -2-일)페닐)-4- 메 틸-7,8- 디히드로피리도[4,3-d]피리미딘 -5(6H)-온 옥심 (화합물 61)의 합성
(7R)-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (0.891 g, 1.86 mmol)를 10 mL의 디옥산에 용해시켰다. 이어서, 디옥산 (1.86 mL, 7.45 mmol) 중 4M의 HCl를 상기 교반 용액에 서서히 첨가하였다. 모든 HCl을 첨가한 후, 황색 고체가 반응 플라스크의 바닥에 생성되었다. 30분간 탈보호시킨 다음, 상등액을 따라냈다. 디클로로메탄을 첨가하여 고체를 세척한 다음 이를 따라냈다. 이 과정을 수차례 반복하였다. 디옥산 및 디클로로메탄 세척물 중에서는 생성물이 발견되지 않았다. 이어서 고체 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피, SiO2, 구배 2-15% 메탄올/클로로포름 상에서 정제하여 0.404 g의 생성물, 63.5 % 수율 (2 단계에 걸쳐)을 얻었다. MS (ES) [M+H] C20H19FN6O2, 계산치 395; 실측치, 395.3. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 2.60 (s, 3 H), 3.09 - 3.19 (m, 1 H),3.29-3.34 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 5.45 (br. s., 1 H), 6.82 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 6.57 Hz, 1 H), 7.19 - 7.30 (m, 2 H), 7.55 (dd, J = 8.59, 5.56 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J = 8.34, 7.33 Hz, 1 H).
실시예 107. ( R,Z )-2-아미노-7-(4- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )-4- 메틸 -7,8-디히드로피리도[ 4,3- d ]피리미딘 -5(6 H )-온 O -( S )-3,4- 디히드록 시부틸 옥심 벤조에이트 A형.
[0689] (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(S)-3,4-디히드록시부틸 옥심 (화합물 37, 20 mg, 백색 분말)을, 자석 교반 막대가 구비된 반응용기에서 칭량하였다. 1,4-디옥산 (340 μL, 0.124 mol/L) 중 클로로포름 (5 mL) 및 벤조산을 첨가하고, 반응 혼합물을 5δ로 냉각하였다. 질소를 적당히 흘려보내면서 용매를 증발시켜, 페이스트를 얻었다.
[0690] 아세톤 (2.5 mL)을 잔사에 첨가하였다. 용액이 얻어질 때까지 혼합물을 실온에서 초음파처리하였다. 헵탄 (1 mL)을 첨가하고 질소를 적절히 흘려보내면서 고체를 수득하였다.
[0691] 잔사 고체를 분말 X-선 회절법, 시차주사열량계 (DSC) 및 열중력계 (thermogravimetry)에 의해 특징화시켰다. 도 2는 분말 X-선 회절 그래프를 도시한 것으로서, 결정성 생성물의 특징적인 선들을 포함하고 있는 것이 보인다. 도 3은 DSC 써모그램을 도시하고 있는데, 128δ에서 시작되는 흡열 피크를 나타내고 있다. 이 고체는 융점이 128δ이다.
[0692] 또한, 전술한 반응식과 그의 변형예를 이용하여 다음 화합물들을 제조할 수 있다. 사용된 화합물 명칭에는 가능한 모든 입체이성질체를 모두 포괄되는 것이다.
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276

실시예 A. 생물학적 분석
1. HSP90 저해제에 대한 효소 결합 (형광 극성화 ) 분석
a. HSP90α 단백질
[0693] 이 실시예는 HSP90α의 N- 말단 도메인을 포함하는 단백질의 클로닝, 발현 및 정제를 설명하는 것이다. 이외에 다른 발현 시스템과 숙주들 역시 이러한 단백질을 발현시키는데 적절히 사용될 수 있으리라는 것은 당업자에게 익히 이해할 수 있을 것이다.
[0694] 인간의 야생형 HSP90α의 서열은 기술 분야에 널리 알려져 있다; Chen B. et al. Genomics 2005 86:627-637 참고. HSP90α를 코딩하는 유전자는 RNA, cDNA 또는 cDNA 라이브러리로부터 분리할 수 있다. 본 발명에서는, HSP90α (ATCC)의 이미지 클론 5270926의 잔기 9-236을 코딩하는 유전자를 분리하였다. 인간의 HSP90α의 N-말단 뉴클레오타이드 결합 도메인을 포함하는 인간 HSP90α의 섹션을 코딩하는 이 유전자 부분을 pET28a 벡터 (Novagen)에 클로닝시켰다. 벡터의 DNA 서열을 SEQ ID NO: 1에 나타내었다. 이 벡터로부터의 발현에 의해 절단가능한 6x-히스티딘 태그 및 N-말단에 절단 부위가 있는 HSP90α의 재조합 N-말단 뉴클레오타이드 결합 도메인이 얻어졌다. 이 재조합 단백질의 아미노산 서열을 SEQ ID NO: 2에 나타내었다.
[0695] IPTG 유도를 이용하여 E. coli(BL21)에서 재조합 인간 N-말단 절단형 His6-HSP90α를 발현시켰다. 24 x 60 mL 튜브로부터의 세포 페이스트 (멀티-튜브 에어리프트 발효기에서 생육)를 자동화 샘플 라이저(용해기)를 이용하여 용해시켰다. 간략히 설명하면, 각각의 튜브 중의 펠릿을 50 mM Tris pH 7.9, 50 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 0.6 g/L 라이소자임 (Sigma), 100 μL/L Benzonase (Novagen)으로 이루어진 용해 완충액 (lysis buffer) 21 mL에 현탁시켰다. 용해 후, 완충액을 첨가하고; 튜브를 75초간 초음파처리 한 다음 20분간 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후, 5 M NaCl을 첨가하여 최종 염 농도를 400 mM이 되도록 하였다. 튜브를 50초간 초음파처리 한 다음, 3400 rpm에서 50분간 교반하였다. 상등액을 모으고 4 mL의 ProBond Ni 수지 (Invitrogen)를 첨가하였다. 적어도 30분 후, 수지를 스펀 다운 시키고, 25 mM Tris pH 7.6, 400 mM NaCl, 20 mM 이미다졸로 세척한 다음 컬럼에 부어서 동일 완충액의 10배 컬럼 용량으로 세척하였다. 25 mM Tris pH 7.6, 400 mM NaCl, 400 mM 이미다졸의 3배 컬럼 용량을 사용한 컬럼으로부터 단백질이 용리되었다. 25 mM Tris pH 7.6, 250 mM NaCl, 0.25 mM TCEP, 1 mM EDTA 으로 평형시킨 Supedex 200 컬럼 (GE Healthcare) 상에 용리액(eluate)을 로딩시키고 피크 분획들을 모은 다음, 10 kDA MWCO 원심분리 컨센트레이터 (Millipore)를 이용하여 ~6 mg/mL로 농축시켰다. 분주액들을 액체 질소에서 순간 동결시키고 -80δ에서 보관하였다. 모든 정제는 4δ에서 수행하였다.
b. 형광 극성화 프로브의 제조.
[0696] HSP90 단백질에 대한 테스트 화합물의 결합 친화도 측정을 위해 형광 표지된 소형 분자를 프로브(TSD-FP 프로브)로서 설계 및 합성하였다. 이 소형 분자, (S,E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-2-아미노에틸 옥심 (화합물 24)의 합성은 전술한 실시예 24 및 실시예 25에 설명된 바와 같다. TSD-FP 프로브를 다음 공정에 따라 제조하였다:
Figure pct00277
[0697] 트리에틸아민 (6.3 μL, 0.0454 mmol) 및 디클로로메탄 (0.6 mL) 중 화합물 24 (5 mg, 0.00908 mmol, 1.0 eq.) 의 용액을 함유하는 4 mL 바이알에 디클로로메탄 (0.4 mL) 중 (5-((2,5-디옥소피롤리딘-1-일옥시)카르보닐)-2-(6-히드록시-3-옥소-3H-잔텐-9-일)벤조산 (5-FAM, 4.7 mg, 0.01 mmol, 1.1 eq.)을 첨가하고; 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC/MS에 의해 반응 완결시, 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고 예비 HPLC에 의해 직접 정제하여 TSD-FP 프로브를 백색 고체(6.8 mg, 75%)로서 얻었다. ESI-MS: m/z 795.4 (M+H)+.
c. HSP90 저해제의 시험관내 효소 활성 분석
[0698] HSP90α에 대한 본 발명의 화합물의 저해 효과를 형광 극성화 분석에 의해 측정하였다. 분석은 블랙 384-웰-플레이트 및 25 mM Hepes pH 7.3, 150 mM NaCl, 0.1 mM EDTA, 0.01% Brij35, 1 mM DTT를 포함하는 분석 완충액 중에서 실시하였다.
[0699] 각각의 테스트 웰에, 완충액 분주액, 10% DMSO 중의 2 ㎕의 테스트 화합물 4 ㎕의 6.25 nM의 TSD FP 프로브, 4 ㎕의 12.5 nM의 정제된 HSP90α 단백질을 첨가하였다. 양성 대조군 용으로서, 테스트 화합물 대신 1 μM 겔다나마이신 (GM)을 사용하였다 (GM은 HSP90의 ATP-결합 포켓에 결합하여 ATP 결합과 ATP-의전송 샤프론 활성을 저해하는 것으로 알려진 천연 벤조퀴논 안사마이신이다). 음성 대조군으로는, 아무런 저해제도 사용하지 않았다. 분석 혼합물을 실온에서 60분간 그리고 밤새 (960분) 인큐베이션시켰다. 분석 혼합물들 (두가지 모두 60분 및 밤새 인큐베이션시킴)의 형광 광도를 485 nm의 여기 파장 및 535 nm의 방출 파장을 이용하여 Analyst HT (Molecular Devices)를 이용하여 얻었다.
d. IC 50 값의 계산
[0700] IC50 값은 표준 IC50 방정식에 대한 화합물 농도 및 FP 시그널의 비선형 곡선 피팅에 의해 계산할 수 있다. J. Kim et al. "Development of a Fluorescence Polarization Assay for the Molecular Chaperone Hsp90"J. Biomolecular Screening 2004 9(5) 참조.
[0701] 주어진 농도에서의 HSP90의 저해 백분율은 다음과 같이 정의된다:
100% x [1 - (FP화합물/FP블랭크)]
식 중 FP화합물은 테스트 화합물의 주어진 농도에서의 관찰된 극성화 형광이고 FP블랭크는 비히클만 단독으로 존재할 때 관찰된 극성화 형광이다.
[0702] 테스트 화합물의 pIC50 값 (50% 저해를 일으키는 화합물의 몰 농도의 네가티브 로그)은 저해 백분율 대 화합물 농도에 대하여 다음 방정식의 비선형 최소자승 곡선 피팅에 의해 계산한다:
저해 백분율 = 100% / (1 + (10-pIC50 / 10 log[I]))
테스트 화합물의 50% 저해 농도(IC50)는 네가티브 pIC50 (10-pIC50)에 대해 10을 증가시킴으로써 계산한다.
[0703] 레퍼런스로서, 공지의 HSP90 저해제, 겔다나마이신(GM) 및 17 알릴아미노,17-데메톡시겔다나마이신 (17-AAG)을 분석하여 그 결과를 표 1에 요약하였다. 이들 두가지 저해제들은 HSP90 결합의 시간 의존적 양태를 보였는데 이는 본 발명의 소형 분자 저해제 중에서는 흔치 않은 것이다.
Figure pct00278
2. 세포 생존성 분석
[0704] BT-474, HT-29, K-562 및 MKN-45 종양 세포주들을 공급자 (American Type Culture Collection, Rockville, MD 또는 Human Science Research Resources Bank, Osaka, Japan) 지침에 따라 유지하였다. 세포들을 웰 당 5,000-25,000개의 세포로 96-웰 조직 배양용 마이크로플레이트에 접종하고 24시간 배양한 후 화합물 또는DMSO (디메틸설폭사이드) 비히클을 첨가하였다. 세포들이 DMSO만으로 처리된 샘플을 음성 대조군으로 사용하고, 세포들이 17-AAG로 처리된 샘플은 양성 대조군으로 사용하였다. 테스트 화합물 처리 72 시간 후, 대사 활성적인 세포에 의한 테트라졸륨 염 MTS (Promega, Madison, WI)의 전환을, Spectramax 마이크로플레이트 판독기 (Molecular Devices, San Diego, CA)를 이용하여 OD490 nm를 측정함으로써 결정하였다. DMSO-처리된 세포에 대한 백그라운드 및 정규화에 대하여 보정함으로써, 웰 당 살아있는 세포들의 백분율을 측정하였다. 세포 생존성의 억제에 대한 EC50 값을 XLfit4 Microsoft Excel 곡선-피팅 소프트웨어를 이용하여 산출하였다.
3. HSP90β 유도 분석
[0705] HSP70β/β-갈락토시다제 리포터 벡터를 Stressgen Bioreagents Corporation (Victoria, BC Canada)으로부터 구입하였다. 이 벡터를 Stressgen사가 제공한 프로토콜에 따라, 지질 기반 형질감염 시약인 HeLaMONSTER (Mirus Bio Corporation, Madison, WI)을 이용하여 10 cm2 디쉬 당 2백만개의 HeLa 세포들 내로 임시 형질감염시켰다. 이어서 세포들을 20,000 세포/웰의 비율로 96 웰 플레이트에 도말하고 회수 24시간 후 테스트 화합물을 10 시간 투여하였다. 농도-반응 곡선을 작성하기 위해, 세포들을 계대 화합물 희석 범위로 두번 처리하였다 (최종 DMSO 농도는 0.5%였음). β-갈락토시다제 활성을 측정하기 위해, Galacto-Star System (Applied Biosystems, Bedford, MA) 이용하여 용해물(lysates)을 준비하였다. EnVision 플레이트 판독기(Perkin Elmer, Turku, Finland)를 이용하여 총 비적외선 발광을 판독하였다. HSP70β/β-갈락토시다제 유도에 대한 EC50 값을, XLfit4 Microsoft Excel 곡선-피팅 소프트웨어를 이용하여 산출하였다. 세포들을 DMSO만으로 처리한 샘플을 음성 대조군으로 사용하고, 17-AAG로 처리한 샘플을 양성 대조군으로 하였다.
4. HSP90 클라이언트 단백질 HER -2의 웨스턴 블롯팅
[0706] 10% 소태아 혈청을 함유하는 McCoy's 5A 배지 중 35 mm2 웰에 1백만개의 SKOV3 세포 (American Type Culture Collection, Rockville, MD)를 접종하였다. 접종 24 시간 후, 세포들을 2.5-fold in DMSO 중 2.5배 계대 희석한 화합물로 처리하였다 (최종 DMSO 농도는 0.5% 였음). 테스트 화합물을 인큐베이션한 지 16 시간 후, 62.5 mM 트리스-HCl, pH 7, 1% SDS, 10% 글리세롤에 세포를 용해시킴으로써 전세포 용해물을 제조하였다. SDS-PAGE에 의해 단백질을 재용해시키고 PVDF 막에 옮겼다. 막을 적절한 일차 항체로 프로브시킨 다음 이차 IRDye 680- 또는 800CW-컨쥬게이트된 항체 (Li-Cor, Lincoln, NE)와 함께 인큐베이션시켰다. 모노클로날 항체 (Cell Signaling Technologies, Danvers, MA)를 이용하여 HER-2/ERBB2를 분석하였다. 마우스 모노클로날 항체(Stressgen, Ann Arbor, MI)를 이용하여 총 HSP70 레벨도 분석하였다. PCNA를 단백질 로딩에 대한 대조군으로서 사용하였고 모노클로날 항체 (Calbiochem, San Diego, CA)에 의해 측정하였다. 블롯을 Odyssey (Li-Cor, Lincoln, NE) 상에서 스캔하고, Li-Cor 소프트웨어를 이용하여 PCNA, HER-2/ERBB2에 대응하는 시그널을 정량하였다. XLfit4 Microsoft Excel 곡선-커브 소프트웨어를 이용하여 PCNA 단백질에 대한 총 HER-2/ERBB2 시그널 비율을 곡선-피팅함으로써 총 HER-2/ERBB2 단백질 EC50의 손실을 구하였다.
실시예 B. 본 발명 화합물의 시험관내 HSP90 결합
[0707] HSP90에 대한 본 발명의 화합물의 효소 활성을 실시예 A-1에 기재된 방법에 따라 측정하였다. 본 발명의 화합물은 HSP90의 저해제이고; 예시된 화합물들의 IC50 값은 대체로 1μM 미만, 더욱 일반적으로는 100 nM 미만이다. 선택된 화합물들의 IC50 값을 다음 표 2에 정리하였다.
Figure pct00279

Claims (186)

  1. 다음 중에서 선택된 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 호변이성질체, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00280

    식 중,
    X는 O, NR8 또는 CR9R9';
    R1은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 카르보닐, 히드록시카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 알콕시(C1-10)알킬, 아미노(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 카르보닐아미노(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 히드록실카르보닐(C1-10)알킬, 아미노카르보닐(C1-10)알킬, 아미노설포닐(C1-10)알킬, 설포닐아미노(C1-10)알킬, (C1-6)알킬설포닐아미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴, 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 각각 치환 또는 비치환된 수소, 할로, 시아노, 티오, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴, 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R3는 각각 비치환 또는 1-3개의 치환기로 치환된 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, (C1-10)알케닐, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴, 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는데, 인접 원자들 상의 상기 치환기들은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있고;
    R4는 각각 치환 또는 비치환된 수소, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴, 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5 및 R5'은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 시아노, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R6 및 R6'은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 할로겐, 시아노, (C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는데, 이 때 A가 CR5R5면, R6'은 부재하고;
    R7은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 시아노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R8은 각각 치환 또는 비치환된 수소, (C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, , 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9 및 R9'은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 설폰아미도, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다;
    단, 화학식 II의 경우, X가 O이면, R1은 적어도 두개의 히드록실기로 치환된 (C1-6)알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 다음 화학식으로 된 화합물:
    Figure pct00281
  3. 제1항에 있어서, 다음 화학식으로 된 화합물:
    Figure pct00282
  4. 제1항에 있어서, 다음 화학식으로 된 화합물:
    Figure pct00283
  5. 제1항에 있어서, 다음 화학식으로 된 화합물:
    Figure pct00284
  6. 제5항에 있어서, 다음 화학식으로 된 화합물:
    Figure pct00285
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, X는 O인 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, X는 NR8인 화합물:
    식 중,
    R8은 각각 치환 또는 비치환된 수소, (C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  9. 제8항에 있어서, R8은 수소, 히드록실, 히드록실(C1-3)알킬, (C1-3)알킬, 아미노(C1-3)알킬, 및 알콕시(C1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  10. 제8항에 있어서, R8은 수소인 화합물.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, X는 CR9R9'인 화합물:
    식 중,
    R9 및 R9'은 각각 치환 또는 비치환된 수소, (C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, (C1-10)옥사알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C4-12)아릴, 및 헤테로(C1-10)아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
  12. 제11항에 있어서, R9 및 R9'은 수소, 히드록실, 할로, (C1-3)알킬, 히드록시(C1-3)알킬, (C1-3)알콕시, 아미노, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  13. 제11항에 있어서, R9 및 R9' 중 하나는 수소인 화합물.
  14. 제11항에 있어서, R9 및 R9'은 모두 수소인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 각각 비치환 또는 1-3개의 치환기로 치환된 수소, 카르보닐, 히드록시카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1-6)알킬, 할로(C1-6)알킬, 헤테로(C1-6)알킬, 히드록시(C1-6)알킬, 알콕시(C1-6)알킬, 아미노(C1-6)알킬, 이미노(C1-6)알킬, 카르보닐(C1-6)알킬, 설포닐(C1-6)알킬, 설피닐(C1-6)알킬, 카르보닐아미노(C1-6)알킬, 티오카르보닐(C1-6)알킬, 히드록실카르보닐(C1-6)알킬, 아미노카르보닐(C1-6)알킬, 아미노설포닐(C1-6)알킬, 설포닐아미노(C1-6)알킬, (C1-6)알킬설포닐아미노(C1-6)알킬, (C3-6)시클로알킬(C1-6)알킬, 헤테로(C3-5)시클로알킬(C1-6)알킬, (C4-6)아릴(C1-6)알킬, 및 헤테로(C1-5)아릴(C1-6)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이 때 인접 원자들 상의 치환기들은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있는 것인 화합물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 -L-R45인 화합물:
    식 중
    L은 부재하거나 또는 1-5개 원자로 된 링커이며, 여기서 상기 원자들은 C, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 각각 비치환되거나 더 치환된 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 옥소, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, 알킬카르보닐아미노, (C1-10)알킬아미노, 설포닐아미노, 아미노설포닐, 설포닐, 설피닐, 이미노, (C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1-2개의 치환기들에 의해 치환되거나 비치환되고; 또는 L의 인접 원자들 상의 여하한 두개의 치환기들은 함께 3원, 4원, 및 5원 고리를 형성할 수 있고 이들 고리들은 각각 치환 또는 비치환된 것일 수 있다; 및
    R45는 각각 비치환되거나 더 치환된 수소, 히드록실, 할로, (C1-3)알킬, 히드록시(C1-3)알킬, (C1-3)알콕시, 아미노, 카르보닐아미노, 아미노카르보닐, 카르보닐, 히드록실카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
  17. 제16항에 있어서, L은 부재하는 것인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, L은 1. is (-CR46R47-)n인 것인 화합물:
    식 중,
    n은 1, 2, 3, 4, 또는 5;
    R46 및 R47은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 히드록시, 옥소, 카르보닐옥시, (C1-6)알콕시, (C4-6)아릴옥시, 헤테로(C1-5)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, 알킬카르보닐아미노, (C1-10)알킬아미노, 이미노, (C1-6)알킬, 헤테로(C1-6)알킬, 히드록시(C1-6)알킬, 카르보닐(C1-6)알킬, 티오카르보닐(C1-6)알킬, 설포닐(C1-6)알킬, (C3-6)시클로알킬(C1-6)알킬, 헤테로(C3-6)시클로알킬(C1-6)알킬, 아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴(C1-6)알킬, (C3-6)시클로알킬, 헤테로(C3-6)시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
  19. 제18항에 있어서, L은 (-CR46R47-)5인 화합물.
  20. 제18항에 있어서, L은 (-CR46R47-)4인 화합물.
  21. 제18항에 있어서, L은 (-CR46R47-)3인 화합물.
  22. 제18항에 있어서, L은 (-CR46R47-)2인 화합물.
  23. 제18항에 있어서, L은 -CR46R47-인 화합물.
  24. 제18항 내지 제23항 중 어느 하나의 항에 있어서, R46 또는 R47은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 히드록실, 히드록시(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, 옥소, 아미노, 이미노, (C1-6)알킬, (C4-6)아릴(C1-6)알킬, 헤테로(C1-5)아릴(C1-6)알킬, (C3-6)시클로알킬(C1-6)알킬, 헤테로(C1-5)시클로알킬(C1-6)알킬, (C4-6)아릴, 헤테로(C1-5)아릴, (C3-6)시클로알킬, 및 헤테로(C1-5)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  25. 제18항 내지 제23항 중 어느 하나의 항에 있어서, R46 또는 R47은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 히드록실, 옥소, (C1-6)알킬, 히드록시(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, 아미노 및 아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  26. 제18항 내지 제23항 중 어느 하나의 항에 있어서, R46 또는 R47은 모두 수소인 화합물.
  27. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 수소,
    Figure pct00286

    Figure pct00287

    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  28. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 수소,
    Figure pct00288

    Figure pct00289

    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  29. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은
    Figure pct00290

    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  30. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은
    Figure pct00291

    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  31. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 수소,
    Figure pct00292

    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  32. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 수소인 화합물.
  33. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은
    Figure pct00293
    인 화합물.
  34. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은
    Figure pct00294
    인 화합물.
  35. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은
    Figure pct00295
    인 화합물.
  36. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은
    Figure pct00296
    인 화합물.
  37. 제7항에 있어서, -X-R1은
    Figure pct00297

    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  38. 제7항에 있어서, -X-R1은
    Figure pct00298

    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  39. 제7항에 있어서, -X-R1은
    Figure pct00299

    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  40. 제7항에 있어서, -X-R1은 히드록실, 메톡시,
    Figure pct00300

    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  41. 제7항에 있어서, -X-R1은 -OH인 화합물.
  42. 제7항에 있어서, -X-R1은 -OCH3인 화합물.
  43. 제7항에 있어서, -X-R1은
    Figure pct00301
    인 화합물.
  44. 제7항에 있어서, -X-R1은
    Figure pct00302
    인 화합물.
  45. 제7항에 있어서, -X-R1은
    Figure pct00303
    인 화합물.
  46. 제7항에 있어서, -X-R1은
    Figure pct00304
    인 화합물.
  47. 제7항에 있어서, -X-R1은
    .
    Figure pct00305

    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2는 각각 치환 또는 비치환된 수소, 히드록실, 할로, 시아노, 티올, (C1-6)알콕시, (C1-6)알킬티올, (C1-6)알킬, 헤테로(C1-6)알킬, 아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴(C1-6)알킬, (C1-5)시클로알킬(C1-6)알킬, 헤테로(C1-5)시클로알킬(C1-6)알킬, (C4-6) 아릴, (C1-5) 헤테로아릴, (C1-6)시클로알킬, 및 헤테로(C1-5)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  49. 제1항 내지 제47항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2는 각각 치환 또는 비치환된 수소, (C1-6)알킬, 할로(C1-6)알킬, 아자(C1-6)알킬, 및 (C1-6)옥사알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  50. 제1항 내지 제47항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2는 수소인 화합물.
  51. 제1항 내지 제47항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2는 메틸인 화합물.
  52. 제1항 및 제4항 내지 제51항 중 어느 하나의 항에 있어서, R4는 각각 치환 또는 비치환된 수소, (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C2-6)알키닐, 히드록시(C1-6)알킬, 아미노(C1-6)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C3-7)시클로알킬, (C5-7)시클로알케닐, 및 헤테로(C3-12)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  53. 제1항 및 제4항 내지 제51항 중 어느 하나의 항에 있어서, R4는 수소, 메틸, 에틸, 알릴, 3-메틸부틸, 이소부틸, 2-히드록시에틸, 3-아미노프로필, 1-(4-메톡시페닐)에틸, (2-메틸-2-모르폴린-4-일)프로필, 피리딘-4-일메틸, 테트라히드로피란-4-일메틸, 벤질, 2,4-디메톡시-벤질, 3-클로로-벤질, 2-클로로-벤질, 2-플루오로-벤질, 4-플루오로-벤질, 3-트리플루오로메틸-벤질, 피라진-2-일, 및 -(CH2)3NHC(O)O-C(CH3)3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  54. 제1항 및 제4항 내지 제51항 중 어느 하나의 항에 있어서, R4는 수소인 화합물.
  55. 제1항 내지 제3항 및 제7항 내지 제51항 중 어느 하나의 항에 있어서, R5 및 R5'은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 할로, 시아노, 카르보닐, 아미노카르보닐, 설포닐, (C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 및 카르보닐(C1-10)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  56. 제1항 내지 제3항 및 제7항 내지 제51항 중 어느 하나의 항에 있어서, R5 및 R5'은 수소, 할로겐, (C1-6)알킬, -OR42, -SR42, -N(R42)2, -OC(O)R42, -NR42C(O)R42, 및 -N(R42)S(O)2R42로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 R42는 각각 치환 또는 비치환된 수소, (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C2-6)알키닐, (C3-7)시클로알킬, (C5-7)시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 (C3-7)헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  57. 제1항 내지 제3항 및 제7항 내지 제51항 중 어느 하나의 항에 있어서, R5 및 R5'은 두개 모두 수소인 화합물.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 하나의 항에 있어서, R6 및 R6'은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 할로겐, 시아노, (C1-10)알킬, 및 헤테로(C1-10)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  59. 제1항 내지 제57항 중 어느 하나의 항에 있어서, R6 및 R6'은 수소, 할로겐, 시아노, (C1-6)알킬, -OR43, -SR43, -N(R43)2, -OC(O)R43, -NR43C(O)R43, 및 -N(R43)S(O)2R43로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 R43은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C2-6)알키닐, (C3-7)시클로알킬, (C5-7)시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 (C3-7)헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  60. 제1항 내지 제57항 중 어느 하나의 항에 있어서, R6 및 R6'은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 (C1-6)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  61. 제1항 내지 제57항 중 어느 하나의 항에 있어서, R6 및 R6'은 두개 모두 수소인 화합물.
  62. 제1항, 제2항, 제4항 및 제7항 내지 제61항 중 어느 하나의 항에 있어서, R7은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 시아노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 아미노(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, (C1-10)알콕시, 및 (C1-10)알콕시(C1-10)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  63. 제1항, 제2항, 제4항 및 제7항 내지 제61항 중 어느 하나의 항에 있어서, R7은 수소인 화합물.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3는 각각 비치환 또는 1-4개의 치환기에 의해 치환된 수소, (C1-6)알킬, (C1-6)알케닐, (C3-15)시클로알킬, 헤테로(C1-14)시클로알킬 시클로알케닐, (C4-15)아릴, 및 헤테로(C1-14)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때 상기 1-4개의 치환기 각각은 각각 비치환 또는 1-3개의 치환기로치환된 수소, 할로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설포닐아미노, 아미노설포닐, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며 또는, 인접 원자들 상의 치환기들은 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있는 것인 화합물.
  65. 제64항에 있어서, R3는 다음 화학식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00306

    식 중
    R10 및 R11은 각각 치환 또는 비치환된 수소, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R10 및 R11은 함께, 모노시클릭, 비시클릭, 포화, 불포화, 방향족, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 고리 C를 형성할 수 있는데, 이들 고리 C는 각각 비치환되거나 또는 히드록시, 니트로, 할로, 시아노, 티오, 옥시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설포닐아미노, 아미노설포닐, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기(이들 치환기 각각은 비치환 또는 더욱 치환될 수 있음)에 의해 치환될 수 있는 것이다; 및

    R12는 (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C4-12)비시클로아릴, (C3-12)시클로알킬, 및 헤테로(C2-11)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는데 이들 각각은 비치환되거나 또는, 히드록시, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 알킬티오, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C1-10)할로알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아미노, 아미도, (C1-10)알킬아미노, 설포닐아미노, 아미노설포닐, 이미노, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴알킬, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기 (이들 치환기는 비치환되거나 더 치환될 수 있다)에 의해 치환될 수 있고; 또는 상기 R12 상의 1-3개의 치환기들 중 하나와 상기 고리 C 상의 1-3개의 치환기들 중 하나는 함께 치환되지 않거나 1-4개의 치환기에 의해 치환된 6원 또는 7원의 포화, 불포화, 또는 방향족 고리를 형성할 수 있다.
  66. 제65항에 있어서, R10은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 할로, (C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, (C1-10)oxo알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 및 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  67. 제65항에 있어서, R10은 수소, 할로, 비치환 또는 치환된 (C1-10)알킬, 및 비치환 또는 치환된 헤테로(C1-10)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  68. 제65항에 있어서, R10은 수소, 할로, 비치환 또는 치환 (C1-6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  69. 제65항 내지 제68항 중 어느 하나의 항에 있어서, R11은 각각 치환 또는 비치환된 수소, (C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, (C1-10)옥소알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  70. 제65항 내지 제68항 중 어느 하나의 항에 있어서, R11은 수소, 할로, 비치환 또는 치환 (C1-10)알킬, 및 비치환 또는 치환 헤테로(C1-10)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  71. 제65항 내지 제68항 중 어느 하나의 항에 있어서, R11은 메틸인 화합물.
  72. 제65항에 있어서, R10과 R11은 함께 고리 C를 형성하고, R3는 다음 화학식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00307

    식 중,
    고리 C는 각각 비치환 또는 1-3개의 치환기로 치환된 (C4-12)아릴, (C1-11)헤테로아릴, (C3-12)시클로알킬, 및 헤테로(C1-11)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  73. 제72항에 있어서, 고리 C는 피롤릴, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 인돌릴, 옥사디아졸, 티아디아졸, 퓨라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 모르폴리노, 피페리디닐, 피롤리디닐, 티에닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헥세닐, 및 시클로펜테닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 알콕시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 할로알킬, 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 것인 화합물.
  74. 제72항에 있어서, 고리 C는 (C4-6)아릴 또는 (C1-5)헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로, 알콕시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 할로알킬, 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환된 것인 화합물.
  75. 제72항에 있어서, 고리 C는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 티아졸릴, 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 상기 1-3개의 치환기에 의해 치환된 것인 화합물.
  76. 제72항 내지 제75항 중 어느 하나의 항에 있어서, 고리 C상의 1-3개의 치환기들 중 적어도 하나는 플루오로, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  77. 제72항에 있어서, R3는 다음 화학식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00308

    식 중,
    J10은 O, S, NR26, 및 CR27R27'으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    J11은 O, S, NR28, 및 CR29R29' 으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    J12는 O, S, NR30, 및 CR31R31' 으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서,
    R26, R28 및 R30은 각각 치환 또는 비치환된 수소, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R26, R28, 및 R30는 이들과 결합된 질소 원자가 이중 결합의 일부를 형성할 경우, 각각 부재하며;
    R27, R27', R29, R29', R31, 및 R31'은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R27, R29' 및 R31'은 이들과 결합한 탄소 원자가 이중 결합의 일부를 형성할 경우 각각 독립적으로 부재한다.
  78. 제77항에 있어서,
    R26, R28 및 R30은 각각 치환 또는 비치환된 수소, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 및 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R26, R28, 및 R30은 이들에 결합한 질소 원자가 이중 결합의 일부를 형성할 경우 각각 독립적으로 부재하며;
    R27, R27' R29, R29' R31, 및 R31'은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R27', R29' R31'은 이들이 결합한 탄소 원자가 이중 결합의 일부를 형성할 경우 각각 독립적으로 부재하는 것인 화합물.
  79. 제77항에 있어서, R26, R28 및 R30은 각각 치환 또는 비치환된 수소, (C1-6)알킬아미노, (C1-6)알킬, 할로(C1-6)알킬, 히드록시(C1-6)알킬, 카르보닐(C1-6)알킬, 아자(C1-6)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 개별적으로 선택되거나, 또는 R26, R28, 및 R30은 각각 이들이 결합한 질소 원자가 이중 결합의 일부를 형성할 경우 각각 독립적으로 부재하고; 및
    R27, R27', R29, R29', R31, 및 R31'은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-6)알콕시, 카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 히드록시(C1-10)알킬, 아자(C1-6)알킬, (C1-6)옥사알킬로 이루어진 군으로부터 각각 개별적으로 선택되거나 또는, R27', R29', R31'은 이들이 결합한 질소 원자가 이중 결합의 일부를 형성할 경우 각각 독립적으로 부재한다.
  80. 제72항에 있어서, R3는 다음 화학식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00309

    식 중,
    J13은 O, S, NR32, 및 CR33R33'으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    J14은 O, S, NR34, 및 CR35R35'으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    J15은 O, S, NR36, 및 CR37R37'으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    J16은 O, S, NR38, 및 CR39R39'으로 이루어진 군으로부터 선택되는데,
    여기서
    R32, R34, R36, 및 R38은 각각 치환 또는 비치환 수소, 옥시, 히드록시, (C1-10)알킬아미노, 설포닐아미노, 아미노설포닐, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴, 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R32, R34, R36, 및 R38은 이들이 결합한 질소 원자가 이중 결합의 일부를 형성할 경우 각각 독립적으로 부재하며,
    R33, R33', R35, R35', R37, R37', R38, 및 R38'은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설포닐아미노, 아미노설포닐, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴, 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나 또는 R33', R35', R37', 및 R39'은 이들이 결합한 탄소 원자가 이중 결합의 일부를 형성할 경우 각각 독립적으로 부재한다.
  81. 제80항에 있어서, R32, R34, R36, 및 R38은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 옥시, 히드록시, (C1-10)알킬아미노, (C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R32, R34, R36, 및 R38은 이들이 결합한 질소 원자가 이중 결합의 일부를 형성할 경우 각각 부재하며,
    R33, R33', R35, R35', R37, R37', R39, 및 R39'은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 및 헤테로(C1-10)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 개별적으로 선택되거나, 또는 R33', R35', R37', 및 R39'은 이들이 결합한 탄소 원자가 이중 결합의 일부를 형성할 경우 각각 독립적으로 부재하는 것인 화합물.
  82. 제80항에 있어서, R32, R34, R36, 및 R38은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 옥시, 히드록시, (C1-6)알킬아미노, (C1-6)알킬, 히드록시(C1-6)알킬, 아자(C1-6)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R32, R34, R36, 및 R38은 이들이 결합한 질소 원자가 이중 결합의 일부를 형성할 경우 각각 독립적으로 부재하며,
    R33, R33', R35, R35', R37, R37', R39, 및 R39'은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, 아미노카르보닐, 아미노, (C1-6)알킬아미노, (C1-6)알킬, 히드록시(C1-6)알킬, 카르보닐(C1-6)알킬, 아자(C1-6)알킬, (C1-6)옥사알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R33', R35', R37', 및 R39'은 이들이 결합한 탄소 원자가 이중 결합의 일부를 형성할 경우 각각 독립적으로 부재하는 것인 화합물.
  83. 제72항에 있어서, R3는 다음 중에서 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00310

    식 중,
    R29 및 R31은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 할로, 시아노, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 아미노카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설포닐아미노, 아미노설포닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 및 헤테로(C1-10)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고,
    R33, R35, R37, 및 R39은 수소, 할로, (C1-10)알콕시, (C1-10)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며; 및
    R34 및 R36은 각각 알킬, 아자(C1-10)알킬, 히드록실(C1-10)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
  84. 제83항에 있어서, R3은 다음 화학식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00311

    식 중
    R29 및 R31은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C2-6)알키닐, 아미노 또는 치환 아미노, 아릴, 헤테로아릴, (C3-7)시클로알킬, (C5-7)시클로알케닐, (C3-7)헤테로시클로알킬, -OR40, -SR40, -C(O)R40, -C(O)OR40, -C(O)N(R40)2, -S(O)R40, -S(O)2R40, -S(O)2N(R40)2, -OC(O)R40, -NR40C(O)R40, 및 -N(R40)S(O)2R40로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고
    여기서
    R40은 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비치환 또는 치환 페닐, 비치환 또는 치환 티아졸릴, 비치환 또는 치환 피리딜, 비치환 또는 치환 피라지닐, 및 비치환 또는 치환 피리미디닐, 2-아미노에틸, 2-피페리디닐에틸, 2-피페라지닐에틸, 2-모르폴리닐에틸, 및 2-(N-메틸피페라지닐)에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.
  85. 제84항에 있어서, R40은 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로펜틸 및 2-아미노에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  86. 제83항에 있어서, R3은 다음 화학식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00312

    식 중,
    R33, R35, R37, 및 R39는 수소, 알킬, 알콕시, 할로, 비치환 또는 치환아릴, 및 치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
  87. 제86항에 있어서, R3은 다음 중에서 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00313
  88. 제65항 내지 제87항 중 어느 하나의 항에 있어서, R12는 각각 비치환 또는 1-3개의 치환기에 의해 치환된 (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C4-12)비시클로아릴, (C3-12)시클로알킬, 및 헤테로(C2-11)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  89. 제65항 내지 제87항 중 어느 하나의 항에 있어서, R12는 각각 비치환 또는 1-3개의 치환기에 의해 치환된 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퓨리닐, 나프탈레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 피리돈, 및 피리미돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  90. 제88항 또는 제89항에 있어서, R12 상의 1-3개의 치환기는 각각 치환 또는 비치환 할로, 시아노, 옥시, 옥소, (C1-6)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 아미노, 아미도, 설포닐, (C1-6)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C4-12)아릴, 및 헤테로(C1-10)아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  91. 제88항 또는 제89항에 있어서, R12 상의 1-3개의 치환기는 각각 치환 또는 비치환된 할로, 시아노, (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, 아미노, 아세트아미도, 카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  92. 제88항 또는 제89항에 있어서, R12 상의 1-3개의 치환기는 플루오로, 디플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노 디메틸아미노, 히드록시에틸아미노, 메틸, 에틸, 에티닐, 트리플루오로메틸, 아미노메틸, 메톡시, 에톡시, 디메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시, 페녹시, 아세트아미도, 에톡시아세트아미도, 아세틸, 치환된 메톡시카르보닐, 에톡시아미노카르보닐, 메탄설포닐아미노, 4-트리플루오로메톡시페녹시메틸, 3-트리플루오로메톡시페녹시메틸, 및 이소티아졸리딘 1,1 디옥사이드로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  93. 제88항 또는 제89항에 있어서, R12 상의 1-3개의 치환기는 플루오로, 클로로, 메톡시, 에톡시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  94. 제65항 내지 제87항 중 어느 하나의 항에 있어서, R12는 (2-히드록시-에틸아미노)-피라진-2-일, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 2-(5-메틸-피리딘-2-일)-페닐, 2,3-디플루오로-페닐, 2,3-디메톡시-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 2,4-디메톡시-페닐, 2,4-디메톡시-피리미딘-5-일, 2,5-디플루오로-페닐, 2,6-디플루오로-페닐, 2,6-디메틸-피리딘-3-일, 2-아세트아미도페닐, 2-아미노카르보닐페닐, 2-아미노-피리미딘-5-일, 2-클로로-4-메톡시-피리미딘-5-일, 2-클로로-5-플루오로-피리딘-3-일, 2-클로로-페닐, 2-클로로-피리딘-3-일, 2-클로로-피리딘-4-일, 2-디플루오로-3-메톡시페닐, 2-에틸-페닐, 2-에톡시-티아졸-4-일, 2-플루오로-3-메톡시-페닐, 2-플루오로-3-메틸페닐, 2-플루오로-4-메틸-페닐, 2-플루오로-5-메톡시-페닐, 2-플루오로-5-메틸페닐, 2-플루오로페닐, 2-플루오로-피리딘-3-일, 2-히드록시메틸-3-메톡시페닐, 2-히드록시메틸페닐, 2-이소퀴놀린-4-일, 2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-메톡시-페닐, 2-메톡시-피리딘-3-일, 2-메톡시-피리미딘-4-일, 2-메톡시-티아졸-4-일, 2-메틸-페닐, 2-메틸-피리딘-3-일, 2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일, 2-페녹시페닐, 2-피리딘-3-일, 2-피리미딘-5-일, 2-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시-페닐, 3,4-디메톡시-페닐, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, 3,6-디메틸-피라진-2-일, 3-아세트아미도페닐, 3-아미노카르보닐페닐, 3-브로모-페닐, 3-클로로-피라진-2-일, 3-시아노페닐, 3-디메틸아미노페닐, 3-에톡시-페닐, 3-에틸-4-메틸-페닐, 3-에티닐-페닐, 3-플루오로-6-메톡시-피리딘-2-일, 3-플루오로페닐, 3-플루오로-피라진-2-일, 3-메탄설포닐아미노페닐, 3-메톡시카르보닐페닐, 3-메톡시페닐, 3-메톡시-피라진-2-일, 3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일, 3-메틸페닐, 3-메틸-피리딘-2-일, 3-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4,5-디메톡시-피리미딘-2-일, 4-아미노-5-플루오로-피리미딘-2-일, 4-클로로-2,5-디메톡시-페닐, 4-클로로-2-플루오로-페닐, 4-클로로-2-메톡시-5-메틸-페닐, 4-클로로-피리딘-3-일, 4-디플루오로-2-메틸-페닐, 4-에톡시-5-플루오로-피리미딘-2-일, 4-에톡시-피리미딘-2-일, 4-에톡시-피리미딘-5-일, 4-에틸-1H-피라졸-3-일, 4-플루오로-2-메톡시-페닐, 4-플루오로-2-메틸-페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시-5-메틸-피리미딘-2-일, 4-메톡시-피리딘-3-일, 4-메톡시-피리미딘-2-일, 4-메톡시-피리미딘-5-일, 4-메틸-페닐, 4-메틸-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-3-일, 4-피롤리딘-1-일-피리미딘-2-일, 5,6-디메톡시-피라진-2-일, 5-아세틸-티오펜-2-일, 5-아미노-6-에톡시-피라진-2-일, 5-아미노-6-메톡시-3-메틸-피라진-2-일, 5-아미노-6-메톡시-피리딘-2-일, 5-클로로-4-메톡시-피리미딘-2-일, 5-클로로-6-메톡시-피라진-2-일, 5-디메틸아미노-6-메톡시-피라진-2-일, 5-플루오로-2-메톡시페닐, 5-플루오로-4-메톡시-피리미딘-2-일, 5-플루오로-6-메톡시-피라진-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-메톡시-피리딘-3-일, 5-메톡시-티오펜-2-일, 5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일, 6-아세틸-피리딘-2-일, 6-클로로-피라진-2-일, 6-에톡시-피라진-2-일, 6-에톡시-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-3-일, 6-히드록시-피리딘-2-일, 6-메톡시-5-메틸아미노-피라진-2-일, 6-메톡시-5-메틸-피라진-2-일, 6-메톡시-피라진-2-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 6-메틸아미노-피라진-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 5-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일, 및 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  95. 제65항 내지 제87항 중 어느 하나의 항에 있어서, R12는 다음 화학식을 갖는 5원 아릴 또는 헤테로아릴인 것인 화합물:
    Figure pct00314

    식 중
    J0 는 N 및 C로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    J1은 O, S, N, NR13 및 CR14로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    J2는 O, S, N, NR15 및 CR16으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    J3는 O, S, N, NR17 및 CR18으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    J4는 O, S, N, NR19 및 CR20으로 이루어진 군으로부터 선택되는데;
    R13, R15, R17, 및 R19는 각각 치환 또는 비치환 수소, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R14, R16, R18, 및 R20은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설포닐아미노, 아미노설포닐, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 및
    R13, R14, R19 및 R20 중 하나는 R11과 함께 비치환되거나 또는 각각 1-3개의 치환기에 더욱 치환된 6원 또는 7원의 포화, 불포화, 또는 방향족 고리를 형성한다.
  96. 제65항 내지 제87항 중 어느 하나의 항에 있어서, R12는 다음 화학식을 갖는 6원 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물:
    Figure pct00315

    식 중,
    J0는 N 및 C로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    J5는 NR21', CR21 및 C(O)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    J6는 NR22', CR22 및 C(O)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    J7은 NR23', CR23 및 C(O)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    J8는 NR24', CR24 및 C(O)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    J9는 NR25', CR25 및 C(O)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    여기서,
    R21, R21', R22, R22', R23, R23', R24, R24', R25 및 R25'은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 알킬티오, 히드록시, 옥시, (C1-10)알콕시, (C1-10)할로알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐옥시, 카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 히드록시(C1-10)알킬아미노, (C1-10)알킬카르보닐아미노, 설포닐아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 시클로알킬설포닐알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는데, 이들 각각은, 비치환되거나 또는 1-4개의 치환기에 치환될 수 있으며, R21', R22', R23', R24', 및 R25'은 이들이 결합한 질소 원자가 이중 결합의 일부를 형성할 경우 개별적으로 부재하며; 및
    R21과 R25 중 하나는 R11과 함께 각각 비치환되거나 또는 1-3개의 치환기에 의해 더욱 치환된 6원 또는 7원의 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고; 및 R21과 R25 중 하나는 R10 및 R11과 함께 형성된 고리 상의 치환기와 함께 각각 비치환되거나 또는 1-3개의 치환기에 의해 더욱 치환된 6원 또는 7원의 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성한다.
  97. 제96항에 있어서,
    J5는 N 또는 CR21이고 여기서 R21은 수소 또는 플루오로이며;
    J6는 N 또는 CR22이고 여기서 R22은 수소, 히드록시, 플루오로, 메틸, 에틸, 메톡시, 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    J7는 N 또는 CR23이고 여기서 R23는 수소 또는 플루오로이고;
    J8는 N 또는 CR24이고 여기서 R24는 수소 또는 플루오로이며; 및
    J9는 N 또는 CR25이고 여기서 R25는 수소 또는 플루오로;
    인 화합물.
  98. 제97항에 있어서,
    J5는 N;
    J6는 N 또는 C(OCH3);
    J7는 CH;
    J8는 CH; 및
    J9는 N 또는 CH
    인 화합물.
  99. 제65항 내지 제87항 중 어느 하나의 항에 있어서, R12는 다음 중에서 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00316
  100. 제65항 내지 제87항 중 어느 하나의 항에 있어서, R12는 다음 중에서 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00317
    .
  101. 제65항 내지 제87항 중 어느 하나의 항에 있어서, R12는
    Figure pct00318
    인 화합물.
  102. 제1항 내지 제63항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3는 다음 중에서 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00319
  103. 제1항 내지 제63항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3는 다음 중에서 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00320
  104. 제1항 내지 제63항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3는 다음 중에서 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00321
  105. 제1항 내지 제63항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3는 다음 중에서 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00322

    Figure pct00323
  106. 제1항 내지 제63항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3는 다음 중에서 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00324
  107. 제1항 내지 제63항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3는 다음 중에서 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00325
  108. 제1항 내지 제63항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3는 다음 중에서 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00326
  109. 제1항 내지 제63항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3는 다음 중에서 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00327

    식 중,
    R24는 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R37은 각각 비치환 또는 치환된 할로, 알콕시 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 및
    R41은 수소, (C1-6)옥사알킬 및 (C1-6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  110. 제1항 내지 제63항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3는 다음 중에서 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00328
  111. 제1항 내지 제63항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3는
    Figure pct00329
    인 화합물.
  112. 제1항 내지 제63항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3는
    Figure pct00330
    인 화합물.
  113. 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    (E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-메틸 옥심;
    (R,E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-메틸 옥심
    (S,E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-메틸 옥심
    (E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-알릴 옥심;
    (E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-3차-부틸 옥심;
    (E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-이소부틸 옥심;
    (E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-벤질 옥심;
    (E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-페닐 옥심;
    (E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-4-니트로벤질 옥심;
    (E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-2-메톡시에틸 옥심;
    (R,E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-2-메톡시에틸 옥심
    (S,E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-2-메톡시에틸 옥심
    (E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-(R)-2,3-디히드록시프로필 옥심;
    (R,E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-(R)-2,3-디히드록시프로필 옥심;
    (S,E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-(R)-2,3-디히드록시프로필 옥심;
    (E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-2-3차-부톡시에틸 옥심;
    (E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-3-메톡시프로필 옥심;
    (E)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-일리덴아미노옥시)아세트산;
    (E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-(S)-2,3-디히드록시프로필 옥심;
    (R,E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-(R)-2,3-디히드록시프로필 옥심;
    (S,E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-(R)-2,3-디히드록시프로필 옥심;
    (E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-2-아미노에틸 옥심;
    (R,E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-2-아미노에틸 옥심;
    (S,E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-2-아미노에틸 옥심;
    (E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-피리딘-3-일메틸 옥심;
    (Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-피리딘-3-일메틸 옥심;
    (E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필 옥심;
    (R,E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필 옥심;
    (S,E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필 옥심;
    (E)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-일리덴)hydrazinecarboximid아미드;
    (S,E)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온 O-(S)-3,4-디히드록시부틸 옥심;
    (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 옥심;
    (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(R)-2,3-디히드록시프로필 옥심;
    (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(S)-2,3-디히드록시프로필 옥심;
    (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필 옥심;
    (R,Z)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(S)-3,4-디히드록시부틸 옥심;
    (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(S)-3,4-디히드록시부틸 옥심;
    (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(R)-3,4-디히드록시부틸 옥심;
    (S)-4-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노)부탄-1,2-디올;
    (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-((R)-1,4-디옥산-2-일)메틸 옥심;
    (7R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-모르폴린-2-일메틸 옥심;
    (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(R)-모르폴린-2-일메틸 옥심;
    (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(S)-모르폴린-2-일메틸 옥심;
    (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-((2R,3S,4R)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로퓨란-2-일)메틸 옥심;
    (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-((2R,3S,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-메톡시테트라히드로퓨란-2-일)메틸 옥심;
    (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-((3aR,4R,6R,6aR)-6-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메틸 옥심;
    (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-((2R,3S,4R,5S)-3,4-디히드록시-5-메톡시테트라히드로퓨란-2-일)메틸 옥심;
    (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-((3aR,4R,6S,6aR)-6-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메틸 옥심;
    (R,Z)-2-아미노-7-(3'-(시클로프로필설포닐)-5-플루오로비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(S)-2,3-디히드록시프로필 옥심;
    (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-온 O-((2R,3S,4R)-3, 4, 5-트리히드록시테트라히드로퓨란-2-일) 메틸 옥심;
    (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-온 O-((2R,3S,4S)-3, 4-디히드록시테트라히드로퓨란-2-일) 메틸 옥심;
    (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-온 O-((2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-일) 메틸 옥심;
    (3R,5S)-1-아세틸-5-(((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-일리덴) 아미노옥시) 메틸) 피롤리딘-3-일 아세테이트,
    (2S,4R)-메틸 4-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-일리덴) 아미노옥시) 피롤리딘-2-카르복실레이트;
    (2S,4R)-4-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-일리덴) 아미노옥시) 피롤리딘-2-카르복실산;
    (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-온 O-(3R,5S)-5-(히드록시메틸) 피롤리딘-3-일 옥심;
    (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-온 O-((2R,3R,4S)-3, 4-디히드록시피롤리딘-2-일) 메틸 옥심;
    (7R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-온 O-(3R,4S)-3, 4-디히드록시시클로펜틸 옥심;
    (7R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-온 O-((3R,4S)-3, 4-디히드록시시클로펜틸) 메틸 옥심;
    (7R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-온 O-3, 4-디히드록시-4-메틸펜틸 옥심;
    (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 옥심;
    (R)-4-(((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)메틸)옥사졸리딘-2-온;
    (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-2-모르폴리노에틸 옥심;
    (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸 옥심;
    (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-((1s,4S)-4-히드록시시클로헥실)메틸 옥심;
    (S)-4-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-2-히드록시부탄아미드;
    (7R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-2-(모르폴린-2-일)에틸 옥심;
    (S)-4-(((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)메틸)-3-벤질옥사졸리딘-2-온;
    (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(R)-2-아미노-3-히드록시프로필 옥심;
    (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸 옥심;
    (R)-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-5-이미노-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민;
    (R,Z)-2-아미노-7-(2-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(S)-3,4-디히드록시부틸 옥심;
    (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피라진-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(S)-3,4-디히드록시부틸 옥심;
    (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(2-메톡시티아졸-4-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(S)-3,4-디히드록시부틸 옥심;
    (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도l[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(S)-4,5-디히드록시펜틸 옥심;
    (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(S)-3-아미노-2-히드록시프로필 옥심;
    (S)-5-(((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)메틸)옥사졸리딘-2-온;
    (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-3-히드록시프로필 옥심;
    (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-4-히드록시부틸 옥심;
    (7R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-3-히드록시-2-메톡시프로필 옥심;
    (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(R)-4,5-디히드록시펜틸 옥심;
    (R,Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아세트아미드;
    (R,Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-N,N-디메틸아세트아미드;
    2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-1-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)에탄온;
    2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-일리덴) 아미노옥시)-1-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일) 에탄온;
    (S)-4-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-2-히드록시부탄산;
    3-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-일리덴) 아미노옥시) 디히드로퓨란-2(3H)온;
    2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도 [4,3-d] 피리미딘-5(6H)-일리덴) 아미노옥시)-4-히드록시부탄아미드;
    (S,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(R)-3,4-디히드록시부틸 옥심;
    (S,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(R)-3,4-디히드록시부틸 옥심;
    2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-4-히드록시-N,N-디메틸부탄아미드;
    2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-일리덴) 아미노옥시)-4-히드록시-N,N-디메틸부탄아미드;
    (S)-2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-4-히드록시-N,N-디메틸부탄아미드;
    (R)-2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-4-히드록시-N,N-디메틸부탄아미드;
    (R)-2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도 [4,3-d] 피리미딘-5(6H)-일리덴) 아미노옥시)-4-히드록시-N,N-디메틸부탄아미드;
    (S)-2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도 [4,3-d] 피리미딘-5(6H)-일리덴) 아미노옥시)-4-히드록시-N,N-디메틸부탄아미드;
    2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-4-히드록시-1-모르폴리노부탄-1-온;
    2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일) 페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-5(6H)-일리덴) 아미노옥시)-4-메톡시-N,N-디메틸부탄아미드;
    2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-N-((S)-2,3-디히드록시프로필)-N-메틸아세트아미드;
    (R,Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아세트아미드;
    (R,Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-N,N-비스(2-히드록시에틸)아세트아미드;
    2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-N,N-비스(2-히드록시프로필)아세트아미드;
    (R,Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-1-(아제티딘-1-일)에탄온;
    (R,Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-1-(피롤리딘-1-일)에탄온;
    2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-1-((S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)에탄온;
    (R,Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-1-(4-히드록시피페리딘-1-일)에탄온;
    (R,Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-N-메틸-N-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)아세트아미드;
    (R,Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-N,N-비스(2-메톡시에틸)아세트아미드;
    (R,Z)-N-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-N-메틸아세트아미드;
    2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-1-((R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)에탄온;
    (R,Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아세트아미드;
    2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-1-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)에탄온;
    2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-1-((R)-3-히드록시피페리딘-1-일)에탄온;
    2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-1-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)에탄온;
    2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-1-((S)-3-히드록시피페리딘-1-일)에탄온;
    (R,Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에탄온;
    (R,Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-1-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에탄온;
    2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-1-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)에탄온;
    2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-1-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)에탄온;
    (R,Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-1-(4-메톡시피페리딘-1-일)에탄온;
    (R,Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에탄온;
    2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-1-(3-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)에탄온;
    (R,Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-N-메틸-N-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)아세트아미드;
    (R,Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-N-(이속사졸-3-일메틸)-N-메틸아세트아미드;
    (R,Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-N-메틸-N-(티아졸-4-일메틸)아세트아미드;
    (R,Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-1-(피라진-2-일)에탄온;
    2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-1-(3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에탄온;
    2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-1-(2-메틸테트라히드로-1H-pyrrolo[3,4-c]피리딘-5(6H,7H,7aH)-일)에탄온;
    (R,Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-N-메틸-N-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아미드;
    (R,Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-1-(2-메틸-6,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)에탄온;
    2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)-1-(3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)에탄온;
    2-(2-((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)아세틸)헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-6(7H)-온;
    (R,Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-1-(3-메톡시아제티딘-1-일)에탄온;
    (R,Z)-2-(2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에탄온;
    (7R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피라진-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-3,4-디히드록시부틸 옥심;
    (7R,Z)-2-아미노-7-(2-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-3,4-디히드록시부틸 옥심;
    (7R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피라진-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(3,4-디히드록시-5-메톡시테트라히드로퓨란-2-일)메틸 옥심;
    (7R,Z)-2-아미노-7-(2-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(3,4-디히드록시-5-메톡시테트라히드로퓨란-2-일)메틸 옥심;
    5-(((Z)-((R)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피라진-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)메틸)-3,4-디히드록시디히드로퓨란-2(3H)-온;
    5-(((Z)-((R)-2-아미노-7-(2-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴)아미노옥시)메틸)-3,4-디히드록시디히드로퓨란-2(3H)-온;
    (7R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피라진-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(3,4-디히드록시테트라히드로퓨란-2-일)메틸 옥심;
    (7R,Z)-2-아미노-7-(2-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(3,4-디히드록시테트라히드로퓨란-2-일)메틸 옥심;
    (7R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피라진-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(3,4-디히드록시피롤리딘-2-일)메틸 옥심;
    (7R,Z)-2-아미노-7-(2-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(3,4-디히드록시피롤리딘-2-일)메틸 옥심;
    (7S,Z)-2-아미노-8,8-디플루오로-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-3,4-디히드록시부틸 옥심;
    (7S,Z)-2-아미노-7-(2-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-4-플루오로페닐)-8,8-디플루오로-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-3,4-디히드록시부틸 옥심;
    (7S,Z)-2-아미노-8,8-디플루오로-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(3,4-디히드록시테트라히드로퓨란-2-일)메틸 옥심;
    (7S,Z)-2-아미노-7-(2-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-4-플루오로페닐)-8,8-디플루오로-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(3,4-디히드록시테트라히드로퓨란-2-일)메틸 옥심;
    (7S,Z)-2-아미노-8,8-디플루오로-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(3,4-디히드록시피롤리딘-2-일)메틸 옥심;
    (7S,Z)-2-아미노-7-(2-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-4-플루오로페닐)-8,8-디플루오로-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(3,4-디히드록시피롤리딘-2-일)메틸 옥심;
    (7S,Z)-2-아미노-8-플루오로-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-3,4-디히드록시부틸 옥심;
    (7S,Z)-2-아미노-7-(2-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-4-플루오로페닐)-8-플루오로-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-3,4-디히드록시부틸 옥심;
    (7S,Z)-2-아미노-8-플루오로-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(3,4-디히드록시테트라히드로퓨란-2-일)메틸 옥심;
    (7S,Z)-2-아미노-7-(2-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-4-플루오로페닐)-8-플루오로-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(3,4-디히드록시테트라히드로퓨란-2-일)메틸 옥심;
    (7S,Z)-2-아미노-8-플루오로-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(3,4-디히드록시피롤리딘-2-일)메틸 옥심;
    (7S,Z)-2-아미노-7-(2-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-4-플루오로페닐)-8-플루오로-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(3,4-디히드록시피롤리딘-2-일)메틸 옥심;
    (7R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-3-아미노-4-히드록시부틸 옥심;
    (7R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-4-아미노-3-히드록시부틸 옥심;
    (7R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-2-아미노-3-히드록시프로필 옥심; 및
    (7R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-3-아미노-2-히드록시프로필 옥심.
  114. 제1항 내지 제113항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태인 화합물.
  115. 제1항 내지 제113항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물은 입체이성질체들의 혼합물로서 존재하는 것인 화합물.
  116. 제1항 내지 제113항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물은 단일 입체이성질체로서 존재하는 것인 화합물.
  117. 제1항 내지 제116항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  118. 제117항에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여용의 고체 포뮬레이션인 의약 조성물.
  119. 제117항에 있어서, 상기 조성물은 정제인 의약 조성물.
  120. 제117항에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여용의 액체 포뮬레이션인 의약 조성물.
  121. 제117항에 있어서, 상기 조성물은 비경구 투여용의 액체 포뮬레이션인 의약 조성물.
  122. 제117항에 있어서, 상기 조성물은 경구, 비경구, 복강내, 정맥내, 동맥내, 경피, 설하, 근육내, 직장내, 경협(transbuccally), 비내, 리포좀내, 흡입, 질내, 안내, 국소 전달, 피내, 지방세포내, 관절내, 및 경막내로 이루어진 군으로부터 선택된 경로에 의해 투여되는 것인 의약 조성물.
  123. 제1항 내지 제116항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물; 및
    상기 화합물의 투여 대상 질환, 상기 화합물의 보관에 관한 정보, 복약 정보 및 상기 화합물의 투여 방법에 관한 정보로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 형태의 정보를 포함하는 지시사항
    을 포함하여 이루어지는 키트.
  124. 제123항에 있어서, 상기 키트는 상기 화합물을 복수 투여 형태로 포함하는 것인 키트.
  125. 제1항 내지 제116항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물; 및
    포장재
    를 포함하여 이루어진 제품.
  126. 제125항에 있어서, 상기 포장재는 상기 화합물을 수납하기 위한 용기를 포함하는 것인 제품.
  127. 제126항에 있어서, 상기 용기는 상기 화합물의 투여 대상 질환, 상기 화합물의 보관에 관한 정보, 복약 정보 및/또는 상기 화합물의 투여 방법에 관한 지시 사항으로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 형태의 정보를 나타내는 라벨을 포함하는 것인 제품.
  128. 제125항에 있어서, 상기 제품은 상기 화합물을 복수 투여 제형으로서 포함하는 것인 제품.
  129. HSP90을 저해하기 위한 의약을 제조하는데 있어서의 제1항 내지 제116항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물의 용도.
  130. HSP90을 저해하기 위한 의약을 제조하는데 있어서의 제1 화합물의 용도로서, 상기 제1 화합물은 제1항 내지 제116항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물인 제2 화합물로 전환가능한 것인 용도.
  131. HSP90가 질병 상태의 병리학 및/또는 증상학에 기여하는 활성을 갖는 것인 질병 상태를 치료하기 위한 의약을 제조하는데 있어서의 제1항 내지 제116항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물의 용도.
  132. HSP90가 질병 상태의 병리학 및/또는 증상학에 기여하는 활성을 갖는 것인 질병 상태를 치료하기 위한 의약을 제조하는데 있어서의 제1 화합물의 용도로서, 상기 제1 화합물은 제1항 내지 제116항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물인 제2 화합물로 전환가능한 것인 용도.
  133. 제131항 또는 제132항에 있어서, 상기 질병 상태는 암, 염증, 염증성 장 질환, 건선, 관절염 또는 이식 거부 증상으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
  134. 제133항에 있어서, 상기 질병 상태는 암인 것인 용도.
  135. 암 치료용 의약을 제조하는데 있어서의 제1항 내지 제116항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물의 용도.
  136. 제135항에 있어서, 암은 편평세포 암종, 별아교세포종, 카포시 육종, 교모세포종, 비소세포 페암, 방광암, 두경부암, 흑색종, 난소암, 전립선암, 유방암, 소형세포 폐암, 신경아교종, 직장결장암, 비뇨생식기암, 위장관암, 신장암, 혈액암, 비호지킨씨 임파종, 임파종, 다발성 골수종, 백혈병 (급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병), 골수형성이상증후군, 및 중피종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  137. 제129항 내지 제134항 중 어느 하나의 항에 있어서, HSP90은 HSP90α인 것인 용도.
  138. 제129항 내지 제134항 중 어느 하나의 항에 있어서, HSP90은 HSP90β인 것인 방법.
  139. 다음 화학식을 갖는 중간체를 형성하는 조건 하에서
    Figure pct00331

    다음 화학식을 갖는 화합물
    Figure pct00332

    을 화학식 H2N-O-R1을 갖는 화합물과 반응시키는 단계,
    다음 화학식의 화합물을 형성하는 조건 하에서
    Figure pct00333

    상기 중간체를 다음 화학식을 갖는 화합물
    Figure pct00334

    과 반응시키는 단계를 포함하여 이루어지는 방법:
    식 중,
    R1은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 카르보닐, 히드록시카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 알콕시(C1-10)알킬, 아미노(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 카르보닐아미노(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 히드록실카르보닐(C1-10)알킬, 아미노카르보닐(C1-10)알킬, 아미노설포닐(C1-10)알킬, 설포닐아미노(C1-10)알킬, (C1-6)알킬설포닐아미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    R2는 각각 치환 또는 비치환된 수소, 할로, 시아노, 티오, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  140. 다음 화학식을 갖는 중간체가 형성되는 조건 하에서
    Figure pct00335

    다음 화학식을 갖는 화합물을
    Figure pct00336

    다음 화학식을 갖는 화합물
    Figure pct00337

    와 반응시키는 단계; 및
    다음 화학식을 갖는 생성물을 형성하는 조건 하에서
    Figure pct00338

    상기 중간체를 화학식 H2N-O-R1을 갖는 화합물과 반응시키는 것을 포함하여 이루어지는 방법:
    식 중,
    R1 각각 치환 또는 비치환된 수소, 카르보닐, 히드록시카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 알콕시(C1-10)알킬, 아미노(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 카르보닐아미노(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 히드록실카르보닐(C1-10)알킬, 아미노카르보닐(C1-10)알킬, 아미노설포닐(C1-10)알킬, 설포닐아미노(C1-10)알킬, (C1-6)알킬설포닐아미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    R2는 각각 치환 또는 비치환된 수소, 할로, 시아노, 티오, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  141. 다음 화학식을 갖는 중간체 F를 형성하는 조건 하에서
    Figure pct00339

    다음 화학식을 갖는 화합물
    Figure pct00340

    화학식
    Figure pct00341

    를 갖는 출발 물질 I과 반응시키는 것을 포함하여 이루어지는 방법:
    식 중,
    PG는 ((C1-6)3알킬)실릴, (((C1-6)알킬)3-k)페닐k)실릴 (여기서 k는 0-3이다), 벤질, 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택된 보호기이고; 및
    R2는 각각 치환 또는 비치환된 수소, (C1-6)알킬, 할로(C1-6)알킬, 아자(C1-6)알킬, (C1-6)옥사알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  142. 제141항에 있어서, 추가로,
    다음 화학식
    Figure pct00342

    을 갖는 출발 물질 II를 상기 중간체 F에 커플링시켜
    다음 화학식
    Figure pct00343

    를 갖는 중간체 G를 형성하는 단계;
    다음 화학식을 갖는 중간체 H를 형성하는 조건 하에서
    Figure pct00344

    다음 화학식
    Figure pct00345

    을 갖는 출발 물질 III를 상기 중간체 G에 커플링시키는 단계;
    다음 화학식
    Figure pct00346

    를 갖는 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 중간체 H를 탈보호시키는 단계를 추가로 포함하여 이루어지는 방법:
    식 중,
    R1 p는 R1의 보호된 형태;
    R1은 각각 비치환되거나 1-3개의 치환기로 치환된 수소, 카르보닐, (C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 및 헤테로(C1-10)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 1-3개의 치환기는 각각 비치환되거나 더욱 치환된 히드록실, (C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 아미노, 아미노(C1-10)알킬, 아미노카르보닐, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C4-12)아릴, 및 헤테로(C1-10)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 및
    R12는 각각 비치환 또는 1-3개의 치환기로 치환된 (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C4-12)비시클로아릴, (C3-12)시클로알킬, 및 헤테로(C2-11)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  143. 제141항에 있어서, 추가로,
    다음 화학식을 갖는 중간체 F'를 형성하는 조건 하에서
    Figure pct00347

    중간체 F를 탈보호시키는 단계;
    다음 화학식
    Figure pct00348

    를 갖는 출발 물질 II를 상기 중간체 F'와 커플링시켜 다음 화학식
    Figure pct00349

    을 갖는 중간체 G를 형성하는 단계;
    다음 화학식을 갖는 중간체를 형성하는 조건 하에서
    Figure pct00350

    다음 화학식
    Figure pct00351

    를 갖는 출발 물질 III를 상기 중간체 G와 커플링시키는 단계;
    다음 화학식
    Figure pct00352

    을 갖는 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 중간체 H를 탈보호시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
    식 중,
    R1 p은 R1의 보호된 형태;
    R1은 각각 비치환 또는 1-3개의 치환기로 치환된 수소, 카르보닐, (C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 및 헤테로(C1-10)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 1-3개의 치환기는 각각 비치환되거나 또는 더욱 치환된 히드록실, (C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 아미노, 아미노(C1-10)알킬, 아미노카르보닐, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C4-12)아릴, 및 헤테로(C1-10)아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며; 및
    R12는 각각 비치환 또는 1-3개의 치환기로 치환된 (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C4-12)비시클로아릴, (C3-12)시클로알킬, 및 헤테로(C2-11)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  144. 다음 화학식
    Figure pct00353

    을 갖는 중간체 F를 형성하는 조건 하에서 다음 화학식
    Figure pct00354

    을 갖는 화합물을 다음 화학식
    Figure pct00355

    를 갖는 출발 물질 I과 반응시키는 단계;
    다음 화학식
    Figure pct00356

    을 갖는 중간체 F'을 형성하는 조건 하에서
    상기 중간체 F를 탈보호시키는 단계;
    다음 화학식
    Figure pct00357

    를 갖는 출발 물질 III를 중간체 F'과 커플링시켜 다음 화학식
    Figure pct00358

    을 갖는 중간체 J를 형성하는 단계;
    다음 화학식
    Figure pct00359

    을 갖는 출발 물질 II를 탈보호시킨 다음 상기 중간체 J와 커플링시켜
    다음 화학식
    Figure pct00360

    을 갖는 생성물을 형성시키는 단계를 포함하여 이루어지는 방법:
    식 중,
    R1 p는 R1의 보호된 형태;
    R1은 각각 비치환 또는 1-3개의 치환기로 치환된 수소, 카르보닐, (C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 및 헤테로(C1-10)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 1-3개의 치환기들은 비치환되거나 더욱 치환된 히드록실, (C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 아미노, 아미노(C1-10)알킬, 아미노카르보닐, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C4-12)아릴, 및 헤테로(C1-10)아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것이고;
    R2는 각각 치환 또는 비치환된 수소, (C1-6)알킬, 할로(C1-6)알킬, 아자(C1-6)알킬, (C1-6)옥사알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 및
    R12는 각각 비치환되거나 1-3개의 치환기로 치환된 (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C4-12)비시클로아릴, (C3-12)시클로알킬, 및 헤테로(C2-11)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  145. 제142항 내지 제144항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 -L-R45이고,
    식 중,
    L은 (-CR46R47-)n이고, 여기서 n은 1, 2, 3, 4, 또는 5이며;
    이 때 R46 및 R47은 각각 치환 또는 비치환된 수소, 히드록실, 히드록시(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, 옥소, 아미노, 이미노, (C1-6)알킬, (C4-6)아릴(C1-6)알킬, 헤테로(C1-5)아릴(C1-6)알킬, (C3-6)시클로알킬(C1-6)알킬, 헤테로(C1-5)시클로알킬(C1-6)알킬, (C4-6)아릴, 헤테로(C1-5)아릴, (C3-6)시클로알킬, 및 헤테로(C1-5)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 및
    R45는 각각 비치환되거나 더욱 치환된 수소, 히드록실, 할로, (C1-3)알킬, 히드록시(C1-3)알킬, (C1-3)알콕시, 아미노, 카르보닐아미노, 아미노카르보닐, 카르보닐, 히드록실카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것인 방법.
  146. 제142항 내지 제144항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 수소,
    Figure pct00361

    Figure pct00362

    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  147. 제142항 내지 제144항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 수소,
    Figure pct00363

    Figure pct00364

    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  148. 제142항 내지 제144항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 수소,
    Figure pct00365

    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  149. 제142항 내지 제144항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 수소,
    Figure pct00366

    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  150. 제141항 내지 제149항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2는 수소, 및 비치환 또는 치환(C1-6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  151. 제141항 내지 제149항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2는 메틸인 것인 방법.
  152. 제141항 내지 제149항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2는 수소인 것인 방법.
  153. 제142항 내지 제152항 중 어느 하나의 항에 있어서, R12는
    Figure pct00367

    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  154. 제142항 내지 제152항 중 어느 하나의 항에 있어서, R12는
    Figure pct00368

    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  155. 제142항 내지 제152항 중 어느 하나의 항에 있어서, R12는
    Figure pct00369

    의 화학식을 갖는 것인 방법.
  156. 다음 화학식을 갖는 중간체 화합물:
    Figure pct00370

    식 중,
    R1은 각각 비치환되거나 1-3개의 치환기에 의해 치환된 수소, 카르보닐, (C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 및 헤테로(C1-10)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 1-3개의 치환기는 각각 비치환되거나 더욱 치환된 히드록실, (C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 아미노, 아미노(C1-10)알킬, 아미노카르보닐, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C4-12)아릴, 및 헤테로(C1-10)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이고; 및
    X는 이탈기이다.
  157. 제156항에 있어서, 다음 화학식을 갖는 화합물.
    Figure pct00371
  158. 제156항 또는 제157항에 있어서, R1은 수소,
    Figure pct00372

    Figure pct00373

    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  159. 제156항 또는 제157항에 있어서, R1은 수소,
    Figure pct00374

    Figure pct00375

    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  160. 제156항 또는 제157항에 있어서, R1은 수소,
    Figure pct00376

    Figure pct00377

    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  161. 제156항 또는 제157항에 있어서, R1은 수소,
    Figure pct00378

    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  162. 제156항 또는 제157항에 있어서, R1은
    Figure pct00379

    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  163. 제156항 또는 제157항에 있어서, R1은 수소,
    Figure pct00380

    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  164. 제156항 또는 제157항에 있어서, R1은
    Figure pct00381

    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  165. 제156항 또는 제157항에 있어서, R1은
    Figure pct00382

    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  166. 제156항 또는 제157항에 있어서, R1은
    Figure pct00383

    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  167. 제156항 또는 제157항에 있어서, X는 할로 및 치환 및 비치환 알킬설포네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 이탈기인 화합물.
  168. 제167항에 있어서, X는 브로모인 화합물.
  169. 제167항에 있어서, X는 클로로인 화합물.
  170. 제167항에 있어서, X는 요오도인 화합물.
  171. 제167항에 있어서, X는 트리플루오로메탄설포네이트인 화합물.
  172. 다음 화학식으로 된 중간체 화합물:
    Figure pct00384

    식 중
    Ra는 수소, (C1-6)알킬, 및 보호기로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    R12는 각각 비치환 또는 1-3개의 치환기로 치환된 (C4-12)아릴 및 헤테로(C1-10)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 1-3개의 치환기는 할로, 니트로, 시아노, 티오, 알킬티오, (C1-10)알콕시, (C1-10)할로알콕시, 히드록시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐옥시, 카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설포닐아미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
  173. 제172항에 있어서, 다음 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00385
  174. 제172항 또는 제173항에 있어서, Ra는 수소인 화합물.
  175. 제172항 또는 제173항에 있어서, Ra는 메틸인 화합물.
  176. 제172항 또는 제173항에 있어서, Ra는 ((C1-6)3알킬)실릴, (((C1-6)알킬)3-k)페닐k)실릴 (여기서 k는 0-3임), 벤질, 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택된 보호기인 화합물.
  177. 제176항에 있어서, Ra는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴, 및 tert-부틸디페닐실릴로 이루어진 군으로부터 선택된 보호기인 화합물.
  178. 제176항에 있어서, Ra는 tert-부틸디메틸실릴인 화합물.
  179. 제176항에 있어서, Ra는 트리메틸실릴인 화합물.
  180. 제176항에 있어서, Ra는 벤질인 화합물.
  181. 제176항에 있어서, Ra는 테트라히드로피라닐인 화합물.
  182. 제172항 내지 제181항 중 어느 하나의 항에 있어서, R12는 각각 비치환되거나 상기 1-3개의 치환기로 치환된 페닐 또는 헤테로 (C1-5)아릴인 화합물.
  183. 제182항에 있어서, R12는 할로,
    Figure pct00386

    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  184. 제182항에 있어서, R12는 브로모,
    Figure pct00387

    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  185. 제182항에 있어서, R12는
    Figure pct00388
    인 화합물.
  186. 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 중간체 화합물:
    (R,Z)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 옥심;
    (R,Z)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-3차-부틸디메틸실릴 옥심;
    (R,Z)-2-아미노-7-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 옥심;
    (R,Z)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-2-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 옥심;
    (R,Z)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(S)-3,4-디히드록시부틸 옥심;
    (R,Z)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 옥심;
    (R,Z)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 O-(R)-2,3-디히드록시프로필 옥심;
    (R,Z)-2-(2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)아세트아미드;
    (R,Z)-2-(2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-N-메틸아세트아미드; 및
    (R,Z)-2-(2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-일리덴아미노옥시)-N,N-디메틸아세트아미드.
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2628074C (en) 2005-10-25 2014-01-14 Shionogi & Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivative
AR061185A1 (es) 2006-05-26 2008-08-13 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Compuestos heterociclicos como inhibidores de hsp90. composiciones farmaceuticas.
KR20090125155A (ko) 2007-03-01 2009-12-03 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 마크로 고리상 화합물
EP2151435A4 (en) 2007-04-24 2011-09-14 Shionogi & Co PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
CA2683887A1 (en) 2007-04-24 2008-11-06 Shionogi & Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives substituted with a cyclic group having inhibitory activity against production of amyloid beta protein
GB2449293A (en) * 2007-05-17 2008-11-19 Evotec Compounds having Hsp90 inhibitory activity
EA019156B1 (ru) * 2008-02-01 2014-01-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Производные оксима в качестве ингибиторов hsp90
JP5490692B2 (ja) 2008-06-13 2014-05-14 塩野義製薬株式会社 βセクレターゼ阻害作用を有する含硫黄複素環誘導体
EP2360155A4 (en) 2008-10-22 2012-06-20 Shionogi & Co 2-AMINOPYRIDIN-4-ON AND 2-AMINOPYRIDINE DERIVATIVE WITH BACE1-HEMDERING EFFECT
EP2511268B2 (en) 2009-12-11 2021-02-17 Shionogi & Co., Ltd. Oxazine derivative
EP2634186A4 (en) 2010-10-29 2014-03-26 Shionogi & Co naphthyridine
US9018219B2 (en) 2010-10-29 2015-04-28 Shionogi & Co., Ltd. Fused aminodihydropyrimidine derivative
EP2703399A4 (en) 2011-04-26 2014-10-15 Shionogi & Co OXAZINE DERIVATIVE AND BACE-1 HEMMER THEREOF
ITTO20111013A1 (it) 2011-11-03 2013-05-04 Dac Srl Composti farmaceutici
WO2014065434A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Dihydrooxazine or oxazepine derivatives having bace1 inhibitory activity
US20150320723A1 (en) * 2013-01-07 2015-11-12 St. Jude Children's Research Hospital Use of Small Molecule Unfolder Protein Response Modulators to Treat Tumors With Active Sonic Hedgehog (SSH) Signaling Due To Smoothened (SMO) Mutation
WO2014144715A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Hsp90-targeted cardiac imaging and therapy
WO2015023593A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Emory University Progesterone phosphate analogs and uses related thereto
BR112017005313A2 (pt) 2014-09-17 2017-12-05 Memorial Sloan Kettering Cancer Center formação de imagem e terapia para inflamação e infecção direcionadas por hsp90
WO2016044120A1 (en) * 2014-09-19 2016-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Diazine-fused amidine compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
CN109608443B (zh) 2016-04-07 2021-09-07 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 用作蛋白质调节剂的杂环酰胺
KR20190138871A (ko) * 2017-04-24 2019-12-16 사무스 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Hsp90 저해제 경구 제형 및 관련 방법
KR102628675B1 (ko) 2017-05-26 2024-01-25 캔써 리서치 테크놀로지 리미티드 벤즈이미다졸론 유래된 bcl6의 저해제
EP3681494A4 (en) * 2017-09-15 2021-08-04 Ampersand Biopharmaceuticals, Inc. INHIBITION OF SPONTANEOUS METASTASIS BY PROTEIN INHIBITORS OF CYSTEIN PROTEASES
CN112568223B (zh) * 2020-04-13 2023-04-21 辽宁先达农业科学有限公司 除草组合物及其应用和除草剂
CN111671749A (zh) * 2020-06-12 2020-09-18 重庆医科大学 双香豆素在制备HBx蛋白稳定性抑制剂中的用途
CN112661668B (zh) * 2020-12-31 2023-07-28 辽宁先达农业科学有限公司 一种n-取代酰胺类化合物及其制备方法
CN114259564B (zh) * 2021-11-30 2023-03-14 清华大学 Hsp90抑制剂阻碍stat3线粒体转运和治疗哮喘的新应用
CN115073458A (zh) * 2022-07-04 2022-09-20 山东致泰医药技术有限公司 一种阿维巴坦钠的制备方法
CN115381816A (zh) * 2022-08-04 2022-11-25 武汉市金银潭医院(武汉市传染病医院) Ver50589在制备抗肠道病毒71型药物中的应用
CN117907491B (zh) * 2024-03-12 2024-06-04 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 基于双衍生化技术的脱碱基位点lc-ms/ms分析方法

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1197466B (de) 1962-03-22 1965-07-29 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von neuen 5, 6, 7, 8-Tetrahydropyrido-[4, 3-d]pyrimidinen
CA762455A (en) 1962-03-22 1967-07-04 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Pyrido-pyrimidines
GB8912336D0 (en) 1989-05-30 1989-07-12 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US5654307A (en) 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
JP2000038350A (ja) 1998-05-18 2000-02-08 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 糖尿病治療薬
NZ508268A (en) 1998-05-26 2004-02-27 Warner Lambert Co Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4- dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
AU2001245856A1 (en) 2000-03-23 2001-10-03 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
WO2001070269A1 (fr) 2000-03-24 2001-09-27 Akzo Nobel N.V. Inhibiteurs de la croissance des keratinocytes et derives d'acide hydroxamique
EP1322307B1 (en) 2000-07-28 2011-09-28 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Methods for treating cell proliferative disorders and viral infections
AU2001280105A1 (en) 2000-08-22 2002-03-04 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Methof of regulating apoptosis and apoptosis-regulatory polypeptide
AU2877102A (en) 2000-11-02 2002-05-15 Sloan Kettering Inst Cancer Small molecule compositions for binding to hsp90
US20060079493A1 (en) 2001-03-01 2006-04-13 Lawrence Fritz Methods for treating genetically- defined proliferative disorders with hsp90 inhibitors
KR20020089883A (ko) 2001-05-25 2002-11-30 주식회사 지인텍 마사지 장치
US7345048B2 (en) 2001-06-28 2008-03-18 Pliva D.D. Heterocyclic compounds and uses thereof as D-alanyl-D-alanine ligase inhibitors
JP2005139066A (ja) * 2001-12-14 2005-06-02 Hsp Research Institute Inc ２、３−ジヒドロ−１ｈ−キノリン−４−オンオキシム誘導体および熱ショック蛋白質発現誘導阻害剤
WO2003068776A1 (fr) 2002-02-15 2003-08-21 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives de (1, 2, 4) triazolo (1,5-c) pyrimidine
EP1511738A4 (en) 2002-05-17 2007-05-09 Scios Inc TREATMENT OF FIBROPROLIFERATIVE DISEASES USING TGF BETA INHIBITORS
US7323479B2 (en) 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
WO2004037978A2 (en) 2002-10-22 2004-05-06 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Methods of reducing the activity of and reducing the concentration of a mutant kit protein
EP1457499A1 (en) 2003-03-12 2004-09-15 Tufts University School Of Medicine Inhibitors of extracellular Hsp90
US20050020534A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antimetabolites
EP1666064A4 (en) * 2003-08-22 2008-12-17 Kyowa Hakko Kogyo Kk MEANS FOR THE TREATMENT OF DISEASES RELATED TO IMMUNOGLOBULIN GEN TRANSLATION
EP1664046B1 (en) 2003-09-19 2009-06-17 Gilead Sciences, Inc. Aza-quinolinol phosphonate integrase inhibitor compounds
AU2005206562A1 (en) 2004-01-23 2005-08-04 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
JPWO2005080377A1 (ja) 2004-02-20 2007-10-25 キリンホールディングス株式会社 ＴＧＦβ阻害活性を有する化合物およびそれを含んでなる医薬組成物
DE102004041163A1 (de) 2004-08-25 2006-03-02 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Verbindungen mit antibakterieller Aktivität
MX2007004893A (es) 2004-11-02 2007-06-14 Conforma Therapeutics Corp Metodos y composiciones para el tratamiento de leucemia linfocitica cronica.
WO2006050373A2 (en) 2004-11-02 2006-05-11 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for modulating apoptosis
WO2006052795A2 (en) 2004-11-05 2006-05-18 University Of Rochester Methods of inhibiting the activity of hsp90 and/or aryl hydrocarbon receptor
EP1838152A2 (en) 2005-01-21 2007-10-03 Neurogen Corporation Imidazolylmethyl and pyrazolylmethyl heteroaryl derivatives
US8211875B2 (en) 2005-02-02 2012-07-03 Nexgenix Pharmaceuticals Inc Local treatment of neurofibromas
AU2006232109A1 (en) 2005-04-06 2006-10-12 Irm Llc Diarylamine-containing compounds and compositions, and their use as modulators of steroid hormone nuclear receptors
AU2006236557A1 (en) 2005-04-14 2006-10-26 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. 2-amino-quinazolin-5-ones as HSP90 inhibitors useful in treating proliferation diseases
CA2606760C (en) 2005-05-04 2014-12-23 Renovis, Inc. Tetrahydronaphthyridine and tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine compounds and compositions thereof useful in the treatment of conditions associated with neurological and inflammatory disorders and disfunctions
WO2006124904A2 (en) 2005-05-16 2006-11-23 Geron Corporation Cancer treatment by combined inhibition of telomerase and hsp90 activities
EP2345411B1 (en) 2005-06-14 2013-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic aspartyl protease inhibitors, preparation and use thereof
WO2007035963A2 (en) 2005-09-23 2007-03-29 Conforma Therapeutics Corporation Anti-tumor methods using multi drug resistance independent synthetic hsp90 inhibitors
JO2783B1 (en) * 2005-09-30 2014-03-15 نوفارتيس ايه جي Compounds 2-Amino-7, 8-dihydro-6H-Bayredo (3,4-D) Pyrimidine-5-Ones
WO2007082131A1 (en) 2006-01-09 2007-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of hydroxy substituted heterocycles
US7851468B2 (en) 2006-05-15 2010-12-14 Cephalon, Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines
WO2007136603A2 (en) 2006-05-16 2007-11-29 Merck & Co., Inc. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US8034834B2 (en) 2006-05-25 2011-10-11 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating proliferative disorders with HSP90 inhibitors
WO2007143629A1 (en) 2006-06-02 2007-12-13 Nexgenix Pharmaceuticals Treatment of neurofibromatosis with inhibitors of a signal transduction pathway
CA2656825C (en) 2006-06-22 2013-12-10 Prana Biotechnology Limited Method of treatment and agents useful for same
US20080160520A1 (en) 2006-06-22 2008-07-03 Angelika Amon Methods and Composition for Diagnosing and Treating Cancer
WO2008021981A2 (en) 2006-08-09 2008-02-21 Nexgenix Pharmaceuticals, Llc. Local treatment of epidermal and dermal hyperproliferative lesions
WO2008045529A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Serenex, Inc. Purine and pyrimidine derivatives for treatment of cancer and inflammatory diseases
AU2007319209B2 (en) 2006-11-15 2012-04-19 Genentech, Inc. Arylsulfonamide compounds
US20100111943A1 (en) 2007-03-22 2010-05-06 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc Compositions and methods for inhibiting cancer metastasis
GB2449293A (en) * 2007-05-17 2008-11-19 Evotec Compounds having Hsp90 inhibitory activity
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
EA019156B1 (ru) * 2008-02-01 2014-01-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Производные оксима в качестве ингибиторов hsp90

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