JP5490692B2 - βセクレターゼ阻害作用を有する含硫黄複素環誘導体 - Google Patents
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Description
セクレターゼはアミロイドβ前駆体タンパク質(APP)と呼ばれるタンパク質を細胞内で切断しアミロイドβタンパク質を生成させる酵素である。アミロイドβタンパク質のN末端の生成をつかさどる酵素はβセクレターゼ(beta-site APP-cleaving enzyme 1、BACE−1)と呼ばれており、この酵素を阻害することによりアミロイドβタンパク質生成が抑制され、アルツハイマー症治療剤になり得ると考えられる。
特許文献1には本発明化合物と構造が類似した化合物が記載されており、NO合成酵素阻害活性を有し、認知症に有効である旨開示されている。
特許文献2〜5、非特許文献1および非特許文献2には本発明と構造が類似した化合物が記載されているが、それぞれ、血圧上昇剤、モルヒネ様鎮痛剤またはトランキライザー、医薬品中間体、NPYY5拮抗剤、鎮痛剤等として有用である旨記載されている。
βセクレターゼ阻害剤として特許文献6〜24等が知られているが、いずれも本発明化合物とは異なる骨格を有するものである。
1)下式(I):
(式中、環Aは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
R1は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、シアノ、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
R2aおよびR2bは各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいアシルであり、
R3aおよびR3cは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアリール低級アルキル、置換基を有していてもよいヘテロアリール低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール低級アルキルキルオキシ、置換基を有していてもよいヘテロアリール低級アルキルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、カルボキシ、シアノ置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、またはR3aおよびR3cが一緒になって環を形成していてもよい。)
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(式中、Rxは、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
R3aおよびR3bは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアリール低級アルキル、置換基を有していてもよいヘテロアリール低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール低級ルコキシ、置換基を有していてもよいヘテロアリール低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
環A、R2aおよびR2bは上記1)と同義である。)
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(式中、Ryは、ハロゲノ低級アルキルであり、
R3a、R3b、R3cおよびR3dは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアリール低級アルキル、置換基を有していてもよいヘテロアリール低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール低級アルコキシ、置換基を有していてもよいヘテロアリール低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
環A、R2a、およびR2bは上記1)または2)と同義である。)
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(式中、RzaおよびRzbは、各々独立して置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、または、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素環を形成し、
環A、R2a、R2bは上記1)と同義であり、R3cおよびR3d上記3)と同義である。)
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
4’)上式(IV)
(式中、RzaおよびRzbは、各々独立して水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは、RzaおよびRzbが、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素環を形成し、
環A、R2a、R2bは上記1)と同義であり、R3cおよびR3d上記3)と同義である。)
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
5)R3aまたはR3cが水素である、上記1)に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
6)R3aおよびR3cが共に水素である、上記1)に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
7)R1が炭素数1〜3のアルキルである、上記1)、4)、5)または6)のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
8)Rxが、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいフェニルまたは置換基を有していてもよい含窒素芳香族複素環式基である、上記2)に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
9)R3aおよびR3bが共に水素である、上記2)または8)に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
10)R3a、R3b、R3cおよびR3dが全て水素である、上記3)に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
11)R2aおよびR2bが共に水素である、上記1)〜10)のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(式中、環A’は炭素環式基または複素環式基であり、
Gが
(式中、R5は水素、低級アルキルまたはアシルであり、
R6は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニルまたは置換基を有していてもよい低級アルキニルであり、
W1はOまたはSであり、
W2はO、SまたはNR5であり、
Akは置換基を有していてもよい低級アルキレン、置換基を有していてもよい低級アルケニレンまたは置換基を有していてもよい低級アルキニレンであり、
環Bは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基である)であり、
R4はそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノまたは低級アルキルチオであり、nは0〜2の整数である)
である、上記1)〜11)のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
14)環A’が含窒素芳香族複素単環式基である、上記12)記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
15)環A’がフェニルである、上記12)記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
16)環Bが含窒素芳香族複素単環式基である、上記12)〜15)のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
17)上記1)〜16)のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、医薬組成物、および
18)上記1)〜16)のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、βセクレターゼ阻害活性を有する医薬組成物、
19)上記1)〜16)のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、βセクレターゼ活性を阻害する方法、
20)βセクレターゼ活性を阻害するための医薬を製造するための、上記1)〜16)のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
21)βセクレターゼ活性を阻害するために使用する上記1)〜16)のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
22)上記1)〜16)のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療方法、
23)アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療のための医薬を製造するための、上記1)〜16)のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
24)アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療のために使用する上記1)〜16)のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
25)上記上記1)〜16)のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アルツハイマー症の治療方法、
26)アルツハイマー症の治療のための医薬を製造するための、上記1)〜16)のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
27)アルツハイマー症の治療のために使用する上記1)〜16)のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
を提供する。
「ハロゲノ低級アルキル」、「ハロゲノ低級アルコキシ」および「ハロゲノ低級アルコキシカルボニル」のハロゲン部分は上記「ハロゲン」と同様である。
「低級アルキル」とは、炭素数1〜15、好ましくは炭素数1〜10、より好ましくは炭素数1〜6、さらに好ましくは炭素数1〜3の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、n−へプチル、イソヘプチル、n−オクチル、イソオクチル、n−ノニルおよびn−デシル等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい低級アルキル」は置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」、「置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル」および「置換基を有していてもよい低級アルキルチオ」の置換基としては上記置換基群αから選択される1以上の基が挙げられる。
「ハロゲノ低級アルキル」の好ましい態様としては、トリフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル等が挙げられる。
「低級アルキリデン」とは、上記「低級アルキル」の2価の基を包含し、例えばメチリデン、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデン等である。
「低級アルキニル」とは、任意の位置に1以上の三重結合を有する炭素数2〜10、好ましくは炭素数2〜8、さらに好ましくは炭素数3〜6の直鎖または分枝状のアルキニルを包含する。具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。
「置換基を有していてもよい低級アルケニル」および「置換基を有していてもよい低級アルキニル」の置換基としては上記置換基群αから選択される1以上の基が挙げられる。
「ヒドロキシ低級アルケニル」、「低級アルコキシ低級アルケニル」、「低級アルコキシカルボニル低級アルケニル」、「炭素環低級アルケニル」、「低級アルケニルオキシ」、「低級アルコキシ低級アルケニルオキシ」、「低級アルケニルチオ」および「低級アルケニルアミノ」の低級アルケニル部分は上記「低級アルケニル」と同様である。
「ヒドロキシ低級アルキニル」、「低級アルコキシ低級アルキニル」、「低級アルコキシカルボニル低級アルキニル」、「炭素環低級アルキニル」、「低級アルキニルオキシ」、「低級アルコキシ低級アルキニルオキシ」、「低級アルキニルチオ」および「低級アルキニルアミノ」の低級アルキニル部分は上記「低級アルキニル」と同様である。
「アシル」とは、炭素数1〜10の脂肪族アシル、炭素環カルボニルおよび複素環カルボニルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、ベンゾイル、シクロヘキサンカルボニル、ピリジンカルボニル、フランカルボニル、チオフェンカルボニル、ベンゾチアゾールカルボニル、ピラジンカルボニル、ピペリジンカルボニル、チオモルホリノ等が例示される。
「アシルアミノ」および「アシルオキシ」のアシル部分も上記と同様である。
「置換基を有していてもよいアシル」の置換基としては、置換基群αから選択される1以上の基が挙げられる。また、炭素環カルボニルおよび複素環カルボニルの環部分は、低級アルキル、置換基群α、および置換基群αから選択される1以上の基により置換された低級アルキルから選択される1以上の基により置換されていてもよい。
「シクロアルキル」とは炭素数3〜10、好ましくは炭素数3〜8、より好ましくは炭素数4〜8の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含する。
「シクロアルキル低級アルキル」、「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキル低級アルコキシ」、「シクロアルキルチオ」、「シクロアルキルアミノ」、「シクロアルキル低級アルキルアミノ」、「シクロアルキルスルファモイル」、「シクロアルキルスルホニル」、「シクロアルキルカルバモイル」、「シクロアルキル低級アルキルカルバモイル」、「シクロアルキル低級アルコキシカルボニル」および「シクロアルキルオキシカルボニル」のシクロアルキル部分も上記「シクロアルキル」と同様である。
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に1以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプチニル、シクロオクチニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含し、特にフェニルが好ましい。
「非芳香族縮合炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および「アリール」から選択される2個以上の環状基が縮合した非芳香族基を包含し、具体的にはインダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニル等が挙げられる。
「結合する炭素原子と一緒になって炭素環を形成する」とは、2個の置換基が一緒になって上記「シクロアルキル」または「シクロアルケニル」を形成することをいう。
「アリール低級アルキル」、「アリールオキシ」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールオキシカルボニルオキシ」、「アリール低級アルコキシカルボニル」、「アリールチオ」、「アリールアミノ」、「アリール低級アルコキシ」、「アリール低級アルキルアミノ」、「アリールスルホニル」、「アリールスルホニルオキシ」、「アリールスルフィニル」、「アリールスルファモイル」、「アリールカルバモイル」および「アリール低級アルキルカルバモイル」のアリール部分も上記「アリール」と同様である。
ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル等の非芳香族複素環式基;
テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソニル、クロマニル、クロメニル、オクタヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキセジニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、ジヒドロチエノジオキシニル、等の2環の縮合複素環式基;
カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、イミダゾキノリル、テトラヒドロカルバゾリル、等の3環の縮合複素環式基等を包含する。好ましくは5〜6員のヘテロアリールまたは非芳香族複素環式基である。
「含窒素芳香族複素環式基」とは、上記「複素環式基」のうち、少なくとも1個の窒素を含有する基であり、例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等の5〜6員のヘテロアリール;インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジン、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロベンゾフリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンズオキサジン等の2環の縮合複素環式基;カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、イミダゾキノリル等の3環の縮合複素環式基;ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル等を包含する。
上記「複素環式基」、「含窒素芳香族複素環式基」の結合手はいずれの環に位置していてもよい。
「含窒素芳香族複素単環式基」とは、上記「含窒素芳香族複素環式基」のうち、単環性のものをいう。例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等の5〜6員のヘテロアリール等を包含する。
上記「含窒素芳香族複素単環式基」の結合手はいずれの炭素原子上に位置していてもよい。
「ヘテロアリール」とは、上記「複素環式基」のうち、芳香族環式基であるものを包含する。「ヘテロアリール低級アルキル」、「ヘテロアリール低級アルコキシ」のヘテロアリール部分も同様である。
置換基群α(好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミノ、シアノ、低級アルキルアミノおよび/または低級アルキルチオ等)、
置換基群α、ヒドロキシイミノおよび低級アルコキシイミノからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキル(ここで置換基としては好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシおよび/または低級アルコキシカルボニル等)、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアミノ低級アルキル(ここで置換基としては好ましくはアシル、低級アルキルおよび/または低級アルコキシ等)、
ヒドロキシイミノ低級アルキル、
低級アルコキシイミノ低級アルキル、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルケニル(ここで置換基としては好ましくは低級アルコキシカルボニル、ハロゲンおよび/またはハロゲノ低級アルコキシカルボニル等)、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキニル(ここで置換基としては好ましくは低級アルコキシカルボニル等)、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ(ここで置換基としては好ましくはハロゲン、カルバモイル、低級アルキルカルバモイルおよび/またはヒドロキシ低級アルキルカルバモイル等)、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ低級アルコキシ、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルケニルオキシ(ここで置換基として好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよび/または低級アルキルアミノ等)、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ低級アルケニルオキシ、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ低級アルキニルオキシ、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルチオ、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルケニルチオ、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキニルチオ、
置換基群αから選択される1以上の基で置換された低級アルキルアミノ、
置換基群αから選択される1以上の基で置換された低級アルケニルアミノ、
置換基群αから選択される1以上の基で置換された低級アルキニルアミノ、
置換基群αおよび低級アルキリデンから選択される1以上の基で置換されていてもよいアミノオキシ、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアシル、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルファモイル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環式基、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい炭素環低級アルキル(例えばシクロアルキル低級アルキル、アリール低級アルキル等)、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルキル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい炭素環オキシ(例えばシクロアルキルオキシ、アリールオキシ等)
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環オキシ、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい炭素環低級アルコキシ(例えばシクロアルキル低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ等)、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい炭素環低級アルコキシカルボニル(例えばシクロアルキル低級アルコキシカルボニル、アリール低級アルコキシカルボニル等)、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルコキシカルボニル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい炭素環チオ(例えばシクロアルキルチオ、アリールチオ等)、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環チオ、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい炭素環アミノ(例えばシクロアルキルアミノ、アリールアミノ等)、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環アミノ、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい炭素環低級アルキルアミノ(例えばシクロアルキル低級アルキルアミノ、アリール低級アルキルアミノ等)、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルキルアミノ、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルファモイル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環スルファモイル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい炭素環スルホニル(例えばシクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル等)、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環スルホニル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい炭素環カルバモイル(例えばシクロアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル等)、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環カルバモイル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい炭素環低級アルキルカルバモイル(例えばシクロアルキル低級アルキルカルバモイル、アリール低級アルキルカルバモイル)、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルキルカルバモイル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル(例えばシクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル等)
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキレンジオキシ、
オキソ、アジド等が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
Ak4は置換基を有していてもよい低級アルキレン、置換基を有していてもよい低級アルケニレンまたは置換基を有していてもよい低級アルキニレンであり、
W1およびW3は各々独立してOまたはSであり、
W2は各々独立してO、SまたはNR5であり、
R5およびR6は各々独立して水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、炭素環低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルケニル、低級アルコキシ低級アルケニル、低級アルコキシカルボニル低級アルケニル、炭素環低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ低級アルキニル、低級アルコキシ低級アルキニル、低級アルコキシカルボニル低級アルキニル、炭素環低級アルキニルまたはアシルであり、
R7は水素または低級アルキルであり、
環Bが置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
pは1または2である)
で示される基から選択される1以上の基で置換されていてもよい。複数のW1、複数のW3、複数のR5等が存在する場合には、各々独立して異なっていてもよい。
(xii)において酸素原子は置換基R7に対してシスまたはトランスの関係であってよい。
(式中、Akは置換基を有していてもよい低級アルキレン、置換基を有していてもよい低級アルケニレンまたは置換基を有していてもよい低級アルキニレンであり、その他の各記号は前記と同義)
である。B環の置換基としては置換基群αから選択される1以上の基が好ましい。
R4のうち好ましくは、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシが挙げられる。
「低級アルキレンジオキシ」の低級アルキレン部分も上記「低級アルキレン」と同様である。
「低級アルケニレン」とは、任意の位置に二重結合を有する直鎖または分枝状の炭素数2〜10、好ましくは炭素数2〜6、より好ましくは炭素数2〜4の2価の炭素鎖を包含する。具体的にはビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、メチルプロペニレン、ペンテニレンおよびヘキセニレン等が挙げられる。
「低級アルキニレン」とは、任意の位置に三重結合を有し、さらに二重結合を有していてもよい、直鎖または分枝状の炭素数2〜10、より好ましくは炭素数2〜6、より好ましくは炭素数2〜4の2価の炭素鎖を包含する。具体的にはエチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレンおよびヘキシニレン等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい低級アルキレン」、「置換基を有していてもよい低級アルケニレン」、「置換基を有していてもよい低級アルキニレン」の置換基としては置換基群αが挙げられ、好ましくはハロゲン、ヒドロキシ等である。
式(I)において、「R3aおよびR3cが一緒になって環を形成していてもよい」とは、以下の式(I’’)
(式中、環Cは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、その他の記号は、式(I)の定義と同義である。)
を包含し、環Cの好ましい態様としては、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、シクロへキセン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラン等が挙げられる。
式(I)で示される化合物は、製薬上許容される塩を包含する。例えば、アルカリ金属(リチウム、ナトリウムまたはカリウム等)、アルカリ土類金属(マグネシウムまたはカルシウム等)、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸(塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸またはヨウ化水素酸等)、および有機酸(酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸等)との塩が挙げられる。特に塩酸、リン酸、酒石酸またはメタンスルホン酸等が好ましい。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
式(II)、(III)および(IV)で示される化合物についても同様の互変異性体が包含される。
式(I)、(II)、(III)または(IV)で示される本発明化合物は、例えば特許文献15または非特許文献1に記載の方法に準じて、または下記方法により製造することができる。
なお、下記すべての工程において、反応の障害となる置換基(例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボニル、カルボキシル等)を有する場合には、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Greene(John Wiley & Sons)等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去すればよい。
また、上記すべての工程について、実施する工程の順序を適宜変更することができ、各中間体を単離して次の工程に用いてもよい。
式(I)で示される化合物は、例えば以下に示す化合物vまたは化合物abの合成法に従って、製造することができる。
A−1)化合物vの合成
(式中、環Aは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
R1は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
R2aは水素、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいアシルであり、
R3cは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基である。)
トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、リチウムジイソプロピルアミド等の塩基の存在下で、プロピオン酸t−ブチル等の目的とするエステルとを反応させて得たエノラートに、クロロチタニウムトリイソプロポキシド等のチタニウム試薬を加え、公知の方法により調整できる化合物pを加えて、−80℃〜30℃、好ましくは−80℃〜0℃で、0.1時間〜24時間、好ましくは、0.1時間〜12時間反応させることにより化合物qをジアステレオ選択的に得ることができる。
第二工程
化合物qを、ジオキサン、メタノール、ジクロロメタン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸の存在下、0℃〜80℃、好ましくは0℃〜30℃で、0.5時間〜48時間、好ましくは、1時間〜24時間反応させることにより化合物rを得ることができる。
第三工程
化合物rを、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、ボラン、水素化ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤を加え、−80℃〜80℃、好ましくは−20℃〜30℃で、0.5時間〜48時間、好ましくは、1時間〜12時間反応させることにより化合物sを得ることができる。
化合物sを、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン等の溶媒中、2−ヨードキシ安息香酸等の酸化剤を加え、0℃〜80℃、好ましくは10℃〜40℃で、0.5時間〜48時間、好ましくは、1時間〜12時間反応させることにより化合物uを得ることができる。
なお、第三工程および第四工程において、化合物sおよび化合物uのアミンおよび/またはアルデヒド基は必要に応じてProtective Groups in organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons) 等に記載の方法で保護し、適時脱保護することができる。
第五工程
化合物uをジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により調整した保護基を有するイソチオシアネート(例えば、ベンゾイルイソチオシアネート)を加え、−30℃〜50℃、好ましくは−10℃〜25℃で、0.1時間〜12時間、好ましくは、0.1時間〜3時間反応させ、続いて、濃硫酸、濃硝酸等を加えて、0℃〜100℃、好ましくは0℃〜60℃で、0.5時間〜24時間、好ましくは、1時間〜12時間反応させることにより化合物vを得ることができる。
(式中、Rpは、アミンの保護基を表わし、
R3aは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
その他の記号は前記と同義である。)
上記化合物sのアミノ基を保護基で保護して調整できる化合物wをトルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、塩化オキザリル−ジメチルスルホキシドを用いるSwern酸化反応の条件下、または2−ヨードキシ安息香酸等のアルコール基の酸化剤を加え、0℃〜80℃、好ましくは10℃〜40℃で、0.5時間〜48時間、好ましくは、1時間〜12時間反応させることにより化合物xを得ることができる。
第二工程
化合物xをトルエン、エーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、−80℃〜50℃、好ましくは−20℃〜20℃にてメチルマグネシウムブロミド等の目的物に対応するグリニヤール試薬を加えて、0.2時間〜48時間、好ましくは、1時間〜24時間反応させることにより、化合物yを得ることができる。反応の際、四塩化チタンを加えることにより、収率が向上しうる。
化合物yをジメチルスルホキシド等の溶媒中、塩化オキザリル−ジメチルスルホキシド、または2−ヨードキシ安息香酸等のアルコール基の酸化剤を加え、0℃〜80℃、好ましくは10℃〜40℃で、0.5時間〜48時間、好ましくは、1時間〜6時間反応させることにより化合物aaを得ることができる。
第四工程
化合物aaをジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により調整した保護基を有するイソチオシアネート(例えば、ベンゾイルイソチオシアネート)を加え、−30℃〜50℃、好ましくは−10℃〜25℃で、0.1時間〜12時間、好ましくは、0.1時間〜3時間反応させ、続いて、濃硫酸、濃硝酸等を加えて、0℃〜100℃、好ましくは0℃〜60℃で、0.5時間〜12時間、好ましくは、1時間〜6時間反応させることにより化合物abを得ることができる。
R2aおよびR2bは各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいアシルであり、
R3aおよびR3bは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
Lはハロゲンまたは低級アルキルスルホニルオキシ基等の脱離基であり、
その他の記号は前記と同義である。)
市販または公知の方法により調整できる化合物aを、トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下にN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩またはそのフリー体を−40℃〜60℃、好ましくは−20℃〜30℃で、0.1時間〜24時間、好ましくは、0.3時間〜6時間反応させることにより化合物bを得ることができる。
第二工程
化合物bをエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、−80℃〜50℃、好ましくは−20℃〜20℃にてシクロへキシルマグネシウムブロミド等の目的物に対応するグリニヤール試薬を加えて、0.2時間〜48時間、好ましくは、1時間〜24時間反応させることにより、化合物cを得ることができる。
なお、第一工程および第二工程において、第二工程の反応によって化合物aから化合物cを直接に得られる場合は、第一工程を行なわなくてもよい。
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により合成できるR3aR3bCHPPh3L等(例えば、メチルトリフェニルホスホニウムヨージド等)に、n−ブチルリチウム等のアルキル金属試薬などの強塩基を加え、目的物に対応するWittig試薬を調整し、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒に溶解した化合物cを、−40℃〜60℃、好ましくは−20℃〜30℃を加え、0.1時間〜24時間、好ましくは、0.3時間〜6時間反応させることにより化合物dを得ることができる。
第四工程
化合物dをトルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、水等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、チオホスゲンまたはヨウ素、チオシアン酸塩を加えて1時間〜72時間、好ましくは、6時間〜48時間反応させることにより、化合物eを得ることができる。反応の際、必要に応じて、適量の相間異動触媒(例えば、テトラn−ブチルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミド等)を入れて反応させることができる
第五工程
化合物eをトルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、R2aR2b−アミンを加えて0℃〜120℃、好ましくは20℃〜80℃にて1時間〜72時間、好ましくは、6時間〜48時間反応させることにより、化合物fを得ることができる。
第一工程
市販または公知の方法により調整できる化合物gをトルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン等の塩基の存在下に、エチニル−Rxならびにトリスベンジリデンアセトンジパラジウム、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムまたは系内で調整されるPd(0)触媒および、トリt−ブチルホスフィン、ジシクロへキシルビフェニルホスフィン等の配位子を加え、さらにヨウ化銅を加え、20℃〜120℃、好ましくは30℃〜80℃で、0.1時間〜24時間、好ましくは、0.1時間〜12時間反応させることにより化合物hを得ることができる。
第二工程
化合物hをジメチルスルホキシドに溶解し、ヨウ素を加え、20℃〜200℃、好ましくは100℃〜180℃で、0.1時間〜24時間、好ましくは、1時間〜12時間反応させることにより化合物iを得ることができる。
第三工程
Chem. Lett., 3, 373-376 (1990) に記載の方法に準じて、化合物iをメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の溶媒中、水および水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の塩基の存在下、20℃〜100℃、好ましくは50℃〜100℃で、0.5時間〜24時間、好ましくは、1時間〜12時間反応させることにより化合物jを得ることができる。
酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸の存在下、化合物jに2−クロロアセトニトリルおよび濃硫酸を加え、−20℃〜100℃、好ましくは0℃〜40℃で、0.2時間〜24時間、好ましくは、1時間〜12時間反応させることにより化合物kを得ることができる。
第五工程
メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の溶媒中、化合物kに酢酸およびチオウレアを加え、−20℃〜100℃、好ましくは0℃〜40℃で、0.2時間〜24時間、好ましくは、1時間〜12時間反応させることにより化合物lを得ることができる。
第四工程および第五工程は、Synthesis, 12, 1709-1712 (2000) に記載の方法に準じて行なうことができる。
第六工程
化合物lをテトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒中、ボラン、水素化ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤を加え、−80℃〜100℃、好ましくは−20℃〜40℃で、0.2時間〜24時間、好ましくは、1時間〜12時間反応させることにより化合物mを得ることができる。
化合物mをジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、または混合溶媒中、市販または公知の方法により調整した保護基を有するイソチオシアネート(例えば、ベンゾイルイソチオシアネート)を加え、−30℃〜50℃、好ましくは−10℃〜25℃で、0.5時間〜24時間、好ましくは、0.5時間〜12時間反応させることにより化合物nを得ることができる。
第八工程
化合物nをジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、オキザリルクロリド、塩化チオニル等と触媒量のN,N,−ジメチルホルムアミドを加え、または1−クロロ−2−トリメチルプロペニルアミン等のクロロ化試薬を加え、0℃〜100℃、好ましくは20℃〜50℃で、0.5時間〜72時間、好ましくは、0.5時間〜12時間反応させることにより化合物oを得ることができる。
上記化合物jは以下の方法によっても合成することができる。
(式中、Pcはカルボン酸の保護基であり、その他の各記号は前記と同義である。)
第一工程
市販または公知の方法により調整できる化合物caをトルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、Rxマグネシウムブロミドなどの対応するグリニヤール試薬を−80℃〜30℃、好ましくは−40℃〜10℃で、0.1時間〜24時間、好ましくは、0.1時間〜12時間反応させることにより化合物cbを得ることができる。
第二工程
通常の方法により、カルボン酸の保護基Pcを脱保護反応に付すことにより、化合物jを得ることができる。
式(III)で示される化合物は、例えば以下に示す化合物aiまたは化合物alの合成法に従って製造することができる。
C−1)化合物aiの合成
(式中、R11は置換されていてもよいアリールであり、
Ryは、ハロゲノ低級アルキルであり、
R3dは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
その他の各記号は前記と同義である。)
市販または公知の方法により調整できる化合物acに、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、2−アミノ−2−フェニルエタノール等の目的とする化合物に対応する試薬および、触媒量の硫酸、ピリジニウムパラトルエンスルホン酸等の酸の存在下、50℃〜200℃、好ましくは80℃〜150℃で、1時間〜48時間、好ましくは、2時間〜24時間、脱水条件下で反応させることにより化合物adを得ることができる。
第二工程
化合物adをエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、−80℃〜50℃、好ましくは−80℃〜0℃にての目的物に対応するビニルリチウム試薬を加えて、0.2時間〜24時間、好ましくは、0.5時間〜12時間反応させることにより、化合物aeを得ることができる。
ビニルリチウム試薬は、目的とするテトラビニルスズに、ブチルリチウム等のアルキルリチウム試薬を添加することによって調整することができる。
化合物aeを、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、ボラン試薬を加え、0℃〜60℃、好ましくは20℃〜50℃にて0.2時間〜12時間、好ましくは、0.5時間〜6時間反応させ、水酸化ナトリウム水溶液等のアルカリ水および、過酸化水素水を添加し、0.5時間〜12時間反応させることにより、化合物afを得ることができる。
第四工程
化合物afをメタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、Pd(OH)2、Pd−C等のパラジウム触媒を加えて、水素気流下で、0℃〜60℃、好ましくは20℃〜50℃にて1時間〜24時間、好ましくは、1時間〜12時間反応させることにより、化合物agを得ることができる。
第五工程
化合物agをジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により調整した保護基を有するイソチオシアネート(例えば、ベンゾイルイソチオシアネート)を加え、−30℃〜70℃、好ましくは0℃〜50℃で、1時間〜12時間、好ましくは、1時間〜6時間反応させることにより化合物ahを得ることができる。
第六工程
化合物ahをジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、オキザリルクロリド、塩化チオニル等と触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを加え、または1−クロロ−2−トリメチルプロペニルアミン等のクロロ化試薬を加え、0℃〜100℃、好ましくは10℃〜50℃で、0.5時間〜72時間、好ましくは、0.5時間〜6時間反応させることにより化合物aiを得ることができる。
トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下で、対応するフェニルアルキルケトン(例えば、アセトフェノン等)を反応させて得たエノラートに、公知の方法により調整できる化合物pを加えて、−80℃〜30℃、好ましくは−80℃〜0℃で、0.1時間〜24時間、好ましくは、0.1時間〜12時間反応させることにより化合物ajを立体選択的に得ることができる。
第二工程
第一工程で得られた化合物ajに塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸等を加え、0℃〜60℃、好ましくは0℃〜30℃で、0.1時間〜24時間、好ましくは、0.5時間〜12時間反応させることにより化合物akを得ることができる。
第三工程
化合物akをジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により調整した保護基を有するイソチオシアネート(例えば、ベンゾイルイソチオシアネート)を加え、−30℃〜70℃、好ましくは−20℃〜50℃で、0.1時間〜12時間、好ましくは、0.1時間〜6時間反応させ、続いて、溶媒を留去した後に濃硫酸、濃硝酸等を加え−30℃〜70℃、好ましくは−20℃〜50℃で、1時間〜12時間、好ましくは、1時間〜6時間反応させることにより化合物alを得ることができる。
化合物(IV)は、例えば以下に示す化合物ao、化合物beまたは化合物bhの合成法に従って製造することができる。
D−1)化合物aoの合成
(式中、RzaおよびRzbは、各々独立して置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、または、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素環を形成し、
その他の各記号は前記と同義である。)
トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下で、対応するアルキルケトン(例えば、3−メチル−2−ブタノン等)を反応させて得たエノラートに、公知の方法により調整できる化合物pを加えて、−80℃〜30℃、好ましくは−80℃〜0℃で、0.1時間〜24時間、好ましくは、0.1時間〜12時間反応させることにより化合物amを立体選択的に得ることができる。
第二工程
第一工程で得られた化合物amに塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸等を加え、0℃〜60℃、好ましくは0℃〜30℃で、0.1時間〜24時間、好ましくは、0.5時間〜12時間反応させることにより化合物anを得ることができる。
第三工程
化合物anをジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により調整した保護基を有するイソチオシアネート(例えば、ベンゾイルイソチオシアネート)を加え、−30℃〜70℃、好ましくは−20℃〜50℃で、0.1時間〜12時間、好ましくは、0.1時間〜6時間反応させ、続いて、溶媒を留去した後に濃硫酸、濃硝酸等を加え−30℃〜70℃、好ましくは−20℃〜50℃で、1時間〜12時間、好ましくは、1時間〜6時間反応させることにより化合物aoを得ることができる。
(式中、各記号は前記と同義である。)
第一工程
トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、臭化アリルマグネシウムなどの対応するグリニヤー試薬を−80℃〜30℃、好ましくは−80℃〜0℃で、0.1時間〜24時間、好ましくは、0.1時間〜12時間反応させることにより化合物amを立体選択的に得ることができる。
第二工程
第一工程で得られた化合物baにメタノール、エタノール、水等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、塩化水素溶液を加え、−20℃〜80℃、好ましくは0℃〜30℃で、0.1時間〜24時間、好ましくは、0.1時間〜12時間反応させることにより化合物bbを得ることができる。
化合物bbをジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により調整した保護基を有するイソチオシアネート(例えば、ベンゾイルイソチオシアネート)を加え、−30℃〜70℃、好ましくは−20℃〜50℃で、0.1時間〜12時間、好ましくは、0.1時間〜6時間反応させることにより、化合物bcを得ることができる。
第四工程
化合物bcをジクロロメタンなどの溶媒中、ヨウ素、臭素、NBS等のハロゲニウム陽イオン源を加え、−20℃〜40℃、好ましくは0℃〜20℃で、0.1時間〜12時間、好ましくは、0.1時間〜6時間反応させることにより化合物bdを得ることができる。
第五工程
化合物bdをジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエンなどの溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどの塩基を加え、20℃〜100℃、好ましくは40℃〜80℃で、0.1時間〜24時間、好ましくは、1時間〜12時間反応させることにより化合物bdを得ることができる。
(式中、各記号は前記と同義である。)
第一工程
トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、アミノ基を適宜保護基で保護した化合物bbをアクリル酸エチルとグラブス試薬を加え、オレフィンメタセシス反応に付すことにより化合物bfを得ることができる。反応温度は−20℃〜60℃、好ましくは0℃〜30℃であり、反応時間は0.5時間〜24時間、好ましくは、1時間〜12時間である。
第二工程
化合物bfをジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により調整した保護基を有するイソチオシアネート(例えば、ベンゾイルイソチオシアネート)を加え、−30℃〜70℃、好ましくは−20℃〜50℃で、0.1時間〜12時間、好ましくは、0.1時間〜6時間反応させることにより、化合物bgを得ることができる。
第三工程
化合物bgをジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエンなどの溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ナトリウムなどを加えて還元反応に付し、−80℃〜0℃、好ましくは−80℃〜−20℃で、0.1時間〜12時間、好ましくは、0.1時間〜3時間反応させることにより化合物bhを得ることができる。
化合物bhは適当な反応に付すことにより、アルコール基をさらに変換することが可能である。
次に示すのは置換基の変換による化合物ab−2の合成
(式中、PaおよびPbはアミノ保護基、その他の各記号は前記と同義である。)
である。
テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン等の溶媒中、化合物ab−1にトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、酢酸パラジウム、または系内で調製されるパラジウム(0)等とトリtert−ブチルホスフィン、ジシクロヘキシルビフェニルホスフィン等のホスフィン配位子を加え、−10℃〜30℃にてリチウムヘキサメチルジシラジド、ベンゾフェノンイミン等の目的とする化合物に対応する置換基を有する試薬を加え、30℃〜120℃、好ましくは50℃〜100℃で0.5時間〜48時間、好ましくは3時間〜20時間、反応させることにより化合物af−1を得ることが出来る。
アミノ保護基としてはProtective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の方法で脱保護できる置換基であればよく、例えば低級アルコキシカルボニル、低級アルケニルオキシカルボニル、トリアルキルシリル、アシル、メタンスルホニル、トリフルオロエタンスルホニル、トルエンスルホニル等が挙げられる。
以下は置換基の変換による化合物ab−4の合成
(式中、各記号は前記と同義である。)
である。
酢酸および水の混合溶媒中、化合物ab−3に鉄を加え、20℃〜120℃、好ましくは50℃〜80℃で0.5時間〜48時間、好ましくは6時間〜20時間反応させることにより、化合物ab−4を得ることが出来る。
その他、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール等の溶媒中、化合物ab−3に10%パラジウム/炭素等の接触還元触媒を加え、常圧〜5気圧、好ましくは常圧〜2気圧の水素雰囲気下、30℃〜120℃、好ましくは50℃〜80℃で0.5時間〜48時間、好ましくは6時間〜20時間反応させる、または、Comprehensive Organic Transformations, Richard C Larock (Mcgraw-Hill)記載の方法によっても化合物ab−4を得ることが出来る。
式(I’):
において
1)環A’がフェニルまたは含窒素芳香族複素環式基である化合物(以下、環A’がA’1である化合物とする)、
環A’がフェニル、ピリジル、インドリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾピラゾリルまたはベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、またはジヒドロベンゾジオキソラニルである化合物(以下、環A’がA’2である化合物とする)、
環A’がフェニルである化合物(以下、環A’がA’3である化合物とする)、
環A’がピリジルである化合物(以下、環A’がA’4である化合物とする)、
2)R1が置換基を有していてもよい低級アルキルである化合物(以下、R1がR1−1である化合物とする)、
R1がメチルである化合物(以下、R1がR1−2である化合物とする)、
3)R2aおよびR2bが各々独立して水素、低級アルキルまたはアシルである化合物(以下、R2aおよびR2bがR2−1である化合物とする)、
R2aおよびR2bが共に水素である化合物(以下、R2aおよびR2bがR2−2である化合物とする)、
4)R3aおよびR3cが各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルまたはアミノである化合物(以下、R3aおよびR3cがR3−1である化合物とする)、
R3aまたはR3cがハロゲンまたは低級アルキルから選ばれる同一の置換基である化合物(以下、R3aおよびR3cがR3−2である化合物とする)、
R3aおよびR3cが全て水素である化合物(以下、R3aおよびR3cがR3−3である化合物とする)、
nが0〜2であり、R4が各々独立してハロゲンである化合物(以下、R4がR4−2である化合物とする)、
6)Gが上記(ii)、(iv)、(v)、(x)、(xiii)または(xiv)である化合物(以下、GがG1である化合物とする)、
Gが上記(ii'), (ii'')、(iv')、(v')、(x')、(xiii')または(xiv')である化合物(以下、GがG2である化合物とする)、
Gが上記(ii'), (ii'')、(iv')、(v')、(x')、(xiii')または(xiv')であり、環Bが置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいピラジニル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいイソキサゾリル、置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル、置換基を有していてもよいチアゾロピリジル、置換基を有していてもよいキノリル、置換基を有していてもよいイソキノリルまたは置換基を有していてもよいナフチリジニル、置換基を有していてもよいキナゾリニルまたは置換基を有していてもよいピリドピリミジニルである(ここで置換基とは置換基群αおよび置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択される1〜3個の基である)化合物(以下、GがG3である化合物とする)、
Gが上記(ii')であり、環Bが置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいピラジニル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいイソキサゾリル、置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル、置換基を有していてもよいチアゾロピリジル、置換基を有していてもよいキノリル、置換基を有していてもよいイソキノリルまたは置換基を有していてもよいナフチリジニル、置換基を有していてもよいキナゾリニルまたは置換基を有していてもよいピリドピリミジニルである(ここで置換基とは置換基群αおよび置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択される1〜3個の基である)化合物(以下、GがG4である化合物とする)、
Gが上記(ii')であり、R5が水素または低級アルキルであり、W1がOであり、環Bが置換基を有していてもよいピリジルまたは置換基を有していてもよいピラジニルである(ここで置換基とは置換基群αおよび置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択される1〜3個の基である)化合物(以下、GがG5である化合物とする)、
(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'2,R1-1,R2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2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5)。
において
1)環A’がフェニルまたは含窒素芳香族複素環式基である化合物(以下、環A’がA’1である化合物とする)、
環A’がフェニル、ピリジル、インドリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾピラゾリルまたはベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキソラニルである化合物(以下、環A’がA’2である化合物とする)、
環A’がフェニルである化合物(以下、環A’がA’3である化合物とする)、
環A’がピリジルである化合物(以下、環A’がA’4である化合物とする)、
Rxが置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいピラジニル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいイソキサゾリル、置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル、置換基を有していてもよいチアゾロピリジル、置換基を有していてもよいキノリル、置換基を有していてもよいイソキノリルまたは置換基を有していてもよいナフチリジニル、置換基を有していてもよいキナゾリニルまたは置換基を有していてもよいピリドピリミジニルである化合物(以下、RxがRx−2である化合物とする)、
Rxがシクロへキシル、ピロリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニルである化合物(以下、RxがRx−3である化合物とする)、
3)R2aおよびR2bが各々独立して水素、低級アルキルまたはアシルである化合物(以下、R2aおよびR2bがR2−1である化合物とする)、
R2aおよびR2bが共に水素である化合物(以下、R2aおよびR2bがR2−2である化合物とする)、
4)R3aおよびR3bが各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルまたはアミノである化合物(以下、R3aおよびR3bがR3−1である化合物とする)、
R3aおよびR3bが一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロへキシルを形成する化合物(以下、R3aおよびR3bがR3−2である化合物とする)、
R3aおよびR3bがハロゲンまたは低級アルキルから選ばれる同一の置換基である化合物(以下、R3aおよびR3bがR3−3である化合物とする)、
R3aおよびR3bが全て水素である化合物(以下、R3aおよびR3bがR3−4である化合物とする)、
nが0〜2であり、R4が各々独立してハロゲンである化合物(以下、R4がR4−2である化合物とする)、
6)Gが上記(ii)、(iv)、(v)、(x)、(xiii)または(xiv)である化合物(以下、GがG1である化合物とする)、
Gが上記(ii'), (ii'')、(iv')、(v')、(x')、(xiii')または(xiv')である化合物(以下、GがG2である化合物とする)、
Gが上記(ii'), (ii'')、(iv')、(v')、(x')、(xiii')または(xiv')であり、環Bが置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいピラジニル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいイソキサゾリル、置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル、置換基を有していてもよいチアゾロピリジル、置換基を有していてもよいキノリル、置換基を有していてもよいイソキノリルまたは置換基を有していてもよいナフチリジニル、置換基を有していてもよいキナゾリニルまたは置換基を有していてもよいピリドピリミジニルである(ここで置換基とは置換基群αおよび置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択される1〜3個の基である)化合物(以下、GがG3である化合物とする)、
Gが上記(ii')であり、環Bが置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいピラジニル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいイソキサゾリル、置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル、置換基を有していてもよいチアゾロピリジル、置換基を有していてもよいキノリル、置換基を有していてもよいイソキノリルまたは置換基を有していてもよいナフチリジニル、置換基を有していてもよいキナゾリニルまたは置換基を有していてもよいピリドピリミジニルである(ここで置換基とは置換基群αおよび置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択される1〜3個の基である)化合物(以下、GがG4である化合物とする)、
Gが上記(ii')であり、R5が水素または低級アルキルであり、W1がOであり、環Bが置換基を有していてもよいピリジルまたは置換基を有していてもよいピラジニルである(ここで置換基とは置換基群αおよび置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択される1〜3個の基である)化合物(以下、GがG5である化合物とする)、
(A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G1)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G2)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G3)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G4)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G5)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G1)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G2)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G3)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G4)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G5)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G1)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G5)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G1)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G2)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G3)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G4)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G5)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G1)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G2)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G3)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G4)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G5)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G1)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G5)、(A'1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,Rx-3,R2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-1,G3)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G1)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G5)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G1)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G2)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G3)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G4)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G5)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G1)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G2)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G3)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G4)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G5)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G1)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G5)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G1)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G2)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G3)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G4)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G5)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G1)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G2)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G3)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G4)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G5)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G1)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G5)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G1)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G2)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G3)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G4)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G5)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G1)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G2)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G3)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G4)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G5)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G1)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G5)。
において
1)環A’がフェニルまたは含窒素芳香族複素環式基である化合物(以下、環A’がA’1である化合物とする)、
環A’がフェニル、ピリジル、インドリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾピラゾリルまたはベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキソラニルである化合物(以下、環A’がA’2である化合物とする)、
環A’がフェニルである化合物(以下、環A’がA’3である化合物とする)、
環A’がピリジルである化合物(以下、環A’がA’4である化合物とする)、
Ryがトリフルオロメチルである化合物(以下、RyがRy−2である化合物とする)、
3)R2aおよびR2bが各々独立して水素、低級アルキルまたはアシルである化合物(以下、R2aおよびR2bがR2−1である化合物とする)、
R2aおよびR2bが共に水素である化合物(以下、R2aおよびR2bがR2−2である化合物とする)、
4)R3a、R3b、R3cおよびR3dが各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルまたはアミノである化合物(以下、R3a、R3b、R3cおよびR3dがR3−1である化合物とする)、
R3aおよびR3b、またはR3cおよびR3dが一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロへキシルを形成する化合物(以下、R3a、R3b、R3cおよびR3dがR3−2である化合物とする)、
R3aおよびR3b、またはR3cおよびR3dがハロゲンまたは低級アルキルから選ばれる同一の置換基である化合物(以下、R3a、R3b、R3cおよびR3dがR3−3である化合物とする)、
R3a、R3b、R3cおよびR3dが全て水素である化合物(以下、R3a、R3b、R3cおよびR3dがR3−4である化合物とする)、
nが0〜2であり、R4が各々独立してハロゲンである化合物(以下、R4がR4−2である化合物とする)、
6)Gが上記(ii)、(iv)、(v)、(x)、(xiii)または(xiv)である化合物(以下、GがG1である化合物とする)、
Gが上記(ii'), (ii'')、(iv')、(v')、(x')、(xiii')または(xiv')である化合物(以下、GがG2である化合物とする)、
Gが上記(ii'), (ii'')、(iv')、(v')、(x')、(xiii')または(xiv')であり、環Bが置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいピラジニル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいイソキサゾリル、置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル、置換基を有していてもよいチアゾロピリジル、置換基を有していてもよいキノリル、置換基を有していてもよいイソキノリルまたは置換基を有していてもよいナフチリジニル、置換基を有していてもよいキナゾリニルまたは置換基を有していてもよいピリドピリミジニルである(ここで置換基とは置換基群αおよび置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択される1〜3個の基である)化合物(以下、GがG3である化合物とする)、
Gが上記(ii')であり、環Bが置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいピラジニル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいイソキサゾリル、置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル、置換基を有していてもよいチアゾロピリジル、置換基を有していてもよいキノリル、置換基を有していてもよいイソキノリルまたは置換基を有していてもよいナフチリジニル、置換基を有していてもよいキナゾリニルまたは置換基を有していてもよいピリドピリミジニルである(ここで置換基とは置換基群αおよび置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択される1〜3個の基である)化合物(以下、GがG4である化合物とする)、
Gが上記(ii')であり、R5が水素または低級アルキルであり、W1がOであり、環Bが置置換基を有していてもよいピリジルまたは置換基を有していてもよいピラジニルである(ここで置換基とは置換基群αおよび置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択される1〜3個の基である)化合物(以下、GがG5である化合物とする)、
(A'1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G1)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G2)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G3)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G4)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G5)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G1)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G2)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G3)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G4)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G5)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G1)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G5)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G1)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G2)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G3)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G4)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G5)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G1)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G2)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G3)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G4)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G5)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G1)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G5)、(A'2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'2,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'2,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'2,Ry-1,R2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2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G1)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G2)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G3)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G4)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G5)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G1)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G2)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G3)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G4)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G5)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G1)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G5)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G1)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G2)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G3)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G4)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G5)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G1)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G2)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G3)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G4)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G5)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G1)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G5)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G1)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G2)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G3)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G4)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G5)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G1)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G2)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G3)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G4)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G5)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G1)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G5)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G1)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G2)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G3)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G4)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G5)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G1)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G2)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G3)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G4)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G5)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G1)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G5)。
においてRzaおよびRzbが各々独立して水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキルであり、
1)環A’がフェニルまたは含窒素芳香族複素環式基である化合物(以下、環A’がA’1である化合物とする)、
環A’がフェニル、ピリジル、インドリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾピラゾリルまたはベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキソラニルである化合物(以下、環A’がA’2である化合物とする)、
環A’がフェニルである化合物(以下、環A’がA’3である化合物とする)、
環A’がピリジルである化合物(以下、環A’がA’4である化合物とする)、
R1がメチルである化合物(以下、R1がR1−2である化合物とする)、
3)R2aおよびR2bが各々独立して水素、低級アルキルまたはアシルである化合物(以下、R2aおよびR2bがR2−1である化合物とする)、
R2aおよびR2bが共に水素である化合物(以下、R2aおよびR2bがR2−2である化合物とする)、
4)R3cおよびR3dが各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルまたはアミノである化合物(以下、R3cおよびR3dがR3−1である化合物とする)、
R3cおよびR3dがハロゲンまたは低級アルキルから選ばれる同一の置換基である化合物(以下、R3cおよびR3dがR3−2である化合物とする)、
R3cおよびR3dが全て水素である化合物(以下、R3cおよびR3dがR3−3である化合物とする)、
nが0〜2であり、R4が各々独立してハロゲンである化合物(以下、R4がR4−2である化合物とする)、
6)Gが上記(ii)、(iv)、(v)、(x)、(xiii)または(xiv)である化合物(以下、GがG1である化合物とする)、
Gが上記(ii'), (ii'')、(iv')、(v')、(x')、(xiii')または(xiv')である化合物(以下、GがG2である化合物とする)、
Gが上記(ii'), (ii'')、(iv')、(v')、(x')、(xiii')または(xiv')であり、環Bが置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいピラジニル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいイソキサゾリル、置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル、置換基を有していてもよいチアゾロピリジル、置換基を有していてもよいキノリル、置換基を有していてもよいイソキノリルまたは置換基を有していてもよいナフチリジニル、置換基を有していてもよいキナゾリニルまたは置換基を有していてもよいピリドピリミジニルである(ここで置換基とは置換基群αおよび置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択される1〜3個の基である)化合物(以下、GがG3である化合物とする)、
Gが上記(ii')であり、環Bが置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいピラジニル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいイソキサゾリル、置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル、置換基を有していてもよいチアゾロピリジル、置換基を有していてもよいキノリル、置換基を有していてもよいイソキノリルまたは置換基を有していてもよいナフチリジニル、置換基を有していてもよいキナゾリニルまたは置換基を有していてもよいピリドピリミジニルである(ここで置換基とは置換基群αおよび置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択される1〜3個の基である)化合物(以下、GがG4である化合物とする)、
Gが上記(ii')であり、R5が水素または低級アルキルであり、W1がOであり、環Bが置換基を有していてもよいピリジルまたは置換基を有していてもよいピラジニルである(ここで置換基とは置換基群αおよび置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択される1〜3個の基である)化合物(以下、GがG5である化合物とする)、
(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'2,R1-1,R2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2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5)。
本発明化合物をヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常0.1μg〜1g/日であり、好ましくは0.01〜200mg/日であり、非経口投与の場合には通常1μg〜10g/日であり、好ましくは0.1〜2g/日である。
実施例中、各略号の意味は以下の通りである。
Me メチル
Et エチル
iPr、Pri イソプロピル
tBu t−ブチル
Ph フェニル
Bn ベンジル
Bz ベンゾイル
Boc t−ブトキシカルボニル
Fmoc 9-フルオレニルメチルオキシカルボニル
Trt トリチル
TFA トリフルオロアセチル
DMAC ジメチルアセトアミド
THF テトラヒドロフラン
DMSO ジメチルスルホキシド
DMT−MM 4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロライド
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
mCPBA メタクロロ過安息香酸
第二世代グラブス触媒 ベンジリデン[1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−イミダゾリヂニリデン]ジクロロ(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム
(メソッドA)
カラム:Waters XBridge C18 5μm
サイズ:4.6x50mm
流速:3mL/分
カラムオーブン:50℃
UV検出波長:PDA(254nm)
3分間、10%−100%溶媒(0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液)のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒(0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液)を維持した。
(メソッドB)
カラム:Shimadzu Shim−pack XR−ODS 50L×3.0
サイズ:50x3.0mm
流速:1.6mL/分
カラムオーブン:50℃
UV検出波長:PDA(254nm)
3分間、10%−100%溶媒(0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液)のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒(0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液)を維持した。
化合物(10)(7.17 g)をテトラヒドロフラン(70.0 ml)に溶解し、1−エチニル−4−メトキシベンゼン(5.63 g)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(4.10 g)、ヨウ化銅(338 mg)、ジイソプロピルアミン(70.0 ml)を加え、30分間、還流攪拌した。溶媒を減圧留去し、ジクロロメタンを加え、不溶物を除去した。カラムクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタンおよびn−ヘキサンを加えて析出した固体を濾取し、化合物(11)(8.99 g)を得た。
1H−NMR(DMSO-d6)δ: 3.81 (3H, s), 7.02 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.71 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.30 (1H, s).
第二工程
化合物(11)(1.00 g)をジメチルスルホキシド(10.0 ml)に溶解し、ヨウ素(501 mg)を加え、2時間、165℃で加熱攪拌した。反応溶媒から酢酸エチルを用いて抽出し、チオ硫酸ナトリウム水溶液、および蒸留水で洗浄した。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にジクロロメタンおよびジイソプロピルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、化合物(12)(532 mg)を得た。
1H−NMR(DMSO-d6)δ: 3.89 (3H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.91 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.33 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.58-8.61 (2H, m).
化合物(12)(2.00 g)をエタノール(10.0 ml)に溶解し、水酸化カリウム(7.87 g)、および蒸留水(10.0 ml)を加え、3時間、還流攪拌した。反応溶液から蒸留水および水酸化カリウム水溶液を用いて抽出し、クロロホルムにより洗浄した。分取した水相を塩酸により中和した後、クロロホルム・メタノール混合溶液で有機相に抽出した。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を減圧留去し、化合物(13)(2.02 g)を得た。得られた化合物(13)(2.02 g)に2−クロロアセトニトリル(10.1 ml)、酢酸(12.8 ml)、および濃硫酸(12.8 ml)を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液を氷水に入れ、析出した固体を濾取し、化合物(14)(2.34 g)を得た。
1H−NMR(DMSO-d6)δ: 3.74 (30H, s), 4.26 (2H, dd, J = 20.5, 13.1 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.62 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.14 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.25 (1H, s), 9.22 (1H, s).
第四工程
化合物(14)(2.34 g)にチオウレア(564 mg)、エタノール(12.0 ml)、および酢酸(2.40 ml)を加え、80℃で一晩過熱攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に蒸留水を加えて析出した固体を濾取し、化合物(15)(4.76 g)を得た。
1H−NMR(DMSO-d6)δ: 3.75 (3H, s), 3.89 (2H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.22 (2H, br s), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.58 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.34 (1H, s).
化合物(15)(455 mg)をテトラヒドロフラン(5.00 ml)に溶解し、0.99mol/Lボラン・テトラヒドロフラン錯体(10.0 ml)を加えた。0℃で1時間攪拌した後、さらに室温で3時間攪拌した。反応溶液に2mol/L塩酸(6.8 ml)を加え、溶媒を濃縮し、不溶物を濾別した。得られたろ液から、蒸留水で抽出し、ジクロロメタンにより洗浄した。得られた水相を塩酸により中和し、ジクロロメタン・メタノール混合溶液を用いて抽出し、溶媒を減圧留去し、化合物(16)(300 mg)を得た。
1H−NMR(DMSO-d6)δ: 3.71 (3H, s), 3.83 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.04 (1H, d, J = 6.6 Hz), 5.10 (1H, s), 5.75 (2H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.04 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.34 (1H, s).
第六工程
化合物(16)(300 mg)をアセトン(3.00 ml)に溶解し、ベンゾイルイソチオシアネート(187 mg)を加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、クロマトグラフィーを用いて精製し、化合物(17)(470 mg)を得た。
1H−NMR(DMSO-d6)δ: 3.76 (3H, s), 4.54 (2H, s), 5.42 (1H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.53 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.64 (2H, dd, J = 13.6, 7.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.98 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.22 (1H, s), 8.31 (2H, s), 11.20 (1H, s), 12.15 (1H, s).
化合物(17)(31.2 mg)をジクロロメタン(1.00 ml)に溶解し、1−クロロ−2−トリメチルプロペニルアミン(0.0183 ml)を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液から、ジクロロメタンを用いて抽出し、蒸留水で洗浄した後、溶媒を減圧留去することにより、化合物(18)(15.6 mg)を得た。
1H−NMR(DMSO-d6)δ: 3.74 (3H, s), 3.97 (2H, dd, J = 20.2, 11.6 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.68 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.08 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.36 (1H, s).
第八工程
化合物(18)(320 mg)をメタノール(3.00 ml)に溶解し、ヒドラジン一水和物(0.107 ml)を加え、40℃で3時間攪拌した後、さらに室温で14時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、カラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物(19)(128 mg)を得た。
1H−NMR(DMSO-d6)δ: 3.71 (3H, s), 3.93 (2H, s), 6.78 (2H, s), 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.58 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.32 (1H, s).
化合物(19)(120 mg)をジクロロメタン(1.20 ml)に溶解し、ジ−t−ブチルジカーボネート(564 mg)を加え、室温で6時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、カラムクロマトグラフィーにより精製を行い、化合物(20)(105 mg)を得た。
1H−NMR(DMSO-d6)δ: 1.41 (9H, s), 3.72 (3H, s), 3.90 (2H, dd, J = 22.7, 12.6 Hz), 6.89 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.10 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 9.1 Hz).
第十工程
化合物(20)(106 mg)をメタノールに溶解し、10%パラジウムカーボン(52.5 mg)を加え、水素雰囲気下で5時間攪拌した。セライトろ過により不溶物を除去し、溶媒を減圧留去することにより、化合物(21)(98.7 mg)を得た。
1H−NMR(DMSO-d6)δ: 1.40 (9H, s), 3.70-3.73 (4H, m), 3.84 (1H, d, J = 11.4 Hz), 6.85-6.89 (3H, m), 6.96-6.99 (2H, m), 7.20 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.8 Hz).
2.0mol/Lリチウムジイソプロピルアミドのノルマルヘプタン/エチルベンゼン/テトラヒドロフラン(16.2 ml) 溶液を−78℃で攪拌しながら、プロピオン酸t−ブチル(4.73 ml) のテトラヒドロフラン(10 ml) 溶液を 10分間かけて滴下した。−78℃で 1時間20分間攪拌した後、クロロチタニウムトリイソプロポキシド(12.0 g) のテトラヒドロフラン(20 ml)溶液を 40分間かけて滴下した。−78℃で1時間攪拌した後、化合物(22)(3.00 g)のテトラヒドロフラン(10 ml)溶液を 30分間かけて滴下した。−78℃で1時間攪拌した後、氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液へ少量ずつ加え、生じた不溶物をろ別した。不溶物を酢酸エチルで洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(23) (5.00 g)を得た。
第二工程
第一工程で得られた化合物(23) (5.00 g)に、4mol/L塩酸/ジオキサン溶液(39 ml) 及びメタノール(1.2 ml) を加え、室温で一晩攪拌した。ジエチルエーテル(60 ml) を加え、沈殿物を濾取し粗生成物として化合物(24)(2.37 g)を得た。
第二工程で得られた化合物(24)(2.37 g)をテトラヒドロフラン(8 ml)に懸濁させ、0℃で 1mol/Lボラン/テトラヒドロフラン溶液(24 ml)を加えた。室温で3.5時間攪拌した後、氷水に注ぎ、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(25)(1.67 g)を得た。
第四工程
第三工程で得られた化合物(25)(1.67 g)のテトラヒドロフラン(16 ml)溶液に、水(8 ml)、炭酸水素ナトリウム(1.74 g)及び N−(フルオレニルメトキシカルボニルオキシ)コハク酸イミド(1.74 g)を加え、室温で 2時間20分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(26)(3.72 g) を得た。
第五工程
第四工程で得られた化合物(26)(3.72 g)のジメチルスルホキシド(15 ml)溶液に、2−ヨードキシ安息香酸(1.93 g)を加え、室温で2時間30分間攪拌した。水及び酢酸エチルを加え、不溶物をろ別し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(27)(3.77 g) を得た。
第五工程で得られた化合物(27)(3.77 g)のメタノール(60 ml)溶液に、オルトギ酸メチル (38 μl)、p−トルエンスルホン酸一水和物(66 mg)を加え、加熱還流下で30分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(28)(3.55 g) を得た。
第七工程
第六工程で得られた化合物(28)(3.55 g)のジメチルホルムアミド(14 ml)溶液に、ピペリジン(1 ml)を加え、室温で30分間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、ジアステレオマー混合物(29)(985 mg)を1H-NMRのプロトン比より約2 : 3で得た。
1H−NMR(ジアステレオマー混合物、CDCl3)δ: 0.80 (d, J = 7.2 Hz), 1.06 (d, J = 7.2 Hz), 1.48 (d, J = 1.4 Hz), 1.62 (d, J = 1.7 Hz), 2.40-2.60 (m), 3.17 (s), 3.21 (s), 3.36 (s), 3.41 (s), 3.72 (d, J = 2.6 Hz), 4.34 (d, J = 3.8 Hz), 7.11-7.20 (m), 8.10-8.19 (m), 8.59 (dd, J = 6.9, 3.0 Hz), 8.71 (dd, J = 6.9, 2.9 Hz).
化合物(29)(985 mg)のアセトン(5 ml)溶液に、0℃でベンゾイルイソチオシアネート(497 μl) を加え、0℃で20分間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に濃硫酸(6 ml) を加え、50℃で一晩攪拌した後、氷を加え、氷冷下で攪拌しながら 28%アンモニア水溶液でアルカリ性にした。酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、化合物(30)(968 mg) を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ: 1.77 (3H, d, J = 1.1 Hz), 1.82 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.07 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 10.3, 8.9 Hz), 8.16 (1H, ddd, J = 8.9, 4.0, 2.9 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 6.9, 2.9 Hz).
第九工程
化合物(30)(968 mg)の酢酸(8 ml)及び水(1 ml)の溶液に、鉄(769 mg)を加え、60℃で攪拌した。28%アンモニア水でアルカリ性にした後、不溶物をろ別し、ろ液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、化合物(31)(968 mg) を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ: 1.66 (3H, s), 1.78 (3H, d, J = 1.3 Hz), 3.51 (2H, br), 5.94 (1H, d, J = 4.7, 1.5 Hz), 6.51 (1H, ddd, J = 8.5, 3.8, 2.8 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 6.6, 2.8 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 11.4, 8.5 Hz).
化合物(32)(5.14 g)のテトラヒドロフラン(50 ml)溶液に、水(40 ml)、炭酸水素ナトリウム(7.57 g) 及び、N−(フルオレニルメトキシカルボニルオキシ)コハク酸イミド(8.36 g)を加え、室温で2.5時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(33)(11.0 g)を得た。
第二工程
第一工程で得られた化合物(33)(11.0 g)のジメチルスルホキシド(40 ml)溶液に、2−ヨードキシ安息香酸(6.94 g)を加え、室温で2時間攪拌した後、水及び酢酸エチルを加え、不溶物をろ別した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(34)(6.06 g)を得た。
MS (M+1) 449.00
第三工程
ジエチルエーテル(60 ml) に、−78℃で四塩化チタン(3.1 ml)を加え、生じた黄色懸濁液に3 mol/L臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液(9.5 ml)を滴下した。−40℃まで昇温後、化合物(34) (3.18 g)のジエチルエーテル(15 ml)溶液を30分間かけて滴下した。2.5時間攪拌後、氷を加え、室温まで昇温した。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(35)(3.4 g)を得た。
第三工程で得られた化合物(35)(3.4 g)のジメチルスルホキシド(16 ml)溶液に、2−ヨードキシ安息香酸(1.98 g)を加え、室温で2日間攪拌した後、水及び酢酸エチルを加え、不溶物をろ別した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(36)(2.34 g)を得た。
MS (M+1) 463.15
第五工程
化合物(36) (2.34 g)のジメチルホルムアミド(10 ml)溶液に、ピペリジン(600 μl)を加え、室温下20分間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(37)(928 mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ: 1.51 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.93 (1H, d, J = 18 Hz), 3.44 (1H, d, J = 18 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 11.0, 8.9 Hz), 8.13 (1H, ddd, J = 8.9, 4.0, 2.9 Hz), 8.59 (1H, dd, J = 7.2, 2.9 Hz).
化合物(37)(928 mg)のアセトン(4 ml)溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート(497 μl)を 0℃で加え、20分間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に濃硫酸(6 ml)を加え、室温で 3時間攪拌した後、氷を加え、氷冷下で攪拌しながら28%アンモニア水溶液でアルカリ性にした。酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をエタノール(6 ml) に溶解し、ヒドラジン一水和物(290 mg)を加えた。50℃で2時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(38)(523 mg) を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ: 1.68 (3H, d, J = 1.2 Hz), 1.99 (3H, d, J = 1.5 Hz), 4.63 (2H, br), 5.93 (2H, dd, J = 4.7, 1.5 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 10.3, 8.9 Hz), 8.11 (1H, ddd, J = 8.9, 4.1, 2.9 Hz), 8.38 (1H, dd, J = 6.7, 2.9 Hz).
第七工程
化合物(38)(523 mg)の酢酸(5 ml)及び水(0.5 ml)の溶液に、鉄(415 mg)を加え、50℃で2時間攪拌した。28%アンモニア水でアルカリ性にした後、不溶物をろ別し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、化合物(39)(407 mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ: 1.66 (3H, d, J = 1.1 Hz), 1.96 (3H, d, J = 1.5 Hz), 3.51 (2H, br), 5.95 (2H, dd, J = 4.7, 1.5 Hz), 6.48 (1H, ddd, J = 8.5, 3.6, 2.9 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 6.7, 2.9 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 11.4, 8.5 Hz).
氷冷下濃硫酸(61 ml)に硝酸(20 ml)を滴下し試薬を調整した。−38℃下にて化合物(40)(50 g)に濃硫酸(137 ml)を滴下溶解した。本溶液に先に調整した試薬を−25℃下、1時間を要し滴下した。この際、内温を−15℃から−20℃に保持した。1時間撹拌後、氷水に反応溶液を加え氷冷下にて40分間激しく撹拌した後、ジエチルエーテルで抽出、水洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(41)(72.3 g)を得た。
1H−NMR(ハイドレート体との混合物、CDCl3)δ: 8.81 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.44 (1.5H, s), 8.33 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.20 (1.5H, d, J = 6.8 Hz), 7.93 (1.5H, d, J = 7.8 Hz), 7.77 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.56 (1.5H, t, J = 16.8 Hz).
第二工程
化合物(41)(10 g)をメタノール(200 ml)に溶解し、鉄(15 g)を加えた後、氷冷下濃塩酸(23 ml)を滴下した。室温で5時間撹拌した後、セライトろ過にて不溶物を除去、得られたろ液に氷冷下4mol/L水酸化ナトリウム水溶液(69 ml)を加えた。セライトろ過後、酢酸エチルにより抽出、食塩水洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(42)(8.63 g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ: 7.43 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.32-7.28 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.93 (2H, br s).
化合物(42)(37.2 g)を酢酸エチル(200 ml)に溶解し、無水酢酸(19.5 ml)を加え室温で2時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣にイソプロピルエーテルを加え、生じた固体を濾取し、イソプロピルエーテルにて洗浄して化合物(43)(15.8 g)を得た。また、得られたろ液に水及び酢酸エチルを加え、酢酸エチルにより抽出、食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(43)(10.5 g)を得た。
1H−NMR(ハイドレート体との混合物、DMSO-d6)δ: 10.33 (1H, s), 10.01 (0.7H, s), 8.41 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.78 (0.7H, s), 7.73-7.70 (1.7H, m), 7.59 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.52 (1.4H, s), 7.32-7.27 (1.4H, m), 2.08 (3H, s), 2.04 (2.1H, s).
第四工程
化合物(43)(2.0 g)をトルエン(100 ml)に溶解し、2−アミノ−2−フェニルエタノール (1.2 g)および、ピリジニウムパラトルエンスルホン酸(0.22 g)を加え、130℃下、ディーンスタークにて脱水を行った。同温にて10時間撹拌後室温へ冷却し、重曹を加えた後酢酸エチルで抽出、食塩水洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(44)(1.8 g)を得た。
1H−NMR(DMSO-d6)δ: 10.07 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.38-7.27 (7H, m), 4.68-4.61 (1H, m), 4.52 (1H, t, J = 7.1 Hz), 4.08 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.59 (1H, t, J = 8.3 Hz), 2.04 (3H, s).
テトラビニルスズ(10 ml)に窒素気流下ブチルリチウム(42.2 ml: 2.6 mol/L)を滴下し、生じた白色固体をペンタンにてデカンテーション後、THF(25 ml)に溶解した。一方、化合物(44)(3.2 g)をTHF(32 ml)に溶解し、−78℃にて先に調整したビニルリチウム溶液(22.1 ml)を滴下した。1.5時間撹拌後、氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液に反応液を加え、酢酸エチルで抽出、食塩水洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(45)(1.7 g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ: 7.88 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.39-7.37 (1H, m), 7.24-7.19 (7H, m), 5.74 (1H, dd, J = 17.7, 11.1 Hz), 5.23 (2H, dd, J = 17.7, 11.1 Hz), 3.97-3.95 (1H, m), 3.68-3.66 (1H, m), 3.47-3.45 (1H, m), 3.25-3.23 (1H, m), 2.86-2.84 (1H, m), 2.10 (3H, s).
第六工程
化合物(45)(1.1 g)をエタノール(11 ml)に溶解し、塩酸(5.5 ml: 6 mol/L)を加え90℃で5時間攪拌した後、水酸化ナトリウム(8.7 ml: 4 mol/L)を加えた。酢酸エチルにより抽出、食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、粗生成物(46)(728 mg)を得た。
第七工程
化合物(46)(728 mg)をジクロロメタン(7 ml)に溶解し、窒素気流下氷冷下にてジイソプロピルエチルアミン(0.42 ml)及びクロロギ酸ベンジル(0.308 ml)を加えた。1時間撹拌した後、氷冷下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、食塩水洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(47)(839 mg)を得た。
1H−NMR(DMSO-d6)δ: 9.79 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.48-7.14 (13H, m), 5.80 (1H, dd, J = 18.1, 11.2 Hz), 5.42-5.38 (2H, dd, J = 18.1, 11.2 Hz), 5.15 (2H, s), 5.08 (1H, s), 3.89-3.87 (1H, m), 3.35-3.25 (2H, m), 3.03-3.00 (1H, m).
化合物(47)(4.8 g)をTHF(48 ml)に溶解し、窒素気流下氷冷下にてボラン・ジメチルスルフィドコンプレックス(15.3 ml: 2 mol/L)を加え、同温にて30分間撹拌した後、室温に昇温し30分間撹拌した。更に40℃に昇温し2.5時間撹拌した後、氷冷した。水(4.8 ml)を反応溶液に加えた後、水酸化ナトリウム水溶液(25.5 ml: 4 mol/L)および過酸化水素水(10.4 ml: 30%)を加えた。室温にて終夜撹拌した後、酢酸エチルにて抽出、食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(48)(1.7 g)を得た。
1H−NMR(DMSO-d6)δ: 9.77 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.49-7.12 (13H, m), 5.16 (2H, s), 4.98-4.96 (1H, m), 4.52-4.49 (1H, m), 3.86-3.84 (1H, m), 3.37-3.18 (4H, m), 2.90-2.87 (1H, m), 2.28-2.25 (1H, m), 2.12-2.10 (1H, m).
第九工程
化合物(48)(50 mg)をメタノール(0.5 ml)に溶解し、20% Pd(OH)2(28 mg: 50%wet)を加え、水素気流下8時間撹拌した後、セライトろ過にて得られたろ液を減圧下溶媒留去し、粗生成物(49)(33 mg)を得た。
第十工程
化合物(49)(24 mg)をTHF(0.5 ml)に溶解し、氷冷下にて無水トリフルオロ酢酸(0.029 ml)を加え室温で5.5時間攪拌した後、重曹水を加えた。更に酢酸エチルにより抽出、食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(50)(12 mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ: 8.53 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.61-3.58 (1H, m), 3.46-3.39 (1H, m), 2.22 (2H, t, J = 5.2 Hz).
化合物(50)(68 mg)をアセトン(1 ml)に溶解し、氷冷下ベンゾイルイソチオシアネート(0.043 ml)を加えた。15分撹拌後、室温に昇温して2.5時間、更に40℃で4時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(51)(80 mg)を得た。
1H−NMR(DMSO-d6)δ: 12.40 (1H, s), 11.69 (1H, s), 11.30 (1H, s), 8.03-8.01 (2H, m), 7.84-7.81 (2H, m), 7.68-7.66 (1H, m), 7.56-7.54 (2H, m), 7.45-7.43 (1H, m), 7.34-7.33 (1H, m), 4.81-4.79 (1H, m), 3.73-3.62 (2H, m), 3.48-3.45 (1H, m), 2.67-2.65 (1H, m).
第十二工程
化合物(51)(80 mg)をジクロロメタン(2 ml)に溶解し、窒素気流下1−クロロ−2−トリメチルプロペニルアミン(0.043 ml)を加えた。室温下1時間撹拌した後、重曹水溶液を加え、酢酸エチルにより抽出、水洗浄及び食塩水洗浄を行った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、化合物(52)(58 mg)を得た。
1H−NMR(DMSO-d6)δ: 11.42 (1H, s), 11.23 (1H, s), 8.01 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.84-7.81 (2H, m), 7.70-7.46 (5H, m), 3.10-2.99 (1H, m), 2.92-2.82 (1H, m), 2.65-2.59 (1H, m), 2.12-2.05 (1H, m).
第十三工程
化合物(52)(57 mg)をエタノール(1 ml)に溶解し、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.6 ml)を加えた。70℃加温下7.5時間撹拌した後、室温まで冷却し酢酸エチルにより抽出し減圧下溶媒を留去し、化合物(53)(7.7 mg)を得た。
1H−NMR(DMSO-d6)δ: 7.01 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.67 (1H, s), 6.59 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.51 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.29 (2H, s), 5.07 (2H, s), 2.90 (1H, d, J = 10.6 Hz), 2.59-2.49 (2H, m), 1.74 (1H, t, J = 13.4 Hz).
0.5mol/Lカリウムヘキサメチルジシラジドのトルエン(7.3 ml)溶液に、テトラヒドロフラン (30 ml)を加え、−78℃で攪拌しながら、アセトフェノン(407 μl)をゆっくり滴下した。−78℃で1時間攪拌した後、化合物(54)(500 mg)のテトラヒドロフラン(3 ml)溶液を滴下した。−78℃で1時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温させた。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(55)のジアステレオマー混合物(380 mg)を得た。
第二工程
第一工程で得られた化合物(55)の混合物(380 mg)に4mol/L塩酸/ジオキサン溶液(1.8 ml)及びメタノール(45 μl)を加え、室温で1.5時間攪拌した。ジエチルエーテル及び水を加え、水層を28%アンモニア水でアルカリ性にした後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、化合物(56)(181 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.62 (3H, s, J = 1.7 Hz), 3.43 (1H, d, J = 18.8 Hz), 4.02 (1H, d, J = 18.8 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 11.1, 9.0 Hz), 7.41-7.59 (3H, m), 7.85-7.90 (2H, m), 8.11 (1H, ddd, J = 9.0, 4.0, 2.8 Hz), 8.69 (1H, dd, J = 7.2, 2.8 Hz).
化合物(56)(181 mg)のアセトン(1.5 ml)溶液に、0℃でベンゾイルイソチオシアネート(81 μl)を加え、0℃で30分間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に濃硫酸(1.1 ml)を加え、室温で一晩攪拌した後、水(500 μl)を加え、50℃で6時間攪拌する。氷冷下で攪拌しながら 28% アンモニア水溶液でアルカリ性にした。酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(57)(112 mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ: 1.81 (3H, d, J = 0.9 Hz), 4.80 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 10.5, 8.9 Hz), 7.34-7.49 (5H, m), 8.13 (1H, ddd, J = 8.9, 4.0, 3.0 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 6.8, 3.0 Hz).
第四工程
化合物(57)(112 mg)の酢酸(1 ml)及び水(0.1 ml)の溶液に、鉄(91 mg)を加え、50℃で2.5 時間攪拌した。不溶物をろ別し、28%アンモニア水でアルカリ性にした後、ろ液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、化合物(58)(98.7 mg)の粗生成物を得た。
0.5mol/Lカリウムヘキサメチルジシラジドのトルエン(8 ml)溶液に、ジエチルエーテル(30 ml)を加え、−78℃で攪拌しながら、3−メチル−2−ブタノン(376 μl)をゆっくり滴下した。−78℃で1時間攪拌した後、化合物(59)(500 mg)のジエチルエーテル(8 ml)溶液を滴下した。−78℃で1.5時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温させた。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(60)(307 mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ: 1.02 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.06 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.34 (9H, s), 1.77 (3H, s), 2.55 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.41 (1H, d, J = 18.8 Hz), 3.72 (1H, d, J = 18.8 Hz), 5.46 (1H, s), 7.12 (1H, dd, J = 11.3, 8.9 Hz), 8.13 (1H, ddd, J = 8.9, 4.0, 2.8 Hz), 8.56 (1H, dd, J = 6.9, 2.8 Hz).
第二工程
第一工程で得られた化合物(60)(307 mg)に4mol/L塩酸/ジオキサン溶液(1.65 ml)及びメタノール(40 μl)を加え、室温で1時間攪拌した。ジエチルエーテル及び水を加え、水層を28%アンモニア水でアルカリ性にした後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、化合物(61)(209 mg)を得た。
化合物(61)(209 mg)のアセトン(1 ml)溶液に、0℃でベンゾイルイソチオシアネート(105 μl)を加え、0℃で30分間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に濃硫酸(1.6 ml)を加え、室温で一晩攪拌した後、氷冷下で攪拌しながら28%アンモニア水溶液でアルカリ性にした。酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(62)(96 mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ: 1.57 (3H, s), 1.68 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.70 (1H, d, J = 14.2 Hz), 2.87 (1H, d, J = 14.2 Hz), 4.80 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 11.0, 8.9 Hz), 8.12 (1H, ddd, J = 8.9, 4.0, 3.0 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 6.9, 3.0 Hz).
第四工程
化合物(62)(96 mg)の酢酸(1 ml)及び水(0.1 ml)の溶液に、鉄(87 mg)を加え、50℃で2時間攪拌した。28%アンモニア水でアルカリ性にした後、不溶物をろ別し、ろ液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、化合物(63)(78.3 mg)の粗生成物を得た。
化合物(64)(12 g)をテトラヒドロフラン(240 ml)に溶解させ、攪拌下−78℃で1mol/L 臭化アリルマグネシウム/エーテル溶液を1時間かけて滴下した。−78℃でさらに1時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液に移し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無機物を濾別した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(65) (9.7 g) を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.21 (9H, s), 1.68 (3H, s), 2.79 (1H, dd, J = 13.4, 7.3 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 13.4, 6.8 Hz), 4.16 (1H, s), 5.10 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.13 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.52-5.66 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J = 10.6, 10.1 Hz), 7.55-7.62 (1H, m), 7.67-7.72 (1H, m), 9.96 (1H, s).
第二工程
化合物(65)(3.99 g)をエタノール(20 ml)に溶解させ、室温攪拌下1mol/L 塩酸−エタノール溶液を加え、室温に1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣を酢酸エチルで希釈し、2mol/L塩酸で抽出した。得られた水層を炭酸カリウムで塩基性にして(pH = 8〜9)、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無機物を濾別した後、減圧下溶媒を留去し、化合物(66)を得た。精製は行わず次の反応に全量用いた。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.51 (3H, s), 1.75-1.89 (2H, br), 2.47 (1H, dd, J = 13.1, 8.1 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 13.1, 7.1 Hz), 5.03-5.11 (2H, m), 5.46-5.58 (1H, m), 7.01-7.08 (1H, m), 7.52-7.60 (2H, m), 8.25-8.36 (1H, br).
得られた化合物(66)を塩化メチレン(20 ml)に溶解させ、氷冷攪拌下ベンゾイルイソチオシアナート(1.43 ml)を滴下し、氷冷下5分間攪拌し、室温にて45分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(67) (4.34 g) を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.00 (3H, s), 2.73 (1H, dd, J = 13.1, 6.6 Hz), 3.18 (1H, dd, J = 13.1, 7.6 Hz), 5.24 (1H, d, J = 10.6 Hz), 5.29 (1H, J = 17.2 Hz), 5.67-5.79 (1H, m), 6.99-7.07 (1H, dd, J = 10.4, 10.4 Hz), 7.45-7.53 (3H, m), 7.57-7.65 (2H, m), 7.83 (2H, d J = 7.07 Hz), 8.39 (1H, s), 8.86 (1H, s), 11.36 (1H, s).
第四工程
化合物(67)(4.34 g)を塩化メチレン(220 ml)に溶解させ、氷冷攪拌下ヨウ素(3.64 g)を一度に加え、さらに氷冷下30分間攪拌した。水で希釈後、次亜硫酸ナトリウムで残存するヨウ素を還元し、炭酸水素ナトリウムで水層を中和(pH = 8)した後に、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。無機物を濾別した後、減圧下溶媒を留去し、化合物(68)を得た。精製は行わず、次の反応に全量用いた。
化合物(68)をテトラヒドロフラン(130 ml)に溶解させ、ピロリジン(4 ml)を加え、2時間加熱還流した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。無機物を濾別した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(69) (3.44 g) を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.71 (3H, s), 2.71 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.39 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.01 (1H, s), 5.09 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J = 10.6, 10.1 Hz), 7.31-7.40 (4H, m), 7.47 (1H, t, J = 7.0 Hz), 8.05 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.08-8.13 (1H, m).
第六工程
化合物(69)(459 mg)をエタノール(9.2 ml)に溶解させ、ヒドラジン1水和物(0.986 ml)を加え、50℃にて4.5時間攪拌した。水を加えた後、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。無機物を濾別した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(70) (158 mg) を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.54(3H, s), 2.53 (1H, d, J = 13.6 Hz), 2.89 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.97 (1H, s), 5.09 (1H, s), 6.45-6.51 (1H, m), 6.73-6.84 (2H, m).
化合物(71)(8.00 g)を塩化メチレン(20 ml)に溶解させ、アクリル酸エチル(40 ml)と第二世代グラブス触媒(0.412 g)を加え、窒素雰囲気下室温にて2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(72) (8.34 g) を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.26 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.53-1.78 (3H, br), 2.72-2.92 (1H, br), 3.14-3.38 (1H, br), 4.23 (2H, q, J = 6.6 Hz), 4.25-4.50 (2H, br), 5.44-5.67 (1H, br), 5.82-5.98 (1H, br), 6.73-6.93 (1H, br), 6.97 (1H, dd, J = 9.6, 9.6 Hz), 7.19-7.85 (11H, m), 8.67-8.82 (1H, br).
第二工程
化合物(72)(8.32 g)をN,N−ジメチルホルムアミドに溶解させ、ピペリジン(0.125 ml)を加え、室温にて15時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(73) (4.81 g) を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.55 (3H, s), 1.65-1.88 (2H, br), 2.66 (1H, dd, J = 14.1, 8.1 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 14.1, 8.1 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.86 (1H, d, J = 15.2 Hz), 6.69 (1H, ddd, J = 15.2, 8.1, 8.1 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 10.1, 8.1 Hz), 7.56-7.64 (2H, m), 8.14-8.26 (1H, br).
化合物(73)(0.950 g)を塩化メチレン(14 ml)に溶解させ、氷冷下ベンゾイルイソチオシアナート(0.370 ml)を10分間かけて滴下し、氷冷下30分間攪拌した。その後、氷冷下ヨウ素(0.732 g)を一度に加え、室温にて45分間攪拌した。再び、氷冷し、1,8−ビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(1.581 ml)を塩化メチレン(10 ml)に溶解した溶液を5分間かけて滴下し、室温に昇温させ、4時間攪拌した。反応液を酢酸エチル及び水で希釈し、亜硫酸ナトリウムを加えたのち、炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(74) (0.939 g) を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.73 (3H, s), 2.93 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3.58 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.83 (1H, s), 7.14 (1H, dd, J = 11.1, 9.1 Hz), 7.31-7.45 (3H, m), 7.58 (1H, t, J = 7.1 Hz), 8.00 (2H, d, J = 7.1 Hz), 8.10-8.16 (1H, m), 9.62-9.76 (1H, br).
第四工程
化合物(74)(0.700 mg)をトルエン(2.5 ml)に溶解させ、内温-50℃以下を保ち、1mol/L 水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液を5分間かけて滴下し、アセトン−ドライアイス浴による冷却下さらに30分間攪拌した。メタノールでクエンチした後、室温まで昇温させ、ろ過した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(75) (0.183 g) を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.52-1.98 (1H, br), 1.78 (3H, s), 2.75 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.40 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.44-3.87 (2H, br), 4.07 (1H, dd, J = 13.1, 5.1 Hz), 4.14 (1H, dd, J = 13.1, 3.5 Hz), 5.63 (1H, dd, J = 5.1, 3.5 Hz), 6.46-6.59 (2H, m), 6.87 (1H, dd, J = 11.1, 9.1 Hz), 7.46 (2H, dd, J = 7.1, 7.1 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.1 Hz), 8.25 (2H, d, J = 7.1 Hz).
化合物(75)(60.4 mg)をエタノール(600 μl)に溶解させ、ヒドラジン1水和物(38 μl)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を飽和食塩水で薄め、クロロホルム抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、減圧下溶媒を留去し、ベンゾイルヒドラジンとの混合物として化合物(76)を得た。化合物(76)は精製することなく次の反応に用いた。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.45 (3H, s), 2.41 (1H, d, J = 14.2 Hz), 2.82 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.29-3.80 (4H, br), 3.98 (2H, d, J = 6.6 Hz), 5.49 (1H, m), 6.36-6.41 (1H, m), 6.60-6.65 (1H, m), 6.70 (1H, dd, J = 12.1, 9.1 Hz).
化合物(77)(500 mg)をジメチルアセトアミド(7.5 ml)に溶解し、炭酸カリウム(440 mg)および1H−1,2,4−トリアゾール(200 mg)を加え、マイクロウェーブ照射下130 ℃で10分間攪拌した。水を加え酢酸エチルにより抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をジイソプロピルアルコールにて洗浄し、化合物(78)(451 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.96 (3H, s), 8.48 (1H, s), 9.16 (1H, d, J = 1.5 Hz), 9.29 (1H, d, J = 1.5 Hz), 9.56 (1H, s).
第二工程
化合物(78)(50 mg)をテトラヒドロフラン(1 ml)とメタノール(1 ml)に溶解し、2mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(0.12 ml)を加え、室温下2時間攪拌した。2mol/L 塩酸(0.12 ml)を加え減圧下有機溶媒を留去した後、残渣にクロロホルムを加え濾取し、化合物(79)(27 mg)(塩化ナトリウム含有)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.48 (1H, s), 9.13 (1H, s), 9.27 (1H, s), 9.55 (1H, s), 14.18 (1H, s).
化合物(80)(1.0 g)をジメチルスルホキシド(10 ml)に溶解し、メタンスルホンアミド(0.66 g)および炭酸カリウム(1.6 g)を加え、120 ℃で1時間攪拌した。0.2 mol/L 塩酸を加えてpH=4とし、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、化合物(81)(1.1 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.40 (3H, s), 3.88 (3H, s), 8.35 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.90 (1H, d, J = 1.0 Hz), 11.68 (1H, s).
第二工程
化合物(81)(200 mg)をテトラヒドロフラン(4 ml)とメタノール(4 ml)に溶解し、2mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(1.3 ml)を加え、室温下3時間攪拌した。2mol/L 塩酸(1.3 ml)を加え減圧下有機溶媒を留去した後、水を加えて濾取し、残渣をテトラヒドロフランで洗浄して化合物(82)(161 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.39 (3H, s), 8.34 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.87 (1H, d, J = 1.0 Hz), 11.62 (1H, s), 13.35 (1H, s).
化合物(81)(300 mg)と炭酸カリウム(197 mg)をジメチルホルムアミド(3 ml)に溶解し、ヨウ化メチル(203 mg)を加え、60 ℃で2時間攪拌した。水を加え酢酸エチルにより抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物(83)(162 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.39 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.91 (3H, s), 8.87 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.99 (1H, d, J = 1.5 Hz).
第四工程
化合物(83)(153 mg)をテトラヒドロフラン(3 ml)とメタノール(3 ml)に溶解し、2mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(0.31 ml)を加え、室温下1時間攪拌した。2 mol/L 塩酸(0.31 ml)を加え減圧下有機溶媒を留去した後、水を加えて濾取し、残渣を水で洗浄して化合物(84)(121 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.37 (3H, s), 3.41 (3H, s), 8.85 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.97 (1H, d, J = 1.5 Hz), 13.53 (1H, s).
化合物(85)(2.50 g)をピリジン(25 ml)に溶解し、トリチルクロリド(5.47 g)、ジメチルアミノピリジン(2.40 g)を加え、100℃で22時間攪拌を行った後、水を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(86)(2.81 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.82 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.97 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.12 (7H, m), 7.28-7.30 (9H, m).
第二工程
テトラヒドロフラン(25 mL)を氷冷攪拌下、水素化リチウムアルミニウム(333 mg)を加えた後、化合物(86)(2.80 g)のテトラヒドロフラン溶液(40 mL)を滴下した。室温で1時間反応させた後、氷冷攪拌下で、水(0.35 mL), 2mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(0.35 mL), 水(1.05 mL)を加えて室温で1時間攪拌した。不溶物をセライトで除き、セライト上の不溶物を熱したクロロホルムとメタノールにて洗浄した。これら洗浄液を減圧下留去して化合物(87)(960 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.09 (1H, s), 3.65 (2H, d, J = 3.5 Hz), 6.80 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.11 (6H, m), 7.34 (9H, m).
第三工程
化合物(87) (681 mg)、5−クロロピラジン−2−カルボン酸 (317 mg)をDMF(20 ml)に溶解し、氷冷攪拌下で水素化ナトリウム(240 mg)を加え、75℃にて3時間攪拌した。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液(50 mL)に加えた後、これら反応液を減圧下にて濃縮した。残渣に熱エタノールを加えて抽出した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(88)(497 mg、含不純物)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.85 (2H, s), 6.88 (1H, s), 7.00-7.42 (16H, m), 7.84 (1H, s), 8.59 (1H, s).
第一工程
n=1のとき
化合物(89)(10.0 g)をアセトニトリル(200 ml)に溶解し、ベンジル2−ブロモエチルエーテル(9.5 ml), 炭酸カリウム (11.3 g)を加え85℃にて1.5時間攪拌した。室温に放冷後、減圧下溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去して化合物(90)(17.0 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.84 (3H, d, J = 2.5 Hz), 3.86 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.94 (3H, s), 4.47 (2H, s), 4.90 (2H, t, J = 5.8 Hz), 7.19-7.36 (6H, m).
n=2のとき
化合物(89)(10.0 g)をアセトニトリル(100 ml)に溶解し、ベンジル3−ブロモプロピルエーテル(11.2 ml), 炭酸カリウム (11.3 g)を加え85℃にて1.5時間攪拌した。室温に放冷後、減圧下溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去して化合物(90)(18.0 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.16-2.23 (2H, m), 3.50 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.87 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.48 (2H, s), 4.77 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.26-7.35 (6H, m).
第二工程
n=1のとき
化合物(90)(17.0 g)をMeOHに溶解し、氷冷攪拌下、1.7mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(32 ml)を加えた。室温で18時間攪拌した後、減圧下にて反応液を留去した。0.2mol/L 塩酸水溶液を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して粗生成物として化合物(91) (16.0 g)を得た。
n=2も同様にして合成した。
粗生成物につきスペクトルは未測定。
n=1のとき
化合物(91)(16.0 g)をt−ブチルアルコールに溶解し、ジフェニルホスホリルアジド (14 ml)、トリエチルアミン(10 ml)を加え、加熱還流下、4時間攪拌を行った後、減圧下にて反応液を留去した。水を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(92)(15.0 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 3.85 (2H, t, J = 4.3 Hz), 3.92 (3H, s), 4.37 (2H, t, J = 4.3 Hz), 4.52 (2H, s), 6.82 (1H, s), 7.28 (5H, m), 7.90 (1H, s).
n=2も同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 2.08-2.14 (2H, m), 3.35 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.90 (3H, s), 4.23 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.57 (2H, s), 6.80 (1H, s), 7.35 (5H, m, Hz), 7.75 (1H, s).
第四工程
n=1のとき
化合物(92)(15.0 g)をメタノール(150 ml)に溶解し、水酸化パラジウム(1.40 g)を加えた後、水素気流下、室温下激しく攪拌した。5時間後、不溶物をセライトにて濾別し、濾液を減圧下にて濃縮し化合物 (93) (11.4 g)を粗成生物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51 (9H, s), 3.89 (3H, s), 4.03-4.05 (2H, m), 4.28-4.31 (2H, m), 6.77 (1H, s), 7.75 (1H, s).
n=2も同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, d, J = 19.8 Hz), 2.07-2.12 (2H, m), 3.56 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.90 (3H, s), 4.26 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.76 (1H, s), 7.76 (1H, s).
n=1のとき
化合物(93)(11.4 g)をTHF (400 ml)に溶解し、1,1'−(アゾジカルボニル)ジピペラジン(12.1 g)、トリブチルホスフィン(13 ml)を加え、75℃で15分間攪拌した。反応後、室温に放冷し析出した不溶物を濾別し、濾液を減圧にて濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(94)(7.60 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57 (9H, s), 3.91 (3H, s), 4.39 (4H, s), 6.17 (1H, s).
n=2も同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58 (9H, s), 2.20 (2H, m), 3.84 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.91 (3H, s), 4.24 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.80 (1H, s).
第六工程
n=1のとき
化合物(94)(1.01 g)をTHF (10 ml)、MeOH(10 ml)に溶解し、4mol/L 水酸化リチウム水溶液 (1.9 ml)を加え、室温で4.5時間攪拌した。反応液に0.1mol/L塩酸水溶液を加え、クロロホルムにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して化合物(95)(844 mg) を粗成生物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59 (9H, s), 4.41 (4H, s), 6.21 (1H, s).
n=2も同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.56 (9H, s), 2.18-2.24 (2H, m), 3.85 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.25 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.82 (1H, s).
化合物(96)(15 g)をジクロロメタン(150 ml)に溶解し、mCPBA(21.4 g)を加え室温で24時間撹拌後、飽和重曹水を加えジクロロメタンにより抽出し、有機層を飽和重曹水で洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥し減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(97)(14.3 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.60-8.58 (1.0H, m), 7.85-7.83 (2.0H, m), 4.40-4.32 (4.0H, m), 1.33-1.31 (6.0H, m).
第二工程
化合物(97)(14.3 g)をエタノール(72 ml)及び水(72 ml)に溶解し、濃塩酸(14.3 ml)を加え60℃で14.5時間撹拌した後、氷冷下得られた固体を濾取後、水にて洗浄し、化合物(98)(9.8 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.00-8.97 (1.0H, m), 8.41-8.39 (1.0H, m), 8.28-8.26 (1.0H, m), 4.40 (2.0H, q, J = 6.91 Hz), 1.36 (3.0H, t, J = 6.95 Hz).
塩化チオニル(13.5 ml)をジクロロメタン(200 ml)に溶解し、氷冷下DMF(4.7 ml)を加えた後、同温下化合物(98)(9.7 g)を加え65℃にて2.5時間撹拌した。室温に放冷後、氷冷下にて水(31 ml)を加えた後、減圧下ジクロロメタンを留去し析出した固体を濾取、水にて洗浄し、化合物(99)(9.3 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.99 (1.0H, d, J = 1.68 Hz), 8.42 (1.0H, d, J = 1.68 Hz), 4.36 (2.0H, q, J = 7.07 Hz), 1.34 (3.0H, t, J = 7.09 Hz).
第四工程
化合物(99)(6 g)に28%アンモニア水(40.2 ml)を加え、室温下2時間撹拌後、氷冷下にて濃塩酸(44.1 ml)を滴下した。析出した固体を濾取、水にて洗浄し、化合物(100)(4.6 g)を得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.97-8.95 (1.0H, m), 8.43-8.40 (1.0H, m), 8.33 (1.0H, br s), 7.84 (1.0H, br s).
第五工程
化合物(100)(1.5 g)をDMF(15 ml)に溶解し、氷冷下にて塩化オキザリル(1.9 ml)を加え、同温下1.5時間撹拌後、4mol/L 水酸化ナトリウム(9.4 ml)を加えた。析出した固体を濾取、水にて洗浄し、化合物(6)(706 mg)を得た。また、濾液は酢酸エチルエステルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去、残渣を水にて洗浄後濾取し、化合物(101)(305 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.03-9.00 (1.0H, m), 8.75-8.72 (1.0H, m).
水素化ナトリウム(3.90 g)のテトラヒドロフラン(30 ml)懸濁液に、15℃で化合物(102)(9.8 ml)及び蟻酸エチル(10.8 ml)を加え、室温下5日間攪拌した。固体をろ取し、エーテルで洗浄後自然乾燥し、化合物(103)(11.7 g)を得た。
第二工程
化合物(103)(1.05 g)をエタノール(3 ml)に溶解し、アセトアミジン塩酸塩(500 mg)を加え、7時間加熱還流する。減圧下溶媒を留去した後、水を加え酢酸エチルにより抽出した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し化合物(104)(294 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.84(3H, s), 8.90(2H, s).
第三工程
化合物(104)(2.15 g)をピリジン(20 ml)溶液に、二酸化セレン(4.01 g)を加え、80℃で4時間攪拌する。室温で終夜静置し、不溶物をろ過により除去した後、減圧下溶媒を留去した。水に溶解させ、HP−20SSカラムクロマトグラフィーに通し、減圧下溶媒を留去した後、残渣をアセトンで洗浄し化合物(105)(491 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.44(2H, s).
化合物(106)(1.0 g)の濃硫酸(5.4 ml)及び水(600 μl)溶液を110℃で22時間攪拌した後、氷水にあけ、析出した固体をろ取した。水で洗浄後、自然乾燥して化合物(107)(1.02 g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.08 (1H, m), 8.60 (1H, m).
化合物(1)(21.25 g)をジクロロメタン(106 ml)に溶解し、氷冷下N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(12.29 g)およびピリジン(23.2 ml)を加え、20分間攪拌した。希塩酸を加えジクロロメタンにより抽出し、有機層を希塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣にヘキサンを加え、析出した固体を濾取し、化合物(2)(22.47 g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ: 3.41 (3H, s), 3.57 (3H, s), 7.62 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.05 (1H, dt, J = 8.1, 1.2 Hz), 8.33 (1H, ddd, J = 8.1, 2.1, 1.2 Hz), 8.59 (1H, t, J = 2.1 Hz).
第二工程
化合物(2)(22.26 g)をメタノール(111 ml)に溶解し、5%パラジウムカーボン (6.68 g)を加え、水素雰囲気下7時間攪拌した。さらに5%パラジウムカーボン (4.45 g)を追加し水素雰囲気下1.5時間攪拌した後、反応液をろ過して、母液を減圧濃縮し、化合物(3)の残渣(15.86 g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ: 3.33 (3H, s), 3.58 (3H, s), 3.74 (2H, brs), 6.76 (1H, ddd, J = 7.8, 2.4, 1.2 Hz), 6.95 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.02 (1H, dt, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.8 Hz).
化合物(3)(15.81 g)をジクロロメタン(79 ml)に溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸無水物(13.6 ml)およびピリジン(7.8 ml)を加え、30分間攪拌した。希塩酸を加えジクロロメタンにより抽出し、有機層を希塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣にヘキサンを加え、析出した固体を濾取し、化合物(4)(14.92 g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ: 3.37 (3H, s), 3.58 (3H, s), 7.42 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.52 (1H, dt, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.80-7.88 (2H, m), 8.78 (1H, brs).
第四工程
化合物(4)(4.00 g)をテトラヒドロフラン(32 ml)に溶解し、氷冷下1mol/Lシクロヘキシルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液(43.5 ml)を加え、室温で16.5時間攪拌した。氷冷下塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルにより抽出し、不溶物を濾別した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(5)(833 mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ: 1.20-1.96 (10H, m), 3.20-3.28 (1H, m), 7.52 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.76 (1H, dt, J = 8.1, 1.2 Hz), 7.92 (1H, ddd, J = 8.1, 1.7, 1.2 Hz), 8.03 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.07 (1H, brs).
第五工程
メチルトリフェニルホスホニウムヨージド(5.73 g)をテトラヒドロフラン(21ml)に懸濁し、氷冷下1.57mol/L n−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(9.0 ml)を滴下した。室温で50分間攪拌後、氷冷下にて化合物(5)(1.42 g)−テトラヒドロフラン(8 ml)溶液を加え、室温で45分間攪拌した。酢酸エチル、水を加え酢酸エチルにより抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(6)(1.47 g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ: 1.10-1.88 (10H, m), 2.34-2.43 (1H, m), 5.05 (1H, t, J = 1.2 Hz), 5.14 (1H, s), 7.21 (1H, dt, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.47 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.52 (1H, ddd, J = 7.8, 2.1, 1.2 Hz), 7.85 (1H, brs).
第六工程
化合物(6)(1.20 g)をクロロホルム(60 ml)に溶解し、ヨウ素(2.46 g)、チオシアン酸カリウム(1.96 g)、テトラn−ブチルアンモニウムクロリド(50 mg)、水(3 ml)を加えて60℃で45.5時間攪拌した。氷冷下、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えクロロホルムにより抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(7)(619 mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ: 1.10-2.10 (11H, m), 3.67, 4.00 (2H, ABq, J = 10.7 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.41-7.48 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.03 (1H, brs).
化合物(7)(70 mg)をテトラヒドロフラン(0.7 ml)に溶解し、t−ブチルアミン(0.046 ml)、を加えて60℃で26時間攪拌した。酢酸エチル、水を加え抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。同様に、化合物(7)(578 mg)、テトラヒドロフラン(5.8 ml)、t−ブチルアミン(0.378 ml)を用いて反応を行った。両方の反応残渣を合わせてクロマトグラフィーで精製し、化合物(8)(511 mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ: 0.90-2.00 (11H, m), 1.47 (9H, s), 3.35, 3.63 (2H, ABq, J = 10.4 Hz), 7.26-7.37 (2H, m), 7.47-7.60 (2H, m).
第八工程
化合物(8)(464 mg)を濃塩酸(4.6 ml)に懸濁させ、100℃で2.5時間攪拌した。5mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(9)(280 mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ: 0.94-1.95 (11H, m), 3.52, 3.71 (2H, ABq, J = 10.7 Hz), 3.63 (1H, brs), 4.63 (1H, brs), 6.55 (1H, ddd, J = 7.8, 2.0, 1.2 Hz), 6.73 (1H, dt, J = 7.8, 1.2 Hz), 6.76 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.8 Hz).
第九工程
5−メトキシピラジン−2−カルボン酸(47 mg)をメタノール(1.4 ml)に懸濁させ、DMT-MM(88 mg)、メタノール(0.7 ml)、次いでを化合物(9)(70 mg)を加えて、室温で1時間攪拌した。酢酸エチル、5%炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物2(63 mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ: 0.80-2.10 (11H, m), 3.59, 3.79 (2H, ABq, J = 11.1 Hz), 4.07 (3H, s), 4.67 (1H, brs), 7.15 (1H, dt, J = 8.1, 1.2 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.68 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.74 (1H, ddd, J = 8.1, 1.8, 1.2 Hz), 8.15 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.03 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.53 (1H, s).
化合物(108)(4.00 g)のテトラヒドロフラン(40 ml)溶液を氷冷撹拌下、1mol/L 3−ブロモフェニルマグネシウムブロミド/テトラヒドロフラン溶液(24.9 ml)を滴下し1時間反応を行った後、飽和塩化アンモニウム水を加えた。酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(109)(3.24 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.92 (3H, s), 4.37 (1H, s), 7.02-7.19 (3H, m), 7.31-7.38 (1H, m), 7.52 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.78 (1H, dq, J = 8.2, 1.0 Hz), 8.19 (1H, dq, J = 8.2, 1.0 Hz), 8.35 (1H, t, J = 2.1 Hz).
第二工程
化合物(109)(3.24 g)のメタノール(32 ml)溶液を氷冷撹拌下、2mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(15.9ml)を滴下し、30分間撹拌を行った。反応液に2mol/L 塩酸水溶液を加え酸性とした後、クロロホルムにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(110)(2.77 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.04-7.40 (4H, m), 7.54 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.84 (1H, dq, J = 8.2, 1.1 Hz), 8.21 (1H, dq, J = 8.2, 1.1 Hz), 8.43 (1H, t, J = 1.9 Hz).
化合物(110)(0.96 g)の2-クロロアセトニトリル(4.98 g)溶液を氷冷撹拌下、濃硫酸(3.23 g)を加え4時間撹拌を行った。反応液に水を加えクロロホルムにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(111)を得た。
第四工程
第三工程で得られた化合物(111) のジクロロメタン(24 ml)溶液を氷冷攪拌下、N, N−ジメチルホルムアミド(0.024 g)および塩化オキサリル(1.16 ml)を加え、室温下にて3時間撹拌を行った。反応液をメタノール(20 ml)に注ぎ減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(112)を得た。
第四工程で得られた化合物(112) のテトラヒドロフラン(10 ml)溶液を氷冷撹拌下、1mol/L ボラン/テトラヒドロフラン溶液(66.0 ml)を滴下し室温下にて3時間撹拌を行った。反応液を氷に注ぎ濃塩酸を加え、酸性とした後、室温下にて15分間撹拌を行った。4mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後、クロロホルムにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(113)を得た。
第六工程
第五工程で得られた化合物(113) のアセトン(3.6 ml)溶液を氷冷撹拌下、Fmoc−イソチオシアナート(0.40 g)を加え、室温下にて1.5時間撹拌を行った。反応液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(114)(0.57 g)を得た。
化合物(114)(0.57 g)をジクロロメタン(31 ml)に溶解し氷冷撹拌下、1−クロロ−N, N−2−トリメチル−1−プロペニルアミン (0.27 g)を加えた。室温で2時間撹拌した後、水を加えジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(115)(0.24 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.90 (1H, d, J = 11.9 Hz), 3.95 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.25 (1H, t, J = 6.5 Hz), 4.52 (2H, d, J = 6.5 Hz), 6.96-6.99 (1H, m), 7.08-7.13 (2H, m), 7.29-7.34 (3H, m), 7.40-7.42 (2H, m), 7.49 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.57 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.69 (1H, dt, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.76 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.29 (1H, t, J = 2.0 Hz).
第八工程
化合物(115)(0.22 g) の酢酸エチル(2.2 ml)、メタノール(2.2 ml)溶液に、10%パラジウム炭素粉末 (0.07 g)を加え、室温下にて7時間撹拌を行った。不溶物を濾別後、濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(116)(0.18 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.73 (2H, br s), 3.82 (1H, d, J = 11.8 Hz), 3.91 (1H, d, J = 11.8 Hz), 4.27 (1H, t, J = 7.1 Hz), 4.46 (2H, d, J = 7.1 Hz), 6.59-6.71 (2H, m), 6.94-7.18 (4H, m), 7.29-7.32 (4H, m), 7.40 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.62 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.76 (2H, d, J = 7.7 Hz).
3,5−ジクロロピリジン−2−カルボン酸のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5 ml)溶液を氷冷撹拌下、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート(0.05 mg)およびトリエチルアミン(0.01 mg)を加えた。10分間撹拌を行った後、化合物(116)(0.05 g)のN, N−ジメチルホルムアミド(2 ml)溶液を加え、室温下にて2.5時間撹拌を行った。水を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(117)(0.05 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.89 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.99 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.26 (1H, t, J = 6.8 Hz), 4.47 (3H, d, J = 6.8 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.9, 7.2 Hz), 7.10-7.14 (2H, m), 7.28-7.42 (9H, m), 7.60 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.74-7.76 (2H, m), 7.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.77 (1H, s).
第十工程
化合物(117)(0.05 g)のジクロロメタン(0.5 ml)溶液を氷冷撹拌下、ピペリジン(0.03 mg)を加え、室温下にて1時間撹拌を行った。水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物56(0.02 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.97 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.06 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.78 (2H, br s), 6.88-6.94 (1H, m), 7.17-7.21 (4H, m), 7.33 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.69 (1H, t, J = 1.9 Hz), 7.78-7.81 (1H, m), 7.89 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.73 (1H, s).
化合物203の合成
第一工程
原料(118)(500 mg)をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解し、-78℃下LDA (2mol/L : 2.59 mL)を滴下し、約1時間撹拌した。その後、クロロトリエチルシラン(0.527 mL)を滴下し、約5時間撹拌した後、0℃に昇温し飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。エーテルにて抽出後、食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥した。得られた残渣をクロマトグラフィーに付し、粗成生物(119)(932 mg)を得た。
第二工程
ジイソプロピルアミン(0.554 mL)をテトラヒドロフラン(8 mL)に溶解し、-78℃下ブチルリチウム (1.66mol/L : 1.873 mL)を滴下し、10分撹拌した。次に、粗成生物(119)(796 mg)のテトラヒドロフラン(4 mL)溶液を滴下、10分撹拌後、メチルビニルケトン(0.315 mL)を滴下し約3時間撹拌した。0℃に昇温し飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテルにて抽出後、食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥し、粗成生物(120)(1.26 g)を得た。
第三工程
粗成生物(120)(978 mg)をエタノール(8 mL)及び水(2 mL)に溶解し、水酸化カリウム(291 mg)を加え、約4時間加熱還流した。室温に放冷後濃縮し、水、酢酸エチル及びエーテルを加え、エーテルにて抽出した。食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムにて乾燥し、得られた残渣をクロマトグラフィーに付し、粗成生物(121)(200 mg)を得た。
第四工程
粗成生物(121)(200 mg)に塩酸酢酸溶液(1mol/L:1.901 mL)及びチオウレア(63.7 mg)を加え、40度にて4.5時間撹拌後50度に昇温した。終夜撹拌後、反応溶液を濃縮し粗成生物(122)(272 mg)を得た。
第五工程
粗成生物(122)(272 mg)にトリフルオロ酢酸(3 mL)及び濃硫酸(0.162 mL)を加え、60度にて約7時間撹拌した。室温に放冷後反応溶液を濃縮し、炭酸カリウム水溶液にて中和した後、酢酸エチルにて抽出、食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムにて乾燥した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(123)(146 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.62 (1.0H, t, J = 8.24 Hz), 6.86 (1.0H, dd, J = 11.44, 8.08 Hz), 4.40 (2.0H, br s), 3.00 (1.0H, ddd, J = 12.35, 7.32, 3.66 Hz), 2.71 (1.0H, ddd, J = 12.35, 9.76, 3.66 Hz), 2.26 (1.0H, ddd, J = 14.03, 7.32, 3.66 Hz), 1.95 (1.0H, ddd, J = 14.03, 9.76, 3.66 Hz), 1.56 (3.0H, d, J = 1.53 Hz).
第六工程
化合物(123)(146 mg)をテトラヒドロフラン(1.5 mL)に溶解し、Boc2O(298 mg)を加え、室温下約1時間撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルにて抽出し、食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムにて乾燥した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(124)(174 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.50 (1.0H, t, J = 8.08 Hz), 6.94-6.89 (1.0H, m), 2.89-2.85 (1.0H, m), 2.66-2.59 (2.0H, m), 2.12-2.05 (1.0H, m), 1.68 (3.0H, s), 1.52 (9.0H, s).
第七工程
化合物(124)(47 mg)、N-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)picolinamide (38 mg)及びPdCl2(dppf) (9.11 mg)にDME(1 mL)を加えた後、炭酸ナトリウム水溶液(1 mol/L : 0.335 mL)を加え、70℃下マイクロウェイブを照射し30分撹拌した。得られた反応溶液をクロマトグラフィーに付し、粗生成物(125)(24 mg)を得た。
第八工程
粗生成物(125)(24 mg)をクロロホルム(0.5 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.5 mL)を加え、室温下3時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、炭酸ナトリウム水溶液にて中和し、酢酸エチルにて抽出、食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムにて乾燥した。得られた残渣をクロマトグラフィーにて精製後イソプロピルエーテルで洗浄し、化合物(203)(3.5 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.85 (1.0H, s), 8.71 (1.0H, s), 8.15-8.08 (2.0H, m), 7.64 (1.0H, t, J = 9.09 Hz), 7.45-7.39 (1.0H, m), 6.00 (2.0H, br s), 3.09-2.99 (1.0H, m), 2.85 (3.0H, d, J = 3.54 Hz), 2.71-2.59 (1.0H, m), 2.15-2.02 (1.0H, m), 1.96-1.85 (1.0H, m), 1.49 (3.0H, s).
化合物205の合成
第一工程
化合物(126)(200 mg)をアセトニトリル(4 mL)に溶解し、テトラフルオロホウ酸水溶液(0.096 mL)を加えた。その後、0度下にて亜硝酸イソペンチル (0.098 mL)を加え、30分撹拌後、ヨウ化カリウム(293 mg)水溶液を加え、室温下約3.5時間撹拌した。重曹を加え、酢酸エチルにて抽出後、水及び食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムにて乾燥し、クロマトグラフィーで精製し、化合物(127)(87 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.75 (1.0H, s), 7.76-7.61 (2.0H, m), 7.07-6.98 (1.0H, m), 3.03-2.93 (1.0H, m), 2.63-2.54 (1.0H, m), 2.25-2.03 (2.0H, m), 1.50 (3.0H, s), 1.42 (9.0H, s).
第二工程
化合物(127)(100 mg)、2-フルオロピリジン-3-ボロン酸 (40.7 mg)、Pd(PPh3)4 (25.7 mg)及び炭酸ナトリウム(47.1 mg)にDME(2 mL)及び水(0.5 mL)を加え、50度下終夜撹拌後70度に昇温し、約7.5時間撹拌した。室温に放冷後、2mol/L塩酸を加え終夜撹拌した後、トリフルオロ酢酸を加え、9時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出後、食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥した。クロマトグラフィーで精製後イソプロピルエーテルにて洗浄した後、MSトリガーで精製し、化合物(205) (9.3 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.31-8.23 (2.0H, m), 8.10-8.03 (1.0H, m), 7.53-7.45 (2.0H, m), 7.42-7.34 (1.0H, m), 3.16-3.09 (1.0H, m), 2.66-2.57 (2.0H, m), 2.08-1.98 (1.0H, m), 1.65 (3.0H, s).
中間体化合物(135)の合成
第一工程
原料(128)(35 g)及び水酸化ナトリウム(20.6 g)を水(300 mL)に溶解し、2.5時間加熱還流した。0度に冷却後、濃塩酸(44.7 mL)を加えた後、水(120 mL)を加え、析出した固体をろ取し、粗生成物(129)(25.9 g)を得た。ろ液に4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え中性とした後、酢酸エチルにて抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、粗生成物(2)(5.29 g)を得た。
第二工程
フォスホラスオキシブロマイド(100 g)をトルエン(100 mL)に溶解し、60度下加熱溶解した。同温下粗生成物(129)(25.7 g)をゆっくり加え、110℃下約4時間撹拌した。室温に放冷後、0度にて氷水を加えた後、同温下10 mol/L水酸化ナトリウム(174 mL)を加え、酢酸エチルにて抽出し、重曹及び食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥し、粗生成物(130)(40.3 g)を得た。
第三工程
ブチルリチウム(2.73 mol/L : 0.914 mL)をトルエン(5 mL)及びヘキサン(3 mL)に溶解し、-78℃下粗生成物(130)(500 mg)のトルエン(1 mL)溶液を滴下した。45分撹拌後、ドライアイスをゆっくり加え、40分撹拌後室温に昇温した。エーテルを加えた後、析出した固体をろ取し、粗生成物(131)(461 mg)を得た。
第四工程
粗生成物(131)(361 mg)をメタノール(8 mL)に溶解した後、塩化チオニル(0.218 mL)を加え、約2時間加熱還流した。室温に放冷後溶液を濃縮し、重曹を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムにて乾燥し、粗生成物(132)(243.6 mg)を得た。
第五工程
粗生成物(132)(100 mg)、Pd(OCOCF3)2 (17.54 mg)、亜鉛粉末 (6.55 mg) 1,1'-binaphthyl-2-yldi-tert-butylphosphine(18.5 mg)及びシアン化亜鉛(57.8 mg)を窒素気流下DMAC(3 mL)に溶解し、80℃下約3時間撹拌した。室温に放冷後、酢酸エチルを加え生じた固体をろ過し、ろ液に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出、食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムにて乾燥した。クロマトグラフィーで精製し、化合物(133)(54.3 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.97 (1.0H, s), 8.62 (1.0H, d, J = 9.35 Hz), 3.93 (3.0H, s).
第六工程
化合物(133)(64 mg)をテトラヒドロフラン(1 mL)に溶解し、0℃下1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.391 mL)を加え、室温にて2.5時間撹拌した。溶液を濃縮後、0度下2 mol/L塩酸(0.195 mL)を加え、生じた固体をろ取し、粗生成物(134)(47 mg)を得た。
第七工程
粗生成物(134)(47 mg)をDMF(1 mL)に溶解し、0℃下塩化オキザリル(0.066 mL)を加え、2時間撹拌した。同温下2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.638 mL)を加え、酢酸エチルエステルにて抽出、水及び食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムにて乾燥し、粗生成物(135)(8 mg)を得た。一方、抽出時の水層を濃縮した後、得られた残渣にテトラヒドロフランを加えろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物(135)(28 mg)を得た。
中間体化合物(145)の合成
第一工程
ジイソプロピルアミン(13.1 g)をテトラヒドロフラン(75 ml)で希釈した溶液に、攪拌下-25〜-40℃で2.67 mol/L n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液(48.6ml)に5分間かけて滴下した。さらに、同温度にて20分間攪拌した後に、2-メチル-3-オキソブタン酸エチル(9.36 g)をテトラヒドロフラン(75ml)に希釈した溶液を10分間かけて加え、50分間攪拌を行い、化合物(136)(7.63 g)をテトラヒドロフラン(150ml)に溶解させた溶液を10分間かけて滴下した。同温度にて75分間攪拌した後に、飽和塩化アンモニウム水溶液に移し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、瀘液を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(137) (6.57 g) を得た。
1H-NMR (d6-DNSO) δ: 1.03-1.21(15H, m), 1.69-1.77(3H, m), 3.41-3.70(3H, m), 4.01-4.12(2H, m), 5.23-5.33(1H, m), 7.11-7.23(1H, m), 7.62-7.69(1H, m), 7.87-7.96(1H, m), 11.28-11.37(1H, m).
第二工程
化合物(137) (7.57 g)をエタノール22mlに溶解させた後に、2mol/L 塩酸/エタノール溶液(22 ml)を加え、室温にて30分間攪拌した。水で希釈し、ヘキサン-ジエチルエーテル(1:1)で洗浄後、水層を炭酸カリウムで塩基性にし、クロロホルムで抽出し、その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、瀘液を減圧下留去し、化合物(138)を得た。精製は行わず全量を次の反応に用いた。
第三工程
化合物(138)を塩化メチレン(30 ml)に溶解させ、氷冷下ベンゾイルイソチオシアナート(2.05 ml)を加え、同温度にて30分間攪拌した後に、減圧下溶媒を留去し、化合物(139)を得た。精製は行わず全量を次の反応に用いた。
第四工程
化合物(139)に予め氷冷した濃硫酸(30 ml)を加え、徐々に溶解させ、15度にて40分間攪拌し、さらに、予め氷冷した濃硫酸(10 ml)を加え20度にて20分間攪拌した。反応液を氷水に移し、炭酸カリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し、その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、瀘液を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(140) (2.86 g) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25(3H, t, J= 7.0 Hz), 1.74(3H, s), 1.93(3H, s), 2.71(1H, d, J= 14.9 Hz), 3.97(1H, d, J= 14.9 Hz), 4.09(2H, q, J= 7.0 Hz), 7.13(1H, dd, J= 11.6, 9.1 Hz), 7.29-7.38(3H, m), 7.48(1H, t, J= 7.1 Hz), 8.00(2H, d, J= 7.1 Hz), 8.10-8.16(1H, m), 9.55-9.68(1H, br), 12.06-12.36(1H, br).
第五工程
化合物(140)(296.6 g)をトルエン(3 ml)に溶解させ、-78度にて1mol/L 水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン溶液(3.31 ml)を5分間かけて滴下し、さらに同温度にて1時間攪拌した後に、氷冷下1時間攪拌した。20w/w%酒石酸ナトリウムカリウム水溶液10ml-酢酸エチル10mlを加え、室温にて30分間攪拌し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、瀘液を減圧下溶媒を留去し、化合物(141)を得た。精製は行わず全量を次の反応に用いた。
第六工程
化合物(141)をエタノール(3.0 ml)に溶解させ、ヒドラジン1水和物(0.268 ml)を加え、室温にて終夜攪拌した。飽和食塩水で希釈した後に、クロロホルムで抽出し、その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、瀘液を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(142) (94.4 mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60(3H, s), 1.77(3H, s), 2.46(1H, d, J= 13.9 Hz), 3.20(1H, d, J=13.9 Hz), 2.79-3.69(5H, br), 4.00(1H, d, J=12.1 Hz), 4.08(1H, d, J= 12.1 Hz), 6.42-6.50(1H, m), 6.63-6.69(1H, m), 6.79(1H, dd, J= 11.1, 8.6 Hz).
第7工程
化合物(142)(94 mg)をテトラヒドロフラン(2ml)に溶解させ、二炭酸t-ブチル(209 mg)を加え、60度にて2時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(143) (111 mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44(3H, s), 1.46-1.50(21H, m), 1.69-1.75(1H, br), 2.55(1H, d, J= 14.2 Hz), 3.51(1H, d, J= 14.2 Hz), 4.00(1H, d, J= 12.6 Hz), 4.08(1H, d, J= 12.6 Hz), 6.94(1H, dd, J= 10.6, 9.6 Hz), 6.98-7.06(1H, m), 7.34-7.41(1H, m), 7.41-7.52(1H, m), 7.77-7.85(1H, m).
第八工程
化合物(143)(110 mg)を塩化メチレン(2 ml)に溶解させ、二酸化マンガン(510 mg)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、瀘液を減圧下留去し、化合物(144)を得た。精製は行わず全量を次の反応に用いた。
第九工程
化合物(144)を塩化メチレン(2 ml)に溶解させた後、氷冷下三フッ化N,N-ジエチルアミノ硫黄(88 ul)を加え、同温にて1時間、50℃にて3時間、65℃にて3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、瀘液を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(145) (30.2 mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51(9H, s), 1.52(3H, s), 1.53(9H, s), 1.74(3H, s), 2.73(1H, d, J= 11.6 Hz), 3.00(1H, d, J= 11.6 Hz), 6.49(1H, t, J= 53.8 Hz), 6.50-6.54(1H, m), 6.91-7.07(3H, m), 7.47-7.62(1H, m).
中間体化合物(147)の合成
化合物(146)(126 mg)を塩化メチレン(1.3 ml)に溶解させ、二酸化マンガン(600 mg)を加え、室温にて終夜攪拌した後に、セライト濾過を行い、瀘液を減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を塩化メチレン-酢酸(9:1)(1.3 ml)に溶解させ、ピロリジン(210μl)及び水素化トリアセチルホウ素ナトリウム(109 mg)を加え、室温にて2時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、瀘液を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(147) (65.4 mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51(9H, s), 1.52(1H, s), 1.53(9H, s), 1.67-1.73(2H, m), 1.77(3H, s), 1.94-2.03(2H, m), 2.12-2.23(2H, m), 2.42-2.56(3H, m), 2.91(1H, d, J= 13.1 Hz), 3.00(1H, d, J= 13.1 Hz), 3.70(1H, d, J= 15.2 Hz), 6.47-6.63(1H, m), 6.69-6.77(1H, m), 6.92-7.08(3H, m), 7.57-7.68(1H, m).
化合物200の合成
第一工程
化合物(148)(100 mg)を2-プロパノール(2 ml)に溶解し4-クロロキナゾリン(52.7 mg)を加えて加熱還流下にて攪拌した。6時間後、4-クロロキナゾリン (24.0 mg)を加えて加熱還流下、2時間攪拌した。室温に放冷後、水を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(149)(126 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.83 (3H, s), 2.11-2.18 (1H, m), 2.75-2.82 (1H, m), 2.90-2.92 (1H, m), 2.98-3.02 (1H, m), 7.19 (1H, dd, J = 11.4, 8.9 Hz), 7.40-7.51 (6H, m), 7.60 (1H, s), 7.77 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.88-7.90 (2H, m), 8.11-8.14 (1H, m), 8.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.71 (1H, s).
第二工程
化合物(149)(131 mg)をエタノール(1 ml)に溶解し、ヒドラジン水和物 (0.067 ml)を加え、室温で3日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物200(57 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.50 (3H, s), 1.81-1.87 (1H, m), 2.18-2.20 (1H, m), 2.60-2.66 (1H, m), 2.98-3.02 (1H, m), 5.84 (2H, s), 7.16 (1H, dd, J = 11.9, 8.9 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.69-7.73 (1H, m), 7.76-7.80 (2H, m), 7.85 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.54 (2H, t, J = 4.1 Hz), 9.89 (1H, s).
試験例1 βセクレターゼ阻害作用の測定
96穴ハーフエリアプレート(黒色プレート;コースター社製)の各ウェルに48.5μlの基質ペプチド(ビオチン-XSEVNLDAEFRHDSGC-Eu: X = ε-アミノ-n-カプロン酸、 Eu = ユーロピウムクリプテート)溶液を入れ、0.5μlの被検化合物(N,N'-ジメチルホルムアルデヒド溶液)および1μlの組み替えヒトBACE-1 (R&D systems社製)をそれぞれ添加した後30℃にて3時間反応した。基質ペプチドはビオチン-XSEVNLDAEFRHDSGC(ペプチド研究所製)にクリプテート TBPCOOH mono SMP(CIS bio international社製)を反応させることにより合成した。基質ペプチドの最終濃度は18 nM、組み替えヒトBACE-1の最終濃度は7.4 nMとし、反応バッファーには酢酸ナトリウム緩衝液(50 mM 酢酸ナトリウムpH 5.0、 0.008% Triton X-100)を用いた。反応終了後、リン酸緩衝液(150 mM K2HPO4-KH2PO4 pH 7.0、 0.008 % Triton X-100、 0.8 M KF)に溶解した8.0 μg/ml のストレプトアビジン-XL665 (CIS bio international社製)を各ウェルに50μlずつ添加し、30℃にて1時間静置した。その後、蛍光強度(励起波長 320 nM、測定波長 620 nMおよび665 nM)をワラック1420マルチラベルカウンター(Perkin Elmer life sciences社製)を用いて測定した。酵素活性は各測定波長のカウント率(10000 x Count 665/Count 620)から求め、酵素活性を50%阻害する用量(IC50)を算出した。被検物質のIC50値を表21に示す。
以下の化合物も同様の試験により、IC50値が1μM以下を示した。
化合物1、4,5、12、13、14、15、17、18、19、25、26、27、
28、29、30、31、32、34、36、37、45、49、50、52、54、
55、57、74、77、78、80、84、85、94、95、96、97、98、100、103、105、107および108。
被験化合物を0.5%メチルセルロースに懸濁させ、最終濃度2mg/mLとなるように調製し、雄性Crj:SDラット(7〜9週齢)に対し、10mg/kgとなるように経口投与した。基剤対照群は0.5%メチルセルロースのみを投与し、各群3〜8匹で投与試験を実施した。投与3時間後に脳を摘出し、大脳半球を単離し、重量を測定した後、速やかに液体窒素中にて凍結させ、抽出日まで−80℃にて保存した。凍結した大脳半球を氷冷下テフロン(登録商標)製ホモゲナイザーに移し、重量の5倍容量の抽出バッファー(1%CHAPS({3−〔(3−クロルアミドプロピル)ジメチルアンモニオ〕−1−プロパンスルホネート})、20mM Tris−HCl(pH8.0)、150 mM NaCl、Complete(Roche社製)プロテアーゼ阻害剤含有)を加え、上下動を繰り返し2分間ホモゲナイズし可溶化した。懸濁液を遠心用のチューブに移し、3時間以上氷上にて放置し、その後、100,000xg、4℃、20分遠心した。遠心後、上清をβアミロイド1−40測定用のELISAプレート(免疫生物研究所製、製品番号27730)に移した。ELISA測定は添付の説明書に従い行った。減少作用は各試験の基剤対照群の脳内βアミロイド1−40に対する割合として算出した。
本発明化合物は上記試験において極めて優れた効果を示し、高い脳内βアミロイド抑制作用を有することが示された。
CYP3A4蛍光MBI試験は、代謝反応による化合物のCYP3A4阻害の増強を調べる試験であり、酵素に大腸菌発現CYP3A4を用いて、7-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン(BFC)がCYP3A4酵素により脱ベンジル化し、蛍光を発する代謝物7-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン(HFC)を生成する反応を指標として行った。
反応条件は以下のとおり:基質、5.6μmol/L 7−BFC;プレ反応時間、0または30分;反応時間、15分;反応温度、25℃(室温);CYP3A4含量(大腸菌発現酵素)、プレ反応時62.5pmol/mL,反応時6.25pmol/mL(10倍希釈時);被検薬物濃度、0.625、1.25、2.5、5、10、20μmol/L(6点)。96穴プレートにプレ反応液としてK−Pi緩衝液(pH7.4)中に酵素、被検薬物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の96穴プレートに基質とK−Pi緩衝液で1/10希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるNADPHを添加して指標とする反応を開始し(プレ反応無)、所定の時間反応後、アセトニトリル/0.5mol/L Tris(トリスヒドロキシアミノメタン)=4/1を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもNADPHを添加しプレ反応を開始し(プレ反応有)、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とK−Pi緩衝液で1/10希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、アセトニトリル/0.5mol/L Tris(トリスヒドロキシアミノメタン)=4/1を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である7−HFCの蛍光値を測定した。(Ex=420nm、Em=535nm) 薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりIC50を算出した。IC50値の差が5μM以上の場合を(+)とし、3μM以下の場合を(−)とした。
(結果)
化合物 99:(−)
化合物108:(−)
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル−水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの4’−水酸化(CYP2C19)、 デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。 反応条件は以下のとおり:基質、0.5 μmol/L エトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100 μmol/L トルブタミド(CYP2C9)、50 μmol/L S-メフェニトイン(CYP2C19)、5μmol/L デキストロメトルファン(CYP2D6)、1 μmol/L テルフェナジン(CYP3A4);反応時間、15分;反応温度、37℃;酵素、プールドヒト肝ミクロソーム 0.2mg タンパク質/mL;被検薬物濃度、1、5、10、20 μmol/L(4点)。 96穴プレートに反応溶液として、50mM Hepes 緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始し、37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル=1/1(v/v)溶液を添加することで反応を停止した。3000rpm、15分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体 (CYP2C9代謝物)、メフェニトイン4’水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量した。 薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりIC50を算出した。
(結果)
化合物No.35:5種 >20μM
化合物No.63:5種 >20μM
化合物No.68:5種 >20μM
化合物No.104:5種 >20μM
化合物No.106:5種 >20μM
被験化合物の10mM DMSO溶液の2倍希釈系列(12 points)を媒体(JP−I,JP−II)に添加(2%)し、4時間後の濁度(晶析情報)から、溶解性を3段階評価(High;>40μM,Medium;3〜40μM,Low;<3μM)した。
(結果)
化合物No.2:High(JP-I)
化合物No.9:High(JP-I)
化合物No.23:High(JP-I)
化合物No.32:High(JP-I)
化合物No.60:High(JP-I)
化合物No.70:High(JP-I)
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、被験化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価した。 ヒト肝ミクロソーム0.5mg タンパク質/mLを含む0.2 mLの緩衝液(50mmol/L tris-HCl pH7.4、 150mmol/L 塩化カリウム、 10 mmol/L 塩化マグネシウム)中で、1mmol/L NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させた(酸化的反応)。反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1(v/v)溶液の100μLに反応液50 μLを添加、混合し、3000rpmで15分間遠心した。その遠心上清中の試験化合物をLC/MS/MSにて定量し、反応後の試験化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算した。
(結果)
化合物No.38:95%
化合物No.70:94%
化合物No.212:95%
化合物No.213:98%
心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、human ether-a-go-go related gene (hERG) チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流 (IKr) への作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム (PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.) を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80 mVの膜電位に保持した後、+50 mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50 mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録した。発生する電流が安定した後、被検物質を目的の濃度で溶解させた細胞外液 (NaCl: 137 mmol/L、 KCl: 4 mmol/L、 CaCl2・2H2O: 1.8 mmol/L、 MgCl2・6H2O: 1 mmol/L、 グルコース: 10 mmol/L、 HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid、4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸): 10 mmol/L、 pH = 7.4) を室温条件下で、10分間細胞に適用させた。得られたIKrから、解析ソフト (DataXpress ver. 1、 Molecular Devices Corporation) を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、被検物質適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群 (0.1 % ジメチルスルホキシド溶液) と比較して、被検物質のIKrへの影響を評価した。
(結果)
化合物92:7.9%
化合物102:2.3%
凍結保存しているネズミチフス菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)20 μLを10 mL液体栄養培地(2.5% Oxoid nutrient broth No.2)に接種し37℃にて10 時間、振盪前培養する。TA98株は9mLの菌液を遠心(2000×g、10 分間)して培養液を除去し、9mLのMicro F緩衝液(K2HPO4:3.5 g/L、 KH2PO4:1 g/L、 (NH4)2SO4:1g/L、 クエン酸三ナトリウム二水和物:0.25 g/L、 MgSO4・7H20:0.1g/L)に菌を懸濁し、110 mLのExposure培地(ビオチン:8 μg/mL、ヒスチジン:0.2 μg/mL、 グルコース:8 mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製する。被験物質DMSO溶液(最高用量50mg/mLから2倍公比で8段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50 μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、 TA100株に対しては0.25 μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミド DMSO溶液、 代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、 TA100株に対しては20 μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12 μL と試験菌液588μL(代謝活性化条件では試験菌液498 μLとS9 mix 90 μLの混合液)を混和し、37℃にて90分間、振盪培養した。被験物質を暴露した菌液460 μLを、Indicator培地(ビオチン:8 μg/mL、ヒスチジン:0.2 μg/mL、グルコース:8 mg/mL、ブロモクレゾールパープル:37.5 μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50 μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて 3日間、 静置培養する。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 式(I)で示される化合物 10 mg
乳糖 700 mg
コーンスターチ 274 mg
HPC-L 16 mg
1000 mg
式(I)で示される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にHPC-L(低粘度ヒドロキシプロピルセルロース)水溶液を添加し、練合、造粒(押し出し造粒 孔径0.5〜1mm)、乾燥工程する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい(12/60メッシュ)で櫛過し顆粒剤を得る。
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分 式(I)で示される化合物 15 mg
乳糖 90 mg
コーンスターチ 42 mg
HPC-L 3 mg
150 mg
式(I)で示される化合物、乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にHPC-L溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 式(I)で示される化合物 10 mg
乳糖 90 mg
微結晶セルロース 30 mg
CMC-Na 15 mg
ステアリン酸マグネシウム 5 mg
150 mg
式(I)で示される化合物、乳糖、微結晶セルロース、CMC-Na(カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩)を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、150mgの錠剤を得る。
以下の成分を加温混合後、滅菌して注射剤とする。
成分 式(I)で示される化合物 3 mg
非イオン界面活性剤 15 mg
注射用精製水 1 ml
Claims (9)
- 式(I):
(式中、環Aは
(式中、環A’は炭素環式基または複素環式基であり、
Gが
(式中、R 5 は水素、低級アルキルまたはアシルであり、
R 6 は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニルまたは置換基を有していてもよい低級アルキニルであり、
W 1 はOまたはSであり、
W 2 はO、SまたはNR 5 であり、
Akは置換基を有していてもよい低級アルキレン、置換基を有していてもよい低級アルケニレンまたは置換基を有していてもよい低級アルキニレンであり、
環Bは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基である。)であり、
R 4 は各々独立してハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノまたは低級アルキルチオであり、nは0〜2の整数である。)
であり、
R1は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、シアノ、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
R2aおよびR2bは各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいアシルであり、
R3aおよびR3cは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアリール低級アルキル、置換基を有していてもよいヘテロアリール低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール低級アルコキシ、置換基を有していてもよいヘテロアリール低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、またはR3aおよびR3cが一緒になって環を形成していてもよい。)
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 - R3aおよびR3cが共に水素である、請求項1に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R1が炭素数1〜3のアルキルである、請求項1記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R2aおよびR2bが共に水素である、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- 環A’がフェニルまたは含窒素芳香族複素環式基である、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- 環A’が含窒素芳香族複素単環式基である、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- 環Bが置換基を有していてもよい複素環式基である、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- 式(I’):
(式中、環A’がフェニルであり、
R 1 が置換基を有していてもよい低級アルキルであり、
R 2a およびR 2b が各々独立して水素、低級アルキルまたはアシルであり、
R 3a およびR 3c が全て水素であり、
nが1または2であり、R 4 が各々独立してハロゲンであり、
Gが
であり、
R 5 が水素または低級アルキルであり、
W 1 がOであり、
環Bが置換基を有していてもよいピリジルまたは置換基を有していてもよいピラジニルであり(ここで置換基とは置換基群αおよび置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択される1〜3個の基である)、
置換基群αとは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、低級アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、低級アルコキシイミノ、低級アルキルチオ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、低級アルキルスルファモイル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニルアミノ、低級アルキルスルホニル低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニルイミノ、低級アルキルスルフィニルアミノ、低級アルキルスルフィニル低級アルキルアミノ、低級アルキルスルフィニルイミノ、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基(それぞれの炭素環および複素環はハロゲンおよび/またはヒドロキシで置換されていてもよい)からなる群である)
で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
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