EA020740B1

EA020740B1 - Серосодержащее гетероциклическое производное, обладающее активностью ингибитора бета-секретазы

Info

Publication number: EA020740B1
Application number: EA201071370A
Authority: EA
Inventors: Акихиро Хори; Сюдзи Йонедзава; Тиаки Фудзикоси; Сае Мацумото; Юудзи Коорияма; Тадзухико Уено; Терукацу Като
Original assignee: Шионоги & Ко., Лтд.
Priority date: 2008-06-13
Filing date: 2009-06-11
Publication date: 2015-01-30
Also published as: CA2727859C; CO6300846A2; EP2305672B1; CN102119161A; ZA201008788B; ES2738123T3; US9273053B2; MY153621A; AU2009258496B8; JP2012188441A; US20160326158A1; US20160108052A1; EP2305672A4; US8637504B2; US9650371B2; EA201071370A1; KR20130018370A; KR101324426B1; BRPI0915500A2; MX2010013256A

Abstract

Предложено соединение, представленное формулой (I)где кольцо А представляет собой замещенный фенил или замещенный пиридил; Rпредставляет собой Cалкил; Rи Rнезависимо друг от друга представляют собой водород, возможно замещенный Cалкил, где заместители от одного до трех выбраны из гидрокси и галогена, или возможно замещенный карбамоил, где заместители выбраны из C-С-алкила и С-С-алкокси(С-С)алкила, фенил или 5-6-членную гетероарильную группу, содержащую один-три гетероатома, выбранных из азота и кислорода, или Rи Rмогут быть соединены вместе, образуя 5-членное карбоциклическое кольцо или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват, или его фармацевтически приемлемая соль. Оно может быть использовано в качестве терапевтического агента для лечения заболевания, вызванного продуцированием, секрецией и/или депонированием β-амилоидного белка.

Description

Настоящее изобретение относится к соединению, которое обладает активностью ингибитора продуцировать β-амилоид, и применяется в качестве средства для лечения заболевания, вызванного продуцированием, секрецией и/или депонированием β-амилоидного белка.

Предшествующий уровень техники

В головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера наблюдается в значительной степени накопление в форме нерастворимых бляшек (сенильных бляшек) вне нервных клеток пептида, состоящего из приблизительно 40 аминокислотных остатков, так называемого β-амилоидного белка. В связи с тем, что сенильные бляшки убивают нервные клетки, вызывая болезнь Альцгеймера, проводятся исследования терапевтических средств от болезни Альцгеймера, таких как агенты разложения β-амилоидного белка и амилоидная вакцина.

Секретаза представляет собой фермент, который расщепляет белок, называемый предшественником β-амилоидного белка (ПБА, АРР от αιηνίοίύ β ргесигзог ρτοίοίη). в клетке и продуцирует β-амилоидный белок. Фермент, который контролирует продуцирование Ν-конца β-амилоидного белка, называется βсекретазой (бета-сайт ПБА-расщепляющий фермент 1, ВАСЕ-1 от Ье1а-8Йе АРР-с1еауш§ еп/уте 1). Считается, что ингибирование данного фермента приводит к снижению продуцирования β-амилоидного белка, и терапевтическое средство от болезни Альцгеймера будет разработано благодаря ингибированию.

В патентной литературе 1 описаны соединения, которые похожи на соединения по настоящему изобретению, и эти соединения обладают активностью ингибитора фермента ΝΟ-синтазы и применяются при слабоумии.

В патентной литературе 2-5 и непатентной литературе 1 и 2 описаны соединения, которые похожи на соединения по настоящему изобретению, и используются в качестве гипертонического средства, морфинно-подобного болеутоляющего средства, транквилизаторов, промежуточного соединения для лекарства, ΝΡΥΥ5 антагониста, обезболивающего средства или подобного соответственно.

Из патентной литературы 6-24 известны ингибиторы β-секретазы, однако все соединения из этой литературы имеют структуры, отличные от структур соединений по настоящему изобретению.

Литература предшествующего уровня техники

Патентная литература.

Патентная литература 1. Публикация международной заявки на патент \УО 96/014842.

Патентная литература 2. Патент США 3235551.

Патентная литература 3. Патент США 3227713.

Патентная литература 4. Публикация японской заявки 1Ρ09-067355.

Патентная литература 5. Публикация международной заявки на патент \УО 2005/111031.

Патентная литература 6. Публикация международной заявки на патент \УО 02/96897.

Патентная литература 7. Публикация международной заявки на патент \УО 04/043916.

Патентная литература 8. Публикация международной заявки на патент \УО 2005/058311.

Патентная литература 9. Публикация международной заявки на патент \УО 2005/097767.

Патентная литература 10. Публикация международной заявки на патент \УО 2006/041404.

Патентная литература 11. Публикация международной заявки на патент \УО 2006/041405.

Патентная литература 12. Публикация патента США 2007/0004786.

Патентная литература 13. Публикация патента США 2007/0004730.

Патентная литература 14. Публикация патента США 2007/27199.

Патентная литература 15. Публикация международной заявки на патент \УО 2007/049532.

Патентная литература 16. Публикация международной заявки на патент \УО 2007/146225.

Патентная литература 17. Публикация международной заявки на патент \УО 2007/114771.

Патентная литература 18. Публикация международной заявки на патент \УО 2007/073284.

Патентная литература 19. Публикация международной заявки на патент \УО 2007/058583.

Патентная литература 20. Публикация международной заявки на патент \УО 2007/058580.

Патентная литература 21. Публикация международной заявки на патент \УО 2006/138217.

Патентная литература 22. Публикация международной заявки на патент \УО 2006/138192.

Патентная литература 23. Публикация международной заявки на патент \УО 2006/065277.

Патентная литература 24. Публикация международной заявки на патент \УО 2005/058311.

Патентная литература 25. Публикация международной заявки на патент \УО 2008/103351.

Непатентная литература.

Непатентная литература 1. 1оигиа1 оГ Не1егосусНс СНепизЦу. 14, 717-723 (1977).

Непатентная литература 2. 1оигиа1 οί Огдашс СНет181гу, 33, 8, 3126-3132 (1968).

Непатентная литература 3. 1оигиа1 оГ МеФсша1 СНет181гу, 50, 24, 5912-5925 (2007).

- 1 020740

Раскрытие изобретения

Задачи, которые решаются данным изобретением Согласно настоящему изобретению созданы соединения, которые обладают эффектами снижения продуцирования β-амилоидного белка, особенно активностью ингибитора β-секретазы, и применяются в качестве средства для лечения заболевания, вызванного продуцированием, секрецией и/или депонированием β-амилоидного белка.

Решение задач

Согласно настоящему изобретению создано следующее.

1) Соединение, представленное формулой (I)

где кольцо А представляет собой замещенный фенил или замещенный пиридил, каждый из которых замещен одним или более заместителем, выбранным из галогена или замещающей группы Υ;

К¹ представляет собой С₁-С₃-алкил;

К^3а и К^3с независимо друг от друга представляют собой водород, возможно замещенный С₁-С₃алкил, где заместители от одного до трех выбраны из гидрокси и галогена, возможно замещенный карбамоил, где заместители выбраны из С₁-С₂-алкила и С₁-С₂-алкокси(С₁-С₂)алкила, фенил или 5-6-членную гетероарильную группу, содержащую один-три гетероатома, выбранных из азота и кислорода, или К^3а и К^3с могут быть соединены вместе, образуя 5-членное карбоциклическое кольцо или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота;

замещающая группа Υ представляет собой следующие группы:

где кольцо В представляет собой возможно замещенный 5-6-членный гетероарил или возможно замещенную 8-9-членную бициклическую группу, каждый из которых содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из азота и кислорода, и который возможно замещен одним или более заместителем, выбранным из замещающей группы X;

замещающая группа X представляет собой галоген; С₁-С₂-алкил, возможно замещенный 1-3 галогенами; С₁-С₄-алкоксикарбонил; амино; С₁-С₂-алкиламино; С₁-С₂-алкилкарбамоил; С₁-С₄алкилсульфониламино; С₁ -С₂-алкилсульфонил-С₁ -С₂-алкиламино; С₁ -С₄-алкилсульфонилимино; циано; 5-членную гетероарильную группу, содержащую один-три гетероатома, выбранных из азота и кислорода, которая возможно замещена С₁-С₂-алкилом; С₂алкинил; С₁-С₂-алкокси, возможно замещенный однимдвумя заместителями, выбранными из галогена и С1-С2-алкокси; С2-С4-алкинилокси, возможно замещенный гидроксигруппой; 5-членный гетероарил-С₁-С₂-алкокси, возможно замещенный одним или более С₁С2-алкилом, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

2) Соединение по вышеприведенному 1), где оба К^3а или К^3с представляют собой водород, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

3) Соединение по вышеприведенным 1) или 2), где кольцо А представляет собой \ΔΔ(Α⁴)_η где кольцо А' представляет собой фенил или пиридил;

С представляет собой _в (ν’) (χίχΓ) <п) где кольцо В представляет собой пиразинил, пиридил, пиримидинил, оксазолил, пиразолил, тетрагидропиразолопиримидинил, тетрагидропиразолопиразинил, дигидроимидазопиразолил или бензофурил, каждый из которых возможно замещен одним или более заместителем, выбранным из замещающей

- 2 020740 группы X;

К⁴ представляет собой галоген; η представляет собой 0 или 1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

4) Соединение по вышеприведенному 3), где кольцо А' представляет собой пиридил, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

5) Соединение по вышеприведенному 3) или 4), где кольцо В представляет собой пиразинил, пиридил, пиримидинил, оксазолил или пиразолил, каждый из которых возможно замещен одним или более заместителем, выбранным из замещающей группы X, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

6) Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибитора β-секретазы, содержащая в качестве активного компонента соединение по любому из вышеприведенных 1)-5), или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват.

7) Способ ингибирования активности β-секретазы, согласно которому пациенту вводят соединение по любому из вышеприведенных 1)-5), или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват.

8) Применение соединения по любому из вышеприведенных 1)-5), или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата при изготовлении лекарства для ингибирования активности β-секретазы.

9) Применение соединения по любому из вышеприведенных 1)-5), или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата для ингибирования активности β-секретазы.

10) Соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

- 3 020740

или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

11) Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать активность βсекретазы и включающая в качестве активного агента соединение по вышеприведенному 10), или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват.

- 4 020740

12) Соединение формулы (I')

где кольцо А' представляет собой фенил;

К¹ представляет собой С₁-С₃-алкил;

К⁴ представляет собой галоген;

кольцо В представляет собой пиридил или пиразинил, каждый из которых возможно замещен одним-двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена; С₁-С₂-алкила, возможно замещенного одним-тремя галогенами; С1-С4-алкоксикарбонила; амино; С1-С4-алкилсульфониламино; циано; 5-членной гетероарильной группы, содержащей один-три гетероатома, выбранных из азота и кислорода; С₁ -С₂-алкокси, возможно замещенного одним-двумя заместителями, выбранными из галогена и С₁С2-алкокси, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

Результат изобретения

Соединения по настоящему изобретению пригодны в качестве средства для лечения заболевания, вызванного продуцированием, секрецией или депонированием β-амилоидного белка (болезни Альцгеймера или подобной).

Наилучший способ выполнения изобретения

Как используется здесь, галоген включает фтор, хлор, бром и йод. В другом воплощении кольцо А может быть замещено одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогена и следующих заместителей:

(ν’) (χίχΓ) («') кольцо В представляет собой возможно замещенный 5-6-членный гетероарил или возможно замещенную 8-9-членную бициклическую группу.

В качестве заместителя кольца В предпочтительной является одна или более чем одна группа, выбранная из X группы заместителей.

Формула (I), где К^3а и К^3с могут быть соединены вместе, образуя 5-членное карбоциклическое кольцо или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота, включает следующую формулу (I''):

где кольцо С представляет собой 5-членную карбоциклическую группу или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота;

К^2а и К^2Ь, каждый, являются водородом;

другие обозначения являются такими, как определено в формуле (I), и примеры предпочтительного воплощения кольца С включают пиридин и тетрагидропиридин.

В настоящем описании сольват включает, например, сольват с органическим растворителем и гидрат. При образовании гидрата может быть скоординировано произвольное число молекул воды.

Соединение, представленное формулой (I), включает фармацевтически приемлемую соль. Примеры включают соли щелочных металлов, таких как литий, натрий или калий; щелочно-земельных металлов, таких как магний или кальций; аммония; органических оснований и аминокислот; или соли с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, серная, азотная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота или йодисто-водородная кислота; и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, винная кислота, щавелевая ки- 5 020740 слота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, глутаровая кислота, яблочная кислота, бензойная кислота, фталевая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или этансульфоновая кислота. Особенно предпочтительной является соляная кислота, фосфорная кислота, винная кислота или метансульфоновая кислота. Эти соли могут быть получены общепринятыми способами.

Кроме того, соединение, представленное формулой (I), не ограничено конкретным изомером, а включает все возможные изомеры, такие как кето-енольные изомеры, имин-енаминные изомеры, диастереоизомеры, оптические изомеры и вращающие изомеры; и рацемат. Например, соединение, представленное формулой (I), в которой К^2а представляет собой водород, включает следующие таутомеры.

[Химическая формула 10]

Соединения, представленные формулами (II), (III) и (IV), включают подобные таутомеры.

Настоящее соединение, представленное формулой (I), (II), (III) или (IV), может быть получено, например способом, описанным в патентной литературе 15 или непатентной литературе 1, или следующим способом.

На всех следующих стадиях, когда содержится заместитель, который препятствует реакции, например гидрокси, меркапто, амино, формил, карбонил, карбокси, заместитель защищают способом, описанным ранее в РгоЮсПус Сгоирк ίη огдапю 8уп1йе818, Тйеойога Сгеепе Οοΐιη \УПеу & 8опк), и защитная группа может быть удалена на желательной стадии.

Кроме того, для всех стадий порядок осуществляемых стадий может быть соответствующим образом изменен и каждое промежуточное соединение может быть выделено и использовано на следующей стадии.

А. Получение соединения, представленного формулой (I).

Соединение, представленное формулой (I), может быть получено, например, согласно способу синтеза соединения х или соединения аб, показанному ниже.

где кольцо А представляет собой возможно замещенную карбоциклическую группу или возможно замещенную гетероциклическую группу;

К¹ представляет собой возможно замещенный низший алкил, возможно замещенный низший алкенил, возможно замещенный низший алкинил, возможно замещенную карбоциклическую группу или

- 6 020740 возможно замещенную гетероциклическую группу;

К^2а представляет собой водород, возможно замещенный низший алкил или возможно замещенный ацил;

каждый К^3с независимо представляет собой водород, галоген, гидрокси, возможно замещенный низший алкил, возможно замещенный низший алкенил, возможно замещенный ацил, возможно замещенный низший алкокси, возможно замещенный аралкил, возможно замещенный гетероарилалкил, возможно замещенный аралкилокси, возможно замещенный гетероарилалкокси, возможно замещенный низший алкилтио, карбокси, возможно замещенный низший алкоксикарбонил, возможно замещенный амино, возможно замещенный карбамоил, возможно замещенную карбоциклическую группу или возможно замещенную гетероциклическую группу.

Первая стадия.

Соединение р можно диастереоселективно получить, добавляя титановый реагент, такой как триизопропоксид хлортитана, к еноляту, который получают в ходе реакции соответствующего эфира, такого как трет-бутилпропионат, в присутствии основания, такого как диизопропиламид лития, в растворителе, таком как толуол, дихлорметан и тетрагидрофуран или смеси этих растворителей, добавляя соединение п, которое может быть получено известным способом, и проводя реакцию при -80-30°С, предпочтительно -80-0°С, в течение 0,1-24 ч, предпочтительно 0,1-12 ч.

Вторая стадия.

Соединение с можно получить в ходе реакции соединения р при 0-80°С, предпочтительно 0-30°С, в течение 0,5-48 ч, предпочтительно 1-24 ч, в присутствии кислоты, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и трифторуксусная кислота, в растворителе, таком как диоксан, метанол и дихлорметан или смеси этих растворителей.

Третья стадия.

Соединение т можно получить, добавляя восстановитель, такой как боргидрид, гидрид натрия и алюмогидрид лития, к соединению с и проводя реакцию при -80-80°С, предпочтительно -20-30°С, в течение 0,5-48 ч, предпочтительно 1-12 ч, в растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран и толуол или смеси этих растворителей.

Четвертая стадия.

Соединение ф можно получить, добавляя окислитель, такой как 2-йодоксибензойная кислота, к соединению т и проводя реакцию при 0-80°С, предпочтительно 10-40°С, в течение 0,5-48 ч, предпочтительно 1-12 ч, в растворителе, таком как диметилсульфоксид и дихлорметан.

На третьей стадии и четвертой стадии аминную и/или альдегидную группы соединения т и соединения ф можно защитить по методу, описанному в РгоЮсИус Сгоирк ίη Отдашс δνηΐΐιοδίδ. ТЬеобога Стееи (1оЬи \УПеу & §ои8), и удалить защитную группу, если необходимо, в соответствующее время.

Пятая стадия.

Соединение х можно получить, добавляя изотиоцианат, имеющий защитную группу, например бензоилизотиоцианат, который имеется в продаже или получен известным способом, к соединению ф, проводя реакцию при -30-50°С, предпочтительно -10-25°С, в течение 0,1-12 ч, предпочтительно 0,1-3 ч, в растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран, толуол и ацетон или смеси этих растворителей, и затем после добавления концентрированной серной кислоты или концентрированной азотной кислоты, проводя реакцию при 0-100°С, предпочтительно 0-60°С, в течение 0,5-24 ч, предпочтительно 1-12 ч.

А-2) Синтез соединения аб.

где К^р представляет собой защитную группу для амина;

каждый К^3а независимо представляет собой водород, галоген, гидрокси, возможно замещенный низший алкил, возможно замещенный низший алкенил, возможно замещенный ацил, возможно замещенный низший алкокси, возможно замещенный аралкил, возможно замещенный гетероарилалкил, возможно замещенный аралкилокси, возможно замещенный гетероарилалкокси, возможно замещенный низший алкилтио, карбокси, возможно замещенный низший алкоксикарбонил, возможно замещенный

- 7 020740 амино, возможно замещенный карбамоил, возможно замещенную карбоциклическую группу или возможно замещенную гетероциклическую группу;

и другие обозначения являются такими, как определено выше.

Первая стадия.

Соединение ч можно получить в ходе реакции соединения ц, которое может быть получено при защите аминогруппы соединения т с помощью защитной группы, при 0-80°С, предпочтительно 10-40°С, в течение 0,5-48 ч, предпочтительно 1-12 ч, в условиях реакции окисления Сверна, в которой используется оксалилхлорид-диметилсульфоксид, или добавляя окислитель спиртовой группы, такой как 2йодоксибензойная кислота, в растворителе, таком как толуол, дихлорметан и тетрагидрофуран или смеси этих растворителей.

Вторая стадия.

Соединение ш можно получить, добавляя реактив Гриньяра, соответствующий требуемому соединению, такой как метилмагнийбромид, к соединению ч и проводя реакцию при -80-50°С, предпочтительно -20-20°С, в течение 0,2-48 ч, предпочтительно 1-24 ч, в растворителе, таком как толуол, эфир и тетрагидрофуран или смеси этих растворителей. По реакции выход может быть улучшен путем добавления тетрахлорида титана.

Третья стадия.

Соединение аа можно получить, добавляя окислитель спиртовой группы, такой как оксалилхлориддиметилсульфоксид или 2-йодоксибензойная кислота, к соединению ш и проводя реакцию при 0-80°С, предпочтительно 10-40°С, в течение 0,5-48 ч, предпочтительно 1-6 ч, в растворителе, таком как диметилсульфоксид.

Четвертая стадия.

Соединение аб можно получить, добавляя изотиоцианат, имеющий защитную группу, например бензоилизотиоцианат, который имеется в продаже или получен известным способом, к соединению аа, проводя реакцию при -30-50°С, предпочтительно -10-25°С, в течение 0,1-12 ч, предпочтительно 0,1-3 ч, в растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран, толуол и ацетон или смеси этих растворителей, и затем после добавления концентрированной серной кислоты или концентрированной азотной кислоты, проводя реакцию при 0-100°С, предпочтительно 0-60°С, в течение 0,5-12 ч, предпочтительно 1-6 ч.

В-2) Синтез соединения ал.

где К¹² представляет собой возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил; и другие обозначения являются такими, как определено выше.

Первая стадия.

Соединение ай можно стереоселективно получить, добавляя соединение п, которое может быть получено известным способом, к еноляту, полученному в ходе реакции соответствующего фенилалкилкетона, например ацетофенона, в присутствии основания, такого как диизопропиламид лития и гексаметилдисилазид калия, и проводя реакцию при -80-30°С, предпочтительно -80-0°С, в течение 0,1-24 ч, предпочтительно 0,1-12 ч, в растворителе, таком как толуол, дихлорметан и тетрагидрофуран или смеси этих растворителей.

Вторая стадия.

Соединение ак можно получить, добавляя соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, трифторуксусную кислоту или подобную, к соединению ай, полученному на первой стадии, и проводя реакцию при 0-60°С, предпочтительно 0-30°С, в течение 0,1-24 ч, предпочтительно 0,5-12 ч.

Третья стадия.

Соединение ал можно получить, добавляя изотиоцианат, имеющий защитную группу, например бензоилизотиоцианат, который имеется в продаже или получен известным способом, к соединению ак и проводя реакцию при -30-70°С, предпочтительно -20-50°С, в течение 0,1-12 ч, предпочтительно 0,1-6 ч, в

- 8 020740 растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран, толуол и ацетон или смеси этих растворителей, затем отгоняя растворитель, добавляя концентрированную серную кислоту, концентрированную азотную кислоту или подобную, и проводя реакцию при -30-70°С, предпочтительно -20-50°С, в течение 1-12 ч, предпочтительно 1-6 ч.

Г-3) Синтез соединения бз.

где соответствующие обозначения являются такими, как определено выше.

Первая стадия.

Соединение бе можно получить, добавляя этилакрилат и реагент Граббса к соединению бб, в котором аминогруппа соответствующим образом защищена защитной группой, и проводя реакцию метатезиса олефинов в растворителе, таком как толуол, дихлорметан и тетрагидрофуран или смеси этих растворителей. Температура реакции составляет -20-60°С, предпочтительно 0-30°С, и время реакции составляет 0,5-24 ч, предпочтительно 1-12 ч.

Вторая стадия.

Соединение бж можно получить, добавляя изотиоцианат, имеющий защитную группу, например бензоилизотиоцианат, который имеется в продаже или получен известным способом, к соединению бе и проводя реакцию при -30-70°С, предпочтительно -20-50°С, в течение 0,1-12 ч, предпочтительно 0,1-6 ч, в растворителе, таком как дихлорметан, диоксан, тетрагидрофуран, толуол и ацетон или смеси этих растворителей.

Третья стадия.

Соединение бз можно получить, добавляя гидрид диизобутилалюминия, алюмогидрид лития или гидрид натрия к соединению бж, подвергая реакции восстановления и проводя реакцию при -80-0°С, предпочтительно от -80 до -20°С, в течение 0,1-12 ч, предпочтительно 0,1-3 ч, в растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран и толуол или смеси этих растворителей.

Кроме того, соединение бз можно подвергнуть соответствующей реакции по спиртовой группе.

Д. Превращение заместителя (1).

Синтез соединения аб-2, полученного превращением заместителя, описан ниже.

[Химическая формула 21] где Р^а и Р^ь представляют собой аминозащитную группу; другие обозначения являются такими, как определено выше.

Соединение аб-2 можно получить, добавляя трис-(дибензилиденацетон)дипалладия, ацетат палладия, Рб(0), полученные ίη δίΐιι, или подобные, и фосфиновый лиганд, такой как три-трет-бутилфосфин и дициклогексилбифенилфосфин, к соединению аб-1 в растворителе, таком как тетрагидрофуран, толуол и ксилол, добавляя реагент, имеющий заместитель, соответствующий требуемому соединению, такой как гексаметилдисилазид лития и бензофенонимин, при -10-30°С, и проводя реакцию при 30-120°С, предпочтительно 50-100°С, в течение 0,5-48 ч, предпочтительно 3-20 ч.

Аминозащитная группа может представлять собой заместитель, который можно удалить способом, описанным в РгоЮсйус Сгоирк ίη Отдаше 8уЩНс515, ТЬеобога Стееп Ποίιη \УПеу & δοηδ), и примеры включают низший алкоксикарбонил, низший алкенилоксикарбонил, триалкилсилил, ацил, метансульфонил, трифторэтансульфонил, толуолсульфонил и подобные.

- 9 020740

Е. Превращение заместителя (2).

Синтез соединения аб-4, полученного превращением заместителя, описан ниже.

Соединение аб-4 можно получить, добавляя железо к соединению аб-3 в смешанном растворителе уксусной кислоты и воды с последующей реакцией при 20-120°С, предпочтительно 50-80°С, в течение 0,5-48 ч, предпочтительно 6-20 ч.

Кроме того, соединение аб-4 также можно получить, добавляя восстанавливающий катализатор, такой как 10% палладий/углерод, к соединению аб-3 в растворителе, таком как тетрагидрофуран, этилацетат и метанол, и проводя реакцию при 30-120°С, предпочтительно 50-80°С, в течение 0,5-48 ч, предпочтительно 6-20 ч, в атмосфере водорода при нормальном давлении до 5 атм, предпочтительно нормальном давлении до 2 атм, или согласно способу, описанному в Сотргекеимуе Отдашс ТгаикГогтайоик, Ктскатб С Ьатоск (Мсдта^-НШ).

Соединения х, аб, ал, ао, бд и бз можно получить путем разделения оптических изомеров каждого промежуточного соединения и конечного продукта, или следующим способом, например согласно способу, описанному в (1) Т. РиДката е! а1., ТейаЬебтои Ье!!., 37, 3881-3884 (1996), (2) Ό.Η. Ниа е! а1., 8и1Гиг Керойк, уо1. 21, р. 211-239 (1999), (3) Υ. Копуата е! а1., Те!таЬебтои, 58, 9621-9628 (2002) или (4) Т. Уйауаи е! а1., Ситтеи! Отдашс Скепи51гу. 9, 1315-1392 (2005). В качестве процедуры разделения оптических изомеров существуют способ отделения оптического изомера с использованием оптически активной колонки; кинетическое разделение оптических изомеров с использованием ферментативной реакции и т.п.; кристаллизационное разделение диастереомера в ходе солеобразования с использованием хиральной кислоты или хирального основания; предпочтительно кристаллизационный способ и т.п.

Что касается соединения по настоящему изобретению, то следующие соединения являются предпочтительными.

Соединение по формуле (I')

где кольцо А' представляет собой фенил;

К¹ представляет собой Ц-СТ-алкил;

К⁴ представляет собой галоген;

кольцо В представляет собой пиридил или пиразинил, каждый из которых возможно замещен одним-двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена; С1-С₂-алкила, возможно замещенного одним-тремя галогенами; С1-С4-алкоксикарбонила; амино; С1-С4-алкилсульфониламино; циано; 5-членной гетероарильной группы, содержащей один-три гетероатома, выбранных из азота и кислорода; С1-С2-алкокси, возможно замещенного одним-двумя заместителями, выбранными из галогена и С1С2-алкокси, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

Настоящие соединения используются при заболевании, вызванном продуцированием, секрецией или депонированием β-амилоидного белка, и являются эффективными при лечении и/или предотвращении и облегчении симптомов, таких как слабоумие альцгеймеровского типа (болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие альцгеймеровского типа), синдром Дауна, нарушение памяти, прионная болезнь (болезнь Крейтцфельдта-Якоба), умеренные когнитивные нарушения (УКН), наследственная церебральная геморрагия с амилоидозом голландского типа, церебральная амилоидная ангиопатия, другие виды дегенеративного слабоумия, смешанное слабоумие альцгеймеровского и васкулярного типа, слабоумие с болезнью Паркинсона, слабоумие с прогрессирующим надъядерным параличом, слабоумие с кортикобазальной дегенерацией, болезнь Альцгеймера с болезнью диффузных телец Леви, возрастная макулярная

- 10 020740 дегенерация, болезнь Паркинсона, амилоидная ангиопатия и прочие.

Поскольку настоящее соединение обладает высокой активностью ингибитора β-секретазы и/или обладает высокой селективностью относительно других ферментов, то оно может представлять собой лекарственное средство с уменьшенным побочным эффектом. Более того, поскольку соединение оказывает значительное влияние на снижение продуцирования β-амилоида в клеточной системе, особенно оказывает значительное влияние на снижение продуцирования β-амилоида в головном мозге, то оно может представлять собой превосходное лекарственное средство. Кроме того, при преобразовании соединения в оптически активную основу, обладающую подходящей стереохимией, соединение может представлять собой лекарственное средство, имеющее широкий спектр безопасности в отношении побочного эффекта. Кроме того, настоящее соединение также обладает такими преимуществами, как высокая устойчивость к метаболизму, высокая растворимость, высокая пероральная всасываемость, проявление хорошей биодоступности, хорошее выведение, значительный перенос к головному мозгу, высокое время полужизни, высокая скорость небелкового связывания, низкое ингибирование канала ЬЕКО, низкое ингибирование СУР (цитохрома Р450) и/или отрицательный результат по тесту Эймса.

Настоящие соединения можно вводить в сочетании с другими фармацевтическими агентами, такими как другие терапевтические лекарства от болезни Альцгеймера, например ингибиторы ацетилхолинэстеразы и подобные. Настоящие соединения можно вводить одновременно с другими агентами от слабоумия, такими как донепезила гидрохлорид, такрин, галантамин, ривастигмин, занапезил, мемантин и винпоцетин.

При введении настоящего соединения человеку оно может быть введено перорально в виде порошков, гранул, таблеток, капсул, пилюль, микстур или т.п., или парентерально в виде инъекций, суппозиториев, трансдермальных всасываемых агентов, абсорбируемых агентов или т.п. Кроме того, настоящее соединение можно разработать в виде фармацевтических препаратов, добавляя фармацевтические вспомогательные вещества, такие как эксципиенты, связующие вещества, смачивающие вещества, дезинтегрирующие вещества, скользящие вещества и подобные, которые пригодны для препаратов и эффективного количества настоящего соединения.

Дозировка различается в зависимости от состояния заболевания, способа введения и возраста и веса пациента, и обычно составляет 0,1 мкг-1 г/день, предпочтительно 0,01-200 мг/день при пероральном введении взрослому, и обычно составляет 0,1 мкг-10 г/день, предпочтительно 0,1-2 г/день при парентеральном введении.

Примеры

Следующие примеры и исследуемые примеры иллюстрируют настоящее изобретение более подробно, но настоящее изобретение не ограничено этими примерами.

В примерах значение каждой аббревиатуры следующее.

Ме - метил;

Е1 - этил;

ίΡτ или Рг' - изопропил;

РЬ - фенил;

Вп - бензил;

Βζ - бензоил;

Вое - трет-бутоксикарбонил;

Ршос - 9-фторенилметилоксикарбонил;

Тг1 - тритил;

ТФА - трифторацетил;

ДМАА - диметилацетамид;

ТГФ - тетрагидрофуран;

ДМСО - диметилсульфоксид;

ЭМТ-ММ - 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорид;

ДМФА - Ν,Ν-диметилформамид; тСРВА - метахлорпербензойная кислота;

Катализатор Граббса второго поколения - бензилиден[1,3-бис-(2,4,6-триметилфенил)-2имидазолидинилиден]дихлор(трициклогексилфосфин)рутений.

ЖХ/МС данные настоящего соединения измеряли при любом из следующих условий (способы А и Б), и показаны время удерживания и [М+Н]+.

Способ А.

Колонка: ^а1ет8 ХВпбде С18 5 мкм

Размер: 4,6x50 мм

Скорость потока: 3 мл/мин

Термостат колонки: 50°С.

Длина волны УФ-детектирования: РЭА (фотодиодная матрица) (254 мм)

Осуществляли линейный градиент от 10 до 100% растворителя (ацетонитрильный раствор, содер- 11 020740 жащий 0,1% муравьиную кислоту) в течение 3 мин, и 100% растворитель (ацетонитрильный раствор, содержащий 0,1% муравьиную кислоту) поддерживали в течение 0,5 мин.

Способ Б.

Колонка: δΐιίιηαφζιι 8Ыт раск ΧΚ.-ΘΌ8 50Ьх3,0

Размер: 50x3,0 мм

Скорость потока: 1,6 мл/мин

Термостат колонки: 50°С.

Длина волны УФ-детектирования: ΡΌΆ (фотодиодная матрица) (254 мм).

Осуществляли линейный градиент от 10 до 100% растворителя (ацетонитрильный раствор, содержащий 0,1% муравьиную кислоту) в течение 3 мин, и 100% растворитель (ацетонитрильный раствор, содержащий 0,1% муравьиную кислоту) поддерживали в течение 0,5 мин.

Справочный пример 1.

Синтез промежуточного соединения (21)

Первая стадия.

Соединение (10) (7,17 г) растворяли в тетрагидрофуране (70,0 мл), добавляли 1-этинил-4метоксибензол (5,63 г), тетракис-трифенилфосфин палладия (4,10 г), иодид меди (338 мг) и диизопропиламин (70,0 мл) и смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 30 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, добавляли дихлорметан и нерастворимые вещества удаляли. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, добавляли дихлорметан и н-гексан и выпавшее в осадок твердое вещество собирали в ходе фильтрации, что давало соединение (11) (8,99 г).

’Н-ЯМР (ДМСО-Ф₆) δ: 3,81 (3Н, 5), 7,02 (2Н, Ф, 1=8,6 Гц), 7,57 (2Н, Ф, 1=8,6 Гц), 7,71 (1Н, 1, 1=8,0 Гц), 7,96 (1Н, Ф, 1=7,6 Гц), 8,22 (1Н, Ф, 1=8,1 Гц), 8,30 (1Н, 5).

- 12 020740

Вторая стадия.

Соединение (11) (1,00 г) растворяли в диметилсульфоксиде (10,0 мл), добавляли йод (501 мг), смесь нагревали до 165°С и перемешивали в течение 2 ч. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали водным раствором тиосульфата натрия и дистиллированной водой. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли дихлорметан и диизопропиловый эфир и выпавшее в осадок твердое вещество собирали в ходе фильтрации, что давало соединение (12) (532 мг).

’Н-ЯМР (ДМСО-й₆) δ: 3,89 (3Н, 5), 7,16 (2Н, ά, 1=8,6 Гц), 7.91 (1Н, 1, 1=8,0 Гц), 7,98 (2Н, ά, 1=8,8 Гц), 8,33 (1Н, ά, 1=7,3 Гц), 8,58-8,61 (2Н, т).

Третья стадия.

Соединение (12) (2,00 г) растворяли в этаноле (10,0 мл), добавляли гидроксид калия (7,87 г) и дистиллированную воду (10,0 мл) и смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционный раствор экстрагировали дистиллированной водой и водным раствором гидроксида калия и водный слой промывали хлороформом. Водный слой нейтрализовали соляной кислотой и экстрагировали в органический слой смесью хлороформа и метанола. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и при пониженном давлении, что давало соединение (13) (2,02 г). К полученному в результате соединению (13) (2,02 г) добавляли 2-хлорацетонитрил (10,1 мл), уксусную кислоту (12,8 мл) и концентрированную серную кислоту (12,8 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор выливали в ледяную воду и выпавшее в осадок твердое вещество собирали в ходе фильтрации, что давало соединение (14) (2,34 г).

’Н-ЯМР (ДМСОЛ₆) δ: 3,74 (30Н, 5), 4,26 (2Н, άά, 1=20,5, 13,1 Гц), 6,94 (2Н, ά, 1=8,8 Гц), 7,21 (2Н, ά, 1=8,8 Гц), 7,62 (1Н, 1, 1=8,0 Гц), 7,77 (1Н, ά, 1=7,3 Гц), 8,14 (1Н, ά, 1=7,6 Гц), 8,25 (1Н, 5), 9,22 (1Н, 5).

Четвертая стадия.

К соединению (14) (2,34 г) добавляли тиомочевину (564 мг), этанол (12,0 мл) и уксусную кислоту (2,40 мл), смесь нагревали при 80°С и перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли дистиллированную воду и выпавшее в осадок твердое вещество собирали в ходе фильтрации, что давало соединение (15) (4,76 г).

’Н-ЯМР (ДМСОЛ₆) δ: 3,75 (3Н, 5), 3,89 (2Н, 5), 6,89 (2Н, ά, 1=8,8 Гц), 7,22 (2Н, Ьт 5), 7,30 (2Н, ά, 1=8,8 Гц), 7,58 (1Н, 1, 1=8,0 Гц), 7,81 (1Н, ά, 1=8,3 Гц), 8,11 (1Н, ά, 1=8,1 Гц), 8,34 (1Н, 5).

Пятая стадия.

Соединение (15) (455 мг) растворяли в тетрагидрофуране (5,00 мл) и добавляли 0,99 моль/л комплекс борана/тетрагидрофурана (10,0 мл). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 3 ч. К реакционному раствору добавляли 2 моль/л соляную кислоту (6,8 мл), растворитель концентрировали и нерастворимые вещества удаляли в ходе фильтрации. Полученный в результате фильтрат экстрагировали дистиллированной водой и промывали дихлорметаном. Полученный в результате водный слой нейтрализовали соляной кислотой, экстрагировали смесью дихлорметана и метанола и растворитель выпаривали при пониженном давлении, что давало соединение (16) (300 мг).

’Н-ЯМР (ДМСО-άβ) δ: 3,71 (3Н, 5), 3,83 (1Н, ά, 1=9,9 Гц), 4,04 (1Н, ά, 1=6,6 Гц), 5,10 (1Н, 5), 5,75 (2Н, 5), 6,84 (2Н, ά, 1=8,6 Гц), 7,33 (2Н, ά, 1=8,6 Гц), 7,55 (1Н, 1, 1=8,0 Гц), 7,83 (1Н, ά, 1=8,1 Гц), 8,04 (1Н, ά, 1=7,1 Гц), 8,34 (1Н, 5).

Шестая стадия.

Соединение (16) (300 мг) растворяли в ацетоне (3,00 мл), добавляли бензоилизотиоцианат (187 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии, что давало соединение (17) (470 мг).

’Н-ЯМР (ДМСОЛ₆) δ: 3,76 (3Н, 5), 4,54 (2Н, 5), 5,42 (1Н, 5), 6,94 (2Н, ά, 1=8,8 Гц), 7,34 (2Н, ά, 1=8,8 Гц), 7,53 (2Н, 1, 1=7,8 Гц), 7,64 (2Н, άά, 1=13,6, 7,6 Гц), 7,86 (1Н, ά, 1=8,6 Гц), 7,98 (2Н, ά, 1=7,3 Гц), 8,13 (1Н, ά, 1=8,1 Гц), 8,22 (1Н, 5), 8,31 (2Н, 5), 11,20 (1Н, 5), 12,15 (1Н, 5).

Седьмая стадия.

Соединение (17) (31,2 мг) растворяли в дихлорметане (1,00 мл), добавляли 1-хлор-2триметилпропениламин (0,0183 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор экстрагировали дихлорметаном, органический слой промывали дистиллированной водой и растворитель выпаривали при пониженном давлении, что давало соединение (18) (15,6 мг).

’Н-ЯМР (ДМСОО δ: 3,74 (3Н, 5), 3,97 (2Н, άά, 1=20,2, 11,6 Гц), 6,94 (2Н, ά, 1=8,3 Гц), 7,43 (2Н, ά, 1=8,6 Гц), 7,49 (2Н, 1, 1=7,5 Гц), 7,59 (1Н, 1, 1=7,1 Гц), 7,68 (1Н, 1, 1=8,0 Гц), 7,94 (1Н, ά, 1=7,3 Гц), 8,08 (2Н, ά, 1=7,3 Гц), 8,15 (1Н, ά, 1=8,6 Гц), 8,36 (1Н, 5).

Восьмая стадия.

Соединение (18) (320 мг) растворяли в метаноле (3,00 мл), добавляли моногидрат гидразина (0,107 мл), смесь перемешивали при 40°С в течение 3 ч и перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 14 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, что давало соединение (19) (128 мг).

- 13 020740 ’Н-ЯМР (ДМСО-й₆) δ: 3,71 (3Н, 5), 3,93 (2Н, 5), 6,78 (2Н, 5), 6,85 (2Н, й, 1=8,8 Гц), 7,40 (2Н, й, 1=8,8 Гц), 7,58 (1Н, 1, 1=8,2 Гц), 7,89 (1Н, й, 1=7,6 Гц), 8,04 (1Н, й, 1=8,8 Гц), 8,32 (1Н, 5).

Девятая стадия.

Соединение (19) (120 мг) растворяли в дихлорметане (1,20 мл), добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (564 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, что давало соединение (20) (105 мг).

^!Н-ЯМР (ДМСО-й₆) δ: 1,41 (9Н, 5), 3,72 (3Н, 5), 3,90 (2Н, йй, 1=22,7, 12,6 Гц), 6,89 (2Н, й, 1=7,8 Гц), 7,37 (2Н, й, 1=8,8 Гц), 7,64 (1Н, 5), 7,88 (1Н, й, 1=6,6 Гц), 8,10 (1Н, 5), 8,30 (1Н, й, 1=9,1 Гц).

Десятая стадия.

Соединение (20) (106 мг) растворяли в метаноле, добавляли 10% палладированный уголь (52,5 мг) и смесь перемешивали в течение 5 ч в атмосфере водорода. Нерастворимые вещества удаляли в ходе фильтрации через целит и растворитель выпаривали при пониженном давлении, что давало соединение (21) (98,7 мг).

’Н-ЯМР (ДМСО-й₆) δ: 1,40 (9Н, 5), 3,70-3,73 (4Н, т), 3,84 (1Н, й, 1=11,4 Гц), 6,85-6,89 (3Н, т), 6,966,99 (2Н, т), 7,20 (1Н, 1, 1=7,2 Гц), 7,33 (2Н, й, 1=8,8 Гц).

Справочный пример 2.

Синтез промежуточного соединения (31).

Первая стадия.

К перемешиваемому раствору 2,0 моль/л диизопропиламида лития в нормальном гептане/этилбензоле/тетрагидрофуране (16,2 мл) при -78°С по каплям в течение 10 мин добавляли раствор трет-бутилпропионата (4,73 мл) в тетрагидрофуране (10 мл). После перемешивания при -78°С в течение 1 ч и 20 мин раствор триизопропоксида хлортитана (12,0 г) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли по каплям в течение 40 мин. После перемешивания при -78°С в течение 1 ч раствор соединения (22) (3,00 г) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли по каплям в течение 30 мин. После перемешивания при -78°С в течение 1 ч смесь частями добавляли к насыщенному водному раствору хлорида аммония на бане со льдом, и полученные в результате нерастворимые вещества отделяли в ходе фильтрации. Нерастворимые вещества промывали этилацетатом и органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, что давало соединение (23) (5,00 г) в виде неочищенного продукта.

- 14 020740

Вторая стадия.

К соединению (23) (5,00 г), полученному на первой стадии, добавляли 4 моль/л раствор соляной кислоты/диоксана (39 мл) и метанол (1,2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли диэтиловый эфир (60 мл) и осадок собирали в ходе фильтрации, что давало соединение (24) (2,37 г) в виде неочищенного продукта.

Третья стадия.

Соединение (24) (2,37 г), полученное на второй стадии, суспендировали в тетрагидрофуране (8 мл) и добавляли 1 моль/л раствор борана/тетрагидрофурана (24 мл) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3,5 ч смесь выливали в ледяную воду и добавляли 1 моль/л водный раствор гидроксида натрия, чтобы получить щелочной раствор. Смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, что давало соединение (25) (1,67 г) в виде неочищенного продукта.

Четвертая стадия.

К раствору соединения (25) (1,67 г), полученному на третье стадии, в тетрагидрофуране (16 мл) добавляли воду (8 мл), гидрокарбонат натрия (1,74 г) и имид Ы-(флуоренилметоксикарбонилокси)янтарной кислоты (1,74 г), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и 20 мин, после чего экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении, что давало соединение (26) (3,72 г) в виде неочищенного продукта.

Пятая стадия.

К раствору соединения (26) (3,72 г), полученному на четвертой стадии, в диметилсульфоксиде (15 мл) добавляли 2-йодоксибензойную кислоту (1,93 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и 30 мин. Добавляли воду и этилацетат, полученные в результате нерастворимые вещества удаляли в ходе фильтрации, органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении, что давало соединение (27) (3,77 г) в виде неочищенного продукта.

Шестая стадия.

К раствору соединения (27) (3,77 г), полученному на пятой стадии, в метаноле (60 мл) добавляли метилортоформиат (38 мкл) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (66 мг) и смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли этилацетатом. Смесь промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, что давало соединение (28) (3,55 г) в виде неочищенного продукта.

Седьмая стадия.

К раствору соединения (28) (3,55 г), полученному на шестой стадии, в диметилформамиде (14 мл) добавляли пиперидин (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток пропускали через хроматографическую колонку, что давало смесь диастереомеров (29) (985 мг) при соотношении приблизительно 2:3, рассчитанному из протонного соотношения 'Н-ЯМР.

Ή-ЯМР (диастереомерная смесь, ΟΌΟ1₃) δ: 0,80 (ά, 1=7,2 Гц), 1,06 (ά, 1=7,2 Гц), 1,48 (ά, 1=1,4 Гц), 1,62 (ά, 1=1,7 Гц), 2,40-2,60 (т), 3,17 (к), 3,21 (к), 3,36 (к), 3,41 (к), 3,72 (ά, 1=2,6 Гц), 4,34 (ά, 1=3,8 Гц), 7,11-7,20 (т), 8,10-8,19 (т), 8,59 (άά, 1=6,9, 3,0 Гц), 8,71 (άά, 1=6,9, 2,9 Гц).

Восьмая стадия.

К раствору соединения (29) (985 мг) в ацетоне (5 мл) добавляли бензоилизотиоцианат (497 мкл) при 0°С, смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин и растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли концентрированную серную кислоту (6 мл), смесь перемешивали при 50°С в течение ночи, добавляли лед и смесь подщелачивали 28% водным раствором аммиака, перемешивая при охлаждении льдом. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали водой и органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, что давало соединение (30) (968 мг).

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ: 1,77 (3Н, ά, 1=1,1 Гц), 1,82 (1Н, ά, 1=1,4 Гц), 6,07 (1Н, ά, 1=1,4 Гц), 7,15 (1Н, άά, 1=10,3, 8,9 Гц), 8,16 (1Н, άάά, 1=8,9, 4,0, 2,9 Гц), 8,30 (1Н, άά, 1=6,9, 2,9 Гц).

Девятая стадия.

К раствору соединения (30) (968 мг) в уксусной кислоте (8 мл) и воде (1 мл) добавляли железо (769 мг) и смесь перемешивали при 60°С. Смесь подщелачивали 28% водным аммиаком, полученные в результате нерастворимые вещества удаляли в ходе фильтрации, фильтрат экстрагировали этилацетатом и высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, что давало соединение (31) (968 мг).

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ: 1,66 (3Н, к), 1,78 (3Н, ά, 1=1,3 Гц), 3,51 (2Н, Ьт), 5,94 (1Н, ά, 1=4,7, 1,5 Гц), 6,51 (1Н, άάά, 1=8,5, 3,8, 2,8 Гц), 6,66 (1Н, άά, 1=6,6, 2,8 Гц), 6,79 (1Н, άά, 1=11,4, 8,5 Гц).

- 15 020740

Справочный пример 3.

Синтез промежуточного соединения (39).

Первая стадия.

К раствору соединения (32) (5,14 г) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли воду (40 мл), гидрокарбонат натрия (7,57 г) и имид М-(флуоренилметоксикарбонилокси)янтарной кислоты (8,36 г), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении, что давало соединение (33) (11,0 г) в виде неочищенного продукта.

Вторая стадия.

К раствору соединения (33) (11,0 г), полученному на первой стадии, в диметилсульфоксиде (40 мл) добавляли 2-йодоксибензойную кислоту (6,94 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду и этилацетат и полученные в результате нерастворимые вещества удаляли в ходе фильтрации. Органический слой промывали водой, высушивали над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток пропускали через хроматографическую колонку, что давало соединение (34) (6,06 г).

МС (М + 1) 449,00.

Третья стадия.

К диэтиловому эфиру (60 мл) добавляли тетрахлорид титана (3,1 мл) при -78°С и к полученной в результате желтой суспензии добавляли по каплям раствор 3 моль/л метилмагнийбромида в диэтиловом эфире (9,5 мл). Затем смесь нагревали до -40°С, раствор соединения (34) (3,18 г) в диэтиловом эфире (15 мл) добавляли по каплям в течение 30 мин. После перемешивания в течение 2,5 ч, добавляли лед, и смесь нагревали до комнатной температуры. Смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, что давало соединение (35) (3,4 г) в виде неочищенного продукта.

Четвертая стадия.

К раствору соединения (35) (3,4 г), полученному на третьей стадии, в диметилсульфоксиде (16 мл) добавляли 2-йодоксибензойную кислоту (1,98 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Добавляли воду и этилацетат, и полученные в результате нерастворимые вещества удаляли в ходе фильтрации. Органический слой промывали водой, высушивали над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток пропускали через хроматографическую колонку, что давало соединение (36) (2,34 г).

МС(М + 1) 463,16.

Пятая стадия.

К раствору соединения (36) (2,34 г) в диметилформамиде (10 мл) добавляли пиперидин (600 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток пропускали через хроматографическую колонку, что давало соединение (37) (928 мг).

’Н-ЯМР (СОС1₃) δ: 1,51 (3Н, 5), 2,08 (3Н, 5), 2,93 (1Н, й, 1=18 Гц), 3,44 (1Н, й, 1=18 Гц), 7,13 (1Н, йй,

- 16 020740

1=11,0, 8,9 Гц), 8,13 (1Н, ййй, 1=8,9, 4,0, 2,9 Гц), 8,59 (1Н, йй, 1=7,2, 2,9 Гц).

Шестая стадия.

К раствору соединения (37) (928 мг) в ацетоне (4 мл) добавляли бензоилизотиоцианат (497 мкл) при 0°С, смесь перемешивали в течение 20 мин и растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли концентрированную серную кислоту (6 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли лед и смесь подщелачивали 28% водным раствором аммиака, перемешивая при охлаждении льдом. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, полученный в результате остаток растворяли в этаноле (6 мл) и добавляли моногидрат гидразина (290 мг). После перемешивания при 50°С в течение 2 ч добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток пропускали через хроматографическую колонку, что давало соединение (38) (523 мг).

’Н-ЯМР (СОС1₃) δ: 1,68 (3Н, й, 1=1,2 Гц), 1,99 (3Н, й, 1=1,5 Гц), 4,63 (2Н, Ьт), 5,93 (2Н, йй, 1=4,7, 1,5 Гц), 7,15 (1Н, йй, 1=10,3, 8,9 Гц), 8,11 (1Н, ййй, 1=8,9, 4,1, 2,9 Гц), 8,38 (1Н, йй, 1=6,7, 2,9 Гц).

Седьмая стадия.

К раствору соединения (38) (523 мг) в уксусной кислоте (5 мл) и воде (0,5 мл) добавляли железо (415 мг), смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Смесь подщелачивали 28% водным аммиаком, полученные в результате нерастворимые вещества удаляли в ходе фильтрации и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривали при пониженном давлении, что давало соединение (39) (407 мг).

’Н-ЯМР (СОС1₃) δ: 1,66 (3Н, й, 1=1,1 Гц), 1,96 (3Н, й, 1=1,5 Гц), 3,51 (2Н, Ьг), 5,95 (2Н, йй, 1=4,7, 1,5 Гц), 6,48 (1Н, ййй, 1=8,5, 3,6, 2,9 Гц), 6,73 (1Н, йй, 1=6,7, 2,9 Гц), 6,81 (1Н, йй, 1=11,4, 8,5 Гц).

Справочный пример 4.

К охлажденной концентрированной серной кислоте (61 мл) на бане со льдом добавляли по каплям азотную кислоту (20 мл) для получения реагента. При -38°С к соединению (40) (50 г) добавляли по каплям концентрированную серную кислоту (137 мл) с последующим растворением. К этому раствору добавляли по каплям предварительно полученный реагент при -25°С в течение 1 ч. После этого внутреннюю температуру поддерживали от -15 до -20°С. После перемешивания в течение 1 ч реакционный рас- 17 020740 твор добавляли к ледяной воде, энергично перемешивали в течение 40 мин при охлаждении льдом и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали водой, высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, что давало соединение (41) (72,3 г).

¹Н-ЯМР (смесь с гидратом, СИСЬ) δ: 8,81 (1Н, 5), 8,51 (1Н, б, 1=8,1 Гц), 8,44 (1,5Н, 5), 8,33 (1Н, б, 1=7,6 Гц), 8,20 (1,5Н, б, 1=6,8 Гц), 7,93 (1,5Н, б, 1=7,8 Гц), 7,77 (1Н, 1, 1=8,1 Гц), 7,56 (1,5Н, 1, 1=16,8 Гц).

Вторая стадия.

Соединение (41) (10 г) растворяли в метаноле (200 мл), добавляли железо (15 г) и по каплям добавляли концентрированную соляную кислоту (23 мл) при охлаждении льдом. После 5 ч перемешивания полученные в результате нерастворимые вещества удаляли в ходе фильтрации через целит и к полученному в результате фильтрату добавляли 4 моль/л водный раствор гидроксида натрия (69 мл) при охлаждении льдом. Затем смесь фильтровали через целит, фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, что давало соединение (42) (8,63 г).

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ: 7,43 (1Н, б, 1=7,6 Гц), 7,32-7,28 (2Н, т), 6,99 (1Н, б, 1=8,1 Гц), 3,93 (2Н, Ьг5).

Третья стадия.

Соединение (42) (37,2 г) растворяли в этилацетате (200 мл), добавляли уксусный ангидрид (19,5 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли изопропиловый эфир, полученное в результате твердое вещество собирали в ходе фильтрации и промывали изопропиловым эфиром, что давало соединение (43) (15,8 г). Кроме того, к полученному в результате фильтрату добавляли воду и этилацетат и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, что давало соединение (43) (10,5 г).

'Н-ЯМР (смесь с гидратным соединением, ДМСО-б₆) δ: 10,33 (1Н, 5), 10,01 (0,7Н, 5), 8,41 (1Н, 5), 7,97 (1Н, б, 1=7,8 Гц), 7,78 (0,7Н, 5), 7,73-7,70 (1,7Н, т), 7,59 (1Н, 1, 1=8,0 Гц), 7,52 (1,4Н, 5), 7,32-7,27 (1,4Н, т), 2,08 (3Н, 5), 2,04 (2,1 Н, 5).

Четвертая стадия.

Соединение (43) (2,0 г) растворяли в толуоле (100 мл), добавляли 2-амино-2-фенилэтанол (1,2 г) и пиридиния пара-толуолсульфонат (0,22 г) и смесь нагревали при 130°С в сосуде, оборудованном аппаратом Дина-Старка для дегидратации. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 10 ч, охлаждали до комнатной температуры, добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на аминосиликагеле, что давало соединение (44) (1,8 г).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ: 10,07 (1Н, 5), 7,84 (1Н, 5), 7,73 (1Н, б, 1=8,3 Гц), 7,38-7,27 (7Н, т), 4,68-4,61 (1Н, т), 4,52 (1Н, 1, 1=7,1 Гц), 4,08 (1Н, б, 1=8,8 Гц), 3,59 (1Н, 1, 1=8,3 Гц), 2,04 (3Н, 5).

Пятая стадия.

К тетравинилолову (10 мл) добавляли по каплям бутиллитий (42,2 мл, 2,6 моль/л) в потоке азота, добавляли пентан к полученному в результате белому твердому веществу, надосадочную жидкость сливали и растворяли в ТГФ (25 мл). В то же время соединение (44) (3,2 г) растворяли в ТГФ (32 мл) и предварительно полученный раствор виниллития (22,1 мл) добавляли по каплям при -78°С. После 1,5 ч перемешивания смесь добавляли к охлажденному льдом насыщенному водному раствору хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на аминосиликагеле, что давало соединение (45) (1,7 г).

Ή-ЯМР (СПС1₃) δ: 7,88 (1Н, 5), 7,80 (1Н, 5), 7,39-7,37 (1Н, т), 7,24-7,19 (7Н, т), 5,74 (1Н, бб, 1=17,7, 11,1 Гц), 5,23 (2Н, бб, 1=17,7, 11,1 Гц), 3,97-3,95 (1Н, т), 3,68-3,66 (1Н, т), 3,47-3,45 (1Н, т), 3,25-3,23 (1Н, т), 2,86-2,84 (1Н, т), 2,10 (3Н, 5).

Шестая стадия.

Соединение (45) (1,1 г) растворяли в этаноле (11 мл), добавляли соляную кислоту (5,5 мл, 6 моль/л), смесь перемешивали при 90°С в течение 5 ч и добавляли гидроксид натрия (8,7 мл, 4 моль/л). Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, что давало неочищенный продукт (46) (728 мг).

Седьмая стадия.

Соединение (46) (728 мг) растворяли в дихлорметане (7 мл) и добавляли диизопропилэтиламин (0,42 мл) и бензилхлорформиат (0,308 мл) в потоке азота при охлаждении льдом. После 1 ч перемешива- 18 020740 ния добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония при охлаждении льдом и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, что давало соединение (47) (839 мг).

’Н-ЯМР (ДМСО-а₆) δ: 9,79 (1Н, 5), 7,79 (1Н, 5), 7,48-7,14 (13Н, т), 5,80 (1Н, άά, 1=18,1, 11,2 Гц), 5,42-5,38 (2Н, άά, 1=18,1, 11,2 Гц), 5,15 (2Н, 5), 5,08 (1Н, 5), 3,89-3,87 (1Н, т), 3,35-3,25 (2Н, т), 3,03-3,00 (1Н, т).

Восьмая стадия.

Соединение (47) (4,8 г) растворяли в ТГФ (48 мл), добавляли комплекс борана/диметилсульфида (15,3 мл, 2 моль/л) в потоке азота при охлаждении льдом и смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Затем смесь нагревали до 40°С, перемешивали в течение 2,5 ч и охлаждали льдом. Потом добавляли воду (4,8 мл) к реакционному раствору, добавляли водный раствор гидроксида натрия (25,5 мл, 4 моль/л) и водный пероксид водорода (10,4 мл, 30%). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, что давало соединение (48) (1,7 г).

’Н-ЯМР (ДМСО-а₆) δ: 9,77 (1Н, 5), 7,81 (1Н, 5), 7,49-7,12 (13Н, т), 5,16 (2Н, 5), 4,98-4,96 (1Н, т), 4,52-4,49 (1Н, т), 3,86-3,84 (1Н, т), 3,37-3,18 (4Н, т), 2,90-2,87 (1Н, т), 2,28-2,25 (1Н, т), 2,12-2,10 (1Н, т).

Девятая стадия.

Соединение (48) (50 мг) растворяли в метаноле (0,5 мл), добавляли 20% Ρά(ΟΗ)₂ (28 мг, влажность 50%) и смесь перемешивали в течение 8 ч в потоке водорода. Растворитель фильтрата, полученного в ходе фильтрации через целит, выпаривали, что давало неочищенный продукт (49) (33 мг).

Десятая стадия.

Соединение (49) (24 мг) растворяли в ТГФ (0,5 мл), добавляли трифторуксусный ангидрид (0,029 мл) при охлаждении льдом, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5,5 ч и добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия. Затем смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, что давало соединение (50) (12 мг).

’Н-ЯМР (ΟΌΟ1₃) δ: 8,53 (1Н, 5), 7,76 (1Н, 5), 7,68 (1Н, ά, 1=8,1 Гц), 7,45 (1Н, ΐ, 1=8,0 Гц), 7,40 (1Н, ά, 1=7,8 Гц), 3,61-3,58 (1Н, т), 3,46-3,39 (1Н, т), 2,22 (2Н, ΐ, 1=5,2 Гц).

Одиннадцатая стадия.

Соединение (50) (68 мг) растворяли в ацетоне (1 мл) и добавляли бензоилизотиоцианат (0,043 мл) при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 15 мин смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 2,5 ч и затем перемешивали при 40°С в течение 4 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, что давало соединение (51) (80 мг).

’Н-ЯМР (ДМСОФ₆) δ: 12,40 (1Н, 5), 11,69 (1Н, 5), 11,30 (1Н, 5), 8,03-8,01 (2Н, т), 7,84-7,81 (2Н, т), 7,68-7,66 (1Н, т), 7,56-7,54 (2Н, т), 7,45-7,43 (1Н, т), 7,34-7,33 (1Н, т), 4,81-4,79 (1Н, т), 3,73-3,62 (2Н, т), 3,48-3,45 (1Н, т), 2,67-2,65 (1Н, т).

Двенадцатая стадия.

Соединение (51) (80 мг) растворяли в дихлорметане (2 мл) и добавляли 1-хлор-2триметилпропениламин (0,043 мл) в потоке азота. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и водным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле, что давало соединение (52) (58 мг).

’Н-ЯМР (ДМСОФ₆) δ: 11,42 (1Н, 5), 11,23 (1Н, 5), 8,01 (2Н, ά, 1=6,6 Гц), 7,84-7,81 (2Н, т), 7,70-7,46 (5Н, т), 3,10-2,99 (1Н, т), 2,92-2,82 (1Н, т), 2,65-2,59 (1Н, т), 2,12-2,05 (1Н, т).

Тринадцатая стадия.

Соединение (52) (57 мг) растворяли в этаноле (1 мл) и добавляли 2 моль/л водный раствор гидроксида натрия (0,6 мл). После нагревания и перемешивания при 70°С в течение 7,5 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, что давало соединение (53) (7,7 мг).

’Н-ЯМР (ДМСО-дб) δ: 7,01 (1Н, ΐ, 1=7,8 Гц), 6,67 (1Н, 5), 6,59 (1Н, ά, 1=7,6 Гц), 6,51 (1Н, ά, 1=7,8 Гц), 6,29 (2Н, 5), 5,07 (2Н, 5), 2,90 (1Н, ά, 1=10,6 Гц), 2,59-2,49 (2Н, т), 1,74 (1Н, ΐ, 1=13,4 Гц).

- 19 020740

Справочный пример 5.

Синтез промежуточного соединения (58).

Первая стадия.

К раствору 0,5 моль/л гексаметилдисилазида калия в толуоле (7,3 мл) добавляли тетрагидрофуран (30 мл) и медленно по каплям добавляли ацетофенон (407 мкл), перемешивая при -78°С. После перемешивания при -78°С в течение 1 ч добавляли по каплям раствор соединения (54) (500 мг) в тетрагидрофуране (3 мл). После перемешивания смеси при -78°С в течение 1 ч добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь нагревали до комнатной температуры. Смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, что давало соединение (55) (380 мг) в виде смеси диастереомеров.

Вторая стадия.

К смеси соединения (55) (380 мг), полученной на первой стадии, добавляли 4 моль/л раствор соляной кислоты/диоксана (1,8 мл) и метанол (45 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляли диэтиловый эфир и воду, водный слой подщелачивали 28% водным аммиаком и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении, что давало соединение (56) (181 мг).

’Н-ЯМР (СБС1з) δ: 1,62 (3Н, 5, 1=1,7 Гц), 3,43 (1Н, Ф, 1=18,8 Гц), 4,02 (1Н, Ф, 1=18,8 Гц), 7,08 (1Н, ФФ, 1=11,1, 9,0 Гц), 7,41-7,59 (3Н, т), 7,85-7,90 (2Н, т), 8,11 (1Н, ФФФ, 1=9,0, 4,0, 2,8 Гц), 8,69 (1Н, ФФ, 1=7,2, 2,8 Гц).

Третья стадия.

К раствору соединения (56) (181 мг) в ацетоне (1,5 мл) добавляли бензоилизотиоцианат (81 мкл) при 0°С, смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли концентрированную серную кислоту (1,1 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, добавляли воду (500 мкл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 6 ч. Смесь подщелачивали 28% водным раствором аммиака, перемешивая при охлаждении льдом. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, что давало соединение (57) (112 мг).

’Н-ЯМР (СПС1з) δ: 1,81 (3Н, Ф, 1=0,9 Гц), 4,80 (2Н, 5), 6,46 (1Н, Ф, 1=5,5 Гц), 7,17 (1Н, ФФ, 1=10,5, 8,9 Гц), 7,34-7,49 (5Н, т), 8,13 (1Н, ФФФ, 1=8,9, 4,0, 3,0 Гц), 8,45 (1Н, ФФ, 1=6,8, 3,0 Гц).

Четвертая стадия.

К раствору соединения (57) (112 мг) в уксусной кислоте (1 мл) и воде (0,1 мл) добавляли железо (91 мг) и смесь перемешивали при 50°С в течение 2,5 ч. Полученные в результате нерастворимые вещества удаляли в ходе фильтрации, фильтрат подщелачивали 28% водным аммиаком, экстрагировали этилацетатом и органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, что давало соединение (58) (98,7 мг) в виде неочищенного продукта.

- 20 020740

Справочный пример 6.

Синтез промежуточного соединения (63).

Первая стадия.

К раствору 0,5 моль/л гексаметилдисилазида калия в толуоле (8 мл) добавляли диэтиловый эфир (30 мл) и медленно по каплям добавляли 3-метил-2-бутанон (376 мкл), перемешивая при -78°С. После перемешивания при -78°С в течение 1 ч добавляли по каплям раствор соединения (59) (500 мг) в диэтиловом эфире (8 мл). После перемешивания при -78°С в течение 1,5 ч добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь нагревали до комнатной температуры. Смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, что давало соединение (60) (307 мг).

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ: 1,02 (3Н, ά, 1=6,9 Гц), 1,06 (3Н, ά, 1=6,9 Гц), 1,34 (9Н, 8), 1,77 (3Н, 8), 2,55 (1Н, септет, 1=6,9 Гц), 3,41 (1Н, ά, 1=18,8 Гц), 3,72 (1Н, ά, 1=18,8 Гц), 5,46 (1Н, 8), 7,12 (1Н, άά, 1=11,3, 8,9 Гц), 8,13 (1Н, άάά, 1=8,9, 4,0, 2,8 Гц), 8,56 (1Н, άά, 1=6,9, 2,8 Гц).

Вторая стадия.

К соединению (60) (307 мг), полученному на первой стадии, добавляли 4 моль/л раствор соляной кислоты/диоксана (1,65 мл) и метанол (40 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли диэтиловый эфир и воду, водный слой подщелачивали 28% водным аммиаком и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении, что давало соединение (61) (209 мг).

Третья стадия.

К раствору соединения (61) (209 мг) в ацетоне (1 мл) добавляли бензоилизотиоцианат (105 мкл) при 0°С, смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли концентрированную серную кислоту (1,6 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и смесь подщелачивали 28% водным раствором аммиака, перемешивая при охлаждении льдом. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, что давало соединение (62) (96 мг).

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ: 1,57 (3Н, 8), 1,68 (3Н, 8), 1,77 (3Н, 8), 2,70 (1Н, ά, 1=14,2 Гц), 2,87 (1Н, ά, 1=14,2 Гц), 4,80 (2Н, 8), 6,46 (1Н, ά, 1=5,5 Гц), 7,14 (1Н, άά, 1=11,0, 8,9 Гц), 8,12 (1Н, άάά, 1=8,9, 4,0, 3,0 Гц), 8,44 (1Н, άά, 1=6,9, 3,0 Гц).

Четвертая стадия.

К раствору соединения (62) (96 мг) в уксусной кислоте (1 мл) и воде (0,1 мл) добавляли железо (87 мг) и смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Смесь подщелачивали 28% водным аммиаком, полученные в результате нерастворимые вещества удаляли в ходе фильтрации. Фильтрат экстрагировали этилацетатом и высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, что давало соединение (63) (78,3 мг) в виде неочищенного продукта.

- 21 020740

Справочный пример 7.

Синтез промежуточного соединения (70)

Первая стадия.

Соединение (64) (12 г) растворяли в тетрагидрофуране (240 мл) и по каплям добавляли 1 моль/л раствор аллилмагнийбромида/эфира при -78°С в течение 1 ч при перемешивании. После дополнительного перемешивания при -78°С в течение 1 ч смесь переносили в насыщенный водный раствор хлорида аммония, экстрагировали этилацетатом и органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Неорганическое вещество удаляли в ходе фильтрации, растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток пропускали через хроматографическую колонку, что давало соединение (65) (9,7 г).

’Н-ЯМР (СПС1₃) δ: 1,21 (9Н, к), 1,68 (3Н, к), 2,79 (1Н, άά, 1=13,4, 7,3 Гц), 2,92 (1Н, άά, 1=13,4, 6,8 Гц), 4,16 (1Н, к), 5,10 (1Н, ά, 1=9,6 Гц), 5,13 (1Н, ά, 1=17,2 Гц), 5,52-5,66 (1Н, т), 6,95 (1Н, άά, 1=10,6, 10,1 Гц), 7,55-7,62 (1Н, т), 7,67-7,72 (1Н, т), 9,96 (1Н, к).

Вторая стадия.

Соединение (65) (3,99 г) растворяли в этаноле (20 мл), добавляли 1 моль/л раствор соляной кислоты-этанола при комнатной температуре при перемешивании и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток разбавляли этилацетатом и смесь экстрагировали 2 моль/л соляной кислотой. Полученный в результате водный слой делали основным с помощью карбоната калия (рН 8-9), смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Неорганическое вещество удаляли в ходе фильтрации и растворитель выпаривали при пониженном давлении, что давало соединение (66). Все его количество использовали в следующей реакции без очистки.

’Н-ЯМР (СОС1₃) δ: 1,51 (3Н, к), 1,75-1,89 (2Н, Ьг), 2,47 (1Н, άά, 1=13,1, 8,1 Гц), 2,76 (1Н, άά, 1=13,1, 7,1 Гц), 5,03-5,11 (2Н, т), 5,46-5,58 (1Н, т), 7,01-7,08 (1Н, т), 7,52-7,60 (2Н, т), 8,25-8,36 (1Н, Ьг).

Третья стадия.

Полученное в результате соединение (66) растворяли в метиленхлориде (20 мл) и бензоилизотиоцианат (1,43 мл) добавляли по каплям, перемешивая при охлаждении льдом. Смесь перемешивали в течение 5 мин при охлаждении льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток пропускали через хроматографическую колонку, что давало соединение (67) (4,34 г).

’Н-ЯМР (СБС1₃) δ: 2,00 (3Н, к), 2,73 (1Н, άά, 1=13,1, 6,6 Гц), 3,18 (1Н, άά, 1=13,1, 7,6 Гц), 5,24 (1Н, ά, 1=10,6 Гц), 5,29 (1Н, 1=17,2 Гц), 5,67-5,79 (1Н, т), 6,99-7,07 (1Н, άά, 1=10,4, 10,4 Гц), 7,45-7,53 (3Н, т), 7,57-7,65 (2Н, т), 7,83 (2Н, ά 1=7,07 Гц), 8,39 (1Н, к), 8,86 (1Н, к), 11,36 (1Н, к).

Четвертая стадия.

Соединение (67) (4,34 г) растворяли в метиленхлориде (220 мл), добавляли йод (3,64 г), одновременно перемешивая при охлаждении льдом и смесь дополнительно перемешивали в течение 30 мин при охлаждении льдом. После разбавления водой оставшийся йод восстанавливали с гипосульфитом натрия, водный слой нейтрализовали (рН 8) с гидрокарбонатом натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой высушивали над сульфатом натрия. Неорганическое вещество удаляли в ходе фильтрации и растворитель выпаривали при пониженном давлении, что давало соединение (68). Все его количество использовали в следующей реакции без очистки.

Пятая стадия.

- 22 020740

Соединение (68) растворяли в тетрагидрофуране (130 мл), добавляли пирролидин (4 мл), смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой высушивали над сульфатом натрия. Неорганическое вещество удаляли в ходе фильтрации и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток пропускали через хроматографическую колонку, что давало соединение (69) (3,44 г).

¹Н-ЯМР (СПС1₃) δ: 1,71 (3Н, 5), 2,71 (1Н, Д 1=14,1 Гц), 3,39 (1Н, Д 1=14,1 Гц), 5,01 (1Н, 5), 5,09 (1Н, 5), 7,10 (1Н, ДД, 1=10,6, 10,1 Гц), 7,31-7,40 (4Н, т), 7,47 (1Н, 1, 1=7,0 Гц), 8,05 (2Н, Д, 1=7,6 Гц), 8,08-8,13 (1Н, т).

Шестая стадия.

Соединение (69) (459 мг) растворяли в этаноле (9,2 мл), добавляли моногидрат гидразина (0,986 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 4,5 ч. Добавляли воду, смесь экстрагировали хлороформом и органический слой высушивали над сульфатом натрия. Неорганическое вещество удаляли в ходе фильтрации и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток пропускали через хроматографическую колонку, что давало соединение (70) (158 мг).

’Н-ЯМР (СОС1₃) δ: 1,54 (3Н, 5), 2,53 (1Н, Д, 1=13,6 Гц), 2,89 (1Н, Д, 1=13,6 Гц), 4,97 (1Н, 5), 5,09 (1Н, 5), 6,45-6,51 (1Н, т), 6,73-6,84 (2Н, т).

Справочный пример 8.

Синтез промежуточного соединения (76).

Первая стадия.

Соединение (71) (8,00 г) растворяли в метиленхлориде (20 мл), добавляли этилакрилат (40 мл) и катализатор Граббса второго поколения (0,412 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере азота. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток пропускали через хроматографическую колонку, что давало соединение (72) (8,34 г).

’Н-ЯМР (СОС1₃) δ: 1,26 (3Н, 1, 1=6,6 Гц), 1,53-1,78 (3Н, Ьг), 2,72-2,92 (1Н, Ьг), 3,14-3,38 (1Н, Ьг), 4,23 (2Н, ц, 1=6,6 Гц), 4,25-4,50 (2Н, Ьг), 5,44-5,67 (1Н, Ьг), 5,82-5,98 (1Н, Ьг), 6,73-6,93 (1Н, Ьг), 6,97 (1Н, ДД, 1=9,6, 9,6 Гц), 7,19-7,85 (11Н, т), 8,67-8,82 (1Н,Ьг).

Вторая стадия.

Соединение (72) (8,32 г) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде, добавляли пиперидин (0,125 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. К реакционному раствору добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток пропускали через хроматографическую колонку, что давало соединение (73) (4,81 г).

’Н-ЯМР (СОС1₃) δ: 1,26 (3Н, 1, 1=7,1 Гц), 1,55 (3Н, 5), 1,65-1,88 (2Н, Ьг), 2,66 (1Н, ДД, 1=14,1, 8,1 Гц), 2,89 (1Н, ДД, 1=14,1, 8,1 Гц), 4,15 (2Н, ц, 1=7,1 Гц), 5,86 (1Н, Д, 1=15,2 Гц), 6,69 (1Н, ДДД, 1=15,2, 8,1, 8,1 Гц), 7,07 (1Н, ДД, 1=10,1, 8,1 Гц), 7,56-7,64 (2Н, т), 8,14-8,26 (1Н, Ьг).

Третья стадия.

Соединение (73) (0,950 г) растворяли в метиленхлориде (14 мл), по каплям добавляли бензоилизотиоцианат (0,370 мл) в течение 10 мин, охлаждая льдом, и смесь перемешивали в течение 30 мин при охлаждении льдом. После этого добавляли йод (0,732 г), одновременно охлаждая льдом и смесь переме- 23 020740 шивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Смесь опять охлаждали льдом и раствор 1,8бицикло[5.4.0]ундек-7-ена (1,581 мл), растворенного в метиленхлориде (10 мл), добавляли по каплям в течение 5 мин. Смесь нагревали до комнатной температуры и смесь перемешивали в течение 4 ч. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и водой, добавляли сульфит натрия, смесь нейтрализовали гидрокарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток пропускали через хроматографическую колонку, что давало соединение (74) (0,939 г).

’Н-ЯМР (СОС1₃) δ: 1,22 (3Н, ΐ, 1=7,1 Гц), 1,73 (3Н, к), 2,93 (1Н, б, 1=14,7 Гц), 3,58 (1Н, б, 1=14,7 Гц), 4,09 (2Н, д, 1=7,1 Гц), 5,83 (1Н, к), 7,14 (1Н, бб, 1=11,1, 9,1 Гц), 7,31-7,45 (3Н, т), 7,58 (1Н, ΐ, 1=7,1 Гц), 8,00 (2Н, б, 1=7,1 Гц), 8,10-8,16 (1Н, т), 9,62-9,76 (1Н, Ьг).

Четвертая стадия.

Соединение (74) (0,700 мг) растворяли в толуоле и внутреннюю температуру поддерживали ниже -50°С. 1 моль/л раствор диизобутилалюмогидрида в толуоле добавляли по каплям в течение 5 мин, смесь охлаждали на бане с ацетоном-сухим льдом и дополнительно перемешивали в течение 30 мин. После гашения метанолом смесь нагревали до комнатной температуры, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток пропускали через хроматографическую колонку, что давало соединение (75) (0,183 г).

’Н-ЯМР (СБС1з) δ: 1,52-1,98 (1Н, Ьг), 1,78 (3Н, к), 2,75 (1Н, б, 1=13,9 Гц), 3,40 (1Н, б, 1=13,9 Гц), 3,44-3,87 (2Н, Ьг), 4,07 (1Н, бб, 1=13,1, 5,1 Гц), 4,14 (1Н, бб, 1=13,1, 3,5 Гц), 5,63 (1Н, бб, 1=5,1, 3,5 Гц), 6,46-6,59 (2Н, т), 6,87 (1Н, бб, 1=11,1, 9,1 Гц), 7,46 (2Н, бб, 1=7,1, 7,1 Гц), 7,53 (1Н, ΐ, 1=7,1 Гц), 8,25 (2Н, б, 1=7,1 Гц).

Пятая стадия.

Соединение (75) (60,4 мг) растворяли в этаноле (600 мкл), добавляли моногидрат гидразина (38 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия, экстрагировали хлороформом и органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении, что давало соединение (76) в виде смеси с бензоилгидразином. Соединение (76) использовали в следующей реакции без очистки.

’Н-ЯМР (СБС1₃) δ: 1,45 (3Н, к), 2,41 (1Н, б, 1=14,2 Гц), 2,82 (1Н, б, 1=14,2 Гц), 3,29-3,80 (4Н, Ьг), 3,98 (2Н, б, 1=6,6 Гц), 5,49 (1Н, т), 6,36-6,41 (1Н, т), 6,60-6,65 (1Н, т), 6,70 (1Н, бб, 1=12,1, 9,1 Гц).

Справочный пример 9.

Синтез промежуточного соединения (79)

Первая стадия.

Соединение (77) (500 мг) растворяли в диметилацетамиде (7,5 мл), добавляли карбонат калия (440 мг) и 1Н-1,2,4-триазол (200 мг) и смесь перемешивали при 130°С в течение 10 мин в условиях микроволнового излучения. Добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым спиртом, что давало соединение (78) (451 мг).

’Н-ЯМР (ДМСО-б₆) δ: 3,96 (3Н, к), 8,48 (1Н, к), 9,16 (1Н, б, 1=1,5 Гц), 9,29 (1Н, б, 1=1,5 Гц), 9,56 (1Н,

к).

Вторая стадия.

Соединение (78) (50 мг) растворяли в тетрагидрофуране (1 мл) и метаноле (1 мл), добавляли 2 моль/л водный раствор гидроксида натрия (0,12 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 2 моль/л соляную кислоту (0,12 мл), растворитель выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли хлороформ, что в ходе фильтрации давало соединение (79) (27 мг) (содержащее хлорид натрия).

’Н-ЯМР (ДМСО-б₆) δ: 8,48 (1Н, к), 9,13 (1Н, к), 9,27 (1Н, к), 9,55 (1Н, к), 14,18 (1Н, к).

- 24 020740

Справочный пример 10.

Синтез промежуточного соединения (84).

С1

Д/Л Первая стадия ν,Αα _ (80)

Вторая стадия АД

Л ЮЛ--- Л^он о

(81) (82) (81)

Третья стадия . ί Четвертая стадия ы _- у Гм _л -- л Ά

О^/Чо Ν>Ϋ°\ о о мУу

О ⁰ (83) ⁽⁸⁴⁾

ОН [Химическая формула 36]

Первая стадия.

Соединение (80) (1,0 г) растворяли в диметилсульфоксиде (10 мл), добавляли метансульфонамид (0,66 г) и карбонат калия (1,6 г) и смесь перемешивали при 120°С в течение 1 ч. Добавляли 0,2 моль/л соляную кислоту, чтобы довести рН до 4, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали сначала водой и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток промывали диэтиловым эфиром, что давало соединение (81) (1,1 г).

’Н-ЯМР (ДМСО-б₆) δ: 3,40 (3Н, к), 3,88 (3Н, к), 8,35 (1Н, б, 6=1,0 Гц), 8,90 (1Н, б, 1=1,0 Гц), 11,68 (1Н, к).

Вторая стадия.

Соединение (81) (200 мг) растворяли в тетрагидрофуране (4 мл) и метаноле (4 мл), добавляли 2 моль/л водный раствор гидроксида натрия (1,3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли 2 моль/л соляную кислоту (1,3 мл) и органический растворитель выпаривали при пониженном давлении. Добавляли воду и остаток собирали в ходе фильтрации и промывали тетрагидрофураном, что давало соединение (82) (161 мг).

’Н-ЯМР (ДМСО-б₆) δ: 3,39 (3Н, к), 8,34 (1Н, б, 1=1,5 Гц), 8,87 (1Н, б, 1=1,0 Гц), 11,62 (1Н, к), 13,35 (1Н, к).

Третья стадия.

Соединение (81) (300 мг) и карбонат калия (197 мг) растворяли в диметилформамиде (3 мл), добавляли метилиодид (203 мг) и смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле, что давало соединение (83) (162 мг).

’Н-ЯМР (ДМСО-б₆) δ: 3,39 (3Н, к), 3,42 (3Н, к), 3,91 (3Н, к), 8,87 (1Н, б, 1=1,5 Гц), 8,99 (1Н, б, 1=1,5

Гц).

Четвертая стадия.

Соединение (83) (153 мг) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл) и метаноле (3 мл), добавляли 2 моль/л водный раствор гидроксида натрия (0,31 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли 2 моль/л соляную кислоту (0,31 мл), органический растворитель выпаривали при пониженном давлении и добавляли воду. Остаток собирали в ходе фильтрации и промывали водой, что давало соединение (84) (121 мг).

’Н-ЯМР (ДМСО-б₆) δ: 3,37 (3Н, к), 3,41 (3Н, к), 8,85 (1Н, б, 1=1,0 Гц), 8,97 (1Н, б, 1=1,5 Гц), 13,53 (1Н, к).

- 25 020740

Справочный пример 11.

Синтез промежуточного соединения (88).

Первая стадия.

Соединение (85) (2,50 г) растворяли в пиридине (25 мл), добавляли тритилхлорид (5,47 г) и диметиламинопиридин (2,40 г), смесь перемешивали при 100°С в течение 22 ч. Добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, что давало соединение (86) (2,81 г).

’Н-ЯМР (СБС1₃) δ: 0,94 (3Н, ί, 1=7,1 Гц), 3,82 (2Н, ц, 1=7,1 Гц), 6,97 (1Н, й, 1=1,0 Гц), 7,12 (7Н, т), 7,28-7,30 (9Н, т).

Вторая стадия.

К охлаждаемому льдом и перемешиваемому тетрагидрофурану (25 мл) добавляли алюмогидрид лития (333 мг) и добавляли по каплям раствор соединения (86) (2,80 г) в тетрагидрофуране (40 мл). После проведения реакции при комнатной температуре в течение 1 ч добавляли воду (0,35 мл), 2 моль/л водный раствор гидроксида натрия (0,35 мл) и воду (1,05 мл), перемешивая при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученные в результате нерастворимые вещества удаляли через целит и нерастворимые вещества на целите промывали горячим хлороформом и метанолом. Эти промывочные растворы выпаривали при пониженном давлении, что давало соединение (87) (960 мг).

’Н-ЯМР (СПС1₃) δ: 3,09 (1Н, к), 3,65 (2Н, й, 1=3,5 Гц), 6,80 (1Н, к), 7,00 (1Н, к), 7,11 (6Н, т), 7,34 (9Н, т).

Третья стадия.

Соединение (87) (681 мг) и 5-хлорпиразин-2-карбоновую кислоту (317 мг) растворяли в ДМФА (20 мл), добавляли гидрид натрия (240 мг), перемешивая при охлаждении льдом и смесь перемешивали при 75°С в течение 3 ч. После проведения реакции добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл) и реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли горячий этанол, смесь экстрагировали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, что давало соединение (88) (497 мг, содержащее примеси).

’Н-ЯМР (СПС1з) δ: 4,85 (2Н, к), 6,88 (1Н, к), 7,00-7,42 (16Н, т), 7,84 (1Н, к), 8,59 (1Н, к).

Справочный пример 12.

Синтез промежуточного соединения (95)

где п представляет собой 1 или 2.

- 26 020740

Первая стадия.

Когда η представляет собой 1.

Соединение (89) (10,0 г) растворяли в ацетонитриле (200 мл), добавляли бензил 2-бромэтиловый эфир (9,5 мл) и карбонат калия (11,3 г) и смесь перемешивали при 85°С в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривали при пониженном давлении и добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении, что давало соединение (90) (17,0 г).

’Н-ЯМР (СБС1з) δ: 3,84 (3Н, й, 1=2,5 Гц), 3,86 (2Н, 1, 1=5,8 Гц), 3,94 (3Н, 5), 4,47 (2Н, 5), 4,90 (2Н, 1, 1=5,8 Гц), 7,19-7,36 (6Н, т).

Когда η представляет собой 2.

Соединение (89) (10,0 г) растворяли в ацетонитриле (100 мл), добавляли бензил 3-бромпропиловый эфир (11,2 мл) и карбонат калия (11,3 г) и смесь перемешивали при 85°С в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривали при пониженном давлении и добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении, что давало соединение (90) (18,0 г).

’Н-ЯМР (СБС1з) δ: 2,16-2,23 (2Н, т), 3,50 (2Н, 1, 1=6,1 Гц), 3,87 (3Н, 5), 3,93 (3Н, 5), 4,48 (2Н, 5), 4,77 (2Н, 1, 1=7,4 Гц), 7,26-7,35 (6Н, т).

Вторая стадия.

Когда η представляет собой 1.

Соединение (90) (17,0 г) растворяли в МеОН и добавляли 0,7 моль/л водный раствор гидроксида натрия (32 мл), перемешивая при охлаждении льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 ч реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Добавляли 0,2 моль/л соляную кислоту. Смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, что давало соединение (91) (16,0 г) в виде неочищенного продукта.

Когда η представляет собой 2, соединение синтезировали подобным образом.

Спектр неочищенного продукта не измеряли.

Третья стадия.

Когда η=1.

Соединение (91) (16,0 г) растворяли в трет-бутиловом спирте, добавляли дифенилфосфорилазид (14 мл) и триэтиламин (10 мл), смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, что давало соединение (92) (15,0 г).

’Н-ЯМР (СПС1₃) δ: 1,44 (9Н, 5), 3,85 (2Н, 1, 1=4,3 Гц), 3,92 (3Н, 5), 4,37 (2Н, 1, 1=4,3 Гц), 4,52 (2Н, 5), 6,82 (1Н, 5), 7,28 (5Н, т), 7,90 (1Н, 5).

’Н-ЯМР (СПС1₃) δ: 1,48 (9Н, 5), 2,08-2,14 (2Н, т), 3,35 (2Н, 1, 1=5,6 Гц), 3,90 (3Н, 5), 4,23 (2Н, 1, 1=6,1 Гц), 4,57 (2Н, 5), 6,80 (1Н, 5), 7,35 (5Н, т, Гц), 7,75 (1Н, 5).

Четвертая стадия.

Когда η=1.

Соединение (92) (15,0 г) растворяли в метаноле (150 мл), добавляли гидроксид палладия (1,40 г) и смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в потоке водорода. Через 5 ч нерастворимые вещества удаляли в ходе фильтрации через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, что давало соединение (93) (11,4 г) в виде неочищенного продукта.

’Н-ЯМР (СПС1₃) δ: 1,51 (9Н, 5), 3,89 (3Н, 5), 4,03-4,05 (2Н, т), 4,28-4,31 (2Н, т), 6,77 (1Н, 5), 7,75 (1Н, 5).

’Н-ЯМР (СПС1₃) δ: 1,48 (9Н, й, 1=19,8 Гц), 2,07-2,12 (2Н, т), 3,56 (2Н, 1, 1=5,3 Гц), 3,90 (3Н, 5), 4,26 (2Н, 1, 1=6,1 Гц), 6,76 (1Н, 5), 7,76 (1Н, 5).

Пятая стадия.

Когда η=1.

Соединение (93) (11,4 г) растворяли в ТГФ (400 мл), добавляли 1,1'-(азодикарбонил)дипиперазин (12,1 г) и трибутилфосфин (13 мл) и смесь перемешивали при 75°С в течение 15 мин. После проведения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры. Выпавшие в осадок нерастворимые вещества удаляли в ходе фильтрации и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, что давало соединение (94) (7,60 г).

’Н-ЯМР (СОС1₃) δ: 1,57 (9Н, 5), 3,91 (3Н, 5), 4,39 (4Н, 5), 6,17 (1Н, 5).

- 27 020740

’Н-ЯМР (СПС1₃) δ: 1,58 (9Н, 5), 2,20 (2Н, т), 3,84 (2Н, ΐ, 1=5,6 Гц), 3,91 (3Н, 5), 4,24 (2Н, 1, 1=6,1 Гц), 6,80 (1Н, 5).

Шестая стадия.

Когда η=1.

Соединение (94) (1,01 г) растворяли в ТГФ (10 мл) и МеОН (10 мл), добавляли 4 моль/л водный раствор гидроксида лития (1,9 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 ч. К реакционному раствору добавляли 0,1 моль/л соляную кислоту, смесь экстрагировали хлороформом и органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, что давало соединение (95) (844 мг) в виде неочищенного продукта.

’Н-ЯМР (СОС1₃) δ: 1,59 (9Н, 5), 4,41 (4Н, 5), 6,21 (1Н, 5).

'ΐΙ-ЯМР (СОС1₃) δ: 1,56 (9Н, 5), 2,18-2,24 (2Н, т), 3,85 (2Н, ΐ, 1=5,8 Гц), 4,25 (2Н, ΐ, 1=6,1 Гц), 6,82 (1Н, 5).

Справочный пример 13.

Первая стадия.

Соединение (96) (15 г) растворяли в дихлорметане (150 мл), добавляли тСРВА (21,4 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, высушивали над сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, что давало соединение (97) (14,3 г).

’Н-ЯМР (ДМСО-й₆) δ: 8,60-8,58 (1,0 Н, т), 7,85-7,83 (2,0Н, т), 4,40-4,32 (4,0Н, т), 1,33-1,31 (6,0Н,

т).

Вторая стадия.

Соединение (97) (14,3 г) растворяли в этаноле (72 мл) и воде (72 мл), добавляли концентрированную соляную кислоту (14,3 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 14,5 ч. После охлаждения льдом полученное в результате твердое вещество собирали в ходе фильтрации и промывали водой, что давало соединение (98) (9,8 г).

'ΐΙ-ЯМР (ДМСО-й₆) δ: 9,00-8,97 (1,0Н, т), 8,41-8,39 (1,0Н, т), 8,28-8,26 (1,0Н, т), 4,40 (2,0Н, я, 1=6,91 Гц), 1,36 (3,0Н, 1, 1=6,95 Гц).

Третья стадия.

Тионилхлорид (13,5 мл) растворяли в дихлорметане (200 мл), добавляли ДМФА (4,7 мл) при охлаждении льдом, добавляли соединение (98) (9,7 г) при этой температуре и смесь перемешивали при 65°С в течение 2,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду (31 мл), охлаждая льдом. Дихлорметан выпаривали при пониженном давлении, выпавшее в осадок твердое вещество собирали в ходе фильтрации и промывали водой, что давало соединение (99) (9,3 г).

'ΐΙ-ЯМР (ДМСО-й₆) δ: 8,99 (1,0Н, й, 1=1,68 Гц), 8,42 (1,0Н, й, 1=1,68 Гц), 4,36 (2,0Н, я, 1=7,07 Гц), 1,34 (3,0Н, 1, 1=7,09 Гц).

Четвертая стадия.

К соединению (99) (6 г) добавляли 28% водный аммиак (40,2 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и по каплям добавляли концентрированную соляную кислоту (44,1 мл) при охлаждении льдом. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали в ходе фильтрации и промывали водой, что давало соединение (100) (4,6 г).

’Н-ЯМР (ДМСО-й₆) δ: 8,97-8,95 (1,0Н, т), 8,43-8,40 (1,0Н, т), 8,33 (1,0Н, Ьг 5), 7,84 (1,0Н, Ьг5).

- 28 020740

Пятая стадия.

Соединение (100) (1,5 г) растворяли в ДМФА (15 мл), добавляли оксалилхлорид (1,9 мл) при охлаждении льдом, смесь перемешивали при этой температуре в течение 1,5 ч и добавляли 4 моль/л гидроксид натрия (9,4 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество собирали в ходе фильтрации и промывали водой, что давало соединение (6) (706 мг). Кроме того, фильтрат экстрагировали этилацетатом, органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток промывали водой и собирали в ходе фильтрации, что давало соединение (101) (305 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ: 9,03-9,00 (1,0Н, т), 8,75-8,72 (1,0Н, т). Справочный пример 14.

Синтез промежуточного соединения (105).

Первая стадия.

К суспензии гидрида натрия (3,90 г) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли соединение (102) (9,8 мл) и этилформиат (10,8 мл) при 15°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней. Полученное в результате твердое вещество собирали в ходе фильтрации, промывали эфиром и естественным образом сушили, что давало соединение (103) (11,7 г).

Вторая стадия.

Соединение (103) (1,05 г) растворяли в этаноле (3 мл) и добавляли гидрохлорид ацетамидина (500 мг), смесь нагревали с обратным холодильником в течение 7 ч. Затем растворитель выпаривали при пониженном давлении, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Потом растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, что давало соединение (104) (294 мг).

Ή-ЯМР (СПС1₃) δ: 2,84 (3Н, 5), 8,90 (2Н, 5).

Третья стадия.

К раствору соединения (104) (2,15 г) в пиридине (20 мл) добавляли диоксид селена (4,01 г) и смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Смесь оставляли при комнатной температуре на ночь, полученные в результате нерастворимые вещества удаляли в ходе фильтрации и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде, смесь пропускали через хроматографическую колонку НР20δδ и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток промывали ацетоном, что давало соединение (105) (491 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ: 9,44 (2Н, 5).

Справочный пример 15.

Синтез промежуточного соединения (107).

Первая стадия.

Раствор соединения (106) (1,0 г) в концентрированной серной кислоте (5,4 мл) и воде (600 мкл) перемешивали при 110°С в течение 22 ч, смесь выливали в ледяную воду и выпавшее в осадок твердое вещество собирали в ходе фильтрации. Твердое вещество промывали водой и естественным образом сушили, что давало соединение (107) (1,02 г).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ: 8,08 (1Н, т), 8,60 (1Н, т).

- 29 020740

Пример 1.

Соединение (1) (21,25 г) растворяли в дихлорметане (106 мл), добавляли N,0диметилгидроксиламин гидрохлорид (12,29 г) и пиридин (23,2 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 20 мин. Добавляли разбавленную соляную кислоту, смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали сначала разбавленной соляной кислотой, затем насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и потом насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли гексан и выпавшее в осадок твердое вещество собирали в ходе фильтрации, что давало соединение (2) (22,47 г).

’Н-ЯМР (СПС1₃) δ: 3,41 (3Н, 5), 3,57 (3Н, 5), 7,62 (1Н, 1, 1=8,1 Гц), 8,05 (1Н, Ф1, 1=8,1, 1,2 Гц), 8,33 (1Н, ФФФ, 1=8,1, 2,1, 1,2 Гц), 8,59 (1Н, 1, 1=2,1 Гц).

Вторая стадия.

Соединение (2) (22,26 г) растворяли в метаноле (111 мл), добавляли 5% палладированный уголь (6,68 г) и смесь перемешивали в течение 7 ч в атмосфере водорода. Затем добавляли 5% палладированный уголь (4,45 г), смесь перемешивали в течение 1,5 ч в атмосфере водорода, реакционный раствор фильтровали и маточную жидкость концентрировали при пониженном давлении, что давало остаток (15,86 г) соединения (3).

’Н-ЯМР (СПС1₃) δ: 3,33 (3Н, 5), 3,58 (3Н, 5), 3,74 (2Н, Ьг5), 6,76 (1Н, ФФФ, 1=7,8, 2,4, 1,2 Гц), 6,95 (1Н, 1, 1=2,4 Гц), 7,02 (1Н, Ф1, 1=7,8, 1,2 Гц), 7,17 (1Н, 1, 1=7,8 Гц).

Третья стадия.

Соединение (3) (15,81 г) растворяли в дихлорметане (79 мл), добавляли трифторуксусный ангидрид (13,6 мл) и пиридин (7,8 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли разбавленную соляную кислоту, смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали разбавленной соляной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли гексан и выпавшее в осадок твердое вещество собирали в ходе фильтрации, что давало соединение (4) (14,92 г).

’Н-ЯМР (СОС1₃) δ: 3,37 (3Н, 5), 3,58 (3Н, 5), 7,42 (1Н, 1, 1=7,8 Гц), 7,52 (1Н, Ф1, 1=7,8, 1,2 Гц), 7,807,88 (2Н, т), 8,78 (1Н, Ьг5).

- 30 020740

Четвертая стадия.

Соединение (4) (4,00 г) растворяли в тетрагидрофуране (32 мл), добавляли 1 моль/л раствор циклогексилмагнийбромида - тетрагидрофурана (43,5 мл), охлаждая льдом и смесь перешивали при комнатной температуре в течение 16,5 ч. Добавляли водный раствор хлорида аммония при охлаждении льдом, смесь экстрагировали этилацетатом и нерастворимые вещества удаляли в ходе фильтрации. Органический слой промывали сначала водой и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии, что давало соединение (5) (833 мг).

Ή-ЯМР (0Ό01₃) δ: 1,20-1,96 (10Н, т), 3,20-3,28 (1Н, т), 7,52 (1Н, ΐ, 1=8,1 Гц), 7,76 (1Н, άΐ, 1=8,1, 1,2 Гц), 7,92 (1Н, άάά, 1=8,1, 1,7, 1,2 Гц), 8,03 (1Н, ΐ, 1=1,7 Гц), 8,07 (1Н, Ьг8).

Пятая стадия.

Иодид метилтрифенилфосфония (5,73 г) суспендировали в тетрагидрофуране (21 мл) и добавляли по каплям 1,57 моль/л раствор н-бутиллития - гексана (9,0 мл) при охлаждении льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 50 мин раствор соединения (5) (1,42 г) в тетрагидрофуране (8 мл) добавляли, охлаждая льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Добавляли этилацетат и воду, смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали сначала водой и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии, что давало соединение (6) (1,47 г).

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ: 1,10-1,88 (10Н, т), 2,34-2,43 (1Н, т), 5,05 (1Н, ΐ, 1=1,2 Гц), 5,14 (1Н, 8), 7,21 (1Н, άΐ, 1=7,8, 1,2 Гц), 7,34 (1Н, ΐ, 1=7,8 Гц), 7,47 (1Н, ΐ, 1=2,1 Гц), 7,52 (1Н, άάά, 1=7,8, 2,1, 1,2 Гц), 7,85 (1Н, Ьг8).

Шестая стадия.

Соединение (6) (1,20 г) растворяли в хлороформе (60 мл), добавляли йод (2,46 г), тиоцианат калия (1,96 г), хлорид тетра-н-бутиламмония (50 мг) и воду (3 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 45,5 ч. При охлаждении льдом добавляли водный раствор тиосульфата натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали сначала водой и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии, что давало соединение (7) (619 мг).

Ή-ЯМР (ΟΌΟ1₃) δ: 1,10-2,10 (11Н, т), 3,67, 4,00 (2Н, ЛБц, 1=10,7 Гц), 7,15 (1Н, ά, 1=8,3 Гц), 7,417,48 (2Н, т), 7,65 (1Н, ά, 1=8,3 Гц), 8,03 (1Н, Ьг8).

Седьмая стадия.

Соединение (7) (70 мг) растворяли в тетрагидрофуране (0,7 мл), добавляли трет-бутиламин (0,046 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 26 ч. Добавляли этилацетат и воду, смесь экстрагировали. Органический слой промывали сначала водой и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Подобным образом, используя соединение (7) (578 мг), тетрагидрофуран (5,8 мл) и трет-бутиламин (0,378 мл), осуществляли реакцию. Оба реакционных остатка объединяли и очищали с помощью хроматографии, что давало соединение (8) (511 мг).

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ: 0,90-2,00 (11Н, т), 1,47 (9Н, 8), 3,35, 3,63 (2Н, ЛБц, 1=10,4 Гц), 7,26-7,37 (2Н, т), 7,47-7,60 (2Н, т).

Восьмая стадия.

Соединение (8) (464 мг) суспендировали в концентрированной соляной кислоте (4,6 мл) и смесь перемешивали при 100°С в течение 2,5 ч. Добавляли 5 моль/л водный раствор гидроксида натрия, смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали сначала водой и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии, что давало соединение (9) (280 мг).

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ: 0,94-1,95 (11Н, т), 3,52, 3,71 (2Н, ЛБц, 1=10,7 Гц), 3,63 (1Н, Ьг8), 4,63 (1Н, Ьг8), 6,55 (1Н, άάά, 1=7,8, 2,0, 1,2 Гц), 6,73 (1Н, άΐ, 1=7,8, 1,2 Гц), 6,76 (1Н, ΐ, 1=2,0 Гц), 7,09 (1Н, ΐ, 1=7,8 Гц).

Девятая стадия.

5-Метоксипиразин-2-карбоновую кислоту (47 мг) суспендировали в метаноле (1,4 мл), добавляли ΌΜΤ-ΜΜ (88 мг) и метанол (0,7 мл), затем соединение (9) (70 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли этилацетат и 5% водный раствор карбоната калия, смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали сначала водой и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии, что давало соединение (2) (63 мг).

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ: 0,80-2,10 (11Н, т), 3,59, 3,79 (2Н, ЛБц, 1=11,1 Гц), 4,07 (3Н, 8), 4,67 (1Н, Ьг8),

7.15 (1Н, άΐ, 1=8,1, 1,2 Гц), 7,33 (1Н, ΐ, 1=8,1 Гц), 7,68 (1Н, ΐ, 1=1,8 Гц), 7,74 (1Н, άάά, 1=8,1, 1,8, 1,2 Гц),

8.15 (1Н, ά, 1=1,2 Гц), 9,03 (1Н, ά, 1=1,2 Гц), 9,53 (1Н, 8).

- 31 020740

Пример 2.

Синтез соединения 56.

Первая стадия.

К перемешиваемому при охлаждении льдом раствору соединения (108) (4,00 г) в тетрагидрофуране (40 мл) по каплям добавляли 1 моль/л раствор 3-бромфенилмагнийбромида/тетрагидрофурана (24,9 мл). После проведения реакции в течение 1 ч добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, что давало соединение (109) (3,24 г).

’Н-ЯМР (СОС1₃) δ: 3,92 (3Н, к), 4,37 (1Н, к), 7,02-7,19 (3Н, т), 7,31-7,38 (1Н, т), 7,52 (1Н, ί, 1=8,2 Гц), 7,78 (1Н, άφ 1=8,2, 1,0 Гц), 8,19 (1Н, άφ 1=8,2, 1,0 Гц), 8,35 (1Н, ί, 1=2,1 Гц).

Вторая стадия.

К перемешиваемому при охлаждении льдом раствору соединения (109) (3,24 г) в метаноле (32 мл) по каплям добавляли 2 моль/л водный раствор гидроксида натрия (15,9 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. К реакционному раствору добавляли 2 моль/л соляную кислоту для получения кислого раствора и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, что давало соединение (110) (2,77 г).

’Н-ЯМР (СОС1₃) δ: 7,04-7,40 (4Н, т), 7,54 (1Н, ί, 1=8,2 Гц), 7,84 (1Н, άφ 1=8,2, 1,1 Гц), 8,21 (1Н, άφ 1=8,2, 1,1 Гц), 8,43 (1Н, ί, 1=1,9 Гц).

Третья стадия.

К перемешиваемому при охлаждении льдом раствору соединения (110) (0,96 г) в 2хлорацетонитриле (4,98 г) добавляли концентрированную серную кислоту (3,23 г) и смесь перемешивали в течение 4 ч. К реакционному раствору добавляли воду, смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении, что давало соединение (111) в виде неочищенного продукта.

Четвертая стадия.

К перемешиваемому при охлаждении льдом раствору соединения (111), полученному на третьей стадии, в дихлорметане (24 мл) добавляли Ν,Ν-диметилформамид (0,024 г) и оксалилхлорид (1,16 мл) и

- 32 020740 смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционный раствор выливали в метанол (20 мл) и растворитель выпаривали при пониженном давлении, что давало соединение (112) в виде неочищенного продукта.

Пятая стадия.

К перемешиваемому при охлаждении льдом раствору соединения (112), полученному на четвертой стадии, в тетрагидрофуране (10 мл) по каплям добавляли 1 моль/л раствор борана/тетрагидрофурана (66,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционный раствор выливали в лед, добавляли концентрированную соляную кислоту для получения кислого раствора и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли 4 моль/л водный раствор гидроксида натрия для получения основного раствора, смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении, что давало соединение (113) в виде неочищенного продукта.

Шестая стадия.

К перемешиваемому при охлаждении льдом раствору соединения (113), полученному на пятой стадии, в ацетоне (3,6 мл) добавляли Ртос-изотиоцианат (0,40 г) и смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционный раствор выпаривали при пониженном давлении и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, что давало соединение (114) (0,57 г).

Седьмая стадия.

Соединение (114) (0,57 г) растворяли в дихлорметане (31 мл) и 1-хлор-Н,Ы-2-триметил-1пропениламин (0,27 г) добавляли, перемешивая при охлаждении льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч добавляли воду, смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, что давало соединение (115) (0,24 г).

Ή-ЯМР (СПС1₃) δ: 3,90 (1Н, ά, 1=11,9 Гц), 3,95 (1Н, ά, 1=11,9 Гц), 4,25 (1Н, 1, 1=6,5 Гц), 4,52 (2Н, ά, 1=6,5 Гц), 6,96-6,99 (1Н, т), 7,08-7,13 (2Н, т), 7,29-7,34 (3Н, т), 7,40-7,42 (2Н, т), 7,49 (1Н, 1, 1=8,0 Гц), 7,57 (2Н, ά, 1=7,5 Гц), 7,69 (1Н, ά1, 1=8,0, 2,0 Гц), 7,76 (2Н, ά, 1=7,5 Гц), 8,12 (1Н, ά, 1=8,0 Гц), 8,29 (1Н, 1, 1=2,0 Гц).

Восьмая стадия.

К раствору соединения (115) (0,22 г) в этилацетате (2,2 мл) и метаноле (2,2 мл) добавляли порошок 10% палладированного угля (0,07 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Нерастворимые вещества удаляли в ходе фильтрации, фильтрат выпаривали при пониженном давлении и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, что давало соединение (116) (0,18 г).

Ή-ЯМР (СПС1₃) δ: 3,73 (2Н, Ьг к), 3,82 (1Н, ά, 1=11,8 Гц), 3,91 (1Н, ά, 1=11,8 Гц), 4,27 (1Н, 1, 1=7,1 Гц), 4,46 (2Н, ά, 1=7,1 Гц), 6,59-6,71 (2Н, т), 6,94-7,18 (4Н, т), 7,29-7,32 (4Н, т), 7,40 (2Н, 1, 1=7,7 Гц), 7,62 (2Н, ά, 1=7,7 Гц), 7,76 (2Н, ά, 1=7,7 Гц).

Девятая стадия.

К перемешиваемому при охлаждении льдом раствору 3,5-дихлорпиридин-2-карбоновой кислоты в Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл) добавляли 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат (0,05 мг) и триэтиламин (0,01 мг). После перемешивания в течение 10 мин добавляли раствор соединения (116) (0,05 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, что давало соединение (117) (0,05 г).

Ή-ЯМР (СПС1₃) δ: 3,89 (1Н, ά, 1=11,7 Гц), 3,99 (1Н, ά, 1=11,7 Гц), 4,26 (1Н, 1, 1=6,8 Гц), 4,47 (3Н, ά, 1=6,8 Гц), 6,96 (1Н, άά, 1=8,9, 7,2 Гц), 7,10-7,14 (2Н, т), 7,28-7,42 (9Н, т), 7,60 (2Н, ά, 1=7,3 Гц), 7,74-7,76 (2Н, т), 7,90 (1Н, ά, 1=2,0 Гц), 8,46 (1Н, ά, 1=2,0 Гц), 9,77 (1Н, к).

Десятая стадия.

К перемешиваемому при охлаждении льдом раствору соединения (117) (0,05 г) в дихлорметане (0,5 мл) добавляли пиперидин (0,03 мг) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли воду, смесь экстрагировали дихлорметаном и органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, что давало соединение (56) (0,02 г).

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ: 3,97 (1Н, ά, 1=11,2 Гц), 4,06 (1Н, ά, 1=11,2 Гц), 4,78 (2Н, Ьг к), 6,88-6,94 (1Н, т), 7,17-7,21 (4Н, т), 7,33 (1Н, 1, 1=7,9 Гц), 7,69 (1Н, 1, 1=1,9 Гц), 7,78-7,81 (1Н, т), 7,89 (1Н, ά, 1=2,2 Гц), 8,46 (1Н, ά, 1=2,2 Гц), 9,73 (1Н, к).

- 33 020740

Справочный пример 16. Синтез соединения 203.

Первая стадия.

Исходное вещество (118) (500 мг) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), по каплям добавляли ЬОЛ (аморфный лёд низкой плотности) (2 моль/л, 2,59 мл) при -78°С и смесь перемешивали в течение приблизительно 1 ч. После этого по каплям добавляли хлортриэтилсилан (0,527 мл), смесь перемешивали в течение приблизительно 5 ч, нагревали до 0°С и добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. После экстракции эфиром органический слой промывали водным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом натрия. Полученный в результате остаток хроматографировали, что давало неочищенный продукт (119) (932 мг).

Вторая стадия.

Диизопропиламин (0,554 мл) растворяли в тетрагидрофуране (8 мл), по каплям добавляли бутиллитий (1,66 моль/л, 1,873 мл) при -78°С и смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем по каплям добавляли раствор неочищенного продукта (119) (796 мг) в тетрагидрофуране (4 мл), смесь перемешивали в течение 10 мин, по каплям добавляли метилвинилкетон (0,315 мл) и смесь перемешивали в течение приблизительно 3 ч. Смесь нагревали до 0°С, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом натрия, что давало неочищенный продукт (120) (1,26 г).

Третья стадия.

Неочищенный продукт (120) (978 мг) растворяли в этаноле (8 мл) и воде (2 мл), добавляли гидроксид калия (291 мг) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение приблизительно 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали, добавляли воду, этилацетат и эфир и смесь экстрагировали эфиром. После промывки водным раствором хлорида натрия органический слой высушивали над сульфатом натрия и полученный в результате остаток хроматографировали, что давало неочищенный продукт (121) (200 мг).

Четвертая стадия.

К неочищенному продукту (121) (200 мг) добавляли раствор соляной кислоты/уксусной кислоты (1 моль/л, 1,901 мл) и тиомочевину (63,7 мг), смесь перемешивали при 40°С в течение 4,5 ч и нагревали до 50°С. После перемешивания в течение ночи реакционный раствор концентрировали, получая неочищенный продукт (122) (272 мг).

Пятая стадия.

К неочищенному продукту (122) (272 мг) добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл) и концентрированную серную кислоту (0,162 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение приблизительно 7 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор концентрировали, нейтрализовали водным раствором карбоната калия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом натрия. Полученный в результате остаток очищали с помощью хроматографии, что давало соединение (123) (146 мг).

’Н-ЯМР (ΟΌΟ1₃) δ: 7,62 (1,0Н, ΐ, 1=8,24 Гц), 6,86 (1,0Н, йй, 4=11,44, 8,08 Гц), 4,40 (2,0Н, Ьг к), 3,00

- 34 020740 (1,0Н, ббб, 1=12,35, 7,32, 3,66 Гц), 2,71 (1,0Н, ббб, 1=12,35, 9,76, 3,66 Гц), 2,26 (1,0Н, ббб, 1=14,03, 7,32, 3,66 Гц), 1,95 (1,0Н, ббб, 1=14,03, 9,76, 3,66 Гц), 1,56 (3,0Н, б, 1=1,53 Гц).

Шестая стадия.

Соединение (123) (146 мг) растворяли в тетрагидрофуране (1,5 мл), добавляли Вос₂О (298 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 1 ч. Добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом натрия. Полученный в результате остаток очищали с помощью хроматографии, что давало соединение (124) (174 мг).

’Н-ЯМР (СПС1₃) δ: 7,50 (1,0Н, ΐ, 1=8,08 Гц), 6,94-6,89 (1,0Н, т), 2,89-2,85 (1,0Н, т), 2,66-2,59 (2,0Н, т), 2,12-2,05 (1,0Н, т), 1,68 (3,0Н, к), 1,52 (9,0Н, к).

Седьмая стадия.

К соединению (124) (47 мг) Ы-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиколинамиду (38 мг) и РбС1₂ (брр!) (9,11 мг) добавляли ДМЭ (1 мл), добавляли водный раствор карбоната натрия (1 моль/л, 0,335 мл), осуществляли микроволновое облучение при 70°С и смесь перемешивали в течение 30 мин. Полученный в результате реакционный раствор хроматографировали, что давало неочищенный продукт (125) (24 мг).

Восьмая стадия.

Неочищенный продукт (125) (24 мг) растворяли в хлороформе (0,5 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционный раствор концентрировали, нейтрализовали водным раствором карбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом натрия. Полученный в результате остаток очищали с помощью хроматографии и промывали изопропиловым эфиром, что давало соединение (203) (3,5 мг).

’Н-ЯМР (ДМСО-б₆) δ: 8,85 (1,0Н, к), 8,71 (1,0Н, к), 8,15-8,08 (2,0Н, т), 7,64 (1,0Н, ΐ, 1=9,09 Гц), 7,457,39 (1,0Н, т), 6,00 (2,0Н, Ьг к), 3,09-2,99 (1,0Н, т), 2,85 (3,0Н, б, 1=3,54 Гц), 2,71-2,59 (1,0Н, т), 2,15-2,02 (1,0Н, т), 1,96-1,85 (1,0Н, т), 1,49 (3,0Н, к).

Справочный пример 17.

Синтез соединения 205.

Первая стадия.

Соединение (126) (200 мг) растворяли в ацетонитриле (4 мл) и добавляли водный раствор тетрафторборной кислоты (0,096 мл). После этого добавляли изопентилнитрит (0,098 мл) при 0°С, смесь перемешивали в течение 30 мин, добавляли водный раствор иодида калия (293 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 3,5 ч. Добавляли гидрокарбонат натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и водным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом натрия и очищали с помощью хроматографии, что давало соединение (127) (87 мг).

’Н-ЯМР (ДМСО-б₆) δ: 9,75 (1,0Н, к), 7,76-7,61 (2,0Н, т), 7,07-6,98 (1,0Н, т), 3,03-2,93 (1,0Н, т), 2,63-2,54 (1,0Н, т), 2,25-2,03 (2,0Н, т), 1,50 (3,0Н, к), 1,42 (9,0Н, к).

Вторая стадия.

К соединению (127) (100 мг), 2-фторпиридин-3-бороновой кислоте (40,7 мг), Рб(РРЬ₃)₄ (25,7 мг) и карбонату натрия (47,1 мг) добавляли ДМЭ (2 мл) и воду (0,5 мл), смесь перемешивали при 50°С в течение ночи, нагревали до 70°С и перемешивали в течение приблизительно 7,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 2 моль/л соляную кислоту, смесь перемешивали в течение ночи, добавляли трифторуксусную кислоту и перемешивали в течение 9 ч. Добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом натрия. Его очищали с помощью хроматографии, промывали изопропиловым эфиром и очищали под контролем МС, что давало соединение (205) (9,3 мг).

’Н-ЯМР (ДМСО-б₆) δ: 8,31-8,23 (2,0Н, т), 8,10-8,03 (1,0Н, т), 7,53-7,45 (2,0Н, т), 7,42-7,34 (1,0Н, т), 3,16-3,09 (1,0Н, т), 2,66-2,57 (2,0Н, т), 2,08-1,98 (1,0Н, т), 1,65 (3,0Н, к).

- 35 020740

Справочный пример 18.

Первая стадия.

Исходное вещество (128) (35 г) и гидроксид натрия (20,6 г) растворяли в воде (300 мл) и смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 2,5 ч. После охлаждения до 0°С добавляли концентрированную соляную кислоту (44,7 мл), добавляли воду (120 мл) и выпавшее в осадок твердое вещество собирали в ходе фильтрации, что давало неочищенный продукт (129) (25,9 г). К фильтрату добавляли 4 моль/л водный раствор гидроксида натрия для получения нейтрального раствора и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, что давало неочищенный продукт (129) (5,29 г).

Вторая стадия.

Оксибромид фосфора (100 г) растворяли в толуоле (100 мл) и смесь нагревали и растворяли при 60°С. Неочищенный продукт (129) (25,7 г) медленно добавляли при этой температуре и смесь перемешивали при 110°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли ледяную воду при 0°С, добавляли 10 моль/л гидроксид натрия (174 мл) при этой температуре и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали гидрокарбонатом натрия и водным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом натрия, что давало неочищенный продукт (130) (40,3 г).

Третья стадия.

Бутиллитий (2,73 моль/л, 0,914 мл) растворяли в толуоле (5 мл) и гексане (3 мл) и раствор неочищенного продукта (130) (500 мг) в толуоле (1 мл) добавляли по каплям при -78°С. После перемешивания в течение 45 мин медленно добавляли сухой лед, смесь перемешивали в течение 40 мин и нагревали до комнатной температуры. После добавления эфира выпавшее в осадок твердое вещество собирали в ходе фильтрации, что давало неочищенный продукт (131) (461 мг).

Четвертая стадия.

Неочищенный продукт (131) (361 мг) растворяли в метаноле (8 мл), добавляли тионилхлорид (0,218 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение приблизительно 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор концентрировали и добавляли гидрокарбонат натрия, смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом натрия, что давало неочищенный продукт (132) (243,6 мг).

Пятая стадия.

Неочищенный продукт (132) (100 мг), Ρά (ОСОСР₃)₂ (17,54 мг), цинковую пыль (6,55 мг), 1,1'бинафтил-2-илди-трет-бутилфосфин (18,5 мг) и цианид цинка (57,8 мг) растворяли в ДМАА (3 мл) в потоке азота и смесь перемешивали при 80°С в течение приблизительно 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли этилацетат, полученное в результате твердое вещество фильтровали, добавляли воду к фильтрату, смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом натрия. Его очищали с помощью хроматографии, что давало соединение (133) (54,3 мг).

’Н-ЯМР (ДМСО-άβ) δ: 8,97 (1,0Н, 5), 8,62 (1,0Н, ά, 1=9,35 Гц), 3,93 (3,0 Н, 5).

Шестая стадия.

Соединение (133) (64 мг) растворяли в тетрагидрофуране (1 мл), добавляли 1 моль/л водный раствор гидроксида натрия (0,391 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Раствор концентрировали, добавляли 2 моль/л соляную кислоту (0,195 мл) при 0°С и полученное в результате твердое вещество собирали в ходе фильтрации, что давало неочищенный продукт (134) (47 мг).

- 36 020740

Седьмая стадия.

Неочищенный продукт (134) (47 мг) растворяли в ДМФА (1 мл), добавляли оксалилхлорид (0,066 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 2 ч. При этой температуре добавляли 2 моль/л водный раствор гидроксида натрия (0,638 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и водным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом натрия, что давало неочищенный продукт (135) (8 мг). С другой стороны водный слой после экстракции концентрировали, к полученному в результате остатку добавляли тетрагидрофуран и смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали, что давало неочищенный продукт (135) (28 мг).

Справочный пример 19.

Синтез промежуточного соединения 145.

Первая стадия.

К раствору диизопропиламина (13,1 г), разбавленному тетрагидрофураном (75 мл), по каплям добавляли 2,67 моль/л раствор н-бутиллития/гексана (48,6 мл) при -25 до -40°С в течение 5 мин при перемешивании. Затем смесь перемешивали при этой температуре в течение 20 мин и раствор этил 2-метил3-оксобутаноата (9,36 г), разбавленного тетрагидрофураном (75 мл), добавляли в течение 10 мин. Смесь перемешивали в течение 50 мин и раствор соединения (136) (7,63 г), растворенного в тетрагидрофуране (150 мл), добавляли по каплям в течение 10 мин. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 75 мин, переносили в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат выпаривали при пониженном давлении и остаток подвергали колоночной хроматографии, что давало соединение (137) (6,57 г).

’Н-ЯМР (Д6-ДМСО) δ: 1,03-1,21 (15Н, т), 1,69-1,77 (3Н, т), 3,41-3,70 (3Н, т), 4,01-4,12 (2Н, т), 5,23-5,33 (1Н, т), 7,11-7,23 (1Н, т), 7,62-7,69 (1Н, т), 7,87-7,96 (1Н, т), 11,28-11,37 (1Н, т).

Вторая стадия.

Соединение (137) (7,57 г) растворяли в 22 мл этанола, добавляли 2 моль/л раствор соляной кислоты/этанола (22 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь разбавляли водой, промывали гексаном-диэтиловым эфиром (1:1), водный слой подщелачивали карбонатом калия и экстрагировали хлороформом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат выпаривали при пониженном давлении, что давало соединение (138). Все ко- 37 020740 личество использовали в следующей реакции без очистки.

Третья стадия.

Соединение (138) растворяли в метиленхлориде (30 мл), добавляли бензоилизотиоцианат (2,05 мл), охлаждая льдом и смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, что давало соединение (139). Все количество использовали в следующей реакции без очистки.

Четвертая стадия.

К соединению (139) добавляли предварительно охлажденную льдом концентрированную серную кислоту (30 мл) для постепенного его растворения и раствор перемешивали при 15°С в течение 40 мин. Затем добавляли предварительно охлажденную льдом концентрированную серную кислоту (10 мл) и смесь перемешивали при 20°С в течение 20 мин. Реакционный раствор переносили в ледяную воду, нейтрализовали карбонатом калия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат выпаривали при пониженном давлении и остаток подвергали колоночной хроматографии, что давало соединение (140) (2,86 г).

’Н-ЯМР (ΟΌΟ1₃) δ: 1,25 (3Н, ΐ, 1=7,0 Гц), 1,74 (3Н, 5), 1,93 (3Н, 5), 2,71 (1Н, ά, 1=14,9 Гц), 3,97 (1Н, ά, 1=14,9 Гц), 4,09 (2Н, μ, 1=7,0 Гц), 7,13 (1Н, άά, 1=11,6, 9,1 Гц), 7,29-7,38 (3Н, т), 7,48 (1Н, ΐ, 1=7,1 Гц), 8,00 (2Н, ά, 1=7,1 Гц), 8,10-8,16 (1Н, т), 9,55-9,68 (1Н, Ьг), 12,06-12,36 (1Н, Ьг).

Пятая стадия.

Соединение (140) (296,6 г) растворяли в толуоле (3 мл), добавляли 1 моль/л раствор диизобутилалюмогидрида/толуола (3,31 мл) по каплям при -78°С в течение 5 мин. Смесь перемешивали при этой температуре в течение дополнительного 1 ч и перемешивали в течение 1 ч, охлаждая льдом. Добавляли 10 мл 20 мас./мас.% водного раствора тартрата калия-натрия - 10 мл этилацетата, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат выпаривали при пониженном давлении, что давало соединение (141). Все количество использовали в следующей реакции без очистки.

Шестая стадия.

Соединение (141) растворяли в этаноле (3,0 мл), добавляли моногидрат гидразина (0,268 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После разбавления насыщенным водным раствором хлорида натрия смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии, что давало соединение (142) (94,4 мг).

’Н-ЯМР (СОС1₃) δ: 1,60 (3Н, 5), 1,77 (3Н, 5), 2,46 (1Н, ά, 1=13,9 Гц), 3,20 (1Н, ά, 1=13,9 Гц), 2,79-3,69 (5Н, Ьг), 4,00 (1Н, ά, 1=12,1 Гц), 4,08 (1Н, ά, 1=12,1 Гц), 6,42-6,50 (1Н, т), 6,63-6,69 (1Н, т), 6,79 (1Н, άά, 1=11,1, 8,6 Гц).

Седьмая стадия.

Соединение (142) (94 мг) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл), добавляли трет-бутилдикарбонат (209 мг) и смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток подвергали колоночной хроматографии, что давало соединение (143) (111 мг).

’Н-ЯМР (СОС1₃) δ: 1,44 (3Н, 5), 1,46-1,50 (21Н, т), 1,69-1,75 (1Н, Ьг), 2,55 (1Н, ά, 1=14,2 Гц), 3,51 (1Н, ά, 1=14,2 Гц), 4,00 (1Н, ά, 1=12,6 Гц), 4,08 (1Н, ά, 1=12,6 Гц), 6,94 (1Н, άά, 1=10,6, 9,6 Гц), 6,98-7,06 (1Н, т), 7,34-7,41 (1Н, т), 7,41-7,52 (1Н, т), 7,77-7,85 (1Н, т).

Восьмая стадия.

Соединение (143) (110 мг) растворяли в метиленхлориде (2 мл), добавляли диоксид марганца (510 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор фильтровали через целит и фильтрат выпаривали при пониженном давлении, что давало соединение (144). Все количество использовали в следующей реакции без очистки.

Девятая стадия.

Соединение (144) растворяли в метиленхлориде (2 мл), добавляли трифторид Ν,Νдиэтиламиносеры (88 мкл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, при 50°С в течение 3 ч и при 65°С в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии, что давало соединение (145) (30,2 мг).

’Н-ЯМР (СОС1₃) δ: 1,51 (9Н, 5), 1,52 (3Н, 5), 1,53 (9Н, 5), 1,74 (3Н, 5), 2,73 (1Н, ά, 1=11,6 Гц), 3,00 (1Н, ά, 1=11,6 Гц), 6,49 (1Н, ΐ, 1=53,8 Гц), 6,50-6,54 (1Н, т), 6,91-7,07 (3Н, т), 7,47-7,62 (1Н, т).

- 38 020740

Справочный пример 20.

Синтез промежуточного соединения (147).

Соединение (146) (126 мг) растворяли в метиленхлориде (1,3 мл), добавляли диоксид марганца (600 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали через целит и растворитель фильтрата выпаривали при пониженном давлении. Полученный в результате остаток растворяли в метиленхлориде - уксусной кислоте (9:1) (1,3 мл), добавляли пирролидин (210 мкл) и триацетилборгидрид натрия (109 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии, что давало соединение (147) (65,4 мг).

Ή-ЯМР (СПС1₃) δ: 1,51 (9Н, 5), 1,52 (1Н, 5), 1,53 (9Н, 5), 1,67-1,73 (2Н, т), 1,77 (3Н, 5), 1,94-2,03 (2Н, т), 2,12-2,23 (2Н, т), 2,42-2,56 (3Н, т), 2,91 (1Н, б, 1=13,1 Гц), 3,00 (1Н, б, 1=13,1 Гц), 3,70 (1Н, б, 1=15,2 Гц), 6,47-6,63 (1Н, т), 6,69-6,77 (1Н, т), 6,92-7,08 (3Н, т), 7,57-7,68 (1Н, т).

Справочный пример 21.

Синтез соединения 200.

Первая стадия.

Соединение (148) (100 мг) растворяли в 2-пропаноле (2 мл), добавляли 4-хлорхиназолин (52,7 мг) и смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником. Через 6 ч добавляли 4-хлорхиназолин (24,0 мг) и смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, что давало соединение (149) (126 мг).

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ: 1,83 (3Н, 5), 2,11-2,18 (1Н, т), 2,75-2,82 (1Н, т), 2,90-2,92 (1Н, т), 2,98-3,02 (1Н, т), 7,19 (1Н, бб, 1=11,4, 8,9 Гц), 7,40-7,51 (6Н, т), 7,60 (1Н, 5), 7,77 (1Н, ΐ, 1=7,9 Гц), 7,88-7,90 (2Н, т), 8,11-8,14 (1Н, т), 8,24 (2Н, б, 1=8,1 Гц), 8,71 (1Н, 5).

Вторая стадия.

Соединение (149) (131 мг) растворяли в этаноле (1 мл), добавляли гидрат гидразина (0,067 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, что давало соединение 200 (57 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ: 1,50 (3Н, 5), 1,81-1,87 (1Н, т), 2,18-2,20 (1Н, т), 2,60-2,66 (1Н, т), 2,98-3,02 (1Н, т), 5,84 (2Н, 5), 7,16 (1Н, бб, 1=11,9, 8,9 Гц), 7,62 (1Н, ΐ, 1=7,6 Гц), 7,69-7,73 (1Н, т), 7,76-7,80 (2Н, т), 7,85 (1Н, ΐ, 1=7,6 Гц), 8,54 (2Н, ΐ, 1=4,1 Гц), 9,89 (1Н, 5).

Подобным образом были синтезированы следующие соединения. При необходимости реакцию конденсации осуществляли с исходным соединением, в котором аминогруппа тиазольной кольцевой группировки была защищена, например как соединение (21), описанное в справочном примере 1, и в конце защитную группу удаляли, чтобы получить требуемое вещество.

- 39 020740

Таблица 1

Соединение N8	Структура	Μ5 [Μ₊1\|	ЯМР (растворитель, δ)	υν
1	ΝΗ. 'о—°-л „ га ^м тг	456
г	ΝΗ, X 1га ДхУ	412	'Η-ΝΜΗ(ΟΟΟΙ,) 8. 0.80-2.10 (11 Η, т>, 3-59, 3.79 (2Η, АВч, ϋ = 11.1 Ηϊ), 4.07 (3Η. 5), 4.67 (1 Η, Ьгв), 7.15 (1 Η, Ш, 3 = 8,1. 1.2 Ηζ), 7.33 (ΙΗ,Ι, 3 = 8.1 Ηζ), 7.68(1 Η 1. 3 = 1.8 Ηζ),7.74 (ΙΗ.Λίύ. 3 = 8.1. 1.8, 1,2 Ηζ). 6.15 (1Η, 6, 3 = 1.2 Ηζ). 9.03 (1 Η, 6, 3 = 1.2 Ηζ), 9.53 (1 Η, &)
3	ΝΗ, ^Η°Υ^Ν _н ?< ΜγΑгаД	397
4	ΝΗ, ОН ^αΎ^_Ν Μ α о и 1Д₀ 1	473
5	□Η ΝΗ, “Άβ ?	422
6	ΝΗ, ο υοζ 1
7	ΝΗ, ΆΠϊ ^Η 4$ А^мгАп 0 Μ 4Α_Ο 1

- 40 020740

Таблица 2

Соединение №	Структура	М5 [М+1]	ЯМР (растворитель, б)	υν
В	ΝΗ, Α°χγ·'Ν N А. ^н 4^м ^;’°Л
9	ΝΗ, ^сАк-м V ζ,Λ N V^м а о сс Ха_р	461
10	νη₂ °'Ά'ϊ ^н Г +ΥγΝ._Γ/,>-'/γΟ.. С1 о ХЛ Х^	473
11	/Ч Ха ν Х<1 с) о XX сс	473
12	н Γΐ	358
13	Ή_νη₂ ΧΑη χ ο ΧΑ_Ρ		1Η-ΝΜΗ (С0С13} 6: 1.71 <ЗН, з), 4.06 (ЗН, 3), 6.26 (2Н. ΰ. Л = 2-1 Ηζ), 7.04 (1Н. 60. Э = 11.2. 8 8 Ηζ), 7.60 (2Н, 66. 1 = 6.8. 2 6 Ηζ). 7.63 (1Н, 666, ύ = 8.8. 4.1,2.8 Ηζ). 8.14 {1 Η. 6. 6 = 12 Ηζ). 9.00 (1Η, 6. Л = 1.2 Ηζ), 9.45 (1 Η, з).
14	Ау_м ХДхДх θ их	398		231,259

- 41 020740

Таблица 3

Соединение Ия	Структура	Μ5 \|Μ₊1]	ЯМР (растворитель, δ)	«V
	Ск,		ίΓ	5γΝΗ,		1Η-ΝΜΡΙ {СОСО} а : 1.70 (ЗН. »). 2.52 (ЗН, ί),
	-(1 м		[1	Ν		6.27 (2Н, άΑ = 20 Ни). 7.02 ОН. ύό, ΰ 11.3.
15		Ίΐ				8 а Ηζ), 7.56 (2Н, <ω. ί - 6.3, 2,0 Ηϊ), 7.74 (1Η, <Ш Ί = 0.8, 4 0. 2 8 Ηζ). 8 15 ¢1 Η, 8).
	0			Ρ		8.61 {ΙΗ. 8).
			ιί	,5^ΝΗ_£
			Ά
16			Ά'		377
	0	ί	X-	Ύ
	а			,5 ΝΗ₂ ί г χ^Ν		1Η-ΝΜΗ (СОСО) а : 1.71 (ЗН, 3). 4.06 (ЗН, в),
	\ I¹?	н			6.29 (2Н. а, 3 = 2 4 Ηζ), 7.07 (1Н. аа. Э = 11.3,
17	Ч/Ч^	Ν.			8.8 Ηζ), 765 (2Н. аа, ΰ = 6.8, 2 8 Ηζ). 7.86
	ίΑ	Ί '		(ίη, ааа, з >=8.8.4.1, г.е Ηζ).β.ΐ9 он, аа. а =
	о					8.1,2.0 Нг). 8.43 (1Н. 4 Э = 8 1 Ηζ). 8.89 (1 Η,
				Ά		ΰ. Э = 2.0 Ηζ). 9.81 {ΙΗ, 3).
	А	\|\|			1Η-ΝΜΑ (СОС13) а : 1.81 (ЗН. 3), 4.06 (ЗН. 6).
	г\ . А/	•4,5	уНН,		6.52 (1Н, а, 3 = 5 5 Ηζ). 7.06 (ΙΗ. (Μ. ϋ = 11.2,
18	г N н				8.8 Ηζ). 7.30-7,39 (ЗН, гл), 7.4В (2Η, аа, 3 =
ГАА	ΊΓ	Ά\χ^· >	,Ν		6.9, 2.8 Ηζ), 7.62 (2Η, (Μ, ϋ = 6.8, 2 8 Ηζ). 7.83 (ί η, ааа. э = 8.β, 4.2, г.э ни, 814 пн, а, з =

	0		Ά			1.4 Ηζ), 9.01 (1Н. а. 3 = 1.4 Нг), 9.45 (1Н. 5).
	А А.		.5..	.ΝΗ.
19	Ά'ί ^н		Ιί <γ 1 Ν			201,213
		Α
	0	χ	II
						1Η-ΝΜΡΙ (СОСО) а . 1.56 (ЗН, 5), 1.67 (ЭН, 3),
				5 ΝΗ, ίΓ		1.76 (ЭН, 3). 2.65 (1Н. а. Э = 14.2 Нг), 2.69 (ЭН,
	ГА н кк 1 м			з), 2.96 (1Н,а.з = 14 2 нг), 7.04 (1 н.аа, э
20		.Ν	11 8, в в Ни), 7.45 (1Н. ЙЙА = 7 0. 2 9 Ни),
			Άγ	^*** 1	7.9В (1 н, ааа. э = е.э. з.э, г.э нг>, 8 43 пн, а.
	0			Ε		ΰ = 1.2 Ни), 9 35 (Ж. ΰΑ К2 Н2К9 59 <1 И. 5)
						1Η-ΝΜΑ (СОСО) а . 1.58 (ЗН, з), 1.68 (ЗН. з).
	П л		/'Α'	^5 ΝΗ, ιΓ		1 76 (ЭН. з). 2 65(1 Н, а. Э= 14.2 Ηζ). 2.99 (1Н.
	-Όν	Η Ν.			а, з = 14.2Ηζ). 4,07(зн, з),7 04 нН, аа.э =
21	Ν<Αγ	ΆΑ ί 1	4/Ν		11.8. 8.6 Ηζ), 7 42 (1Н. аа. ΰ = 6 9, 2 8 Ηζ). 7 98 {1 н. ааа. э - в в, з э, г э нг). в 15 он. а.
	О		4>	⁴Ρ		Э = 1.2 Нг), 9.01 (1Н. а. Э = 1.2 Нг), 9 47 <1Н *)

- 42 020740

Таблица 4

Соединение №	Структура	»5 \|Μ+1]	ЯМР (растворитель, δ)	υν
22	о ... Υυ^νη/ Су Υ < о Тд_р			193
23	5 ΝΗ, Ху 9? о τχ			201,212
24	''Ά (Ί >6^ΝΗ ΐθ_ρ		1Η-ΝΜΗ (С1ЭС13) 6 ; 1.74 (3Η, ί) 1,80 (ЭН, 3), 2.56 (1 Η. I. □ = 2.4 Ηζ). 5.09 (2Н, 6, 3 = 2.4 Ηζ). 6.01 (1 Η, 3), 7.04 (ΙΗ. 66,3- 11.2, Β.Θ Ηζ), 7.65-7-74 <2Η, πι), 8.23 (ΙΗ. 6. ϋ = 1.3 Ηζ). 9.04 (1Η, 6,3- (.3 Ηζ). 9.46 (ΙΗ, 5).
25	ССн X? ° αΥρ ρ			222
26	А Ο ^^υχ~Ν _Η μ « Ο Μ-ρ			196,207
27	X ·. ,2 ΝΗ_? чу		1Η-ΝΜΗ (С0С13) 0 1,69 (ЗН. 3), 1 98 (3Η. ά. 3 = 1 5 Ηζ), 5.98 (2Η. 66, 3 = 4.6, 1.5 Ηζ), 7.06 (ΙΗ. θά, 3 = 11.2, 8.8 Ηζ). 7.58 (1Η. 66. 3 - 7.0, 2 8 Ηζ), 7.86 ((Η, 886. 3 - 8.8, 4.1.2.8 Ηζ), 8 19 (ΙΗ, 66, 3 * 8.1,2.0 Ηζ). 8.42 (ΙΗ. 6. 3 8.1.0.9 Ηζ), 8.88 (1 Η, 66. 3 = 2.0. 0 9 Ηζ), 9.80 (ΙΗ. 3),
28	_π ,5_ΝΗ„ АХй Χΐ о кк			201,211

- 43 020740

Таблица 5

Соединение №	Структура	Μ5 [Μ+1]	ЯМР (растворитель, δ)	υν
29	« СГ N0, . ^Ν ν'Δ'χ о			193
30	¢+ Чгс*			199
31	_Л О _Л 5 мк, О+й Л< О СД		1Η-ΝΜΡ (ΟΜ5Ο-06) Ο: ,.55 (3Η. 8),4.63 (1 Η. 1, 3 = 3.8 Ηζ). 4.71 (1 Η, I. 3 = 3.8 Ηζ), 4.76 (, Η. 1, 3 = 3.8 Ηζ), 4.88 (1Η,1. 3 = 3.8 Ηζ), 6.15 (,Η. 00. 3 = 9,4, 4,3 Ηζ), 6.29 (2Η. 3). 6.47 (ΙΗ. 0. Л = 9.6 Ηζ), 7.12 (1Н, 00. ΰ = 11.7, 9.1 Ηζ), 772 (1 Η, 01, 3 -5.3, 3.6 Ηζ), 7.91 (1 Η, 00, 3 = 7.1, 2,5 Ηζ), 8.47 (1 Η, 0. 3 = 1.5 Ηζ), 8 87 (1 Η, 0, 3 = 1.0 Ηζ), 10.45 \|1Η. 3).
32	,з мн₂ ^г О,.й с? о δΑ_ρ		1Η-ΝΜΗ ЮМЗО-06) 0: 1.55 (3Η. 3), 4.41 [1Η, 1, 3 = 3.8 Ηζ), 4.49 (ΙΗ, 1. 3 = З.Э Ηζ). 4.75 (1Η. (. 3 = 3.8 Ηζ), 4.87 (ΙΗ, 1, 3 = 3.8 Ηζ). 6.15 (,Η. 00, 3 = 9.6, 4.6 Ηζ), 6.30 (2Η, 3), 6.47 (1Η. 0, 3 = 9,6 Ηζ), 7.11 (ΙΗ, 00, 3 = 11.4, 8.9 Ηζ), 7.65 (1Η, 00. 3 = 8.6. 2 5Ηζ). 7.75 (ΙΗ. Λ, 3 = 8.3, 3.6 Ηζ), 7.88 (1 Η. 00,3 = 7 6. 2.5 Ηζ), 8.12 <1Η, 0, 3 - 8.6 Ηζ), 8.43 (1 Η. 0. 3 = 2.5 Ηζ), 10.39 (ΙΗ. 5).
33	^Мео ΤΧίΑΟ* □ Ό;		1Н-ЫМВ (ΟΜ5Ο-06) 0; 1.55 (3Η. 5), 3.71 [2Η. 1. 3 = 4.3 Ηζ). 4 29 (2Η, 00. 3 = 5.3, 3.3 Ηζ). 6.15 (1Η, 00. 3 = 9.6, 4 6Ηζ), 6.30 (2Η. 8). 6 46 (ΙΗ. 0.3 -9,6Ηζ), 7.11 (ΙΗ, 00,3 = 11.7,9.1 Ηζ), 762 (1Η, 00, 3 = 8.5. 3.0 Ηζ), 775 (1Η. 01. 3 = 8.3, 3.6 Ηζ), 7.88 (1 Η. 00, 3 = 7.4, 2.8 Ηζ). 8.10 (1Η. 0, 3 = 8.6 Ηζ), Β.40 )1Η, 0, 3 = 3.0 Ηζ). 10.37 (ΙΗ. 5).
34	о ЛуМ ΜβΟ'^γΔ _н ί Т ^{Ν Ν} '·>--'4.Ά ° νς		1Η-ΝΜΡ ЮМЗО-Об) 0: 1.55 (ЭН. 5). 3.72 (2Η, !, 3 = 4.6 Ηζ), 4.53 (2Η. 1. 3 = 4.6Ηζ), 6,15 (ΙΗ. 00. 3 = 9.6. 4.1 Ηζ), 6.29 (2Η. 6]. 6.46(ΙΗ. 0. 3 = 9,1 Ηζ), 7.12 (ΙΗ, 00. 3 = 11.4, 8.9 Ηζ), 7.72 (ΙΗ, 1,3 = 3.8 Ηζ), 79 (1 Η. 00. 3 = 7 4, 2.8 Ηζ). 8.43 (ΙΗ. 0,3 = 1 ΟΗζ). 8.86 (ΙΗ, 3). 10 43 (1Η. 5).
35	_ζ δ^νη₂ Α\Δ □ ΙΑ		1Η-ΝΜΒ (ΟΜ5Ο-06) 0: 1.54 (ЭН. ΐ). 2.19 (3Η. β), 3.99 (3Η, 3), 6.15 <1 Η. 00.3 = 9.6. 4.6 Ηζ). 6.29 (2Η. ε). 6.47 (ΙΗ. 0.3 = 9.6 Ηζ). 6.80(1 Η. 3), 7 11 (1 Η. Л = 11,7,9.1 Ηζ), 757-7.61 (ΙΗ. 01),771 (ΙΗ. 00. 3 = 74, 2.8 Ηζ). 10.16 (ΙΗ 3). —

- 44 020740

Таблица 6

Соединение №	Структура	Μ5 !Μ+ΐ]	ЯМР (растворитель, δ)	υν
36	Υ ~ ,--⁵γ^ΝΗ2 О и Г!		1Η-ΝΜΑ ЮМ5О-Й6) ΰ: 1.56 (3Η, 5), 646 ΠΗ, (Μ, 4 = 9.6, 4.6 Ηζ), 6.30 (ЭН. ε), 6.47 (1Η, Й. Й = 9.1 Ηζ), 7.10-7.17 (ЗН, т), 7.74 (1Η. Й, ΰ « 8.6. 3.6 Ηζ), 7.93 (1Η, ЙЙ, 4 = 7,1, 2.5 Ηζ), 9.08 (2Η, Й. 4 = 13.2 Ηζ), 10.50 ЦН, ε). 11.97 (1Η, 5)·
37	О _Л Γγ^ΝΗ> I I ί⁴ 6-Ν ^Ν γ4,,Χ. ΝΗ, 0		1Η-ΝΜΑ (0М5О-Й6) ΰ: 1.54 {3Η, 3), 3.90 (3Η, ε), 645 (1Η, ЙЙ, 4 = 9.4, 4.3 Ηζ). 6.31 (2Η. ε). 6.46 (1Η, Й. 4 = 9.6 Ηζ). 7.09 (1 Η. ЙЙ, 4 - 11.7, 9.1 Ηζ). 7.52 <1Η. ε). 7.63-7.67 (1Η. т), 7.80 (ΐΗ,ΰΰ.4»7,6, 2.5 Ηζ), 10.08 (1 Η, ε)
38	Λ6 „3. ΝΗ₂ °б7 я Μ ο		1Η-ΝΜΒ рМЗО-йб) ά: 1.57 (3Η, ε), 6.16 (1 Η. ЙЙ, 4 = 9.6, 4.6 Ηζ), 6.31 (2Η, 5). 6.48 <1 Η, Й, 4 = 9.6 Ηζ), 745 (1 Η, ЙЙ. 4 = 11.4, 8 9 Ηζ), 7.64 (1Η. ε), 7.74-7.76 (1Η. ιτι), 7.97 (1Η. йй, ΰ = 7.6. 2.6 Ηζ). 8.49 (1 Η, ε), 9.37 (2Η. ЙЙ, 4 = 3.5, 1.5 Ηζ). 10.84 (1Η. 8).
39	<ζ8 .5 ΝΗ, ζγ %>У ° Ο·_ρ		1Η-ΝΜΗ (ОМ5О-Й6) Й: 1.56 (ЗН, э), 6.16 (1 Η, ЙЙ, 4 * 9.6,4.6 Ηζ), 6.23 (1 Η, ЙЙ. 4 = 5.6, 2.5 Ηζ), 6.32 (2Η, ε), 6.47 (1 Η, й, й = 9.6 Ηζ). 6.85 (1Η, ε). 7.05 (1Η. ЙЙ, Й = 4.1, 2.5 Ηζ). 7.13 (1Η, (Μ, Й = 11 4. 8.9 ΗΖ), 7,76-7 79 <1 Η, т). 7.90 [ΙΗ, йй. 4 = 7 4, 2.8 Ηζ). 8 09(1Η, Й. 4 »8.1 Ηζ), 8.21 (1 Η. ЙЙ, 4 » 8.4, 2 3 Ηζ), 8.99 (1 Η, Й. 4 = 2 0Ηζ), 10.45(1 Η, ε), 11.70(ΙΗ, 5).
40	8 ΝΗ, ?ΐ“6
41	ογΥΓ о и_Р
42	4 Ο ^-5 ΝΗ, Ρ - Υ^:Μ _и π ιΓ ο 1Α_Ρ

- 45 020740

Таблица 7

Соединение №	Структура	Μ5 [М+1}	ЖХУМС время удерживания (условие измерения) или ЯМР (растворитель, значение сдвига возрастающий порядок)
43	''Ύ· й·%%
44	γ ,мн_г у/ м Г Υ ΑΆ	396	0,98 (Способ А)
45	С1 _Л /3γ/ΝΗ₂ АЛ С1 О	449	1,29 (Способ А)
46	_Р—°γγ φτ^ΝΗ°	444	1,2 (Способ А)
47	мг -δ^,ΝΗ, ΛΑ	406	1,17 (Способ Б)
43	А ^н ΟΓ’	412	1,12 (Способ А)
49	%γ^ΝΗϊ ΑίΛΑ	436	1,32 (Способ Б)

- 46 020740

Таблица 8

Соединение к®	Структура	М5 (М+1]	ЖХ/МС время удерживания (условие измерения) или ЯМР (растворитель, значение сдвига: возрастающий порядок)
50		то		ТОуМН, X? г	382	1,22 (Способ Б)
51			т	ТОуМН, X.	388	1,25 (Способ Б)
		о 1	то	то
52	Ί	'ТОто	и	ТОуМн₂ X?	425	1,35 (Способ Б)
		С1 О А	то	ТО
53	Г\	X к	5	.,δ^ΝΗ,, хГ	372	1,37 (Способ Б)
		но
	то	ТОз ΝΗ; ν^Ν _и Т 3,
54		о А	Р	14	412	1,19 (Способ Б)
		но
55		ТОГО о А.	>.^3 1 ТО	ТО^Н2 1Г „Ν	440	1,24 (Способ Б)

- 47 020740

Таблица 9

Соединение №	Структура	М3 [Μ+1]	ЖХ/МС время удерживания (условие измерения) ипи ЯМР (растворитель, значение сдвига: возрастающий порядок)
56	ΝΗ, V» н <⁸1 ДЧурЧуР С1 О Чд ЧА	461
57	с. о и Χλ_ο рфр	527
58	ΝΗ„ СДъ α о Ά₀ он ¹	489
59	4γ _γ3^ΝΗ₂ жд С! О ЧА-р	402	1,05 (Способ А)
60	О АЛ? Лл_г (Г г ² ^ν^·'ΑυΧ о ЧЛ_Р		1Η-ΝΜΗ (ОМ8О-Й6) 0:1.55 (ЗН, з). 3.73 (ЗН. 3), 5,50 (2Н, з), 6,15 (1Н. 40, й = 9.6, 4.6 Ηζ), 6.29 (2Н, 3). 6,47 (1Н, 0, Л = 9.6 Ηζ), 6.91 (1Н, 0,3= 1.0 Ηζ), 7.12(1 Н, ЙЙ, 3 = 11.4, 8.9 Ηζ), 7.23 (1Н, й.З = 1.0 Ηζ), 7.71-7.73 (1Н, т), 7.91 (1Н. сМ, Л = 7.4, 2.8 Ηζ). 8.46 (1Н, 0, 3 = 1.0 Ηζ), 8.91 (1Н, <1.3 = 1.0 Ηζ), 10.45 (1Н, 3),
61	ГЙ С Λ η Ό-,^ΝΗ., ^μ'-^ΟΥ'ν η ( ΐ _Ρ Αΐ4χ Α^0Η θ АЧ ο		1Η-ΝΜΗ (ОМ5О-Й6) 0.1.83 (ЗН, з), 5.68 (2Н, з\|, 6.38 (1Н, ЙЙ, 3 = 9.6, 2.5 Ηζ), 6.64 (1 Η, О, 3 = 9.6 Ηζ), 7,29 (1Н. йй. 3 - 11.4, 8.9 Ηζ), 7.55 (2Н, 3), 7.92-7.96 (1Н, т), 8.01 (1Н, ЙЙ, Й = 7.1,2.5 Ηζ), 8.53 (1Н. Й, 3 = 1.0 Ηζ), 8.91 (1Н, Й, Й = 1.0 Ηζ). 10,78 (1Н, з).

- 48 020740

Таблица 10

Соединение №	Структура	М3 [Μ+1]	ЖХ/МС время удерживания (условие измерения) или ЯМР (растворитель, значение сдвига возрастающий породой}
62	< Д-Ν _н ί Υ ' ιτν/Ατ ⁰ Ζλρ		1Η-ΝΜΑ (РМ5О06) 6:1.53 (ЗН. 5), 2.00- 2.06 (2Н, т), 3.18-3.19 (2Н, т), 4.08 (2Н, 1, ΰ = 6.1 ΗΖ). 5.65 (1 Η. 8), 6.13 (ΤΗ, 00, ΰ = 9,6, 4.1 Ηζ), 6.26 (ЗН, 3), 6.45 (ΙΗ, 0, ΰ = 9.6 Ηζ), 7.04(1 Η, 00, ΰ = 11.4, 8.9 Ηζ), 7.62-7 64 (1Η, (ΤΙ), 7.81 (1 Η, 00, ΰ = 7 4, 2.8 Ηζ), 9.67 (ΤΗ. 3).
63	Ην-_ν Ζτ^ΝΗί ο		1Η-ΝΜΑ (ΟΜ5Ο-06) 0: 1.53 (3Η. 8), 3.88- 3.90 (2Η, Ш), 4.16-4.19 (2Η, ίϊΐ), 5.71 (1Η, 5). 5.91 (ΙΗ, 1. ΰ = 2.5 Ηζ), 6.13 (ΤΗ, 00, ΰ = 9.4, 4.3 Ηζ), 6.25 (2Η, з), 6.45 (1 Η, 0. ϋ = 9.6 Ηζ), 7.05 (ΤΗ, <1(1, Э = 11.7, 9.1 Ηζ), 7.60-7.64 (1 Η, т), 7.84 (1 Η, 00, ϋ = 7 6, 2.5 Ηζ), 9.76 (1 Η. 8).
64	\ Ν-ν Η Ιί ⁰ ' αΧ ρ		1Η-ΝΜΑ (ΟΜ5Ο-06) В: 1.54 (3Η, 3), 2.77 (ЭН, 3), 3 73 (2Η, 1, 4 = 7.6 Ηζ), 4,20 (2Η, 1, ΰ = 7.9 Ηζ), 5.85 (1Η, 5), 6.13 (1 Η, 00, 3 = 9.6, 4.1 Ηζ), 6.24 (2Η, 3), 6.45 (ΙΗ, ά, 3 = 9.1 Ηζ), 7.05 (1Η. 00, Л = 11.7, 9.1 Ηζ). 7.627.64 (1Η, т), 7 82 (ΙΗ, 00, ΰ = 7.4, 2.8 Ηζ), 9.78 (ΙΗ, 5).
65	Ν-м —Λ и ΑΑ^η2 °γχ и Ύ АТС		1Η-ΝΜΑ (ΟΜ5Ο-06) 0:1.56 (ЗН. э), 2.65 (ЗН, δ), 6.11-6.20 (1 Η. т), 6.31 (2Η, 5), 6.42-6.51 (1 Η, т), 7.08-7.20 (1Η. т), 7.727.82 (1Η, т), 7,95 (1Η, 00, ϋ = 6.8,2.8 Ηζ), 8.33 (1 Η, 0, ϋ = 8.1 Ηζ), 8,54-8.62 (ΙΗ, Π», 9.26 <1Η, 0,3 = 1.5 Ηζ), 10.76 (ΙΗ, 5).
66	.§.Άρ η С А 0 0 ΖΖ’γ’ν'χ		1Η-ΝΜΑ (ΟΜ5Ο-06) 0:1.80 (3Η, 8), 3.39 (3Η, 8), 6.36 (ΤΗ. 00, ΰ = 9.6, 3.0 Ηζ), 6.62 (1 Η, 0,1 = 9.6 Ηζ), 7.27 <1Η, 00, ΰ = 11.7, 9.1 Ηζ), 7 86-7.92 (1 Η, ιϊι), 8 03 (1 Η, 00, 0 = 7.6, 2.5 Ηζ), 8.34 (1 Η. С), Э = 1.0 Ηζ), 8.94 (1Η.0, Л = 1.0 Ηζ), 10.69 (ΙΗ, 3), 11.26 (ΙΗ, 3).
67	Μ ΑΆ^ΗΖ ^νδ'^ΝΑΝ _μ ί Υ °''°		1Η-ΝΜΑ (ΡΜ5Ο 06) 0:1.56 (3Η. 5), 3.36 (ЗН. δ), 3.43 (ЗН, з), 6,15 (1Η, 00,0 = 9.6. 4.6 Ηζ), 6.29 (2Η, з), 6.47 (ΙΗ, 0, ϋ = 9.6 Ηζ), 7.13 (1Η, 00, а = Ί 1.7, 8,6 Ηζ), 7 697,75 (1 Η, (П), 7,93 (1 Η, 00, ϋ = 7 4, 2,8 Ηζ), 8.84 (1Η, 0, 3 = 1.5 Ηζ), 9.06 (ΤΗ, 0, ϋ = 1.5 Ηζ), 10.59 (ΙΗ, 5).

- 49 020740

Таблица 11

Соединение №	Структура	Μ5 [Μ+1]	ЯМР (растворитель, δ)
68	X й _г5 мн_г о о о 1Д_Р		1Η-ΝΜΗ (ΟΜ5Ο-66) 0. 1.37 (9Η. 5), 1 74 (ЭН. 5), 6.31 (1 Η. 66. ϋ = 9 6. Э.0 Ηζ), 6.58 (1 Η. 6, 4 = 9.6 Ηζ). 7.24 (1 Η, 66, 4 = 11 4. 8.9 Ηζ), 7.82-7.88 (1Η. 81). 7.96 (1Η, 68, 4 = 7.4. 2.3 Ηζ). 8.64 (1 Η, в). 8.91 (1Η, 5). 10.66 (1Η. $), 11.14 (ΙΗ. 5).
69	-4 р N° ντ Η η; Ο XX г		1 Η-ΝΜΗ ГОМ5О-46) 6:1.40 (9Η, 5). 1.55 (3Η, 5). 3.68 (3Η. 5). 6.14 (1 Η. 66. 6 = 9.6. 4.1 Ηζ), 6.27 (2Η. в). 6.46 (1Η, 6. 4 = 9 6 Ηζ), 7.11 (1 Η. 66. ϋ -- 11.4. 8.9 Ηζ), 7.65-7.71 (1 Η. Ш). 7.88 (1 Η. 66. Э = 7.4, 2.8 ΗΖ). 8.76 (1 Η. 5), 8.90 (1 Η. 5). 10.37 <1 Η, 5).
70	Λ’Ν Ν Ь _{Л г}5-^МН₂ Тода ГЦ		1 Η-ΝΜΗ (ϋΜ$Ο-66) 6. 1.56 {3Η, 5). 6 16 (1 Η, 66, 4 = 9.6. 4.6 Ηζ). 6.30 (2Η, 5). 6 48 0Η. 6.ΰ = 9.6 Ηζ), 7.15 (1Η. 66. ϋ = 11.7, 8.6 Ηζ), 7.71-7.78 (1Н, 81), 796 (1 Η, 66, >1- 7.4. 2.8 Ηζ), 8.49 (1 Η. в), 9.22 (2Η, 66,ϋ = 109,1.3 Ηζ), 958 (1Η, 5), 10.79 (1 Η, в).
71	^ην^λ н ЦТ 0 \0-ρ		1 Η-ΝΜΗ (ΟΜ8Ο-66) 6 1.54 (3Η.Β), 199 <1Η. 3). 3.15 (2Η, 1, Л = 5.6 Ηζ),3.92 (2Η, 8), 4.08 (2Η.1, 6 = 5.3 Ηζ), 6,13 (1Η, 66, ΰ = 9.6. 4.1 Ηζ), 6.26 (2Η, в), 6.45 (1Η, 6. ΰ = 9 6 Ηζ), 6.48 (1 Η, 5), 7.06 (1 Η. 66. 6 = 11.7, 9.1 Ηζ), 7.61-7.68 <1Η. 81), 7,85 <1Η, 66. 6 = 7.4, 2,8 Ηζ). 9.93 (1Η. в).
72	,^ν~ν С μ > 5 ^- ΝΗ, Хеи 0 Ο ГЦ		1Η-ΝΜΗ (йМЗО-66) 6. 1 57 (ЗН. в), 6.16 (1Н. 66. 4 = 9.6. 4.1 Ηζ), 6,29 (2Н. в), 6 48 ,1 Н, 6. 4 = 9 6 Нг). 7.15 (1Н. 66, ϋ = 11,4, 89 Нг), 7 72-7 79 (1Н. т). 7.97 (1Н. 66. ϋ = 7 4. 2 8 Ηζ). 8 13 (1 Η. В). 9.04 (1 Η, в), 9.27 (1Н, в),9 50 (1Н, в), 10 ЭЗ <1 Н, в).
73	<δ. ΝΗ₂ ^ν Ό η и Ο 1Д_Р		1Η-ΝΜΗ (0М5О-66) 6 1.57 (ЗН, 5). 6.16 (1Н. 66, 4 = 96.4.1 Ηζ). 6,29 (2Н. 5). 648 (1Н. 6. 4 = 96 Нг). 7.15 (1Н, 66,4 = 11 4 8.9 Ηζ), 7 72-7 78 (1Н. 81), 7.96 (1Н, 66, 4 = 7 4, 2 8 Нг). 8 38 (2Н. 3), 9.25 (1Н. 6,ΰ= 1.0 Ηζ), 9.39 (1Н.6 4 = 1 5Ηζ). 10 78 (ΤΗ, 3)

- 50 020740

Таблица 12

Соединение №	[Таблица 12] Структура	Μ5 [Μ+1]	ЯМР (растворитель, δ)
74	т? н (Ύ о 1Х_Р		1 Η-ΝΜΑ (0Μ5Ο-36) 0: 1.56 (3Η, 5). 2.46 {3Η, Ε), 6.16 (1 Η, 80, 3 = 9.4.4 3 Ηζ), 6.30 (2Η, 5}, 6.48 (1 Η, 0, 3 = 9.6 Ηζ). 7.14 (1Η, 00.3 = 11.4, 0.9 Ηζ), 7.717,77 (1 Η. ΙΌ), 7.96 (1 Η, 00, 3 = 7.4,26 Ηζ). 9.16 (2Η, 00, 3 = 9.4, 1.3 ΗΖ), 9,42 (1Η, Ε), 10.78 <1Η, 5).
75	Ч <⁵-,νη₂ 0 ХЛр		1 Η-ΝΜΑ (0Μ5Ο-06) 0: 1.57 (ЭН, 5), 2.83 (3Η. 5). 6.16 (1 Η, 00. 3 = 9.1, Э.5 Ηζ), 6.32 (2Η. 5).6 48 \|1Η. 0, 3 = 9.6 Ηζ), 7.14 (1 Η, 1, 3 = 9.9 Ηζ), 7.70-7.79 (1Η. т), 7.96 (1Η. й, Ц = 5.6 Ηζ), 8.25 <1Η, 5). 9.21 (2Η, 8. 3 = 6.6 Ηζ). 10.78 (1Η.5).
76	3^ΝΗ₂ ΥΥ-Ι 0 1Д_Р		1 Η-ΝΜΑ (0М5О-Й6) Λ 1.56 (ЭН, 5). 6.16 {1Η. ύύ,.; = 9 6,4.2 Ηζ), 6 30 (2Η, Ε), 6.47 (1Η. 0, 3 = 9.6 Ηζ) 1, 7.13 (1Η. 00, ΰ = 11.2,9.2 Ηζ), 7.74 (1Η, ηη), 7.90 [1Η, ιό), 7.98 (1 Η, ιό), 8.22 <1Η, т). 8.65 (1Η, ε), 10.54 (ΙΗ,Ε)
77	5.,-ΝΗ Д\Д ρ о ДА^		1 Η-ΝΜΑ (ΡΜ3Ο-06) 0: 1.55 (3Η, 5), 6.16 (1 Η, 00, ά = 9.6, 4.2 Ηζ), 6.31 (2Η, 5). 6.47 (1 Η, 0, ά = 9.6 Ηζ), 7.13 (1Η, 00,1 = 11.4, 8.8 Ηζ), 7.69 (1Η, т). 7.79 (1Η, т), 8.15 {1Η, 1, 3 = 9.2 Ηζ), 8.65(1 Η, 5), 10.57(1 Η, 5)
78	ГД 3 ΝΗ, ςχΥί N у γ Д \ о АЛ_Р		1 Η-ΝΜΑ (ΟΜ5Ο-06) 0: 1.56 (3Η. 5), 6.16 (1Η, 00, 3 = 9.6, 4.2 Ηζ), 6.31 <2Η. 5), 6.48 (1 Η. 0. 3 - 9.6 Ηζ), 7.15 (1 Η. 00. 3 - 11.4, 8.8 Ηζ), 7.75 (1 Η, т), 7.86 (1 Η, т), 9.52 (2Η, 5), 10.90 (1Η. 5)
79	Пг Ζ⁵·ν^ΝΗ2 ГГй <3 «γ ΥΥ ' о ΥΛρ		1 Η-ΝΜΑ (БМЗО-Об) 0: 1.56 (3Η, 6), 6.16 (1Η, 00, 3 = 9.6, 3.6 Ηζ), 6.32 (2Η, 5). 6.47 (1 Η, 0, 3 = 3.6 Ηζ), 7.14 (1Η, 00, 3 = 11.4, 8.8 Ηζ), 7.75 (1 Η, ΙΌ), 7.64 (1Η, Γπ), 9.21 (2Η, 3), 10.74 (1Η, 8)
30	ГГд4 м д ύΎ α 0 ΥΛ_ρ		1Η-ΝΜΑ (ΟΜ3Ο-06) 0: 1.56 (ЗН, 5), 6.17 (1 Η. 00. 3 = 9.6, 4.0 Ηζ), 6.33 (2Η. 5), 6.47 (1 Η, 0, 3 = 9.6 Ηζ), 7.14 (1Η, 00. 3 = 11.4. 8,8 Ηζ), 7.75 (1Η, т). 7.85 (1Η, т), 9,14 (2Η. 5), 10.74 <1Η, 3)

- 51 020740

Таблица 13

Соединение №	Структура	М3 [М+1]	ЖХ/МС время удерживания (условие измерения) или ЯМР (растворитель, значение сдвига: возрастающий порядок)
81	Зу^МН₂ ПрУ ° О		1Η-ΝΜΒ (С0С13) Р: 1.72 (ЗН. 5), 2.51 (ЗН, 3), 4.77 (2Н, Ьгз), 6.28 (2Н, т), 6.98 (1Н, т), · 7.25 (1Н, т), 7.49 (1Н, т), 7.61 (1Н, т), 7.73 (2Н, т), 8.28 (1Н, Ьгз)
82	5-._ζ ^ΝΗ2 ίι к χάραζα
83	3γ^ΝΗ2 ΥχΑ ° ο
84	Α^νη₂ ΡΡ Ρ 0 4Ά_ρ	386	1,04 (Способ Б)
85	НО. ρ А.р^шг тру о СА_Р С1Н	426	1,21 (Способ Б)
86	У η ГЖ Аз ΝΗ, Ύ 1 н ! м Ι^ о СА_Р

- 52 020740

Таблица 14

Соединение №	[Таблица 14] Структура	М3 [М+1]	ЖХ/МС время удерживания (условие измерения) или ЯМР (растворитель, значение сдвига: возрастающий порядок)
		^НО'ГО
87	^Ν-Υ ГО	ϋ	ΟΛγδγΝΗΙ, Αν ΆΑτ*	454	1,36 (Способ Б)
	о		ι II '--ρ
	но
88	°Ή н мГО-ГО о Ч	Ύ	-5^ΝΗ, ιΓ χ^Ν 'ρ ан	460	1,38 (Способ Б)
		но.
89		к	Α> 3 ΝΗ₂ Τ ι· 4/^Ν Ατ*	469	1,3 (Способ Б)
	С1 о		Υ-ρ
90			5 ΝΗ, [\ Гос^м	395	1,14 (Способ А)
	Р о		ГО_Т
91	Л		ГОГОН₂ ί\| ιι ГО-Ν	330	0,8 (Способ А)
		(1	Υρ
92	О Уф		.3. .ΝΗ, ί ι> ГОи ГОГОч	357	0,92 (Способ А)
		1	Др
93	ОС п	Ά	,5..,ΝΗ₂ (\| ГОг!	318	0,99 (Способ А)
	[!_		Лр

- 53 020740

Таблица 15

Соединение №	[Таблица 15] Структура	Μ5 [Μ+1]	ЖХ/МС время удерживания (условие измерения) или ЯМР (растворитель, значение сдвига: возрастающий порядок)
		Р..Р
94	%	Ау τΑΝ Υ	5ун_г	446
	ΧΥγΒγν	Χ^Ν	1,38 (Способ Б)
		о	Р
	V	Х'М и	χδ^ΝΗ,
95			А	399	1,08 (Способ Б)
		о Л
		N	С1
		а
96		Чч	3-_-Г4Н, я Χ^Ν	495	0,89 (Способ Б)
		0	Р
		Р-О
97		^Ν^'ν Л	Λγδ^ΝΗ,
	цен		512	1,43 (Способ Б)
	ан	0 1	Ά-
	С1Н
		О
			5„ , ЫН,
98		Υ'Ν _н У ли	N	479	0,81 (Способ Б)
		о <А	Р
99		,Ν	405	1,18 (Способ Б)
		ν а
		1 Г
	Г'К		,5ΝΗ,
100		ОД	V ^гχ^Ν	453	0,88 (Способ Б)
		о	'Ρ
	Л,	Ах й	,3_γΝΗ, А
101		ИП	417	1,02 (Способ Б)
		^Р 0	'С1

- 54 020740

Таблица 16

Соединение №	Структура	М5 [М+1]	ЖХ/МС время удерживания (условие измерения) или ЯМР (растворитель, значение сдвига: возрастающий порядок)
102	° ^ιΛ	385	0,88 (Способ Б)
103	АЛ	379	0,85 (Способ Б)
104	°О^!ьХ» И о ψ	371	0,98 (Способ Б)
105	-ч^е мн, ХчЦД	365	0,92 (Способ Б)
106	Р0 _л γ.5 ΝΗ₂ ’ТТЦЦ οι о <А N	442	1,26 (Способ Б)
107	АЖ ° V	408	1,23 (Способ Б)
108	Ю -..з^нн₂ ТМ-У ^ν N	365	0,96 (Способ Б)
109	Νχ х З ΝΗ, хс/Д ^и №У р ^р	433	1,34 (Способ Б)

- 55 020740

Таблица 17

Соединение Ка	[Таблица 17] Структура	Μ5 [М+1]	ЖХ/МС время удерживания (условие измерения) или ЯМР (растворитель, значение сдвига: возрастающий порядок)
200	,5_ΝΗ₂ Ν-^Ν		1Η-ΝΜΑ (0М5О-46) 4: 1.50 (ЗН, 8), 1.81-1.87 (1Н, т). 2.18-2.20 (1Н, т), 2,60-2.66 (1Н, т), 2,98-3.02 (1Н, т). 5.84 (2Н, в). 7,16 (1Н, <14, б = 11.9,3.9 Ηζ), 7.62 (1 Η, 1,3 = 7.6 Ηζ), 7.69-7.73 (1Η, т), 7,76-7.80 (2Η, гл), 7.85 (1 Η, 1, б = 7.6 Ηζ), 8.54 (2Η, 1, 6 = 4.1 Ηζ), 9,39 (1Η, 5).
201			1Η-ΝΜΗ (ОМЗО-66) 6:1.51 (ЗН. 5). 1.79- 1.81 (1 Η, т), 2.22-2,22 (1Η, лп), 2.60-2.66 (1Η, т), 2.96-3.00 (1Н, т), 5.87 (2Н, Ьг8), 7.08 <1Н. бб, 4 = 12.2, 8.6 Ηζ), 7.13 (1Н, б, б = 6,1 Ηζ), 7.59 (1 Η, 1, б = 7.6 Ηζ), 7.69-7.73 (2Н, т), 7.79-7.81 {2Н, т), 7.94 (1Н, б, б = 5.6 Ηζ), 8.53 (1Н. б. б = 8.6 Ηζ),9.19 (1Н. 5).
202	X ,5^ΝΗ₂ ΖΤι ^\|Т ρΆΛρ	350	0,91 (Способ А)
203	οΧ,Ν ΑγΉ ρ-ΧΑρ	377	0,97 (Способ А)
204	Ν <⁸Х	332	0,82 (Способ А)
205		320	1,03 (Способ А)
206	Ογγ^ΝΗΐ ρΧΑρ	336	0,16 (Способ А)
207	Χ^Ν к Η _г5^НН_г	347	1,27 (Способ А)

- 56 020740

Таблица 18

Соединение №	Структура	мг [м₊я	ЖХ/МС время удерживания (условие измерения) или ЯМР (растворитель, значение сдвига: возрастающий порядок)
20В	-мАЧ АХ² н	359	0,93 (Способ А)
209	£ .5,_ΝΗ₂ ί '· рАХАх?	331	1,33 (Способ А)
210	N 1 А^ЫН, ' 1 X^м Ά-ρ	327	0,96 (Способ А)
211	N 1 ,8_.МН_г	308	1,13 (Способ А)
212	(ΐ I гк Г Υ ν^ΑΥχ»^ν	309.0	0,88 (Способ А)
213		320	1,11 (Способ А)
214	Ρ_Ν. Аг^МНг ₀ΧΑθΧ,^Ν	332	1,06 (Способ А)
215	Хм ЛХ ΗνΧ>']₎ ί . ¹ УЧу-уУ	341	0,96 (Способ Б)

- 57 020740

Таблица 19

Соединение Νβ	[Таблица 19] Структура	М8 [М+1]	ЖХ/МС время удерживания (условие измерения) или ЯМР (растворитель, значение сдвига возрастающий порядок)
216	_ОХ^Р ¥ ^ρ ^ε^,Νκ,	367	1,4 (Способ А)
217	X ТОТО XX.-'то	343	1,37 (Способ А)
218	/=\ ТОТО^Нг ТО. 1 ТО-Ν \|Х[*	322	1,34 (Способ А)
219	0	367	1,43 (Способ А)
220		331	1,32 (Способ А)
221	)=\ 5 ΝΗ, топ Οι N ТОТО⁴* ^н и	347	1,25 (Способ А)
222	.°^н Г 5 1^	313	1,02 (Способ А)
223	0^с^^уМНг ^Ην 0	359	0,87 (Способ Б) ¹ --Г . . . --Г ^г. 1

- 58 020740

Таблица 20

Соединение №	Структура	М3 [М+1]	ЖХ/МС время удерживания (условие измерения) или ЯМР (растворитель, значение сдвига: возрастающий порядок)
224	V ,ΝΗ Г ,ε,, νη,.	354	0,94 (Способ А)
225	<?Дн °Ί ,ε^ΝΗ,	402	1,11 (Способ А)
225		465	1,51 (СпособБ)

Эффект настоящего соединения подтвержден следующими тестовыми примерами.

Тестовый пример 1. Анализ активности ингибитора β-секретазы.

По 48,5 мл субстратного пептидного раствора (Биотин-Х8ЕУЖЭАЕРВНО8СС.’-Еи: Х=е-амино-нкапроновая кислота, Еи=криптат европия) добавляли в каждую лунку половины площади 96-луночного планшета (черный жестяной планшет: Согтпд 1псогрога1еФ) и затем добавляли по 0,5 мл исследуемого образца (растворенного в Ν,Ν'-диметилформальдегиде) и 1 мл рекомбинантного человеческого ВАСЕ-1 (Κ&Ό 8у51ет5), реакционную смесь инкубировали при 30°С в течение 3 ч. Субстрат пептида синтезировали по реакции Сгур1а1е ТВРСООН топо 8ΜΡ (С18 Ыо ш1егиаФопа1) с Биотин-Х8ЕУЖЭАЕРВНО8СС (РерФФе 1п§Ф1и1е, 1пс.). Конечные концентрации субстрата пептида и рекомбинантного человеческого ВАСЕ-1 доводили до 18 нМ и 7,4 нМ соответственно и реакцию проводили в натриево-ацетатном буфере (50 мМ ацетата натрия, рН 5,0, 0,008% Тритон Х-10).

После реакции инкубации по 50 мкл 8,0 мкг/мл Стрептавидин-ХЬ665 (С18 Ыо ш1егиаФоиа1), растворенного в фосфатном буфере (150 мМ К₂ НРО₄-КН₂РО₄, рН 7,0, 0,008% Тритон Х-100, 0,8 М КР), добавляли в каждую лунку и оставляли при 30°С на час. После этого измеряли интенсивность флуоресценции (длина волны возбуждения: 320 нм, измеряемая длина волны: 620 нм и 665 нм), используя многофункциональный счетчик \Уа11ас 1420 (РегкЫ Е1тег 1Ие 5С1епсе5). Ферментативную активность определяли, вычисляя соотношение каждой длины волны (10,000 х Значение 665/Значение 620), и рассчитывали концентрацию 50% ингибирования в зависимости от ферментативной активности. Значения ИК₅₀ исследуемых соединений указаны в табл. 21.

Таблица 21

Соединение №	ИК_от(мкМ)	Соединение №	ИК_М (мкМ)
2	0. 514	58	0. 186
ί	0.966	59	0.019
16	0. 010	60	0. 243
20	0. 095	61	0 169
21	0. 019	63	0.435
22	0. 572	66	0. 296
23	5. 280	70	0.036
24	0. 054	72	0. 250
33	0. 073	73	0.234
35	0. 096	75	0. 697
3«	0. 304	76	0.062
39	0.097	79	0.024
41	2. 130	81	0.007
46	0. 611	99	0.014
47	0. 091	101	0.022
48	0.273	102	0.036
51	0.016	104	0.063
53	0.076	106	0. 102
56	0.352

- 59 020740

Следующие соединения показывали значение ИК₅₀ 1 мкМ или ниже в подобном тесте.

Соединения 1, 4, 5, 12, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 34, 36, 37, 45, 49, 50, 52, 54, 55, 57, 74, 77, 78, 80, 84, 85, 94, 95, 96, 97, 98, 100, 103, 105, 107 и 108.

Тестовый пример 2. Уменьшение влияния на β-амилоид в головном мозге у крыс.

Исследуемое соединение суспендировали в 0,5% метилцеллюлозе, конечную концентрацию доводили до 2 мг/мл и это вводили перорально самцу Сгд:5Э крысы (возраст 7-9 недель) в количестве 10 мг/кг. Контрольной группе вводили только 0,5% метилцеллюлозу и ввод осуществляли 3-8 животным на группу. Головной мозг отделяли через 3 ч после ведения, полушарие головного мозга отделяли, измеряли его вес, полушарие быстро замораживали в жидком азоте и хранили при -80°С до даты экстракции. Замороженное полушарие головного мозга переносили в гомогенизатор, изготовленный Тейоп (зарегистрированный товарный знак), при охлаждении льдом, добавляли 5-кратный объем по весу экстракционного буфера (содержащего 1% СНАР8 ({3-[(3-хлорамидопропил)диметиламмонио]-1-пропансульфонат}), 20 мМ Тп5-НС1 (рН 8,0), 150 мМ №С1, С.’отр1е1е (КосЬе) ингибитор протеазы), повторяли встряхивание и все гомогенизировали для растворения в течение 2 мин. Суспензию переносили в пробирку для центрифугирования, оставляли на льду на 3 ч или более и затем центрифугировали при 100000 х д при 4°С в течение 20 мин. После центрифугирования супернатант переносили на планшет для ИФА (ЕЫ§А, иммуноферментный анализ) (№ изделия 27730, 1ттцпо-Вю1одюа1 ЬаЬога1опе5 Со., Εΐά.) для измерения βамилоида 1-40. Измерение ИФА осуществляли согласно приложенной инструкции. Уменьшение влияния рассчитывали как отношение к уровню β-амилоида 1-40 в головном мозге контрольной группы для каждого теста.

Настоящее соединение проявляло чрезвычайно исключительный эффект в тесте, и это показывает, что соединение обладает высокой внутримозговой активностью ингибитора β-амилоида.

Тестовый пример 3. СУР3А4 флуоресцентный МБИ тест.

СУР3А4 флуоресцентный МБИ тест представляет собой тест исследования усиления ингибирования СУР3А4 соединением в ходе реакции обмена веществ и тест проводили, используя в качестве СУР3А4 фермент, полученный из кишечной палочки, и применяя в качестве индикатора реакцию, при которой 7-бензилокситрифторметилкумарин (7-ВРС) дебензилировали под действием фермента СУР3А4, что давало метаболит, 7-гидрокситрифторметилкумарин (НРС), испускающий флуоресцентное излучение.

Реакционные условия были следующими: субстрат, 5,6 мкмоль/л 7-ВРС; время предварительной реакции, 0-30 мин; время реакции, 15 мин; температура реакции, 25°С (комнатная температура); содержание СУР3А4 (полученный из кишечной палочки), в ходе предварительной реакции 62,5 пмоль/мл, в ходе реакции 6,25 пмоль/мл (при 10-кратном разбавлении); концентрация исследуемого лекарственного средства, 0,625, 1,25, 2,5, 5, 10, 20 мкмоль/л (шесть точек).

Фермент в Κ-Ρί буфере (рН 7,4) и раствор исследуемого лекарственного средства в качестве раствора предварительной реакции добавляли в 96-луночный планшет в композицию предварительной реакции, часть этого переносили на другой 96-луночный планшет, так чтобы получить 1/10 разбавление субстратом в Κ-Ρί буфере, в качестве кофактора добавляли НАДФН, чтобы инициировать реакцию в качестве индикатора (без предварительной инкубации) и после заданного времени реакции добавляли ацетонитрил/0,5 моль/л Тп5 (трис-гидроксиаминометан)=4/1, чтобы остановить реакцию. Кроме того, НАДФН добавляли в оставшийся преинкубационный раствор, чтобы инициировать предварительную инкубацию (с предварительной инкубацией) и после заданного времени предварительной инкубации часть переносили на другой планшет, так чтобы получить 1/10 разбавление с субстратом и Κ-Ρί буфером для инициирования реакции в качестве индикатора. После заданного времени реакции добавляли ацетонитрил/0,5 моль/л Тг15 (трис-гидроксиаминометан)=4/1, чтобы остановить реакцию. Для планшета, на котором осуществляли каждую индикаторную реакцию, значение флуоресценции 7-НРС, который является метаболитом, измеряли с помощью флуоресцентного планшет-ридера (Ех=420 нм, Ет=535 нм). Добавление только ДМСО, который представляет собой растворитель, растворяющий лекарственное средство, к реакционной системе было принято в качестве контроля (100%), остаточную активность (%) рассчитывали для каждой концентрации исследуемого лекарственного средства, добавленного в виде раствора, и ИК50 рассчитывали при обратном допущении с помощью логистической модели, используя концентрацию и скорость ингибирования. Когда разница между значениями ИК50 составляет 5 мкМ или более, то это определено как (+), а когда разница составляет 3 мкМ или менее, то это определено как (-).

Результат.

Соединение 99: (-).

Соединение 108: (-).

Тестовый пример 4. Тест ингибирования ΟΥΡ.

Используя имеющиеся в продаже объединенные микросомы печени человека и применяя в качестве индикаторов О-деэтилирование 7-этоксирезоруфина (СΥΡ1А2), метилгидроксилирование толбутамида (СΥΡ2С9), 4'-гидроксилирование мефенитоина (СΥΡ2С19), О-деметилирование декстрометорфана (ΕΎΡ2Ο6) и гидроксилирование терфенадина в качестве типичных субстратных реакций обмена веществ

- 60 020740 пяти основных СУР ферментных форм человека (СУР1А2, 2С9, 2С19, 2Ό6, 3А4), определяли степень ингибирования каждого количества выработанного метаболита под действием исследуемого соединения.

Реакционные условия были следующими: субстрат, 0,5 мкмоль/л этоксирезоруфин (СУР1А2), 100 мкмоль/л толбутамид (СУР2С9), 50 мкмоль/л δ-мефенитоин (СУР2С19), 5 мкмоль/л декстрометорфан (С.УР2О6). 1 мкмоль/л терфенадин (СУР3А4); время реакции, 15 мин; температура реакции, 37°С; фермент, объединенные микросомы печени человека 0,2 мг белка/мл; концентрация тестового лекарственного средства, 1, 5, 10, 20 мкмоль/л (четыре точки).

Каждый из пяти видов субстратов, микросомы печени человека, или тестовое лекарственное средство в 50 мМ Нере5 буфере в качестве реакционного раствора добавляли на 96-луночный планшет в композицию, как описано выше, НАДФН в качестве кофактора добавляли для инициирования реакций обмена веществ в качестве индикаторов и после инкубации при 37°С в течение 15 мин добавляли раствор метанола/ацетонитрила=1/1 (об./об.) для остановки реакции. После центрифугирования при 3000 об/мин в течение 15 мин количество резоруфина (метаболит СУР1А2) в супернатанте определяли с помощью многофункционального флуоресцентного счетчика и количества гидрокситрибутамида (метаболит СУР2СР), 4'-гидроксимефенитоина (метаболит СУР2С19), декстрометорфана (метаболит СУР2Э6) и спирта терфенадина (метаболит СУР3А4) определяли с помощью ЖХ/МС/МС.

Добавление только ДМСО, представляющего собой растворитель, растворяющий лекарственное средство, к реакционной системе было принято в качестве контроля (100%), остаточную активность (%) рассчитывали для каждой концентрации исследуемого лекарственного средства, добавленного в виде раствора, и ИК₅₀ рассчитывали при обратном допущении с помощью логистической модели, используя концентрацию и скорость ингибирования.

Результат.

Соединение № 35: пять видов > 20 мкМ.

Соединение № 63: пять видов > 20 мкМ.

Соединение № 68: пять видов > 20 мкМ.

Соединение № 104: пять видов > 20 мкМ.

Соединение № 106: пять видов > 20 мкМ

Тестовый пример 5. Тест на растворимость.

Серии 2-кратного разбавления (12 точек) 10 мМ раствора исследуемого соединения в ДМСО добавляли к среде (ДР-1, 1Р-П) (2%) и растворимость определяли на 3 стадиях (высокая, > 40 мкМ; средняя, 340 мкМ; низкая, < 3 мкМ), исходя из мутности после 4 ч (информация о кристаллизации).

Результат.

Соединение № 2: Высокая (1Р-1).

Соединение № 9: Высокая (1Р-1).

Соединение № 23: Высокая (1Р-1).

Соединение № 32: Высокая (1Р-1).

Соединение № 60: Высокая (1Р-1).

Соединение № 70: Высокая (1Р-1).

Тестовый пример 6. Тест на устойчивость к метаболизму.

Используя имеющиеся в продаже объединенные микросомы печени человека, тестовое соединение подвергали взаимодействию в течение постоянного времени, остаточную скорость рассчитывали путем сравнения прореагировавшего образца и непрореагировавшего образца, таким образом определяли степень метаболизма в печени.

Реакцию проводили (окислительная реакция) при 37°С в течение 0 или 30 мин в присутствии 1 ммоль/л НАДФН в 0,2 мл буфера (50 ммоль/л ТП5-НС1 рН 7,4, 150 ммоль/л хлорида калия, 10 ммоль/л хлорида магния), содержащего 0,5 мг белка/мл микросом печени человека. После реакции добавляли 50 мкл реакционного раствора к 100 мкл метанола/ацетонитрила=1/1 (об./об.), перемешивали и центрифугировали при 3000 об/мин в течение 15 мин. Количество исследуемого соединения в супернатанте определяли с помощью ЖХ/МС/МС и оставшееся после реакции количество исследуемого соединения рассчитывали, принимая количество соединения при 0 мин времени реакции за 100%.

Результат.

Соединение № 38: 95%.

Соединение № 70: 94%.

Соединение № 212: 95%.

Соединение № 213: 98%.

Тестовый пример 7. ЬЕКС тест.

С целью определения риска удлинения интервала ОТ на электрокардиограмме влияния на К+ ток задержанного выпрямления (1_Кг), который выполняет важную функцию в желудочном процессе реполяризации, изучали, используя НЕК293 клетки, экспрессирующие ген специфических калиевых каналов сердца человека (ЬЕКС от Ьитап еШет-а-до-до ге1а1еб депе).

После того как в клетке поддерживали мембранный потенциал -80 мВ с помощью метода полной клеточной фиксации потенциала с использованием автоматической системы пэтч-кламп (от ра1сН с1атр)

- 61 020740 (РаЮЬХргекк 7000А, Ахои 1пк1гитеп1к 1ис.), 1кг индуцировали импульсной стимуляцией деполяризации при +50 мВ в течение 2 с и затем регистрировали импульсную стимуляцию реполяризации при -50 мМ в течение 2 с. Затем стабилизировали вырабатываемый ток, внеклеточный раствор (ЯаС1: 137 ммоль/л, КС1: 4 ммоль/л, СаС1₂-2Н₂О: 1,8 ммоль/л, М§С1₂-6Н₂О: 1 ммоль/л, глюкоза: 10 ммоль/л, НЕРЕ8 (4-(2гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота): 10 ммоль/л, рН 7,4), в котором исследуемое соединение растворяли при заданной концентрации, вводили в клетку при комнатной температуре в течение 10 мин. Исходя из зарегистрированного 1кг, измеряли абсолютное значение пикового следового тока, основываясь на значении тока при мембранном потенциале покоя, используя программное обеспечение для анализа (Иа1аХргекк уег.1, Мо1еси1аг Иеуюек Согрогайои). Кроме того, рассчитывали% ингибирования относительно пикового следового тока перед введением исследуемого вещества и сравнивали с контрольной группой (0,1% раствор диметилсульфоксида), чтобы определить влияние исследуемого соединение на 1_кг.

Результат.

Соединение 92: 7,9%.

Соединение 102: 2,3%.

Тестовый пример 8. Тест с флюоресцирующими антителами.

Каждые 20 мкл замороженной 8а1тоие11а 1урЫтипит (штамм ТА98 и ТА100) засевали в 10 мл жидкой питательной среды (2,5% питательный бульон Охо1б № 2) и культуры инкубировали при 37°С в течение 10 ч, встряхивая. 9 мл культуры ТА98 центрифугировали (2000/д, 10 мин) для удаления среды, бактерию суспендировали в 9 мл буфера Мюго Р (К₂НРО₄: 3,5 г/л, КН₂РО₄: 1 г/л, (ИН₄)₂§О₄: 1 г/л, дигидрат цитрата тринатрия: 0,25 г/л, М§8О₄-7Н₂О: 0,1 г/л) и суспензию добавляли в 110 мл экспозиционной среды (буфер Мюго Р, содержащий биотин: 8 мкг/мл, гистидин: 0,2 мкг/мл, глюкозу: 8 мг/мл). 3,16 мл культуры ТА100 добавляли в 120 мл экспозиционной среды для получения тестового бактериального раствора. 588 мкл тестового бактериального раствора (или смешанного раствора из 498 мкл тестового бактериального раствора и 90 мкл 89 смеси в случае системы метаболической активации) смешивали с 12 мкл каждого следующего раствора: раствор ДМСО тестового вещества (восемь уровней дозы от максимальной дозы 50 мг/мл при 2-кратном отношении); ДМСО в качестве отрицательного контроля; 50 мкг/мл раствор 4-нитрохинолин-1-оксида в ДМСО в качестве положительного контроля для ТА98 без системы метаболической активации; 0,25 мкг/мл раствор 2-(фурил)-3-(5-нитро-2-фурил)акриламида в ДМСО в качестве положительного контроля для ТА100 без системы метаболической активации; 40 мкг/мл раствор 2-аминоантрацена в ДМСО в качестве положительного контроля для ТА98 с системой метаболической активации; или 20 мкг/мл раствор 2-аминоантрацена в ДМСО в качестве положительного контроля для ТА100 с системой метаболической активации. 12 мкл раствора и 588 мкл тестового бактериального раствора (смешанного раствора из 498 мкл тестового бактериального раствора и 90 мкл 89 смеси в условиях метаболической активации) смешивали и инкубировали при 37°С в течение 90 мин, встряхивая. 460 мкл бактериального раствора, обработанного исследуемым веществом, смешивали с 2300 мкл индикаторной среды (буфер М1сго Р, содержащий биотин: 8 мкг/мл, гистидин: 0,2 мкг/мл, глюкозу: 8 мг/мл, бромкрезоловый пурпурный: 37,5 мкг/мл), каждые 50 мкл помещали в 48 лунок на дозу на планшетах с микролунками и стабильно культивировали при 37°С в течение 3 дней. Лунка, содержащая бактерию, которая получила возможность пролиферации в результате мутации в гене, кодирующем аминокислоту (гистидин) синтетазы, изменяет цвет с пурпурного на желтый вследствие изменения рН. Подсчитывают число желтых лунок из всех 48 лунок на дозу и определяют мутагенность, сравнивая с группой отрицательного контроля. (-) означает, что мутагенность отрицательна, а (+) означает, что положительна.

Пример получения 1.

Изготавливают гранулу, содержащую следующие ингредиенты.

Ингредиент Соединение, представленное формулой (1)	10 мг
Лактоза	700 мг
Кукурузный крахмал	274 мг
НРС-1.	16 МГ 1000 мг

Соединение, представленное формулой (I), и лактозу пропускают через сито в 60 меш. Кукурузный крахмал пропускают через сито в 120 меш. Все смешивают в У-образном миксере. К перемешанному порошку добавляют водный раствор НРС-Ь (гидроксипропилцеллюлозы низкой вязкости), все смешивают, гранулируют (грануляция прессованием, диаметр пор от 0,5 до 1 мм) и высушивают. Полученную в результате сухую гранулу пропускают через вибрационное сито (12/60 меш) для получения гранулы.

- 62 020740

Пример получения 2.

Изготавливают гранулу для заполнения капсулы, содержащей следующие ингредиенты.

Ингредиент Соединение, представленное формулой (I) 15 мг

Лактоза 90 мг

Кукурузный крахмал 42 мг

НРС-ί 3 мг

150 мг

Соединение, представленное формулой (I), и лактозу пропускают через сито в 60 меш. Кукурузный крахмал пропускают через сито в 120 меш. Все смешивают, добавляют раствор НРС-Ь к перемешанному порошку, все смешивают, гранулируют и высушивают. Полученную в результате сухую гранулу доводят до требуемого размера и 150 мг гранулы заполняют твердую желатиновую капсулу № 4.

Пример получения 3.

Изготавливают таблетку, содержащую следующие ингредиенты.

Ингредиент Соединение, представленное формулой (I)

Лактоза

Микрокристаллическая целлюлоза СМС-№

Стеарат магния мг 90 мг 30 мг 15 мг 5 мг 150 мг

Соединение, представленное формулой (I), лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и СМС-Ыа (натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы) пропускают через сито в 60 меш и перемешивают. Стеарат магния смешивают с перемешанным порошком для получения перемешанного порошка для таблетирования. Данный перемешанный порошок сразу прессуют, получая 150 мг таблетки.

Пример получения 4.

Следующие ингредиенты нагревают, смешивают и стерилизуют, чтобы получить лекарственное средство для инъекции.

- 3 мг

Ингредиент Соединение, представленное формулой (I) Неионное поверхностно-активное вещество Очищенная вода для инъекции мг 1 мл

Промышленная применимость

Настоящее соединение может представлять собой лекарство, пригодное в качестве агента для лечения заболевания, вызванного продуцированием, секрецией и/или депонированием β-амилоидного белка.

Claims

1. Соединение, представленное формулой (I) где кольцо А представляет собой замещенный фенил или замещенный пиридил, каждый из которых замещен одним или более заместителем, выбранным из галогена или замещающей группы Υ;

К¹ представляет собой 0-С₃-алкил;

К^3а и К^3с независимо друг от друга представляют собой водород, возможно замещенный 0-С₃алкил, где заместители от одного до трех выбраны из гидрокси и галогена, возможно замещенный карбамоил, где заместители выбраны из 0-С₂-алкила и С1-С₂-алкокси(С1-С₂)алкила, фенил или 5-6-членную гетероарильную группу, содержащую один-три гетероатома, выбранных из азота и кислорода, или К^3а и К^3с могут быть соединены вместе, образуя 5-членное карбоциклическое кольцо или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота;

где кольцо В представляет собой возможно замещенный 5-6-членный гетероарил или возможно за- 63 020740 мещенную 8-9-членную бициклическую группу, каждый из которых содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из азота и кислорода и который возможно замещен одним или более заместителем, выбранным из замещающей группы X;

2. Соединение по п.1, где оба К^3а или К^3с представляют собой водород, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

3. Соединение по любому из пп.1, 2, где кольцо А представляет собой где кольцо А' представляет собой фенил или пиридил; С представляет собой (ν') (хйО где кольцо В представляет собой пиразинил, пиридил, пиримидинил, оксазолил, пиразолил, тетрагидропиразолопиримидинил, тетрагидропиразолопиразинил, дигидроимидазопиразолил или бензофурил, каждый из которых возможно замещен одним или более заместителем, выбранным из замещающей группы X;

4. Соединение по п.3, где кольцо А' представляет собой пиридил, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

5. Соединение по любому из пп.3, 4, где кольцо В представляет собой пиразинил, пиридил, пиримидинил, оксазолил или пиразолил, каждый из которых возможно замещен одним или более заместителем, выбранным из замещающей группы X, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

6. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибитора β-секретазы, содержащая в качестве активного компонента соединение по любому из пп.1-5, или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват.

7. Способ ингибирования активности β-секретазы, согласно которому пациенту вводят соединение по любому из пп.1-5, или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват.

8. Применение соединения по любому из пп.1-5, или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата при изготовлении лекарства для ингибирования активности β-секретазы.

9. Применение соединения по любому из пп.1-5, или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата для ингибирования активности β-секретазы.

10. Соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

- 64 020740

- 65 020740

11. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать активность βсекретазы и включающая в качестве активного агента соединение по п.10, или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват.

12. Соединение по п.1 формулы (I') где кольцо А' представляет собой фенил;

К¹ представляет собой Ц-Сз-алкил;

К⁴ представляет собой галоген;

кольцо В представляет собой пиридил или пиразинил, каждый из которых возможно замещен одним-двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена; С1-С2-алкила, возможно замещенного одним-тремя галогенами; С1-С4-алкоксикарбонила; амино; С1-С4-алкилсульфониламино, циано; 5-членной гетероарильной группы, содержащей один-три гетероатома, выбранных из азота и кислорода; С₁-С₂-алкокси, возможно замещенного одним-двумя заместителями, выбранными из галогена и С₁С2-алкокси, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.