JPS62120374A - １，３−チアジンまたは１，３−オキサジン誘導体 - Google Patents
１，３−チアジンまたは１，３−オキサジン誘導体Info
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- JPS62120374A JPS62120374A JP26223785A JP26223785A JPS62120374A JP S62120374 A JPS62120374 A JP S62120374A JP 26223785 A JP26223785 A JP 26223785A JP 26223785 A JP26223785 A JP 26223785A JP S62120374 A JPS62120374 A JP S62120374A
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は新規かつ医薬として有用なｌ，３−チアジンま
たは１．３−オキサジン誘与体およびその医薬上許容し
得る酸付加塩に関する。
たは１．３−オキサジン誘与体およびその医薬上許容し
得る酸付加塩に関する。
Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｒａ．、第１５巻
ｐ．４１〜５３（１９８０）には利尿および塩排泄作用
を有する１、３−チアジン化合物が記載されている。ま
た、Ｅｕｒ、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、、第１０巻 ｐ、２
３０ （１，９７０）によると抗高血圧作用を有する
キシラジンが知られている。
ｐ．４１〜５３（１９８０）には利尿および塩排泄作用
を有する１、３−チアジン化合物が記載されている。ま
た、Ｅｕｒ、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、、第１０巻 ｐ、２
３０ （１，９７０）によると抗高血圧作用を有する
キシラジンが知られている。
本発明者らはこれらの作用および化学構造に着目し、有
用な医薬を開発することを目的として鋭意検討を行なっ
た。
用な医薬を開発することを目的として鋭意検討を行なっ
た。
この結果、本発明者らは新規な１．３−チアジンまたは
１，３−オキサジンが上皿流量増加作用、強心作用、抗
炎症作用、利尿作用を有することを見出して本発明を完
成するに至った。
１，３−オキサジンが上皿流量増加作用、強心作用、抗
炎症作用、利尿作用を有することを見出して本発明を完
成するに至った。
すなわち、本発明は一般式
で表わされる１、３−チアジンまたは１．３−オキサジ
ンＭ”１体およびその医薬上許容し得る酸付加塩に関す
る。
ンＭ”１体およびその医薬上許容し得る酸付加塩に関す
る。
式中、Ｚは硫黄原子または酸素原子を、Ｒ１は水素、低
級アルキル（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、第３級ブチルなど）、または置換基としてハ
ロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロもしく
は低級アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシなど）を存していてもよいフェニルを、Ｒ２は
水素、低級アルキル、置換基として低級アルキルを有し
ていてもよいシクロアルキル（３，３，５−）リメチル
シクロヘキシルなど）、式： −（ＣＨ２）、Ｎ（Ｒ３
） （Ｒ’） （ここで、Ｒ３，Ｒ４は同一または
異なって低級アルキルを示すか、またはＲ３゜Ｒ４は隣
接する窒素原子とともに複素環を形成し、該複素環は複
素原子としてさらに酸素原子を含有していてもよい（ピ
ロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなど）
。ｍは２または３を示す。〕で表わされる基または式：
−（ＣＨ２）、−Ａｒ（ここで、Ａｒはピリジルまた
は置換基として少なくとも１個のハロゲン、ニトロ、低
級アルキルもしくは低級アルコキシを有していてもよい
フェニルを示し、ｎは０．１または２を示す。）で表わ
される基を、Ｘは水素、ハロゲンまたは低級アルコキシ
を示す。
級アルキル（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、第３級ブチルなど）、または置換基としてハ
ロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロもしく
は低級アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシなど）を存していてもよいフェニルを、Ｒ２は
水素、低級アルキル、置換基として低級アルキルを有し
ていてもよいシクロアルキル（３，３，５−）リメチル
シクロヘキシルなど）、式： −（ＣＨ２）、Ｎ（Ｒ３
） （Ｒ’） （ここで、Ｒ３，Ｒ４は同一または
異なって低級アルキルを示すか、またはＲ３゜Ｒ４は隣
接する窒素原子とともに複素環を形成し、該複素環は複
素原子としてさらに酸素原子を含有していてもよい（ピ
ロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなど）
。ｍは２または３を示す。〕で表わされる基または式：
−（ＣＨ２）、−Ａｒ（ここで、Ａｒはピリジルまた
は置換基として少なくとも１個のハロゲン、ニトロ、低
級アルキルもしくは低級アルコキシを有していてもよい
フェニルを示し、ｎは０．１または２を示す。）で表わ
される基を、Ｘは水素、ハロゲンまたは低級アルコキシ
を示す。
一般式（１）の化合物は、たとえば一般式（式中、各記
号は前記と同義である。）で表わされる化合物を閉環反
応に付することにより製造することができる。
号は前記と同義である。）で表わされる化合物を閉環反
応に付することにより製造することができる。
反応は、酢酸などの有機酸または無機酸水溶液（塩酸水
溶液、硫酸水溶液またはそれらの混合溶７＆など）ある
いは酢酸と無機酸との混合？容液中で加熱還流するか、
反応に不活性な溶媒（メチレンクロリド、クロロホルム
、ベンゼン、トルエンなど）生塩化チオニルと反応させ
ることにより進行する。
溶液、硫酸水溶液またはそれらの混合溶７＆など）ある
いは酢酸と無機酸との混合？容液中で加熱還流するか、
反応に不活性な溶媒（メチレンクロリド、クロロホルム
、ベンゼン、トルエンなど）生塩化チオニルと反応させ
ることにより進行する。
上記一般式（ＩＩ）の化合物は一般式
（式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化
合物と一般式 ％式％（） （式中、Ｒ２は前記と同義である。） で表わされる化合物とを反応させることにより製造する
ことができる。
合物と一般式 ％式％（） （式中、Ｒ２は前記と同義である。） で表わされる化合物とを反応させることにより製造する
ことができる。
反応は通常反応に不活性な溶媒（メタノール、エタノー
ル、イソプロパツール、ブタノール、メチレンクロリド
、クロロホルム、ベンゼン、トルエンなど）中、所望に
より塩基性触媒（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジンなど）の存
在下に、水冷、室温または還流下（好ましくは室温から
８０℃までの温度）に進行する。
ル、イソプロパツール、ブタノール、メチレンクロリド
、クロロホルム、ベンゼン、トルエンなど）中、所望に
より塩基性触媒（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジンなど）の存
在下に、水冷、室温または還流下（好ましくは室温から
８０℃までの温度）に進行する。
一般式（１）の化合物において不斉炭素が生ずる場合、
ラセミ体として製造されるが、これらは常法により光学
活性体に分割することができる。
ラセミ体として製造されるが、これらは常法により光学
活性体に分割することができる。
この光学活性体は光学活性な原料化合物を用いることに
よっても製造しうる。
よっても製造しうる。
また、イミノ基に関してシン、アンチの異性体、さらに
はエンド、エキソの異性体が存在しうるが、本発明はこ
れらすべての異性体を包含する。
はエンド、エキソの異性体が存在しうるが、本発明はこ
れらすべての異性体を包含する。
一般式（Ｉ）の化合物は常法により医薬上許容しうる酸
付加塩（塩酸塩、硫酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩
、コハク酸塩、シュウ酸塩など）とすることができる。
付加塩（塩酸塩、硫酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩
、コハク酸塩、シュウ酸塩など）とすることができる。
このようにして得られる一般式（１）の化合物は、阻血
流量増加作用、強心作用、抗炎症作用、利尿作用を有し
、心疾崇冶療剤として有用である。
流量増加作用、強心作用、抗炎症作用、利尿作用を有し
、心疾崇冶療剤として有用である。
本発明化合物を医薬として用いる場合には薬理学上許容
される適宜の賦形剤、担体、希釈剤などと混合し、錠剤
、カプセル剤、顆粒または散剤などの形態で投与できる
。投与量はたとえば経口投与の場合、通常成人１日当た
り５〜５００■程度であり、これを１回または数回に分
けて投与することができる。
される適宜の賦形剤、担体、希釈剤などと混合し、錠剤
、カプセル剤、顆粒または散剤などの形態で投与できる
。投与量はたとえば経口投与の場合、通常成人１日当た
り５〜５００■程度であり、これを１回または数回に分
けて投与することができる。
以下に本発明化合物の冠血流量に対する作用を示す。
ベントパルビタールナトリウム３０ｙｗｌｋｉｒ体重を
静脈内投与することによって雑種犬を麻酔し、矢後らの
方法〔日本薬理学雑誌、第５７巻、３８０ページ（１９
６１年）〕に準じて、左冠動脈を潅流し、その血流量を
測定した。試験化合物１０〜３００μｇを冠動脈内に投
与した。
静脈内投与することによって雑種犬を麻酔し、矢後らの
方法〔日本薬理学雑誌、第５７巻、３８０ページ（１９
６１年）〕に準じて、左冠動脈を潅流し、その血流量を
測定した。試験化合物１０〜３００μｇを冠動脈内に投
与した。
試験化合物の冠血流量に対する効果はニフェジピン３μ
ｇを冠動脈内投与したときの効果の半分までの冠血流を
増加させるのに必要な投与量をＥＤＳ。（μｇ）として
表わし、結果を求めたところ、実施例２．４．６および
１７の化合物のＥＤ、。
ｇを冠動脈内投与したときの効果の半分までの冠血流を
増加させるのに必要な投与量をＥＤＳ。（μｇ）として
表わし、結果を求めたところ、実施例２．４．６および
１７の化合物のＥＤ、。
値はそれぞれ６０．４０．８０および５６μｇであった
。一方、ジビリダモールのそれは１６０μｇであった。
。一方、ジビリダモールのそれは１６０μｇであった。
以下、実施例および原料ｔＡ製例により本発明を具体的
に説明するが、本発明はこれらに限定されないことは言
うまでもない。
に説明するが、本発明はこれらに限定されないことは言
うまでもない。
原料調製例１
４−ブロモアニソールとマグネシウムリボンとをエチル
エーテル中、反応させてグリニヤ試薬とし、これにバラ
アニスアルデヒドを縮合させ、常法により処理すると、
４．４′ −ジメトキシベンズヒドロールが得られる。
エーテル中、反応させてグリニヤ試薬とし、これにバラ
アニスアルデヒドを縮合させ、常法により処理すると、
４．４′ −ジメトキシベンズヒドロールが得られる。
次に、無水条件下にメヂレンクロリド、クロロホルム、
エチルエーテルなどの反応に不活性な溶媒中、水冷下ま
たは加温下に塩化チオニルまたは塩化水素ガスで処理す
ると、塩化４．４° −ジメトキシヘンズヒドリルが得
られる。この塩化物をジメチルホルムアミドまたはジメ
チルスルホキシド中、シアン化ナトリウム水溶液と反応
させると、融点１５３〜１５５℃のビス（４−メトキシ
フェニル）アセトニトリルが得られる。
エチルエーテルなどの反応に不活性な溶媒中、水冷下ま
たは加温下に塩化チオニルまたは塩化水素ガスで処理す
ると、塩化４．４° −ジメトキシヘンズヒドリルが得
られる。この塩化物をジメチルホルムアミドまたはジメ
チルスルホキシド中、シアン化ナトリウム水溶液と反応
させると、融点１５３〜１５５℃のビス（４−メトキシ
フェニル）アセトニトリルが得られる。
この結晶はＪ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、第２８巻、ｐ、
３１２９〜３１３４ （１９６３）に記載の方法に準じ
て、パラホルムアルデヒドと塩基性触媒（水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、酸化カルシウム
など）の存在下、反応に不活性な溶媒（エチルエーテル
、テトラヒドロフランなど）中、室温または５０℃ある
いは還流下に８〜４８時間反応させた後、ギ酸でｐ Ｈ
を４に調製し、ついで反応液を減圧下に濃縮乾固し、得
られた残香に水を加え、酢酸エチルまたはクロロホルム
などで抽出し、有機層を炭酸カリウム、芒硝または無水
硫酸マグネシウムなどで乾燥し、減圧下に溶媒を留去す
ると、２，２−ビス（４−メトキシフエニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオニトリルが油状物として得られる。こ
れをシリカゲルクロマトにより精製し、後留出分を集め
、溶媒を留去すると粘稠な油状物が得られる。
３１２９〜３１３４ （１９６３）に記載の方法に準じ
て、パラホルムアルデヒドと塩基性触媒（水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、酸化カルシウム
など）の存在下、反応に不活性な溶媒（エチルエーテル
、テトラヒドロフランなど）中、室温または５０℃ある
いは還流下に８〜４８時間反応させた後、ギ酸でｐ Ｈ
を４に調製し、ついで反応液を減圧下に濃縮乾固し、得
られた残香に水を加え、酢酸エチルまたはクロロホルム
などで抽出し、有機層を炭酸カリウム、芒硝または無水
硫酸マグネシウムなどで乾燥し、減圧下に溶媒を留去す
ると、２，２−ビス（４−メトキシフエニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオニトリルが油状物として得られる。こ
れをシリカゲルクロマトにより精製し、後留出分を集め
、溶媒を留去すると粘稠な油状物が得られる。
ＩＲ： ２２４０ｃｍ−’ 、 ３４５０ｃｍ−’Ｎ
ＭＲ：２．０〜２．１（幅広い１収）；３．７５（ｓ、
６Ｈ）；４．２ （ｓ、２Ｈ）；７．０（ｑ、８Ｈ） この油状物を無水条件下、反応に不活性な溶媒（エチル
エーテル、テトラヒドロフランなど）中、水素化リチウ
ムアルミニウムで還元すると、２−ビス（４−メトキシ
フェニル）−３−アミノ−１−プロパノールが粘稠な油
状物として得られる。
ＭＲ：２．０〜２．１（幅広い１収）；３．７５（ｓ、
６Ｈ）；４．２ （ｓ、２Ｈ）；７．０（ｑ、８Ｈ） この油状物を無水条件下、反応に不活性な溶媒（エチル
エーテル、テトラヒドロフランなど）中、水素化リチウ
ムアルミニウムで還元すると、２−ビス（４−メトキシ
フェニル）−３−アミノ−１−プロパノールが粘稠な油
状物として得られる。
ＩＲ１３５０ｃｍ−’
ＮＭＲ：３．６５ （ｓ、２Ｈ）；３．７５ （ｓ、６
Ｈ）；４．１５ （ｓ、２Ｈ）；６．９ （ｑ。
Ｈ）；４．１５ （ｓ、２Ｈ）；６．９ （ｑ。
８Ｈ）
この化合物とイソチオシアナート化合物とを反応に不活
性な溶媒（メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭
素、ベンゼン、トルエンなど）中、室温または還流下、
数分または数時間（好ましくは１〜１５時間）反応させ
ると、目的とするチオ尿素化合物が得られる。
性な溶媒（メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭
素、ベンゼン、トルエンなど）中、室温または還流下、
数分または数時間（好ましくは１〜１５時間）反応させ
ると、目的とするチオ尿素化合物が得られる。
原料調製例２
４−クロロまたはフルオロフェニルアセトニトリルを１
００〜１０５℃に加温下、臭素を反応させてα−ブロモ
体とし、塩化アルミニウムの存在下クロロまたはフルオ
ロベンゼンとフリーゾルタラフッ反応に付すことにより
、ビス（４−クロロまたはフルオロフェニル）アセトニ
トリルが得られる。
００〜１０５℃に加温下、臭素を反応させてα−ブロモ
体とし、塩化アルミニウムの存在下クロロまたはフルオ
ロベンゼンとフリーゾルタラフッ反応に付すことにより
、ビス（４−クロロまたはフルオロフェニル）アセトニ
トリルが得られる。
以下、参考例１と同様にしてα位のヒドロキシメチル化
およびニトリルの還元により、相当する２、２−ビス（
４−クロロまたはフルオロフェニル）−３−アミノプロ
パツールが得られ、これとイソチオシアナート化合物と
を反応させることにより対応する尿素化合物が得られる
。
およびニトリルの還元により、相当する２、２−ビス（
４−クロロまたはフルオロフェニル）−３−アミノプロ
パツールが得られ、これとイソチオシアナート化合物と
を反応させることにより対応する尿素化合物が得られる
。
実施例１
２−メチル−２−（４−クロロフェニル）−３−アミノ
プロパツール５．０ｇと２−（２−ピリジル）エチルイ
ソチオシアナート５．０ｇをクロロホルム中、水浴上４
０〜５０℃に加温下３時間反応させる。薄層クロマトで
反応終結を確認し、反応液を留去すると、結晶が析出す
る。この結晶を酢酸エチル−イソプロピルエーテルで再
結晶すると融点１２２〜１２４℃の無色結晶が得られる
。この結晶を、濃塩酸を２倍希釈した塩酸水１００ｍ１
に溶解し、水浴上３時間加温すると、薄層クロマトによ
り原料の消失が認められる。この反応液を水冷上炭酸カ
リウムで中和後、酢酸エチルで抽出し、無水芒硝で乾燥
後、溶媒を減圧上留去する。
プロパツール５．０ｇと２−（２−ピリジル）エチルイ
ソチオシアナート５．０ｇをクロロホルム中、水浴上４
０〜５０℃に加温下３時間反応させる。薄層クロマトで
反応終結を確認し、反応液を留去すると、結晶が析出す
る。この結晶を酢酸エチル−イソプロピルエーテルで再
結晶すると融点１２２〜１２４℃の無色結晶が得られる
。この結晶を、濃塩酸を２倍希釈した塩酸水１００ｍ１
に溶解し、水浴上３時間加温すると、薄層クロマトによ
り原料の消失が認められる。この反応液を水冷上炭酸カ
リウムで中和後、酢酸エチルで抽出し、無水芒硝で乾燥
後、溶媒を減圧上留去する。
油状物５．０ｇを再び酢酸エチルに溶解し、乾燥塩化水
素ガスを飽和させると、無色結晶が析出する。
素ガスを飽和させると、無色結晶が析出する。
この結晶をメタノール−アセトン混合溶媒から再結晶す
ると、融点２３８〜２３９℃（分解）の結晶トシて、５
−メチル−５−（４−クロロフェニル）−２−（２−（
２−ピリジル）エチルイミノ〕＝３．４，５．６−チト
ラヒドロー２Ｈ−１，３−チアジン・２塩酸塩・Ａ水和
物４．５ｇが得られる。
ると、融点２３８〜２３９℃（分解）の結晶トシて、５
−メチル−５−（４−クロロフェニル）−２−（２−（
２−ピリジル）エチルイミノ〕＝３．４，５．６−チト
ラヒドロー２Ｈ−１，３−チアジン・２塩酸塩・Ａ水和
物４．５ｇが得られる。
実施例２
２．２−ジフェニル−３−アミノプロパツール１１．０
ｇをクロロホルム１００ｍ１に溶解し、水冷下４−クロ
ロベンジルイソチオシアナート１０．０ｇを加えたのち
、水浴上４５〜５０℃で２０分間反応させる。″ｉｉｉ
層クロマトにより原料消失を確認後、反応液を減圧上留
去し、酢酸エチル−イソプロピルエーテル混液（２：
３）を加え、室温下、３０分放置すると、融点１４８〜
１５０℃の結晶１６ｇが析出する。この結晶８．２ｇを
５０％硫酸中、１１０〜１２０℃で５時間反応させ、薄
層クロマトにより原料消失を確認後、氷冷し、炭酸カリ
ウムで中和し、分離した油状分を酢酸エチルで抽出する
。この有機層を炭酸カリウムで乾燥後、減圧□下溶媒を
留去すると、油状成分９．０ｇが得られる。この油状物
をシリカゲルクロマトにて精製し、酢酸エチル−メタノ
ール溶出骨を捕集し、減圧上溶媒を留去し、フマール酸
にて処理すると、融点１９９〜２００℃（分解）の５．
５−ジフェニル−２−（４−クロルベンジルイミノ）−
３゜４．５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサ
ジン・４フマレート・１永和物が得られる。
ｇをクロロホルム１００ｍ１に溶解し、水冷下４−クロ
ロベンジルイソチオシアナート１０．０ｇを加えたのち
、水浴上４５〜５０℃で２０分間反応させる。″ｉｉｉ
層クロマトにより原料消失を確認後、反応液を減圧上留
去し、酢酸エチル−イソプロピルエーテル混液（２：
３）を加え、室温下、３０分放置すると、融点１４８〜
１５０℃の結晶１６ｇが析出する。この結晶８．２ｇを
５０％硫酸中、１１０〜１２０℃で５時間反応させ、薄
層クロマトにより原料消失を確認後、氷冷し、炭酸カリ
ウムで中和し、分離した油状分を酢酸エチルで抽出する
。この有機層を炭酸カリウムで乾燥後、減圧□下溶媒を
留去すると、油状成分９．０ｇが得られる。この油状物
をシリカゲルクロマトにて精製し、酢酸エチル−メタノ
ール溶出骨を捕集し、減圧上溶媒を留去し、フマール酸
にて処理すると、融点１９９〜２００℃（分解）の５．
５−ジフェニル−２−（４−クロルベンジルイミノ）−
３゜４．５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサ
ジン・４フマレート・１永和物が得られる。
実施例３
実施例２に準じ、２．２−ビス（４−フルオロフェニル
）−３−アミノプロパツールのクロロホルム溶液に２−
フェニルエチルイソチオシアナートを反応させ、析出す
る結晶を濾取し、この結晶を１．２−ジクロロエタン中
、塩化チオニルで処理し、反応後、冷アンモニア水で中
和する。有機層を分取し、乾燥後、減圧下に溶媒を留去
し、残香油状分をイソプロパツール中、フマール酸と処
理すると、融点１２７〜１２９℃の５．５−ビス（４−
フルオロフェニル”）−２−（２−フェニルエチルイミ
ノ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−
オキサジン・３／２フマレートが得られる。
）−３−アミノプロパツールのクロロホルム溶液に２−
フェニルエチルイソチオシアナートを反応させ、析出す
る結晶を濾取し、この結晶を１．２−ジクロロエタン中
、塩化チオニルで処理し、反応後、冷アンモニア水で中
和する。有機層を分取し、乾燥後、減圧下に溶媒を留去
し、残香油状分をイソプロパツール中、フマール酸と処
理すると、融点１２７〜１２９℃の５．５−ビス（４−
フルオロフェニル”）−２−（２−フェニルエチルイミ
ノ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−
オキサジン・３／２フマレートが得られる。
上記実施例と同様にして以下の化合物が製造される。
（４）５．５−ビス（４−フルオロフェニル）−２〜（
３−クロロベンジルイミノ）−３，４，５゜６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン・フマール酸塩、融
点１８０〜１８１℃（分解）（５）５．５−ビス（４−
フルオロフェニル）−２−フルオロフェニルイミノ−３
，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジ
ン、融点１８１〜１８３℃ （６）５．５−ジフェニル−２−（２−フェニルエチル
イミノ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，
３−オキサジン・フマール酸塩、融点１７４〜１７６℃ （７）５．５−ジフェニル−２−ベンジルイミノ−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン
・フマール酸塩、３／２水相物、融点１８０〜１８２℃
（分解） （８）５．５−ジフェニル−２−（３−クロロベンジル
イミノ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，
３−オキサジン、融点１１９〜１２０℃ （９）５．５−ジフェニル−２−（２−メトキシベンジ
ルイミノ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１
，３−オキサジン、２フマール酸塩・２水和物、融点２
１３〜２１５℃（分解）（１０）５．５−ジフェニル−
２−（４−メチルベンジルイミノ）−３，４，５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン・３フマール
酸塩・１水和物、融点１８５〜１８８℃（分解）（１１
） ５−メチル−５−フェニル−２−ブチルイミノ−３
，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジ
ン・フマール酸塩、融点１６７〜１６８℃（分解） （１２） ５．５−ジフェニル−２−メチルイミノ−３
゜４．５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジ
ン・フマール酸塩、融点２２２〜２２３℃（分解） （１３）５．５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−
イミノ−３，４゜５．６−チトラヒドロー２８−１．３
−オキサジン・塩酸塩、融点２４６〜２４８℃（分解） （１４）５．５−ジフェニル−２−（２−（３，４−ジ
メトキシフェニル）エチルイミノ）−３，４゜５．６−
テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−チアジン・塩酸塩・〃水
和物、融点２０５℃ （１５）５． ５−ジフェニル−２−（４−ニトロベン
ジルイミノ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
１，３−チアジン、融点１８２〜１８４℃（１６）５．
５−ジフェニル−２−（３，４−ジクロロベンジルイ
ミノ） −３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，
３−チアジン、融点１２１〜１２３℃ （１７）５．５−ジフェニル−２−（２−（４−クロロ
フェニル）エチルイミノ）−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−１，３−チアジン、融点９６〜９８℃ （１８）５．５−ビス（４−クロロフェニル）−２−（
３−クロロベンジルイミノ）−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−１，３−チアジン、融点１８３〜１８５
℃（分解） （１９）５．５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−
（３−クロロベンジルイミノ）−３，４，５゜６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−１，３−チアジン、融点５５〜５６℃ （２０）５．５−ジフェニル−２−（３，３，５−トリ
メチルシクロヘキシルイミノ）−３，４，５゜６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−１，３−チアジン、融点１８５〜１８
８℃（分解） （２１）５−（４−クロロフェニル）−２−（２−ジメ
チルアミノエチルイミノ）−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−１，３−チアジン・ ６１５シエウ酸塩、
融点１５０〜１５２℃（分解）（２２）５．５−ジフェ
ニル−２−（２−ジメチルアミノエチルイミノ）−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−チアジン・
２シユウ酸塩・１水和物、融点８６〜８８℃（分解） （２３）５．５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−
（２−ジメチルアミノエチルイミノ） −３，４。
３−クロロベンジルイミノ）−３，４，５゜６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン・フマール酸塩、融
点１８０〜１８１℃（分解）（５）５．５−ビス（４−
フルオロフェニル）−２−フルオロフェニルイミノ−３
，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジ
ン、融点１８１〜１８３℃ （６）５．５−ジフェニル−２−（２−フェニルエチル
イミノ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，
３−オキサジン・フマール酸塩、融点１７４〜１７６℃ （７）５．５−ジフェニル−２−ベンジルイミノ−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン
・フマール酸塩、３／２水相物、融点１８０〜１８２℃
（分解） （８）５．５−ジフェニル−２−（３−クロロベンジル
イミノ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，
３−オキサジン、融点１１９〜１２０℃ （９）５．５−ジフェニル−２−（２−メトキシベンジ
ルイミノ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１
，３−オキサジン、２フマール酸塩・２水和物、融点２
１３〜２１５℃（分解）（１０）５．５−ジフェニル−
２−（４−メチルベンジルイミノ）−３，４，５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン・３フマール
酸塩・１水和物、融点１８５〜１８８℃（分解）（１１
） ５−メチル−５−フェニル−２−ブチルイミノ−３
，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジ
ン・フマール酸塩、融点１６７〜１６８℃（分解） （１２） ５．５−ジフェニル−２−メチルイミノ−３
゜４．５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジ
ン・フマール酸塩、融点２２２〜２２３℃（分解） （１３）５．５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−
イミノ−３，４゜５．６−チトラヒドロー２８−１．３
−オキサジン・塩酸塩、融点２４６〜２４８℃（分解） （１４）５．５−ジフェニル−２−（２−（３，４−ジ
メトキシフェニル）エチルイミノ）−３，４゜５．６−
テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−チアジン・塩酸塩・〃水
和物、融点２０５℃ （１５）５． ５−ジフェニル−２−（４−ニトロベン
ジルイミノ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
１，３−チアジン、融点１８２〜１８４℃（１６）５．
５−ジフェニル−２−（３，４−ジクロロベンジルイ
ミノ） −３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，
３−チアジン、融点１２１〜１２３℃ （１７）５．５−ジフェニル−２−（２−（４−クロロ
フェニル）エチルイミノ）−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−１，３−チアジン、融点９６〜９８℃ （１８）５．５−ビス（４−クロロフェニル）−２−（
３−クロロベンジルイミノ）−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−１，３−チアジン、融点１８３〜１８５
℃（分解） （１９）５．５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−
（３−クロロベンジルイミノ）−３，４，５゜６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−１，３−チアジン、融点５５〜５６℃ （２０）５．５−ジフェニル−２−（３，３，５−トリ
メチルシクロヘキシルイミノ）−３，４，５゜６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−１，３−チアジン、融点１８５〜１８
８℃（分解） （２１）５−（４−クロロフェニル）−２−（２−ジメ
チルアミノエチルイミノ）−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−１，３−チアジン・ ６１５シエウ酸塩、
融点１５０〜１５２℃（分解）（２２）５．５−ジフェ
ニル−２−（２−ジメチルアミノエチルイミノ）−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−チアジン・
２シユウ酸塩・１水和物、融点８６〜８８℃（分解） （２３）５．５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−
（２−ジメチルアミノエチルイミノ） −３，４。
５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−チアジン・２シ
ユウ酸塩、融点１６０〜１６２℃（２４）５．５−ジフ
ェニル−２−（３−ジメチルアミノプロピルイミノ）−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−チアジ
ン・２フマール酸塩、融点１８５〜１８７℃（分解） （２５）５．５−ジフェニル−２−（２−モルホリノエ
チルイミノ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
１，３−チアジン・ ３／２シユウ酸塩、融点１２５〜
１２７℃
ユウ酸塩、融点１６０〜１６２℃（２４）５．５−ジフ
ェニル−２−（３−ジメチルアミノプロピルイミノ）−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−チアジ
ン・２フマール酸塩、融点１８５〜１８７℃（分解） （２５）５．５−ジフェニル−２−（２−モルホリノエ
チルイミノ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
１，３−チアジン・ ３／２シユウ酸塩、融点１２５〜
１２７℃
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる１，３−チアジンまたは１，３−オキサジ
ン誘導体およびその医薬上許容し得る酸付加塩。 式中、Ｚは硫黄原子または酸素原子を、Ｒ＾１は水素、
低級アルキルまたは置換基としてハロゲン、ニトロもし
くは低級アルコキシを有していてもよいフェニルを、Ｒ
＾２は水素、低級アルキル、置換基として低級アルキル
を有していてもよいシクロアルキル、式：−（ＣＨ＿２
）＿ｍＮ（Ｒ＾３）（Ｒ＾４）（ここで、Ｒ＾３、Ｒ＾
４は同一または異なって低級アルキルを示すか、または
Ｒ＾３、Ｒ＾４は隣接する窒素原子とともに複素環を形
成し、該複素環は複素原子としてさらに酸素原子を含有
していてもよい。 ｍは２または３を示す。）で表わされる基または式：−
（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ａｒ（ここで、Ａｒはピリジルまた
は置換基として少なくとも１個のハロゲン、ニトロ、低
級アルキルもしくは低級アルコキシを有していてもよい
フェニルを、ｎは０、１または２を示す。）で表わされ
る基を、Ｘは水素、ハロゲンまたは低級アルコキシを示
す。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26223785A JPS62120374A (ja) | 1985-11-20 | 1985-11-20 | １，３−チアジンまたは１，３−オキサジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26223785A JPS62120374A (ja) | 1985-11-20 | 1985-11-20 | １，３−チアジンまたは１，３−オキサジン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62120374A true JPS62120374A (ja) | 1987-06-01 |
Family
ID=17372980
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26223785A Pending JPS62120374A (ja) | 1985-11-20 | 1985-11-20 | １，３−チアジンまたは１，３−オキサジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62120374A (ja) |
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0928789A1 (en) * | 1996-07-31 | 1999-07-14 | Nikken Chemicals Company, Limited | 6-phenyltetrahydro-1,3-oxazin-2-one derivatives and medicinal compositions containing the same |
| WO2002072562A1 (fr) * | 2001-03-08 | 2002-09-19 | Shionogi & Co., Ltd. | Preparation medicinale contenant un derive de 1,3-thiazine |
| US20120016116A1 (en) * | 2005-10-25 | 2012-01-19 | Shionogi & Co., Ltd. | Aminodihydrothiazine derivatives |
| US8168630B2 (en) | 2007-04-24 | 2012-05-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Aminodihydrothiazine derivatives substituted with a cyclic group |
| US8637504B2 (en) | 2008-06-13 | 2014-01-28 | Shionogi & Co., Ltd. | Sulfur-containing heterocyclic derivative having beta secretase inhibitory activity |
| US8653067B2 (en) | 2007-04-24 | 2014-02-18 | Shionogi & Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treating Alzheimer's disease |
| US8703785B2 (en) | 2008-10-22 | 2014-04-22 | Shionogi & Co., Ltd. | 2-aminopyrimidin-4-one and 2-aminopyridine derivatives both having BACE1-inhibiting activity |
| US8883779B2 (en) | 2011-04-26 | 2014-11-11 | Shinogi & Co., Ltd. | Oxazine derivatives and a pharmaceutical composition for inhibiting BACE1 containing them |
| US8927721B2 (en) | 2010-10-29 | 2015-01-06 | Shionogi & Co., Ltd. | Naphthyridine derivative |
| US8999980B2 (en) | 2009-12-11 | 2015-04-07 | Shionogi & Co., Ltd. | Oxazine derivatives |
| US9018219B2 (en) | 2010-10-29 | 2015-04-28 | Shionogi & Co., Ltd. | Fused aminodihydropyrimidine derivative |
| US9758513B2 (en) | 2012-10-24 | 2017-09-12 | Shionogi & Co., Ltd. | Dihydrooxazine or oxazepine derivatives having BACE1 inhibitory activity |
| WO2023003497A1 (ru) * | 2021-07-23 | 2023-01-26 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Соединения с лизосомотропной и противовирусной активностью |
| RU2817947C2 (ru) * | 2021-07-23 | 2024-04-23 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" | Соединения с лизосомотропной и противовирусной активностью |
-
1985
- 1985-11-20 JP JP26223785A patent/JPS62120374A/ja active Pending
Cited By (29)
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| EP1375489B1 (en) * | 2001-03-08 | 2008-08-20 | Shionogi & Co., Ltd. | Medicinal composition containing 1,3-thiazine derivative |
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| US8815851B2 (en) | 2005-10-25 | 2014-08-26 | Shionogi & Co., Ltd. | Aminodihydrothiazine derivatives |
| US8546380B2 (en) | 2005-10-25 | 2013-10-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Aminodihydrothiazine derivatives |
| US8633188B2 (en) | 2005-10-25 | 2014-01-21 | Shionogi & Co., Ltd. | Aminodihydrothiazine derivatives |
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| US8541408B2 (en) | 2007-04-24 | 2013-09-24 | Shionogi & Co., Ltd. | Aminodihydrothiazine derivatives substituted with a cyclic group |
| US8884062B2 (en) | 2007-04-24 | 2014-11-11 | Shionogi & Co., Ltd. | Aminodihydrothiazine derivatives substituted with a cyclic group |
| US8895548B2 (en) | 2007-04-24 | 2014-11-25 | Shionogi & Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treating alzheimer's disease |
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| RU2817947C2 (ru) * | 2021-07-23 | 2024-04-23 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" | Соединения с лизосомотропной и противовирусной активностью |
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