BG60475B2 - 4-хидрокси-2н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксиди, метод за получаването им и лекарствени средства,които ги съдържат - Google Patents

4-хидрокси-2н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксиди, метод за получаването им и лекарствени средства,които ги съдържат Download PDF

Info

Publication number
BG60475B2
BG60475B2 BG98419A BG9841994A BG60475B2 BG 60475 B2 BG60475 B2 BG 60475B2 BG 98419 A BG98419 A BG 98419A BG 9841994 A BG9841994 A BG 9841994A BG 60475 B2 BG60475 B2 BG 60475B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
methyl
group
benzothiazine
dioxide
general formula
Prior art date
Application number
BG98419A
Other languages
English (en)
Inventor
Guenter Trummlitz
Wolfhard Engel
Ernst Seeger
Guenther Engelhardt
Original Assignee
Dr. Karl Thomae Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr. Karl Thomae Gmbh filed Critical Dr. Karl Thomae Gmbh
Publication of BG60475B2 publication Critical patent/BG60475B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до 4-хидрокси-2н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксиди с обща формула в която заместителите имат значенията, посочени в описанието, до метод за получаването им и долекарствени средства, които ги съдържат. Производните имат ценни фармакологични свойства, тъй като задържат възпалителните процеси, намаляват болките от тях и са особено подходящи при лечението на ревматични заболявания.

Description

Изобретението се отнася до нови 4-хидрокси-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид-1,1диоксиди с обща формула
до техните физиологично поносими соли с неорганични и органични бази, до метод за тяхното получаване и до лекарствени средства, които ги съдържат. Между солите с органични бази от особено значение са N-метил-О-глюкаминосолите, тъй като те са особено подходящи за получаването на инжекционни разтвори.
В горната обща формула заместителите имат следните значения: R1 означава водороден атом или метилова или етилова група, R2 означава метилова, етилова или н.-пропилова група и У означава водороден атом, метилова или метоксигрупа или флуорен или хлорен атом.
В US 3591584, съответно LU-A-69905 описват 3,4-дихидро-2Н-1,2-бензотиазин-1,1 диоксиди, които са сродни със съединенията с обща формула 1. Установено е, че съединенията с обща формула 1 дори по отношение на най-близко сродните им съединения от горните публикации са значително по-добри по отношение на тяхната антифлогистонова активност и на поносимостта им.
Съединенията с обща формула I могат да се получат по следващите методи.
1. Съединенията с обща формула I могат да се получат чрез превръщане на 4-хидрокси-2Н-1,2-бензотиазин-1,1 -диоксид-3-карбоксилна киселина като нейни производни с обща формула
в която X означава нуклеофилно заменяща се група, по-специално алкоксигрупа с до 8 въглеродни атома, фенилалкоксигрупа с общо 7 до 10 въглеродни атома, фенилоксигрупа, халогенен атом, свободна аминогрупа с 1 до 8 въглеродни атома, циклоалкиламино група с 3 до 10 въглеродни атома, фенилалкиламиногрупа с общо 7 до 10 въглеродни атома или анилинова група и R1 и У имат посочените значения, взаимодействат с ароматен амин с обща формула
в която R2 има посочените значения.
Взаимодействието на естерите на карбоксилната киселина с обща формула II с ароматните амини с обща формула III се осъществява в подходящи индиферентни органични разтворители, например в ароматни въглеводороди като бензоен, толуен, ксилен, хлорбензен, о-дихлорбензен или тетрахидронафталин, в диметилформамид, диметилацетамид или диметилсулфоксид или в триамид на хексаметилфосфорната киселина, в етери като диметоксиетан, диетиленгликолдиметилетер или дифенилетер или директно в излишък на амина. Работи се при температура от 60 до 200°С, а когато X в общата формула II означава алкоксигрупа - между 20 и 180®С. Предпочита се реакцията да се осъществява в среда на толуен или ксилен при температура на кипене и когато в общата формула II X означава алкоксигрупа, фенилалкоксигрупа или фенилоксигрупа, образуващият се при реакцията алкохол или фенол се отстранява чрез ацеотропна дестилация или чрез нагряване под обратен хладник, например чрез използване на Соксклетов екстрактор с молекулно сито. Продуктът кристализира направо из реакционната смес или се утаява, като се използва смесим с водата разтворител и се прибавя вода. Ако X в общата формула II е аминогрупа или заместена аминогрупа както е посочено, при превръщането е целесъобразно да се прибави каталитично количество р-толуенсулфонова киселина и ароматният амин да се използва в излишък. И тук често продуктът кристализира из реакционната смес, но може да се получи и във всеки случай при изпаряване на разтворителя. Той може обаче да се утаи и при използване на смесим с водата разтворител чрез прибавяне на вода.
2. Съединения с обща формула 1, при които Rt означава метилова или етилова група и R2 и У имат посочените значения, могат да се получат също така и при взаимодействие на 4-хидрокси-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1 -диоксид с обща формула он
о о в която Rj и У имат посочените значения, с алкилхалогенид с обща формула
Ru - хал ν в която хал означава халогенен атом и Ru означава метил или етил, в присъствието на бази.
Като бази могат да се използват алкални или алкалоземни хидроксиди като натриев, калиев или бариев хидроксид, или алкални или алкалоземни карбонати като натриев или калиев, както и алкални или алкалоземни алкохолати. Например натриев метилат, калиев етилат, калиев терц.бутилат, или терциерни амини, например триетиламин, когато се работи във водна среда, в алкохолна среда, например метанол, етанол, н-пропанол, изопропанол или в смес от горните разтворители.
Алкилхалогенидът, за предпочитане алкилбромид или йодид, е целесъобразно да се прибави към другите компоненти в реакционната среда директно под формата на алкохолен разтвор, при което, ако се използва метилбромид, се работи в затворена апаратура. Други разтворители, които могат да се използват са диметилформамид, диметилацетамид, диметилсулфоксид, хексаметил триамид на фосфорната киселина.
Ако се използват алкални или алкалоземни карбонати като основи, могат да се прилагат като разтворители алифатни кетони като ацетон.
Ако реакцията се провежда в апротни органични разтворители, например бензен или друг ароматен въглеводород, в тетрахидрофуран или друг отвореноверижен или цикличен етер, като бази могат да се използват и алкалнометални хидриди или хидриди на алкалоземните метали, например натриев хидрид.
При това прибавянето на алкилхалогенида става след като алкалнометалният хидрид или хидридът на алкалоземния метал се е свързал напълно с изходния продукт с обща формула IV.
Реакционната температура е от 0 до 80°С.
В някои случаи се препоръчва преди провеждането на двата предстоящи споменати етапа 4-хидроксигрупата в съединенията с общи формули II или IV да се защити със защитна група, при което след приключване на превръщането тази защитна група се отцепва. Например превръщането на 4-хидроксигрупата в етерна група има предимствата, че тези хидроксигрупи се превръщат по познат начин в съответните алкокси или фенилалкоксигрупи, например в алкоксигрупи с 1 до 8 въглеродни атома, или фенилалкоксигрупи с общо 7 до 10 въглеродни атома и след превръщането, тези защитни групи се отстраняват например чрез нагряване в минерални киселини като бромоводородна при температури до 100°С, или чрез прибавяне на бортрихалогениди като боров трибромид или боров трихлорид в инертни разтворители, например хлорирани въглеводороди, при температури от -80°С до +80°С.
Съединенията с обща формула I могат при желание по известните методи да се превърнат в техни физиологично поносими соли с неорганични или органични бази. Като бази се имат предвид алкални алкохолати, алкални хидроксиди, алкалоземни хидроксиди, триалкиламониев хидроксид, алкиламини, за предпочитане аминополиалкохоли, по-специално Nметил-О-глюкамин.
Използваните като изходни съединения естери с обща формула II, в която X означава алкокси, фенилалкокси- или феноксиостатьк, са познати и могат например да се получат съгласно DE 1 943 265 (сравни също САЩ патент 3 591 584), като се излезе от познатия
1,1-диоксид на 3-оксо-1,2-бензизотиазол2 (ЗН)-естера на оцетната киселина (Chem. Berichte, 30 1267 /1897/) и към него се прибави алкалнометален алкохолат, например натриев етилат, в органичен полярен разтворител като диметилсулфоксид или диметилформамид. При това настъпва реакция на прегрупиране и след подкисляване се получава съответният естер с формула II, в която R( означава водород. Ако се желае във втора позиция на този естер да се въведат други посочени групи за Rp това най-добре се осъществява чрез алкилхалогенид, предимно с помощта на алкилйодид, като алкилирането се извършва с присъствието на база. Изходните съединения с обща формула II, в която X означава аминогрупа или заместена аминогрупа, са известни от литературата. Те могат например да се получат съгласно данните, описани в DE 1 943 265 (сравни US 3 591 584) от 1,1-диоксид на 4-хидрокси-2Н-1,2бензотиазин-3-естера на карбоксилната киселина с обща формула II чрез превръщане с амини с обща формула NH2 - R4, в която R4 означава водороден атом, алкилова група с 1 до 8 въглеродни атома, циклоалкилова група с 3 до 10 въглеродни атома, фенилалкилова група с общо 7 до 10 въглеродни атома или фенилова група, в инертен разтворител като диметилсулфоксид или терц.бутанол при температури между 20 и 200°С.
Изходните съединения с обща формула II, в която X означава халоген, се получават примерно чрез превръщане на съответния 4хидрокси- или 4-алкокси-2Н-1,2-бензотиазин-
3- карбоксилна киселина 1,1-диоксид с тионилхалогенид в среда на разтворител като бензол и диметилформамид при температури до кипене на реакционната смес.
Съединенията с обща формула III са също така известни от литературата (сравни Н. Erlenmeyer, Z. Herzfeld и В. Prijs, Helv. chim. Acta, 38, 1291 /1955/; K.D. Kalkarni и M.V. Shirsat, J. Sci. and Ind. Research (India), 18B, 411 /1959/; C.A. 54, 14230 d /1960/).
Изходните съединения c обща формула IV могат да се получат например от естера на
4- хидрокси-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксилна киселина 1,1-диоксид с обща формула II, в която R, означава водород, чрез превръщане с ароматни амини с обща формула III в подходящи инертни органични разтворители при температури от 20 до 180®С.
Както е посочено 4-хидрокси-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксидите с обща формула I и техните физиологично поносими соли с неорганични или органични бази притежават ценни фармакологични свойства. Тези съединения силно задържат възпалителните процеси, намаляват болката от възпалението, подходящи са за лечението на ревматични заболявания и проявяват противотромбозно действие. Съединенията с обща формула I, за разлика от най-близките до тях съединения от US 3 591 584 (сравни също LUА-69905), при дозировки, при които техният противовъзпалителен ефект цялостно се проявява, все още не оказват увреждащо действие на стомашната лигавица.
Например веществото
4-хидрокси-2-метил-М-(5-метил-2-тиазолил) -2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид-
1,1-диоксид от пример 1 - А се изпитва в сравнение с известното от US 3 591 584 (сравни също LU-A-69905) съединение
4-хидрокси-2-метил-М-(4-метил-2-тиазолил) -2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид-
1,1-диоксид - В с 4-хидрокси-2-метил-Л1- (2-тиазолил) 2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид-1,1 -диоксид (Судоксикам) - С и с М-(4,5-диметил-2-тиазолил)-4-хидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид-1,1 -диоксид “ Д при плъх след даване през устата, по отношение на противовъзпалителното им действие при Adjuvansarthritis, по отношение на въздействието им срещу болката от възпалението след Randall-Selitto, както и за язвообразуващото им действие в стомаха на плъх. Освен това е установена акутната токсичност при мишка след даване през устата.
Определяне на действието срещу Adjuvansarthritis при плъх
Мъжки Chbb: Thom плъхове, съответно Lewis плъхове със средно телесно тегло в началото на опита 210 г, се инжектират подкожно в дясната задна лапа с 0,1 мл 1 % -на суспензия на М. бутирикум в течливо парафиново масло.
Изпитваните вещества се поставят чрез сонда през гърлото веднъж дневно, като се започне успоредно с инжекцията с М. бутирикум като смес, получена чрез стриване в 1%-на метилцелулоза (1 ml/100 g животинско тегло) в продължение на 20 дни.
На 21-вия ден, след проявяването на Adjuvansarthritis, се сравнява обемът на дясната задна лапа (на която се е образувала възпалителна първична реакция) и на лявата задна лапа (на която се появява специфична имунологично обоснована възпалителна реакция) на животните, третирани с изпитваните вещества, с животните от контролните групи.
След линеарен регресивен анализ се изчислява EDJ0 с граници на достоверност съг ласно Fieller (Quart. J. Pharm. Pharmacol. 17, 117 /1944/) като дозировка, която води до около 50%-но намаляване на отока на лапата при третираните по отношение на контролните животни.
Определяне на улцерогенната активност върху стомаха при плъх
Мъжки Chbb: Thom плъхове със средно тегло от 130 г в началото на опита, хранени със стандартна диета ad libitum, получават изпитваното вещество като смес, получена чрез стриване в 1%-на метилцелулоза (1 ml/100 g тегло на животно), в продължение на три последователни дни веднъж дневно чрез сонда през устата. Четири часа след последния път животните се убиват. Стомасите се препарират и след изплакване лигавицата на стомаха се оценява макроскопски.
Въз основа на процента животни, които са получили язва, съответно хеморагична ерозия на стомашната лигавица, се изчислява EDJ0 по Litchfield u. Wilcoxon (J. Pharmacol, exp. Therap. 96, 99 /1949/).
Определяне на акутната токсичност
Определянето на акутната токсичност се извършва върху мъжки и женски Chbb: NMRI (SPF) мишки (във всяка опитна група по равен брой) със средно тегло от 20 g. Изпитваното вещество се дава като смес, получена след стриване в 1%-на метилцелулоза (0,2 ml - 10 g животинско тегло), със сонда през устата.
От процента животни, които след получаване на различни дози умират в разстояние на 14 дни, се изчислява по Litchfield и Wilcoxon (виж по-горе) ЛДЯ.
Резултати
Резултатите от тези изпитания са дадени в таблици 1 до 3.
Съединението А се оказва по отношение на възпалителната първична реакция при плъх на мястото на инжектирането на Adjuvans около 3 пъти по-активно от съединението С. По отношение на специфичната, имунологично предизвикана възпалителна реакция на кон тралатералната лапа (специфична вторична реакция), А е 5 пъти по-активно от С. Освен това стомашната поносимост по отношение на А е съществено по-добра от тази към С. Съединението С, въпреки по-слабото антифлогистонно действие, за стомаха на плъха е 2 пъти по-силно улцерогенно (язвообразуващо) от А. Терапевтичният спектър на А е приблизително 7 пъти по-голям от този на С (виж таблица 4).
Съединението D в голяма степен отговаря на противовъзпалителната активност на веществото С (Судоксикам) и с това, при сравняване на база ЕО^-стойностите, достига около една четвърт от противовъзпалителното действие на съединението А.
Съединението В не достига напълно противовъзпалителния ефект на съединението
А. Същественият недостатък на В е обаче силното язвообразуващо действие в стомаха (повече от 6 пъти от това на А). Тъй като язвообразуващото действие на В е относително посилно изразено от противовъзпалителното действие, В не може да се приложи лечебно като противовъзпалително средство.
Лечебният индекс на В е още по-малък от този на С (виж таблица 4). Лечебният спектър на А е 10 пъти по-голям от този на В.
По отношение на акутната токсичност между четирите вещества не съществуват значими различия (виж таблица 3). Това означава, че диапазонът между противовъзпалително действащите дози и токсичните дози при веществото А е значително по-голям отколкото при останалите три съединения (виж таблица
5). Това обаче не е от съществено значение. При терапевтичното приложение на нестероидни противовъзпалителни средства острата токсичност не е лимитиращият фактор. При тази група фармацевтични препарати дневната доза се ограничава при по-продължително приложение от язвообразуващото действие върху пътя стомах-черва.
Таблица 1
Сравняване на активността срещу Adjuvansarthritis при плъх след дневно приложение през устата в продължение на 21 дни на базата на EDJ0
Вещество Действие срещу първичната реакция EDJ0 mg/kg* Действие срещу вторичната реакция EDJ0 mg/kg*
А 0,28 (0,14-0,61) 0,12 (0,09-0,14)
вещества за сравнение
В 0,37 (0,30-0,48) 0,21 (0,15-0,28)
С 0,77 (0,60-0,88) 0,60 (0,45-0,83)
D 1,13 (1,00-1,28) 0,46 (0,40-0,53)
+ като дневна доза
Таблица 2
Язвообразуващо действие върху стомаха на плъх след дневно даване през устата в продължение на 3 дни
Вещество EDJ0 mg/kg*
А 2,31 (1,47-3,41)
вещества за сравнение
В 0,36 (0,24-0,54)
С 0,95 (0,53-1,69)
D 1,32 (0,87-2,01)
* дневна доза Таблица 3
Акутна токсичност при мишка след орално приложение
Вещество LDJ0 mg/kg
А 450 (394-562)
вещества за сравнение
В 488 (287-830)
С 466 (398-545)
D < 500*)
+ след даване на тази доза в разстояние на 14 дни умират 6 от 10 животни
Таблица 4
Сравняване на терапевтичния спектър въз основа на язвообразуващата активност
Вещество ί edjo язва mg/kg П EDJ0 Adjuvansarthritis първична реакция mg/kg Терапевтичен индекс I/1I
А 2,31 0,28 8,25
вещества за сравнение
В 0,31 0,37 0,84
С 0,95 0,77 1,23
D 1,32 1,13 1,17
Таблица 5
Сравняване на терапевтичния спектър въз основа на LDJ0
Вещество 1LDJO mg/kg 11 EDJ0 Adjuvansarthritis първична реакция mg/kg Терапевтичен индекс I/II
А 470 0,28 1679
вещества за сравнение
В 488 0,37 1319
С 466 0,77 605
D < 500 1,13 <460
При сравняване на колонките I и II на таблица 4 се вижда, че за да се получи противовъзпалителен ефект при веществата В, С и D са необходими дневни дози, които предизвикват увреждания на стомашната лигавица. 5
Веществата А и С са изследвани допълнително по отношение на болките при възпаление.
Изпитването по отношение действието срещу болките при възпаление са проведени 10 съгласно Randall и Selitto (Arch. int. Pharmacodyn. Ill, 409, 1957) върху мъжки Chbb: Thom плъхове c тегло 100-130 g. Опитните вещества се дават чрез сонда през устата 90 мин след появяването на подутината. След нови 90 мин при третираните с изпитваните вещества животни и при контролните животни, нетретирани със свързващото вещество метилцелулоза, се определя прагът на болезненост и чрез линеарен регресивен анализ се пресмята дозата, осигуряваща ED30 (повишаване на прага на болезненост с 50%) с граници на достоверност по Fieller.
Получените при тези изследвания резултати са посочени в следващата таблица 6.
Веществото А се отличава при фармакологичното изследване при плъх, сравнено с веществото С с повишена активност при болки в резултат от възпалителен процес.
Таблица 6
Вещество
Randall-Selitto
EDM mg/kg
5,6 сравнително вещество С
9,2
Следващите примери поясняват изобретението.
Пример 1. 4-хидрокси-2-метил-М-(5-метил-2-тиазолил) -2Н-1,2-бензотиазин-З-карбок- 35 самид-1,1-диоксид
26,9 g (0,1 mol) метилов естер на 4-хидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксилна киселина-1,1-диоксид и 12,5 g (0,11 mol)
2-амино-5-метил-тиазол се нагряват в среда на азот в 4 л ксилен при кипене в продължение на 24 часа. Образуващият се при това метанол се отстранява чрез 4-А-молекулно сито, намиращо се в Соксклетова наставка. Горещият реакционен разтвор се филтрира. След охлаждане от филтрата изкристализира след престояване една нощ суровият продукт (32,0 g, 91 % от теоретичния). След прекристализиране из етиленхлорид се получават 26,0 g (74% от теоретичния добив) 4-хидрокси-2-метил-1Ч-(5-метил-2-тиазолил) -2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид-1,1-диоксид. Т.т. 254°С (с разлагане).
1H-NMR (/D/-DMSO): δ -8,2-7,8 (m,
4,5-Н до 8-Н); 7,36 (d, 1, J - 0,75 Hz, 4'-Н); 2,90 (s, 3 N-CH3); 2,36 (d, 3, J - 0,75 Hz, 5'CH3) и 2 обменяеми протони.
C14H13N304S2 (351,40)
Изчислено: C 47,85 Η 3,37 N 11,96 S
18,21
Намерено: 47,65 3,72 11,72 18,40
Пример 2. Натриева сол на 4-хидрокси-2-метил-К - (5-метил-2-тиазолил) -2Н-1,2бензотиазин-3-карбоксамид-1,1 -диоксид
Към разтвор на 1,1 g (20 mmol) натриев метилат в 200 ml метанол се прибавят 7,0 g (20 mmol) 4-хидрокси-2-метил-М-(5-метил-2тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид-
1,1 -диоксид. Реакционната смес се нагрява и образуваният жълт разтвор се филтрира и във вакуум се концентрира до сухо. Към остатъка се прибавя ацетон и етер, филтрира се, при което се получават 7,25 g (97,5% от теоретичния добив) натриева сол на 4-хидрокси-2 метил-М-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1 -диоксид с т.т. 214°С (с разлагане).
Пример 3. М-метил-О-глюкаминова сол на 4-хидрокси-2-метил-1Ч-(5-метил-2-тиазолил) -2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид-1,1диоксид
6,0 g (17,1 mmol) 4-хидрокси-2-метилN - (5-метил-2-тиазолил) -2Н-1,2-бензотиазинЗ-карбоксамид-1,1-диоксид и 3,33 g (17,1 mmol) 1Ч-метил-О-глюкамин се разтварят в 1 л дестилирана вода. Загрява се разтворът до 60°С и се филтрира. Филтратът се концентрира под вакуум до 60 ml. Изкристализиралата 4-хидрокси-2-метил-М- (5-метил-2-тиазолил) -2Н-
I, 2-бензотиазин-З-карбоксамид-1,1 -диоксидN-метил-D-глюкаминова сол се филтрира и се суши под вакуум върху фосфорен петоксид при 80°С. Добив 5,2 g (56% от теоретичния); т.т. 110°С; C21HmN40,S2 (546,63)
Изчислено: С 46,14 Н 5,53 N 10,25 S
II, 73
Намерено: 45,95 5,76 10,24 11,98
Пример 4. 4-хидрокси-1Ч-(5-метил-2-тиазолил) -2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид-
1,1-диоксид
Получава се от метилов естер на 4-хидрокси-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксилна киселина и 2-амино-5-метил-тиазол, аналогично на пример 1. Суровият продукт (65% от теоретичния добив) се пречиства чрез колонна хроматография (Мерк-силикагел 60, едрина на частичките 0,2-0,5 mm) при използване на хлороформ/етанол (97:3) като елуиращо средство, при което се получава 4-хидроксиN- (5-метил-2-тиазолил) -2Н-1,2-бензотиазин-
3- карбоксамид-1,1-диоксид с добив 31% от теоретичния, т.т. 233°С с разлагане от етиленхлорид.
C13HnN304S2 (337,38)
Изчислено: С 46,29 Н 3,29 N 12,45 S 19,01
Намерено: 46,20 3,34 12,52 19,12
Пример 5. 2-етил-4-хидрокси->1-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1 -диоксид
Получава се от метилов естер на 2-етил-
4- хидрокси-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксилна киселина-1,1-диоксид и 2-амино-5-метилтиазол аналогично на пример 1, с добив 82% от теоретичния, т.т. 247°С (с разлагане) из ксилол.
C15HtJN304S2 (365,43)
Изчислено: С 49,30 Н 4,14 N 11,50 S
17,55
Намерено: 49,25 4,07 11,40 17,72
Пример 6. М-(5-етил-2-тиазолил)-4-хидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1 -диоксид
Получава се от метилов естер на 4-хидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксилна киселина-1,1-диоксид и 5-етил-2аминотиазол, аналогично на пример 1, с добив 67% от теоретичния, т.т. 260°С, (с разлагане) от ксилол
CuHI3N304S3 (365,43)
Изчислено: С 49,30 Н 4,14 N 11,50 S
17,55
Намерено: 49,20 4,19 11,30 17,63
Пример 7. 4-хидрокси-2-метил-М-(5-нпропил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-3карбоксамид-1,1 -диоксид
Получава се от метилов естер на 4-хидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксилна киселина-1,1-диоксид и 2-амино-5-нпропил-тиазол в толуен, аналогично на пример 1, с добив 48% от теоретичния, с т.т. 210°С (с разлагане) от диоксан/петролеев етер.
εΐ3Η„Ν304δ2 (379,46)
Изчислено: С 50,64 Н 4,52 N 11,07 S 16,90
Намерено: 50,90 4,64 10,97 17,00
Пример 8. 2,6-диметил-4-хидрокси-М(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-Зкарбоксамид- 1,1-диоксид
4,0 g (14,0 mmol) метилов естер на 4хидрокси-2,6-диметил-2Н-1,2-бензотиазин-3карбоксилна киселина-1,1-диоксид и 2,0 g (17 mmol) 2-амино-5-метилтиазол се нагряват в продължение на 24 часа в 200 ml безводен ксилен при кипене. След охлаждане кристалната маса се филтрира. След прекристализиране из етиленхлорид се получават 3,6 g (70% добив от теоретичния) 2,6-диметил-4-хидрокси-1Ч-(5метил-2-тиазол ил) -2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид-1,1-диоксид с т.т. 257°С (с разлагане).
1H-NMR (CDC13 + TFA): <5 - 7,98 (широк s, 1,5-Н), 7,92 (d, 1, J-4 Hz, 8-Н), 7,7 (широк d, 1, J-4Hz, 7-Н), 7,47 (d, J-l Hz, 4Н), 2,96 (s, 3, N-СН,), 2,6 (широк s, 6,6-СН3, 5'-СН3).
С15Н15К30452 (365,45) Изчислено: C 49,30 Η 4,14 Ν 11,50 S 17,55
Намерено: 49,40 4,24 11,45 17,35
Ако вместо ксилен като разтворител се използва о-дихлорбензен, тетрахидронафталин или диетиленгликолдиметилов етер, се получава същото съединение с добиви 70%, 60%, респективно 75%.
Изходното съединение се получава като 45 g (0,23 mol) 5-метил-бензотиазол-3(2Н)-он-
1,1-диоксид се прибавя към разтвор на 9,16 g (0,23 mol) натриев хидроксид в 500 ml вода и се нагрява при кипене. Разтворът се филтрира и се концентрира под вакуум. Към остатъка се прибавя неколкократно толуен, който всеки път се дестилира, и накрая се прибавя 200 ml диметилсулфоксид и 34,72 g (0,32 mol) метилов естер на хлороцетна киселина. Реакционната смес се нагрява 3 часа при 120°С и след като се охлади, се прибавя при бъркане към разтвор на 42 g натриев ацетат и 300 ml вода. Отделилата се утайка се отфилтрира, промива се с вода, отново се промива с 200 ml вода, филтрира се под вакуум и се суши. Получават се 48,8 g (79% от теоретичния добив) метилов естер на 5-метил-3-оксо-бензизотиазол-2(ЗН)оцетна киселина- 1,1-диоксид с т.т. 115°С.
g (0,14 mol) метилов естер на 5-метил-З-оксо-бензизотиазол-2(ЗН) -оцетната киселина-1,1-диоксид и 23,9 g (0,44 mol) натриев метилат се смесват и към тях се прибавя 250 ml безводен толуен и след това 42 ml безводен терц.-бутанол при енергично бъркане. След това жълтата реакционна смес се нагрява един час при 65®С. След охлаждане реакционната смес се излива върху ледена вода и се прибавя етер. Водната фаза още два пъти се извлича с етер, след което внимателно се подкислява с концентрирана водна солна киселина и отново се извлича с етер. Етерните фази се промиват с вода, сушат се и се концентрират. Остатъкът се прекристализира из етилацетат, при което се получава 27,6 g (73% от теоретичния добив) метилов естер на 4-хидрокси-6метил-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксилна киселина-1,1-диоксид с т.т. 169°С.
g (0,092 mol) метилов естер на 4-хидрокси-6-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксилна киселина-1,1-диоксид и 36,9 g (0,26 mol) метилйодид се суспендират в 185 ml тетрахидрофуран и към тях се прибавя разтвор на 5,2 g (0,092 mol) калиев хидроксид, разтворени в 100 ml вода. След 24 часа се прибавят нови 20 g метилйодид и след бъркане на нови 24 часа се филтрира метиловият естер на 2,6-диметил4-хидрокси-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксилна киселина-1,1-диоксид. Промива се и се суши. Получават се 9,9 g (38% от теоретичния добив) с т.т. 186°С.
Пример 9. 2,7-диметил-4-хидрокси-1Ч(5-метил-2-тиазолил) -2Н-1,2-бензотиазин-Зкарбоксамид-1,1 -диоксид
2,83 g (0,01 mol) метилов естер на 2,7диметил-4-хидрокси-2Н-1,2-бензотиазин-3карбоксилна киселина-1,1-диоксид и 1,25 g (0,011 mol) 2-амино-5-метил-тиазол се разработват аналогично на пример 8 в ксилен и дават 3,1 g (84% от теоретичния добив) 2,7диметил-4-хидрокси-М- (5-метил-2-тиазолил) 2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид-1,1 -диоксид с т.т. 228°С (от ксилен).
При работа в толуол се получава същият продукт със 70%-ен добив.
ς,Η,,Ν,Ο^ (365,45)
Изчислено: С 49,30 Н 4,14 N 11,50 S 17,55 Намерено: 49,25 4,08 11,41 17,62 Изходното съединение се получава като 6-метил-бензизотиазол-З (2Н) -он-1,1 -диоксид се превръща аналогично на 5-метил-бензизотиазол-3 (2Н)-он-1,1-диоксид (виж пример 8) с натриев хидроксид и метилов естер на хлороцетната киселина в метилов естер на
6-метил-3-оксо-бензизотиазол-2(ЗН)-оцетна киселина-1,1-диоксид (т.т. 139°С от метанол). Следващо прегрупиране с натриев метилат в толуен/терц.бутанол дава метиловия естер на 4-хидрокси-7-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3карбоксилна киселина-1,1 -диоксид, който с метилйодид дава метиловия естер на 2,7-диметил-4-хидрокси-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксилна киселина-1,1-диоксид с т.т. 183°С.
Пример 10. 4-хидрокси-терц.метокси-2метил-N- (5-метил-2-тиазолил) -2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1 -диоксид
5,2 g (0,017 mol) метилов естер на 4хидрокси-6-метокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксилна киселина-1,1-диоксид и
2,2 g (0,019 mol) 2-амино-5-метил-тиазол се нагряват в 200 ml ксилен в продължение на 24 часа при кипене. След охлаждане кристалите се филтрират и се прекристализират из тетрахидрофуран. Получават се 5,8 g (89% от теоретичния добив) 4-хидрокси-6-метокси-
2-метил-К- (5-метил-2-тиазолил) -2Н-1,2-бен зотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксид с т.т. 260°С.
1H-NMR (CDClj + TFA): <5 -7,95 (d, 1, J-4 Hz, 8-H), 7,62 (d, 1, J-1,5 Hz, 5-H), 7,45 (d, 1, J—1 Hz, 4'-H), 7,35 (dd, t, J-1,5 Hz, 6H), 4,00 (s, 3, OCH3), 2,95 (s, 3, N-CH3), 2,55 (d, 3, J-l Hz, 5'-CH3).
C13H13N305S2 (381,45)
Изчислено: C 47,23 H 3,96 N 11,02 S 16,81
Намерено: 47,50 4,10 10,87 16,58
Изходното съединение се получава като
5-метокси-бензизотиазол-З (2Н) -он-1,1 -диоксид се превръща аналогично на 5-метил-бензизотиазол-3(2Н)-он-1,1-диоксид (виж пример 8) с натриев хидроксид и метилов естер на хлороцетната киселина в метилов естер на 5метокси-3-оксо-бензизотиазол-2(ЗН)-оцетна киселина-1,1-диоксид. Следващото прегрупиране с натриев метилат в толуен/терц.бутанол дава метилов естер на 4-хидрокси-6-метокси-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксилна киселина-1,1-диоксид с т.т. 183°С (из етилацетат/циклохексан) и последващо метилиране с метилйодид дава метилов естер на 4-хидрокси-6-метокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3карбоксилна киселина-1,1-диоксид с т.т. 164°С.
Пример 11. 6-хлор-4-хидрокси-2-метилN- (5-метил-2-тиазолил) -2Н-1,2-бензотиазин-
3-карбоксамид-1,1 -диоксид
5,0 g (16,5 mmol) метилов естер на 6хлор-4-хидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-
3- карбоксилна киселина-1,1-диоксид и 2,1 g (18,5 mmol) 2-амино-5-метил-тиазол се нагряват в 300 ml безводен ксилен 24 часа при кипене в Соксклетова апаратура, снабдена с
4- А-молекулно сито. След охлаждане кристализиралият суров продукт се филтрира и се прекристализира из диоксан. Получават се 4,9 g (77% от теоретичния добив) 6-хлор-4-хидрокси-2-метил- N - (5-метил-2-тиазолил) -2Н-
1,2-бензотиазин-З-карбоксамид-1,1 -диоксид с т.т. 285°С (с разлагане).
1H-NMR/(D6)-OMSO/: ό 8,05 и 7,9 (m,
3,5-Н, 7-Н и 8-Н); 7,36 (d, 1, J-l Hz, 4’-Н),
2,95 (s, 3, N-CH), 2,35 (d, 3, J-l Hz, 5’-CH3) и 2 обменяеми протона.
C14H,2N304S2 (385,86)
Изчислено: C 43,58 Η 3,13 Cl 9,19 N 10,89 S 16,62
Намерено: 43,42 3,21 9,28 10,68 16,60
Получаването на изходното съединение се извършва като 43,6 g (0,18 mol) натриева сол на 5-хлор-бензизотиазол-З (2Н) -он-1,1 -диоксид (получена от 5-хлор-бензизотиазол3(2Н)-он-1,1-диоксид и натриев хидроксид) и 35 ml (0,21 mol) метилов естер на хлороцетната киселина се нагряват в 100 ml диметилсулфоксид 3 часа при 120°С. След охлаждане от реакционната смес чрез отдестилиране под вакуум се отстраняват 80 ml диметилсулфоксид. Остатъкът се разбърква в 700 ml вода, в която се съдържат 100 g натриев ацетат. Полученият като утайка етилов естер на 5-хлор-З-оксобензизотиазол-2(ЗН) -оцетна киселина-1,1 -диоксид се филтрира, промива се и се суши, при което се получават 31,1 g продукт, което отговаря на 60% теоретичен добив. Т.т. 118°С.
24.5 g (84,5 mmol) от това съединение се нагряват с 13,5 g (253 mmol) натриев метилат в 190 ml безводен толуен (с прибавка на 17 ml сух терц.бутанол) при 80°С в продължение на 45 минути. След охлаждане реакционната смес се излива при бъркане в ледена вода и се екстрахира с етер. Водната фаза се подкислява със солна киселина. Бялата утайка се филтрира, промива се три пъти с вода и се суши. Получават се 14,6 g (60% от теоретичния добив) метилов естер на 6-хлор-4-хидрокси-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксилна киселина-1,1-диоксид, т.т. 221 °C (с разлагане).
14.5 g (50 mmol) метилов естер на 6хлор-4-хидрокси-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксилна киселина-1,1-диоксид взаимодействат с 21,3 g (150 mmol) метилйодид и 50 ml 1 N натриев хидроксид в 165 ml метанол, при което се получава 12,35 g (81% от теоретичния добив метилов естер на 6-хлор-4-хидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксилна киселина-1,1-диоксид с т.т. 201°С.
Пример 12. 7-флуор-4-хидрокси-2-метил-N-(5-метил-2-тиазолил) -2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1 -диоксид
0,29 g (1 mmol) метилов естер на 7-флуор-4-хидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-Зкарбоксилна киселина-1,1-диоксид и 0,125 g (1,1 mmol) 2-амино-5-метилтиазол се нагряват в 50 ml ксилен 24 часа при кипене. Реакционната смес се концентрира под вакуум до сухо и остатъкът се прекристализира из ксилен/циклохексан. Получават се 0,21 g (57% от теоретичния добив) 7-флуор-4-хидрокси-2метил-N- (5-метил-2-тиазолил) -2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксид с т.т. 233°С.
При използването на бензен като разтворител след 30 часово нагряване се получава същият добив.
CnH12FN304S2 (369,40)
Изчислено: С 45,52 Н 3,27 N 11,38 S 17,36 Намерено: 45,40 3,18 11,42 17,18 Изходният продукт се получава като 6флуор-бензизотиазол-3 (2Н) -он-1,1 -диоксид се превръща аналогично на 5-хлор-бензизотиазол3(2Н)-он-1,1-диоксид (виж пример 2) с натриев хидроксид и с метилов естер на хлороцетната киселина в метилов естер на 6-флуор-
3- оксо-бензизотиазол-2(ЗН)-оцетна киселина-
1,1-диоксид. Т.т. 86°С (из изопропанол/петролев етер). Следващата реакция на прегрупиране с натриев метилат дава метилов естер на 7-флуор-4-хидрокси-2Н-1,2-бензотиазин-Зкарбоксилна киселина-1,1-диоксид (т.т. 206°С), който с метилйодид се превръща в метилов естер на 7-флуор-4-хидрокси-2-метил-2Н-1,2бензотиазин-3-карбоксилна киселина-1,1 -диоксид (т.т. 191°С, из етиленхлорид).
Пример 13. 4-хидрокси-2-метил-М-(5метил-2-тиазолил) -2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид-1,1 -диоксид
Получава се от метилов естер на 4-хидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксилна киселина-1,1-диоксид и 2-амино-5метилтиазол, аналогично на пример 1, но при използването на о-дихлорбензен като разтворител. Добив - 76% от теоретичния, т.т. 254°С (с разлагане) от етиленхлорид.
C|4H13N304S2 (351,40)
Изчислено: С 47,85 Н 3,73 N 11,96 S 18,21 Намерено: 47,91 3,78 11,80 18,42 Пример 14. 4-хидрокси-2-метил-Г4-(5метил-2-тиазолил) -2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид-1,1 -диоксид
1,23 g (4,5 mmol) киселинен хлорид на
4- хидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-Зкарбоксилна киселина-1,1-диоксид се разтваря в 10 ml диметилформамид, след което на порции се прибавя 1,0 g (9 mmol) 2-амино-5метилтиазол. Реакционната смес се бърка 24 часа при стайна температура и накрая се прибавя 40 ml вода. Бърка се 20 минути при стайна температура и след това утайката се филтрира, промива се и се суши. След прекристализиране из етиленхлорид се получава 0,4 g (25% от теоретичния добив) 4-хидрокси-2метил-М-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксид, т.т. 254°С (с разлагане)
C|4Hl3N304S2 (351,40)
Изчислено: С 47,85 Н 3,73 N 11,96 S 18,21 Намерено: 47,75 3,88 11,69 17,98 Пример 15. 4-хидрокси-2-метил-И-(5метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид-1,1 -диоксид
1,0 g (3 mmol) 4-хидрокси-2-метил-Мфенил-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид-
1.1- диоксид се нагрява заедно с 1,15 g (10 mmol) 2-амино-5-метил-тиазол и 0,1 g р-толуенсулфонова киселина в 250 ml ксилен в продължение на 72 часа при кипене. След охлаждане реакционната смес се промива с 2 N солна киселина и след това с вода, суши се, след което се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (Мерк-силикагел 60, едрина на частичките 0,2-0,5 mm елуент: хлороформ/етанол 95:5). Получават се 0,25 g (24% от теоретичния добив) 4-хидрокси-2-метил-1Ч-(5метил-2-тиазол)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1 -диоксид с т.т. 254°С (с разлагане) из етиленхлорид
C14H13N304S2 (351,40) Изчислено: С 47,85 Н 3,73 N 11,96 S 18,21
Намерено: 47,70 3,78 11,86 18,01
Пример 16. 4-хидрокси-2-метил-1Ч-(5метил-2-тиазолил) -2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид-1,1 -диоксид
Получава се от 4-хидрокси-2-метил-2Н-
1.2- бензотиазин-З-карбоксамид-1,1 -диоксид и
2-амино-5-метил-тиазол и р-толуенсулфонова киселина, аналогично на пример 15, с добив 48% от теоретичния и т.т. 254°С (из етиленхлорид) .
C14H13N304S2 (351,40) Изчислено: С 47,85 Н 3,73 N 11,96 S 18,21
Намерено: 47,80 3,79 12,00 18,05
Пример 17. 2-етил-4-хидрокси-!Ч-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1 -диоксид
Към разтвор на 0,7 g (2 mmol) 4-хидрокси-N - (5-метил-2-тиазолил) -2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксид в 30 ml метанол и 2,0 ml 1 N натриев хидроксид се прибавя 0,94 g (6 mmol) етилйодид. Реакционната смес се бърка 24 часа при стайна температура, след това се неутрализира и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (Мерк-силикагел 60, едрина на частичките 0,2-0,5 mm; елуент: хло12 роформ/етанол 95:5) и след прекристализиране из ксилен се получават 0,35 g (48% от теоретичния добив) 2-етил-4-хидрокси-Ь(-(5метил-2-тиазол ил) -2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид-1,1-диоксид с т.т. 247°С (с разлагане) из ксилен.
При замяна на натриев хидроксид с калиев хидроксид, с натриев метилат или с калиев терц.бутилат се получават подобни добиви.
<^Η 15 Ν3°Α <365’43>
Изчислено: С 49,30 Н 4,14 N 11,50 S
17,55
Намерено: 49,20 4,24 11,60 17,42
Пример 18. 4-хидрокси-2-метил-М-(5метил-2-тиазолил) -2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид-1,1 -диоксид
Получава се от 4-хидрокси-М-(5-метил-
2-тиазолил) -2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид-1,1-диоксид и метилйодид, аналогично на пример 17, с добив 40% от теоретичния. При използване на етанол като разтворител добивът е 30%.
Т.т. 254°С (с разлагане) из етиленхлорид.
C14H13N304S2 (351,40)
Изчислено: С 47,85 Н 3,73 N 11,96 S
18,21
Намерено: 48,00 3,69 12,02 18,01
При използването на метилбромид след шестчасово нагряване при температурата на кипене на метанолния разтвор се получава същият продукт.
Реакцията може да се осъществи също така и в н-пропанол, диметилформамид, диметилацетамид и хексаметилтриамид на фосфорната киселина при температури от 40 до 60°С. Получават се добиви около 20% от теоретичния.
Пример 19. 4-хидрокси-2-метил-1Ч-(5метил-2-тиазолил) -2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид-1,1 -диоксид
0,2 g (0,55 mmol) 4-метокси-4-метил-Ь1(5-метил-2-тиазолил) -2Н-1,2-бензотиазин-Зкарбоксамид се смесва с 1 ml ледена оцетна киселина и 0,5 ml 48%-на бромоводородна киселина. След 24 часа реакционната смес се нагрява два часа на водна баня и след това под вакуум се концентрира до сухо. Остатъкът се разтваря в метиленхлорид и се промива с вода. След сушене и концентриране на органичната фаза се получава 4-хидрокси-2-метил-N- (5-метил-2-тиазолил) -2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксид. Получава се
0,1 g (52% от теоретичния добив) с т.т. 254°С (с разлагане) из етиленхлорид.
C,4H13N304S2 (351,40)
Изчислено: С 47,85 Н 3,73 N 11,96 S
18,21
Намерено: 47,82 3,67 11,80 18,01
Изходното съединение се получава като
26,9 g (0,1 mol) метилов естер на 4-хидрокси-
2- метил-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбонова киселина-1,1-диоксид, 85,1 g (0,616 mol) калиев карбонат и 71 g (0,5 mol) метилйодид се нагряват в ацетон 16 часа при кипене. На всеки 4 часа към кипящата реакционна смес се прибавят по 14 g (0,1 mol) метилйодид. След това сместа се бърка 12 часа при стайна температура. Образувалата се утайка се филтрира и промива с ацетон. Филтратът се концентрира под вакуум и остатъкът, след прекристализиране из тетрахлорметан, дава 23,5 g (83% от теоретичния) метилов естер на 4-метокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксилна киселина-1,1-диоксид с т.т. 78°С.
7,7 g (28 mmol) метилов естер на 4-метокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбонова киселина-1,1-диоксид се разтварят в 75 ml етанол и към тях се прибавят 42 ml 1 N калиев хидроксид. Реакционната смес се нагрява 6 часа на обратен хладник, бърка се една нощ при стайна температура и след това се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря във вода и се екстрахира с етер. Водната фаза се подкислява при охлаждане и образуваната утайка се филтрира и промива с вода. Получават се 6,3 g (84% от теоретичния добив) 4-метокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-
3- карбоксилна киселина-1,1-диоксид с т.т. 220°С.
6,2 g (23 mmol) 4-метокси-2-метил-2Н-
1,2-бензотиазин-З-карбоксилна киселина-1,1диоксид се суспендира в 60 ml бензен и към нея се прибавят 8,2 ml (0,11 mol) тионилхлорид и 0,5 ml безводен диметилформамид. Реакционната смес се нагрява 6 часа при кипене, бърка се една нощ при стайна температура и след това се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в малко толуол и отново се концентрира, при което се получава 6,9 g (100% от теоретичния добив) киселинен хлорид на 4-метокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-
3-карбоксилна киселина-1,1-диоксид с т.т.
117°С.
Към разтвор на 1,8 g (16 mmol) 2-амино-5-метил-тиазол и 1,6 g (16 mmol) триетиламин в 100 ml сух бензен се накапва в интервал от 1,5 часа при температура от 20 до 30°С разтвор на 4,7 g (16 mmol) 4-метокси-2-метил2Н-1,2-бензотиазин-З-карбонилхлорид-1,1 -диоксид в 150 ml сух бензен. След това се бърка 2 часа при стайна температура и един час при кипене. Реакционната смес се филтрира на горещо и към филтрата се прибавя петролев етер. При охлаждане кристализират 3,1 g 2,5-диметил-5Н,6Н-тиазоло/2',3'-2,3/пиримидо/4,5-с/ -1,2-бензотиазин-5-он-7-диоксид, т.т. 305°С (с разлагане) из етилацетат.
От матерната луга чрез концентриране под вакуум до сухо и прекристализиране из ледена оцетна киселина се получават 1,8 g (31% от теоретичния добив) 4-метокси-2-метил-М-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксид, т.т. 201°С.
Ο15Η,3Ν304δ (365,44)
Изчислено: С 49,30 Н 4,14 N 11,50 S 17,55 Намерено: 49,45 4,07 11,43 17,70
За да се приложат лечебно, новите съединения с обща формула I се приготвят под формата на фармацевтични препарати. Единичната доза при възрастни е от 2 до 100 mg, за предпочитане 5 до 25, дневната доза е от 5 до 200 mg, за предпочитане 10 до 50.
Следващите примери описват получаването на фармацевтични препаративни форми.
Пример I. Таблетки, съдържащи 10 mg
4-хидрокси-2-метил-М- (5-метил-2-тиазолил) 2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид-1,1-диоксид
Състав:
Една таблетка съдържа: mg активно вещество10,0 царевично нишесте112,0 поливинилпиролидон175,0 магнезиев стеарат3,0
300,0
Начин на получаване
Сместа от активно вещество и царевично нишесте се навлажнява с 14%-ен разтвор на поливинилпиролидон във вода и се прекарва през сито с отвори 1,5 mm, за да се гранулира. Суши се при 45°С и сместа се прекарва отново през същото сито. Полученият гранулат се смесва с магнезиев стеарат и се пресува в таблетки.
Тегло на таблетката 300 mg щемпел: 10 mm, плосък
Пример II. Дражета, съдържащи 10 mg
4-хидрокси-2-метил-1Ч- (5-метил-2-тиазолил) 2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид-1,1 -диоксид
Състав
една сърцевина на
драже съдържа mg
активно вещество 10,0
царевично нишесте 260,0
желатин 8,0
талк 18,0
магнезиев стеарат £0
300,0
Начин на получаване
Сместа от активно вещество и царевично нишесте се навлажнява с 10%-ен воден желатин и се прекарва през сито с размери на отворите 1,5 mm. Получените гранули се сушат при 45°С и отново се прекарват през горното сито. Полученият гранулат се смесва с талк и магнезиев стеарат и се пресува в сърцевина за драже.
Тегло на сърцевината 300,0 mg щемпел: 10 mm, издут
Сърцевините на дражетата се покриват по познат начин с обвивка, която се състои главно от захар и талк. Готовите дражета се полират с помощта на пчелен восък.
Тегло на дражето: 580 mg
Пример III. Желатинови капсули, съдържащи 5 mg 4-хидрокси-2-метил-1Ч-(5-метил-2-тиазолил) -2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид-1,1 -диоксид
Състав
една желатинова
капсула съдържа mg
активно вещество 5,0
царевично нишесте 385,0
аеросил 6,0
магнезиев стеарат 4,0
400,0
Начин на получаване
Веществата се смесват интензивно и със
сместа се запълват желатинови капсули големина I.
Съдържание във всяка капсула: 400 mg.
Пример IV. Супозитории, съдържащи 25 mg 4-хидрокси-2-метил-М-(5-метил-2-тиазолил) -2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид-1,1диоксид
Състав една супозитория съдържа: активно вещество 25,0 mg пълнеж за супозитории (например витепсол
VV 45) 1725,0 mg
1750,0 mg
Начин на получаване
Фино пулверизираното активно вещество се разбърква в стопената и след това охладена до 40°С маса за супозитории и се хомогенизира. Масата се излива в предварително охладени форми за супозитории при 38°С.
Тегло на супозиторията: 1,75 g.
Пример V. Суспензия, съдържаща 25 mg 4-хидрокси-2-метил-М-(5-метил-2-тиазолил)2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид-1,1 -диоксид в 5 ml
Състав: g
активно вещество 0,5
диоктилнатриевсу-
лфосукцинат 0,02
бензоена киселина 0,1
натриев цикламат 0,2
аеросил 1,0
поливинилпиролидон 0,1
глицерин 25,0
грейпфрут - аромат 0,1
дестилирана вода до 100,0 ml
Начин на получаване
Във водата, подгрята до 70°С, се разт-
варят последователно диоктилнатриевия сулфосукцинат, бензоената киселина, натриевият цикламат и поливинилпиролидонът. Прибавят се глицеринът и аеросилът, охлажда се до стайна температура и с хомогенизатор се суспендира фино разпратената активна субстанция. Накрая се ароматизира и допълва с вода до посочения обем.
В 5 мл суспензия се съдържат 25 mg активно вещество.
Пример VI. Инжекционен разтвор, съдържащ 0,2% от N-метил-О-глюкаминова сол на 4-хидрокси-2-метил-М-(5-метил-2-тиазолил) -2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид-1,1диоксид във вода.
Състав:
активно вещество 20 mg
натриев хлорид 80 mg
дестилирана вода за
инжекции до 10 ml
Начин на получаване
Веществото се разтваря в дестилирана вода. Разтворът се прави изотоничен с необходимото количество натриев хлорид и се допълва с дестилирана вода до желания обем. Филтрира се през мембранен филтър (0,2 μπι) и се пълни в ампули при стерилни условия.

Claims (9)

  1. Патентни претенции
    1. 4-хидрокси-2Н-1,2-бензотиазин-Зкарбоксамид-1,1-диоксиди с обща формула в която R, означава водороден атом или метилова или етилова група, R2 означава метил, етил или н.пропилова група и У означава водороден атом, метилова или метоксигрупи, флуор или хлор, и техните физиологично поносими соли на неорганични или органични бази.
  2. 2.4-хидрокси-2-метил-1Ч-(5-метил-2-тиазолил) -2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид-
    1,1-диоксид и неговите физиологично поносими соли с неорганични или органични бази.
  3. 3. М-метил-В-глюкаминови соли на 4хидрокси-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид-
    1,1-диоксид с обща формула I съгласно претенция 1.
  4. 4. Метод за получаване на 4-хидрокси2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид-1,1 -диоксид с обща формула в която R( означава водороден атом, метилова или етилова група, R? означава метил, етил или пропилова група и У означава водороден атом, метилова, метоксигрупа или флуор или хлор, както и солите им с неорганични и органични бази, характеризиращ се с това, че
    а) производно на 4-хидрокси-2Н-1,2бензотиазин-1,1 -диоксид-3-карбоксилна киселина с обща формула но полученото съгласно горния метод съединение с обща формула I с помощта на неорганична или органична база се превръща в негова сол.
    в която X означава нуклеофилно заменяща се група, по-специално алкоксигрупа с 1 до 8 въглеродни атоми, фенилалкоксигрупа с общо 7 до 10 въглеродни атома, 10 фенилоксигрупа, халогенен атом, свободна аминогрупа, алкиламиногрупа с 1 до 8 въглеродни атома, циклоалкиламинова група с 3 до 10 въглеродни атома, фенилалкиламиногрупа с общо 7 до 10 въглеродни атома или анилино- 15 ва група и и У имат посочените значения, взаимодействат с ароматен амин с обща формула в която R2 има посочените значения, в инертен органичен разтворител или в излишък 25 на амина с обща формула III при температура от 20 до 200°С или
    б) за получаване на съединения с обща формула I, в която Rj означава метил или етилова група и Rj има описаните значения, се 30 третира с алкилхалогенид с обща формула
    Rn - хал V в която хал означава халогенен атом и 35 Rn е метилова или етилова група, в присъствие на база при температура от 0 до 80°С и евентуално, преди провеждането на този метод, 4-хидроксилната група в съединението с обща формула II или IV се защитава със защитна 40 група, при което след приключване на взаимодействието тази група се отцепва и евентуал-
  5. 5. Метод съгласно претенция 4а, характеризиращ се с това, че когато X в общата формула II означава алкоксигрупа, образуващият се съответен алкохол се отстранява чрез ацеотропно отдестилиране.
  6. 6. Метод съгласно претенция 4б, характеризиращ се с това, че като бази могат да се използват алкални или алкалоземни хидроокиси, -карбонати или -алкохолати или третични амини във водна, алкохолна или водно-алкохолна среда или алкални, или алкалоземни хидриди в ароматни апротонни разтворители, при което, при използването на алкални или алкалоземни карбонати като разтворители могат да се използват също алифатни кетони.
  7. 7. Метод съгласно претенция 4а, характеризиращ се с това, че когато X в общата формула II означава аминогрупа или алкиламино, циклоалкиламино, фенилалкиламино или анилинова група, взаимодействието може да се проведе в ксилен при температура на кипене, като се използват каталитични количества от р-толуенсулфонова киселина.
  8. 8. Метод съгласно претенция 4а и 4б, характеризиращ се с това, че свободната 4хидроксилна група в съединение с обща формула II и IV преди взаимодействието, чрез етерифициране се превръща в алкокси или фенилалкоксигрупа и след взаимодействието тази защитна група се отцепва с помощта на минерални киселини при температура от 0 до 100®С или с бортрихалогениди при температура от -80°С до +80°С.
  9. 9. Лекарствени средства, съдържащи едно или повече съединения с обща формула I, и обичайни носители и/или спомагателни вещества.
    Експерт: О.Накова Издание на Патентното ведомство на Република България София - 1113, бул. Г. М. Димитров 52-Б Редактор: Н.Божинова Пор. 37456 Тираж: 40 СК
BG98419A 1977-12-16 1994-01-25 4-хидрокси-2н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксиди, метод за получаването им и лекарствени средства,които ги съдържат BG60475B2 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19772756113 DE2756113A1 (de) 1977-12-16 1977-12-16 Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG60475B2 true BG60475B2 (bg) 1995-04-28

Family

ID=6026297

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG7841505A BG33286A3 (bg) 1977-12-16 1978-11-23 Metod za poluchavane na 4- khidroksi- 2h- 1, 2- benzotiazin- 3- karboksamid- 1, 1- dvuokisi
BG98419A BG60475B2 (bg) 1977-12-16 1994-01-25 4-хидрокси-2н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксиди, метод за получаването им и лекарствени средства,които ги съдържат

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG7841505A BG33286A3 (bg) 1977-12-16 1978-11-23 Metod za poluchavane na 4- khidroksi- 2h- 1, 2- benzotiazin- 3- karboksamid- 1, 1- dvuokisi

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4233299A (bg)
EP (1) EP0002482B1 (bg)
JP (1) JPS5492976A (bg)
AT (1) AT365589B (bg)
AU (1) AU522538B2 (bg)
BG (2) BG33286A3 (bg)
CA (1) CA1102802A (bg)
CS (2) CS202515B2 (bg)
DD (1) DD140354A5 (bg)
DE (2) DE2756113A1 (bg)
DK (1) DK149344C (bg)
ES (2) ES475677A1 (bg)
FI (1) FI61896C (bg)
GR (1) GR65626B (bg)
HU (1) HU175846B (bg)
IE (1) IE48042B1 (bg)
IL (1) IL56206A (bg)
LU (1) LU88557I2 (bg)
MX (1) MX9202949A (bg)
NL (1) NL940002I2 (bg)
NO (2) NO150203C (bg)
NZ (1) NZ189186A (bg)
PL (1) PL115756B1 (bg)
PT (1) PT68915A (bg)
RO (1) RO75792A (bg)
SU (1) SU841588A3 (bg)
YU (1) YU294978A (bg)

Families Citing this family (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4434164A (en) 1981-06-01 1984-02-28 Pfizer Inc. Crystalline benzothiazine dioxide salts
DE3217315C2 (de) * 1982-05-08 1986-05-22 Gödecke AG, 1000 Berlin Arzneimittelzubereitungen mit einem Gehalt an Oxicam-Derivaten
CA1203806A (en) * 1982-05-31 1986-04-29 Susumu Nakagawa 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid derivatives, process for production thereof, and use thereof
DE3237473A1 (de) * 1982-10-09 1984-04-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3435843A1 (de) * 1984-09-29 1986-04-03 Gödecke AG, 1000 Berlin Antirheumatisch wirksame suppositorien
DE3437232A1 (de) * 1984-10-10 1986-04-17 Mack Chem Pharm Stabilisierte injektionsloesungen von piroxicam
JPS61161281A (ja) * 1985-01-10 1986-07-21 Grelan Pharmaceut Co Ltd １，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド誘導体
US4803197A (en) * 1987-01-12 1989-02-07 Ciba-Geigy Corporation 2,1-benzothiazepine-2,2-dioxide-5-carboxylic acid derivatives
WO1997046532A1 (en) * 1996-06-03 1997-12-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-4-sulfonyl-4h-isoquinolin-1,3-diones and their use as anti-inflammatory agents
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
AU750125B2 (en) * 1997-08-27 2002-07-11 Hexal Ag New pharmaceutical compositions of meloxicam with improved solubility and bioavailability
US6733767B2 (en) 1998-03-19 2004-05-11 Merck & Co., Inc. Liquid polymeric compositions for controlled release of bioactive substances
EP0945134A1 (de) * 1998-03-27 1999-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma KG Neue galenische Zubereitungsformen von Meloxicam zur oralen Applikation
US6407124B1 (en) 1998-06-18 2002-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US20080102121A1 (en) * 1998-11-02 2008-05-01 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate meloxicam and controlled release hydrocodone
US6649645B1 (en) * 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
IT1308633B1 (it) 1999-03-02 2002-01-09 Nicox Sa Nitrossiderivati.
AU1548001A (en) 1999-11-24 2001-06-04 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Ophthalmic aqueous preparation
US20020035107A1 (en) 2000-06-20 2002-03-21 Stefan Henke Highly concentrated stable meloxicam solutions
DE10030345A1 (de) * 2000-06-20 2002-01-10 Boehringer Ingelheim Vetmed Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen
WO2002005848A2 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 Pharmacia Corporation Use of cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2 mediated disorders
IT1318674B1 (it) * 2000-08-08 2003-08-27 Nicox Sa Faramaci per l'incontinenza.
ES2223209B1 (es) 2001-12-11 2005-10-01 Esteve Quimica, S.A. Nuevas formas cristalinas del meloxicam y procedimientos para su preparacion e interconversion.
US20030008870A1 (en) * 2001-02-02 2003-01-09 Joel Krasnow Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dysmenorrhea
ITMI20010733A1 (it) 2001-04-05 2002-10-05 Recordati Chem Pharm Uso di inibitori dell'isoenzina cox-2 per il trattamento dell'incontinenza urinaria
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
GB0124124D0 (en) * 2001-10-08 2001-11-28 Medical Res Council Methods of treatment
DE10161077A1 (de) * 2001-12-12 2003-06-18 Boehringer Ingelheim Vetmed Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen zur nadellosen Injektion
EP1348436A1 (en) * 2002-03-30 2003-10-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Meloxicam suppositories
US20040001883A1 (en) * 2002-03-30 2004-01-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Meloxicam suppositories
WO2003089002A1 (en) * 2002-04-17 2003-10-30 Medical Research Council Fp receptor antagonists or pgf2 alpha antagonists for treating menorrhagia
GB0208785D0 (en) * 2002-04-17 2002-05-29 Medical Res Council Treatment methtods
DE10223013A1 (de) * 2002-05-22 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Int Verwendung von Meloxicam für die Linderung von Organverletzungen während Organoperation oder -transplantation
US6960611B2 (en) 2002-09-16 2005-11-01 Institute Of Materia Medica Sulfonyl-containing 2,3-diarylindole compounds, methods for making same, and methods of use thereof
AU2003263599A1 (en) * 2002-09-17 2004-04-08 Nippon Boehringer Ingelheim Co., Ltd. Pharmaceutical composition for topical delivery of meloxicam comprising an amine or amine as penetration enhancer.
US8992980B2 (en) 2002-10-25 2015-03-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Water-soluble meloxicam granules
US20040082543A1 (en) * 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
ES2341240T3 (es) 2002-12-13 2010-06-17 Warner-Lambert Company Llc Ligando alfa-2-delta para tratar los sintomas del tracto urinario inferior.
WO2004071508A1 (en) * 2003-02-14 2004-08-26 Medical Research Council Ip receptor antagonists for the treatment of pathological uterine conditions
US20100297252A1 (en) 2003-03-03 2010-11-25 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate meloxicam formulations
US8512727B2 (en) 2003-03-03 2013-08-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate meloxicam formulations
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
BRPI0506994A (pt) 2004-01-22 2007-07-03 Pfizer derivados de triazol que inibem a atividade antagonista da vasopressina
EP1568369A1 (en) * 2004-02-23 2005-08-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs
WO2005105779A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Pfizer Limited 3-heterocyclyl-4-phenyl-triazole derivatives as inhibitors of the vasopressin v1a receptor
DE102004021281A1 (de) * 2004-04-29 2005-11-24 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Verwendung von Meloxicam-Formulierungen in der Veterinärmedizin
CA2567813C (en) 2004-05-23 2015-11-24 Gerard M. Housey Theramutein modulators
DE102004030409A1 (de) * 2004-06-23 2006-01-26 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Neue Verwendung von Meloxicam in der Veterinärmedizin
ITMI20041918A1 (it) * 2004-10-11 2005-01-11 A M S A Anonima Materie Sintetiche Affini Spa Processo di purificazione di meloxicam
HU227359B1 (en) * 2004-12-18 2011-04-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Mikodi Ruszvunytarsasag Process for producing meloxicam and meloxicam potassium salt of high purity
JP5577021B2 (ja) 2005-02-17 2014-08-20 アボット・ラボラトリーズ 動物における障害を治療および予防するための薬剤組成物の経粘膜投与
CA2608718A1 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Pfizer Limited 1, 2, 4-triazole derivatives as vasopressin antagonists
US8431110B2 (en) 2005-05-23 2013-04-30 Hmi Medical Innovations, Llc. Compounds and method of identifying, synthesizing, optimizing and profiling protein modulators
EP1942902A1 (en) * 2005-09-30 2008-07-16 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmaceutical preparation containing meloxicam
JP2009523408A (ja) * 2005-11-23 2009-06-25 ジェラルド・エム・ハウシー タンパク質モジュレーターを同定、合成、最適化および解析する化合物群および方法群
KR101402592B1 (ko) * 2006-03-06 2014-06-17 에스케이바이오팜 주식회사 피록시캄-무기물 복합체를 포함하는 경피투여 조성물 및이를 이용한 패치시스템
GB2438287A (en) * 2006-05-19 2007-11-21 Norbrook Lab Ltd Stable aqueous suspension
US20070281927A1 (en) * 2006-06-06 2007-12-06 Shanthakumar Tyavanagimatt Anti-inflammatory and analgesic compositions and related methods
GB2443891B (en) 2006-11-20 2009-04-08 Norbrook Lab Ltd Process for the purification of meloxicam
DK2125021T3 (da) 2006-12-22 2011-09-19 Recordati Ireland Ltd Kombinationsterapi af sygdomme i de nedre urinveje med alfa2delta-ligander og NSAID'er
CA2676485A1 (en) * 2007-01-23 2008-07-31 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions for the treatment of insulin resistance, diabetes, and diabetes-associated dyslipidemia
US8124603B2 (en) * 2008-01-22 2012-02-28 Thar Pharmaceuticals In vivo studies of crystalline forms of meloxicam
WO2010056741A2 (en) * 2008-11-12 2010-05-20 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Phenylacetic acid inhibitors of cyclooxygenase
TR200809200A1 (tr) 2008-12-01 2009-12-21 Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret Anon�M ��Rket� Meloksikam içeren farmasötik formülasyonlar
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
WO2011026080A1 (en) 2009-08-31 2011-03-03 Wilmington Pharmaceuticals, Llc Fast disintegrating compositions of meloxicam, processes for preparation, and use to treat arthritis and/or pain
IN2012DN03157A (bg) 2009-10-12 2015-09-18 Boehringer Ingelheim Vetmed
AU2010347598B2 (en) 2010-03-03 2014-11-27 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of meloxicam for the long-term treatment of musculoskeletal disorders in cats
US20110218191A1 (en) * 2010-03-03 2011-09-08 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of meloxicam for the long term-treatment of kidney disorders in cats
US9795568B2 (en) 2010-05-05 2017-10-24 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Low concentration meloxicam tablets
CA2843100A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Funny current (if) inhibitors for use in a method of treating and preventing heart failure in feline
CN102775401B (zh) * 2012-08-15 2015-01-07 青岛农业大学 一种美洛昔康的合成方法
US10933136B2 (en) 2015-02-10 2021-03-02 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10722583B2 (en) 2015-02-10 2020-07-28 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10821181B2 (en) 2015-02-10 2020-11-03 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10695430B2 (en) 2015-02-10 2020-06-30 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11013806B2 (en) 2015-02-10 2021-05-25 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10695429B2 (en) 2015-02-10 2020-06-30 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10780166B2 (en) 2015-02-10 2020-09-22 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10758618B2 (en) 2015-02-10 2020-09-01 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11110173B2 (en) 2015-02-10 2021-09-07 Axsome Therapeutics, Inc Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10933137B2 (en) 2015-02-10 2021-03-02 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11013805B2 (en) 2015-02-10 2021-05-25 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11045549B2 (en) 2015-02-10 2021-06-29 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11602563B2 (en) 2015-02-10 2023-03-14 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10780165B2 (en) 2015-02-10 2020-09-22 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10799588B2 (en) 2015-02-10 2020-10-13 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10729774B1 (en) 2015-02-10 2020-08-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11607456B2 (en) 2015-02-10 2023-03-21 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11738085B2 (en) 2015-02-10 2023-08-29 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10702602B2 (en) 2015-02-10 2020-07-07 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10729773B2 (en) 2015-02-10 2020-08-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11801250B2 (en) 2017-01-04 2023-10-31 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10905693B2 (en) 2017-01-04 2021-02-02 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10561664B1 (en) 2017-01-04 2020-02-18 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10940153B2 (en) 2017-01-04 2021-03-09 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11266657B2 (en) 2017-01-04 2022-03-08 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11806354B2 (en) 2017-01-04 2023-11-07 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10729696B2 (en) 2017-01-04 2020-08-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10821182B2 (en) 2017-06-29 2020-11-03 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11433078B2 (en) 2017-01-04 2022-09-06 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10894053B2 (en) 2017-01-04 2021-01-19 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11207327B2 (en) 2017-01-04 2021-12-28 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11433079B2 (en) 2017-01-04 2022-09-06 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10729697B2 (en) 2017-01-04 2020-08-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11471465B2 (en) 2017-01-04 2022-10-18 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11617755B2 (en) 2017-01-04 2023-04-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
CN108690078A (zh) * 2017-03-29 2018-10-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种苯并塞嗪磷酸酯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US10688102B2 (en) * 2017-06-29 2020-06-23 Axsome Therapeutics, Inc. Combination treatment for migraine and other pain
US11617791B2 (en) 2017-06-29 2023-04-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10758617B2 (en) 2017-06-29 2020-09-01 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11219626B2 (en) 2017-06-29 2022-01-11 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11617756B2 (en) 2017-06-29 2023-04-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11510927B2 (en) 2017-06-29 2022-11-29 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10918722B2 (en) 2017-06-29 2021-02-16 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10987358B2 (en) * 2017-06-29 2021-04-27 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11185550B2 (en) * 2017-06-29 2021-11-30 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11759522B2 (en) 2017-06-29 2023-09-19 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11865117B2 (en) 2017-06-29 2024-01-09 Axsome Therapeutics, Inc Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10688185B2 (en) 2017-06-29 2020-06-23 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
JP2024502041A (ja) 2020-12-31 2024-01-17 アクスサム セラピューティクス インコーポレイテッド メロキシカムを含む医薬組成物
US12005118B2 (en) 2022-05-19 2024-06-11 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3591584A (en) * 1968-08-27 1971-07-06 Pfizer Benzothiazine dioxides
US3853862A (en) * 1973-04-23 1974-12-10 Pfizer Production of 4-hydroxy-1,2-benzothiazine-3-carboxamides
US3925371A (en) * 1974-09-23 1975-12-09 Mcneilab Inc Benzothiazine-1,1-dioxides
US3892740A (en) * 1974-10-15 1975-07-01 Pfizer Process for the production of carboxamides of oxo-1,2-benzothiazine-1,1-dioxides
US4074048A (en) * 1976-05-10 1978-02-14 Warner-Lambert Company Process for the preparation of 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides
US4100347A (en) * 1976-06-10 1978-07-11 Pfizer Inc. 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylic acid-1,1-dioxide

Also Published As

Publication number Publication date
AU4253078A (en) 1979-06-21
NO150203C (no) 1984-09-05
CS202515B2 (en) 1981-01-30
DK562078A (da) 1979-06-17
DE2756113A1 (de) 1979-06-21
JPS5492976A (en) 1979-07-23
NL940002I1 (nl) 1994-03-16
JPS6324997B2 (bg) 1988-05-23
DE2860445D1 (en) 1981-02-26
NZ189186A (en) 1981-03-16
HU175846B (hu) 1980-10-28
DK149344C (da) 1986-10-13
YU294978A (en) 1982-10-31
ES8802454A3 (es) 1988-06-16
AU522538B2 (en) 1982-06-10
FI783867A (fi) 1979-06-17
AT365589B (de) 1982-01-25
NO150203B (no) 1984-05-28
RO75792A (ro) 1981-02-28
IL56206A (en) 1982-04-30
PT68915A (de) 1979-01-01
IE782482L (en) 1979-06-16
PL115756B1 (en) 1981-04-30
NO1997002I1 (no) 1997-01-14
CS410091A3 (en) 1992-06-17
ES550377A0 (es) 1988-06-16
ES475677A1 (es) 1979-04-16
LU88557I2 (fr) 1995-03-21
PL211753A1 (pl) 1979-08-13
IE48042B1 (en) 1984-09-05
DK149344B (da) 1986-05-12
ATA863078A (de) 1981-06-15
DD140354A5 (de) 1980-02-27
CA1102802A (en) 1981-06-09
SU841588A3 (ru) 1981-06-23
NO784231L (no) 1979-06-19
EP0002482B1 (de) 1981-01-07
US4233299A (en) 1980-11-11
FI61896B (fi) 1982-06-30
FI61896C (fi) 1982-10-11
EP0002482A1 (de) 1979-06-27
MX9202949A (es) 1992-07-01
IL56206A0 (en) 1979-03-12
BG33286A3 (bg) 1983-01-14
NL940002I2 (nl) 1997-05-01
GR65626B (en) 1980-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG60475B2 (bg) 4-хидрокси-2н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксиди, метод за получаването им и лекарствени средства,които ги съдържат
US3591584A (en) Benzothiazine dioxides
KR900003492B1 (ko) 피페라지닐-헤테로시클릭 화합물
EA011719B1 (ru) Ингибитор высвобождения воспалительного цитокина
HU188852B (en) Process for producing thiazolidine derivatives active against gastric ulcer and intestinal ulcer
JPH0267274A (ja) （アザ）ナフタレンスルタムの誘導体類、それらの製造およびそれらを含有している組成物
RU2287529C2 (ru) Новые гетероциклические производные и их медицинское использование
HU207731B (en) Process for producing aryl-piperazinyl-alkylene-phenyl-p-heterocyclic compounds, pharmaceutically acceptable acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them as active components
US3957772A (en) Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide
JPS62120374A (ja) １，３−チアジンまたは１，３−オキサジン誘導体
US5449783A (en) Diphenylthiazole derivative
KR930003613B1 (ko) 술폰아미드 유도체의 제조방법
US3992535A (en) 4-Hydroxy-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazine-3-carboxamide-1,1-dioxides and salts thereof
JPH0667919B2 (ja) 新規なインデノチアゾ−ル誘導体及びその製造法
JPS61502959A (ja) ４↓−（イソキサゾリル）↓−チアゾ−ル↓−２↓−オキサミド酸誘導体
US5340824A (en) Benzothiazole derivatives and medicinal products containing them
JPH0377191B2 (bg)
JPS6229585A (ja) エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用
GB1569238A (en) 2,5-dihdro-1,2-thiazino(5,6-b)indol-3-carboxamide-1,1-dioxide derivatives
JPS6223751B2 (bg)
EP0119541A1 (en) Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno-benzoxepins, a process for their preparation and their use as medicaments
KR810001502B1 (ko) 4-하이드록시-2h-1, 2-벤조티아진-3-카복스아미드-1, 1-디옥사이드의 제조방법
JPS62108863A (ja) ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬
US3978073A (en) 3-(Chlorocetamido)-5-methyl isoxazole
SK278791B6 (sk) Izochinolínové deriváty, spôsob ich výroby a farma