KR101402592B1 - 피록시캄-무기물 복합체를 포함하는 경피투여 조성물 및이를 이용한 패치시스템 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 피록시캄의 용해도와 안정성이 향상되고 재결정화가 방지되는 피록시캄-무기물 복합체를 포함하는 경피투여 조성물 및 이를 이용한 피록시캄 경피투여 패치시스템에 관한 것으로, 팽윤성 점토의 층간에 피록시캄이 삽입된 피록시캄-무기물 복합체 0.1-25중량%, 점착성 고분자 물질 50-80중량% 및 흡수촉진제 0.1-25중량%를 포함하여 이루어지는 피록시캄의 경피투여 조성물 및 이를 이용한 피록시캄의 경피투여 패치시스템이 제공된다. 본 발명의 경피투여 조성물 및 패치시스템은 피록시캄이 점토물질의 층간에 분자수준으로 분산되어 존재하므로 분산성, 안정성, 용해성이 뛰어나고, 재결정화가 방지되며, 우수한 흡수성 및 피부투과성을 나타낸다. 따라서, 적은 활성유효성분이 사용되는 경우에도 우수한 소염진통효과를 나타내며, 피부에 대한 자극이 최소화되어 부작용이 방지되고, 패치를 부착하고 있는 동안 피록시캄 활성성분이 지속적으로 경피투여된다.
피록시캄-무기물 복합체, 경피투여 조성물, 패치 시스템

Description

피록시캄-무기물 복합체를 포함하는 경피투여 조성물 및 이를 이용한 패치시스템{Transdermal Composition Using Piroxicam-Inorganic Complex and Patch System Comprising the Same}
도 1은 본 발명에 의한 패치시스템을 나타내는 도면이며,
도 2는 실험예 2에서의 패치제의 안정성 시험결과를 나타내는 그래프이며,
도 3는 실험예 3에서의 본 발명의 패치제와 시판중인 종래의 패치제에 대한 토끼 혈장중 피록시캄 농도를 비교한 그래프이다.
< 도면의 주요 부분에 대한 부호의 설명 >
1... 배면층 2... 박리층
3... 기질층
본 발명은 피록시캄-무기물 복합체를 포함하는 경피투여 조성물 및 이를 이용한 피 록시캄 경피투여 패치시스템에 관한 것이며, 보다 상세하게는 피록시캄의 용해도와 안정성이 향상되고 재결정화가 방지되는 피록시캄-무기물 복합체를 포함하는 경피투여 조성물 및 이를 이용한 피록시캄 경피투여 패치시스템에 관한 것이다.
다양한 약효 및 생리활성을 갖는 물질 가운데는 그 약효나 생리활성이 매우 뛰어나지만 물질 자체의 안정성이 부족하거나, 독성 및 부작용이 발생하거나, 용해도가 매우 낮아 생체 이용률이 떨어지거나, 맛이 매우 쓰거나 매워서 경구용으로 사용하기가 곤란하거나, 특정 조직 및 부위로의 전달이 용이하지 않는 등 여러 가지 요인에 의해서 그 사용이 제한되는 경우가 많이 있다.
예를들어, 물에 불용성 또는 난용성인 약물의 경우 높은 약리활성을 제공하기 위해서는 경구, 경피 투여시 우선 신속히 용출되어야 체내로 효율적인 흡수가 일어나고, 비례하여 혈액중의 약물농도가 증가하여 약효를 발휘하게 되는데 용해도가 불량한 경우 이런 목적을 적절히 달성할 수가 없다.
따라서 다양한 활성성분 가운데 안정성, 안전성, 용해도, 전달특성 등의 개선이 필요한 성분을 효과적으로 응용하기 위하여 여러가지 방법이 제시되어 왔다. 종래에 이런 문제들을 극복하기 위하여 알려진 대표적인 방법으로 염 형태의 물질을 제조하는 방법, 고분자 화합물이나 리간드를 결합시켜 복합체 또는 유도체를 만드는 방법, 고분자물질로 캡슐화하는 방법, 계면활성제를 이용하여 미셸을 형성시키는 방법, 고체 분산체를 제조하는 방법, 코어-쉘(core-shell) 형태의 복합체를 제조하는 방법, 리포좀(liposome)화 시키는 방법, 생분해성 고분자로 약물입자를 코팅하는 방법, 초임계 공정을 통한 활성성분의 나노입자를 제조하는 방법, 시클로덱스트린 (cyclodextrin)과 같은 포접화합물 (inclusion compound)을 이용하는 방법, 다공성 무기분체에 흡착시키는 방법등 수많은 방법들이 소개되어져 왔다.
예를들어, 대한민국 공개특허 1991-004755, 2001-0005852, 1985-7000107, 1991- 016333 및 2005-0008642에서는 피록시캄-사이클로덱스트린 복합체를 포함하는 약제학적 조성물이 개시되어 있다. 대한민국 공개특허 1998-0050581 및 USP 4,314,097에는 공중합체를 이용한 피록시캄 경피투여시스템에 대해서 공개하고 있으며, 대한민국 공개특허 1999-0072519에는 알코올성 하이드로겔을 이용한 피록시캄의 가용화에 대해서 기술하고 있다. 대한민국 공개특허 2003-0069373에는 L-아르기닌-피록시캄 복합체 함유 정제제조, 대한민국 공개특허 2003-0041577에는 사이클로텍스트린과 피록시캄의 고체분산체, 대한민국 공개특허 1986-001801에는 알코올, 카르복시폴리머, 셀룰로오스, PVP 를 이용한 하이드로겔형 국소용 소염조성물, 대한민국 공개특허 1990-0000869 및 USP-4,233,299 에서는 피록시캄, 메글루민(meglumine) 및 글루카민(glucamin)을 이용한 수용성염에 대해서 기술하고 있다. 대한민국 공개특허 2000-0013593에는 암모늄이온, 아민기, 피리딘기 및 피롤리딘기와 같은 수용화제와 피록시캄의 경피투여조성물, 대한민국 공개특허 1998-031601에는 폴리옥시 에틸렌계 물질을 이용한 마이크로에멀젼을 이용한 난용성 약물의 가용화 방법, EP-8430266에는 피록시캄염을 이용한 용해도 개선, EP 91114273A에는 폴리머겔 제형을 이용한 피록시캄의 생체이용율 개선 시스템, EP 88301417 및 GB 8803946에는 셀룰로오스 공중합체를 이용한 피록시캄의 방출제어가 기술되어 있다.
한편, 활성물질의 안정성등의 목적을 달성하기 위하여 무기물의 일종인 합성 및 천연 점토물질이 효과적으로 이용될 수 있다. 예를들어, 대한민국 공개특허 94- 0019301에는 벤즈이미다졸 유도체에 제올라이트, 벤토나이트 및 고팽윤성 점토에서 선택된 1 종 이상의 고팽윤성 무기물질을 첨가하여 형성되는 장용성 피복조성물, 대한민국 공개 특허 89-0001546에는 항궤양성활성을 갖는 벤즈이미다졸 및 그 유도체와 염기성 무기마그네슘염, 염기성 무기칼슘염, 또는 염기성 무기마그네슘 염 및 염기성 무기칼슘염을 함유하는 조성물 및 이를 제조하는 방법이 개시되어 있다.
대한민국 특허 공개번호 2004-0010747, US 특허 제 5,719,197 및 WO 2002/102390 에서는 경피약물 전달 시스템에 있어서 점토를 모약물/ 프로드러그 전달 속도를 감소시키지 않고 경피제제에서의 접착성을 개선하는 특성이 있음을 기술하고 있으며, 대한민국 특허 공개번호 10-2004-0073503 및 WO 2003/059263 에서는 안과용 및 이과용 약제학적 조성물에 있어서 합성 스멕타이트 점토의 첨가를 통한 점도, 유동 특성, 윤활성과 같은 유동학적 성질의 개선에 대하여 설명하고 있으며, US 특허 6,177,480 에서는 계면활성제에 의한 콘택트렌즈로 부터의 지질 점착물의 제거를 보조하는 콘택트 렌즈용 습윤제로서 합성 점토 물질(라포나이트TM)의 용도를 기술하고 있으며, US 특허 4,605,621 에서는 수분산계에서의 유기점토를 이용한 효소 복합체의 제조방법에 대하여 기술하고 있으며, USP 4,810,501에서는 수분산계에서의 카올린, 실리케이트와 같은 이온성 무기입자와 중성고분자 및 약물, 비타민, 미네랄 및 생리활성 물질의 복합체의 제조를 통해 활성물질의 서방특성의 조절에 대하여 설명하고 있으며, US 특허 6,180,378에서는 용액중에서 층상실리케이트 및 유기규소 화합물을 이용하여 효소와 같은 생리활성 단백질의 고정화를 통한 생리활성 특성의 개선을 설명하고 있으며, WO 2004/009120 A1에서는 용액상에서 난용성 약물과 점토 혼성체에 대하여 설명하고 있고, US 특허 5,840,336 에서는 친수성 약물의 소수성 고분자 지지체로의 균일한 분산을 통한 서방특성 개선을 위한 수화된 칼슘 실리케이트의 이용에 관하여 설명하고 있다.
한편, 피록시캄(Piroxicam)은 비스테로이드성 소염진통제로서 류마티스성 관절염, 골관절염, 근골격장애의 급성 통증 및 급성 통풍(acute gout)에 효과적인 진통 및 소염제로 사용되어 왔다.
이와 같은 피록시캄은 일반적으로 경구용으로 투여되어 왔으며, 경구투여시 강력한 치료효과를 나타내지만, 위장장애, 소화성 궤양과 같은 부작용을 일으키는 것으로 알려져 있다.
또한, 경구투여된 피록시캄은 초회경로(the first-pass route)로 대사되는데, 약물의 5%미만이 그대로 소변으로 배설되고 대사물의 활성이 매우 저조한 것으로 알려져 있다. 이에 비하여 패치형 경피전달계를 사용하면 초회효과를 피할 수 있고 체내 부작용을 거의 방지하면서 피록시캄을 지속적으로 일정량 만큼씩 간편하게 투여할 수 있다.
피록시캄을 경피투여하기 위해서는 종래 피록시캄 유효성분을 고농도로 기제에 함유시키거나 흡수촉진제를 사용하여 흡수량을 증대시키는 방법이 사용되어 왔다. 그러나, 이러한 방법은 피부에 자극을 줄 뿐만 아니라 과량의 약물로 인하여 재결정화가 일어나고, 이로 인해 피부투과가 저하되고 약효가 상실될 수 있다.
이에 본 발명의 목적은 피록시캄의 안정성, 안전성, 유효성분의 용출특성, 용해도, 분산성, 유동특성 및 경피투과성이 증가되고 재결정화가 방지되는 피록시캄-무기물 복합체를 포함하는 경피투여 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 피록시캄의 안정성, 안전성, 유효성분의 용출특성, 용해도, 분산성 및 경피투과성이 증가되고 재결정화가 방지되며 활성성분의 지속적인 경피투여가 유지되는 상기 피록시캄 무기물 복합체를 이용한 경피투여 패치시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 견지에 의하면,
팽윤성 점토의 층간에 피록시캄이 삽입된 피록시캄-무기물 복합체 0.1-25중량%, 점착성 고분자 물질 50-80중량% 및 흡수촉진제 0.1-25중량%를 포함하여 이루어지는 피록시캄의 경피투여 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 견지에 의하면,
본 발명의 피록시캄 경피투여 조성물을 이용한 피록시캄의 경피투여 패치시스템이 제공된다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명자들은 소염진통성분인 피록시캄의 경피투여시 유효약물의 재결정화 방지 및 물리적인 안정성을 높이기 위한 연구도중 피록시캄-무기물 복합체 및 특정한 흡수촉진제를 사용하므로써 피록시캄의 안정성, 안전성, 유효성분의 용출특성, 용해도, 분산성, 유동특성 및 경피투과성이 증가되고 재결정화가 방지됨을 발견하였다.
피록시캄-무기물 복합체는 팽윤성 점토물질의 격자층사이에 약제학적 활성성분인 피록시캄이 삽입되어 형성된 것이다. 본 발명에 사용되는 피록시캄-무기물 복합체 는 용액법 또는 건식법으로 제조된 어떠한 피록시캄-무기물 복합체가 사용될 수 있다.
피록시캄-무기물 복합체 제조시, 먼저, 용매분자가 점토물질의 층간 양이온에 배위되면서 층간삽입(intercalation)이 발생하게 되고, 이로 인하여 점토의 격자층의 확대, 즉 팽윤현상이 일어나게 된다. 점토의 이러한 독특한 층간 양이온의 존재와 팽윤 특성으로 인해 다양한 형태의 층간 삽입 반응(intercalation reaction)이 유도된다. 대표적으로 층간양이온과 유기양이온(예를들면, 알킬 암모늄 이온)의 이온교환 반응(ion exchange reaction)에 의해 유기물질이 점토의 격자층으로 삽입되어, 유기 점토(organo-clays) 복합체가 형성된다.
용액법에서는 전형적으로 점토를 물, 유기용매 또는 혼합용매에 분산시켜 물 또는 용매분자의 층간삽입에 의한 점토 격자층의 팽윤을 유도하여 층간거리 (basal spacing)를 확대한 후, 여기에 활성성분을 용해시킨 용액을 첨가하여 층간삽입 반응을 유도한다.
건식법에서는 용매를 사용하지 않거나, 혹은 용매법에서와 같이 과량의 용매를 사용하지 않고 활성성분이 점토의 층간에 삽입된다. 예를들어, 활성성분과 층간양이온을 가지는 2차원구조의 팽윤성 점토를 분쇄기에 투입하여 분쇄 및 혼합하므로써 점토의 층간에 활성성분이 삽입되어 복합체가 형성된다. 특히, 건식법은 피록 시캄과 같은 불용성 또는 난용성 활성성분을 분자수준으로 분포시킬 수 있고 또한, 높은 수율을 나타내므로 피록시캄-무기물 복합체 제조에 특히 바람직하다.
건식법에서 피록시캄-무기물 복합체는 상온, 상압에서 피록시캄과 무기물(점토물질)을 분쇄, 혼합하거나, 또는 분쇄, 혼합시 시스템을 가열하거나, 진공으로 하거나, 가압하거나, 타정(pelleting)하여 가온 또는 가압하여 제조할 수 있다. 상기 분쇄, 혼합공정은 약 5분 ~ 48 시간동안 행할 수 있다. 5분 미만이면 피록시캄이 점토의 격자층에 충분히 삽입되지 않고, 48시간을 초과하면 약물인 피록시캄의 재응집에 의한 결정화가 발생할 수 있는 우려가 있고, 반응시간이 길어짐에 따라　에너지소요가 증가하고, 생산단가가 상승하는 점에서 바람직하지 않다.
상기 상온, 상압에서 분쇄, 혼합하는 경우에, 분쇄, 혼합단계 후에 임의로 열처리 단계를 추가로 행할 수 도 있다. 상기 분쇄, 혼합단계 또는 추가적인 열처리단계는 300℃이하, 바람직하게는 40℃~300℃에서 행할 수 있다. 300℃를 초과하면 피록시캄이 열에 의해 분해 및 변성되기 때문이다. 또한, 분쇄, 혼합시 원치 않은 발열이 발생하거나, 피록시캄의 입자크기가 매우 크거나, 피록시캄과 점토물질의 혼합율이 극히 저조한 경우 이를 보완하기 위하여 약간의 용매를 첨가하여 분쇄, 혼합하는 것이 바람직하다. 이때 용매는 점토물질과 피록시캄의 전체 혼합물의 총 중량보다 크지 않은 양, 구체적으로는 전체 혼합물 총량의 100wt%를 초과하지 않는 범위에서 사용할 수 있다.
용매로는 물, 유기용매 또는 이들의 혼합용매, 이로써 한정하는 것은 아니나, 상기 분쇄 및 가온과정에 의하여 증발할 수 있을 정도의 비점을 갖는 용매, 예를들어, 물, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세틸아세톤, 메틸렌클로라이드 등이 사용될 수 있다.
예를들어, 상기 피록시캄-무기물 복합체는 대한민국 특허출원 2004-92041에 기술되어 있는 방법으로 제조될 수 있다.
상기 피록시캄-무기물 복합체에서 무기물로는 2차원적인 층상구조를 갖고 있으며 특이한 층간 반응성(interlayer reactivity)을 나타내는 팽윤성 점토 물질이 사용될 수 있다. 상기 점토물질은 합성 또는 천연 점토일 수 있다.
상기 2차원적인 층상구조는 한 층의 두께가 1~2nm로, 이러한 층상 점토물질의 층간에 활성성분, 즉 피록시캄을 도입하는 경우, 활성성분은 분자수준의 분산이 이루어진 상태로 나노미터 크기의 무기격자 층에 의하여 규칙적으로 캡슐화되는 형태를 갖게 된다. 또한, 상기와 같은 층상구조를 갖는 점토물질의 층간에 도입된 활성성분 분자는 예를들어, 이온교환을 통한 음전하의 무기격자층과 양전하의 활성성분과의 정전기적 상호작용(electrostatic interaction), 무기격자층 간에 존재하는 양이온과 활성성분 분자의 층간착체 형성 (interlayer complexation) 작용, 무기격자 층간에 존재하는 물 또는 수산기(hydroxyl group)와 활성성분에 존재하는 수소 원소와의 수소결합(hydrogen bond), 무기격자층에서 활성성분으로 또는 활성성분에서 무기 격자층으로의 전하이동(charge transfer)에 의한 상호작용, 소수성 층간물질과 소수성 활성성분과의 반데르발스(van der Waals) 상호작용, 극성 무기격자층과 극성 활성성분과의 전하쌍극자 (electric dipole interaction) 상호작용 등과 같은 다양한 상호작용에 의하여 점토의 층간에 도입된 활성성분 분자가 안정화된다. 상기 팽윤성 점토물질은 구체적으로는 실리케이트, 보다 바람직하게는 (알루미나) 실리케이트 일 수 있다. 보다 구체적으로 이온 교환능이 있는 스멕타이트(smectite)계 점토가 사용될 수 있다.
스멕타이트계 점토로는 몬모릴로나이트(montmorillonite), 벤토나이트(bentonite), 헥토라이트(hectorite), 플루오로헥토라이트(fluorohectorite), 논트로나이트(nontronite), 베이델라이트(beidellite), 사포나이트(saponite), 버미큘라이트(vermiculite), 렉토라이트(rectorite), 플루오로마이카(fluoromica) 및 팽윤성 운모(mica)로 구성되는 그룹의 다양한 팽윤성 점토들 중 하나 또는 그 이상을 선택 혼합하여 사용할 수 있다.
상기 점토는 점토 입자의 모양 및 크기, 양이온 교환능(CEC; cation exchange capacity) 등에는 특별한 제한은 없으나 입자의 모양은 구형, 침상 또는 판상, 입자의 크기는 10 마이크로미터 이하, 양이온 교환능은 60 ~ 200 meq./100g이 효율적인 반응을 위하여 바람직하게 적용될 수 있다.
상기 점토화합물의 층간 양이온은 특히 제한되는 것은 아니나, Na+, K+, Li+, NH4 +, H+, Ag+, Ca2 +, Mg2 +, Co2 +, Ni2 +, Fe2 +, Zn2 +, Mn2 +, Cu2 +, Al3 +, Fe3 + 등, 보다 바람직하게는 H+, Ca2 +, Mg2 +, Ni2 +, Zn2 +, Cu2 +, Al3 +, Fe3 +이 층간양이온으로 존재하는 것이 좋다.
상기 점토 화합물은 또한, 피복시캄-무기물 복합체 제조에 사용되기 전에, 점토화합물의 층간 및/또는 표면을 개질하여 사용될 수 있다. 개질에는 암모늄염등, 유기규소화합물, 다핵금속화합물 또는 금속산화물 나노입자등이 사용될 수 있다.
구체적으로, 상기 점토화합물의 표면 및/또는 층간을 테트라데실아민(tetradecylamine), 헥사데실아민(hexadecylamine), 옥타데실아민(octadecylamine)과 같은 아민류 및　 그 염류, 디메틸디스테아릴암모늄(dimethyldistearylammonium), 트리메틸테트라데실 암모늄(trimethyltetradecyl ammonium), 트리메틸헥사데실 암모늄(trimethylhexadecyl ammonium), 트리메틸옥타데실 암모늄(trimethyloctadecyl ammonium), 벤질트리메틸 암모늄(benzyltrimethyl ammonium), 벤질트리에틸 암모늄(benzyltriethyl ammonium), 페닐트리메틸 암모늄(phenyltrimethyl ammonium)과 같은 알킬 및 방향족 4급 암모늄, 기타 양이온성 계면활성제 및 양이온성 고분자 등으로 미리 개질한 것일 수 있다. 상기 층간개질된 점토물질은 피록시캄의 층간삽입시 발생하는 입체장애(steric hinderance)를 감소시켜 피록시캄의 층간삽입 반응이 효율적으로 일어날 수 있게 해주는 장점을 갖는다.
또한, 상기 점토물질은 점토물질의 표면 및/또는 층간을 테트라메톡시 실리케이트(tetramethoxy silicate), 테트라에톡시실리케이트(tetraethoxysilcate), 프로필트리메톡시실리케이트(propyltrimethoxysilicate), 옥틸트리에톡시실리케이트(octyltriethoxysilicate), 아미노실란(aminosilane) 등의 유기규소 화합물로 전체 또는 일부가 미리 개질된 것일 수 있다. 상기 유기규소 화합물로 개질된 점토 물질은 피록시캄의 층간삽입 반응시 반응의 효율을 증가시킨다.
상기 점토물질은 점토물질의 층간이 양이온성 다핵금속화합물 (polynuclear metal complex) 또는 금속산화물 나노입자로 가교화되어 있는 것이 사용될 수 있다. 예를들어, 철수산화물 클러스터 {[Fex(OH)y]z+}나 알루미늄 클러스터 {[Al1304(OH)24]7+}등의 대표적인 양이온성 다핵금속 화합물이 점토층 사이의 나트륨이온과 이온교환반응된 것으로 이를 가교화 점토라 한다.
다핵금속화합물로는 Al13O4(OH)24(H2O)12 7+, Si(아세틸아세톤)+ (Si(acetylaceton)+), [Bi6(OH)12]6+,　Fe3(OH)4 5+, Zr4(OH)8 .H2O]8+, (TiO)2(OH)8 4+, [Fe3O(CH3COO)6]+등과 같이 금속이온과 수산화물 또는 무기수산화물 클러스터 화합물 또는 유기금속 클러스터 화합물로 양이온특성을 나타내는 물질이 바람직하게 이용될 수 있다.　무기수산화물 클러스터의 예로는 Al13O4(OH)24 7+　와 같은　알루미늄수산화물 클러스터, Zr4(OH)14 2+ 와 같은 지르코늄수산화물 클러스터, (TiO)2(OH)8 4+와 같은 티타늄수산화물 클러스터, Fex(OH)y z+ 와 같은 철수산화물 클러스터, [SiO2-TiO2]z+, [{Al13O4(OH)(24-n)} -{OSi(OH)3}n ]7+, [SiO2-Fex(OH)y]z+ 와 같은 복합금속수산화물 클러스터, [Fe3(OCOCH3)6]1+ 와 같은 유기금속클러스터 등이 포함된다. 상기 식중에서, x,y,z 및 n 값은 각각 금속들의 중합된 정도를 나타내며 이러한 중합도는 금속 고유한 특성으로 pH, 온도, 농도의 변수등에 조건에 따라 변화될 수 있으며, 이 기술분야의 기술자에게 일반적으로 알려져 있는 범위의 것이 사용될 수 있다.
금속산화물 나노입자로는 Al2O3, TiO2, SiO2, Fe2O3, ZrO2 의 단독 및 하나 이상의 혼합물로 이루어진 금속산화물 나노입자가 사용될 수 있다. 이와 같이 다핵금속화합물이나 금속산화물 나노입자의 층간삽입 반응을 통하여 점토의 층간을 개질 하는 경우, 점토의 격자층과 층사이의 거리가 0.5~10 nm 범위에서 확대되기 때문에 건식고상 반응시 활성성분의 입체적인 장애를 감소시켜 용이하게 층간으로 삽입이 가능하고, 점토의 비표면적 및 다공도가 증가하여 활성성분의 담지량이 증가되며, 활성성분의 안정성을 더욱 증가시킬 수 있고, 활성성분의 서방특성을 더욱 정밀하게 조절할 수 있는 특징을 구현할 수 있다.
상기 점토물질은 피록시캄-무기물 복합체 제조에 사용하기 전에 필요에 따라, 열처리하여 층간에 함유되어 있는 수분 또는 용매량등을 조절할 수 있으나, 반드시 요구되는 것은 아니다.
피록시캄-무기물 복합체 제조시 점토물질과 피록시캄의 혼합비율은 최종적으로 요구되는 피록시캄의 함량에 따라 정해질 수 있으나, 팽윤성 점토와 피록시캄의 중량비가 1:0.1~10, 바람직하게는 1:1~3인 것이 좋다. 점토와 활성성분의 중량비가 상기 범위의 하한값보다 작으면 피록시캄의 층간삽입에 의한 장점을 실질적으로 달성할 수 없고, 상기 범위의 초과하는 경우에는 미반응 피록시캄의 존재비율이 높아져 역시 층간삽입형 피록시캄-무기물 복합체에서 이루고자 하는 다양한 장점을 실질적으로 기대하기 어려워진다.
이와 같이 분자수준으로 형성된 피록시캄-무기물 복합체는 다음과 같은 다양한 특성을 나타낸다. 첫째, 피록시캄이 분자수준으로 분포되므로 물 또는 유기용매 에서의 용해도가 비약적으로 증가된다. 둘째, 분자 수준에서 피록시캄과 무기격자층이 상호작용을 하고 있기 때문에 피록시캄 간의 응집에 의한 물질의 재결정화(recrystallization)가 방지된다. 셋째, 피록시캄을 둘러싸고 있는 무기격자층에 의해 외부환경, 즉, 열, 빛, 산소, 습기, 염기 등에 의한 피록시캄의 분해, 변성, 파괴가 방지되어 피록시캄의 안정성이 향상된다. 넷째, 무기격자층에 의하여 캡슐화되어 있는 피록시캄은 이온교환, 농도차 등에 의하여 천천히 방출되는 서방특성이 있기 때문에 피록시캄의 급격한 방출 또는 피부와의 직접접촉에 따른 독성, 부작용, 자극을 현저히 낮추어 주는 특징을 나타낸다. 다섯째, 피록시캄이 무기 격자층으로부터 서서히 방출되기 때문에, 약효의 지속성을 부여할 수 있는 장점을 갖는다. 여섯째, 피록시캄 입자의 표면특성이 무기 격자층에 의하여 개질되기 때문에 물에서의 분산성, 또는 특히 용매시스템에서의 분산성을 비교적 자유롭게 조절할 수 있다.
상기와 같은 무기 매트릭스내에 분포되어 있는 약제학적 활성성분 분자는 외부에서 공급되는 이온성 물질에 의해 치환되어 천천히 용출되는데, 피부상에서 약물의 용출 역시 피부상 또는 피부 조직내에 존재하는 다양한 형태의 양이온성 물질과 약물분자와의 치환반응이 용출에 기본적인 메커니즘이다. 특히, 피부의 경우는 땀(NaCl), 피부노폐물(유기산 등의 유기물)에 의해 약물 방출이 유도된다.
따라서, 상기 피록시캄-무기물 나노복합체를 이용하여 패치(patch) 시스템으 로 제형화하면 피록시캄의 안정성이 크게 향상되고 패치내 약물의 재결정화가 억제되며, 낮은 유효약물 농도로도 투과성 높은 제형을 설계할 수 있다.
본 발명의 구현에 있어서, 상기 피록시캄-무기물 복합체를 포함하는 경피투여 조성물이 제공된다.
본 발명에 의한 피록시캄 경피투여 조성물은 소염진통 작용을 하는 약제학적 활성성분으로써 피록시캄과 흡수촉진제, 점착성 고분자등을 포함하여 이루어진다. 약제학적 유효성분인 피록시캄은 무기물의 층간에 피록시캄이 삽입된 상기 피록시캄-무기물 복합체로 제공된다.
피록시캄-무기물 복합체는 소염진통효과를 나타내는 약제학적 활성유효성분으로 패치시스템에서 기질(매트릭스)층을 형성하는 피록시캄 경피투여 조성물에 0.1-25중량%가 되도록 포함된다. 복합체의 함량이 0.1중량% 미만이면, 소염진통효과가 미비하며, 25중량%를 초과하면 패취의 안정성 측면에서 재결정화 문제가 생길 수 있으므로 바람직하지 않다.
흡수촉진제는 활성성분의 피부침투 효과를 증진시켜 주기 위해 사용되는 것으로, 세테아릴 에틸헥사노에이트(cetearyl ethylhexanoate), 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate), 폴리에틸렌 글리콜-8 글리세릴 리놀레이트(polyethylene glycol-8 glyceryl linoleate) 및 폴리프로필렌 글리콜 모노라우레이트(polypropylene glycol monolaurate)로 구성되는 그룹으로부터 선택된 최소 일종 이상의 화합물이 사용될 수 있다. 상기 흡수촉진제는 패치 시스템에서 기질층으로 사용되는 피록시캄 경피투여 조성물중에 0.1~25중량%로 함유된다. 흡수촉진제의 함량이 0.1중량% 미만이면 활성성분의 피부침투 증진효과가 없으며, 25중량%를 초과하면 점착성이 저하되고 패치 시스템에서 매트릭스 형태를 유지하기 어려워진다.
상기 흡수 촉진제는 일반적으로 사용되는 다른 흡수촉진제에 비하여 피록시캄에 대하여 현저하게 향상된 피부 흡수율을 나타내는 것이다. 이러한 흡수 촉진제를 사용하므로써 상기 피록시캄 경피투여 조성물을 이용한 패치제에서 활성성분의 피부투과 흡수효과가 극대화된다.
점착성 고분자물질은 활성성분의 운반체 역할 및 저장기능을 할 뿐만 아니라, 패치시스템에서 피부에 점착하여 기질층을 피부에 단단히 고정시키면서 피부와의 접촉면에서는 좋은 확산성을 부여하는 역할을 한다.
상기 점착성 고분자물질은 피록시캄 경피 투여 조성물중에 50~80중량% 함유될 수 있다. 점착성 고분자의 함량이 50중량%미만이면 약제학적 활성유효성분의 운반과 저장능력이 적을 뿐만 아니라 점착성 및 유효성분의 확산성이 떨어져서 피부에 부 착시 사용효율이 크게 저하되는 문제가 있으며, 80중량%를 초과하면 상대적으로 약제학적 활성유효성분의 함량이 적어져 경피투여 효과가 저하되며, 또한, 흡수촉진제등의 성분함량이 또한 상대적으로 적어지므로 투여효과가 나빠지는 문제가 있다.
점착성 고분자 물질로는 의약적으로 사용이 가능한 압력감수성 점착성 성분으로서 수계 또는 유기용매계 물질들이 사용될 수 있다. 점착성 고분자 물질은 특히 한정되는 것은 아니며, 이 기술분야에서 패치제의 기질층 제조에 일반적으로 사용되는 점착성 고분자 물질로부터 적합하게 선택하여 사용할 수 있다. 예를들어, 아크릴계 수지와 유기용매 물질이 배합된 시판되는 것등이 사용될 수 있으며, 아크릴 자체-경화 PSA(National Starch & Chemical제품, DURO-TAK 2677) 등이 사용될 수 있다.
상기 피록시캄 경구투여 조성물에는 이 기술분야에서 일반적으로 사용되는 용해제, 용해보조제, 분산제, 흡수보조제 및 기타 다른 약학적 활성성분등이 피록시캄 활성유효성분과의 반응성, 친화성등을 고려하여 일반적으로 사용되는 범위에서 필요에 따라 적합하게 선택하여 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 견지에 있어서, 본 발명에 의한 경피투여 조성물을 이용한 피록시캄의 경피투여 패치 시스템이 제공된다. 본 발명의 경피투여 패치 시스템을 피부에 부착하므로써 피록시캄-무기물 복합체를 포함하는 기질(매트릭스)로 부터 피록시캄 활성성분이 경피투여된다.
도 1에 본 발명에 의한 피록시캄 경피투여 패치시스템을 도시하였다. 도시한 바와 같이 본 발명의 패치 시스템은 배면층(1), 박리층(2) 및 박리층과 배면층 사이의 기질(매트릭스)층(3)을 포함하여 이루어진다. 상기 기질층(3)은 본 발명의 피록시캄 경피투여 조성물로 형성된다.
종래의 피록시캄 함유 패치에서는 적절한 약물의 투과도를 확보하기 위해 결정이 석출되지 않는 한도내에서 고농도의 피록시캄 약물을 함유하여야 하지만, 본 발명은 무기물-피록시캄의 나노복합체를 패치시스템에 적용함으로써 낮은 약물 농도로도 높은 투과도를 나타내는 패치시스템을 제조할 수 있다.
상기 기질층(3)은 필요에 따라, 단층 또는 2이상의 다층으로 형성될 수 있다. 기질층이 2이상의 다층으로 형성되는 경우, 각각의 층에서 활성성분의 방출속도를 달리하도록 기질층이 형성될 수 있다. 예를들어, 도 1의 패치 시스템은 3층의 기질층으로 이루어진 것이다.
비투과성 배면층(1)은 기질층(3)의 활성성분이 투과되지 않는 재질로 이 분야에서 일반적으로 사용되는 것이 사용될 수 있다. 이로써 한정하는 것으로 아니며, 예를들어 폴리우레탄 필름 혹은 폴리에틸렌필름이 사용될 수 있다.
배면층(1)위에 기질층(3)을 단층 또는 다층으로 형성한 후 박리층(2)을 붙인다. 박 리층(2) 또한, 일반적으로 사용되는 것이 사용될 수 있으며, 특히 한정되는 것은 아니다. 예를들어, 플루오로중합체 코팅된 폴리에스테르 필름(3M-Scotchpak 1022) 혹은 실리콘 박지 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 패치시스템을 피부에 부착하여 사용시, 기질층(3)에 포함되어 있는 피록시캄-무기물 복합체에서 피록시캄이 치료학적으로 유효한 양으로 방출되어 경피투여된다.
본 발명의 패치 시스템에서 피록시캄은 피록시캄-무기물 복합체로서 기질층에 포함되므로 분산성, 안정성, 용해성이 뛰어나고, 재결정화가 방지될 뿐만 아니라, 상기 흡수촉진제의 작용에 의해 우수한 흡수성 및 피부투과성을 나타낸다.
따라서, 적은 활성유효성분이 사용되는 경우에도 우수한 소염진통효과를 나타내며, 피부에 대한 자극이 최소화되어 부작용이 방지된다. 또한, 패치를 부착하고 있는 동안 피록시캄 활성성분이 지속적으로 경피투여된다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 보다 상세하게 설명한다. 다만, 본 발명이 다음의 실시예로 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1 : 피록시캄-무기물 복합체의 제조 (건식법)
제약용으로 허용된 무기층상규산염인 마그네슘 실리케이트 (Magnabrite F, AMCOL, USA, 평균입경 ~ 1.2㎛)를 120℃에서 12시간 건조시킨 후 150g을 칭량하였다. 여기에 피록시캄 50g을 정량하여 첨가한 다음 피록시캄의 용해를 위해 아세톤 200g을 첨가하였다. 무기물-피록시캄-아세톤 혼합물을 1 L의 볼밀 용기에 넣고 지르코니아 볼 300g을 충진시켰다. 이어서 볼밀기기에서 350 rpm으로 회전시키면서 1시간동안 반응물을 균일하게 혼합하였다. 1시간 동안 혼합 후 볼밀용기의 한쪽 끝에서 100℃로 예열된 질소기체를 분당 1 L의 속도로 용기내로 공급하여 피록시캄 분자가 층상규산염의 층간으로 삽입반응되도록 하였다. 이때 총 반응시간을 2시간으로 하였다. 반응이 종료되면 100 메쉬(mesh)의 표준망체를 이용하여 지르코니아 볼을 제거하고 최종적으로 피록시캄-무기물 복합분체를 얻었다.
상기 제조된 피록시캄-무기물 복합분체는 피록시캄 분자의 층간삽입에 의한 특정 X-선 회절선(2θ~4°)을 나타내고 피록시캄의 함량은 25wt%였다.
실시예 2 : 피록시캄-무기물 복합체의 제조 (건식법)
제약용으로 허용된 무기층상규산염인 마그네슘 실리케이트 (Magnabrite F, 평균입경 ~ 1.2㎛)를 120℃에서 12시간 건조시킨 후 100g을 칭량하였다. 여기에 피록시캄 100g을 정량하여 첨가한 다음 피록시캄의 용해를 위해 아세톤 200g을 첨가하였다. 무기물-피록시캄-아세톤 혼합물을 1 ℓ의 볼밀 용기에 넣고 지르코니아 볼 300g을 충진시켰다. 이어서 볼밀기기에서 350 rpm으로 회전시키면서 1시간동안 반응물을 균일하게 혼합하였다. 1시간 동안 혼합 후 볼밀용기의 한쪽 끝에서 100℃로 예열된 질소기체를 분당 1 L의 속도로 용기내로 공급하여 피록시캄 분자가 층상규산염의 층간으로 삽입반응되도록 하였다. 이때 총 반응시간을 2시간으로 하였다. 반응이 종료되면 100 메쉬(mesh)의 표준망체를 이용하여 지르코니아 볼을 제거하고 최종적으로 피록시캄-무기물 복합분체를 얻었다.
상기 제조된 피록시캄-무기물 복합분체는 피록시캄 분자의 층간삽입에 의한 특정 X-선 회절선(2θ~3.8°)을 나타내고 피록시캄의 함량은 50wt%였다.
실시예 3 : 피록시캄-무기물 복합체의 제조 (용액법)
제약용으로 허용된 무기층상규산염인 마그네슘 실리케이트 (Magnabrite F, AMCOL, USA, 평균입경 ~ 1.2㎛)를 50g을 정량한 후, 증류수 2.5 ℓ과 에탄올 2 ℓ　를 혼합한 용매를 사용하여 삼각플라스크에 분산시켰다. 한편, 피록시캄 16.6g을　에탄올 500ml에 용해시켰다. 점토 분산액을 60℃ 항온조에서 30분간 혼합한 후 피록시캄 용액을 천천히 첨가하였다. 2N-HCl 용액을 170~200ml 사용하여 pH를 1.5로 적정하였다. 적정이 끝난 시료는 실리콘 마개를 이용하여 삼각플라스크 입구를 막고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 교반이 끝난 시료는　증류수/에탄올 (50/50 부피비)를 사용하여 3번 세척한다.　합성된 시료는 100℃ 전기송풍오븐(electric convection oven)에서 12시간 동안 건조하여 피록시캄-무기물 복합체를 얻었다.
실시예 4 : 패치제의 제조
하기 표에 나타낸 유효약물인 피록시캄-무기물 복합체, 용해보조제, 분산제, 흡수 촉진제등을 충분히 혼합한 후, 에틸아세테이트에 용해시킨 Kollidon SR과 DuroTak 2677를 45:55의 중량비율로 혼합한 점착성 고분자 용액을 가하여, 10분간 혼합한 후, 기포를 제거하였다.
이 혼합물을 3M-Scotchpak 1022TM 박리층에 1.3mm 두께로 도포한 후, 70℃에서 24시간 건조하여 휘발성 용매를 모두 제거한 다음 그 위에 폴리우레탄 필름을 접착시켰다. 그 후, 20㎠ 크기로 절단하여 최종 제품을 얻었다.
실시예 4
피록시캄-무기물 복합체(실시예 1, 25wt%) 15 중량%
Crodamol CAP (1) 10 중량%
Eutanol GM (2) 2 중량%
폴리소르베이트 80 (2) 4 중량%
올레인산 (2) 1 중량%
점착성 고분자 68 중량%
(1) Crodamol CAPTM은 세테아릴 에틸헥사노에이트와 이소프로필 미리스테이트의 혼합물로서 흡수촉진제로 사용됨.
(2) Eutanol GMTM, 폴리소르베이트 80 및 올레인산은 용해보조제 및 분산제로 복합적으로 작용함.
실시예 5 : 패치제의 제조
하기 표에 나타낸 유효약물인 피록시캄-무기물 복합체, 용해보조제, 분산제, 흡수 촉진제등을 충분히 혼합한 후, 에틸아세테이트에 용해시킨 Kollidon SR과 DuroTak 2677를 45:55의 중량비율로 혼합한 점착성 고분자용액을 가하여, 10분간 혼합한 후, 기포를 제거하였다.
이 혼합물을 3M-Scotchpak 1022TM 박리층에 1.3mm 두께로 도포한 후, 70℃에서 24시간 건조하여 휘발성 용매를 모두 제거한 다음 그 위에 폴리우레탄 필름을 접착시켰다. 그 후, 20㎠ 크기로 절단하여 최종 제품을 얻었다.
실시예 5
피록시캄-무기물 복합체 (실시예2, 50wt%) 15 중량%
Crodamol CAP (1) 10 중량%
Eutanol GM(2) 2 중량%
폴리소르베이트 80(2) 4 중량%
올레인산(2) 1 중량%
점착성 고분자 68 중량%
(1) Crodamol CAP TM 은 세테아릴 에틸헥사노에이트와 이소프로필 미리스테이트의 혼합물로서 흡수촉진제로 사용됨.
(2) Eutanol GMTM, 폴리소르베이트 80 및 올레인산은 용해보조제 및 분산제로 복합 적으로 작용함.
실시예 6 : 패치제의 제조
하기 표에 나타낸 유효약물인 피록시캄-무기물 복합체, 용해보조제, 분산제, 흡수 촉진제등을 충분히 혼합한 후, 에틸아세테이트에 용해시킨 Kollidon SR과 DuroTak 2677을 45:55의 중량비율로 혼합한 점착성 고분자용액을 가하여, 10분간 혼합한 후, 기포를 제거하였다.
이 혼합물을 3M-Scotchpak 1022TM 박리층에 1.5mm 두께로 도포한 후, 70℃에서 24시간 건조하여 휘발성 용매를 모두 제거한 다음 그 위에 폴리우레탄 필름을 접착시켰다. 그 후, 20㎠ 크기로 절단하여 최종 제품을 얻었다.
실시예 6
피록시캄-무기물 복합체 (실시예 1, 25wt%) 15 중량%
Lauroglycol 90 (3) 11 중량%
Eutanol GM (2) 1 중량%
폴리소르베이트 80 (2) 2 중량%
점착성 고분자 71 중량%
(3) Lauroglycol 90 TM은 프로필렌 글리콜 모노라우레이트로서 흡수촉진제로 사용됨.
(2) Eutanol GMTM 및 폴리소르베이트 80은 용해보조제 및 분산제로 복합적으로 작용 함.
실시예 7 : 패치제의 제조
하기 표에 나타낸 유효약물인 피록시캄-무기물 복합체, 용해보조제, 분산제, 흡수 촉진제등을 충분히 혼합한 후, 에틸아세테이트에 용해시킨 Kollidon SR과 DuroTak 2677를 45:55의 중량비율로 혼합한, 점착성 고분자용액을 가하여, 10분간 혼합한 후, 기포를 제거하였다.
이 혼합물을 3M-Scotchpak 1022TM 박리층에 1.5mm 두께로 도포한 후, 70℃에서 24시간 건조하여 휘발성 용매를 모두 제거한 다음 그 위에 폴리우레탄 필름을 접착시켰다. 그 후, 20㎠ 크기로 절단하여 최종 제품을 얻었다.
실시예 7
피록시캄-무기물 복합체 (실시예2, 50wt%) 15 중량%
Lauroglycol 90 (3) 11 중량%
Eutanol GM(2) 1 중량%
폴리소르베이트 80(2) 2 중량%
점착성 고분자 71 중량%
(3) Lauroglycol 90 TM 은 프로필렌 글리콜 모노라우레이트로서 흡수촉진제로 사용됨.
(2) Eutanol GMTM 및 폴리소르베이트 80은 용해보조제 및 분산제로 복합적으로 작용 함.
실시예 8 : 패치제의 제조
하기 표에 나타낸 유효약물인 피록시캄-무기물 복합체, 용해보조제, 분산제, 흡수 촉진제등을 충분히 혼합한 후, 에틸아세테이트에 용해시킨 Kollidon SR과 DuroTak 2677를 45:55의 중량비율로 혼합한, 점착성 고분자용액을 가하여, 10분간 혼합한 후, 기포를 제거하였다.
이 혼합물을 3M-Scotchpak 1022TM 박리층에 1.5mm 두께로 도포한 후, 70℃에서 24시간 건조하여 휘발성 용매를 모두 제거한 다음 그 위에 폴리우레탄 필름을 접착시켰다. 그 후, 20㎠ 크기로 절단하여 최종 제품을 얻었다.
실시예 8
피록시캄-무기물 복합체 (실시예 1, 25wt%) 15 중량%
프로필렌 글리콜 -8 글리세릴 리놀레이트(4) 10 중량%
Eutanol GM(2) 1 중량%
폴리소르베이트 80 (2) 1 중량%
올레인산(2) 2 중량%
점착성 고분자 71 중량%
(4) 흡수촉진제로 사용됨.
(2) Eutanol GMTM, 폴리소르베이트 80 및 올레인산은 용해보조제 및 분산제로 복합적으로 작용함.
실시예 9 : 패치제의 제조
하기 표에 나타낸 유효약물인 피록시캄-무기물 복합체, 용해보조제, 분산제, 흡수 촉진제등을 충분히 혼합한 후, 에틸아세테이트에 용해시킨 Kollidon SR과 DuroTak 2677를 45:55의 중량비율로 혼합한, 점착성 고분자용액을 가하여, 10분간 혼합한 후, 기포를 제거하였다.
이 혼합물을 3M-Scotchpak 1022TM 박리층에 1.5mm 두께로 도포한 후, 70℃에서 24시간 건조하여 휘발성 용매를 모두 제거한 다음 그 위에 폴리우레탄 필름을 접착시켰다. 그 후, 20㎠ 크기로 절단하여 최종 제품을 얻었다.
실시예 9
피록시캄-무기물 복합체 (실시예 2, 50wt%) 15 중량%
폴리에틸렌 글리콜 -8 글리세릴 리놀레이트(4) 10 중량%
Eutanol GM(2) 1 중량%
폴리소르베이트 80(2) 1 중량%
올레인산(2) 2 중량%
점착성 고분자 71 중량%
(4) 흡수촉진제로 사용됨.
(2) Eutanol GMTM, 폴리소르베이트 80 및 올레인산은 용해보조제 및 분산제로 복합적으로 작용함.
실험예 1 : 피부흡수시험
제조된 피록시캄 패치의 피부흡수도를 측정해보기 위하여 무모 마우스(hairless mouse)피부를 이용한 피부흡수시험을 실시하였다. 무모마우스의 피부를 실험 직전에 적출하여 플란쯔 타입의 확산기구(Frans-type diffusion cell)의 중간에 각질층 부분이 위로 향하도록 피부를 고정하였다. 리셉터에는 30% PEG 용액을 넣고, 37℃로 유지시키며 마그네틱 교반기로 600rpm의 교반속도로 일정하게 교반하였다. 상기 실시예 4 및 6에서 제조한 패치를 피부에 부착시킨 후, 2, 4, 6, 12, 18, 24시간 경과시 리셉터 부분의 용액을 채취하고 채취한 양만큼의 새로운 완충용액을 보충해주었다. 채취한 시료중의 피록시캄 농도는 액체크로마토 그래피 (HPLC)로 측정하였다. 분석조건은 다음과 같다.
< 분석조건 >
컬럼 : Zorbox Eclipse C18 5um
이동상 : 증류수/아세토니트릴/초산 = 497.5/500/2.5 부피비
유속 : 1.0 ㎖/분
검출기 : 자외선 360nm
상기 방법 및 분석조건으로 시판제품인 트라스트, 실시예 4 및 6의 패치제의 약물함량, 피부흡수정도를 측정하여 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1]
구분 트라스트 실시예4 실시예6
패치제중 피록시캄 함량 7.5wt% 3.75wt% 3.75wt%
Flux(㎍/㎠/h) 1.58 ± 0.13 3.23 ± 0.65 2.87 ± 0.37
상기 표 1의 결과에 따르면, 트라스트와 실시예 4, 6에서 제조된 패치의 투과도를 비교한 결과, 패치제 중 유효약물인 피록시캄의 함량이 낮음에도 투과도가 트라스트 대비 2배 이상 높게 나타나는바 피록시캄-무기물 복합체 형성으로 인한 투과도 증가를 확인하였다.
실험예 2. 안정성 실험
실시예 4 및 6에서 제조된 패치제를 밀봉, 차광된 상태로 40℃, 상대습도 75%의 가속조건에서 보관하여, 6개월간 패치의 재결정화 상태를 체크하면서, 패치의 투과도를 테스트하였으며, 그 결과는 도 2에 나타내었다. 도 2로부터 본 발명에 의한 피록시캄 경피투여 조성물을 이용한 패치제는 6개월 경과시에도 안정성 있는 투과성을 나타냄을 알 수 있다.
실험예 3. 혈중농도측정
상기 실시예 4, 실시예 6와 현재 시판중인 트라스트 각각에 대하여 토끼 (NZW, 수컷, 2~3Kg)를 대상으로 비교혈중농도를 실험하였다.
실험에 사용한 패치는 트라스트와 동일한 면적(20㎠)을 갖는 패치로 제조하여 실험하였다. 실험 방법으로는 등부위의 피모를 실험 하루 전에 제거한 다음, 각각의 패치를 등부위에 부착하여 48시간동안 일정 간격으로 채혈하였다. 채혈한 혈액은 원심분리한 후, 혈장을 취하였으며 분석은 고성능 액체크로마토그래피로 측정하고 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에 도시한 바와 같이, 본 발명에 의한 실시예 4 및 6의 패치제가 트라스트에 비하여 시간경과시 우수한 경피투과도를 나타내었다.
피록시캄-무기물 복합체 및 특정한 흡수촉진제를 포함하는 본 발명의 경피투여 조성물 및 패치시스템은 피록시캄이 점토물질의 층간에 분자수준으로 분산되어 존재하므로 분산성, 안정성, 용해성이 뛰어나고, 재결정화가 방지되며, 우수한 흡수성 및 피부투과성을 나타낸다. 따라서, 적은 활성유효성분이 사용되는 경우에도 우수한 소염진통효과를 나타내며, 피부에 대한 자극이 최소화되어 부작용이 방지되고, 패치를 부착하고 있는 동안 피록시캄 활성성분이 지속적으로 경피투여된다.

Claims (20)

  1. 실리케이트로 된 팽윤성 점토의 층간에 피록시캄이 삽입된 피록시캄-무기물 복합체 0.1-25중량%, 아크릴계 수지의 점착성 고분자 물질 50-80중량% 및 세테아릴 에틸헥사노에이트(cetearyl ethylhexanoate), 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate), 폴리에틸렌 글리콜-8 글리세릴 리놀레이트(polyethylene glycol-8 glyceryl linoleate) 및 폴리프로필렌 글리콜 모노라우레이트(polypropylene glycol monolaurate)로 구성되는 그룹으로부터 선택된 일종 이상의 흡수촉진제 0.1-25중량%를 포함하여 이루어지는 피록시캄 경피투여 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 피록시캄-무기물 복합체는 용액법 혹은 건식법으로 제조된 것임을 특징으로 하는 피록시캄 경피투여 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 팽윤성 점토는 천연 혹은 합성 점토임을 특징으로 하는 피록시캄 경피투여 조성물.
  4. 삭제
  5. 제 1항에 있어서, 상기 실리케이트는 스멕타이트계 점토물질임을 특징으로 하는 피록시캄 경피투여 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 스멕타이트계 점토물질은 몬모릴로나이트 (montmorillonite), 벤토나이트(bentonite), 헥토라이트(hectorite), 플루오로헥토라이트(fluorohectorite), 논트로나이트(nontronite), 베이델라이트(beidellite), 사포나이트(saponite), 버미큘라이트(vermiculite), 렉토라이트(rectorite), 플루오로마이카(fluoromica) 및 팽윤성 운모(mica)로 구성되는 그룹으로부터 선택된 최소 일종의 점토물질임을 특징으로 하는 피록시캄 경피투여 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 팽윤성 점토는 구형, 침상 또는 판상의 입자모양을 가지고, 10 마이크로미터 이하의 입자 평균크기를 가지며, 60~200 meq/100g의 양이온 교환능을 가지는 것을 특징으로 하는 피록시캄 경피투여 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 팽윤성 점토는 층간양이온으로서 Na+, K+, Li+, NH4 +, H+, Ag+, Ca2+, Mg2 +, Co2 +, Ni2 +, Fe2 +, Zn2 +, Mn2 +, Cu2 +, Al3 +, 및 Fe3 +로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 최소한 하나의 양이온을 층간에 함유하는 것을 특징으로 하는 피록시캄 경피투여 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 팽윤성 점토는 암모늄염, 유기규소 화합물, 다핵금속화합물 또는 금속산화물 나노입자로 층간, 표면 또는, 층간 및 표면이 개질됨을 특징으로 하는 피록시캄 경피투여 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 팽윤성 점토는 테트라데실아민(tetradecylamine), 헥사데실아민(hexadecylamine) 및 옥타데실아민(octadecylamine)으로부터 선택되는 아민류 및 그 염류, 디메틸디스테아릴 암모늄(dimethyldistearyl ammonium), 트리메틸테트라데실 암모늄(trimethyltetradecyl ammonium), 트리메틸헥사데실 암모늄(trimethylhexadecyl ammonium), 트리메틸옥타데실 암모늄(trimethyloctadecyl ammonium), 벤질트리메틸 암모늄(benzyltrimethyl ammonium), 벤질트리에틸 암모늄(benzyltriethyl ammonium) 및 페닐트리메틸 암모늄(phenyltrimethyl ammonium)으로부터 선택되는 알킬 및 방향족 4급 암모늄으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 최소 일종으로 개질됨을 특징으로 하는 피록시캄 경피투여 조성물.
  11. 제 9항에 있어서, 상기 유기규소 화합물은 테트라메톡시실리케이트 (tetramethoxy silicate), 테트라에톡시실리케이트(tetraethoxysilcate), 프로필트리메톡시실리케이트(propyltrimethoxysilicate), 옥틸트리에톡시실리케이트(octyltriethoxysilicate), 및 아미노실란(aminosilane)으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 최소 일종임을 특징으로 하는 피록시캄 경피투여 조성물.
  12. 제9항에 있어서, 상기 다핵금속화합물은 금속이온과 수산화물, 유기금속 클러스터 화합물 또는 무기수산화물의 클러스터 화합물로서 양이온 특성을 가지는 것임을 특징으로 하는 피록시캄 경피투여 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 다핵금속화합물은 Al13O4(OH)24(H2O)12 7+ 인 알루미늄 다핵금속수산화물, 실리콘(아세틸아세톤)3 +([Si(acetylaceton)3 +]), [Zr4(OH)8.H2O]8+ 인 지르코늄 다핵금속수산화물, [(TiO)8(OH)12]4+인 티타늄 다핵금속수산화물, [Bi6(OH)12]6+인 비스무트 다핵금속수산화물, Fe3(OH)4 5+인 철 다핵금속수산화물 및 [Fe3 O(CH3COO)6]+로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 최소 일종임을 특징으로 하는 피록시캄 경피투여 조성물.
  14. 제9항에 있어서, 상기 금속산화물 나노입자는 Al2O3, TiO2, SiO2, Fe2O3, 및 ZrO2로 구성되는 그룹으로부터 선택된 최소 일종임을 특징으로 하는 피록시캄 경피투여 조성물.
  15. 제 1항에 있어서, 상기 피록시캄-무기물 복합체는 상기 팽윤성 점토와 피록시캄을 1:0.1~10중량비로 혼합하여 제조됨을 특징으로 하는 피록시캄 경피투여 조성물.
  16. 제 1항에 있어서, 상기 피록시캄-무기물 복합체는 상기 팽윤성 점토와 피록시캄을 1:1~3중량비로 혼합하여 제조됨을 특징으로 하는 피록시캄 경피투여 조성물.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 청구항 제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제16항 중 어느 한 항의 피록시캄 경피투여 조성물을 이용하여 제조된 피록시캄의 경피투여 패치시스템.
  20. 제 19항에 있어서, 피록시캄 경피투여 조성물로 구성되는 기질층은 단층 또는 다층임을 특징으로 하는 피록시캄의 경피투여 패치시스템.
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