ES2254274T3 - Sistemas de hidrogel heterodispersos de liberacion sostenida para farmacos insolubles. - Google Patents
Sistemas de hidrogel heterodispersos de liberacion sostenida para farmacos insolubles.Info
- Publication number
- ES2254274T3 ES2254274T3 ES01104276T ES01104276T ES2254274T3 ES 2254274 T3 ES2254274 T3 ES 2254274T3 ES 01104276 T ES01104276 T ES 01104276T ES 01104276 T ES01104276 T ES 01104276T ES 2254274 T3 ES2254274 T3 ES 2254274T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- release composition
- excipient
- prolonged release
- prolonged
- hydrophobic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
- C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
- C08J3/075—Macromolecular gels
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Una composición de liberación prolongada, que comprende: una cantidad eficaz de un medicamento que tiene una solubilidad de menos de aproximadamente 10 g/l, para conseguir un efecto terapéutico; un excipiente de liberación prolongada que comprende un agente gelificante, un diluyente farmacéutico inerte, siendo la relación de dicho diluyente inerte a dicho agente gelificante de 1:8 a 8:1; y un material hidrófobo seleccionado del grupo que consiste en una alquilcelulosa, un material celulósico hidrófobo, un copolímero de ésteres del ácido acrílico y metacrílico, shellac, ceras, zeína, aceites vegetales hidrogenados, y mezclas de cualquiera de los anteriores, siendo incluido dicho material hidrófobo en una cantidad efectiva para retardar la hidratación de dicho agente gelificante cuando dicha forma farmacéutica se expone a un fluido ambiental.
Description
Sistema de hidrogel heterodispersos de liberación
sostenida para fármacos insolubles.
Las ventajas de los productos de liberación
controlada son bien conocidas en el campo farmacéutico e incluyen
la capacidad de mantener el nivel sanguíneo deseado de un
medicamento durante un periodo de tiempo comparativamente más largo
a la vez que se aumenta el cumplimiento de la prescripción al
reducir el número de administraciones necesarias para conseguir
dicho nivel. Estas ventajas han sido alcanzadas por una amplia
variedad de métodos. Por ejemplo, se han descrito diferentes
hidrogeles para uso en medicamentos de liberación controlada,
algunos de los cuales son sintéticos, pero la mayoría de ellos son
semi-sintéticos o de origen natural. Algunos
contienen tanto material sintético como no sintético. Sin embargo,
algunos de los sistemas requieren procedimientos y equipo de
producción especiales, y además algunos de estos sistemas son
susceptibles de liberación variable del fármaco.
Los sistemas de liberación controlada de
administración oral idealmente deben ser adaptables de tal forma
que las velocidades y perfiles de liberación puedan corresponderse
con los requerimientos fisiológicos y cronoterapéuticos.
Aunque ya son conocidas muchas formulaciones de
liberación controlada y prolongada, ciertos fármacos moderadamente
solubles o poco solubles presentan dificultades de formulación que
los hacen inaplicables para formulaciones de liberación prolongada
que puedan ser adecuadas, por ejemplo, para fármacos relativamente
solubles. A menudo no es posible predecir fácilmente si una
formulación particular de liberación prolongada proporcionará la
deseada liberación prolongada para un fármaco relativamente
insoluble, y se ha encontrado generalmente que es necesario llevar
a cabo una considerable labor experimental para obtener
formulaciones de liberación prolongada de tales fármacos que tengan
la deseada biodisponibilidad cuando se ingieran.
Un ejemplo de un fármaco poco soluble es el
nifedipino, que es muy poco soluble, y a menudo presenta una escasa
biodisponibilidad cuando se incorpora a formulaciones de liberación
prolongada. Por tanto, se ha dedicado una gran atención a la
preparación de formulaciones de nifedipino de liberación prolongada
que tengan una biodisponibilidad aceptable. Ciertas técnicas
anteriores, tales como la patente de Estados Unidos No. 4.765.989
(Wong, et al.) describen un sistema osmótico en el que está
contenido el nifedipino junto con osmopolímeros en un compartimento
cerrado por una pared que es sustancialmente impermeable al paso del
fármaco. El osmopolímero presenta un gradiente de presión osmótica
a través de la pared frente al fluido externo. Una vía de paso en
la pared comunica con la primera composición y el exterior del
dispositivo para liberar el nifedipino a la vía de paso.
Otros métodos que han sido descritos en la
técnica anterior para preparar formulaciones de nifedipino de
liberación prolongada incluyen la transformación del nifedipino
cristalino en polvo fino, la transformación del nifedipino
cristalino en la forma amorfa, la formación de clatratos o
compuestos de inclusión con betaciclodextrinas, y la formación de
soluciones sólidas con polietilenglicoles.
Otras técnicas se ocupan también de
procedimientos para aumentar la biodisponibilidad del nifedipino. La
patente de Estados Unidos No. 4.880.623 (Piergiorgio, et
al.) describe un procedimiento en el que el nifedipino y el
polietilenglicol se coprecipitan de una solución en un producto en
la forma de partículas muy finas que tienen una superficie
específica total extremadamente alta. En una realización, se añaden
sustancias que se hinchan en contacto con los jugos
gastrointestinales y después se disuelven lentamente (seleccionadas
entre hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, polímeros de carboxivinilo, goma xantano) en
cantidades de 5-50% del comprimido de tal forma que
se obtiene la prolongación del efecto retardado.
Previamente, se han descrito un sistema
heterodisperso de excipientes polisacáridos y formas farmacéuticas
sólidas orales de liberación controlada, en las patentes de Estados
Unidos de esta propiedad Números 4.994.276, 5.128.143, y 5.135.757.
Estos sistemas están comercialmente disponibles con el nombre
comercial TIMERx™ de Edward Mendell Co., Inc., Patterson, N.Y., que
es el cesionario de la presente invención.
Es un objetivo de la presente invención
proporcionar una formulación de liberación prolongada para un
medicamento insoluble terapéuticamente activo.
Es un objetivo más de la presente invención
proporcionar un método para preparar una formulación biodisponible
de liberación prolongada para un medicamento poco soluble
terapéuticamente activo.
Es otro objetivo más de la presente invención
proporcionar un excipiente de liberación prolongada que se puede
usar en la preparación de una forma farmacéutica sólida oral de
liberación prolongada de un medicamento poco soluble
terapéuticamente activo.
Es un objetivo adicional de la presente invención
proporcionar un excipiente de liberación prolongada que es adecuado
para proporcionar, cuando se combina con un medicamento, una
formulación de liberación prolongada que proporciona niveles
sanguíneos del medicamento terapéuticamente efectivos durante, por
ejemplo, 12 o 24 horas.
Es un objetivo adicional de la presente invención
proporcionar un sistema de administración de fármacos de liberación
prolongada en el que se consigue una biodisponibilidad aceptable de
un agente terapéuticamente activo que de otra forma sería poco
biodisponible.
Los objetivos antes mencionados y otros, se
consiguen gracias a la presente invención, que se refiere en parte
a una composición de liberación prolongada que comprende: una
cantidad eficaz de un medicamento que tiene una solubilidad de
menos de aproximadamente 10 g/l para conseguir un efecto
terapéutico; un excipiente de liberación prolongada que comprende
un agente gelificante, un diluyente farmacéutico inerte, siendo la
relación de dicho diluyente inerte a dicho agente gelificante de
1:8 a 8:1; y un material hidrófobo seleccionado del grupo que
consiste en una alquilcelulosa, un material celulósico hidrófobo, un
copolímero de ésteres de los ácidos acrílico y metacrílico,
shellac, ceras, zeína, y mezclas de cualquiera de los mencionados,
estando incluido dicho material hidrófobo en una cantidad efectiva
para retardar la hidratación de dicho agente gelificante cuando
dicha forma farmacéutica es expuesta a un fluido ambiental.
En ciertas realizaciones adicionales preferidas,
el medicamento es poco soluble, esto es, tiene una solubilidad de
menos de aproximadamente 1.000 mg/l. En las realizaciones
especialmente preferidas, el medicamento es el nifedipino.
La presente invención se refiere también a un
método para proporcionar una formulación de liberación prolongada
de un medicamento que tiene una pobre solubilidad en agua, que
comprende preparar un excipiente de liberación prolongada que
comprende un agente gelificante, un diluyente farmacéutico inerte,
siendo la relación de dicho diluyente inerte a dicho agente
gelificante de 1:8 a 8:1, un material hidrófobo, siendo seleccionado
dicho material hidrófobo del grupo que consiste en una
alquilcelulosa, un material celulósico hidrófobo, un copolímero de
ésteres de los ácidos acrílico y metacrílico, shellac, ceras, zeína,
y mezclas de cualquiera de los mencionados, estando incluido dicho
material hidrófobo en una cantidad efectiva para retardar la
hidratación de dicho agente gelificante cuando dicha forma
farmacéutica es expuesta a un fluido ambiental. El comprimido
resultante proporciona niveles sanguíneos terapéuticamente
efectivos del medicamento durante al menos aproximadamente 12 horas,
y preferiblemente durante aproximadamente 24 horas.
En ciertas realizaciones preferidas, la mezcla
del agente gelificante y del diluyente inerte se granula con una
dispersión o solución de un material hidrófobo en una cantidad
suficiente para retardar la hidratación del agente gelificante sin
ruptura del mismo.
La presente invención se refiere además a una
forma farmacéutica sólida oral de liberación prolongada para la
absorción de un medicamento terapéuticamente activo en el tracto
gastrointestinal, que comprende una cantidad eficaz de un
medicamento que tiene una solubilidad de menos de aproximadamente 10
g/l para conseguir un efecto terapéutico; y a un excipiente de
liberación prolongada que comprende un agente gelificante que
comprende una goma de heteropolisacáridos y una goma de
homopolisacáridos capaz de reticularse con dicha goma de
heteropolisacáridos cuando se expone a un fluido ambiental y un
diluyente farmacéutico inerte, siendo granulado el excipiente de
liberación prolongada con una solución o dispersión de un material
hidrófobo en una cantidad efectiva para retardar la hidratación del
agente gelificante sin romper la matriz hidrófila.
En una realización particularmente preferida, el
medicamento comprende una dihidropiridina terapéuticamente eficaz
tal como el nifedipino.
Por "liberación prolongada" se entiende para
los fines de la presente invención que el medicamento
terapéuticamente activo se libera de la formulación a una velocidad
controlada de forma tal que los niveles sanguíneos terapéuticamente
beneficiosos (pero por debajo de los niveles tóxicos) del
medicamento se mantienen durante un extenso periodo de tiempo, por
ejemplo, proporcionando una forma farmacéutica de 12 horas o de 24
horas.
Por "biodisponible" se entiende para los
fines de la presente invención que el medicamento terapéuticamente
activo se absorbe de la formulación de liberación prolongada y queda
disponible en el cuerpo en el sitio que se pretende para la acción
del fármaco.
Por "poco soluble" se entiende que el
medicamento terapéuticamente activo tiene una solubilidad acuosa de
menos de aproximadamente 1000 miligramos por litro (mg/l).
Por "moderadamente soluble" se entiende que
el medicamento terapéuticamente activo tiene una solubilidad acuosa
de menos de aproximadamente 10 gramos por litro (g/l).
El término "fluido ambiental" se entiende
para los fines de la presente invención que engloba, por ejemplo,
una solución acuosa, o fluido gastrointestinal.
Como se ha descrito en las anteriores patentes de
Estados Unidos de esta propiedad, números 4.994.276, 5.128.143, y
5.135.757, el excipiente heterodisperso de la presente invención
comprende un agente gelificante tanto de heteropolisacáridos como
de homopolisacáridos que presentan sinergismo, por ejemplo, la
combinación de dos o más gomas de polisacáridos produce una
viscosidad más alta y una hidratación más rápida que la que se
podría esperar por cualquiera de las gomas solas, siendo el gel
resultante más rápido en su formación y más rígido.
En la presente invención, se ha encontrado que un
excipiente de liberación prolongada que comprende sólo el agente
gelificante (polisacáridos heterodispersos, por ejemplo, goma
xantano y goma de algarrobo) no puede ser suficiente para
proporcionar una liberación prolongada adecuada de un medicamento
insoluble para proporcionar una formulación de 24 horas, ni para
evitar una "irrupción" inicial de liberación del fármaco de la
formulación cuando la formulación se expone a un fluido en el
ambiente de uso, por ejemplo, una solución acuosa o un fluido
gastrointestinal. Este es especialmente el caso con ciertos
medicamentos tales como aquellos que son sólo moderadamente
solubles, y es especialmente cierto con fármacos tales como el
nifedipino que son sólo poco solubles.
En ciertas realizaciones, la presente invención
se relaciona con el sorprendente descubrimiento de que granulando
el excipiente de liberación prolongada con una solución o dispersión
de un polímero hidrófobo antes de la mezcla del excipiente de
liberación prolongada con el medicamento y de la compresión, el
medicamento puede proporcionar niveles sanguíneos terapéuticamente
eficaces durante extensos periodos de tiempo, por ejemplo, desde
aproximadamente 12 hasta aproximadamente 24 horas.
En ciertas realizaciones preferidas de la
presente invención, el excipiente de liberación prolongada se
prepara mezclando el agente gelificante y el diluyente inerte.
Después, se granula la mezcla con una solución o dispersión de un
polímero hidrófobo en una cantidad efectiva para retardar la
hidratación del agente gelificante sin romper la matriz hidrófila.
Seguidamente, se añade el medicamento insoluble, y se comprime la
mezcla resultante.
En otras realizaciones preferidas de la presente
invención, los comprimidos preparados como se ha descrito antes, se
recubren después con un polímero hidrófobo hasta una ganancia de
peso desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 por ciento en
peso.
El término "heteropolisacárido" como se usa
en la presente invención, se define como un polisacárido soluble en
agua que contiene dos o más tipos de unidades de azúcar, teniendo el
heteropolisacárido una configuración ramificada o helicoidal, y
teniendo excelentes propiedades de retención del agua y enormes
propiedades espesantes.
Un heteropolisacárido especialmente preferido es
la goma xantano, que es un heteropolisacárido de alto peso
molecular (>10^{6}). Otros heteropolisacáridos preferidos
incluyen derivados de goma xantano, tales como goma xantano
desacilada, el éter carboximetílico, y el éster de
propilenglicol.
Las gomas de homopolisacáridos usadas en la
presente invención que son capaces de reticularse con el
heteropolisacárido, incluyen los galactomananos, esto es,
polisacáridos que están compuestos únicamente de manosa y galactosa.
Se ha encontrado que los galactomananos que tienen proporciones más
altas de regiones de manosa sin sustituir alcanzan más interacción
con el heteropolisacárido. La goma de algarrobo que tiene una
proporción más alta de manosa frente a galactosa, es especialmente
preferida en comparación con otros galactomananos tales como goma
guar y goma guar-hidroxipropilo.
Las propiedades de liberación controlada de las
formulaciones de liberación controlada de la presente invención se
pueden mejorar cuando la relación de la goma de heteropolisacáridos
al material de homopolisacáridos es aproximadamente 1:1, aunque la
goma de heteropolisacáridos en una cantidad desde aproximadamente 20
hasta aproximadamente 80 por ciento o más en peso del material
polisacárido heterodisperso, proporciona un producto aceptable de
liberación lenta. Se puede usar de acuerdo con la presente
invención, la combinación de cualquiera de las gomas de
homopolisacáridos que se sabe que producen un efecto sinérgico
cuando se exponen a soluciones acuosas. Es también posible que el
tipo de sinergismo que está presente en relación con la combinación
de gomas de la presente invención pueda aparecer también entre dos
polisacáridos homogéneos o dos heteropolisacáridos. Otros agentes
gelificantes aceptables que se pueden usar en la presente invención
incluyen aquellos agentes gelificantes bien conocidos en la
técnica. Los ejemplos incluyen gomas vegetales tales como alginatos,
carragenina, pectina, goma guar, goma xantano, almidón modificado,
hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, y otros materiales
celulósicos tales como carboximetilcelulosa sódica e
hidroxipropilcelulosa. Esta lista no pretende ser exclusiva.
La combinación de goma xantano con goma de
algarrobo con o sin las otras gomas de homopolisacáridos es un
agente gelificante especialmente preferido. La química de ciertos
ingredientes que comprenden los excipientes de la presente
invención tales como la goma xantano es tal que se considera que los
excipientes son agentes tamponantes por sí mismos que son
sustancialmente insensibles a la solubilidad del medicamento y algo
insensibles a los cambios de pH a lo largo del tracto
gastrointestinal.
El agente de carga inerte del excipiente de
liberación prolongada comprende preferiblemente un sacárido
farmacéuticamente aceptable, incluyendo un monosacárido, un
disacárido o un alcohol polihidroxilado, y/o las mezclas de
cualquiera de los mencionados. Ejemplos de agentes de carga
farmacéuticos inertes adecuados incluyen sacarosa, dextrosa,
lactosa, celulosa microcristalina, fructosa, silitol, sorbitol, sus
mezclas y similares. Sin embargo, se prefiere que sea usado un
agente de carga farmacéutico soluble tal como lactosa, dextrosa,
sacarosa, o sus mezclas.
El excipiente de liberación prolongada de la
presente invención se puede modificar adicionalmente por la
incorporación de un material hidrófobo que retarda la hidratación
de las gomas sin romper la matriz hidrófila. Esto se consigue en
las realizaciones preferidas de la presente invención granulando el
excipiente de liberación prolongada con la solución o dispersión de
un material hidrófobo antes de la incorporación del medicamento. El
polímero hidrófobo se puede seleccionar de una alquilcelulosa tal
como etilcelulosa, otros materiales celulósicos hidrófobos,
polímeros o copolímeros derivados de ésteres del ácido acrílico o
metacrílico, copolímeros de ésteres del ácido acrílico y
metacrílico, zeína, ceras, shellac, aceites vegetales hidrogenados,
y cualquier otro material hidrófobo farmacéuticamente aceptable
conocido por los expertos en la técnica. La cantidad de material
hidrófobo incorporada al excipiente de liberación prolongada es
aquella que sea efectiva para retardar la hidratación de las gomas
sin romper la matriz hidrófila formada después de la exposición a un
fluido ambiental. En ciertas realizaciones preferidas de la
presente invención, el material hidrófobo está incluido en el
excipiente de liberación prolongada en una cantidad desde
aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 por ciento en peso. El
disolvente del material hidrófobo puede ser un disolvente acuoso u
orgánico, o sus mezclas.
Ejemplos de alquilcelulosas comercialmente
disponibles son Aquacoat® (dispersión acuosa de etilcelulosa
disponible de FMC) y Surelease® (dispersión acuosa de etilcelulosa
disponible de Colorcon). Ejemplos de polímeros acrílicos
comercialmente disponibles adecuados para uso como el material
hidrófobo incluyen Eudragit® RS y RL (copolímeros de ésteres de
ácido acrílico y metacrílico con un bajo contenido (por ejemplo,
1:20 o 1:40) de compuestos de amonio cuaternario).
Una vez que ha sido preparado el excipiente de
liberación prolongada de la presente invención, entonces es posible
mezclar el mismo con el medicamento, por ejemplo en un mezclador de
alto cizallamiento. Los medicamentos que son útiles en la presente
invención preferiblemente tienen una solubilidad de moderada (\geq
10 g/l) a pobre (\geq1.000 mg/l). En ciertas realizaciones
especialmente preferidas, el medicamento es una dihidropiridina
terapéuticamente eficaz. Las dihidropiridinas tales como el
nifedipino tienen una solubilidad acuosa de menos de aproximadamente
1.000 mg/l. Las dihidropiridinas son útiles para el tratamiento de
trastornos circulatorios y alta tensión sanguínea. Las
formulaciones útiles de dihidropiridinas generalmente contienen
dosis desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 240 mg. La
producción de dihidropiridinas es bien conocida en la técnica, y se
describe por ejemplo, en la patente británica 11 73 862. Una
dihidropiridina especialmente preferida es el nifedipino. Otras
dihidropiridinas adecuadas incluyen nimodipino, nivaldipino,
nitrendipino, nisolidipino, niludipino, nicardipino y felodipino.
Esta lista no pretende ser exclusiva, y muchas otras
dihidropiridinas e incluso otros medicamentos que tienen similares
problemas de solubilidad y/o de biodisponibilidad se pueden usar
también conjuntamente con la presente invención. En ciertas
realizaciones preferidas de la presente invención, la forma
farmacéutica incluye una dosificación de nifedipino en una cantidad
de 20 mg, 30 mg, 60 mg, o 90 mg.
Se ha encontrado que es importante incluir una
cantidad efectiva de un agente humectante en la formulación para
aumentar la biodisponibilidad de los fármacos con pobre solubilidad,
tales como el nifedipino. Se puede añadir el agente humectante, por
ejemplo, por rociado a la vez que se mezcla el granulado.
Los agentes humectantes adecuados para uso
conjunto con la presente invención incluyen polietilenglicoles como
ésteres o éteres. Los ejemplos incluyen aceite de ricino
polietoxilado, aceite de ricino hidrogenado polietoxilado, ácidos
grasos polietoxilados de aceite de ricino o ácidos grasos
polietoxilados de aceite de ricino hidrogenado. Los agentes
humectantes comercialmente disponibles que se pueden usar son
conocidos con los nombres comerciales de Cremophor, Myrj, Polyoxil
40 stearate, Emerest 2675, Lipal 395 y PEG 3350. Un agente
humectante especialmente preferido es polietilenglicol con un peso
molecular de 3.350 (esto es PEG 3350).
El agente humectante se disuelve en un disolvente
adecuado tal como agua, y se añade después a la mezcla conjunta del
excipiente de liberación prolongada y el medicamento. Esto permite
que el agente humectante humedezca las partículas del excipiente de
tal modo que cuando el disolvente se evapora las partículas del
medicamento que precipitan son diminutas y no se agregan. Se
obtiene un granulado del medicamento y el agente humectante que
preferiblemente se dispersa en el excipiente de forma fina y
homogénea.
El agente humectante se incluye preferiblemente
en una cantidad efectiva para proporcionar un producto final de
liberación prolongada que tiene biodisponibilidad aceptable. Por
ejemplo, en ciertas realizaciones de la presente invención en las
que el medicamento es el nifedipino, el agente humectante se incluye
en una cantidad desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 10%
del producto final, en peso.
En ciertas realizaciones de la presente invención
se añade un polímero hidrófobo a la mezcla del agente humectante y
el medicamento. El polímero hidrófobo puede ser por ejemplo, una
alquilcelulosa tal como etilcelulosa, otros materiales celulósicos
hidrófobos, polímeros o copolímeros derivados de ésteres del ácido
acrílico o metacrílico, zeína, ceras, otros materiales celulósicos
hidrófobos, aceites vegetales hidrogenados, y cualquier otro
material hidrófobo farmacéuticamente aceptable conocido por los
expertos en la técnica.
El material hidrófobo se puede disolver en un
disolvente orgánico o se puede dispersar en una solución acuosa.
Después, el material hidrófobo se puede usar para recubrir el
granulado del medicamento/agente humectante/excipiente de
liberación prolongada. Se puede recubrir el granulado con el
recubrimiento hidrófobo hasta una ganancia de peso de, por ejemplo,
desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 por ciento, y
preferiblemente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10
por ciento. Después, preferiblemente, se seca el granulado.
Posteriormente, se puede formular adicionalmente el granulado en
una forma farmacéutica oral apropiada, por ejemplo, por compresión
del granulado resultante en comprimidos de tamaño apropiado, por
llenado de cápsulas de gelatina con una cantidad apropiada del
granulado (con o sin compresión del granulado), así como se puede
usar en la fabricación de otras formas farmacéuticas orales
conocidas por los expertos en la técnica. Esta realización puede ser
particularmente beneficiosa para reducir la cantidad de fármaco
liberada durante las fase iniciales de disolución cuando la
formulación se expone a los fluidos en un ambiente de uso, por
ejemplo, disolución in vitro o en el tracto
gastrointestinal.
Se puede añadir a los ingredientes del excipiente
mencionados antes, una cantidad efectiva de cualquier lubrificante
farmacéutico generalmente aceptado, incluyendo los jabones de calcio
o magnesio, que se añade a dicha forma farmacéutica en el momento
de añadir el medicamento, o en cualquier circunstancia antes de la
compresión. Un ejemplo de un lubrificante adecuado es estearato de
magnesio en una cantidad desde aproximadamente 0,5 hasta
aproximadamente 3% en peso de la forma farmacéutica sólida. Un
lubrificante especialmente preferido es fumarato de estearilo y
sodio NF, comercialmente disponible con el nombre comercial de Pruv®
de Edward Mendell Co., Inc.
Los excipientes de liberación prolongada de la
presente invención tienen características uniformes de compactación
a lo largo de un intervalo de diferentes distribuciones de tamaño de
partícula y son capaces de ser procesados en la forma farmacéutica
final (por ejemplo, comprimidos) usando o bien compresión directa,
después de adición del fármaco y lubrificante en polvo, o bien
granulación húmeda convencional.
Las propiedades y características de un sistema
específico de excipiente preparado de acuerdo con la presente
invención depende en parte de las características individuales de
los constituyentes de homo y heteropolisacáridos, en términos de
solubilidad del polímero, temperatura de transición vítrea etc, así
como del sinergismo tanto entre los diferentes homo- y
heteropolisacáridos como entre los homo y heteropolisacáridos y el
constituyente(s) sacárido inerte para modificar las
interacciones de disolución fluido-excipiente.
La combinación del agente gelificante (esto es
una mezcla de goma xantano y goma de algarrobo) con el diluyente
inerte y con el polímero hidrófobo, proporciona un producto listo
para ser usado en el que un formulador sólo necesita mezclar el
deseado medicamento activo y un lubrificante opcional con el
excipiente y después comprimir la mezcla para formar comprimidos de
liberación lenta. El excipiente puede comprender una mezcla física
de las gomas junto con un excipiente soluble tal como sacarosa,
lactosa o dextrosa susceptibles de compresión, aunque es preferible
granular o aglomerar las gomas con sacarosa, lactosa o dextrosa
normales (esto es, cristalinas) para formar un excipiente. La forma
del granulado tiene ciertas ventajas incluyendo el hecho de que se
puede optimizar para que sea fluido y susceptible de ser
comprimido; se puede comprimir, formular en una cápsula, someter a
extrusión y esferonización con un medicamento activo para formar
pelets, etc.
Los excipientes farmacéuticos preparados de
acuerdo con la presente invención se pueden preparar según cualquier
técnica de aglomeración para dar un producto excipiente aceptable.
En las técnicas de granulación húmeda, las cantidades deseadas de
la goma de heteropolisacáridos, de la goma de homopolisacáridos, y
del diluyente inerte se mezclan juntas y después se añade un agente
humectante tal como agua, propilenglicol, glicerol, alcohol o
similares para preparar una masa humedecida. Seguidamente, se seca
la masa humedecida. Después se muele la masa seca con equipo
convencional hasta formar gránulos. Por tanto, el producto
excipiente está listo para su uso.
El excipiente de liberación prolongada es fluido
y susceptible de compresión directa. Por tanto, el excipiente se
puede mezclar en la proporción deseada con un medicamento
terapéuticamente activo y un lubrificante opcional (granulación
seca). Alternativamente, todo o parte del excipiente se puede
someter a una granulación húmeda con el ingrediente activo y se
puede comprimir después. Cuando el producto final a ser fabricado
son comprimidos, la mezcla completa, en una cantidad suficiente
para hacer un lote uniforme de comprimidos, se somete entonces a
compresión en una máquina de comprimir convencional a escala de
producción a una presión de compresión normal, esto es,
aproximadamente 1,379 x 10^{7} - 1,103 x 10^{7} Pa. Sin embargo,
no se debe comprimir la mezcla hasta un grado en el que exista la
dificultad subsiguiente de su hidratación cuando se expone a los
fluidos gástricos.
Una de las limitaciones de la compresión directa
como método de fabricación de comprimidos es el tamaño del
comprimido. Si la cantidad del ingrediente activo es alta un
formulador farmacéutico puede escoger granular en húmedo el
ingrediente activo con otros excipientes para conseguir un tamaño
apropiado de comprimido con la resistencia de compactación
correcta. Usualmente la cantidad de los agentes de
carga/aglutinantes o excipientes necesaria en la granulación húmeda
es menor que la de la compresión directa puesto que el procedimiento
de granulación húmeda contribuye en alguna medida a las propiedades
físicas deseadas de un comprimido.
El tamaño medio de un comprimido para los
comprimidos redondos es preferiblemente de aproximadamente 300 mg a
750 mg y para los comprimidos en forma de cápsulas de
aproximadamente 750 mg a 1000 mg.
El tamaño medio de partícula del excipiente
granulado de la presente invención varía desde aproximadamente 50
micras hasta aproximadamente 400 micras y preferiblemente desde
aproximadamente 185 micras hasta aproximadamente 265 micras. El
tamaño de partícula del granulado no es muy crítico, siendo el
parámetro importante que el tamaño medio de partícula de los
gránulos, debe permitir la formación de un excipiente susceptible de
compresión directa que forma comprimidos farmacéuticamente
aceptables. Las densidades deseadas, aparente y a volumen
constante, de la granulación de la presente invención están
normalmente comprendidas desde aproximadamente 0,3 hasta
aproximadamente 0,8 g/ml, con una densidad media desde
aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 0,7 g/ml. Para los
mejores resultados, los comprimidos formados de las granulaciones de
la presente invención tienen una dureza desde aproximadamente 6
hasta aproximadamente 8 kg. El caudal medio de las granulaciones
preparadas de acuerdo con la presente invención es desde
aproximadamente 25 hasta aproximadamente 40 g/seg. Se ha encontrado
que los comprimidos compactados usando una máquina de comprimir
rotatoria tienen perfiles de resistencia que son independientes en
gran medida del componentes sacárido inerte. Las fotomicrografías
electrónicas con escaneado de grandes superficies de comprimidos han
proporcionado signos cualitativos de una extensa deformación
plástica durante la compactación, tanto en la superficie del
comprimido como a lo largo de la superficie de fractura, y también
muestran signos de poros en la superficie a través de los cuales
penetra el disolvente inicial y puede tener lugar la salida de la
solución.
En ciertas realizaciones de la invención, el
comprimido se recubre con una cantidad suficiente de un polímero
hidrófobo para hacer que la formulación sea capaz de proporcionar
una liberación del medicamento de tal forma que se obtiene una
formulación de 12 o 24 horas. El polímero hidrófobo que se incluye
en el recubrimiento del comprimido puede ser el mismo material o
diferente en comparación con el material polimérico hidrófobo que
se granula opcionalmente con el excipiente de liberación
prolongada.
En otras realizaciones de la presente invención,
el recubrimiento del comprimido puede comprender un material de
recubrimiento entérico en adición al recubrimiento con el polímero
hidrófobo o en lugar de éste. Ejemplos de polímeros entéricos
adecuados incluyen acetoftalato de celulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, poli(acetoftalato de vinilo),
copolímero de ácido metacrílico, shellac, succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetotrimelitato de celulosa, y las
mezclas de cualquiera de los anteriores. Un ejemplo de un material
entérico adecuado comercialmente disponible, está disponible con el
nombre comercial de Eudragit™ L 100-555.
En realizaciones adicionales, la forma
farmacéutica se puede recubrir con un recubrimiento hidrófilo en
adición a los recubrimientos mencionados antes o en lugar de éstos.
Un ejemplo de un material adecuado que se puede usar para tal
recubrimiento hidrófilo es
hidroxipropilmetil-celulosa (por ejemplo, Opadry®
disponible comercialmente de Colorcon, West Point,
Pennsylvania).
Los recubrimientos se pueden aplicar en cualquier
forma farmacéuticamente aceptable conocida por los expertos en la
técnica. Por ejemplo, en una realización, el recubrimiento se aplica
por medio de un lecho fluido o en un bombo de recubrimiento. Por
ejemplo, los comprimidos recubiertos se pueden secar, por ejemplo a
aproximadamente 60-70ºC durante aproximadamente
3-4 horas en un bombo de recubrimiento. El
disolvente para el recubrimiento con polímero hidrófobo o para el
recubrimiento entérico puede ser orgánico, acuoso o una mezcla de un
disolvente orgánico y un disolvente acuoso. Los disolventes
orgánicos pueden ser por ejemplo, alcohol isopropílico, etanol, y
similares, con o sin agua.
En realizaciones adicionales de la presente
invención, se aplica una plataforma soporte a los comprimidos
fabricados de acuerdo con la presente invención. Las plataformas
soportes adecuadas son bien conocidas por los expertos en la
técnica. Un ejemplo de plataformas soportes adecuadas se expone por
ejemplo, en la patente de Estados Unidos No. 4.839.177, que se
incorpora aquí como referencia. En dicha patente, la plataforma
soporte recubre parcialmente el comprimido, y consiste en un
material polimérico insoluble en líquidos acuosos. La plataforma
soporte puede ser diseñada, por ejemplo, para mantener sus
características de impermeabilidad durante la transferencia del
medicamento terapéuticamente activo. La plataforma soporte puede ser
aplicada a los comprimidos, por ejemplo, por medio de recubrimiento
por compresión sobre parte de la superficie del comprimido, por
recubrimiento por rociado de los materiales poliméricos que
comprenden la plataforma soporte sobre toda o parte de la superficie
del comprimido, o por inmersión de los comprimidos en una solución
de los materiales poliméricos.
La plataforma soporte puede tener un espesor de
por ejemplo, aproximadamente 2 mm si se aplica por compresión, y
aproximadamente 10 \mu si se aplica por recubrimiento por rociado
o por recubrimiento por inmersión. Generalmente, en las
realizaciones de la presente invención en las que se aplica un
recubrimiento con polímero hidrófobo o un recubrimiento entérico a
los comprimidos, los comprimidos se recubren hasta una ganancia de
peso desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20%, y en
ciertas realizaciones, preferiblemente desde aproximadamente 5%
hasta aproximadamente 10%.
Los materiales útiles en los recubrimientos
hidrófobos y en las plataformas soporte de la presente invención
incluyen derivados del ácido acrílico (tales como ésteres del ácido
acrílico, ácido metacrílico y sus copolímeros) celulosas y sus
derivados (tales como etilcelulosa), poli(alcoholes
vinílicos), y similares.
En ciertas realizaciones de la presente
invención, el núcleo del comprimido incluye una dosis adicional del
medicamento incluida o en el recubrimiento hidrófobo o entérico o en
un sobrerrecubrimiento adicional sobre la superficie exterior del
núcleo del comprimido (sin el recubrimiento hidrófobo o entérico) o
como una segunda capa de recubrimiento sobre la superficie del
recubrimiento base que comprende el material de recubrimiento
hidrófobo o entérico. Esto puede ser deseable cuando, por ejemplo,
se necesita una dosis de carga de un agente terapéuticamente activo
para proporcionar niveles sanguíneos terapéuticamente efectivos del
agente activo cuando la formulación se expone por primera vez al
fluido gástrico. La dosis de carga del medicamento incluida en la
capa de recubrimiento puede ser, por ejemplo, desde aproximadamente
10% hasta aproximadamente 40% de la cantidad total de medicamento
incluida en la formulación.
Los siguientes ejemplos ilustran diferentes
aspectos de la presente invención. Se debe observar que las
composiciones de los ejemplos no forman parte de las
reivindicaciones de la invención, pero se incluyen para
completarla.
Ejemplos
1-3
En los ejemplos 1-3, los
excipientes de liberación prolongada de acuerdo con la presente
invención se preparan en primer lugar, siendo añadido después el
medicamento (en este caso nifedipino), y siendo comprimida entonces
la mezcla final.
El excipiente de liberación prolongada se prepara
por mezcla seca de las cantidades requeridas de goma xantano, goma
de algarrobo, sulfato de calcio, y dextrosa en un
mezclador/granulador de alta velocidad durante 3 minutos. Mientras
están en marcha los desterronadores/impulsores, se añade agua
(125-150 ml) a la mezcla seca y se granula durante
otros 3 minutos. Se seca entonces el granulado en un secador de
lecho fluido hasta una pérdida por desecación (LOD) de menos de
aproximadamente 10% en peso (por ejemplo, 4-7% de
pérdida por desecación). Se muele entonces el granulado usando
tamices de 20 mallas. Los ingredientes de los granulados de los
ejemplos 1-3, se indican en la tabla 1
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
| Componente | % - ejemplo 1 | % - ejemplo 2 | % - ejemplo 3 |
| 1. Goma xantano | 25 | 25 | 25 |
| 2. Goma de algarrobo | 25 | 25 | 25 |
| 3. Sulfato de calcio | 0 | 5 | 20 |
| 4. Dextrosa | 50 | 45 | 30 |
| 5. Agua | 150 ml | 123 ml | 123 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
Seguidamente, el excipiente de liberación
prolongada preparado como se ha detallado arriba, se mezcla en seco
con la cantidad deseada de nifedipino junto con una cantidad
adecuada de agente humectante (PEG 3350) en un mezclador en V
durante 15 minutos. Se añade un lubrificante de compresión adecuado
(Pruv® fumarato de estearilo y sodio NF, disponible comercialmente
de Edward Mendell Co., Inc.), y se homogeniza la mezcla durante
otros 5 minutos. Esta mezcla final se comprime a aproximadamente
361 mg. Los ingredientes de los comprimidos de los ejemplos
1-3, se indican en la tabla 2 siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
| Componente | % | |
| 1. Excipiente de liberación prolongada | 83,1 | |
| 2. Nifedipino | 8,31 | |
| 3. PEG 3350 | 8,31 | |
| 4. Pruv®* | 0,25 | |
| * fumarato de estearilo y sodio |
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizaron después ensayos de disolución en
los comprimidos de los ejemplos 1-3. Los ensayos de
disolución se realizan en polietilenglicol (PEG) 400 al 30% y agua
destilada en un aparato de disolución USP automatizado (Tipo II,
con paletas, 150 rpm), y la cantidad de fármaco liberada se analizó
por medio de análisis por UV. Los resultados se indican en la tabla
3 siguiente:
| Tiempo (horas) | Ejemplo 1 | Ejemplo 2 | Ejemplo 3 |
| 4 | 14,7 | 27,4 | 15,6 |
| 8 | 42,2 | 47,9 | 43,0 |
| 12 | 59,2 | 60,3 | 58,8 |
| 16 | 80,7 | 68,2 | 65,6 |
| 20 | 91,8 | 84,2 | 74,5 |
| 24 | 97,2 | 89,6 | 79,7 |
De los resultados proporcionados en la tabla 3,
se ve que los comprimidos de los ejemplos 1-3
proporcionan formas farmacéuticas sólidas orales adecuadas de 24
horas para el nifedipino.
Ejemplos
4-6
En los ejemplos 4-6, un
excipiente de liberación prolongada se prepara por mezcla seca de
las cantidades requeridas de goma xantano, goma de algarrobo,
sulfato de calcio, y dextrosa en un mezclador/granulador de alta
velocidad durante 3 minutos. Se prepara una suspensión de polímero
hidrófobo (etilcelulosa) disolviendo etilcelulosa en alcohol
etílico. Mientras están en marcha los desterronadores/impulsores, se
añade la suspensión a la mezcla seca y se granula durante otros 3
minutos. Se seca entonces el granulado en un secador de lecho fluido
hasta una pérdida por desecación (LOD) de menos de aproximadamente
10% en peso (por ejemplo, 4-7% de pérdida por
desecación). Se muele entonces el granulado usando tamices de 20
mallas. Los ingredientes del excipiente de liberación prolongada de
los ejemplos 4-6, se indican en la tabla 4
siguiente:
| Componente | % | |
| 1. Goma xantano | 25 | |
| 2. Goma de algarrobo | 25 | |
| 3. Sulfato de calcio | 10 | |
| 4. Dextrosa | 35 | |
| 5. Etilcelulosa | 5 | |
| 6. Alcohol etílico | 10* | |
| * se elimina durante el proceso |
Después, los comprimidos de nifedipino se
preparan como sigue. Se mezcla una cantidad adecuada de PEG 3350
con agua hasta disolución. Se mezcla la cantidad deseada de
nifedipino con el excipiente de liberación prolongada como se ha
indicado arriba, en un mezclador de alto cizallamiento durante 3
minutos y después se añade la solución de PEG 3350 en agua por
rociado a la vez que se mezcla durante 2 minutos más. Seguidamente,
se añade a la mezcla una cantidad deseada de Surelease® (dispersión
acuosa de etilcelulosa comercialmente disponible de Colorcon, Inc.,
West Point, Pennsylvania, USA) por rociado a la vez que se mezcla
durante 3 minutos más. Se seca el granulado en un secador de lecho
fluido hasta una pérdida por desecación de menos de 10%. Se muele
entonces el granulado seco usando tamices de 20 mallas. El granulado
seco obtenido se comprime a aproximadamente 380 mg usando
diferentes fuerzas de compresión. En el ejemplo 4, la fuerza de
compresión es 25,517 N. En el ejemplo 5, la fuerza de compresión es
122,583 N. En el ejemplo 6, la fuerza de compresión es 196,133 N.
Los ingredientes (porcentaje) de los comprimidos de los ejemplos
4-6, se indican en la tabla 5 siguiente:
| Componente | % | |
| 1. Excipiente de liberación prolongada | 78,9 | |
| 2. Nifedipino | 7,9 | |
| 3. PEG 3350 | 7,9 | |
| 4. Surelease® | 5,3 | |
| 5. Agua | 16,8* | |
| * se elimina durante el proceso |
\global\parskip0.970000\baselineskip
Los comprimidos preparados de acuerdo con los
ejemplos 4-6 se someten entonces a ensayos de
disolución (aparato de disolución III USP en PEG 400 al 30% a 30
ciclos por minuto) y el fármaco liberado se analiza por medio de un
procedimiento de análisis por UV como se ha indicado en los ejemplos
1-3. Los resultados de disolución de los
comprimidos de los ejemplos 4-6 se indican en la
tabla 6 siguiente:
| Tiempo (horas) | Ejemplo 4 | Ejemplo 5 | Ejemplo 6 |
| 4 | 34,1 | 33,6 | 37,0 |
| 8 | 69,1 | 66,0 | 71,7 |
| 12 | 87,0 | 86,3 | 88,9 |
| 16 | 94,3 | 93,6 | 95,7 |
| 20 | 97,5 | 97,1 | 98,6 |
| 24 | 98,8 | 98,7 | 100,1 |
Como se puede ver fácilmente de los resultados
proporcionados en la tabla 6, no hubo diferencias sustanciales en
la liberación del medicamento entre los comprimidos cuando se
fabrican usando diferentes fuerzas de compresión.
Ejemplos
7-9
En los ejemplos 7-9, se prepara
un excipiente de liberación prolongada de acuerdo con los
procedimientos indicados para los ejemplos 4-6. Los
ingredientes del excipiente de liberación prolongada de los ejemplos
7-9, se indican en la tabla 7 siguiente:
| Componente | % | |
| 1. Goma xantano | 25 | |
| 2. Goma de algarrobo | 25 | |
| 3. Sulfato de calcio | 10 | |
| 4. Dextrosa | 35 | |
| 5. Etilcelulosa | 5 | |
| 6. Alcohol etílico | 10* | |
| * se elimina durante el proceso |
Después, los comprimidos de nifedipino se
preparan como sigue. Se mezclan el excipiente de liberación
prolongada y una cantidad adecuada de nifedipino en un mezclador de
alto cizallamiento durante 3 minutos. Se mezcla PEG 3350 con Pruv®
hasta disolución y la solución resultante se añade después por
rociado a la mezcla del excipiente de liberación prolongada y
nifedipino a la vez que se mezcla durante 2 minutos más. Después, se
añade una dispersión de etilcelulosa en etanol por rociado a la vez
que se mezcla durante 3 minutos más. Seguidamente, se seca el
granulado en un secador de lecho fluido hasta una pérdida por
desecación de menos de 10%. Se muele el granulado seco usando
tamices de 20 mallas y se comprime a un peso apropiado
(aproximadamente 383 mg, 443 mg y 503 mg para los ejemplos
7-9 respectivamente). Los ingredientes de los comprimidos de los ejemplos 7-9, se indican en la tabla 8 siguiente:
7-9 respectivamente). Los ingredientes de los comprimidos de los ejemplos 7-9, se indican en la tabla 8 siguiente:
| Componente | % - ejemplo 7 | % - ejemplo 8 | % - ejemplo 9 |
| 1. TIMERx® | 78,4 | 81,3 | 83,5 |
| 2. Nifedipino | 7,8 | 6,8 | 6,0 |
| 3. PEG 3350 | 7,8 | 6,8 | 6,0 |
| 4. Etilcelulosa | 5,2 | 4,5 | 4,0 |
| 5. Pruv® | 0,8 | 0,7 | 0,6 |
En el ejemplo 7, la relación fármaco:goma es
aproximadamente 1:5. En el ejemplo 8, la relación fármaco:goma es
aproximadamente 1:6. En el ejemplo 9, la relación fármaco:goma es
aproximadamente 1:8. Por "goma" se indica el peso reunido de
goma xantano y goma de algarrobo.
\global\parskip0.990000\baselineskip
Los comprimidos preparados de acuerdo con los
ejemplos 7-9 se someten entonces a ensayos de
disolución de acuerdo con el procedimiento indicado con respecto a
los ejemplos 4-6. Los resultados de disolución para
los ejemplos 7-9 se indican en la tabla 9
siguiente:
| Tiempo (horas) | Ejemplo 7 | Ejemplo 8 | Ejemplo 9 |
| 4 | 11,3 | 9,0 | 9,3 |
| 8 | 26,9 | 22,1 | 20,4 |
| 12 | 48,8 | 36,5 | 30,8 |
| 16 | 69,5 | 51,2 | 45,0 |
| 20 | 76,3 | 65,2 | 60,4 |
| 24 | 80,8 | 79,9 | 73,0 |
Como se puede ver de los resultados
proporcionados en la tabla 9, la velocidad de liberación del
nifedipino fue más lenta cuando aumentó la cantidad de goma con
relación a la cantidad de fármaco.
Ejemplos
10-14
En los ejemplos 10-14, se prepara
un excipiente de liberación prolongada de acuerdo con los
procedimientos indicados para los ejemplos 4-6. Los
ingredientes del excipiente de liberación prolongada de los ejemplos
10-14, se indican en la tabla 10 siguiente:
| Componente | Ejemplo 10 | Ejemplo 11 | Ejemplo 12 | Ejemplo 13 | Ejemplo 14 |
| Goma xantano | 0 | 5 | 12,5 | 25 | 37,5 |
| Goma de algarrobo | 0 | 5 | 12,5 | 25 | 37,5 |
| Sulfato de calcio | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| Dextrosa | 85 | 75 | 60 | 35 | 10 |
| Etilcelulosa | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| Alcohol etílico | 10* | 10* | 10* | 10* | 10* |
| * se elimina durante el proceso |
Después, los comprimidos de nifedipino se
preparan de acuerdo con los procedimientos indicados para los
ejemplos 7-9. El granulado seco se comprime hasta
un peso apropiado, aproximadamente 383 mg. El producto final tiene
los siguientes ingredientes que se indican en la tabla 11 a
continuación:
| Componente | % | |
| 1. Excipiente de liberación prolongada | 78,4 | |
| 2. Nifedipino | 7,8 | |
| 3. PEG 3350 | 7,8 | |
| 4. Etilcelulosa | 5,2 | |
| 5. Pruv® | 0,8 |
Los comprimidos preparados de acuerdo con los
ejemplos 10-14 se someten entonces a ensayos de
disolución de acuerdo con el procedimiento indicado con respecto a
los ejemplos 4-6. Los resultados de disolución para
los ejemplos 10-14 se indican en las tablas 12 y 13
que siguen:
| Tiempo (horas) | Ejemplo 10 | Ejemplo 11 | Ejemplo 12 | Ejemplo 13 | Ejemplo 14 |
| 4 | 91,7 | 49,3 | 34,1 | 21,8 | 24,0 |
| 8 | 91,7 | 85,8 | 69,1 | 59,4 | 49,9 |
| 12 | 91,7 | 91,1 | 87,0 | 84,8 | 83,8 |
| 16 | 91,7 | 93,1 | 94,3 | 101,3 | 91,2 |
| 20 | 91,7 | 93,1 | 97,5 | 105,3 | 92,9 |
| 24 | 91,7 | 93,1 | 98,8 | 106,5 | 92,9 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Tiempo (horas) | Ejemplo 10 | Ejemplo 11 | Ejemplo 12 | Ejemplo 13 | Ejemplo 14 |
| 4 | 91,7 | 49,3 | 34,1 | 21,8 | 24,0 |
| 8 | 0,0 | 36,5 | 35,0 | 37,6 | 25,9 |
| 12 | 0,0 | 5,3 | 17,9 | 25,4 | 33,9 |
| 16 | 0,0 | 2,0 | 7,3 | 16,5 | 7,4 |
| 20 | 0,0 | 0,0 | 3,2 | 4,0 | 1,7 |
| 24 | 0,0 | 0,0 | 1,3 | 1,2 | 0,0 |
Como se puede ver de los resultados
proporcionados en las tablas 12 y 13, sustancialmente todo el
nifedipino fue liberado de los comprimidos del ejemplo 10 (sin
goma) y del ejemplo 11 (10% de goma) en aproximadamente 4 horas y
aproximadamente 12 horas respectivamente. Por tanto, los comprimidos
del ejemplo 11 pueden representar una preparación adecuada de 12
horas. Los comprimidos de los ejemplos 12-14, en
contraste, proporcionaron un perfil de disolución con liberación
del nifedipino durante un periodo de tiempo significativamente más
largo en comparación con los comprimidos del ejemplo 11. Los
comprimidos del ejemplo 14 (75% de goma) no parecen liberar el 100%
del nifedipino al final de 24 horas.
En el ejemplo 15, se prepara un excipiente de
liberación prolongada de acuerdo con los procedimientos indicados
para los ejemplos 4-6. Los ingredientes del
excipiente de liberación prolongada del ejemplo 15, se indican en
la tabla 14 siguiente:
| Componente | % | |
| 1. Goma xantano | 25 | |
| 2. Goma de algarrobo | 25 | |
| 3. Compactrol | 10 | |
| 4. Emdex | 35 | |
| 5. Etilcelulosa | 5 | |
| 6. Alcohol etílico | 5* | |
| * se elimina durante el proceso |
Después, los comprimidos de nifedipino se
preparan de acuerdo con los procedimientos indicados para los
ejemplos 4-6. El granulado seco se comprime hasta
aproximadamente 380 mg (el peso teórico es 382,5 mg). Los
ingredientes de los comprimidos del ejemplo 15 se indican en la
tabla 15 siguiente:
| Componente | % | |
| 1. Excipiente de liberación prolongada | 78,44 | |
| 2. Nifedipino | 7,84 | |
| 3. PEG 3350 | 7,84 | |
| 4. Pruv® | 0,24 | |
| 5. Surelease® | 5,64 | |
| 6. Alcohol etílico | (75 ml)* | |
| * se elimina durante el proceso |
\vskip1.000000\baselineskip
Después se recubre una porción de los comprimidos
con un polímero hidrófobo. Para llevar esto a cabo, se mezcla
etilcelulosa (Surelease®, 400 g) con agua (100 g) para formar una
suspensión acuosa. Posteriormente, los comprimidos se recubren en
un bombo de recubrimiento Keith Machinery (diámetro 350 mm;
velocidad del bombo 20 rpm; boquilla de rociado 0,8 mm; temperatura
del lecho de comprimidos 40ºC-50ºC; carga por lote 1
kg; aire seco - Conair Prostyle 1250, 60ºC-70ºC).
Los comprimidos se recubren hasta una ganancia de peso de
aproximadamente
5%.
5%.
Los comprimidos preparados de acuerdo con el
ejemplo 15 se ensayan después con respecto a su disolución de
acuerdo con el procedimiento que utiliza el método III de la USP
(USP XXII) a 30 rpm, en 100 ml de agua destilada, y la cantidad
liberada de fármaco se valora usando un procedimiento de HPLC como
se indica a continuación.
El método de valoración para los comprimidos de
nifedipino es como sigue:
Fase móvil - se prepara una mezcla adecuada de
agua, acetonitrilo, y metanol (40:30:30), y se desgasifica. Se
hacen ajustes si fuera necesario. (referencia, USP XXII, página
946).
Preparación estándar - se disuelve una cantidad
exactamente pesada de nifedipino USP estándar de referencia en el
metanol (aproximadamente 1 mg/ml), y se diluye con fase móvil para
obtener una solución que tiene una concentración conocida de
aproximadamente 0,1 mg por ml.
Preparación de ensayo - se pesan y se pulverizan
finamente no menos de 20 comprimidos. Se transfiere una porción
exactamente pesada del polvo, equivalente a aproximadamente 25 mg de
nifedipino, a un matraz aforado de 250 ml. Se añade fase móvil
hasta aproximadamente la mitad del volumen, se agita durante 15
minutos y se somete a sonicación durante 15 minutos. Se filtra a
través de un papel de filtro de porosidad media, se lava el resto
con fase móvil hasta la marca del volumen. Se mezcla la solución
antes de su uso.
Sistema cromatográfico - el cromatógrafo de
líquidos se equipa con un detector de 265 nm y una columna de 25 cm
x 4,6 mm que contiene un relleno L1 de 5 \mum. El caudal es
aproximadamente 1,0 ml por minuto. (Véase la cromatografía de la
preparación estándar, y regístrense los picos respuestas como se
indica en el procedimiento. La eficiencia de la columna no es
inferior a 16.000 platos teóricos por metro, el factor de colas no
es inferior a 1,5, y la desviación estándar relativa de la
respuesta del pico principal no es superior al 1,0%.
Procedimiento - se inyectan por separado
volúmenes iguales (aproximadamente 25 \mul) de la preparación
estándar y de la preparación de ensayo en el cromatógrafo, se
registran los cromatogramas, y se mide la respuesta del pico
principal. Se calcula la cantidad, en mg, de C H N O en la porción
tomada de nifedipino por la fórmula:
250C(Ru/Rs)_{2}
en la cual C es la concentración,
en mg por ml, del nifedipino estándar de referencia USP en la
preparación estándar, y Ru y Rs son los picos respuesta obtenidos
de la preparación de ensayo y de la preparación estándar,
respectiva-
mente.
mente.
Los resultados de disolución para el ejemplo 15A
(comprimidos sin recubrir) y del ejemplo 15 (recubiertos) se
indican en la tabla 16 que sigue:
| Tiempo (horas) | Ejemplo 15A | Ejemplo 15 |
| 4 | 12,76 | 13,53 |
| 8 | 36,89 | 42,99 |
| 12 | 73,06 | 63,27 |
| 16 | 98,07 | 73,69 |
| 20 | 102,07 | 78,95 |
| 24 | 106,33 | 87,88 |
Como se puede ver de los resultados
proporcionados en la tabla 16, la liberación del nifedipino de los
comprimidos recubiertos del ejemplo 15 está sustancialmente
retardada en comparación con los comprimidos no recubiertos del
ejemplo 15A y por tanto parece que es una formulación aceptable de
24 horas. Sin embargo, los resultados obtenidos indican que se
pueden obtener formulaciones aceptables de liberación en 24 horas
con o sin el recubrimiento hidrófobo.
Claims (20)
1. Una composición de liberación prolongada, que
comprende:
una cantidad eficaz de un medicamento que tiene
una solubilidad de menos de aproximadamente 10 g/l, para conseguir
un efecto terapéutico;
un excipiente de liberación prolongada que
comprende un agente gelificante, un diluyente farmacéutico inerte,
siendo la relación de dicho diluyente inerte a dicho agente
gelificante de 1:8 a 8:1; y
un material hidrófobo seleccionado del grupo que
consiste en una alquilcelulosa, un material celulósico hidrófobo,
un copolímero de ésteres del ácido acrílico y metacrílico, shellac,
ceras, zeína, aceites vegetales hidrogenados, y mezclas de
cualquiera de los anteriores, siendo incluido dicho material
hidrófobo en una cantidad efectiva para retardar la hidratación de
dicho agente gelificante cuando dicha forma farmacéutica se expone a
un fluido
ambiental.
ambiental.
2. Una composición de liberación prolongada de la
reivindicación 1, en la que dicho excipiente de liberación
prolongada se granula con dicho material hidrófobo.
3. Una composición de liberación prolongada de la
reivindicación 1, en la que el excipiente se prepara según una
técnica de aglomeración para dar un producto excipiente
farmacéuticamente aceptable.
4. Una composición de liberación prolongada de la
reivindicación 3, en la que dicho medicamento se mezcla
conjuntamente con dicho excipiente de liberación prolongada.
5. Una composición de liberación prolongada de la
reivindicación 4, en la que la mezcla de dicho medicamento y dicho
excipiente de liberación prolongada se granula con un segundo
material hidrófobo seleccionado del grupo que consiste en una
alquilcelulosa, un copolímero de ésteres del ácido acrílico y
metacrílico, ceras, shellac, zeína, aceites vegetales hidrogenados,
y una mezcla de cualquiera de los anteriores.
6. Una composición de liberación prolongada de
una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la
que dicho agente gelificante comprende goma xantano y goma de
algarrobo.
7. Una composición de liberación prolongada de
una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la
que dicho medicamento comprende una dihidropiridina.
8. Una composición de liberación prolongada de la
reivindicación 7, en la que dicha dihidropiridina es nifedipino.
9. Una composición de liberación prolongada de la
reivindicación 8, en la que la cantidad de nifedipino es 20 mg, 30
mg, 60 mg o 90 mg.
10. Una composición de liberación prolongada de
una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la
que dicho polímero hidrófobo está incluido en una cantidad de 1% a
20% en peso de dicho excipiente.
11. Una composición de liberación prolongada de
una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la
que dicho agente gelificante y dicho diluyente inerte se granulan
con dicho material hidrófobo antes de la incorporación de dicho
medicamento..
12. Una composición de liberación prolongada de
la reivindicación 6, en la que dicha goma xantano y dicha goma de
algarrobo están en una relación de 1:3 a 3:1.
13. Una composición de liberación prolongada de
una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en la
que el diluyente inerte se selecciona del grupo que consiste en un
monosacárido, un disacárido, un alcohol polihidroxilado, y sus
mezclas.
14. Una composición de liberación prolongada de
una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en la
que dicha composición de liberación prolongada se comprime en un
comprimido.
15. Una composición de liberación prolongada de
la reivindicación 14, en la que al menos parte de la superficie de
dicho comprimido, está recubierta con un polímero hidrófobo hasta
una ganancia de peso de 1 a 20 por ciento, en peso.
16. Una composición de liberación prolongada de
la reivindicación 14, en la que dicho comprimido está recubierto
con un recubrimiento hidrófobo hasta una ganancia de peso de 1 a 20
por ciento del peso total de dicho comprimido.
17. Una composición de liberación prolongada de
las reivindicaciones 15 o 16, en la que dicho recubrimiento
comprende un material hidrófobo seleccionado del grupo que consiste
en una alquilcelulosa, un copolímero de ésteres del ácido acrílico
y metacrílico, ceras, shellac, zeína, aceites vegetales
hidrogenados, y una mezcla de cualquiera de los anteriores.
18. Un método para preparar una forma
farmacéutica sólida oral de liberación prolongada para un
medicamento que tiene una solubilidad de menos de 10 g/l, que
comprende:
a) preparar un excipiente de liberación
prolongada que comprende un agente gelificante, un diluyente
farmacéutico inerte, siendo la relación de dicho diluyente inerte a
dicho agente gelificante de 1:8 a 8:1,
b) granular el excipiente de liberación
prolongada con un material hidrófobo, siendo seleccionado dicho
material hidrófobo del grupo que consiste en una alquilcelulosa, un
material celulósico hidrófobo, un copolímero de ésteres del ácido
acrílico y metacrílico, shellac, ceras, zeína, y las mezclas de
cualquiera de los anteriores, siendo incluido dicho material
hidrófobo en una cantidad efectiva para retardar la hidratación de
dicho agente gelificante cuando dicha forma farmacéutica se expone
a un fluido ambiental;
c) añadir a la granulación de la etapa b) una
cantidad eficaz de medicamento que tiene una solubilidad de menos
de 10 g/l, para obtener una mezcla, y
d) añadir un agente humectante farmacéuticamente
aceptable a la mezcla de la etapa c).
19. Un método de la reivindicación 18, en el que
dicho medicamento es nifedipino.
20. Un método de la reivindicación 18, en el que
dicha formulación proporciona niveles sanguíneos terapéuticamente
eficaces de dicho medicamento durante 12 a 24 horas.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/118,924 US5455046A (en) | 1993-09-09 | 1993-09-09 | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US118924 | 1993-09-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2254274T3 true ES2254274T3 (es) | 2006-06-16 |
Family
ID=22381584
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES94401925T Expired - Lifetime ES2070810T3 (es) | 1993-09-09 | 1994-08-30 | Sistemas de hidrogeles heterodispersos con liberacion sostenida para farmacos insolubles. |
| ES01104276T Expired - Lifetime ES2254274T3 (es) | 1993-09-09 | 1994-08-30 | Sistemas de hidrogel heterodispersos de liberacion sostenida para farmacos insolubles. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES94401925T Expired - Lifetime ES2070810T3 (es) | 1993-09-09 | 1994-08-30 | Sistemas de hidrogeles heterodispersos con liberacion sostenida para farmacos insolubles. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US5455046A (es) |
| EP (2) | EP1101489B1 (es) |
| JP (1) | JP4077886B2 (es) |
| AT (2) | ATE207742T1 (es) |
| CA (1) | CA2131647C (es) |
| DE (3) | DE69428853T2 (es) |
| DK (1) | DK0642785T3 (es) |
| ES (2) | ES2070810T3 (es) |
| GR (1) | GR950300035T1 (es) |
| IL (1) | IL110744A (es) |
| PT (2) | PT642785E (es) |
Families Citing this family (103)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
| US5994341A (en) * | 1993-07-19 | 1999-11-30 | Angiogenesis Technologies, Inc. | Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis |
| DE69435141D1 (de) | 1993-07-19 | 2008-10-30 | Angiotech Pharm Inc | Anti-angiogene Mittel und Verfahren zu deren Verwendung |
| US6726930B1 (en) * | 1993-09-09 | 2004-04-27 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US5662933A (en) * | 1993-09-09 | 1997-09-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release formulation (albuterol) |
| US5455046A (en) * | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US5773025A (en) | 1993-09-09 | 1998-06-30 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs |
| US6183778B1 (en) | 1993-09-21 | 2001-02-06 | Jagotec Ag | Pharmaceutical tablet capable of liberating one or more drugs at different release rates |
| US5399358A (en) * | 1993-11-12 | 1995-03-21 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release formulations for 24 hour release of metroprolol |
| US5399359A (en) * | 1994-03-04 | 1995-03-21 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release oxybutynin formulations |
| US5399362A (en) * | 1994-04-25 | 1995-03-21 | Edward Mendell Co., Inc. | Once-a-day metoprolol oral dosage form |
| PT706377E (pt) * | 1994-04-25 | 2002-05-31 | Mendell Co Inc Edward | Excipiente de libertacao |
| NZ270439A (en) * | 1995-02-02 | 1996-04-26 | Bernard Charles Sherman | Solid slow release pharmaceutical composition: carrier is polyethylene glycol and hydrophilic gel-forming polymer |
| US6262115B1 (en) * | 1995-05-22 | 2001-07-17 | Alza Coporation | Method for the management of incontinence |
| US5912268A (en) * | 1995-05-22 | 1999-06-15 | Alza Corporation | Dosage form and method for treating incontinence |
| US6540993B1 (en) | 1995-06-27 | 2003-04-01 | Wyeth | Method of treating inflammatory bowel disease using a topical formulation of IL-11 |
| GB9519363D0 (en) * | 1995-09-22 | 1995-11-22 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical formulation |
| AU2068797A (en) * | 1996-01-29 | 1997-08-20 | Edward Mendell Co. Inc. | Sustained release excipient |
| AU770001B2 (en) * | 1996-04-18 | 2004-02-12 | Penwest Pharmaceutical Co. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems - amorphous drugs |
| ATE302599T1 (de) * | 1996-05-24 | 2005-09-15 | Angiotech Pharm Inc | Zubereitungen und verfahren zur behandlung oder prävention von krankheiten der körperpassagewege |
| AU695734B2 (en) | 1996-07-08 | 1998-08-20 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release matrix for high-dose insoluble drugs |
| IN186245B (es) | 1997-09-19 | 2001-07-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US6391336B1 (en) | 1997-09-22 | 2002-05-21 | Royer Biomedical, Inc. | Inorganic-polymer complexes for the controlled release of compounds including medicinals |
| DE19747261A1 (de) * | 1997-10-25 | 1999-04-29 | Bayer Ag | Osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem |
| US6056977A (en) * | 1997-10-15 | 2000-05-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation |
| US6337091B1 (en) * | 1997-10-27 | 2002-01-08 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Matrix for controlled delivery of highly soluble pharmaceutical agents |
| US20010038855A1 (en) * | 1998-06-05 | 2001-11-08 | Desjardin Michael A. | Dosage form for administering prescribed dose |
| DE69940557D1 (de) | 1998-12-11 | 2009-04-23 | Nostrum Pharmaceuticals Inc | Ein hydrokolloid und einen celluloseether enthaltende tablette mit verzögerter freisetzung |
| US6159491A (en) * | 1999-02-12 | 2000-12-12 | Biovector Technologies, Inc. | Prolonged release bioadhesive vaginal gel dosage form |
| US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
| CA2352211C (en) * | 1999-09-30 | 2009-03-24 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release matrix systems for highly soluble drugs |
| US7108866B1 (en) | 1999-12-10 | 2006-09-19 | Biovall Laboratories International Srl | Chronotherapeutic diltiazem formulations and the administration thereof |
| US20060153914A1 (en) * | 1999-12-10 | 2006-07-13 | Biovail Laboratories International S.R.L. | Chronotherapeutic diltiazem formulations and the administration thereof |
| USD432121S (en) * | 1999-12-13 | 2000-10-17 | E-Lead Electronics Co., Ltd. | Holder for a mobile telephone for an automobile |
| WO2003024427A1 (en) | 1999-12-20 | 2003-03-27 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | Tableted oral extended release dosage form |
| US6936275B2 (en) | 1999-12-20 | 2005-08-30 | Scolr, Inc. | Amino acid modulated extended release dosage form |
| JP2003518487A (ja) | 1999-12-23 | 2003-06-10 | ファイザー・プロダクツ・インク | ヒドロゲル駆動型積層薬物製剤 |
| US7056531B1 (en) | 2000-05-04 | 2006-06-06 | Nature's Way Products, Inc. | Sustained release compositions for orally administered substances and methods |
| US6419954B1 (en) * | 2000-05-19 | 2002-07-16 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents |
| EP1296656B1 (en) * | 2000-06-27 | 2006-08-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for preparing a composition |
| US6720005B1 (en) | 2000-07-07 | 2004-04-13 | The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University | Coated, platform-generating tablet |
| WO2002013871A2 (en) | 2000-08-15 | 2002-02-21 | Surmodics, Inc. | Medicament incorporation matrix |
| KR20030059803A (ko) * | 2000-10-03 | 2003-07-10 | 펜웨스트 파마슈티칼스 컴퍼니 | 다수의 약학적 활성 물질을 다양한 방출 속도로 전달하는시스템 |
| US6497901B1 (en) | 2000-11-02 | 2002-12-24 | Royer Biomedical, Inc. | Resorbable matrices for delivery of bioactive compounds |
| CA2440641A1 (en) * | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Anand R. Baichwal | Chronotherapeutic dosage forms containing glucocorticosteroid |
| US7963935B2 (en) * | 2001-04-20 | 2011-06-21 | Alza Corporation | Microprojection array having a beneficial agent containing coating |
| EP1752189A3 (en) * | 2001-04-20 | 2007-02-21 | Alza Corporation | Microprojection array having a beneficial agent containing coating |
| US7276250B2 (en) * | 2001-07-06 | 2007-10-02 | Penwest Pharmaceuticals Company | Sustained release formulations of oxymorphone |
| US8329216B2 (en) | 2001-07-06 | 2012-12-11 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
| CA2452872A1 (en) | 2001-07-06 | 2003-01-16 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Parenteral administration of 6-hydroxy-oxymorphone for use as an analgesic |
| US6703045B2 (en) | 2001-08-21 | 2004-03-09 | Council Of Scientific & Industrial Research | Composition and method for maintaining blood glucose level |
| CA2459976A1 (en) * | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Penwest Pharmaceuticals Company | Opioid formulations having reduced potential for abuse |
| US6635675B2 (en) | 2001-11-05 | 2003-10-21 | Cypress Bioscience, Inc. | Method of treating chronic fatigue syndrome |
| US6602911B2 (en) | 2001-11-05 | 2003-08-05 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods of treating fibromyalgia |
| WO2003086353A1 (en) * | 2002-04-05 | 2003-10-23 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release metoprolol formulations |
| AU2003261298A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-23 | Penwest Pharmaceuticals Company | Sustained release formulations of metformin |
| KR100548925B1 (ko) * | 2002-10-23 | 2006-02-02 | 한미약품 주식회사 | 약물의 경구투여용 서방성 조성물 |
| US20060003004A1 (en) * | 2002-10-25 | 2006-01-05 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pulsatile release compositions of milnacipran |
| US20040132826A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-07-08 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Modified release compositions of milnacipran |
| SI1685829T1 (sl) | 2002-11-22 | 2008-08-31 | Gruenenthal Gmbh | Uporaba (1RS,3RS,6RS)-6-dimetilaminometil-1- (3-metoksi-fenil)-cikloheksan-1, 3-diola za zdravljenje vnetne bolečine |
| US20050118267A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-06-02 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Chronotherapeutic dosage forms |
| NZ545921A (en) * | 2003-09-19 | 2009-09-25 | Penwest Pharmaceuticals Co | Delayed released dosage forms |
| WO2005060946A1 (en) * | 2003-12-17 | 2005-07-07 | Pfizer Products Inc. | Continuous combination therapy with selective prostaglandin ep4, receptor agonists and an estrogen for the treatment of conditions that present with low bone mass |
| US20060004076A1 (en) * | 2004-06-30 | 2006-01-05 | Inflabloc Pharmaceuticals, Inc. | Co-administration of dehydroepiandrosterone (DHEA) congener with pharmaceutically active agents for treating inflammation |
| US20060159753A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-07-20 | Eisai Co. Ltd. | Matrix type sustained-release preparation containing basic drug or salt thereof |
| US8481565B2 (en) | 2004-12-27 | 2013-07-09 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for stabilizing anti-dementia drug |
| US20090099154A1 (en) * | 2005-06-29 | 2009-04-16 | Panacea Biotec Ltd. | Pharmaceutical Sustained Release Compositions and Processes Thereof |
| EP1743638A1 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Pharmaceutical formulations of substituted pyrazoline compounds |
| US7994220B2 (en) * | 2005-09-28 | 2011-08-09 | Cypress Bioscience, Inc. | Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome |
| US8440695B2 (en) * | 2005-11-09 | 2013-05-14 | St Jude Children's Research Hospital | Use of chloroquine to treat metabolic syndrome |
| US20080069889A1 (en) * | 2006-03-07 | 2008-03-20 | Cherukuri S R | Compressible resilient granules and formulations prepared therefrom |
| US20070212414A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Ethanol-resistant sustained release formulations |
| JP4720620B2 (ja) * | 2006-05-30 | 2011-07-13 | コニカミノルタビジネステクノロジーズ株式会社 | カール補正装置及びこれを備えた画像形成装置 |
| US8124598B2 (en) * | 2006-09-14 | 2012-02-28 | Sharon Sageman | 7-keto DHEA for psychiatric use |
| US20110165236A1 (en) * | 2006-09-22 | 2011-07-07 | Biokey, Inc. | Controlled release hydrogel formulation |
| US20080075785A1 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | San-Laung Chow | Controlled release hydrogel formulation |
| US20080085303A1 (en) * | 2006-10-10 | 2008-04-10 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Robust sustained release formulations of oxymorphone and methods of use thereof |
| US20080085305A1 (en) * | 2006-10-10 | 2008-04-10 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Robust sustained release formulations of oxymorphone |
| US20080085304A1 (en) * | 2006-10-10 | 2008-04-10 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Robust sustained release formulations |
| MX2009007913A (es) * | 2007-01-25 | 2009-07-31 | Panacea Biotec Ltd | Composicion farmaceutica de liberacion modificada y un procedimiento para elaborarla. |
| US20090124650A1 (en) * | 2007-06-21 | 2009-05-14 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol |
| US20100160274A1 (en) * | 2007-09-07 | 2010-06-24 | Sharon Sageman | 7-KETO DHEA for Psychiatric Use |
| EP2331088A4 (en) | 2008-08-06 | 2011-10-12 | Gosforth Ct Holdings Pty Ltd | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING PSYCHIATRIC ILLNESSES |
| KR101851120B1 (ko) | 2008-09-05 | 2018-04-23 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 3-（3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필）-페놀과 항간질제의 약제학적 병용물 |
| US20100190752A1 (en) * | 2008-09-05 | 2010-07-29 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Combination |
| GB0817120D0 (en) * | 2008-09-19 | 2008-10-29 | Diurnal Ltd | Treatment of adrenal insufficiency |
| US20100160363A1 (en) * | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Aaipharma Services Corp. | Extended-release pharmaceutical formulations |
| US20100159001A1 (en) * | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Cardinal John R | Extended-Release Pharmaceutical Formulations |
| JP5433295B2 (ja) * | 2009-05-01 | 2014-03-05 | 高田製薬株式会社 | キサンタンガム被覆水溶性糖類及び圧縮成形製剤 |
| US20110053914A1 (en) | 2009-08-28 | 2011-03-03 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Combination Comprising 6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexane-1,3-diol or 6-Dimethylaminomethyl-1-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohexane-1,3-diol and an Antiepileptic |
| WO2011157391A1 (en) | 2010-06-15 | 2011-12-22 | Grünenthal GmbH | Pharmaceutical combination for the treatment of pain |
| GB201111712D0 (en) | 2011-07-08 | 2011-08-24 | Gosforth Ct Holdings Pty Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US9452135B2 (en) | 2012-03-20 | 2016-09-27 | Particle Dynamics International, Llc | Gelling agent-based dosage form |
| US9345689B2 (en) | 2012-05-18 | 2016-05-24 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N, N-dimethyl-4-phenyl-4,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and an anticonvulsant |
| US9855286B2 (en) | 2012-05-18 | 2018-01-02 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-di methyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and a salicylic acid component |
| US20130310385A1 (en) | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Antidepressants |
| US8912226B2 (en) | 2012-05-18 | 2014-12-16 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r) -6′-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and a NSAR |
| US9320729B2 (en) | 2012-05-18 | 2016-04-26 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-flouro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and a propionic acid derivative |
| US9320725B2 (en) | 2012-05-18 | 2016-04-26 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and a gabapentinoid |
| US20130310435A1 (en) | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N, N-dimethyl-4-phenyl-4,9' -dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1' -pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Paracetamol or Propacetamol |
| US9308196B2 (en) | 2012-05-18 | 2016-04-12 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1 r,4r) -6'-fluoro-N ,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-d ihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and an oxicam |
| US20150133516A1 (en) | 2013-11-13 | 2015-05-14 | Brian K. Adams | Methods and Compositions for Treating ADHD |
| CN107920995A (zh) | 2015-07-02 | 2018-04-17 | 路易斯威尔大学研究基金会 | 用于递送miRNA的源自可食用植物的微囊泡组合物和用于治疗癌症的方法 |
Family Cites Families (81)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1670827C3 (de) * | 1967-03-20 | 1974-10-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin |
| SU432703A3 (es) * | 1971-08-24 | 1974-06-15 | Фридрих Боссерт, Вульф Фатер, Курт Бауер | |
| DE2714065A1 (de) * | 1977-03-30 | 1978-10-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Instillationszubereitung |
| GB1579818A (en) * | 1977-06-07 | 1980-11-26 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Nifedipine-containing solid preparation composition |
| CA1146866A (en) * | 1979-07-05 | 1983-05-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material |
| US4309405A (en) * | 1979-08-09 | 1982-01-05 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
| JPS5630485A (en) * | 1979-08-21 | 1981-03-27 | Sansho Kk | Heat insulation composition for heating and cooling |
| US5264446A (en) * | 1980-09-09 | 1993-11-23 | Bayer Aktiengesellschaft | Solid medicament formulations containing nifedipine, and processes for their preparation |
| DE3033919A1 (de) * | 1980-09-09 | 1982-04-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Feste arzneizubereitungen enthaltend nifedipin und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4346709A (en) * | 1980-11-10 | 1982-08-31 | Alza Corporation | Drug delivery devices comprising erodible polymer and erosion rate modifier |
| JPS5846019A (ja) * | 1981-09-14 | 1983-03-17 | Kanebo Ltd | 持続性ニフエジピン製剤 |
| JPS59101423A (ja) * | 1982-12-02 | 1984-06-12 | Takada Seiyaku Kk | 新規なニフエジピン固形製剤 |
| US4765989A (en) * | 1983-05-11 | 1988-08-23 | Alza Corporation | Osmotic device for administering certain drugs |
| DE3318649A1 (de) * | 1983-05-21 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Zweiphasenformulierung |
| DE3320582A1 (de) * | 1983-06-08 | 1984-12-13 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Gliquidonhaltige zubereitungsformen und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4851229A (en) * | 1983-12-01 | 1989-07-25 | Alza Corporation | Composition comprising a therapeutic agent and a modulating agent |
| JPS60139688A (ja) * | 1983-12-28 | 1985-07-24 | Tokyo Tanabe Co Ltd | 無定形ジヒドロピリジン粉末製剤 |
| DE3400106A1 (de) * | 1984-01-04 | 1985-07-11 | Klaus-Dieter Dr. 3550 Marburg Bremecker | Pharmazeutische zubereitungen mit gesteuerter arzneistoff-freisetzung |
| JPS61501511A (ja) * | 1984-03-21 | 1986-07-24 | アメリカン・ホ−ム・プロダクツ・コ−ポレイション | 徐放性医薬カプセル |
| NL194389C (nl) * | 1984-06-14 | 2002-03-04 | Novartis Ag | Werkwijze voor het bereiden van een vaste dispersie van een farmaceutisch actief middel dat een lage oplosbaarheid in water heeft, in een vaste matrix van een in water oplosbaar polyalkyleenglycol als drager. |
| DE3438830A1 (de) * | 1984-10-23 | 1986-04-30 | Rentschler Arzneimittel | Nifedipin enthaltende darreichungsform und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3586713T2 (de) * | 1984-11-15 | 1993-05-13 | Hercon Lab | Vorrichtung zur kontrollierten abgabe von arzneimittelwirkstoffen. |
| GB8514665D0 (en) * | 1985-06-11 | 1985-07-10 | Eroceltique Sa | Oral pharmaceutical composition |
| IT1187751B (it) * | 1985-10-15 | 1987-12-23 | Eurand Spa | Procedimento per la preparazione di formulazioni solidi di nifedipina ad elevata biodisponibilita' e ad effetto prolungato e formulazioni cosi' ottenute |
| GB8601204D0 (en) * | 1986-01-18 | 1986-02-19 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| IE63321B1 (en) * | 1986-02-03 | 1995-04-05 | Elan Corp Plc | Drug delivery system |
| SE8601624D0 (sv) * | 1986-04-11 | 1986-04-11 | Haessle Ab | New pharmaceutical preparations |
| US4803076A (en) * | 1986-09-04 | 1989-02-07 | Pfizer Inc. | Controlled release device for an active substance |
| DE3636123A1 (de) * | 1986-10-23 | 1988-05-05 | Rentschler Arzneimittel | Arzneizubereitungen zur oralen verabreichung, die als einzeldosis 10 bis 240 mg dihydropyridin enthalten |
| ATE68704T1 (de) * | 1986-12-18 | 1991-11-15 | Bauer Kurt Heinz | Gegenueber lichteinfluss stabilisiertes nifedipin- konzentrat und verfahren zu seiner herstellung. |
| IE59540B1 (en) * | 1987-01-09 | 1994-03-09 | Elan Corp | Sustained release capsule or tablet formulation |
| US5015479A (en) * | 1987-02-02 | 1991-05-14 | Seamus Mulligan | Sustained release capsule or tablet formulation comprising a pharmaceutically acceptable dihydropyridine |
| GB8705083D0 (en) * | 1987-03-04 | 1987-04-08 | Euro Celtique Sa | Spheroids |
| US5288500A (en) * | 1987-03-13 | 1994-02-22 | Benzon Pharma A/S | Oral composition containing particles comprising an active substance |
| KR880012221A (ko) * | 1987-04-13 | 1988-11-26 | 사노 가즈오 | 에스테르 또는 아미드를 활성성분으로 함유하는 약제 조성물 |
| US4808413A (en) * | 1987-04-28 | 1989-02-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method |
| US4792448A (en) * | 1987-06-11 | 1988-12-20 | Pfizer Inc. | Generic zero order controlled drug delivery system |
| DE3720757A1 (de) * | 1987-06-24 | 1989-01-05 | Bayer Ag | Dhp-manteltablette |
| FR2618073B1 (fr) * | 1987-07-16 | 1990-09-07 | Pf Medicament | Comprimes de type a matrice hydrophile a base de salbutamol et leur procede de preparation |
| US4792452A (en) * | 1987-07-28 | 1988-12-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
| US4994276A (en) * | 1988-09-19 | 1991-02-19 | Edward Mendell Co., Inc. | Directly compressible sustained release excipient |
| GB8722306D0 (en) * | 1987-09-22 | 1987-10-28 | Aps Research Ltd | Sustained-release formulation |
| SE8703881D0 (sv) * | 1987-10-08 | 1987-10-08 | Haessle Ab | New pharmaceutical preparation |
| GB8723896D0 (en) * | 1987-10-12 | 1987-11-18 | Aps Research Ltd | Controlled-release formulation |
| US5160734A (en) * | 1987-11-25 | 1992-11-03 | American Cyanamid Company | Sustained release delivery system for substituted dihydropyridine calcium channel blockers |
| JP2670680B2 (ja) * | 1988-02-24 | 1997-10-29 | 株式会社ビーエムジー | 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法 |
| EP0357793B1 (en) * | 1988-03-09 | 1994-05-25 | Snow Brand Milk Products Co., Ltd. | Suspended-release preparation prepared by using alginates |
| US5211957A (en) * | 1988-03-25 | 1993-05-18 | Ciba-Geigy Corporation | Solid rapidly disintegrating dosage form |
| US5019397A (en) * | 1988-04-21 | 1991-05-28 | Alza Corporation | Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form |
| JP2528706B2 (ja) * | 1988-05-30 | 1996-08-28 | ゼリア新薬工業株式会社 | ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物 |
| US5096714A (en) * | 1988-06-28 | 1992-03-17 | Hauser-Kuhrts, Inc. | Prolonged release drug tablet formulations |
| US5135757A (en) * | 1988-09-19 | 1992-08-04 | Edward Mendell Co., Inc. | Compressible sustained release solid dosage forms |
| US5169639A (en) * | 1988-09-19 | 1992-12-08 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release verapamil tablets |
| US5128143A (en) * | 1988-09-19 | 1992-07-07 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release excipient and tablet formulation |
| GB8903328D0 (en) * | 1989-02-14 | 1989-04-05 | Ethical Pharma Ltd | Nifedipine-containing pharmaceutical compositions and process for the preparation thereof |
| HU203041B (en) * | 1989-03-14 | 1991-05-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing pharmaceutical compositions of controlled releasing factor containing nifedipin |
| US5007790A (en) * | 1989-04-11 | 1991-04-16 | Depomed Systems, Inc. | Sustained-release oral drug dosage form |
| US5133974A (en) * | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
| US5024843A (en) * | 1989-09-05 | 1991-06-18 | Alza Corporation | Oral hypoglycemic glipizide granulation |
| US5091190A (en) * | 1989-09-05 | 1992-02-25 | Alza Corporation | Delivery system for administration blood-glucose lowering drug |
| IT1246188B (it) * | 1990-07-27 | 1994-11-16 | Resa Farma | Procedimento per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi aumentata velocita' di dissoluzione della sostanza attiva e composizioni ottenute. |
| GB9022788D0 (en) * | 1990-10-19 | 1990-12-05 | Cortecs Ltd | Pharmaceutical formulations |
| IT1251153B (it) * | 1991-08-06 | 1995-05-04 | Vectorpharma Int | Composizioni farmaceutiche solide per somministrazione orale aventi proungata residenza gastrica |
| US5215758A (en) * | 1991-09-11 | 1993-06-01 | Euroceltique, S.A. | Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals |
| US5169638A (en) * | 1991-10-23 | 1992-12-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Buoyant controlled release powder formulation |
| US5273760A (en) * | 1991-12-24 | 1993-12-28 | Euroceltigue, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
| US5286493A (en) * | 1992-01-27 | 1994-02-15 | Euroceltique, S.A. | Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating |
| GB9200607D0 (en) * | 1992-01-13 | 1992-03-11 | Ethical Pharma Ltd | Pharmaceutical compositions containing nifedipine and process for the preparation thereof |
| IL104192A (en) * | 1992-02-17 | 1998-01-04 | Siegfried Ag Pharma | Pharmaceutical dosage forms having prolonged release rate of zero order of the active ingredient |
| US5292534A (en) * | 1992-03-25 | 1994-03-08 | Valentine Enterprises, Inc. | Sustained release composition and method utilizing xanthan gum and an active ingredient |
| US5518730A (en) * | 1992-06-03 | 1996-05-21 | Fuisz Technologies Ltd. | Biodegradable controlled release flash flow melt-spun delivery system |
| US5264459A (en) * | 1992-07-13 | 1993-11-23 | Arch Development Corporation | Use of β-adrenergic agonists to treat patients with demyelinating or autoimmune diseases |
| US5472711A (en) * | 1992-07-30 | 1995-12-05 | Edward Mendell Co., Inc. | Agglomerated hydrophilic complexes with multi-phasic release characteristics |
| IT1255792B (it) * | 1992-08-05 | 1995-11-16 | Bayer Italia Spa | Composizioni farmaceutiche per la somministrazione orale di diidropiridine in forma di bevanda |
| US5324351A (en) * | 1992-08-13 | 1994-06-28 | Euroceltique | Aqueous dispersions of zein and preparation thereof |
| BE1006990A5 (nl) * | 1993-04-22 | 1995-02-07 | Univ Gent | Werkwijze en samenstelling om een aktief bestanddeel in een vaste toedieningsvorm te brengen. |
| US5455046A (en) * | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US5662933A (en) * | 1993-09-09 | 1997-09-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release formulation (albuterol) |
| US5773025A (en) * | 1993-09-09 | 1998-06-30 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs |
| US5399359A (en) * | 1994-03-04 | 1995-03-21 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release oxybutynin formulations |
| US5543099A (en) * | 1994-09-29 | 1996-08-06 | Hallmark Pharmaceutical, Inc. | Process to manufacture micronized nifedipine granules for sustained release medicaments |
-
1993
- 1993-09-09 US US08/118,924 patent/US5455046A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-08-22 IL IL11074494A patent/IL110744A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-08-30 EP EP01104276A patent/EP1101489B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-30 PT PT94401925T patent/PT642785E/pt unknown
- 1994-08-30 DE DE69428853T patent/DE69428853T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-30 DK DK94401925T patent/DK0642785T3/da active
- 1994-08-30 ES ES94401925T patent/ES2070810T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-30 PT PT01104276T patent/PT1101489E/pt unknown
- 1994-08-30 DE DE69434640T patent/DE69434640T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-30 DE DE0642785T patent/DE642785T1/de active Pending
- 1994-08-30 AT AT94401925T patent/ATE207742T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-08-30 ES ES01104276T patent/ES2254274T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-30 EP EP94401925A patent/EP0642785B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-30 AT AT01104276T patent/ATE318586T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-09-08 CA CA002131647A patent/CA2131647C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-09 JP JP24076694A patent/JP4077886B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-05-22 US US08/447,236 patent/US5554387A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-22 US US08/447,235 patent/US5512297A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-31 GR GR950300035T patent/GR950300035T1/el unknown
-
1996
- 1996-05-21 US US08/651,901 patent/US5667801A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-04-18 US US08/843,573 patent/US5846563A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-12-08 US US09/207,298 patent/US6136343A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5846563A (en) | 1998-12-08 |
| DE69434640T2 (de) | 2006-08-10 |
| ATE318586T1 (de) | 2006-03-15 |
| US5512297A (en) | 1996-04-30 |
| US6136343A (en) | 2000-10-24 |
| DE69428853T2 (de) | 2002-04-11 |
| EP1101489A3 (en) | 2001-09-19 |
| EP0642785A3 (en) | 1996-11-06 |
| EP1101489B1 (en) | 2006-03-01 |
| EP0642785A2 (en) | 1995-03-15 |
| EP0642785B1 (en) | 2001-10-31 |
| EP1101489A2 (en) | 2001-05-23 |
| DE642785T1 (de) | 1995-09-28 |
| PT1101489E (pt) | 2006-05-31 |
| GR950300035T1 (en) | 1995-07-31 |
| DK0642785T3 (da) | 2001-12-31 |
| CA2131647A1 (en) | 1995-03-10 |
| US5455046A (en) | 1995-10-03 |
| JPH07165615A (ja) | 1995-06-27 |
| ES2070810T3 (es) | 2001-12-16 |
| ATE207742T1 (de) | 2001-11-15 |
| JP4077886B2 (ja) | 2008-04-23 |
| DE69434640D1 (de) | 2006-04-27 |
| US5667801A (en) | 1997-09-16 |
| DE69428853D1 (de) | 2001-12-06 |
| ES2070810T1 (es) | 1995-06-16 |
| IL110744A (en) | 1998-12-27 |
| CA2131647C (en) | 1999-08-10 |
| IL110744A0 (en) | 1994-08-22 |
| PT642785E (pt) | 2002-02-28 |
| US5554387A (en) | 1996-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2254274T3 (es) | Sistemas de hidrogel heterodispersos de liberacion sostenida para farmacos insolubles. | |
| ES2310164T3 (es) | Dispositivo de liberacion controlada por la matriz. | |
| KR100384215B1 (ko) | 방출지속성다분산하디로겔시스템-비정질약물 | |
| US5811126A (en) | Controlled release matrix for pharmaceuticals | |
| ES2203885T3 (es) | Formulacion de matriz de liberacion modificada de cefaclor y cefalexina. | |
| KR101367814B1 (ko) | 위장체류 제제 및 이의 제조 방법 | |
| ES2561940T3 (es) | Composición para administración oral de hidrocloruro de tamsulosina y formulación granulada de liberación controlada que comprende la misma | |
| BRPI0707044A2 (pt) | comprimidos matriciais, processo de fabricação dos comprimidos matriciais e uso de uma composição farmacêutica na forma de comprimidos | |
| EP4271380A1 (en) | Extended release upadacitinib formulations | |
| WO2008062470A2 (en) | Stabilized controlled release dosage form of gliclazide | |
| US20060105035A1 (en) | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs | |
| EP2435029B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising tamsulosin | |
| AU2006215309B2 (en) | Composition comprising ocaperidone | |
| KR100464210B1 (ko) | 세푸록심 악세틸 함유 약제학적 조성물 및 그의 제조방법 | |
| KR19980046591A (ko) | 경구투여용 서방성 제제 | |
| SK111595A3 (en) | Remedial preparation containing morphine sulfate and preparation method thereof | |
| CN101641083A (zh) | 包含微包埋在离子水不溶性聚合物中的化合物的药物固体剂型 | |
| JPH03101615A (ja) | 胃内滞留型持続性製剤 |