ES2203885T3 - Formulacion de matriz de liberacion modificada de cefaclor y cefalexina. - Google Patents
Formulacion de matriz de liberacion modificada de cefaclor y cefalexina.Info
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Abstract
COMPOSICION FARMACEUTICA EN FORMA DE TABLETA PARA LIBERACION RETARDADA DE UN INGREDIENTE ACTIVO, QUE COMPRENDE CEFACLOR, CEFALEXINA SUS HIDRATOS, SALES O ESTERES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES, COMO INGREDIENTE ACTIVO, Y UNA MEZCLA DE POLIMEROS HIDROFILOS DE DIFERENTES GRADOS DE VISCOSIDAD, SELECCIONADOS ENTRE EL GRUPO FORMADO POR AL MENOS UNA HIDROXIPROPIL-METILCELULOSA Y AL MENOS UNA HIDROXIPROPILCELULOSA. LA COMPOSICION CONTIENE TAMBIEN OPTATIVAMENTE UNO O MAS DILUYENTES SOLUBLES EN AGUA O DISPERSABLES EN AGUA. LAS CANTIDADES DE LOS POLIMEROS HIDROFILICOS Y DEL DILUYENTE SOLUBLE EN AGUA O DISPERSABLE EN AGUA PERMITE QUE EL INGREDIENTE ACTIVO Y TERAPEUTICAMENTE EFECTIVO SE LIBERE A UNA VELOCIDAD APROPIADA PARA LA ADMINISTRACION DOS VECES AL DIA DE LA COMPOSICION FARMACEUTICA A SUJETOS HUMANOS. LAS TABLETAS PUEDEN IR TAMBIEN RECUBIERTAS CON UN RECUBRIMIENTO DE PELICULA POLIMERICA SOLUBLE EN AGUA Y DE RAPIDA DISOLUCION. EN UNA REALIZACION PREFERIDA, LA COMPOSICION COMPRENDE DE UN 50% A UN 90%EN PESO APROXIMADAMENTE DE CEFACLOR, CEFALEXINA O SUS HIDRATOS, SALES O ESTERES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES, Y ALREDEDOR DEL 5% AL 35% DE UNA MEZCLA DE POLIMEROS HIDROFILOS DE DIFERENTES GRADOS, CARACTERIZADO PORQUE LOS POLIMEROS HIDROFILOS COMPRENDEN ALREDEDOR DEL 0,1% AL 20% EN PESO DE HIDROXIPROPILMETILCELULOSA Y DEL 0,1% AL 20% EN PESO APROXIMADAMENTE DE HIDROXIPROPILCELULOSA.
Description
Formulación de matriz de liberación modificada de
cefaclor y cefalexina.
La presente invención se refiere a un compuesto
farmacéutico de tabletas de liberación modificada comprendiendo
cefaclor o cefalexina o sus hidratos, sales o ésteres
farmacéuticamente aceptables como ingrediente activo y una mezcla de
polímeros hidrofílicos con diferentes viscosidades seleccionados
entre el grupo que consiste, como mínimo, en una
hidroxipropilmetilcelulosa y como mínimo, una hidroxipropilcelulosa.
Opcionalmente, el compuesto contiene también uno o varios diluyentes
solubles y/o dispersables en agua, de manera que las cantidades de
los polímeros hidrofílicos y diluyentes solubles en agua y/o
dispersables en agua son tales que el ingrediente activo
terapéuticamente efectivo es liberado a una velocidad adecuada para
administración, dos veces al día, del compuesto farmacéutico a
individuos humanos. Opcionalmente las tabletas pueden ser
recubiertas con una película de recubrimiento de un polímero soluble
en agua, que se disuelve con rapidez.
La utilización de polímeros hidrofílicos para
producir compuestos farmacéuticos de liberación continuada o
modificada es conocida en esta técnica. Para liberación modificada
de formas de dosificación que comprenden un medicamento dispersado
uniformemente en un polímero hidrofílico, la liberación de los
medicamentos es controlada principalmente por difusión del
medicamento o por erosión superficial de los polímeros hidrofílicos
en el medio circundante o por combinación de los dos procesos. El
control de la velocidad de liberación presenta ventajas terapéuticas
al producir niveles constantes en sangre del ingrediente activo y al
disminuir la frecuencia de la administración, mejorando por lo tanto
la adaptación del paciente al régimen de dosificación. La presente
invención da a conocer un compuesto farmacéutico de tabletas con
liberación modificada de cefaclor o cefalexina adecuado para
administración, dos veces al día, a humanos.
Se conocen en esta técnica varios sistemas de
liberación controlada de medicamentos adaptados para el suministro
del cefaclor o cefalexina.
La patente USA nº 4.968.508 da a conocer una
tableta con matriz de liberación continuada que comprende
aproximadamente 0,1% en peso hasta 90% en peso de cefaclor, de 5% en
peso al 29% en peso aproximadamente de un polímero hidrofílico y de
0,5% en peso a 25% en peso aproximadamente de un polímero acrílico
que se disuelve en una gama de pH de 5,0 a 7,4, con la condición de
que el peso total de los polímeros es menor de 30% en peso de la
formulación. Si bien se describe una formulación específica de
cefaclor, la descripción de la patente sugiere que la formulación es
adecuada para cualquier medicamento y particularmente adecuada para
cefalexina y cefaclor.
La patente USA nº 4.919.938 da a conocer un
compuesto farmacéutico de liberación continuada en forma de tabletas
que consiste esencialmente en una matriz de núcleo que contiene de
20% a 60% en peso de un agente de gelificación de
hidroxipropil-metilcelulosa, de 0,41% a 20% en peso
de (+)-trans-1a,
2,3,4a,5,6-hexahidro-9-hidroxi-4-(1-propyl)-4H-naft[1,2-b]-1,4-oxazina
clorhidrato, de 2,08 a 12,5% en peso de un agente tampón y
excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados. Un recubrimiento
de un polímero de etilcelulosa permeable al agua soluble lentamente
rodea la matriz del núcleo.
La patente USA nº 4.983.398 da a conocer un
compuesto terapéuticamente activo que comprende una mezcla de un
medicamento terapéuticamente activo y un material base portador, en
el que el material base portador consiste esencialmente en uno o
varios éteres de celulosa no iónicos, solubles en agua, de manera
que como mínimo uno de los éteres de celulosa es una
hidroxipropilmetilcelulosa que tiene un peso molecular promedio en
peso de, como mínimo, 50.000 y un carboxilato de un metal alcalino.
La base portadora comprende menos de 30% en peso del peso total del
compuesto.
La patente USA nº 4.369.172 da a conocer un
material base portador combinado con un medicamento terapéuticamente
activo, conformado y comprimido en forma de unidad de dosificación
sólida con un modelo de liberación regular y prolongado en la
administración. El material de base portador es
hidroxipropilmetilcelulosa o una mezcla de
hidroxipropilmetilcelulosa y hasta un 30% en peso de una mezcla de
etilcelulosa y/o hasta el 30% en peso de una mezcla de
carboximetilcelulosa sódica y de manera que la
hidroxipropil-metilcelulosa tiene un contenido de
hidroxipropilo de 9-12% en peso y un peso molecular
promedio en peso menor de 50.000.
La patente USA nº 4.713.247 da a conocer una
formulación de acción prolongada de cefaclor que comprende una
mezcla de un compuesto de cefaclor con un recubrimiento no entérico
como componente de liberación rápida y un componente de cefaclor con
recubrimiento entérico como componente de liberación lenta, con una
proporción de 4:6 basada en la potencia del cefaclor. El componente
de liberación rápida contiene, como mínimo, un aditivo seleccionado
entre un grupo que consiste en lactosa, sacarosa,
D-manitol, almidón de maíz, almidón de trigo e
hidroxipropilcelulosa con substitución baja en una cantidad que
llega al 75% en peso basado en el componente de liberación rápida en
su conjunto. El componente de liberación lenta contiene, como
mínimo, un aditivo seleccionado entre el grupo que consiste en
lactosa, sacarosa, D-manitol, almidón de maíz,
almidón de trigo e hidroxipropilcelulosa con grado bajo de
sustitución en una cantidad que llega al 75% en peso, basado en el
total del compuesto de liberación renta y que está recubierto con
una película de recubrimiento entérico soluble dentro de una gama de
pH de 5,0 a 7,0.
La patente USA nº 4.250.166 da a conocer un
preparado de cefalexina de actuación prolongada que comprende
cefalexina normal (es decir, simple, de liberación rápida) que se
disuelve con rapidez en el estómago y cefalexina en partículas
dotadas de recubrimiento que no se disuelve en el estómago pero que
se disuelve con rapidez en la parte superior del intestino. La parte
dotada de recubrimiento está dotada de un recubrimiento de un
copolímero de metilmetacrilato y ácido metacrílico que se disuelve a
un pH comprendido entre 5,5 y 6,5. La proporción de potencia de la
cefalexina normal a la parte dotada de recubrimiento está
comprendida entre 40:60 y 25:75.
La patente USA nº 4.557.925 da a conocer una
tableta farmacéutica de liberación controlada que comprende un
medicamento y un recubrimiento aplicado sobre la misma. El
recubrimiento comprende un polímero formador de película que es
insoluble en agua y en los fluidos gastrointestinales y que consiste
esencialmente en un terpolímero de cloruro de polivinilo, acetato de
polivinilo y alcohol polivinílico y un material creador de poros,
soluble en el agua, distribuido al azar en el recubrimiento de
terpolímero. La sustancia creadora de poros se encuentra presente en
una cantidad de una parte a 35 partes, para cada una a 10 partes de
terpolímero.
La patente USA nº 4.726.951 da a conocer un
compuesto farmacéutico para administración oral, con liberación
programada de manera selectivamente ajustable y absorción
controlada, que comprende gránulos miniaturizados obtenidos por
compresión, desde elevada a muy elevada. El compuesto farmacéutico
comprende gránulos miniaturizados (a) que contienen agentes de
control de pH, (b) recubiertos con excipientes que determinan la
penetración lenta de líquidos digestivos y/o (c) recubiertos con una
capa muy delgada de líquidos o mezcla de dichos gránulos, con una
proporción relativa de (a), (b) y (c) ajustado para proporcionar la
liberación deseada del ingrediente activo. La cefalexina es uno de
los ingredientes activos que se dan a conocer.
La patente USA 5.051.262 da a conocer un
preparado farmacéutico de liberación programada, de acción
retardada, de uno o varios medicamentos adecuados para
administración oral, cada uno de los cuales comprende un núcleo
inerte rodeado, como mínimo, por una capa interna y una o varias
capas externas inertes. Como mínimo, una de las capas internas
comprende un medicamento activo que tiene una solubilidad que varía
con el pH y que es básica o ácida y como mínimo, un agente de ajuste
del pH. El agente de ajuste del pH es un ácido orgánico o sal de
ácido orgánico si el medicamento es básico, o bien una base
inorgánica o una sal básica si el medicamento es ácido. El agente de
ajuste del pH se encuentra presente en una cantidad suficiente para
asegurar que la velocidad de disolución del medicamento es
sustancialmente independiente del pH del medio ambiente en el que
tiene lugar la disolución. La cefalexina se describe como uno de los
posibles medicamentos.
La presente invención está dirigida a un
compuesto farmacéutico de tabletas de liberación modificadas que
comprenden cefaclor o cefalexina o sus hidratos, sales o ésteres,
farmacéuticamente aceptables, como ingrediente activo y una mezcla
de polímeros hidrofílicos con diferente viscosidad y seleccionados
entre el grupo que consiste, como mínimo, en una
hidroxipropilmetilcelulosa y como mínimo, una hidroxipropilcelulosa,
según se define en la reivindicación 1, y opcionalmente uno o varios
diluyentes solubles en agua y/o dispersables en agua, de manera que
las cantidades de los polímeros hidrofílicos y diluyentes solubles
en agua y/o dispersables en agua son tales que el ingrediente activo
efectivo terapéuticamente es liberado a una velocidad adecuada para
administración dos veces al día del compuesto farmacéutico a
humanos. Las tabletas pueden estar recubiertas con un recubrimiento
de una lámina soluble en agua que se disuelve con rapidez.
La figura 1 es un gráfico que muestra la
liberación a lo largo del tiempo de cefaclor en el flujo sanguíneo
para un compuesto de la presente invención y una formulación de
referencia.
El compuesto de la presente invención adopta
forma de una tableta matriz que comprende el ingrediente activo,
polímeros hidrofílicos, diluyentes solubles en agua y/o dispersables
en agua y excipientes farmacéuticamente aceptables de la tableta. La
tableta puede quedar recubierta opcionalmente con una película de
recubrimiento de un polímero que se disuelve en agua con
rapidez.
De acuerdo con la presente invención, el
compuesto farmacéutico contiene cefaclor o cefalexina o sus hidratos
farmacéuticamente aceptables, sales o ésteres como ingrediente
activo. El cefaclor o cefalexina o sus sales o ésteres
farmacéuticamente aceptables, se encuentran presentes en una
cantidad comprendida entre 60% y 85% en peso del peso total del
compuesto farmacéutico.
Además, el cefaclor o cefalexina o sus hidratos,
sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, pueden encontrarse
presentes en la cantidad de 175 mg a 1.000 mg por tableta.
\newpage
De acuerdo con la presente invención, el
compuesto farmacéutico contiene una mezcla de polímeros hidrofílicos
de diferentes viscosidades, seleccionadas entre el grupo que
consiste en hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. Para
los objetivos de esta solicitud de patente, los polímeros
hidrofílicos se caracterizan por sus viscosidades en una solución
acuosa al 2% peso/peso, como baja viscosidad (menos de unos 1.000
cPs), viscosidad media (aproximadamente de 1.000 cPs a 10.000 cPs) y
alta viscosidad (superior a 10.000 cPs aproximadamente).
Los polímeros de hidroxipropilmetilcelulosa que
son hidrofílicos por su naturaleza y pueden ser utilizados en la
presente invención tienen diferentes grados de viscosidad, tales
como los disponibles con la marca Methocel™ disponible de Dow
Chemical Co. Se incluyen entre los ejemplos de polímeros de
hidroxipropilmetilcelulosa con baja viscosidad, los disponibles con
las marcas Methocel E5, Methocel E-15 LV, Methocel
E50LV, Methocel K100 LV y Methocel F50 LV cuyas soluciones acuosas
al 2% en peso tienen viscosidades de 5 cPs, 15 cPs, 50 cPs, 100 cPs
y 50 cPs respectivamente. Se incluyen entre los ejemplos de
polímeros de hidroxipropilmetilcelulosa que tienen viscosidad media,
los disponibles con las marcas Methocel E4M y Methocel K4M cuyas
soluciones acuosas al 2% en peso tienen una viscosidad de 4.000 cPs.
Se incluyen entre los ejemplos de polímeros de
hidroxipropilmetilcelulosa con elevada viscosidad los disponibles
con las marcas Methocel K15M y Methocel K100M, cuyas soluciones
acuosas al 2% en peso tienen viscosidades de 15.000 cPs y 100.000
cPs respectivamente. Los polímeros de hidroxipropilmetilcelulosa se
pueden encontrar presentes en el compuesto farmacéutico de la
presente invención en una cantidad comprendida entre 0,1% y 20% en
peso.
Los polímeros de hidroxipropilcelulosa que se
pueden utilizar en la presente invención incluyen, por ejemplo,
polímeros que se encuentran disponibles con las marcas Klucel™ y
HPC™ de la firma Aqualon and Nippon Soda Co. Los polímeros de
hidroxipropilcelulosa disponibles con las marcas Klucel EF, Klucel
LF, Klucel JF y Klucel GF, cuyas soluciones acuosas al 2% en peso
tienen viscosidades menores de 1.000 cPs y son ejemplos de polímeros
hidrofílicos de baja viscosidad. El polímero de
hidroxipropilcelulosa disponible con la marca Klucel ME cuya
solución acuosa al 2% en peso tiene una viscosidad comprendida en la
gama de 4.000 - 6.500 cPs, es un polímero hidrofílico de viscosidad
media. Los polímeros de hidroxipropil-celulosa
disponibles con las marcas HPC-SL,
HPC-L y HPC-M cuyas soluciones
acuosas al 2% en peso tienen viscosidades de 3-6
cPs, 6-10 cPs y 150-400 cPs,
respectivamente, son ejemplos de polímeros hidrofílicos de baja
viscosidad, mientras que el HPC-H tiene una
viscosidad de 1.000-4.000 cPs y es un ejemplo de un
polímero hidrofílico de viscosidad media. Los polímeros de
hidroxipropilcelulosa de baja viscosidad se encuentran presentes en
una cantidad comprendida entre 2% y 15% en peso.
El compuesto farmacéutico de la invención
comprende desde aproximadamente 60% en peso a 85% en peso de
cefaclor o cefalexina o sus hidratos, sales o ésteres
farmacéuticamente aceptables y aproximadamente 5% a 30% en peso de
polímeros hidrofílicos que comprenden una mezcla de un medio y/o de
hidroxipropilmetilcelulosa de elevado grado de viscosidad en una
cantidad aproximada de 0,5% a 5% en peso, hidroxipropilmetilcelulosa
de baja viscosidad en una cantidad comprendida de 4% a 12% en peso y
una hidroxipropilcelulosa de baja viscosidad en una cantidad
comprendida aproximadamente entre 2% y 15% en peso del peso total
del compuesto.
De acuerdo con la presente invención, el
compuesto farmacéutico puede contener uno o varios diluyentes
solubles en agua y/o dispersables en agua. Preferentemente, los
diluyentes solubles en agua y/o dispersables en agua pueden
encontrarse presentes en una cantidad aproximada de 1% a 15% en peso
con respecto al peso total del compuesto. Se incluyen entre los
ejemplos de los diluyentes solubles en agua que pueden ser
utilizados en la presente invención, si bien ello no es limitativo,
lactosa, sulfatos cálcico, manitol, dextratos, dextrina, dextrosa,
sacarosa, y similares.
Los diluyentes dispersables en agua se refieren a
excipientes farmacéuticos insolubles en agua que se dispersan
fácilmente en agua. Son ejemplos de diluyentes solubles en agua que
se pueden utilizar en la presente invención, si bien ello no es
limitativo, diluyentes basados en celulosa, tales como celulosa
microcristalina y celulosa en polvo; varios almidones, tales como
almidón de maíz y almidón pregelatinizado; arcillas o minerales de
arcilla, tales como kaolín, bentonita, atapulgita y similares. En
una realización preferente, el diluyente soluble en agua es lactosa
en cantidades comprendidas entre 1% y 15% en peso, más
preferentemente entre 2% y 8% en peso. En otra realización
preferente, el diluyente dispersable en agua es celulosa
microcristalina presente en cantidades comprendidas aproximadamente
entre 1% y 15% en peso, más preferentemente entre 1% y 7% en
peso.
Además de los ingredientes antes mencionados, se
incluyen en la formulación de matriz estearato magnésico/ácido
esteárico de calidad farmacéutica como lubrificante, talco como
antiadherente y dióxido de silicio (Aerosil-200)
como lubrificante. Preferentemente, estearato magnésico/ácido
esteárico, talco y dióxido de silicio se encuentran presentes en
cantidades en una gama de 0,2% a 5% en peso, solos o en
combinación.
De acuerdo con un procedimiento para la
preparación del compuesto de la presente invención, el cefaclor o
cefalexina o sus hidratos, sales o ésteres farmacéuticamente
aceptables, los polímeros hidrofílicos de diferente viscosidad
consisten, como mínimo, en una hidroxipropilmetilcelulosa o, como
mínimo, una hidroxipropilcelulosa y opcionalmente, uno o varios
diluyentes solubles y/o dispersables en agua, que se mezclan entre
sí con lubrificantes y las mezclas directamente comprimidas formando
tabletas, o bien se granulan por compactación seguido de cribado y
los gránulos obtenidos son comprimidos formando tabletas.
Preferentemente, se utiliza para la mezcla de
cefaclor/cefalexina y polímeros hidrofílicos, un aparato
Octablender™, con un tiempo óptimo de mezclado de
10-20 minutos y de manera que el polvo combinado es
compactado en un compactador de rodillos y sometido a molduración,
utilizando un "cadmill", "multimill" o granulador
oscilante para obtener gránulos, de manera que los finos contribuyen
a una fracción que tiene dimensiones menores de 250 micras. Los
finos presentes en los gránulos en los que se encuentra presente el
medicamento de cefaclor/cefalexina en estado de división fina,
tienen una influencia significativa en el perfil de nivelación del
medicamento. La mezcla final preparada para compresión puede
contener de 20 a 45% en peso, preferentemente de 20% a 35% en peso
de finos.
La ventaja del proceso antes mencionado de la
presente invención es que se encuentra libre de cualesquiera
desventajas asociadas con la granulación por vehículos acuosos o no
acuosos utilizados convencionalmente. Los medicamentos de cefaclor y
cefalexina, que son sensibles a la humedad y al calor, se pueden
procesar de manera efectiva sin dificultad alguna por el proceso de
la presente invención. En la industria farmacéutica, se dirige
especialmente mucho énfasis a limitar los disolventes residuales a
efectos de seguridad de los pacientes y problemas tales como
disolventes orgánicos residuales se eliminan por el proceso de la
invención.
Las tabletas se pueden recubrir opcionalmente con
una película de recubrimiento que se disuelve rápidamente en agua.
Las tabletas pueden quedar dotadas de un recubrimiento hasta una
acumulación de peso de aproximadamente 1% a 10% en peso,
preferentemente de 1% a 4% en peso aproximadamente. Preferentemente,
el compuesto del recubrimiento contiene un agente de sabor a efectos
de enmascarar el sabor y olor de los ingredientes activos.
La formulación de matriz de liberación modificada
preparada según la presente invención no es una simple mezcla, sino
que tiene características distintas con respecto a la suma total de
características de sus ingredientes.
La presente invención se ilustra mediante los
ejemplos siguientes.
Este ejemplo muestra la preparación de tabletas
de liberación controlada de cefaclor que tienen una composición
según la tabla 1.
Ingrediente | Peso (mg/tableta) | % peso/peso |
cefaclor monohidratado | 409,0 | 75,17 |
Methocel K4M CR Premium | 15,0 | 2,58 |
Hidroxipropil celulosa L | 70,0 | 12,06 |
Methocel E-5 Premium | 50,0 | 8,62 |
Lactosa | 26,0 | 4,48 |
Esterato magnésico | 5,0 | 0,86 |
Talco | 3,0 | 0,51 |
Aerosil-200 | 2,0 | 0,34 |
TOTAL | 580,0 | 100% |
El cefaclor, los polímeros hidrofílicos y la
lactosa fueron cribados a través de una criba fina y mezclados con
la mitad de estearato magnésico y talco. La mezcla obtenida fue
compactada y luego sometida a molturación. Los gránulos controlados
fueron mezclados con los finos y los lubrificantes restantes,
seguido de compresión en tabletas.
Las tabletas fueron recubiertas con un aparato
Ganscota/Neocota™ utilizando el compuesto de recubrimiento indicado
en la tabla 2. El porcentaje de peso añadido fue de 2,5% en
peso.
Ingrediente | % peso/peso |
Hidroxipropil metilcelulosa | 6,45 |
(5-6cPs) | |
PEG-400 | 0,85 |
Dióxido de titanio | 1,08 |
Amarillo sunset | 0,29 |
Talco | 0,43 |
Agua | 90,9 |
Las tabletas dotadas de recubrimiento fueron
sometidas a comprobación de disolución en 900 ml de ácido
clorhídrico 0,1 N durante una hora, después de lo cual el medio de
disolución fue cambiado a un tampón fosfato mixto a pH 6,8 (900
ml).
El medio de disolución (tampón fosfato pH 6,8)
fue sustituido con medio fresco a cada hora.
Se colocaron tabletas en una cesta de malla 40
(aparato USP tipo 1) y se sometieron a rotación a 100 rpm. Se
utilizó metodología espectrofotométrica (a 264 nm) para la
estimación de la liberación del medicamento. Los resultados se
indican en la tabla 3.
Tiempo (minutos) | Porcentaje de cefaclor liberado (%) |
60 | 43,46 |
120 | 69,06 |
180 | 88,91 |
240 | 101,53 |
Este ejemplo muestra la preparación de tabletas
de liberación controlada de cefaclor con una composición, tal como
se indica en la tabla 4
Ingrediente | Peso (mg/tableta) | % peso/peso |
cefaclor monohidratado | 546,32 | 70,95 |
Methocel K4M CR Premium | 14,00 | 1,82 |
Hidroxipropil celulosa L | 93,33 | 12,12 |
Methocel E-5 Premium | 66,67 | 8,66 |
Lactosa | 36,34 | 4,72 |
Estearato magnésico | 6,67 | 0,87 |
Talco | 4,00 | 0,52 |
TABLA 4
(Continuación)
Ingrediente | Peso (mg/tableta) | % peso/peso |
Aerosil-200 | 2,67 | 0,34 |
Total | 770,00 | 100% |
El cefaclor, los polímeros hidrofílicos, la
lactosa y los lubrificantes fueron mezclados y la mezcla obtenida
fue comprimida formando tabletas. Las tabletas fueron dotadas de un
recubrimiento de hidroxipropilmetilcelulosa basada en 12% en peso de
un sistema acuoso de recubrimiento (OPADRY®OY de Colorcon, USA)
hasta una añadidura de peso de 2,5% en peso. Las tabletas fueron
comprobadas en cuanto a disolución, tal como se describe en el
ejemplo 1. Los resultados se indican en la tabla 5.
Tiempo (minutos) | Porcentaje acumulado de cefaclor |
liberado | |
60 | 50,83 |
120 | 80,06 |
180 | 100,61 |
Este ejemplo muestra la preparación de tabletas
de liberación controlada de cefalexina con la composición indicada
en la tabla 6.
Ingrediente | Peso (mg/tableta) | % peso/peso |
Cefalexina monohidratada | 408,0 | 70,31 |
Methocel K4M CR Premium | 15,0 | 2,59 |
Hidroxipropil celulosa M | 50,0 | 8,62 |
Methocel E-5 Premium | 50,0 | 8,62 |
Lactosa | 49,0 | 8,45 |
Estearato magnésico | 5,0 | 0,86 |
Talco | 3,0 | 0,52 |
Total | 580,0 | 100% |
Las tabletas fueron preparadas y las tabletas sin
recubrimiento fueron sometidas a prueba de disolución, tal como se
describe en el ejemplo 1, excepto que solamente partes alícuotas y
no la totalidad del tampón fosfato pH 6,8 fueron retiradas y
sustituidas por muestras frescas cada hora. El resultado se indica
en la Tabla 7.
Tiempo (minutos) | % acumulativo de cefalexina |
liberada | |
60 | 44,2 |
120 | 59,8 |
180 | 77,5 |
240 | 92,5 |
300 | 95,6 |
Este ejemplo muestra la preparación de tabletas
deliberación controlada de cefalexina con una composición, tal como
se indica en la Tabla 8.
Ingrediente | Peso (mg/tableta) | % peso/peso |
Cefalexina monohidratada | 801,53 | 77,07 |
Methocel K4M CR Premium | 15,00 | 1,44 |
Hidroxipropil celulosa M | 45,00 | 4,33 |
Methocel E-5 Premium | 115,00 | 11,06 |
Avicel 101 PH | 40,47 | 3,89 |
Estearato magnésico | 10,50 | 1,01 |
Talco | 7,50 | 0,72 |
Aerosil 200 | 5,00 | 0,48 |
Total | 1.040,00 | 100% |
Las tabletas fueron preparadas tal como se
describe en el ejemplo 1. Las tabletas fueron dotadas de
recubrimiento hasta una acumulación en peso de 1,5% en peso,
utilizando el compuesto de recubrimiento indicado en la Tabla 9.
Ingrediente | % peso/peso |
Hidroxipropil metilcelulosa E-5 | 7,50 |
Polietilenglicol 400 | 0,75 |
Etilvanilina | 0,75 |
Dióxido de titanio | 0,30 |
Talco | 0,75 |
Agua | 89,95 |
Las tabletas dotadas de recubrimiento fueron
sometidas a prueba de disolución, tal como se describe en el ejemplo
1 y los resultados se indican en la tabla 10.
Tiempo (minutos) | % acumulativo de cefalexina |
liberada | |
30 | 30,95 |
60 | 57,05 |
120 | 73,88 |
180 | 88,92 |
240 | 96,60 |
Se llevó a cabo un estudio de bioequivalencia
entre la formulación de pruebas de cefaclor (T) de acuerdo con la
composición de esta invención y un producto de referencia (R)
comercializado Distaclor™ MR, teniendo ambos un contenido de
cefaclor equivalente a 375 mg. Se seleccionaron veintitrés
voluntarios sanos de sexo masculino para un estudio al azar, cruzado
doble, de bioequivalencia, en el que cada voluntario recibió la
administración de una dosis del medicamento con 240 ml de agua. Los
voluntarios ayunaron de un día hasta el siguiente antes de tomar el
medicamento.
La figura 1 muestra gráficos de nivel de
concentración en sangre de cefaclor para el producto de referencia
(R) y el compuesto de la presente invención (T). La formulación de
prueba (T) se observó que era bioequivalente al producto de
referencia (R), según las normas UK-MCA.
Si bien la invención se ha descrito con
referencia a realizaciones específicas, esto tiene objetivos
solamente ilustrativos. Numerosas realizaciones alternativas
quedarán evidentes a los técnicos en la materia y se considerará que
se encuentran dentro del ámbito de la presente invención.
Claims (15)
1. Compuesto farmacéutico para la liberación
controlada de un ingrediente activo, cuyo compuesto comprende
cefaclor, cefalexina o hidratos farmacéuticamente aceptables, sales
o ésteres como ingrediente activo y una mezcla de polímeros
hidrofílicos con diferentes viscosidades, seleccionándose dichos
polímeros hidrofílicos de un grupo que consiste, como mínimo, en una
hidroxipropilmetil-celulosa y, como mínimo, una
hidroxipropilcelulosa, caracterizado porque dicho compuesto
comprende aproximadamente 60% en peso hasta 85% en peso de dicho
ingrediente activo y aproximadamente de 5% a 30% en peso de dicha
mezcla de polímeros hidrofílicos de diferentes viscosidades, en el
que dicha mezcla de polímeros hidrofílicos comprende un medio o
hidroxipropilmetilcelulosa de elevada viscosidad en una cantidad
aproximadamente de 0,5% a 5% en peso, una hidroxipropilmetilcelulosa
de baja viscosidad en una cantidad de 4% a 12% en peso y una
hidroxipropilcelulosa de baja viscosidad en una cantidad de 2% a 15%
en peso, cuyas viscosidades corresponden a las siguientes
viscosidades en una solución acuosa al 2% peso/peso: viscosidad
baja, menor de 1.000 cPs aproximadamente; viscosidad media,
aproximadamente 1.000 cPs hasta 10.000 cPs y elevada viscosidad
superior aproximadamente a 10,000 cPs.
2. Compuesto, según la reivindicación 1, que
comprende además, como mínimo, un diluyente soluble o dispersable en
agua.
3. Compuesto, según la reivindicación 1, en forma
de tableta.
4. Compuesto, según la reivindicación 1, en el
que el ingrediente activo se encuentra presente en una cantidad de
175 mg a 1.000 mg aproximadamente por unidad de dosis.
5. Compuesto, según la reivindicación 1, que
contiene además aproximadamente de 1% a 15% en peso de un diluyente
soluble o dispersable en agua.
6. Compuesto, según la reivindicación 5, en el
que el diluyente es lactosa.
7. Compuesto, según la reivindicación 6, en el
que la cantidad de lactosa está comprendida aproximadamente entre 2%
y 8% en peso.
8. Compuesto según la reivindicación 5, en el que
el diluyente es celulosa microcristalina.
9. Compuesto, según la reivindicación 8, en el
que la cantidad de celulosa microcristalina está comprendida
aproximadamente entre 1 y 7% en peso.
10. Compuesto, según la reivindicación 1, que
comprende además estearato magnésico, ácido esteárico, talco,
dióxido de silicio, solos o en combinación, en cantidades
comprendidas aproximadamente entre 0,2% y 5% en peso cada uno de
ellos.
11. Compuesto, según la reivindicación 1, en
forma de tableta, en el que las tabletas están dotadas de
recubrimiento, con una película de un polímero soluble en agua.
12. Compuesto, según la reivindicación 11, en el
que dicho recubrimiento comprende hidroxipropilmetilcelulosa con una
acumulación de peso aproximadamente de 1% a 4% en peso de dicha
tableta.
13. Procedimiento para la preparación del
compuesto farmacéutico, según la reivindicación 1, que comprende la
mezcla del ingrediente activo y los polímeros hidrofílicos de
diferentes viscosidades entre sí, como mínimo con un lubrificante
para formar una mezcla y comprimiendo la mezcla formando
tabletas.
14. Procedimiento, según la reivindicación 13,
que comprende además el compactado de la mezcla formando gránulos y
el cribado de los gránulos, después de lo cual los gránulos son
comprimidos formando tabletas.
15. Compuesto, según la reivindicación 13, que
comprende además el recubrimiento de las tabletas con una película
de disolución rápida de un polímero soluble en agua.
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19845358A1 (de) * | 1998-10-02 | 2000-04-06 | Roehm Gmbh | Überzogene Arzneiformen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe |
IE990406A1 (en) * | 1999-05-20 | 2000-12-27 | Elan Corp Plc | Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations. |
KR100647901B1 (ko) * | 1999-07-09 | 2006-11-17 | 보령제약 주식회사 | 세파클러-함유 서방성 약제조성물 및 그의 제조방법 |
US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
IT1318495B1 (it) * | 2000-05-04 | 2003-08-25 | Lisapharma Spa | Formulazioni farmaceutiche, a rilascio modificato, con elevatabiodisponibilita', contenenti principi attivi ad attivita' |
SI1345595T1 (sl) | 2000-09-29 | 2007-08-31 | Solvay Pharm Bv | Farmacevtska oblika s podaljĺ anim sproĺ äśanjem, ki je neodvisna od ionske jakosti |
US20020068078A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
DE60117712T2 (de) * | 2001-11-19 | 2006-11-16 | Lupin Ltd., Mumbai | Pharmazeutische zusammensetzung für die kontrollierte freisetzung eines beta-lactam-antibiotikums |
US20040096496A1 (en) * | 2002-08-16 | 2004-05-20 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Sustained release pharmaceutical composition of a cephalosporin antibiotic |
US20040033262A1 (en) * | 2002-08-19 | 2004-02-19 | Orchid Health Care | Sustained release pharmaceutical composition of a cephalosporin antibiotic |
US7785627B2 (en) | 2002-09-20 | 2010-08-31 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
US7959946B2 (en) | 2002-09-20 | 2011-06-14 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
US9060941B2 (en) * | 2002-09-20 | 2015-06-23 | Actavis, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
US8084058B2 (en) * | 2002-09-20 | 2011-12-27 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
US20050025825A1 (en) | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Xanodyne Pharmacal, Inc. | Tranexamic acid formulations with reduced adverse effects |
US20060233878A1 (en) * | 2003-09-30 | 2006-10-19 | Lupin Limited | Extended release formulation of beta-lactam antibiotics |
CA2543350C (en) * | 2003-10-24 | 2011-04-26 | Adhesives Research, Inc. | Disintegratable films for diagnostic devices |
US8022106B2 (en) | 2004-03-04 | 2011-09-20 | Ferring B.V. | Tranexamic acid formulations |
US20090215898A1 (en) | 2004-03-04 | 2009-08-27 | Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. | Tranexamic acid formulations |
US7947739B2 (en) | 2004-03-04 | 2011-05-24 | Ferring B.V. | Tranexamic acid formulations |
US20050244495A1 (en) | 2004-03-04 | 2005-11-03 | Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. | Tranexamic acid formulations |
DE102004023069A1 (de) * | 2004-05-11 | 2005-12-08 | Bayer Healthcare Ag | Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil |
CN101006081B (zh) * | 2004-07-30 | 2011-02-09 | 托伦特药物有限公司 | 奈必洛尔及其药学可接受盐、制备方法以及奈必洛尔的药物组合物 |
NZ554525A (en) * | 2004-09-30 | 2010-12-24 | Hershey Co | Sealed, edible film strip packets and methods of making and using them |
ES2557165T3 (es) * | 2006-04-12 | 2016-01-22 | Nippon Soda Co., Ltd. | Método para producir una tableta de liberación sostenida |
PT103884A (pt) * | 2006-11-17 | 2008-05-19 | Astrazeneca Ab | Composições de libertação prolongada e métodos para a sua preparação |
SI2395840T1 (sl) | 2009-02-13 | 2020-08-31 | Romark Laboratories, L.C. | Farmacevtske formulacije nitazoksanida z nadzorovanim sproščanjem |
FR2962550B1 (fr) * | 2010-07-06 | 2013-06-14 | Ethypharm Sa | Methode pour lutter contre la soumission chimique, utilisation d'agent colorant pour lutter contre la soumission chimique et composition pharmaceutique permettant la mise en oeuvre de la methode |
CN101912373B (zh) * | 2010-08-24 | 2012-01-04 | 北京京丰制药有限公司 | 稳定的头孢克洛分散片及其制备方法 |
CN112137984B (zh) * | 2020-10-30 | 2023-02-03 | 四川制药制剂有限公司 | 头孢克洛胶囊及其制备工艺 |
CN113750066B (zh) * | 2021-10-12 | 2022-12-02 | 上海金城素智药业有限公司 | 一种具有临床优势的头孢克洛制剂及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3065143A (en) * | 1960-04-19 | 1962-11-20 | Richardson Merrell Inc | Sustained release tablet |
US4250166A (en) * | 1977-05-27 | 1981-02-10 | Shionogi & Co., Ltd. | Long acting preparation of cefalexin for effective treatments of bacterial infection sensitive to cefalexin |
FR2470599A1 (fr) * | 1979-12-07 | 1981-06-12 | Panoz Donald | Perfectionnements apportes aux procedes de preparation de formes galeniques a action retard et a liberation programmee et formes galeniques de medicaments ainsi obtenus |
US4259314A (en) * | 1979-12-10 | 1981-03-31 | Hans Lowey | Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals |
JPS6024765B2 (ja) * | 1981-11-27 | 1985-06-14 | 辰巳化学株式会社 | セフアレキシンの持続性製剤の製造方法 |
US4369172A (en) * | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
US4557925A (en) * | 1982-07-08 | 1985-12-10 | Ab Ferrosan | Membrane-coated sustained-release tablets and method |
JPS601128A (ja) * | 1983-06-15 | 1985-01-07 | Shionogi & Co Ltd | 作用持続型セフアクロル製剤 |
US4795327A (en) * | 1984-03-26 | 1989-01-03 | Forest Laboratories, Inc. | Controlled release solid drug dosage forms based on mixtures of water soluble nonionic cellulose ethers and anionic surfactants |
JPS6124516A (ja) * | 1984-07-12 | 1986-02-03 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 持続性錠剤 |
US4734285A (en) * | 1985-10-28 | 1988-03-29 | The Dow Chemical Company | Sustained release compositions |
US4704285A (en) * | 1985-11-18 | 1987-11-03 | The Dow Chemical Company | Sustained release compositions comprising hydroxypropyl cellulose ethers |
DE3607946A1 (de) * | 1986-03-11 | 1987-09-17 | Basf Ag | Verfahren zur einengung der molekulargewichtsverteilung von polytetrahydrofuran und von copolymerisaten aus tetrahydrofuran und alkylenoxiden |
US4756911A (en) * | 1986-04-16 | 1988-07-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
GB8616669D0 (en) * | 1986-07-09 | 1986-08-13 | Merk Sharpe & Dohme Ltd | Pharmaceutical compositions |
US4968508A (en) * | 1987-02-27 | 1990-11-06 | Eli Lilly And Company | Sustained release matrix |
US4786503A (en) * | 1987-04-06 | 1988-11-22 | Alza Corporation | Dosage form comprising parallel lamine |
US4983398A (en) * | 1987-12-21 | 1991-01-08 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release drug dosage forms containing hydroxypropylmethylcellulose and alkali metal carboxylates |
AU609234B2 (en) * | 1987-12-21 | 1991-04-26 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release drug dosage forms containing hydroxypropylmethylcellulose and alkali metal carboxylates |
ES2173420T3 (es) * | 1996-02-29 | 2002-10-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Comprimidos que contienen un antibiotico de beta-lactamico y procedimiento para su produccion. |
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