DE60117712T2

DE60117712T2 - Pharmazeutische zusammensetzung für die kontrollierte freisetzung eines beta-lactam-antibiotikums

Info

Publication number: DE60117712T2
Application number: DE60117712T
Authority: DE
Inventors: Himadri Aurangabad 431 210 SEN; Rajesh Suresh Aurangabad 431 210 KSHIRSAGAR; Shailesh Suresh Aurangabad 431 210 BHAMARE
Original assignee: Lupin Ltd
Current assignee: Lupin Ltd
Priority date: 2001-11-19
Filing date: 2001-11-19
Publication date: 2006-11-16
Anticipated expiration: 2021-11-20
Also published as: DE60117712D1; DK1461017T3; US8192755B2; EP1461017A1; PT1461017E; EP1461017B1; BR0117171A; AU2002224011B2; WO2003043607A1; CY1105365T1; US20050031685A1; ES2259011T3; ATE319434T1; AU2002224011A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft eine verbesserte stabilisierte pharmazeutische Zusammensetzung von Tabletten mit modifizierter Freisetzung, umfassend ein Beta-Lactam-Antibiotikum oder deren pharmazeutisch annehmbare Hydrate, Salze oder Ester als Wirkstoff, welche für eine kontrollierte Freisetzung der Wirkstoffe sorgt und in der Lage ist, bei Lagerung, unter Umgebungsbedingungen und beschleunigten Bedingungen ihren Auflösungscharakter beizubehalten. Die stabilisierte Zusammensetzung der Erfindung ist außerdem angepasst, um dem peristaltischen Druck im Magen und Darm zu widerstehen, wobei die Integrität der Zusammensetzung erhalten wird und dadurch Probleme der Dosisfreisetzung vermieden werden. Vorteilhafterweise kann die Zusammensetzung der Erfindung selektiv bereit gestellt sein, um die gewünschte Freisetzung des therapeutischen Wirkstoffes zu begünstigen, wie beispielsweise in einer Rate, die für eine einmal oder zweimal tägliche Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung geeignet ist. Die Zusammensetzung enthält wahlweise Probenecid als ein antibiotisches Adjuvans.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
US-Patent Nr. US 6.267.986 B1 lehrt die Zubereitung einer Pseudoephedrinzusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung in Kombination mit einem Antihistamin, umfassend zwei gesonderte Zonen. Die erste gesonderte Zone umfasst Pseudoephedrin, eines oder mehrere Polymere, ein Salz einer Polyuronsäure und ein pharmazeutisch annehmbares Salz eines Metallions der Gruppe II, und die zweite gesonderte Zone umfasst ein Antihistamin.
US-Patent Nr. US 5.419.917 beschreibt eine Hydrogelformulierung mit kontrollierter Freisetzung für eine Freisetzungrate des Arzneimittels aus dem Hydrogel im Wesentlichen nullter Ordnung, welche auf der Verwendung einer aktiven Menge einer pharmazeutisch annehmbaren ionisierbaren Verbindung basiert. Die Hydrogel bildenden Mittel sind aus der Gruppe ausgewählt, die aus -Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat und Xanthan besteht, und die ionisierbaren Mittel sind aus der Gruppe ausgewählt, die aus Alkalimetallchloriden, organischen Säuren, Alkalimetallsulfaten und Alkalimetallalkylsulfaten, Diwasserstoffnatriumphosphat und Monowasserstoffnatriumphosphat besteht.
Eine Cephalexin-Tablette mit anhaltender Freisetzung, die Xanthan-Gummi und Natriumalginat als Matrixbildner enthält, wurde anhand von In-vitro-/In-vivo-Korrelationen an menschlichen Freiwilligen geprüft. Die optimierte Formulierung, die 5% Xanthangummi und 8% Natriumalginat enthielt, was auf der Basis der Analyse der Reaktionsfläche und Rechnersimulation der Cephalexinplasmaspiegel im Vergleich zu Zeitverlaufskurven entschieden wurde, wurde für klinische Studien verwendet, und es stellte sich heraus, dass sie den Cephalexinblutspieqel beim Menschen um das bis zu 8-Fache verlängert. Die relative biologische Verfügbarkeit von Cephalexin war jedoch um etwa 30% verringert, und nach sechs bis acht Stunden war nur sehr wenig Resorption zu sehen, was die Formulierung für ein Behandlungsregime einmal täglich nicht sehr geeignet macht (siehe Dhopeshwarkar V., O'Keeffe J. C., Zatz J. L., Deeter R. and Horton M., Drug Develp. Ind. Phar., 20, 1851, 1994).
Unsere PCT-Anmeldung Nr. PCT/IN00/00112 betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung von Tabletten mit modifizierter Freisetzung, umfassend ein Beta-Lactam-Antibiotikum oder deren pharmazeutisch annehmbare Hydrate, Salze oder Ester als Wirkstoff und eine Mischung von hydrophilen Polymeren, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus mindestens einem Natriumalginat und mindestens einem Xanthan-Gummi als kontrolliert freisetzende Matrix und wahlweise Probenecid. Einschluss von Probenecid erlaubt eine Verringerung der in die Polymermatrix enthaltenen Menge an Wirkstoff, kann aber dennoch das gewünschte Profil einmal täglich bieten. Die resultierende modifizierte kontrolliert freisetzende Matrixformulierung, die kein Probenecid enthält, kann im Rahmen eines Behandlungsregimes einmal oder zweimal täglich verabreicht werden, und die resultierende kontrolliert freisetzende Matrixformulierung Matrixformulierung mit Probenecid kann im Rahmen eines Behandlungsregimes einmal täglich verabreicht werden. Es wurde jedoch beobachtet, dass Tabletten in In-vitro-Auflösungsstudien nach 6 Stunden weich und unregelmäßig wurden, wobei die Integrität der Tablette und deren Form in einem späteren Stadium nach der Hydratation nicht erhalten bleiben. Diese weiche, unregelmäßige Masse der Zusammensetzung kann dem peristaltischen Druck im Magen und im Darm nicht widerstehen, was möglicherweise zu einer plötzlichen Dosisfreisetzung (Dosis-Dumping) im späteren Stadium führen könnte.
Des Weiteren wurde beobachtet, dass die Freisetzung des Wirkstoffes aus den Proben, die für die Stabilitätsstudie unter Umgebungsbedingungen und unter beschleunigten Bedingungen aufbewahrt wurden, schneller war, im Vergleich zu In-vitro-Auflösungsdaten aus dem Anfangsstadium, was die Zusammensetzung idealerweise nicht zur Verwendung als eine Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung mit einem gewünschten Freisetzungsprofil geeignet macht.
AUFGABEN DER ERFINDUNG
Die grundlegende Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine verbesserte stabile Zusammensetzung eines Beta-Lactam-Antibiotikums wie beispielsweise Cephalexin, Cefaclor oder deren pharmazeutisch annehmbaren Hydrate, Salze oder Ester in einer modifiziert freisetzenden Matrixformulierung bereit zu stellen, welche die oben erörterten Probleme in Verbindung mit der Stabilität der Zusammensetzung und der Integrität der Zusammensetzung und infolgedessen eine plötzliche Dosisfreisetzung (Dosis-Dumping) vermeidet.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine verbesserte stabile Zusammensetzung eines Beta-Lactam-Antibiotikums wie beispielsweise Cephalexin, Cefaclor oder deren pharmazeutisch annehmbaren Hydrate, Salze oder Ester in einer modifiziert freisetzenden Matrixformulierung bereit zu stellen, wahlweise enthaltend Probenecid, so dass die Zusammensetzung ihre Lösungseigenschaften bei Lagerung, bei Umgebungsbedingungen und unter beschleunigten Bedingungen aufrecht erhält.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine verbesserte stabile Zusammensetzung eines Beta-Lactam-Antibiotikums wie beispielsweise Cephalexin, Cefaclor oder deren pharmazeutisch annehmbaren Hydrate, Salze oder Ester in einer modifiziert freisetzenden Matrixformulierung bereit zu stellen, wahlweise enthaltend Probenecid, so dass die Integrität und Form der Zusammensetzung selbst in einem späten Hydratationsstadium erhalten bleiben.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine stabile verbesserte pharmazeutische Zusammensetzung für die kontrollierte Freisetzung eines Wirkstoffes bereit gestellt, enthaltend eine kontrolliert freisetzende Matrix, enthaltend (i) ein Beta-Lactam-Antibiotikum oder deren pharmazeutisch annehmbare Hydrate, Salze oder Ester als Wirkstoff in einer Menge von 30 bis 90 Gew.-%, (ii) eine Mischung von hydrophilen Polymeren in einer Menge von 1% bis 25%, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus mindestens einem Natriumalginat in einer Menge von 0,1% bis 20% und mindestens ein Xanthan-Gummi in einer Menge von 0,1% bis 20%, und (iii) ein Kalzium-Salz in einer Menge von 8 bis 20 Gew.-% des Natriumalginats.
Gemäß einem bevorzugten Aspekt enthält die Zusammensetzung der Erfindung, insbesondere die darin verwendeten hydrophilen Polymere zusammen mit dem Natriumalginat und dem Xanthan-Gummi, wahlweise mindestens eine Hydroxypropylmethylcellulose, vorzugsweise in einer Menge von 0,1 Gew.-% bis 20 Gew.-% der kontrolliert freisetzenden Matrix.
Es wurde festgestellt, dass die obige selektive kontrolliert freisetzende Formulierung der Erfindung den Nachteil der Integrität der Matrixzusammensetzungen, die mindestens ein Natriumalginat und mindestens ein Xanthan-Gummi enthalten, überwindet, und außerdem für das gewünschte kontrollierte Freisetzungsprofil des Wirkstoffes sorgt. Durch Einschluss einer Hydroxypropylmethylcellulose in der Matrix wird in einem späten Stadium nach der Hydratation die Integrität der Tablette verbessert und ihre Form erhalten, so dass sie dem peristaltischen Druck im Magen und Darm standhält und dadurch der Möglichkeit einer plötzlichen Dosisfreisetzung (Dosis-Dumping) vorbeugt.
Vorteilhafterweise erwies sich die selektive Verwendung eines Kalzium-Salzes wie beispielsweise Kalziumsulfat in dem definierten Bereich, wie oben beschrieben ist, beim Gebrauch mit Natriumalginat als ein Polymermatrixmaterial für eine kontrolliert freisetzende Formulierung ebenfalls als vorteilhaft. Dies liegt daran, da Kalziumalginat bei Verwendung in einer Zubereitung mit anhaltender Freisetzung ein wasserunlösliches Gel bildet, das redu zierte Diffusionsfähigkeit und Erosion der Gelschicht aufweist. Die Zugabe des selektiven Kalzium-Salzes im trockenen Zustand in der Natriumalginat enthaltenden Polymermatrix wirkt jedoch als Matrixstabilisator durch Insitu-Bildung eines lokalisierten Kalzium-Alginat-Gels, wobei nach Einnahme der Zusammensetzung die Lösungsmittelfront zum Kern der Zusammensetzung vordringt, was derart zur Bildung einer Gelschicht führt, dass eine Gelschicht eine Kombination aus Natrium- und Kalziumalginat enthält, welche im Vergleich zu einer Gelschicht, die nur Kalziumalginat enthält, schneller erodieren würde, was zum gewünschten Freisetzungsprofil des Wirkstoffes aus der Zusammensetzung führt.
Die obige erfindungsgemäße Zusammensetzung beschäftigt sich vor allem mit den Problemen der Stabilität der Tabletten nach Lagerung unter Umgebungsbedingungen und beschleunigten Bedingungen, indem ein Kalzium-Salz wie beispielsweise Kalziumsulfat in einem definierten Bereich als Matrixstabilisator eingebaut wird.
Gemäß einem bevorzugten Aspekt schlägt die Erfindung die Verwendung einer Hydroxypropylmethylcellulose in der Matrix vor, die eine starke Gelstruktur bildet. Wenn sie in geeigneten Konzentrationen verwendet werden, bilden diese hydrophilen Polymere die integrierte Matrix, welche das gewünschte Freisetzungsprofil bietet, wenn das Abgabesystem durch den Magen-Darm-Trakt mit unterschiedlichen physiologischen Bedingungen wandert. Überraschenderweise sind die Polymere in geeigneten Kombinationen nicht nur im Vergleich zu anderen häufig verwendeten Polymeren wirksam, sondern arbeiten bei niedrigen Konzentrationen. In Kombination ergänzen sich diese Polymere derart, dass die Mängel in Verbindung mit ihrem Gebrauch für sich alleine überwunden werden.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann wahl weise auch eines oder mehrere wasserlösliche und/oder mit Wasser zerlegbare Verdünnungsmittel enthalten, wobei die Mengen der hydrophilen Polymere und wasserlöslichen und/oder mit Wasser zerlegen Verdünnungsmittel derart sind, dass der therapeutisch wirksame Wirkstoff in einer Rate freigesetzt wird, die für die Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung einmal oder zweimal täglich geeignet ist. Die Aufnahme von Probenecid erlaubt eine Verringerung der Menge an Wirkstoff in der hydrophilen Polymermatrix, aber liefert trotzdem das gewünschte Freisetzungsprofil einmal täglich.
Das bevorzugte Beta-Lactam-Antibiotikum ist aus Cephalexin, Cefaclor oder den pharmazeutisch annehmbaren Hydraten, Salzen oder Estern ausgewählt.
Die modifizierte Formulierung der Freisetzungsmatrix ohne Probenecid, die nach der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, kann einmal oder zweimal täglich verabreicht werden. Beispielsweise umfasst die wirksame therapeutische Dosis des Wirkstoffes, die durch Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verabreicht werden kann, 375 mg bis 500 mg Wirkstoff zweimal täglich bzw. 750 mg bis 1500 mg Wirkstoff einmal täglich.
Die modifizierte Formulierung der Freisetzungsmatrix ohne Probenecid, die nach der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, kann einmal täglich verabreicht werden. Beispielsweise umfasst die wirksame therapeutische Dosis des Wirkstoffes, die durch Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verabreicht werden kann, 500 mg bis 1000 mg Wirkstoff und 500 mg bis 1000 mg Probenecid einmal täglich.
Es versteht sich, dass sowohl die obige allgemeine Beschreibung als auch die folgende ausführliche Beschreibung als Beispiele dienen sollen, die Erfindung aber nicht einschränken.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Zusammensetzung dieser Erfindung liegt in Form einer Matrixtablette vor, welche den Wirkstoff, hydrophile Polymere, ein Kalzium-Salz, wasserlösliche und/oder mit Wasser zerlegbare Verdünnungsmittel, pharmazeutisch annehmbare Tablettenexzipienten und gegebenenfalls ein antibiotisches Zusatzmittel enthält, um die Freisetzung von Wirkstoffen zu kontrollieren.
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist der Wirkstoff ein Beta-Lactam-Antibiotikum wie beispielsweise Cephalexin, Cefaclor oder deren pharmazeutisch annehmbare Hydrate, Salze oder Ester in einer kontrolliert freisetzenden Matrix. Cephalexin, Cefaclor oder deren pharmazeutisch annehmbare Hydrate, Salze oder Ester können in einer Menge von etwa 30 Gew.-% bis 90 Gew.-% der kontrolliert freisetzenden Matrix vorhanden sein.
Des Weiteren können Cephalexin, Cefaclor oder deren pharmazeutisch annehmbare Hydrate, Salze oder Ester in einer Menge von 100 mg bis 2000 mg vorhanden sein.
Beispiele anderer Cephalosporin-Antibiotika, die verwendet werden können, umfassen Cefuroxim, Cefamandol, Cefoxitin, Cephalothin, Moxalactam, Cephapirin, Ceffizoxim, Cefonicid und pharmazeutisch annehmbare Hydrate, Salze oder Ester davon. Beispiele anderer Beta-Lactam-Antibiotika, die verwendet werden können, sind Amoxicillin, Ampicillin und Cloxacillin.
Beispiele der Kalzium-Salze, die in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind Kalziumsulfat, Kalziumcitrat, Dinatriumkalziumedetat, Kalziumlaktat, Kalziumascorbat, Kalziumglukonat, Kalziumchlorid. Das bevorzugte Kalzium-Salz ist Kalziumsulfat.
Bei Verwendung als Matrixbildner in Tabletten mit anhaltender Freisetzung setzt Xanthan-Gummi aufgrund einer rascheren anfänglichen Oberflächenerosion als bei einem höheren pH-Wert das Arzneimittel in saurem Medium etwas schneller frei. Nach Hydratation des Gummis ist die Arzneimittelfreisetzung im Wesentlichen pH-unabhängig, aber die Freisetzung des Arzneimittels verringert sich exponentiell.
Alginsäure ist in wässrigem Medium unlöslich. Wenn der pH-Wert jedoch auf über 3 erhöht wird, wird die Alginsäure teilweise in ein lösliches Salz umgewandelt. Bei einem ungefähren pH-Wert von 4 findet eine vollständige Neutralisierung statt, wobei die Alginsäure vollständig in ihr entsprechendes Salz umgewandelt wird. Natrium-, Kalium, Magnesium- und Ammoniumsalze sind Beispiele wasserlöslicher Alginatsalze. Neutralisierung durch Kalzium, Barium und andere multivalente Alkalimaterialien produziert unlösliche Alginatsalze.
Wenn daher Natriumalginat zusammen mit Xanthan-Gummi verwendet wird, um eine Matrix für kontrollierte Freisetzung zu bilden, reduziert es den anfänglichen Bursting-Effekt und wirkt in späteren Stadien als ein kanalisierendes Mittel zur Erhöhung der Freisetzungsrate des Wirkstoffes.
Aus dem Stand der Technik ist bekannt, dass das hydrierte Natriumalginat in Magenflüssigkeit zu einer porösen, unlöslicher Alginsäurehaut umgewandelt wird. Wenn die Alginsäurehaut durch den höheren pH-Wert des Darmtraktes gelangt, wird sie in eine lösliche visköse Schicht umgewandelt.
Alginatpulver wie Natriumalginat sind bei Lage rung unter kühlen trockenen Bedingungen in verschlossenen Behältern stabil und werden nicht durch Mikroben abgebaut, aber ihre Eigenschaften könnten aufgrund einer langsamen Verringerung des Polymerisationsgrades durch Lagerung beeinflusst werden. Dies wird am einfachsten als Verringerung der Viskosität löslicher Alginate beobachtet. Dies könnte der Grund dafür sein, dass eine schnellere Freisetzung des Wirkstoffes aus der Zusammensetzung beobachtet wird, welche eine Matrix umfasst, die mit einem Natriumalginat, einem Xanthan-Gummi und einer Hydroxypropylmethylcellulose hergestellt ist, gegenüber frisch zubereiteten Zusammensetzungen.
Viele Arzneimittel und Arzneimittelmetaboliten werden von den proximalen tubulären aktiven Transportmechanismen aktiv ausgeschieden, und durch Konkurrenz dieser Systeme können Wechselwirkungen entstehen. Insbesondere bei einer Antibiotikatherapie ist die aktive tubuläre Ausscheidung ein wesentlicher Weg zur Beseitigung. Arzneimittel, die dasselbe aktive Transportsystem in den Nierentubuli verwenden, können zur Ausscheidung miteinander in Wettbewerb treten. Probenecid gehört zu dieser Arzneimittelklasse, die erfolgreich mit einigen anderen Arzneimitteln um einen aktiven Ausscheidungsmechanismus in den Nierentubuli konkurrieren kann. Dies verhindert, dass sie in das Tubulifiltrat abgesondert werden. Probenecid wird später aus den Nierentubuli passiv rückresorbiert. In den frühen Tagen von Penicillin war Probenecid extrem nützlich, da die Kombination den Penicillin-Plasmaspiegel erhöhte und verlängerte. Hemmung der Harnausscheidung von Penicillin und einigen Cephalosporinen wurde als Mittel verwendet, um die biliäre Exkretion dieser Stoffe zu erhöhen, wodurch sich die Antibiotikakonzentrationen im Gallentrakt erhöhte. Dies diente einer Steigerung der Wirksamkeit der Antibiotikabehandlung (Antibiotic and Chemotherapy: Antiinfective agents and their use in therapy, 7. Auflage, Herausgegeben von O'Grady F., Finch R.G., Lambert H.P., Greenwood D.; Churchill Livingstone, 1997).
In der vorliegenden Erfindung wird Probenecid als antibiotisches Adjuvans verwendet, um die Ausscheidungsrate zu reduzieren und die Halbwertszeit des therapeutischen Wirkstoffes zu verlängern. Der Einschluss von Probenecid erlaubt eine Verringerung der Menge an Wirkstoff, die in der hydrophilen Polymermatrix vorhanden ist, liefert aber trotzdem das gewünschte Profil einer Verabreichung einmal täglich.
Zum Zweck der Gestaltung der Erfindung wird das verwendete Natriumalginat vorzugsweise gemäß seiner Viskosität in einer 1%igen (Gew./Gew.) wässrigen Lösung als niedrig viskos (etwa 75 bis etwa 150 cPs), mittel viskos (etwa 200 bis etwa 400 cPs) und hoch viskos (etwa 600 bis etwa 1000 cPs) bezeichnet; Xanthan-Gummi kann als niedrig viskos (etwa 600 bis etwa 1500 cPs), mittel viskos (etwa 1550 bis etwa 1850 cPs) und hoch viskos (über etwa 1900 cPs) bezeichnet werden und Hydroxypropylmethylcellulose kann gemäß ihrer Viskosität in einer 2%igen (Gew./Gew.) wässrigen Lösung als niedrig viskos (unter 1000 cPs), mittel viskos (etwa 1000 bis etwa 10.000 cPs) und hoch viskos (über etwa 10.000 cPs) bezeichnet werden.
Die Polymere mit unterschiedlichen Viskositätsgraden können in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, aber um mögliche Mindestkonzentrationen des Polymers zu nutzen, um die gewünschten Profile zu erreichen, ohne die Integrität der Matrix zu beeinträchtigen, sind Polymere mit mittleren oder hohem Viskositätsgrad bevorzugt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung etwa 30 Gew.-% bis etwa 90 Gew.-% von Cephalexin, Cefaclor oder deren pharmazeutisch annehmbarer Hydrate, Salze oder Ester und etwa 1 Gew.-% bis 25 Gew.-% hydrophile Polymere, umfassend Natriumalginat in einer Menge von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 20 Gew.-%, Xanthan-Gummi in einer Menge von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 20 Gew.-% und Hydroxypropylmethylcellulose in einer Menge von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 20 Gew.-% der kontrolliert freisetzenden Matrix, sowie Kalziumsulfat in einer Menge von etwa 8 Gew.-% bis etwa 20 Gew.-% des Natriumalginats.
In einer mehr bevorzugten Ausführung der vorliegenden Erfindung umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung etwa 30 Gew.-% bis etwa 90 Gew.-% Cephalexin, Cefaclor oder deren pharmazeutisch annehmbarer Hydrate, Salze oder Ester und etwa 1 Gew.-% bis etwa 20 Gew.-% hydrophile Polymere, umfassend ein Natriumalginat mit mittlerem oder hohem Viskositätsgrad in einer Menge von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 15 Gew.-%, ein Xanthan-Gummi mit mittlerem oder hohem Viskositätsgrad in einer Menge von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 15 Gew.-% und eine Hydroxypropylmethylcellulose mit mittlerem oder hohem Viskositätsgrad in einer Menge von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 15 Gew.-% der kontrolliert freisetzenden Matrix sowie ein Kalzium-Salz in einer Menge von etwa 8 Gew.-% bis etwa 16 Gew.-% des Natriumalginats.
In einer mehr bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung etwa 30 Gew.-% bis etwa 90 Gew.-% Cephalexin, Cefaclor oder deren pharmazeutisch annehmbarer Hydrate, Salze oder Ester und etwa 1 Gew.-% bis etwa 18 Gew.-% hydrophile Polymere, umfassend ein Natriumalginat mit mittlerem oder hohem Viskositätsgrad in einer Menge von etwa 1 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-%, ein Xanthan-Gummi mit mittlerem oder hohem Viskositätsgrad in einer Menge von etwa 1 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% und eine Hydroxypropylmethylcellulose mit mittlerem oder hohem Viskositätsgrad in einer Menge von etwa 1 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% der kontrolliert freisetzenden Matrix sowie Kalziumsulfat in einer Menge von etwa 10 Gew.-% bis etwa 14 Gew.-% des Natriumalginats. Probenecid kann als ein kontrolliert freisetzender oder sofort freisetzender Teil formuliert sein, in einer Menge von etwa 250 mg bis etwa 1000 mg.
Der Einschluss von Probenecid in Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung erlaubt eine Reduzierung der verwendeten Menge an Wirkstoff. Beispielsweise enthält eine therapeutisch wirksame Dosis des Wirkstoffes, die von der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die Probenecid enthält, verabreicht werden kann, 500 bis 1000 mg Wirkstoff mit 500 bis 1000 mg Probenecid einmal täglich, und eine therapeutisch wirksame Dosis des Wirkstoffes, die von der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die kein Probenecid enthält, verabreicht werden kann, enthält 750 bis 1500 mg Wirkstoff einmal täglich.
Die Zusammensetzung kann einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Exzipienten in einer Menge von etwa 25 Gew.-% bis 30 Gew.-% des Gesamtgewichtes der Zusammensetzung enthalten. Diese Exzipienten können wasserlöslich oder mit Wasser zerlegt sein. Beispiele wasserlöslicher Verdünnungsmittel, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, enthalten Laktose, Mannitol, Glucose, Sorbitol, Maltose, Dextrate, Dextrine und dergleichen. Mit Wasser zerlegbares Verdünnungsmittel bezieht sich auf unlösliche pharmazeutische Exzipienten, die sich in Wasser rasch zerlegen, wie beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Stärke, vorgelatinisierte Stärke, Magnesiumaluminiumsilikate und dergleichen. In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem wasserlöslichen Verdünnungsmittel um Laktose in Mengen von etwa 4 20 Gew.-% bis etwa 20 Gew.-% der Zusammensetzung. In einer anderen bevorzugten Zusammensetzung handelt es sich bei dem mit Wasser zerlegbaren Verdünnungsmittel um mikrokristalline Cellulose in einer Menge von etwa 4 Gew.-% bis etwa 20 Gew.-% der Zusammensetzung.
Die Zusammensetzung kann auch Tablettengleitmittel in einer Konzentration in Bereich von etwa 0.2 Gew.-% bis 5 Gew.-% der Zusammensetzung enthalten. Die Gleitmittel, die verwendet werden können, umfassen Talg, Stearinsäure, Magnesiumstearat, kolloidales Siliziumdioxid, Kalziumstearat, Zinkstearat, hydrogeniertes Pflanzenöl und dergleichen. Vorzugsweise ist das Gleitmittel Magnesiumstearat.
Der sofort freisetzende Probenecid-Teil der vorliegenden Erfindung enthält ein Sprengmittel in einer Konzentration im Bereich von etwa 2 Gew.-% bis etwa 9 Gew.-des sofort freisetzenden Teils. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Sprengmittel um Natrium-Stärke-Glycolat.
Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann durch Verfahren hergestellt werden, die einem Formulierungschemiker gut bekannt sind. Das Herstellungsverfahren kann die Freisetzungseigenschaften der Zusammensetzung beeinflussen. Alle hydrophilen Polymere werden einheitlich mit Kalziumsulfat vorgemischt, gefolgt von dem Wirkstoff; eines oder mehrere wasserlösliche oder mit Wasser zerlegbare Verdünnungsmittel werden entweder mit Gleitmitteln gemischt und die Mischung wird direkt zu Tabletten verpresst oder sie werden durch Verdichtung granuliert, gefolgt von Sieben, und die erhaltenen Granula werden zu Tabletten verpresst. Der Wirkstoff kann als kontrolliert freisetzende Tablette für eine einmal tägliche Verabreichung oder als kontrolliert freisetzende Tablette zusammen mit separaten Probenecidtabletten als eine Kombinationspackung gegeben werden, um gleichzeitig oder gekoppelt mit Probenecid in einer einzelnen monolithischen Tablette oder zweilagigen Tabletten für die einmal tägliche Verabreichung verabreicht zu werden. Die Feinanteile in der Mischung von Wirkstoffgranula bilden etwa 12 Gew.-% bis etwa 30 Gew.-% des kontrolliert freisetzenden Teils, vorzugsweise von etwa 12% bis etwa 20%.
Für den Zweck dieser Patentanmeldung sind mit „Feinanteile" die Teilchen mit einer Größe unter 250 Mikron gemeint.
Der oben erwähnte Vorgang hat gegenüber seiner Granulierung durch wässrige oder nicht wässrige Vehikel, die üblicherweise verwendet werden, Vorteile. Der Wirkstoff wie beispielsweise Cephalexin oder Cefaclor, die gegenüber Feuchtigkeit und Wärme empfindlich sind, lassen sich wirksam ohne jede Schwierigkeit verarbeiten. Die in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendeten Polymere, Xanthan-Gummi und Natriumalginat sind außerdem über 60°C bzw. 70°C instabil. Da der Vorgang keine Lösungsmittel verwendet, ist das mögliche Problem einer Begrenzung des verbleibenden organischen Lösungsmittels beseitigt.
Die kontrolliert freisetzende Matrixformulierung der vorliegenden Erfindung ist keine bloße Zumischung, sondern hat Eigenschaften, die sich von der Gesamtsumme der Eigenschaften ihrer Inhaltsstoffe unterscheiden.
Der Probenecidteil der Zusammensetzung wird hergestellt, indem Probenecid und einer oder mehrere wasserlösliche oder mit Wasser zerlegbare Verdünnungsmittel zusammen mit Gleitmitteln gemischt werden, und die Mischung wird durch Verdichtung granuliert, gefolgt von Sieben, und die erhaltenen Granula werden mit Gleitmittel versehen und zu einer Tablette verpresst. Die in der Mischung enthaltenen Feinanteile bilden etwa 10 bis etwa 30 Gew.-% des sofort freisetzenden Teils, vorzugsweise von etwa 10 % bis etwa 20 %.
Die modifiziert freisetzende Matrixformulierung, die kein Probenecid enthält und nach der vorliegenden Erfindung hergestellt ist, kann einmal oder zweimal täglich verabreicht werden. Beispielsweise enthält die therapeutisch wirksame Dosis des Wirkstoffes, die von Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verabreicht werden kann, 375 bis 750 mg Wirkstoff zweimal täglich oder 750 mg bis 1500 mg Wirkstoff einmal täglich.
Die modifiziert freisetzende Matrixformulierung, die Probenecid enthält und nach der vorliegenden Erfindung hergestellt ist, kann einmal verabreicht werden. Die therapeutisch wirksame Dosis des Wirkstoffes, die von Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verabreicht werden kann, enthält 500 bis 1000 mg Wirkstoff und 500 mg bis 1000 mg Probenecid einmal täglich.
BEISPIELE
In den unten angegebenen Beispielen wurden Xanthan-Gummi mit mittlerem Viskositätsgrad, hergestellt von Jungbunzlauer, Österreich; Natriumalginat (Keltone HVCR), hergestellt von ISP Alginates und Hydroxypropylmethylcellulose mit mittlerem Viskositätsgrad (Methocel K4M^TM), mit hohem Viskositätsgrad (Methocel K15M^TM), hergestellt von Dow Chemicals, USA, verwendet. Die Auflösungsergebnisse sind für jedes Beispiel in den entsprechenden Tabellen gezeigt.
Effekt von Ralziumsulfat (als Matrixstabilisator) auf die Auflösunq von Tabletten in vitro bei Lagerung unter beschleunigten Bedingungen
a) Tablette enthaltend Hydroxypropylmethylcellulose
B) Tablette ohne Hydroxypropylmethylcellulose
Aus obigen wäre ersichtlich, dass die Aufnahme eines Kalzium-Salzes wie beispielsweise Kalziumsulfat als ein Matrixstabilisator die Erhaltung der Stabilität der Zusammensetzung als kontrolliert freisetzende Formulierung vorteilhaft begünstigt, und ihre Auflösungseigenschaften nach Lagerungen unter beschleunigten Bedingungen beibehält. Des Weiteren liefert die Verwendung einer Hydroxypropylmethylcellulose zusätzlich zu einem Xanthan-Gummi und einem Natriumalginat zwar eine Zusammensetzung, die ihre physikalische Integrität/Form in den späteren Stadien der Hydratation beibehält, aber keine Zusammensetzung, die ihre Auflösungseigenschaften nach Lagerung von Proben unter beschleunigten Bedingungen beibehält.
Gemäß dem weiteren Aspekt der Erfindung zeigen die folgenden Veranschaulichungen die Selektivität in der Verwendung von Kalziumsulfat im Bereich der 8 Gew.-% bis 20 Gew.-% des Natriumalginats in der kontrolliert freisetzenden Formulierung der Erfindung.
Konzentration von Ralziumsulfat C) Kalziumsulfat in einer Konzentration von 5 Gew.-% Natriumalginat
Die obigen Ergebnisse zeigen durch eine Erhöhung der Auflösungsrate der unter beschleunigten Bedingungen gelagerten Probe, dass die Konzentration von Kalzium-Salz nicht ausreichend war, um die Auflösungseigenschaften nach Lagerung unter beschleunigten Bedingungen beizubehalten.
D) Kalziumsulfat in einer Konzentration von 12 Gew.-% Natriumalginat
Die Auflösungseigenschaften einer Probe nach Lagerung unter beschleunigten Bedingungen können durch Einschluss einer geeigneten Konzentration eines Kalzium-Salzes nach Gewicht Natriumalginat erhalten werden. E) Ralziumsulfat in einer Konzentration von 25 Gew.-% Natriumalginat
Die obigen Ergebnisse zeigen, dass die anfängliche Freisetzung verzögert ist, wenn eine höhere Konzentration von Kalzium-Salz verwendet wird, was ebenfalls nicht annehmbar ist.
Die obigen Veranschaulichungen zeigen deutlich, dass das gewünschte Freisetzungsprofil und die gewünschte Stabilität der Zusammensetzungen nur dann erhalten bleiben, wenn Kalzium-Salz in Mengen im Bereich von 8 Gew.-% bis 20 Gew.-% des Natriumalginats verwendet wird, und verloren gehen, wenn die verwendete Menge an Kalzium-Salz über dem obigen ausgewählten Bereich liegt.
Tabletten ohne Probenecid
Cefaclor oder Cephalexin, eine Mischung von gleichmäßig vorgemischten hydrophilen Polymeren und Kalziumsulfat, Laktose und/oder mikrokristalliner Cellulose wurden gleichmäßig gemischt und mit Magnesiumstearat als Gleitmittel versehen. Die Mischung wurde verdichtet und die erhaltenen Rohlinge mit den Feinanteilen und dem verbleibenden Gleitmittel vermischt und weiter zu Tabletten verpresst.
Für Beispiel 1 bis Beispiel 5 wurden die Tabletten in 900 ml 0,1 N Salzsäure 1 Std. lang auf Freisetzung von Cefaclor getestet, wobei anschließend das Auflösungsmedium durch 900 ml Phosphatpuffer, pH 6,8, ausgetauscht wurde. Anschließend wurde das Auflösungsmedium (Phosphatpuffer, pH 6,8) jede Stunde durch frisches Medium ersetzt. Die Tabletten wurden in einen Korb mit einer Maschenweite von 40 Mesh (USP-Vorrichtung Typ-I) gegeben und bei 100 Umdrehungen pro Minute gedreht.
Für die Beispiele mit Cefaclor wurde das Auflösungsmedium (Phosphatpuffer, pH 6,8) anschließend jede Stunde durch frisches Medium ersetzt. Für die Beispiele mit Cephalexin wurden nur Aliquots und nicht der gesamte Phosphatpuffer, pH 6,8, entnommen und nach jedem Zeitintervall durch frisches Medium ersetzt. Beispiel 1
Beispiel 2

Beispiel 3
Beispiel 4
Beispiel 5
Für Beispiel 6 bis Beispiel 11 wurden die
Tabletten in 900 ml 0,1 N Salzsäure 2 Std. lang auf Freisetzung von Cephalexin getestet, wobei anschließend das Auflösungsmedium durch 900 ml Phosphatpuffer, pH 6,8, ausgetauscht wurde. Die Tabletten wurden in einen Korb mit einer Maschenweite von 40 Mesh (USP-Vorrichtung Typ-I) gegeben und bei 100 Umdrehungen pro Minute gedreht. Beispiel 6
Beispiel 7
Beispiel 8

Beispiel 9

Beispiel 10
Beispiel 11
Tabletten mit Probenecid
Beispiel 12
Cephalexin, eine Mischung von gleichmäßig vorgemischten hydrophilen Polymeren und Kalziumsulfat, Laktose wurden gleichmäßig gemischt und mit Magnesiumstearat als Gleitmittel versehen. Die Mischung wurde verdichtet und die erhaltenen Rohlinge zermahlen, um Granula zu erhalten. Die in Größe gebrachten Granula wurden mit den Feinanteilen und dem verbleibenden Gleitmittel vermischt.
Probenecid, mikrokristallines Natrium, Natrium- Stärke-Glycolat wurden durch ein Sieb mit Maschenweite 30 Mesh gesiebt. Die Mischung wurde verdichtet und die erhaltenen Rohlinge zermahlen, um Granula zu erhalten. Die in Größe gebrachten Granula wurden mit dem verbleibenden Natrium-Stärke-Glycolat und Magnesiumstearat und Feinanteilen gemischt, gefolgt von Pressung von Cephalexin-Granula auf die vorverpressten Probenecidgranula.
Die Tabletten wurden in 900 ml 0,1 N Salzsäure 2 Std. lang auf Freisetzung von Cefaclor getestet, wobei anschließend das Auflösungsmedium durch 900 ml Phosphatpuffer, pH 6,8, ausgetauscht wurde. Die Tabletten wurden in einen Korb mit einer Maschenweite von 40 Mesh (USP-Vorrichtung Typ-I) gegeben und bei 100 Umdrehungen pro Minute gedreht. Des Weiteren wurden frische Tabletten in 900 ml simulierter Darmflüssigkeit ohne Pankreatin bei pH 7,5 in einer USP-Vorrichtung, Typ II, bei 50 Umdrehungen pro Minute auf Probenecid-Freisetzung analysiert.
Beispiel 13
Cephalexin, eine Mischung von gleichmäßig vorgemischten hydrophilen Polymeren und Kalziumsulfat, mikrokristalline Cellulose wurden gleichmäßig gemischt und mit Magnesiumstearat als Gleitmittel versehen. Die Mischung wurde verdichtet und die erhaltenen Rohlinge zermahlen, um Granula zu erhalten. Die in Größe gebrachten Granula wurden mit den Feinanteilen und dem verbleibenden Gleitmittel vermischt.
Probenecid, Laktose, Natrium-Stärke-Glycolat wurden durch ein Sieb mit Maschenweite 30 Mesh gesiebt. Die Mischung wurde verdichtet und die erhaltenen Rohlinge zermahlen, um Granula zu erhalten. Die in Größe gebrachten Granula wurden mit dem verbleibenden Natrium-Stärke-Glycolat und Magnesiumstearat und Feinanteilen gemischt, gefolgt von Pressung von Cephalexin-Granula auf die vorverpressten Probenecidgranula.
Die Tabletten wurden in 900 ml 0,1 N Salzsäure 2 Std. lang auf Freisetzung getestet, wobei anschließend das Auflösungsmedium durch 900 ml Phosphatpuffer, pH 6,8, ausgetauscht wurde, wobei ein Korb mit einer Maschenweite von 40 Mesh (USP-Vorrichtung Typ-I) verwendet wurde, und bei 100 Umdrehungen pro Minute gedreht. Des Weiteren wurden frische Proben in 900 ml simulierter Darmflüssigkeit ohne Pankreatin bei pH 7,5 in einer USP-Vorrichtung, Typ II, bei 50 Umdrehungen pro Minute auf Probenecid-Freisetzung analysiert.
Beispiel 14
Cephalexin, Probenecid, eine Mischung von gleichmäßig vorgemischten hydrophilen Polymeren und Kalziumsulfat, mikrokristalline Cellulose wurden durch ein Sieb mit Maschenweite 30 Mesh gesiebt und mit Magnesiumstearat gemischt. Die Mischung wurde verdichtet und die erhaltenen Rohlinge zermahlen, um Granula zu erhalten. Die in Größe gebrachten Granula wurden mit den Feinanteilen und dem verbleibenden Gleitmittel vermischt und anschließend zu Tabletten verpresst.
Die Tabletten wurden in 900 ml 0,1 N Salzsäure 2 Std. lang auf Freisetzung von Cephalexin getestet, wobei anschließend das Auflösungsmedium durch 900 ml Phosphatpuffer, pH 6,8, ausgetauscht wurde, wobei ein Korb mit einer Maschenweite von 40 Mesh (USP-Vorrichtung Typ-I) verwendet wurde, und bei 100 Umdrehungen pro Minute gedreht. Des Weiteren wurden frische Proben in 900 ml simulierter Darmflüssigkeit ohne Pankreatin bei pH 7,5 in einer USP-Vorrichtung, Typ II, bei 50 Umdrehungen pro Minute auf Probenecid-Freisetzung analysiert.
Beispiel 15
Cefaclor, eine Mischung von gleichmäßig vorgemischten hydrophilen Polymeren und Kalziumsulfat, mikrokristalliner Cellulose wurden gleichmäßig gemischt und mit Magnesiumstearat als Gleitmittel versehen. Die Mischung wurde verdichtet und die erhaltenen Rohlinge mit den Feinanteilen und dem verbleibenden Gleitmittel vermischt. [0085] Probenecid, Stärke, Natrium-Stärke-Glycolat wurden durch ein Sieb mit Maschenweite 30 Mesh gesiebt. Die Mischung wurde verdichtet und die erhaltenen Rohlinge zermahlen, um Granula zu erhalten. Die in Größe gebrachten Granula wurden mit den Feinanteilen und dem verbleibenden Natrium-Stärke-Glycolat und Magnesiumstearat und Gleitmittel vermischt, gefolgt von Pressen der Cefaclor-Granula auf die vorverpressten Probenecid-Granula.
Die Tabletten wurden in 900 ml 0,1 N Salzsäure 2 Std. lang auf Freisetzung von Cefaclor getestet, wobei anschließend das Auflösungsmedium durch 900 ml Phosphatpuffer, pH 6,8, ausgetauscht wurde. Die Tabletten wurden in einen Korb mit einer Maschenweite von 40 Mesh (USP-Vorrich tung Typ-I) gegeben und bei 100 Umdrehungen pro Minute gedreht. Das Auflösungsmedium (Phosphatpuffer, pH 6,8) wurde stündlich durch frisches Medium ersetzt. Des Weiteren wurden frische Tabletten in 900 ml simulierter Darmflüssigkeit ohne Pankreatin bei pH 7,5 in einer USP-Vorrichtung, Typ II, bei 50 Umdrehungen pro Minute auf Probenecid-Freisetzung analysiert.
Des Weiteren wurde die Untersuchung der biologischen Verfügbarkeit mit einer lang wirkenden modifiziert freisetzenden Matrixformulierung ohne Probenecid, einer Dosis von 2 Tabletten x (750 mg Cephalexin), durchgeführt, die nach der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde. Für die Studie wurden achtzig gesunde männliche Freiwillige ausgewählt, in der jedem Freiwilligen eine Dosis des Arzneimittels mit 180 ml Wasser verabreicht wurde. Die Freiwilligen hatten vor der Einnahme des Arzneimittels ein Standardfrühstück. Mit Zusammensetzungen ohne Probenecid, die erfindungsgemäß hergestellt wurden, wurden nach 18 bis 20 Stunden die gewünschten Blutspiegel erhalten, was anzeigt, dass sie als einmal täglich zu verabreichende Zusammensetzung verwendet werden können.
1 zeigt ein Schaubild von Blutspiegelkonzentrationen einer modifiziert freisetzenden Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, eine Dosis von 2 Tabletten Cephalexin 750 mg. Das Schaubild beweist eindeutig die vorteilhafte biologische Verfügbarkeit des Wirkstoffes, die mit der erfindungsgemäßen Formulierung erreicht wurde.

Claims

Stabile, verbesserte pharmazeutische Zusammensetzung für die kontrollierte Freisetzung eines Wirkstoffes, enthaltend eine kontrolliert freisetzende Matrix, enthaltend: a) ein Beta-Lactam-Antibiotikum oder deren gharmazeutisch annehmbare Hydrate, Salze oder Ester als Wirkstoff in einer Menge von 30 bis 90 Gew.-%; und b) eine Mischung von hydrophilen Polymeren in einer Menge von 1% bis 25%, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus mindestens einem Natrium-Alginat in einer Menge von 0,1% bis 20% und mindestens einem Xanthan-Gummi in einer Menge von 0,1% bis 20%, dadurch gekennzeichnet, dass die kontrolliert freisetzende Matrix weiterhin enthält: c) ein Kalzium-Salz in einer Menge von 8 bis 20 Gew.-% des Natrium-Alginats.
Stabile, verbesserte pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin die Mischung der hydrophilen Polymere weiterhin Hydroxypropylmethylcellulose in einer Menge von 0,1 bis 20 Gew.-% enthält.
Stabile, verbesserte pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, welche weiterhin probenecid enthält.
Stabile, verbesserte pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, worin Probenecid in der kontrolliert freisetzenden Matrix vorliegt.
Stabile, verbesserte pharmazeutische Zusammensetzung gemäß irgendeinem der voranstehenden Ansprüche, in einer festen Dosierungsform.
Stabile, verbesserte pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin das Kalzium-Salz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Kalziumsulfat, Kalziumzitrat, Dinatriumkalziumedetat, Kalziumlaktat, Kalziumascorbat, Kalziumgluconat, Kalziumchlorid und dergleichen.
Stabile, verbesserte pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 2 oder jedem der von Anspruch 2 abhängigen Ansprüche 3 bis 6, worin die kontrolliert freisetzende Matrix von 30 bis 90 Gew.-% eines Beta-Lactam-Antibiotikums oder dessen pharmazeutisch annehmbare Hydrate, Salze oder Ester enthält und 1 bis 20 Gew.-% eines hydraphilen Polymers, enthaltend: ein mittel- oder hochviskoses Natriumalginat in einer Menge von 0,1 bis 15 Gew.-%; ein mittel- oder hochviskoses Xanthan-Gummi in einer Menge von 0,1 bis 15 Gew.-%; eine mittel- oder hochviskose Hydroxypropylmethylcellulose in einer Menge von 0,1 bis 15 Gew.-% der kontrolliert freisetzenden Matrix, und Kalzium-Salz in einer Menge von 8 bis 16 Gew.-% des Natriumalginats.
Stabile, verbesserte pharmazeutische Zusammensetzung gemäß irgendeinem der voranstehenden Ansprüche, worin das Beta-Lactam-Antibiotikum ausgewählt ist aus Cephalexin, Cefaclor oder deren pharmazeutisch annehmbaren Hydrate, Salze oder Ester.
Stabile, verbesserte pharmazeutische Zusammensetzung gemäß irgendeinem der voranstehenden Ansprüche, weiterhin enthaltend mindestens ein wasserlösliches oder mit Wasser zerlegbares Verdünnungsmittel in einer Menge von 1 bis 30 Gew.-% der Zusammensetzung.
Stabile, verbesserte pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, worin das Verdünnungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe enthaltend Laktose und Mikrokristalline Cellulose, und in einer Menge von 4 bis 20 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegt.
Stabile, verbesserte pharmazeutische Zusammensetzung gemäß irgendeinem der voranstehenden Ansprüche, weiterhin enthaltend Magnesiumstearat in einer Menge von 0,2 bis 5 Gew.-% der Zusammensetzung.
Stabile, verbesserte pharmazeutische Zusammensetzung gemäß irgendeinem der voranstehenden Ansprüche, worin eine Mehrfachdosis 250 mg bis 2 g Wirkstoff enthält.
Stabile, verbesserte pharmazeutische Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11 in einer Einzeldosisform enthaltend 100 mg bis 1 g Wirkstoff.
Stabile, verbesserte pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 3 oder jedem der von Anspruch 3 abhängigen Ansprüche 4 bis 13, worin Probenecid in einer Menge von 250 mg bis 1000 mg vorhanden ist.
Stabile, verbesserte pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, 14 oder jedem der von Anspruch 3 abhängigen Ansprüche 5 bis 13, worin Probenecid als ein sofort freisetzender Teil vorhanden ist.
Stabile, verbesserte pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 15, weiterhin enthaltend ein Sprengmittel in einer Menge von 2 bis 9 Gew.-% des sofort freisetzenden Teils.
Stabile, verbesserte pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 16, worin das Sprengmittel Natrium-Stärke-Glycolat ist.
Stabile, verbesserte pharmazeutische Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 15 bis 17, worin der kontrolliert freisetzende Teil in einer hydrophilen Matrix und der sofort freisetzende Probenecid-Teil zusammen zu einer Tabletten-Dosierungform gepresst sind.
Stabile, verbesserte pharmazeutische Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 15 bis 17, worin der kontrolliert freisetzende Teil in einer hydrophilen Matrix und der sofort freisetzende Probenecid-Teil zu getrennten Tabletten gepresst und derart verpackt sind, dass diese gleichzeitig verabreicht werden.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 14, die Schritte umfassend: das Mischen des Wirkstoffes mit den vorgemischten hydrophilen Polymeren, mit oder ohne Hydroxypropylmethylcellulose und Kalziumsulfat, in ausgewählten Mengen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren aus Probenecid, Verdünnungsmittel und Gleitmittel, um eine Mischung zu ergeben; und das weitere Verdichten, in Größe bringen, Mischen und Verpressen zu Tabletten.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 15 bis 17, die Schritte umfassend: das Mischen des Wirkstoffes mit den vorgemischten hydrophilen Polymeren, mit oder ohne Hydroxypropylmethylcellulose und Kalziumsulfat, zusammen mit einem Verdünnungsmittel und mindestens einem Gleitmittel, um eine Mischung zu ergeben; und das weitere Verdichten, in Größe bringen, Mischen und Verpressen zu Tabletten zusammen mit dem sofort freisetzenden Probenecid-Teil.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, die Schritte umfassend: das Mischen von Probenecid, Verdünnungsmittel und Sprengmittel, Verdichten, in Größe bringen und Mischen mit dem Gleitmittel; und Verpressen der Mischung zu Tabletten zusammen mit der kontrolliert freisetzenden Matrix.