ES2259011T3 - Composicion farmaceutica para la liberacion controlada de un antibiotico beta-lactama. - Google Patents

Composicion farmaceutica para la liberacion controlada de un antibiotico beta-lactama.

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ES2259011T3 ES01274758T ES01274758T ES2259011T3 ES 2259011 T3 ES2259011 T3 ES 2259011T3 ES 01274758 T ES01274758 T ES 01274758T ES 01274758 T ES01274758 T ES 01274758T ES 2259011 T3 ES2259011 T3 ES 2259011T3
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Abstract

Una composición farmacéutica estable mejorada para la liberación controlada de un ingrediente activo que comprende una matriz de liberación controlada que comprende: a) un antibiótico beta-lactama o sus hidratos, sales o ésteres farmacéuticamente aceptables como ingrediente activo en cantidades del 30% al 90% en peso; y b) una mezcla de polímeros hidrófilos en una cantidad de 1% a 25% seleccionados del grupos consistente en al menos un alginato sódico en cantidades de 0,1% a 20%, y al menos una goma xantano en cantidades de 0,1% a 20%, caracterizado porque la matriz de liberación controlada también comprende: c) una sal de calcio en una cantidad de 8% a 20% en peso de alginato sódico.

Description

Composición farmacéutica para la liberación controlada de un antibiótico beta-lactama.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a una composición farmacéutica estabilizada mejorada de comprimidos de liberación modificada que comprenden un antibiótico beta-lactama o sus hidratos, sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, como ingrediente activo, que proporcionará una liberación controlada de dichos activos y también será capaz de mantener sus características de disolución durante el almacenamiento, a condiciones ambientales y aceleradas. La composición estabilizada de la invención también está adaptada a resistir la presión peristáltica en el estómago y el intestino, mantener la integridad de la composición y de esta manera evitar problemas de vaciado. Ventajosamente, la composición de la invención se puede proporcionar selectivamente para favorecer la liberación deseada del ingrediente activo efectivo terapéuticamente a una velocidad apropiada para la administración una o dos veces al día de la composición farmacéutica. La composición contiene opcionalmente probenecid como antibiótico coadyuvante.
Contexto de la invención
La patente de Estados Unidos n° US 6,267,986 B1 presenta la preparación de una composición de liberación controlada de pseudoefedrina en combinación con una antihistamina que comprende dos zonas discretas. La primera zona discreta comprende pseudoefedrina, uno o varios polímeros hidrófilos, una sal de un ácido poliurónico y una sal farmacéuticamente aceptable de un ión metálico del grupo II y la segunda zona discreta comprende una antihistamina.
La patente de Estados Unidos n° US 5,419,917 desvela una formulación de hidrogel de liberación controlada para una velocidad de liberación esencialmente de orden cero del fármaco desde el hidrogel que se basa en el uso de una cantidad efectiva de un compuesto ionizable farmacéuticamente aceptable. El agente formador de hidrogel se selecciona del grupo consistente en hidroxipropil metilcelulosa, alginato sódico y xantano y el compuesto ionizable se selecciona del grupo consistente en cloruros metálicos alcalinos, ácidos orgánicos, sulfatos metálicos alcalinos y alquilsulfatos metálicos alcalinos, di-hidrogenofosfato sódico y mono-hidrógenofosfato sódico.
Un comprimido de cefalexina de liberación controlada que contiene goma xantano y alginato sódico como formadores de la matriz se evaluó en voluntarios humanos usando correlaciones in-vitro/in-vivo. La formulación optimizada que contiene 5% de goma xantano y 8% de alginato sódico, decidida en base al análisis de la superficie de respuesta y la simulación por ordenador de curvas de niveles de cefalexina en plasma frente al tiempo, se usó para los ensayos clínicos y se encontró que prolongaba los niveles en sangre de cefalexina hasta 8 horas en humanos. Sin embargo, la bio-disponibilidad relativa de la cefalexina se redujo aproximadamente un 30% y se vio muy poca absorción después de seis a ocho horas, no resultando muy útil la formulación para un régimen de una vez al día (véase Dhopeshwarkar V., O'Keeffe J. C., Zatz J. L., Deeter R. y Horton M., Drug Develp. Ind. Phar., 20, 1851, 1994).
Nuestra solicitud PCT n° PCT/IN00/00112 se refiere a una composición farmacéutica de comprimidos de liberación modificada que comprenden un antibiótico beta-lactama o sus hidratos, sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, como ingrediente activo y una mezcla de polímeros dihidrófilos seleccionados del grupo consistente en al menos un alginato sódico y al menos una goma xantano como matriz de liberación controlada, y opcionalmente probenecid. La inclusión de probenecid permite la reducción en la cantidad de activo incorporado en la matriz polimérica pero todavía puede proporcionar el perfil deseado para una vez al día. La formulación resultante de una matriz de liberación modificada que no contiene probenecid se puede administrar en un régimen de una o dos veces al día y la formulación resultante de la matriz de liberación modificada que contiene probenecid se puede administrar en un régimen de una vez al día. Sin embargo, se ha observado que los comprimidos se vuelven blandos e irregulares después de aproximadamente 6 horas en estudios de disolución in vitro, la integridad de los comprimidos y su forma no se mantiene en una etapa posterior tras la hidratación. Esta masa blanda irregular de la composición puede no resistir la presión peristáltica en el estómago y el intestino, que posiblemente podría conducir a vaciado en una etapa posterior.
Además, se observó que la liberación del ingrediente activo era más rápida en las muestras almacenadas para estudios de estabilidad a condiciones ambientales y aceleradas, al compararla con los datos de disolución in vitro de la etapa inicial, que puede dar lugar a la composición idealmente no apropiada para el uso como composición de liberación controlada con el perfil de liberación deseado.
Objetos de la invención
El objeto básico de la presente invención es proporcionar una composición estable mejorada de un antibiótico beta-lactama tal como cefalexina, cefaclor o sus hidratos, sales o ésteres farmacéuticamente aceptables en una formulación de matriz de liberación modificada, que evitaría los problemas tratados arriba asociados con la estabilidad de la composición y la integridad de la composición y consiguiente vaciado.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición estable mejorada de un antibiótico beta-lactama tal como cefalexina, cefaclor o sus hidratos, sales o ésteres farmacéuticamente aceptables en una formulación de matriz de liberación modificada, que contiene opcionalmente probenecid, tal que la composición mantiene sus características de disolución durante el almacenamiento, a condiciones ambientales y aceleradas.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición estable mejorada de un antibiótico beta-lactama tal como cefalexina, cefaclor o sus hidratos, sales o ésteres farmacéuticamente aceptables en una formulación de matriz de liberación modificada, que contiene opcionalmente probenecid, tal que se mantiene la integridad y la forma de la composición incluso en la última etapa de hidratación.
Resumen de la invención
Así, de acuerdo con un aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica estable mejorada para la liberación controlada de un ingrediente activo que comprende una matriz de liberación controlada i) un antibiótico beta-lactama o sus hidratos, sales o ésteres farmacéuticamente aceptables como ingrediente activo en cantidades del 30% al 90% en peso, ii) una mezcla de polímeros hidrófilos en una cantidad de 1% a 25% seleccionados del grupos consistente en al menos un alginato sódico en cantidades de 0,1% a 20%, y al menos una goma xantano en cantidades de 0,1% a 20% y iii) una sal de calcio en una cantidad de 8% a 20% en peso de alginato sódico.
De acuerdo con un aspecto preferible de la composición de la invención, en particular los polímeros hidrófilos usados en ella, junto con el mencionado alginato sódico y la mencionada goma xantano incorporan opcionalmente al menos una hidroxipropil metilcelulosa, preferiblemente en cantidades de 0,1% a 20% en peso de la matriz de liberación controlada.
Se ha encontrado que la formulación de liberación controlada selectiva de la invención mencionada arriba evita el defecto de la integridad de la composición de la matriz que comprende al menos un alginato sódico y al menos una goma xantano y también se ocupa del perfil deseado de liberación controlada del activo. Por inclusión de una hidroxipropil metilcelulosa en la matriz, mejora la integridad de los comprimidos y su forma se mantiene en una etapa posterior tras la hidratación, de manera que resiste la presión peristáltica en el estómago y el intestino, obviando de este modo la posibilidad de vaciado.
De forma ventajosa, el uso selectivo de una sal de calcio como sulfato cálcico en el intervalo definido que se revela arriba, también ha demostrado ser ventajoso en el uso con alginato sódico como material de la matriz polimérica para la formulación de liberación controlada. Esto es porque cuando el alginato sódico se usa como tal en preparaciones de liberación controlada forma una matriz polimérica insoluble en agua, que tiene una reducida difusividad y erosión de la capa de gel. Pero la adición de la sal de calcio selectiva en estado seco en la matriz polimérica que contiene alginato sódico actúa como un agente estabilizante de la matriz mediante la formación in situ de un gel de alginato cálcico localizado, como después de la ingestión de la composición, el frente del solvente llega hasta el núcleo de la composición provocando la formación de la capa de gel de tal forma que la capa de gel contiene una combinación de alginato sódico y cálcico, que se erosionaría más rápido comparada con una capa de gel conteniendo sólo alginato cálcico, conduciendo al perfil deseado de disolución de la forma activa de la composición.
De forma importante, la composición de arriba de la invención se ocupa de los problemas de estabilidad de los comprimidos después del almacenamiento a condiciones ambientales y aceleradas, mediante incorporación selectiva de una sal de calcio como sulfato cálcico en un intervalo definido como agente estabilizante de la matriz.
De acuerdo con un aspecto preferible, la invención propone el uso de hidroxipropil metilcelulosa dentro de la matriz, la cuál forma una fuerte estructura gel. Cuando estos polímeros hidrófilos se usan en concentraciones apropiadas forman la matriz integrada que proporciona el perfil de liberación deseado, cuando el sistema de liberación viaja a través del TGI, con condiciones fisiológicas variables. Sorprendentemente, los polímeros en combinaciones apropiadas no sólo son efectivos comparados con otros polímeros usados normalmente, sino que funcionan a bajas concentraciones. La combinación de estos polímeros se completa entre sí de tal forma que supera las deficiencias asociadas con su uso, cuando se usan solos.
La composición de la invención también puede contener opcionalmente uno o varios diluyentes solubles en agua y/o dispersables en agua, en que las cantidades de polímeros hidrófilos y diluyentes solubles en agua y/o dispersables en agua es tal que los ingredientes activos efectivos terapéuticamente se libera a una velocidad apropiada para una administración de una o dos veces al día de la matriz polimérica hidrófila, pero aún proporciona el perfil deseado de una vez al día.
El antibiótico beta-lactama preferible se selecciona entre cefalexina, cafaclor o sus hidratos, sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
La formulación de la matriz de liberación modificada que no contiene probenecid preparada según la presente invención se puede administrar una o dos veces al día. Por ejemplo, la dosis terapéutica efectiva del activo que puede ser administrada mediante composiciones de la presente invención incluye 375 mg a 500 mg de activo dos veces al día o 750 mg a 1500 mg de activo una vez al día.
La formulación de la matriz de liberación modificada que contiene probenecid preparada según la presente invención se puede administrar una vez al día. Por ejemplo, la dosis terapéutica efectiva del activo que puede ser administrada mediante composiciones de la presente invención incluye 500 mg a 1000 mg de activo y 500 mg a 1000 mg de probenecid una vez al día.
Se tiene que entender que tanto la descripción general como la siguiente descripción detallada son ilustrativas, sin ser restrictivas, de la invención.
Descripción detallada de la invención
La composición de esta invención se encuentra en la forma de un comprimido matriz que comprende el ingrediente activo, polímeros hidrófilos, una sal de calcio, diluyentes solubles en agua y/o dispersables en agua, excipientes de comprimido farmacéuticamente aceptables y si lo hay, un antibiótico adyuvante para controlar la liberación de ingredientes activos.
Según la presente invención, el ingrediente activo es un antibiótico beta-lactama tal como cefalexina, cefaclor o sus hidratos, sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, en una matriz de liberación controlada. La cefalexina, cefaclor o sus hidratos, sales o ésteres farmacéuticamente aceptables pueden estar presentes en una cantidad desde aproximadamente 30% a aproximadamente 90% en peso de la matriz de liberación controlada.
Además, la cefalexina, cefaclor o sus hidratos, sales o ésteres farmacéuticamente aceptables pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 100 mg a 2000 mg.
Los ejemplos de antibióticos cefalosporina que se pueden usar incluyen cefuroxima, cefamandol, cefoxitina, cefalotina, moxalactam, cefapirina, cefizoxima, cefenicid e hidratos, sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de ellos. Ejemplos de otros antibióticos beta-lactama que se pueden usar son amoxicilina, ampicilina y cloxacilina.
Son ejemplos de sales de calcio útiles en la presente invención el sulfato cálcico, citrato cálcico, disodio edetato cálcico, lactato cálcico, ascorbato cálcico, gluconato cálcico, cloruro cálcico. La sal de calcio preferible es el sulfato cálcico.
Cuando se usa la goma xantano como un agente formador de matriz en comprimidos de liberación mantenida libera el fármaco ligeramente más rápido en medio ácido, debido a una erosión inicial de la superficie más rápida que a pH más alto. Después de la hidratación de la goma, la liberación del fármaco es esencialmente pH independiente pero la liberación del fármaco disminuye exponencialmente.
El ácido algínico es insoluble en medio acuoso. Sin embargo, cuando el pH aumenta por encima de 3, el ácido algínico se convierte parcialmente en una sal soluble. La neutralización completa se produce alrededor de pH 4, en que el ácido algínico se convierte totalmente en su sal correspondiente. Las sales de sodio, potasio, magnesio y amonio son ejemplos de sales de alginato solubles en agua. La neutralización mediante calcio, bario y otros materiales alcalinos multivalentes dará lugar sales de alginato insolubles.
Así, cuando el alginato sódico se usa junto con goma xantano para formar una matriz de liberación controlada, reduce el efecto de estallido inicial y en etapas posteriores actúa como un agente canalizador para incrementar la velocidad de liberación del activo.
En la técnica se sabe que en fluido gástrico el alginato sódico hidratado se convierte en una piel porosa e insoluble de ácido algínico. Una vez a pasado a un pH más elevado en el tracto intestinal, la piel de ácido algínico se convierte en una capa viscosa soluble.
Cuando los polvos de alginato, como el alginato sódico, se almacenan en condiciones de frío y sequedad en contenedores sellados, son estables y no se produce degradación microbiana, pero debido a la lenta reducción del grado de polimerización sus propiedades pueden verse afectadas en el almacenamiento. Esto se observa más fácilmente como una reducción en la viscosidad de los alginatos solubles. Esta puede ser la razón de la liberación más rápida del activo observada en la composición que comprende la matriz preparada con un alginato sódico, una goma xantano y una hidroxipropil metilcelulosa, en estabilidad comparada con composiciones acabadas de preparar.
Muchos fármacos y metabolitos de fármacos son secretados activamente por el mecanismo de transporte activo tubular proximal y las interacciones pueden surgir de la competencia por estos sistemas. Particularmente con terapia de antibióticos la secreción tubular activa es una ruta de eliminación significativa. Los fármacos que usan el mismo sistema de transporte en los túbulos renales pueden competir por otro para la secreción. El probenecid pertenece a este tipo de fármacos que es capaz de competir con éxito con otros fármacos para el mecanismo de secreción activa en el túbulo renal. Esto evita que sean secretados en el filtrado tubular el probenecid es reabsorbido más tarde de forma pasiva por los túbulos renales. El probenecid fue extremadamente útil en los primeros tiempos de la penicilina, en que la combinación incrementaba y prolongaba los niveles plasmáticos de penicilina. La inhibición de la excreción urinaria de la penicilina y algunas cefalosporinas se ha usado como un instrumento para incrementar la excreción biliar de estos agentes, aumentando de este modo las concentraciones de antibiótico del tracto biliar. Esto se ha usado para mejorar la eficacia del tratamiento de antibióticos (Antibiotic and Chemotherapy: anti-infective agents and their use in therapy, 7^{a} edición, Ed. De O'grady F., Finch R. G., Lambert H. P., Greenwood D.; Churchill Livingstone,
1997).
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En la presente invención el probenecid se usa como antibiótico adyuvante para reducir la velocidad de eliminación y aumentar la vida media del ingrediente activo terapéuticamente. La inclusión de probenecid permite la reducción de la cantidad de activo incorporado en la matriz polimérica hidrófila pero aún proporciona el perfil deseado de una vez al día.
Con la finalidad de la composición de la invención, el alginato sódico usado se caracteriza preferiblemente por su viscosidad en una disolución acuosa 1% p/p como de viscosidad baja (aproximadamente 75 a 150 cPs), de viscosidad media (aproximadamente 200 a 400 cPs), y de viscosidad alta (aproximadamente 600 a 1500 cPs); la goma xantano se puede caracterizar como de viscosidad baja (aproximadamente 600 a 1500 cPs) y de viscosidad media (aproximadamente 1550 a 1850 cPs), y de viscosidad alta (aproximadamente mayor de 1900 cPs); y la hidroxipropil metilcelulosa se puede caracterizar por su viscosidad en una disolución acuosa 2% p/p como de viscosidad baja (menos de 1000 cps), de viscosidad media (aproximadamente 1000 cps a aproximadamente 10000 cps), y de viscosidad alta (aproximadamente mayor de 10000 cps).
En la presente invención se pueden usar polímeros de diferente grado de viscosidad pero para utilizar las mínimas concentraciones posible del polímero para conseguir los perfiles deseados sin comprometer la integridad de la matriz son preferibles polímeros de grado de viscosidad medio o alto.
En una realización preferible de la presente invención, la composición farmacéutica comprende desde aproximadamente 30% a aproximadamente 90% en peso de cefalexina, cefaclor o sus hidratos, sales o ésteres farmacéuticamente aceptables y aproximadamente 1% a aproximadamente 25% en peso de polímeros hidrófilos que comprenden alginato sódico en una cantidad de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 20% en peso, goma xantano en una cantidad de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 20% en peso, e hidroxipropil metilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 20% en peso de matriz de liberación controlada; y sulfato cálcico en una cantidad de aproximadamente 8% a aproximadamente 20% en peso de alginato sódico.
En una realización más preferible de la presente invención, la composición farmacéutica comprende desde aproximadamente 30% a aproximadamente 90% en peso de cefalexina, cefaclor o sus hidratos, sales o ésteres farmacéuticamente aceptables y aproximadamente 1% a aproximadamente 20% en peso de polímeros hidrófilos que comprenden alginato sódico de grado de viscosidad medio o alto en una cantidad de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 15% en peso, goma xantano de grado de viscosidad medio o alto en una cantidad de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 15% en peso, y una hidroxipropil metilcelulosa de grado de viscosidad medio o alto en una cantidad de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 15% en peso de matriz de liberación controlada; y una sal cálcica en una cantidad de aproximadamente 8% a aproximadamente 16% en peso de alginato sódico.
En una realización más preferible de la presente invención, la composición farmacéutica comprende desde aproximadamente 30% a aproximadamente 90% en peso de cefalexina, cefaclor o sus hidratos, sales o ésteres farmacéuticamente aceptables y aproximadamente 1% a aproximadamente 18% en peso de polímeros hidrófilos que comprenden alginato sódico de grado de viscosidad medio o alto en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso, goma xantano de grado de viscosidad medio o alto en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso, y una hidroxipropil metilcelulosa de grado de viscosidad medio o alto en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso de matriz de liberación controlada; y una sulfato cálcico en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 14% en peso de alginato sódico.
El probenecid se puede formular como una parte de liberación controlada o liberación inmediata, en una cantidad de aproximadamente 250 mg a 1000 mg.
La inclusión de probenecid en las composiciones de la presente invención permite reducir la cantidad de ingrediente activo usado. Por ejemplo, la dosis terapéuticamente efectiva del ingrediente activo que se puede administrar mediante la composición de la presente invención que contiene probenecid incluye 500 a 1000 mg de activo con 500 a 1000 mg de probenecid una vez al día, y la dosis terapéuticamente efectiva de activo que se puede administrar mediante la composición de la presente invención que no contiene probenecid incluye 750 a 1500 mg de activo una vez
al día.
La composición puede contener uno o varios excipientes farmacéuticamente activos en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 30% en peso del peso total de la composición. Estos excipientes pueden ser solubles en agua o dispersables en agua. Los ejemplos de diluyentes solubles en agua que se pueden usar en la presente invención incluyen lactosa, manitol, glucosa, sorbitol, maltosa, dextratos, dextrinas y similares. Los diluyentes dispersables en agua se refieren a excipientes farmacéuticos insolubles que se dispersan bien en agua, como celulosa micro-cristalina, almidón, almidón pre-gelatinizado, silicatos de aluminio magnesio y similares. En una realización preferible el diluyente soluble en agua es lactosa en cantidades desde aproximadamente 4% a aproximadamente 20% en peso de la composición. En otra realización preferible el diluyente dispersable en agua es celulosa micro-cristalina presente en cantidades desde aproximadamente 4% a aproximadamente 20% en peso de la composición.
La composición también puede contener lubricantes del comprimido, a una concentración en el intervalo de aproximadamente 0,2% a 5% en peso de la composición. Los lubricantes que se pueden usar incluyen talco, ácido esteárico, estearato magnésico, dióxido de silicona coloidal, estearato cálcico, estearato de cinc, aceite vegetal hidrogenado y similares. Preferiblemente, el lubricante es estearato magnésico.
La parte de probenecid de liberación inmediata de la presente invención contiene un agente desintegrante a una concentración en el intervalo de aproximadamente 2% a aproximadamente 9% en peso de la parte de liberación inmediata. Preferiblemente, el agente desintegrante en almidón glicolato sódico.
La composición farmacéutica de la presente invención se puede preparar mediante procedimientos bien conocidos por los químicos de formulación. El método de preparación puede afectar a las características de liberación de la composición. Todos los polímeros hidrófilos se mezclan previamente con sulfato cálcico, seguido por el ingrediente activo; uno o varios diluyentes solubles en agua o dispersables en agua se mezclan junto con los lubricantes y la mezcla se comprime directamente en comprimidos o se granulan por compactación seguido de tamizado y los gránulos obtenidos se comprimen en comprimidos. El ingrediente activo se puede administrar como comprimidos de liberación controlada una o dos veces al día o como un comprimido de liberación controlada con comprimidos de probenecid por separado como un paquete combinado para ser administrado simultáneamente o acoplado con probenecid en comprimidos simples monolíticos o bicapa una vez al día. Los finos incorporados en la mezcla de gránulos de activo forma aproximadamente el 12% a aproximadamente 30% en peso de la parte de liberación controlada, preferiblemente de aproximadamente el 12% a aproximadamente 20%.
Para la finalidad de esta solicitud de patente, los finos son partículas que tienen un tamaño menor de 250 micras.
El proceso arriba mencionado tiene ventaja sobre su granulación por vehículo acuoso o no acuoso usada convencionalmente. El ingrediente activo como cefalexina o cefaclor, que son sensibles a la humedad y el calor, se puede procesar de forma efectiva sin ninguna dificultad. Los polímeros usados en la composición de la presente invención, goma xantano y alginato sódico también son inestables por encima de 60°C y 70°C respectivamente. Como el procedimiento está desprovisto del uso de cualquier disolvente se elimina el problema potencial de limitar el disolvente orgánico residual.
La formulación de la matriz de liberación controlada de la presente invención no es una mera mezcla sino que tiene diferentes propiedades de la suma total de propiedades de sus ingredientes.
La parte de probenecid de la composición se prepara mezclando probenecid y uno o varios diluyentes solubles en agua o dispersable en agua junto con lubricantes y la mezcla se granula por compactación seguida de tamizado y los gránulos obtenidos se lubrican y comprimen en un comprimido. Los finos incorporados en la mezcla forman aproximadamente 10% a aproximadamente 30% es peso de la parte de liberación inmediata, preferiblemente de aproximadamente 10% a aproximadamente 20%.
La formulación de la matriz de liberación modificada que no contiene probenecid preparada según la presente invención se puede administrar una o dos veces al día. Por ejemplo, la dosis terapéutica efectiva del activo que se puede administrar mediante composiciones de la presente invención incluye 375 mg a 750 mg de activo dos veces al día o 750 mg a 1500 mg de activo una vez al día.
La formulación de la matriz de liberación modificada que contiene probenecid preparada según la presente invención se puede administrar una vez al día. Por ejemplo, la dosis terapéutica efectiva del activo que se puede administrar mediante composiciones de la presente invención incluye 500 mg a 1000 mg de activo y 500 mg a 1000 mg de probenecid una vez al día.
Ejemplos
En los ejemplos dados abajo se ha empleado goma xantano de grado de viscosidad medio fabricada por Jungbunzlauer, Austria; alginato sódico (Keltone HVCR) fabricado por ISP Alginates; e hidroxipropil metilcelulosa de grado de viscosidad medio (Methocel K4M^{TM}), y de grado de viscosidad elevado (Methocel K15M^{TM}) fabricado por Dow Chemicals, USA. Los resultados de disolución se indican en las tablas respectivas para cada ejemplo.
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(Tabla pasa a página siguiente)
Efecto del sulfato calcio (como agente estabilizante de la matriz) en disolución in vitro de comprimidos en almacenamiento a condiciones aceleradas A) Comprimido que contiene hidroxipropil metilcelulosa
Ingredientes Comprimidos con sulfato cálcico Comprimidos sin sulfato cálcico
Peso (mg/comprimido) % p/p Peso (mg/comprimido) % p/p
Cefalexina 797,82 73,87 797,87 73,87
Alginato sódico 43,20 4,00 86,40 8,00
Goma xantano 54,00 5,00 43,20 4,00
Hidroxipropil metilcelu-
losa (Methocel K15M) 54,00 5,00 32,40 3,00
Sulfato cálcico 5,10 0,47 - -
Monohidrato de lactosa 109,63 10,15 103,93 9,62
Estearato magnésico 16,20 1,50 16,20 1,50
Total 1080,00 100,00 1080,00 100,00 
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Tiempo % Cefalexina liberada % Cefalexina liberada
(en horas) (comprimidos con sulfato cálcico) (comprimidos sin sulfato cálcico)
Inicial 1M^{a} 3 M^{b} Inicial 1 M^{a} 3 M^{b}
1 22,5 22,6 21,6 22,0 22,4 22,9
2 35,7 34,3 33,5 37,1 36,8 37,3
3 45,0 42,3 41,3 44,5 44,7 45,0
4 44,4 43,7 43,5 45,6 50,4 52,1
6 48,5 48,5 49,1 48,6 68,0 73,6
8 58,1 58,2 58,9 56,8 89,0 94,1
10 69,4 69,9 69,8 67,2 99,9
12 79,1 82,5 78,0 83,3
14 86,8 91,1 85,2 98,9
^{a} Muestras almacenadas en condiciones aceleradas de 40°C, 75% de humedad relativa durante 1 mes.
^{b} Muestras almacenadas en condiciones aceleradas de 40°C, 75% de humedad relativa durante 3 meses. 
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B) Comprimido que no contiene hidroxipropil metilcelulosa
Ingredientes Comprimidos con sulfato cálcico Comprimidos sin sulfato cálcico
Peso (mg/comprimido) % p/p Peso (mg/comprimido) % p/p
Cefalexina 797,87 73,87 800,86 74,14
Alginato sódico 64,80 4,00 86,40 8,00
Goma xantano 75,60 5,00 75,60 7,00
Sulfato cálcico 9,07 0,47 - -
Monohidrato de 116,46 10,15 100,94 9,35
lactosa
Estearato magnésico 16,20 1,50 16,20 1,50
Total 1080,00 100,00 1080,00 100,00 
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Tiempo % Cefalexina liberada % Cefalexina liberada
(en horas) (comprimidos con sulfato cálcico) (comprimidos sin sulfato cálcico)
Inicial 1 M^{a} 3 M^{b} Inicial 1 M^{a} 3 M^{b}
1 24,7 23,4 22,2 20,7 21,6 13,0
2 39,0 36,8 34,9 33,0 37,4 37,1
3 48,0 45,1 45,9 43,1 46,3 51,4
4 48,3 48,7 48,1 43,3 53,7 55,0
6 55,0 55,3 57,8 51,1 69,4 76,5
8 66,7 65,7 70,5 65,0 92,2 95,3
10 82,9 75,4 84,5 81,8
12 87,4 84,7 88,0 96,4
14 100,0 98,1 92,8 100,4
^{a}Muestras almacenadas en condiciones aceleradas de 40° C, 75% de humedad relativa durante 1 mes.
^{b}Muestras almacenadas en condiciones aceleradas de 40° C, 75% de humedad relativa durante 3 meses.
Resulta evidente por lo de arriba que la incorporación de una sal de calcio como sulfato cálcico como agente estabilizante de la matriz favorece ventajosamente a que se mantenga la estabilidad de la composición como formulación de liberación controlada, y puede mantener sus características de disolución después del almacenamiento a condiciones aceleradas. Además, el uso de una hidroxipropil metilcelulosa junto con una goma xantano y un alginato sódico, aunque proporciona una composición que mantiene su forma/integridad física en las etapas finales de la hidratación, no proporciona una composición que pueda mantener sus características de disolución después del almacenamiento de las muestras a condiciones aceleradas.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, las ilustraciones siguientes demuestran la selectividad en el uso de sulfato calcio dentro del intervalo de 8%-20% en peso de alginato sódico en la formulación de liberación controlada de la invención.
Concentración de sulfato cálcico C) Sulfato cálcico a concentración del 5% en peso de alginato sódico
Ingredientes Peso % p/p
(mg/comprimido)
Cefalexina 797,87 73,87
Alginato sódico 43,20 4,00
Goma xantano 54,00 5,00
Hidroxipropil metilcelulosa
(Methocel K15M) 54,00 5,00
Sulfato cálcico 2,16 0,20
Monohidrato de lactosa 112,57 10,42
Estearato magnésico 16,20 1,50
Peso 1080,00 100,00 
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Tiempo (horas) % Cefalexina liberada
Inicial 1 M^{a}
1 22,1 24,1
2 34,2 36,3
3 41,3 47,6
4 42,6 47,7
6 46,6 57,4
8 55,0 72,2
10 65,9 86,4
12 72,7 108,9
14 80,1
^{a} Muestras almacenadas en condiciones aceleradas de 40°C, 75% de humedad relativa durante 1 mes.
Los resultados de arriba demuestran por el camino de un aumento en la velocidad de disolución de la mezcla almacenada a condiciones aceleradas, que la concentración de sal de calcio no ha sido adecuada para mantener las características de disolución tras el almacenamiento a condiciones aceleradas.
D) Sulfato cálcico a concentración del 12% en peso de alginato sódico
Ingredientes Peso % p/p
(mg/comprimido)
Cefalexina 797,87 73,87
Alginato sódico 43,20 4,00
Goma xantano 54,00 5,00
Hidroxipropil meticelulosa
(Methocel K15M) 54,00 5,00
Sulfato cálcico 5,10 0,47
Monohidrato de lactosa 109,63 10,15
Estearato magnésico 16,20 1,50
Peso 1080,00 100,00 
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Tiempo (horas) % Cefalexina liberada
Inicial 1 M^{a}
1 22,5 22,6
2 35,7 34,3
3 45,0 42,3
4 44,4 43,7
6 48,5 48,5
8 58,1 58,2
10 69,4 69,9
12 79,1 82,5
14 86,8 91,1
^{a}Muestras almacenadas en condiciones aceleradas de 40°C, 75% de humedad relativa durante 1 mes. 
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Las características de disolución de la muestra tras el almacenamiento a condiciones aceleradas se puede mantener incorporando la concentración apropiada de una sal de calcio por peso de alginato sódico.
E) Sulfato cálcico a concentración del 25% en peso de alginato sódico
Ingredientes Peso % p/p
(mg/comprimido)
Cefalexina 797,87 73,87
Alginato sódico 43,20 4,00
Goma xantano 54,00 5,00
Hidroxipropil meticelulosa
(Methocel K15M) 54,00 5,00
Sulfato cálcico 10,80 1,00
Monohidrato de lactosa 103,93 9,62
Estearato magnésico 16,20 1,50
Peso 1080,00 100,00 
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Tiempo (horas) % Cefalexina liberada
Inicial
1 21,3
2 33,0
3 40,0
4 42,1
6 43,5
8 47,7
10 53,9
12 59,7
14 66,1
Los resultados de arriba revelan que la liberación inicial se retarda cuando se usa una mayor concentración de sal de calcio, lo que de nuevo no es aceptable.
Las ilustraciones de arriba revelan claramente que sólo cuando se usa sal de calcio en cantidades dentro del intervalo de 8%-20% en peso de alginato sódico, se puede mantener el perfil de liberación deseado y la estabilidad de la composición, que se pierde cuando la cantidad de sal de calcio usada está fuera del intervalo seleccionado arriba.
Comprimidos sin probenecid
Se mezclaron uniformemente cefaclor o cefalexina, una mezcla de polímeros hidrófilos premezclada uniformemente y sulfato cálcico, lactosa y/o celulosa micro-cristalina y se lubricaron con estearato magnésico. La mezcla se compactó y la pasta obtenida se molió para formar gránulos. Los gránulos clasificados por tamaño se mezclaron con los finos y el lubricante restante y se comprimieron en comprimidos.
Para el ejemplo 1 hasta el ejemplo 5, se analizó la liberación de cefaclor de los comprimidos en 900 ml de ácido clorhídrico 0,1 N durante 1 h, después de lo que se cambió el medio de disolución a 900 ml de tampón fosfato pH 6,8. El medio de disolución (tampón fosfato pH 6,8) se sustituyó por medio fresco cada hora en adelante. Los comprimidos se situaron en un cestillo de mesh (tipo I de aparato USP) y se agitaron a 100 rpm.
Para los ejemplos que contienen cefaclor el medio de disolución (tampón fosfato pH 6,8) se sustituyó por medio fresco cada hora en adelante. Para los ejemplos que contienen cefalexina no se extrajo todo el tampón fosfato pH 6,8 sino sólo alícuotas y se sustituyó por medio fresco a cada intervalo.
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Ejemplo 1
Ingredientes Peso % p/p
(mg/comprimido)
Cefaclor 524,10 74,87
Alginato sódico 24,50 3,50
Goma xantano 7,00 1,00
Sulfato cálcico 3,50 0,50
Monohidrato de lactosa 126,90 18,12
Estearato magnésico 14,00 2,00
Total 700,00 100,00 
\vskip1.000000\baselineskip
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Tiempo Porcentaje de Cefaclor
(horas) liberado (%)
1 30,90
2 47,10
3 68,80
4 83,40 
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Ejemplo 2
Ingredientes Peso % p/p
(mg/comprimido)
Cefaclor 524,10 74,87
Alginato sódico 24,50 3,50
Goma xantano 7,00 1,00
Sulfato cálcico 3,50 0,50
Celulosa micro-cristalina 126,90 18,12
Estearato magnésico 14,00 2,00
Total 700,00 100,00
Tiempo Porcentaje de Cefaclor
(horas) liberado (%)
1 30,30
2 48,80
3 73,10
4 87,90 
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Ejemplo 3
Ingredientes Peso % p/p
(mg/comprimido)
Cefaclor 526,80 75,25
Alginato sódico 24,50 3,50
Goma xantano 14,00 2,00
Sulfato cálcico 3,50 0,50
Monohidrato de lactosa 117,20 16,74
Estearato magnésico 14,00 2,00
Total 700,00 100,00 
\vskip1.000000\baselineskip
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Tiempo Porcentaje de Cefaclor
(horas) liberado (%)
1 24,60
2 35,30
3 46,80
4 66,30
5 83,10
6 94,10
Ejemplo 4
Ingredientes Peso % p/p
(mg/comprimido)
Cefaclor 526,80 75,26
Alginato sódico 24,50 3,50
Goma xantano 3,50 0,50
Hidroxipropil metilcelulosa
(Methocel K4M) 10,50 1,50
Sulfato cálcico 4,90 0,70
Monohidrato de lactosa 115,80 16,54
Estearato magnésico 14,00 2,00
Total 700,00 100,00 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tiempo Porcentaje de Cefaclor
(horas) liberado (%)
1 29,60
2 49,60
3 74,70
4 92,80 
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
Ingredientes Peso % p/p
(mg/comprimido)
Cefaclor 789,40 75,18
Alginato sódico 42,00 4,00
Goma xantano 15,75 1,50
Hidroxipropil metilcelulosa
(Methocel K4M) 21,00 2,00
Sulfato cálcico 5,88 0,56
Monohidrato de lactosa 154,97 14,76
Estearato magnésico 21,00 2,00
Total 1050,00 100,00
Tiempo Porcentaje de Cefaclor
(horas) liberado (%)
1 19,10
2 28,70
3 44,40
4 59,80
5 71,40
6 82,00 
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Para el ejemplo 6 hasta el ejemplo 11, se analizó la liberación de cefalexina de los comprimidos en 900 ml de ácido clorhídrico 0,1 N durante 2 h, después de lo que se cambió el medio de disolución a 900 ml de tampón fosfato pH 6,8. Los comprimidos se situaron en un cestillo de 40 mesh (tipo I de aparato USP) y se agitaron a 100 rpm.
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Ejemplo 6
Peso
Ingredientes (mg/comprimido) % p/p
Cefalexina 536,82 74,55
Alginato sódico 43,20 6,00
Goma xantano 21,60 3,00
Hidroxipropil metilcelulosa
(Methocel K4M) 21,60 3,00
Sulfato cálcico 4,32 0,60
Monohidrato de lactosa 81,68 11,34
Estearato magnésico 10,80 1,50
Total 720,00 100,00 
\vskip1.000000\baselineskip
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Tiempo Porcentaje de Cefalexina
(horas) liberada (%)
1 28,60
2 43,90
3 55,80
4 74,10
5 98,20
Ejemplo 7
Ingredientes Peso % p/p
(mg/comprimido)
Cefalexina 799,95 74,07
Alginato sódico 64,80 6,00
Goma xantano 75,60 7,00
Sulfato cálcico 7,77 0,72
Monohidrato de lactosa 115,60 10,70
Estearato magnésico 16,20 1,50
Total 1080,00 100,00 
\vskip1.000000\baselineskip
Tiempo Porcentaje de Cefalexina
(horas) liberada (%)
1 22,80
2 35,10
3 42,10
4 42,90
6 47,40
8 57,40
10 73,50
12 86,10
14 98,40 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
Ingredientes Peso % p/p
(mg/comprimido)
Cefalexina 800,94 74,16
Alginato sódico 54,00 5,00
Goma xantano 75,60 7,00
Sulfato cálcico 7,56 0,70
Monohidrato de lactosa 125,70 11,64
Estearato magnésico 16,20 1,50
Total 1080,00 100,00
Tiempo Porcentaje de Cefalexina
(horas) liberada (%)
1 21,70
2 35,20
3 45,10
4 45,30
6 50,60
8 62,50
10 78,50
12 81,70
14 93,20 
\vskip1.000000\baselineskip
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Ejemplo 9
Ingredientes Peso % p/p
(mg/comprimido)
Cefalexina 797,87 73,87
Alginato sódico 64,80 6,00
Goma xantano 54,00 5,00
Hidroxipropil metilcelulosa
(Methocel K15M) 54,00 5,00
Sulfato cálcico 7,78 0,72
Monohidrato de lactosa 79,95 7,40
Estearato magnésico 21,60 2,00
Total 1080,00 100,00 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tiempo Porcentaje de Cefalexina
(horas) liberada (%)
1 23,20
2 34,90
3 41,40
4 43,30
6 47,10
(Continuación)
Tiempo Porcentaje de Cefalexina
(horas) liberada (%)
8 57,10
10 70,10
12 86,90
14 97,00 
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Ejemplo 10
Ingredientes Peso % p/p
(mg/comprimido)
Cefalexina 797,87 73,87
Alginato sódico 64,80 6,00
Goma xantano 32,40 3,00
Hidroxipropil metilcelulosa
(Methocel K15M) 32,40 3,00
Sulfato cálcico 7,77 0,72
Monohidrato de lactosa 128,54 11,90
Estearato magnésico 16,20 1,50
Total 1080,00 100,00 
\vskip1.000000\baselineskip
Tiempo Porcentaje de Cefalexina
(horas) liberada (%)
1 23,90
2 37,10
3 46,30
4 47,20
6 58,70
8 77,60
10 92,10
12 98,20
Ejemplo 11
Ingredientes Peso % p/p
(mg/comprimido)
Cefalexina 797,87 73,87
Alginato sódico 43,20 4,00
Goma xantano 43,20 4,00
Hidroxipropil metilcelulosa
(Methocel K15M) 64,80 6,00
Sulfato cálcico 5,10 0,47
Monohidrato de lactosa 109,63 10,15
Estearato magnésico 16,20 1,50
Total 1080,00 100,00 
\vskip1.000000\baselineskip
Tiempo Porcentaje de Cefalexina
(horas) liberada (%)
1 22,90
2 35,10
3 42,40
4 43,60
6 47,80
8 57,10
10 66,90
12 76,60
14 86,80
Comprimidos con probenecid Ejemplo 12
Se mezclaron uniformemente cefalexina, una mezcla de polímeros hidrófilos pre-mezclada uniformemente y sulfato cálcico y lactosa y se lubricaron con estearato magnésico. La mezcla se compactó y la pasta obtenida se molió para formar gránulos. Los gránulos clasificados por tamaño se mezclaron con los foros y el lubricante restante.
Se tamizaron probenecid, sodio microcristalino, almidón glicolato sódico a través de una malla de 30 mesh. La mezcla se compactó y la pasta obtenida se molió para formar gránulos. Los gránulos clasificados por tamaño se mezclaron con el almidón glicolato sódico restante, el estearato magnésico y los foros, seguido de compresión de los gránulos de cefalexina en los gránulos pre-comprimidos de probenecid.
Se analizó la liberación de cefalexina de los comprimidos en 900 ml de ácido clorhídrico 0,1 N durante 2 h, después de lo que se cambió el medio de disolución a 900 ml de tampón fosfato pH 6,8. Los comprimidos se situaron en un cestillo de 40 mesh (tipo I de aparato USP) y se agitaron a 100 rpm. Además, se analizó la liberación de probenecid de comprimidos acabados de preparar usando 900 ml de fluido intestinal simulado pH 7,5 sin pancreatina, aparato USP tipo II, a 50 rpm.
\newpage
Ingredientes Peso (mg) % p/p
Parte de liberación controlada
Cefalexina 536,82 74,55
Alginato sódico 28,80 4,00
Goma xantano 21,60 3,00
Hidroxipropil metilcelulosa
(Methocel K4M) 28,80 4,00
Sulfato cálcico 4,03 0,37
Lactosa 89,15 12,38
Estearato magnésico 10,80 1,50
Total 720,00 100,00
Parte de liberación inmediata
Probenecid 500,00 79,36
Celulosa micro-cristalina 95,50 15,16
Almidón glicolato sódico 31,50 5,00
Estearato magnésico 3,00 0,48
Total 630,00 100,00 
\vskip1.000000\baselineskip
Tiempo Porcentaje de Cefalexina
(horas) liberada (%)
1 25,14
2 37,76
3 44,80
4 47,49
6 63,61
8 78,05
10 96,40 
\vskip1.000000\baselineskip
Tiempo Porcentaje de Probenecid
(min) liberado (%)
10 98,80
20 102,20
30 103,30
Ejemplo 13
Se mezclaron uniformemente cefalexina, una mezcla de polímeros hidrófilos pre-mezclada uniformemente y sulfato cálcico y celulosa micro-cristalina y se lubricaron con estearato magnésico. La mezcla se compactó y la pasta obtenida se molió para formar gránulos. Los gránulos clasificados por tamaño se mezclaron con los finos y el lubricante restante.
Se tamizaron probenecid, lactosa y almidón glicolato sódico a través de una malla de 30 mesh. La mezcla se compactó y la pasta obtenida se molió para formar gránulos. Los gránulos clasificados por tamaño se mezclaron con el almidón glicolato sódico restante, el estearato magnésico y los finos, seguido de compresión de los gránulos de cefalexina en los gránulos pre-comprimidos de probenecid.
Se ensayó la disolución de los comprimidos en 900 ml de ácido clorhídrico 0,1 N durante 2 h, después de lo que se cambió el medio de disolución a 900 ml de tampón fosfato pH 6,8, usando un cestillo de 40 mesh (tipo I de aparato USP) y se agitaron a 100 rpm. Además, se analizó la liberación de probenecid de muestras acabadas de preparar usando 900 ml de fluido intestinal simulado pH 7,5 sin pancreatina, aparato USP tipo II, a 50 rpm.
Ingredientes Peso % p/p
(mg/comprimido)
Parte de liberación controlada
Cefalexina 536,82 74,55
Alginato sódico 43,20 6,00
Goma xantano 36,00 5,00
Sulfato cálcico 6,01 0,84
Celulosa micro-cristalina 87,13 12,10
Estearato magnésico 10,80 1,50
Total 720,00 100,00
Parte de liberación inmediata
Probenecid 500,00 79,36
Celulosa micro-cristalina 102,00 16,19
Almidón glicolato sódico 25,00 3,97
Estearato magnésico 3,00 0,48
Total 630,00 100,00
Tiempo Porcentaje de Cefalexina
(horas) liberada (%)
1 28,10
2 41,80
3 50,30
4 57,30
6 70,10
8 83,30
10 99,70
Tiempo Porcentaje de Probenecid
(min) liberado (%)
10 80,30
20 95,40
30 99,30
Ejemplo 14
Se mezclaron uniformemente cefalexina, probenecid, una mezcla de polímeros hidrófilos pre-mezclada uniformemente y sulfato cálcico y celulosa micro-cristalina y se tamizaron a través de una malla de 30 mesh y se mezcló con estearato magnésico. La mezcla se compactó y la pasta obtenida se molió para formar gránulos. Los gránulos clasificados por tamaño se mezclaron con los finos y el lubricante restante y se comprimió en comprimidos.
Se analizó la disolución de los comprimidos de cefalexina en 900 ml de ácido clorhídrico 0,1 N durante 2 h, después de lo que se cambió el medio de disolución a 900 ml de tampón fosfato pH 6,8, usando un cestillo de 40 mesh (tipo I de aparato USP) y se agitaron a 100 rpm. Además, se analizó la liberación de probenecid de muestras acabadas de preparar usando 900 ml de fluido intestinal simulado pH 7,5 sin pancreatina, aparato USP tipo II, a 50 rpm.
Ingredientes Peso % p/p
(mg/comprimido)
Cefalexina 536,82 38,34
Probenecid 500,00 35,71
Alginato sódico 70,00 5,00
Goma xantano 56,00 4,00
Hidroxipropil metilcelulosa
(Methocel K4M) 70,00 5,00
Sulfato cálcico 7,00 0,50
Celulosa micro-cristalina 142,68 10,19
Estearato magnésico 17,50 1,25
Total 1400,00 100,00 
\vskip1.000000\baselineskip
Tiempo Porcentaje de Cefalexina Porcentaje de Probenecid
(horas) liberada (%) liberado (%)
1 23,60 42,90
2 42,70 69,70
3 54,60 85,50
4 61,20 100,90
6 70,10
8 80,40
10 96,90
Ejemplo 15
Se mezclaron uniformemente cefaclor, una mezcla de polímeros hidrófilos pre-mezclada uniformemente y sulfato cálcico y celulosa micro-cristalina y se lubricó con estearato magnésico. La mezcla se compactó y la pasta obtenida se molió para formar gránulos. Los gránulos clasificados por tamaño se mezclaron con los foros y el lubricante
restante.
Se tamizaron probenecid, almidón y almidón glicolato sódico a través de una malla de 30 mesh. La mezcla se compactó y la pasta obtenida se molió para formar gránulos. Los gránulos clasificados por tamaño se mezclaron con el almidón glicolato sódico restante, el estearato magnésico y los finos, seguido de compresión de los gránulos de cefaclor en los gránulos pre-comprimidos de probenecid.
Se analizó la liberación de los comprimidos de cefaclor en 900 ml de ácido clorhídrico 0,1 N durante 2 h, después de lo que se cambió el medio de disolución a 900 ml de tampón fosfato pH 6,8. Los comprimidos se situaron en un cestillo de 40 mesh (tipo I de aparato USP) y se agitaron a 100 rpm. El medio de disolución (tampón fosfato pH 6,8) se sustituyó por medio fresco cada hora. Además, se analizó la liberación de probenecid de muestras acabadas de preparar usando 900 ml de fluido intestinal simulado pH 7,5 sin pancreatina, aparato USP tipo II, a
50 rpm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ingredientes Peso % p/p
(mg/comprimido)
Parte de liberación controlada
Cefaclor 530,50 75,78
Alginato sódico 28,00 4,00
Goma xantano 7,00 1,00
Hidroxipropil metilcelulosa
(Methocel K4M) 14,00 2,00
Sulfato cálcico 3,92 0,56
Celulosa micro-cristalina 106,08 15,15
Estearato magnésico 10,50 1,50
Total 700,00 100,00
Parte de liberación inmediata
Probenecid 500,00 79,36
Almidón 70,61 11,21
Almidón glicolato sódico 50,40 8,00
Estearato magnésico 9,00 1,43
Total 630,00 100,00
Tiempo Porcentaje de Cefalcloro
(en horas) liberado (%)
1 24,60
2 45,20
3 50,60
4 61,30
6 75,90
8 89,20 
\vskip1.000000\baselineskip
Tiempo Porcentaje de Probenecid
(en horas) liberado (%)
10 96,80
20 99,10
30 100,80 
\vskip1.000000\baselineskip
Además se realizó el estudio de bio-disponibilidad para una formulación de la matriz de liberación modificada de larga acción sin probenecid, una dosis de 2 comprimidos x (750 mg de cefalexina), preparada según la presente invención. Se seleccionaron ocho voluntarios sanos masculinos para el estudio, en el que a cada voluntario se le administró una dosis del fármaco con 180 ml de agua. Los voluntarios tomaron un desayuno estándar antes de ingerir el fármaco. Los niveles de sangre deseados a las 18 a 20 horas se alcanzaron con composiciones sin probenecid preparadas según la invención, indicando que se puede usar como composición de una vez al día.
La figura 1 muestra un gráfico del nivel de concentración en sangre de la composición de liberación modificada de la presente invención, una dosis de 2 comprimidos de cefalexina 750 mg. El gráfico revela claramente la bio-disponibilidad favorable del activo alcanzada usando la formulación de la invención.

Claims (22)

1. Una composición farmacéutica estable mejorada para la liberación controlada de un ingrediente activo que comprende una matriz de liberación controlada que comprende
a)
un antibiótico beta-lactama o sus hidratos, sales o ésteres farmacéuticamente aceptables como ingrediente activo en cantidades del 30% al 90% en peso; y
b)
una mezcla de polímeros hidrófilos en una cantidad de 1% a 25% seleccionados del grupos consistente en al menos un alginato sódico en cantidades de 0,1% a 20%, y al menos una goma xantano en cantidades de 0,1% a 20%,
caracterizado porque la matriz de liberación controlada también comprende:
c)
una sal de calcio en una cantidad de 8% a 20% en peso de alginato sódico.
2. Una composición farmacéutica estable mejorada como la reivindicada en la reivindicación 1, en la que dicha mezcla de polímeros hidrófilos comprende además hidroxipropil metilcelulosa en una cantidad de 0,1% a 20% en peso.
3. Una composición farmacéutica estable mejorada como la reivindicada en la reivindicación 1 ó 2, que además comprende probenecid.
4. Una composición farmacéutica estable mejorada como la reivindicada en la reivindicación 3, en la que el probenecid está presente en la matriz de liberación controlada.
5. Una composición farmacéutica estable mejorada como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones anteriores en una forma de dosificación sólida.
6. Una composición farmacéutica estable mejorada como la reivindicada en la reivindicación 1, en la que la sal de calcio se selecciona del grupos consistente en sulfato cálcico, citrato cálcico, disodio edetato cálcico, lactato cálcico, ascorbato cálcico, gluconato cálcico, cloruro cálcico y similares.
7. Una composición farmacéutica estable mejorada como la reivindicada en la reivindicación 2 o cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 cuando dependen de la reivindicación 2, en la que la matriz de liberación controlada comprende de 30% a 90% en peso del antibiótico beta-lactama o sus hidratos, sales o ésteres farmacéuticamente aceptables y 1% a 20% en peso de polímeros hidrófilos que comprenden:
un alginato sódico de grado de viscosidad medio o alto en una cantidad de 0,1% a 15% en peso;
una goma xantano de grado de viscosidad medio o alto en una cantidad de 0,1% a 15% en peso; y
una hidroxipropil metilcelulosa de grado de viscosidad medio o alto en una cantidad de 0,1% a 15% en peso de matriz de liberación controlada,
y una sal de calcio en una cantidad de 8% a 16% en peso de alginato sódico.
8. Una composición farmacéutica estable mejorada como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que el antibiótico beta-lactama se selecciona entre cefalexina, cefaclor o sus hidratos, sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
9. Una composición farmacéutica estable mejorada como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende al menos un diluyente soluble en agua o dispersable en agua presente en una cantidad de 1% a 30% en peso de la composición.
10. Una composición farmacéutica estable mejorada como la reivindicada en la reivindicación 9, en la que comprende el diluyente se selecciona del grupo consistente en lactosa y celulosa micro-cristalina, presente en una cantidad de 4% a 20% en peso de la composición.
11. Una composición farmacéutica estable mejorada como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende además estearato magnésico en una cantidad de 0,2% a 5% en peso de la composición.
12. Una composición farmacéutica estable mejorada como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que una dosis múltiple contiene 250 mg a 2 g de ingrediente activo.
13. Una composición farmacéutica estable mejorada como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en una unidad de dosificación que contiene 100 mg a 1 g de ingrediente activo.
14. Una composición farmacéutica estable mejorada como la reivindicada en la reivindicación 3 o cualquiera de las reivindicaciones 4 a 13 cuando dependen de la reivindicación 3, en la que está presente el probenecid en una unidad de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 1000 mg.
15. Una composición farmacéutica estable mejorada como la reivindicada en la reivindicación 3, 14 o cualquiera de las reivindicaciones 5 a 13 cuando dependen de la reivindicación 3, en la que está presente el probenecid en una parte de liberación inmediata.
16. Una composición farmacéutica estable mejorada como la reivindicada en la reivindicación 15, que comprende además un agente desintegrante en una cantidad de 2% a 9% en peso de la parte de liberación inmediata.
17. Una composición farmacéutica estable mejorada como la reivindicada en la reivindicación 16, en la que el agente desintegrante es almidón glicolato sódico.
18. Una composición farmacéutica estable mejorada como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17 en la que la parte de liberación controlada en una matriz hidrófila y la parte de liberación inmediata de probenecid se comprimen juntas en una forma de dosificación comprimido.
19. Una composición farmacéutica estable mejorada como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17 en la que la parte de liberación controlada en una matriz hidrófila y la parte de liberación inmediata de probenecid se comprimen separadamente en comprimidos y se envasan de forma que se administren simultáneamente.
20. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, incluyendo los pasos de:
mezcla conjunta del ingrediente activo con los polímeros hidrófilos pre-mezclados con o sin hidroxipropil metilcelulosa y sulfato cálcico, en cantidades selectivas, opcionalmente con una o varias de probenecid, diluyente y lubricante para formar una mezcla; y
después compactación, separación por tamaños, mezcla y compresión en comprimidos.
21. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, incluyendo los pasos de:
mezcla conjunta del ingrediente activo con los polímeros hidrófilos pre-mezclados con o sin hidroxipropil metilcelulosa y sulfato cálcico junto con un diluyente y al menos un lubricante para formar una mezcla; y
después compactación, separación por tamaños, mezcla y compresión en comprimidos con la parte de liberación inmediata de probenecid.
22. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 3, incluyendo los pasos de:
mezcla conjunta de de probenecid, el diluyente y el agente desintegrante, compactado, separación por tamaños y mezcla con lubricante; y compresión de la mezcla en comprimidos con la matriz de liberación controlada.
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