ES2251494T3 - Formulacion de accion rapida. - Google Patents

Formulacion de accion rapida.

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ES2251494T3 ES01951259T ES01951259T ES2251494T3 ES 2251494 T3 ES2251494 T3 ES 2251494T3 ES 01951259 T ES01951259 T ES 01951259T ES 01951259 T ES01951259 T ES 01951259T ES 2251494 T3 ES2251494 T3 ES 2251494T3
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Abstract

Formulación de acción rápida de pridoxina HCI y succinato de doxilamina recubierta entéricamente que comprende un agente desengrasante tal que se satifagan los siguientes perfiles de disolución al medirlo en 1000 ml de tampón de fosfato a H 6,8 y 37º C en un aparato de disolución tipo 2 a 100 rpm; por lo menos un 40% de piridoxina HCI y succinado de doxilamina se disuelven tras 30 minutos de medición; por lo menos un 70% de piridoxina HCI y succinado de doxilamina se disuelven tras 60 minutos de medición; por lo menos un 80% de piridoxina HCI y succinato de doxilamina se disuelven tras 90 minutos de medición; por lo menos un 90% de pridoxina HCI y succinato de doxilamina se disuelven tras 120 minutos de medición.

Description

Formulación de acción rápida.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención se refiere a una formulación de acción rápida, preferentemente en forma de comprimido recubierto entéricamente, para un medicamento que comprende un dúo sinérgico de ingredientes activos a saber, succinato de doxilamina y piridoxina HCl, al que se hará referencia en lo sucesivo como "DS-P". El DS-P es útil para el tratamiento de náuseas y vómitos, especialmente, pero sin limitarse a, durante el embarazo, en lo sucesivo denominado "NVP". Por lo tanto, la presente invención se refiere a todas las indicaciones terapéuticas conocidas y futuras del DS-P.
Técnica anterior
Son conocidas las formulaciones farmacéuticas de DS-P. La formulación actual, disponible comercialmente en Canadá bajo la denominación Diclectin (Duchesnay Inc.) comprende los ingredientes activos siguientes: piridoxina HCl y succinato de doxilamina. Además comprende los siguientes excipientes: lactosa, celulosa microcristalina, trisilicato de magnesio, dióxido de silicio y estearato de magnesio.
El Diclectin es el fármaco más estudiado en el mundo en relación con su seguridad durante el embarazo. Debido a su perfil de seguridad excelente, el Diclectin es el fármaco de elección para el tratamiento de NVP. La formulación actual está recubierta de azúcar y adolece de inconvenientes, siendo uno de los cuales su comienzo de actuación retardado. Sin embargo, la formulación actual una vez ingerida, puede tardar más de 4 horas antes de que los dos ingredientes activos (piridoxina HCl y succinato de doxilamina) alcancen casi la disolución completa en el intestino delgado, donde se absorbe. Este retardo se considera con frecuencia demasiado largo para los pacientes, tal como las mujeres que padecen NVP, quienes requieren alivio urgente de los síntomas.
Otro inconveniente de la formulación actual está relacionado con la observancia por el paciente. Las mujeres que padecen NVP con frecuencia se quejan de hipersensibilidad olfativa, lo que significa que varios olores y sabores pueden desencadenar problemas de náuseas o vómitos. El olor y el sabor del azúcar en la formulación actual recubierta de azúcar así como la utilización de disolventes orgánicos y ftalatos en la preparación del recubrimiento entérico utilizado actualmente, molesta a muchas mujeres embarazadas hasta el punto de que la absorción del fármaco está esencialmente inhibida.
El tamaño del comprimido disponible actualmente es también problemático. Un comprimido de tamaño más pequeño mejoraría la observancia por parte del paciente ya que las mujeres que padecen NVP con frecuencia presentan problemas de ingestión. Además, un comprimido más pequeño parece menos dañino que uno mayor y los pacientes tendrán la impresión de que están tomando una cantidad menor de fármaco. Esto aumenta significativamente a su vez la observancia por parte del paciente.
Por último, la formulación actual contiene lactosa. Esto es inaceptable para aquellos pacientes que padecen de intolerancia a la lactosa.
Por lo tanto, es deseable proporcionar a los pacientes que padecen náuseas y vómitos una formulación de acción rápida mejorada que supere los inconvenientes de la técnica anterior.
Sin embargo, debido a que el DS-P se administra por vía oral en forma de comprimido entérico recubierto, la nueva formulación oral debe transitar a través del estómago intacta y liberar rápidamente ambos ingredientes activos una vez la forma galénica alcance su destino pretendido, es decir los intestinos.
El principal reto superado por la presente invención fue conseguir una forma de dosificación capaz de superar los inconvenientes de la técnica anterior mientras que suministra simultáneamente el dúo sinérgico de los ingredientes activos para una acción rápida. Era también importante proporcionar una formulación que presente curvas de disolución similares para ambos ingredientes activos de manera que impida la disolución de un ingrediente activo en detrimento del otro. Esto era importante a la luz del efecto terapéutico sinérgico del dúo de ingredientes activos.
Sumario de la invención
En términos generales, la invención proporciona una nueva formulación acuosa entérica recubierta que comprende DS-P, presentando la formulación un perfil de disolución indicador de un comienzo rápido.
La invención pretende también proporcionar una composición farmacéutica con perfiles de disolución específicos in vitro indicadores del comienzo rápido de los ingredientes activos, siendo la composición farmacéutica adecuada para la preparación sencilla y reproducible.
Descripción de los dibujos
La Figura 1 representa dos ejemplos de perfiles de disolución según la formulación de acción rápida de la presente invención en comparación con un perfil de disolución de la formulación de la técnica anterior. El primer perfil de disolución (ejemplo 1) corresponde a una formulación de acción rápida de la que casi el 100% de ambos ingredientes activos se libera en 45 minutos. El segundo perfil de disolución (ejemplo 2) corresponde a una formulación de acción rápida de la que aproximadamente el 95% de ambos ingredientes activos se liberan en 120 minutos. El perfil de disolución último y comparativo (técnica anterior) corresponde a la formulación disponible actualmente de la que aproximadamente el 100% de la piridoxina HCl y aproximadamente el 90% del succinato de doxilamina se libera en 240 minutos.
La Figura 2 es un diagrama de flujo esquemático del procedimiento de preparación preferido de una formulación preferida según la presente invención.
Descripción detallada de la invención
Otros objetivos y características acompañantes de la presente invención serán apreciados fácilmente, a medida que los mismos se comprendan mejor haciendo referencia a la siguiente descripción detallada de una forma de realización preferida descrita a título ilustrativo.
En un sentido amplio, la invención proporciona una formulación de acción rápida que comprende piridoxina HCl y succinato de doxilamina.
La formulación de la presente invención puede utilizarse en los campos de la medicina humana y veterinaria en cualquier momento que los síntomas de náuseas y/o vómitos requieran intervención médica. Ya que la formulación de la presente invención se destina a fines medicinales, la formulación y sus componentes deberían ser farmacéuticamente aceptables. La formulación preferida está en forma de forma de dosificación oral tal como un comprimido, píldora o bolitas encapsuladas o en solución. La formulación más preferida es un comprimido.
El comprimido de la presente invención es capaz preferentemente de transitar intacto a través del estómago. Para demostrar esta propiedad, el comprimido de la presente invención se demostró que resiste la disgregración en fluido gástrico simulado "SGF" durante un periodo mínimo de 1 hora.
Según la presente invención, la formulación satisfará los siguientes perfiles de disolución cuando se midan en 1000 ml de tampón de fosfato a pH 6,8 y 37ºC en un aparato de disolución tipo 2 a 100 rpm; medidos preferentemente por cromatografía líquida de alto rendimiento:
(a)
por lo menos aproximadamente el 40% de las cantidades totales de cada piridoxina HCl y succinato de doxilamina se disuelven después de 30 minutos de medición;
(b)
por lo menos aproximadamente el 70% de las cantidades totales de cada piridoxina HCl y succinato de doxilamina se disuelven después de 60 minutos de medición;
(c)
por lo menos aproximadamente el 80% de las cantidades totales de cada piridoxina HCl y succinato de doxilamina se disuelven después de 90 minutos de medición;
(d)
por lo menos aproximadamente el 90% de las cantidades totales de cada piridoxina HCl y succinato de doxilamina se disuelven después de 120 minutos de medición.
En la presente invención, cualquier referencia al perfil de disolución debería considerarse que se refiere a los resultados de una prueba de disolución en la que la cantidad de piridoxina HCl y de succinato de doxilamina liberada se miden en 1.000 ml de tampón de fosfato a pH 6,8 y 37ºC utilizando un aparato de disolución tipo 2 USP (Farmacopea de Estados Unidos) a 100 rpm; preferentemente medidos por cromatografía líquida de alto rendimiento.
Tal como se utiliza en la presente memoria y en las reivindicaciones, la expresión "recubrimiento entérico" se refiere a un recubrimiento que comprende una o más capas generalmente resistentes a la disgregación en los fluidos gástricos humanos, pero que se disgregará en los fluidos intestinales humanos, así como los recubrimientos que se disgregan muy lentamente en los fluidos gástricos humanos, pero más rápidamente en los fluidos intestinales humanos. En un sentido amplio, "recubrimiento entérico" puede comprender, por ejemplo, cualquier capa de sellado colocada en el núcleo comprimido de un comprimido antes de que el recubrimiento entérico por sí mismo así como cualquier capa estética de acabado colocada en el recubrimiento entérico por sí misma.
En una forma de realización más preferida, la formulación de la presente invención contiene un núcleo recubierto con un recubrimiento entérico acuoso. El núcleo comprende los ingredientes activos piridoxina HCl y succinato de doxilamina junto con excipientes inactivos tal como un relleno o ligante, un agente desintegrante, un lubricante, un acondicionador de flujo silícico y un agente estabilizador.
Ejemplos de rellenos o ligantes comprenden goma arábiga, ácido algínico, fosfato (dibásico) de calcio, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, dextrina, dextratos, sacarosa, tilosa, almidón pregelatinizado, sulfato de calcio, amilosa, glicina, bentonita, maltosa, sorbitol, etilcelulosa, bifosfato disódico, fosfato disódico, pirosulfito disódico, alcohol polivinílico, gelatina, glucosa, goma guar, glucosa líquida, azúcar compresible, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, óxido de polietileno, polimetacrilatos, povidona, alginato de sodio, tragacanto, celulosa microcristalina, almidón y ceína. Un relleno o ligante preferido consiste en celulosa microcristalina.
Ejemplos de agentes desintegrantes comprenden ácido algínico, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa (de baja sustitución), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, crospovidona, metilcelulosa, polacrilina potásica, povidona, alginato de sodio, glicolato de almidón sódico, almidón, bisulfito disódico, edatamil disódico, edetato disódico, polivinilpirrolidonas reticuladas con metilendiamintetraacetato (EDTA) disódico, almidón pregelatinizado, carboximetil almidón, carboximetil almidón de sodio y celulosa microcristalina. Un agente desintegrante más preferido consiste en croscarmelosa sódica.
Ejemplos de lubricantes comprenden el estearato de calcio, aceite de canola, palmitostearato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado (tipo I), óxido de magnesio, estearato de magnesio, aceite mineral, poloxámero, polietilenglicol, laurilsulfato de sodio, fumarato estearato de sodio, ácido esteárico, talco y estearato de cinc, behenato de glicerilo, laurilsulfato de magnesio, ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, benzoato de sodio/acetato de sodio (en combinación) y leucina DL. Un lubricante más preferido consiste en estearato de magnesio.
Ejemplos de acondicionadores de flujo silícicos comprenden el dióxido de silicio coloidal, silicato de aluminio y magnesio y goma guar. Un acondicionador de flujo silícico más preferido consiste en dióxido de silicio.
Ejemplos de agentes estabilizadores comprenden goma arábiga, albúmina, alcohol polivinílico, ácido algínico, bentonita, fosfato dicálcico, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, dióxido de silicio coloidal, ciclodextrinas, monoestearato de glicerilo, hidroxipropilmetilcelulosa, trisilicato de magnesio, silicato de magnesio y aluminio, propilenglicol, alginato de propilenglicol, alginato de sodio, cera carnauba, goma de xantano, almidón, estearato(s), ácido esteárico, monoglicérido esteárico y alcohol estearílico. El agente de estabilización más preferido consiste en el trisilicato de magnesio.
En una forma de realización preferida, el núcleo de la formulación de Diclectin de acción rápida contendrá aproximadamente de 4 a 10%, más preferentemente aproximadamente 7% en peso de piridoxina HCl; aproximadamente de 4 a 10%, más preferentemente aproximadamente 7% en peso de succinato de doxilamina; aproximadamente de 40 a 80%, más preferentemente aproximadamente 62% en peso de celulosa microcristalina; aproximadamente de 10 a 30%, más preferentemente aproximadamente 18% en peso de trisilicato de magnesio; aproximadamente de 0,5 a 5%, más preferentemente aproximadamente 1% en peso de dióxido de silicio; de 0,5 a 5% más preferentemente aproximadamente 3% en peso de croscarmelosa sódica y aproximadamente de 0,5 a 5%, lo más preferentemente aproximadamente 3% en peso de estearato de magnesio.
Ejemplo 1
El siguiente es un ejemplo de una formulación del núcleo de acción rápida con 145 mg de Diclectin:
TABLA 1 Ingredientes del núcleo
Ingredientes Peso Peso Tamaño del lote
mg/comp. %/comp. 100 kg
Succinato de doxilamina 10,0 6,9 6,897
Piridoxina HCl 10,0 6,9 6,897
Trisilicato de magnesio 26,4 18,2 18,207
Celulosa microcristalina PH 102 90,0 62,1 62,069
Croscarmelosa sódica tipo A 3,6 2,5 2,483
Estearato de magnesio 4,0 2,8 2,759
Dióxido de silicio NF 1,0 0,7 0,690
Total: 145,0 100,0 100,000
El núcleo puede recubrirse entéricamente a continuación con un recubrimiento entérico acuoso que permitirá a la formulación transitar a través del estómago relativamente intacta mientras que permite una disolución rápida en los intestinos.
La formulación de recubrimiento puede ser la siguiente:
TABLA 2 Formulación del recubrimiento
Ingredientes Peso Peso Tamaño del lote
mg/comp. % 100 kg
Capa selladora
Opadry^{TM} transparente YS-1-7472 4,82 3,33 3,327
Agua purificada USP
Total: 4,82 3,33 3,330
Capa entérica
Solución de recubrimiento entérico Estacryl^{TM} 30D* 39,58 27,29 27,294
Talco USP 200 mesh 2,85 1,97 1,968
Polietilenglicol 400 USP 1,20 0,83 0,826
Antiespumante 1520 0,12 0,08 0,081
Agua purificada USP
Total: 16,04 30,17 30,170
Capa de acabado
Opadry^{TM} blanco YS-1-7003 1,61 1,11 1,108
Agua purificada USP
Total: 1,61 1,11 1,110
* \begin{minipage}[t]{155mm}La solución de recubrimiento entérico Estacryl 30D contiene 30% de sólidos. Por consiguiente, el recubrimiento entérico total existente totaliza el 11,07%.\end{minipage}
\hskip0,2cm Peso del comprimido recubierto total 167,47 mg.
El objetivo de la capa de sellado es proporcionar una superficie lisa para el recubrimiento entérico, impidiendo de este modo granos, picaduras o grietas en las cuales se aplicarían cantidades desiguales de recubrimiento entérico.
Datos de la disolución
La formulación de acción rápida del ejemplo anterior ha presentado perfiles de disolución in vitro tal como se muestra en la Tabla 3 a continuación, cuando se mide en 1.000 ml de tampón de fosfato a pH 6,8 y 37ºC en un aparato de disolución tipo 2 a 100 rpm. Los valores numéricos están expresados en porcentajes de ingrediente activo disuelto en relación con las cantidades de partida.
TABLA 3 Perfiles de disolución
Piridoxina HCl Serie 1 Serie 2 Serie 3 Serie 4 Serie 5 Serie 6 Media
5 minutos 20 2 0 77 79 79 43
10 minutos 91 90 90 91 94 95 92
15 minutos 96 96 94 94 95 96 95
30 minutos 95 98 96 95 98 96 96
45 minutos 97 96 97 94 99 96 97
Succinato de Serie 1 Serie 2 Serie 3 Serie 4 Serie 5 Serie 6 Media
doxilamina
5 minutos 17 2 0 70 75 76 40
10 minutos 90 87 89 89 97 96 91
15 minutos 98 97 96 92 98 97 96
30 minutos 97 98 96 94 99 97 97
45 minutos 98 96 98 92 100 99 97
Los valores de la disolución sumamente bajos obtenidos tras 5 minutos para las series 1 a 3, pueden explicarse por la no desintegración de la formulación del núcleo en el intervalo de 5 minutos.
Ejemplo de método de preparación
La formulación de la presente invención se preparó utilizando los ingredientes mostrados en la Tabla 1, anteriormente. Se premezclan succinato de doxilamina y dióxido de silicio NF en un mezclador en V de 2 pies cúbicos. La premezcla resultante se muele a continuación en un Quadro Co. Mill, modelo 196S, equipado con un tamiz de 40 mesh.
La piridoxina HCl se muele también mediante un Quadro Co. MIII, modelo 196S equipado con un tamiz de 40 mesh. La piridoxina HCl molida se combina a continuación con la premezcla doxilamina/dióxido de silicio NF y la mezcla combinada se mezcla.
La celulosa microcristalina se muele a través de un tamiz de 40 mesh y se divide en dos porciones aproximadamente iguales. Una porción se combina posteriormente en un 650L Gallay Bin con la premezcla formada anteriormente que contiene ambos ingredientes activos, seguido de la adición de la segunda porción. El material rellenado se mezcla a continuación seguido de la adición de trisilicato de magnesio y de croscarmelosa sódica. La mezcla recién formada se combina. La adición de estearato de magnesio seguida del mezclado adicional completa la preparación de la formulación del núcleo.
La mezcla final se comprime en forma de comprimido y se le aplica una capa de sellado posteriormente, se recubre entéricamente utilizando un recubrimiento entérico acuoso adecuado disponible en el mercado y se recubre la parte superior por estética. En la Figura 2 se representa el procedimiento de preparación global.
Todas las etapas de recubrimiento que utilizan los ingredientes de la Tabla 2, es decir, la capa de sellado sobre el núcleo, el recubrimiento entérico y el opadry blanco (capa de color) se realizan de forma ventajosa en una cubeta recubridora Vector Hi (marca registrada) equipada con una bomba peristáltica.
Ejemplo 2
El siguiente es otro ejemplo de una formulación del núcleo de acción rápida con 146 mg de Diclectin. La formulación se preparó según los mismos métodos de preparación descritos anteriormente en el ejemplo 1. Este ejemplo demuestra que la característica de acción rápida de la formulación de la presente invención se obtuvo con un grupo diferente de excipientes.
TABLA 4 Ingredientes del núcleo
Ingredientes Peso Peso
mg/comp. %/comp.
Succinato de doxilamina 10,5 7,2
Piridoxina HCl 10,5 7,2
Trisilicato de magnesio 30,0 20,6
Celulosa microcristalina PH 102 65,0 44,5
Fosfato de calcio (dibásico) 25,0 17,1
Estearato de magnesio 4,0 2,7
Dióxido de silicio coloidal 1,0 0,7
Total: 146,0 100,0
La formulación del recubrimiento puede ser la siguiente:
TABLA 5 Formulación del recubrimiento
Ingredientes Peso/comprimido (mg)
Opadry^{TM} blanco YS-1-7003 4,38
Emulsión de antiespumante AF 0,07
Sureteric YAE-6-18107 16,06
Agua purificada USP
Opadry^{TM} transparente YS-1-7472 0,73
Peso total del comprimido recubierto 167,24 mg.
La formulación de acción rápida del ejemplo anterior ha presentado perfiles de disolución in vitro tal como se muestra en la Tabla 6 a continuación, cuando se mide en 1.000 ml de tampón de fosfato a pH 6,8 y 37ºC en un aparato de disolución tipo 2 a 100 rpm. Los valores numéricos están expresados en porcentajes de ingrediente activo disuelto.
TABLA 6 Perfiles de disolución
Piridoxina HCl Serie 1 Serie 2 Serie 3 Serie 4 Serie 5 Serie 6 Media
15 minutos 17 13 25 31 17 22 21
30 minutos 31 28 60 63 36 43 43
45 minutos 51 45 78 80 55 60 61
60 minutos 69 64 88 89 67 72 75
75 minutos 79 76 94 94 77 81 83
TABLA 6 (continuación)
Piridoxina HCl Serie 1 Serie 2 Serie 3 Serie 4 Serie 5 Serie 6 Media
90 minutos 84 84 97 97 83 87 89
105 minutos 88 89 98 99 87 90 92
120 minutos 91 93 98 98 89 92 93
Succinato Serie 1 Serie 2 Serie 3 Serie 4 Serie 5 Serie 6 Media
de doxilamina
15 minutos 16 14 22 31 47 61 32
30 minutos 31 27 64 63 38 40 44
45 minutos 47 44 75 79 58 61 61
60 minutos 71 61 90 85 68 74 75
75 minutos 76 71 96 89 81 82 82
90 minutos 85 80 101 88 83 81 86
105 minutos 92 86 103 95 93 92 93
120 minutos 93 88 101 96 96 95 95
De estos resultados se deduce que la formulación nueva demuestra un comienzo rápido como el presentado por su perfil de disolución. La piridoxina HCl presenta un perfil de disolución medio de más del 90% en 120 minutos del comienzo de las mediciones. Asimismo, el succinato de doxilamina presenta un perfil de disolución medio de más del 90% en 120 minutos del comienzo de las mediciones.
Ejemplo 3
(Ejemplo comparativo utilizando la formulación de la técnica anterior)
El siguiente es un ejemplo de la formulación de Diclectin de la técnica anterior. Se proporciona un ejemplo para un comprimido de 146,2 mg. Este ejemplo demuestra un comienzo de la disolución sorprendentemente más lento en comparación con la presente invención.
TABLA 7 Ingredientes del núcleo
Ingredientes Peso Peso
mg/comp. %/comp.
Piridoxina HCl 11,0 7,5
Succinato de doxilamina 10,2 7,0
Lactosa NF 25,0 17,1
Celulosa microcristalina NF 65,0 44,4
Trisilicato de magnesio 30,0 20,6
Dióxido de silicio 1,0 0,7
Estearato de magnesio 4,0 2,7
Total: 146,2 100,0
La formulación del recubrimiento es la siguiente:
TABLA 8 Formulación de recubrimiento
Ingredientes
Solución de recubrimiento nº 714
Polvo de recubrimiento nº 303
Solución C.A.P. al 10%
Solución C.A.P. al 5%
Solución de gelatina nº 105
Polvo para empolvadura nº 755
Jarabe suavizante blanco
Jarabe con azúcar nº 111
Opalux AS-7000-B blanco
Solución de cera nº 723
La formulación actual del ejemplo anterior ha presentado perfiles de disolución in vitro tal como se muestra en la Tabla 9 a continuación, cuando se mide en 1.000 ml de tampón de fosfato a pH 6,8 y 37ºC en un aparato de disolución tipo 2 a 100 rpm. Los valores numéricos están expresados en porcentajes de ingrediente activo disuelto.
TABLA 9 Perfiles de disolución
Piridoxina HCl Serie 1 Serie 2 Serie 3 Serie 4 Serie 5 Serie 6 Media
15 minutos 9 11 18 11 16 12 13
30 minutos 22 23 32 25 28 23 25
45 minutos 37 34 45 39 42 34 38
60 minutos 50 44 56 49 51 44 49
90 minutos 69 63 73 69 67 63 67
120 minutos 83 76 84 82 80 76 80
150 minutos 94 86 91 91 86 86 89
180 minutos 99 94 98 96 93 92 95
240 minutos 93 93 100 100 99 101 98
Succinato Serie 1 Serie 2 Serie 3 Serie 4 Serie 5 Serie 6 Media
de doxilamina
15 minutos 12 15 17 8 18 16 14
30 minutos 17 21 31 18 27 30 24
45 minutos 24 32 45 25 38 38 34
TABLA 9 (continuación)
Succinato Serie 1 Serie 2 Serie 3 Serie 4 Serie 5 Serie 6 Media
de doxilamina
60 minutos 34 41 56 36 46 49 44
90 minutos 52 55 69 55 62 66 60
120 minutos 69 65 75 68 71 75 71
150 minutos 80 74 80 78 79 82 79
180 minutos 82 78 86 82 80 84 82
240 minutos 95 89 89 82 80 87 87
De estos resultados se deduce que la formulación de la técnica anterior presenta un modelo de disolución sensiblemente más lento cuando se compara con las formulaciones nuevas. De hecho, después de las medias de 90 minutos de solamente se disuelve el 60% de doxilamina y el 67% de piridoxina HCl. Un perfil de disolución in vivo más lento es indicador de un comienzo retardado de la acción. Las nuevas formulaciones, representadas por los ejemplos 1 y 2, presentan perfiles de disolución de acción marcadamente más rápido produciendo un comienzo rápido de la acción. Las nuevas formulaciones superan la mayoría, si no todos los inconvenientes relacionados con la técnica anterior.

Claims (18)

1. Formulación de acción rápida de piridoxina HCl y succinato de doxilamina recubierta entéricamente que comprende un agente desintegrante tal que se satisfagan los siguientes perfiles de disolución cuando se midan en 1.000 ml de tampón de fosfato a pH 6,8 y 37ºC en un aparato de disolución tipo 2 a 100 rpm:
(a)
por lo menos aproximadamente el 40% de las cantidades totales de cada piridoxina HCl y succinato de doxilamina se disuelven después de 30 minutos de medición;
(b)
por lo menos aproximadamente el 70% de las cantidades totales de cada piridoxina HCl y succinato de doxilamina se disuelven después de 60 minutos de medición;
(c)
por lo menos aproximadamente el 80% de las cantidades totales de cada piridoxina HCl y succinato de doxilamina se disuelven después de 90 minutos de medición;
(d)
por lo menos aproximadamente el 90% de las cantidades totales de cada piridoxina HCl y succinato de doxilamina se disuelven después de 120 minutos de medición.
2. Formulación de acción rápida de piridoxina HCl y succinato de doxilamina recubierta entéricamente según la reivindicación 1, en la que se satisfacen también las siguientes características de disolución cuando se midan en 1.000 ml de tampón de fosfato a pH 6,8 y 37ºC en un aparato de disolución tipo 2 a 100 rpm:
(a)
por lo menos aproximadamente el 20% de las cantidades totales de cada piridoxina HCl y succinato de doxilamina se disuelven después de 15 minutos de medición;
(b)
por lo menos aproximadamente el 60% de las cantidades totales de cada piridoxina HCl y succinato de doxilamina se disuelven después de 45 minutos de medición;
(c)
por lo menos aproximadamente el 80% de las cantidades totales de cada piridoxina HCl y succinato de doxilamina se disuelven después de 75 minutos de medición.
3. Formulación de acción rápida según las reivindicaciones 1 ó 2, en la que por lo menos aproximadamente el 40% de las cantidades totales de cada piridoxina HCl y succinato de doxilamina se disuelven en 5 minutos cuando se miden en 1000 ml de tampón de fosfato a pH 6,8 y 37ºC en un aparato de disolución tipo 2 a 100 rpm.
4. Formulación de acción rápida según las reivindicaciones 1 ó 2, en la que dicha formulación contiene un núcleo recubierto con por lo menos un recubrimiento entérico, comprendiendo dicho núcleo piridoxina HCl, succinato de doxilamina y los siguientes excipientes no activos: un relleno o ligante, un agente desintegrante, un lubricante, un acondicionador de flujo silícico y un agente estabilizador.
5. Formulación de acción rápida según la reivindicación 4, en la que dicho relleno o ligante está constituido por microcelulosa cristalina.
6. Formulación de acción rápida según la reivindicación 4, en la que dicho agente desintegrante está constituido por croscarmelosa sódica.
7. Formulación de acción rápida según la reivindicación 4, en la que dicho lubricante está constituido por estearato de magnesio.
8. Formulación de acción rápida según la reivindicación 4, en la que dicho acondicionador de flujo silícico está constituido por dióxido de silicio.
9. Formulación de acción rápida según la reivindicación 4, en la que dicho agente estabilizador está constituido por trisilicato de magnesio.
10. Formulación de acción rápida según las reivindicaciones 1 ó 2, en la que dicho núcleo comprende:
(a)
aproximadamente de 4 a 10% en peso de piridoxina HCl;
(b)
aproximadamente de 4 a 10% en peso de succinato de doxilamina;
(c)
aproximadamente de 40 a 80% en peso de celulosa microcristalina;
(d)
aproximadamente de 10 a 30% en peso de trisilicato de magnesio;
(e)
aproximadamente de 0,5 a 5% en peso de dióxido de silicio;
(f)
aproximadamente de 0,5 a 5% en peso de croscarmelosa sódica; y
(g)
aproximadamente de 0,5 a 5% en peso de estearato de magnesio.
11. Formulación de acción rápida según la reivindicación 10, en la que dicho núcleo comprende:
(a)
aproximadamente 7% en peso de piridoxina HCl;
(b)
aproximadamente 7% en peso de succinato de doxilamina;
(c)
aproximadamente 62% en peso de celulosa microcristalina;
(d)
aproximadamente 18% en peso de trisilicato de magnesio;
(e)
aproximadamente 0,7% en peso de dióxido de silicio;
(f)
aproximadamente 2,5% en peso de croscarmelosa sódica; y
(g)
aproximadamente 2,8% en peso de estearato de magnesio.
12. Formulación de acción rápida según la reivindicación 4, en la que por lo menos un recubrimiento entérico es de base acuosa.
13. Formulación de acción rápida según la reivindicación 12, en la que dicho recubrimiento entérico está constituido por una capa de sellado aplicada al núcleo, un recubrimiento entérico por sí mismo aplicado sobre la capa de sellado y una capa superior estética aplicada sobre el recubrimiento entérico por sí mismo.
14. Utilización de la formulación de acción rápida según las reivindicaciones 1 ó 2, para la preparación de un medicamento destinado a aliviar los síntomas de náuseas y vómitos en un mamífero.
15. Utilización de la formulación de acción rápida según las reivindicaciones 1 ó 2, para la preparación de un medicamento destinado a aliviar los síntomas de náuseas y vómitos durante el embarazo humano.
16. Medicamento para la atenuación de los síntomas asociados con naúseas y vómitos que consiste esencialmente en la formulación de la reivindicación 4.
17. Procedimiento para la preparación de la formulación de acción rápida según la reivindicación 4, comprendiendo dicho procedimiento las etapas siguientes:
\bullet
mezclar dicho succinato de doxilamina y dicho acondicionador de flujo silícico para obtener una premezcla;
\bullet
mezclar dicha premezcla con piridoxina HCl para obtener una mezcla de ingrediente activo;
\bullet
mezclar dicha mezcla de ingrediente activo con dichos excipientes no activos restantes, es decir: un relleno o ligante, un agente desintegrante, un lubricante y un agente estabilizador para obtener una mezcla final; y
\bullet
dar forma de comprimido y recubrir dicha mezcla final.
18. Procedimiento según la reivindicación 17, en el que dicha etapa final de conformación de recubrimiento comprende la compresión de dicha mezcla final en forma de comprimido, recubrimiento de sellado de dicha forma de comprimido, seguida de recubrimiento entérico y seguida de recubrimiento de color.
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