BE1014929A4 - Formulation a delai d'action rapide. - Google Patents
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Abstract
Dans la présente, on fournit une nouvelle formulation à délai d'action rapide de pyridoxine HC1 et de succinate de doxylamine, à enrobage à délitement entérique comprenant un agent désintégrant de telle sorte à satisfaire les profils de dissolution suivants lorsqu'on les mesure dans 1 000 ml de tampon phosphate à pH §,8 et à 37 degrés C dans i, appareil de dissolution du type 2 à 100 tr/mn : (a) au moins environ 40% des quantités totales de chacun des pyridoxine HC1 et succinate de doxylamine sont dissous après 30 minutes de mesure ; (b) au moins environ 70 % des quantités totales de chacun des pyridoxine HC1 et succinate de doxylamine sont dissous après 60 minutes de mesure; (c) au moins environ 80% des quantités totales de chacun des pyridoxine HC1 et succinate de doxylamine sont dissous après 90 minutes de mesure; (d) au moins environ 90% des quantités totales de chacun des pyridoxine HC1 et succinate de doxyalmine sont dissous après 120 minutes de mesure.
Description
<Desc/Clms Page number 1> FORMULATION A DELAI D'ACTION RAPIDE Contexte de l'invention Domaine technique La présente invention a trait à une formulation à délai d'action rapide, de préférence sous forme d'un comprimé à délitement entérique, destiné à un médicament comprenant un duo synergique d'ingrédients actifs, à savoir, le succinate de doxylamine et la pyridoxine HCl, désignée ci-après par "DS-P". La DS-P est utile dans le traitement de la nausée et du vomissement, en particulier pendant la grossesse, et ne s'y limite pas, désignés ci-après par "NVP". Ainsi -la présente invention a trait à toutes les indications thérapeutiques connues et futures de DS-P. La technique antérieure On connaît des formulations pharmaceutiques de DS-P. La formulation actuelle, disponible dans le commerce au Canada, sous le nom de DiclectinTM (Duchesnay Inc.) comprend les ingrédients actifs suivants : la pyridoxine HCl et le succinate de doxylamine. Elle comprend en plus les excipients suivants : le lactose, la cellulose microcristalline, le trisilicate de magnésium, le dioxyde de silicium, et le stéarate de magnésium. La DiclectinTM est le médicament le plus étudié au monde en ce qui concerne sa sécurité pendant la grossesse. Du fait de son excellent profil de sécurité, la DiclectimTM est le médicament de choix pour le traitement de NVP. La formulation actuelle est dragéifiée et présente des inconvénients, dont l'un est son délai d'action. La formulation actuelle une fois ingérée peut prendre plus de 4 heures avant que les deux ingrédients actifs (la pyridoxine HCl et le succinate de doxylamine) n'atteignent une dissolution presque complète dans l'intestin grêle, où <Desc/Clms Page number 2> elle est absorbée. On considère souvent que ce délai est trop long pour les patients, comme notamment les femmes souffrant de NVP, qui ont besoin d'un -soulagement urgent des symptômes. Un autre inconvénient de la formulation actuelle est lié à l'observance du patient. Les femmes souffrant de NVP se plaignent souvent d'hyperolfaction, ce qui signifie que diverses odeurs et saveurs peuvent déclencher des problèmes de nausée ou de vomissement. L'odeur et le goût du sucre sur la formulation actuelle dragéifiée ainsi que l'utilisation de solvants organiques et de phtalates dans la préparation de l'enrobage à délitement entérique actuellement utilisé, gênent de nombreuses femmes enceintes, à tel point que la prise du médicament est essentiellement inhibée. La taille du comprimé actuellement disponible est également problématique. Un comprimé d'une taille plus petite améliorerait la compliance du patient, puisque souvent des femmes souffrant de NVP ont des problèmes pour avaler. De plus, un petit comprimé apparaît moins nocif qu'un comprimé plus gros et les patients ont l'impression qu'ils prennent une quantité moindre de médicament. Ceci augmentera à son tour de manière significative la compliance du patient. Finalement, la formulation actuelle contient du lactose. Ceci est inadmissible pour des patients qui souffrent d'intolérance au lactose. Ainsi, il est souhaitable de fournir aux patients souffrant de nausée et de vomissement, une formulation améliorée à délai d'action rapide qui surmonte les inconvénients de la technique antérieure. Toutefois, puisque l'on délivre oralement la DS-P sous forme d'un comprimé à délitement entérique, la nouvelle formulation orale doit transiter à travers l'estomac <Desc/Clms Page number 3> indemne et libérer rapidement les deux ingrédients actifs dès que la forme posologique atteint sa destination prévue, à savoir, les intestins. Le défi principal surmonté par la présente invention était de parvenir à une forme posologique capable de surmonter les inconvénients de la technique antérieure, tout en délivrant simultanément le duo synergique d'ingrédients actifs pour un délai d'action rapide. Il était également important de fournir une formulation présentant des courbes de dissolution similaires pour les deux ingrédients actifs, de sorte à éviter la dissolution d'un ingrédient actif au détriment de l'autre. Ceci était important en vue de l'effet thérapeutique synergique du duo d'ingrédients actifs. Résumé de l'invention En termes généraux, l'invention fournit une nouvelle formulation aqueuse à délitement entérique comprenant DS-P, la formulation présentant un profil de dissolution indicatif d'un délai d'action rapide. L'invention cherche également à fournir une composition pharmaceutique ayant des profils de dissolution in vitro spécifiques indicatifs de délai d'action rapide des ingrédients actifs, la composition pharmaceutique convenant à une fabrication simple et reproductible. Un domaine d'applicabilité supplémentaire sera évident d'après la description détaillée donnée ci-après. Toutefois, on doit comprendre que cette description détaillée, tout en indiquant les formes de réalisation préférées de l'invention, ne sont données qu'à titre d'illustration, 'puisque différents changements et modifications dans l'esprit et la portée de l'invention seront évidents à l'homme de métier. <Desc/Clms Page number 4> Description des dessins La figure 1 illustre deux exemples de profils de dissolution selon la formulation à délai d'action rapide de la présente invention en comparaison d'un profil .de dissolution de la formulation de la technique antérieure. Le premier profil de dissolution (exemple 1) correspond à une formulation à délai d'action rapide à partir de laquelle presque 100% des deux ingrédients actifs sont libérés en l'espace de 45 minutes. Le deuxième profil de dissolution (exemple 2) correspond à une formulation à délai d'action rapide à partir de laquelle environ 95% des deux ingrédients actifs sont libérés en l'espace de 120 minutes. Le dernier profil de dissolution comparatif (technique antérieure) correspond à la formulation actuellement disponible à partir de laquelle environ 100% de la pyridoxine HCl et environ 90% du succinate de doxylamine sont libérés en l'espace de 240 minutes. La figure 2 est un organigramme schématique du procédé de fabrication préféré d'une formulation préférée selon la présente invention. Description détaillée de l'invention D'autres buts et caractéristiques qui accompagnent la présente invention, seront facilement appréciés, puisque cette dernière sera mieux comprise, en référence à la description détaillée suivante d'une forme de réalisation préférée décrite à des fins d'illustration. Au sens large, l'invention fournit une formulation à délai d'action rapide, comprenant la pyridoxine HCl et le succinate de doxylamine. On peut employer la formulation de la présente invention dans les domaines de la médecine humaine et vétérinaire, là où les symptômes de la nausée et/ou du vomissement <Desc/Clms Page number 5> nécessitent une intervention médicale. Puisque la formulation de la présente invention est destinée à des fins médicinales, alors la formulation et ses composants doivent être acceptables sur le plan pharmaceutique. La formulation préférée se trouve sous la forme d'une forme posologique orale, telle qu'un comprimé, une pilule ou des perles encapsulées ou une solution. Une formulation tout particulièrement préférée est un comprimé. Le comprimé de la présente invention est de préférence capable de transiter à travers l'estomac en restant indemne. Pour tester cette caractéristique, on a testé la résistance à la désintégration ou au délitement du comprimé de la présente invention dans un fluide gastrique simulé "SGF" pendant une durée minimale d'une heure. Selon la présente invention, la formulation satisfera les profils de dissolution suivants lorsqu'on les mesure dans 1 000 ml de tampon phosphate à pH 6,8 et à 37 C dans un appareil de dissolution du type 2 à 100 tr/mn ; de préférence mesurés à l'aide d'une chromatographie liquide haute performance : (a) au moins environ 40% des quantités totales de chacun des pyridoxine HCl et succinate de doxylamine sont dissous après 30minutes de mesure ; (b) au moins environ 70% des quantités totales de chacun des pyridoxine HC1 et succinate de doxylamine sont dissous après 60 minutes de mesure ; (c) au moins environ 80% des quantités totales de chacun des pyridoxine HCl et succinate de doxylamine sont dissous après 90 minutes de mesure ; (d) au moins environ 90% des quantités totales de chacun des pyridoxine HCl et succinate de doxylamine sont dissous après 120minutes de mesure. <Desc/Clms Page number 6> Dans la présente invention, on doit interpréter toute référence à un profil de dissolution comme se référant au résultat d'un essai de dissolution dans lequel on mesure la quantité de pyridoxine HCl et de succinate de doxylamine libérée dans 1 000 ml de tampon phosphate à pH 6,8 et à 37 C en employant un appareil de dissolution du type 2 de la pharmacopée des Etats-Unis (USP) à 100 tr/mn ; mesurée de préférence à l'aide d'une chromatographie liquide haute performance. Tel qu'employé dans la présente et dans les revendications, on entend par "enrobage à délitement entérique" un enrobage comprenant une ou plusieurs couches résistant généralement au délitement dans les fluides gastriques humains, mais qui se déliteront ou se désintégreront dans des fluides intestinaux humains, ainsi que les enrobages qui se délitent très .lentement dans les fluides gastriques humains, mais plus rapidement dans les fluides intestinaux humains. Dans un sens général, "un enrobage à délitement entérique" peut englober par exemple tout enrobage de scellement placé sur le coeur comprimé d'un comprimé avant l'enrobage à délitement entérique en lui-même, ainsi que tout enrobage esthétique de finition placé sur l'enrobage à délitement entérique en lui-même. Dans une forme de réalisation tout particulièrement préférée, la formulation de la présente invention contient un coeur enrobé d'un enrobage à délitement entérique aqueux. Le coeur comprend les ingrédients actifs, la pyridoxine HCl et le succinate de doxylamine conjointement avec des excipients non actifs, tel qu'une charge ou un liant, un agent désintégrant ou de délitement, un lubrifiant, un conditionneur rhéologique à silice et un agent stabilisant. Des exemples de charges ou de liants incluent la gomme arabique, l'acide alginique, le phosphate de calcium <Desc/Clms Page number 7> (dibasique), la carboxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose de sodium, l'hydroxyéthylcellulcse, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, la dextrine, les dextrates, le saccharose, le tylose, l'amidon prégélatinisé, le sulface de calcium, l'amylose, la glycine, la bentonite, le maltose, le sorbitol, l'éthylcellulose, l'hydrogénophosphate de sodium, le phosphate de disodium, le pyrosulfite de disodium, le poly(alcool vinylique), la gélatine, le glucose, la gomme de guar, le glucose liquide, le sucre compressible, l'aluminosilicate de magnésium, la maltodextrine, le poly(oxyde d'éthylène), les polyméthacrylates, la povidone, l'alginate de sodium, la cellulose microcristalline d'adragante, l'amidon et la zéine. Une charge ou liant tout particulièrement préféré se compose de cellulose microcristalline. Des exemples d'agents désintégrants incluent l'acide alginique, la carboxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose de sodium, l'hydroxypropylcellulose (peu substituée), la cellulose microcristalline, la cellulose pulvérulente, le dioxyde de silicium colloïdal, la croscarmellose de sodium, la crospovidone, la méthylcellulose, la polacriline potassique, la povidone, l'alginate de sodium, le glycolate d'amidon sodique, l'amidon, le disulfite de disodium, lédathamil de disodium, l'édétate de disodium, l'éthylène-diamine-tétraacétate de disodium (EDTA), les polyvinylpyrrolidones réticulées, l'amidon prégélatinisé, l'amidon carboxyméthyle, l'amidon carboxyméthyle de sodium, la cellulose microcristalline. Un agent désintégrant tout particulièrement préféré, se compose de croscarmellose de sodium. Des exemples de lubrifiants incluent le stéarate de calcium, l'huile de canola, le palmitostéarate de glycéryle, l'huile végétale hydrogénée (type I), l'oxyde de magnésium, le stéarate de magnésium, l'huile minérale, le poloxamère, le polyéthylèneglycol, le laurylsulfate de <Desc/Clms Page number 8> sodium, le fumarate de stéarate de sodium, l'acide stéarique, le talc, et le stéarate de zinc, le béhénate de glycéryle, le laurylsulfate de magnésium, l'acide borique, le benzoate de sodium, l'acétate de sodium, le benzoate de sodium/acétate de sodium (en association), la DL-leucine. Un lubrifiant tout particulièrement préféré se compose du stéarate de magnésium. Des exemples de conditionneurs rhéologiques à base de silice, incluent le dioxyde de silicium colloïdal, l'aluminosilicate de magnésium, et la gomme de guar. Un conditionneur 'rhéologique à base de silice tout particulièrement préféré, se compose de dioxyde de silicium. Des exemples d'agents stabilisants, incluent la gomme arabique, l'albumine, le poly(alcool vinylique), l'acide alginique, la bentonite, le phosphate dicalcique, la carboxyméthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, le dioxyde de silicium colloïdal, les cyclodextrines, le monostéarate de glycérine, l'hydroxypropylméthylcellulose, le trisilicate de magnésium, l'aluminosilicate de magnésium, le propylèneglycol, l'alginate de propylèneglycol, l'alginate de sodium, la cire de carnauba, la gomme xanthane, l'amidon, les stéarates, l'acide stéarique, les monoglycérides stéariques et l'alcool stéarylique. L''agent stabilisant tout particulièrement préféré se compose de trisilicate de magnésium. Dans une forme de réalisation préférée, le coeur de la nouvelle formulation de DiclectinTM à délai d'action rapide, contiendra approximativement environ 4 à 10%, de manière tout particulièrement préférée environ 7% en poids de pyridoxine HCl ; environ 4 à 10%, de manière tout particulièrement préférée environ 7% en poids de succinate doxylamine ; environ 40 à 80%, de manière tout particulièrement préférée environ 62% en poids de cellulose microcristalline ; environ 10 à 30%, de manière tout <Desc/Clms Page number 9> particulièrement, préférée environ 18% en poids de trisilicate de magnésium ; environ 0,5 à 5%, de manière tout particulièrement préférée environ 0,7% en poids de dioxyde de silicium ; 0,5 à 5%, de manière tout particulièrement préférée environ 2,5% en poids de croscarmellose, et environ 0,5 à 5%, de manière tout particulièrement préférée environ 2,8% en poids de stéarate de magnésium. Exemple 1 Ce qui suit, est un exemple d'une formulation avec un coeur de 145 mg de DiclectinTM à délai d'action rapide : EMI9.1 <tb> Tableau <SEP> 1 <SEP> . <SEP> Ingrédients <SEP> du <SEP> coeur <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> Ingrédients <SEP> Poids <SEP> Poids <SEP> Taille <SEP> des <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> mg/compr. <SEP> %/compr. <SEP> lots <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 100 <SEP> kg <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> Succinate <SEP> de <SEP> doxylamine <SEP> 10,0 <SEP> 6,9 <SEP> 6,897 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> Pyridoxine <SEP> HCl <SEP> 10,0 <SEP> 6,9 <SEP> 6,897 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> Trisilicate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 26,4 <SEP> 18,2 <SEP> 18,207 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> Cellulose <SEP> 90,0 <SEP> 62,1 <SEP> 62,069 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> microcristalline <SEP> PH <SEP> 102 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> Croscarmellose <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 3,6 <SEP> 2,5 <SEP> 2,483 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> type <SEP> A <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 4,0 <SEP> 2,8 <SEP> 2, 759 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> Dioxyde <SEP> de <SEP> silicium <SEP> NF <SEP> 1,0 <SEP> 0,7 <SEP> 0,690 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> Total <SEP> 145,0 <SEP> 100 <SEP> 100 <tb> Le coeur peut recevoir un enrobage à délitement entérique aqueux qui permettra à la formulation de transiter par l'estomac, relativement indemne permettant alors une dissolution rapide dans les intestins. La formulation d'enrobage peut être de la façon suivante : <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 <tb> Tableau <SEP> 2 <SEP> : <SEP> Formulation <SEP> d'enrobage <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> Ingrédients <SEP> Poids <SEP> Poids <SEP> Taille <SEP> des <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> mg/compr. <SEP> %/compr. <SEP> lots <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 100 <SEP> kg <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> Enrobage <SEP> de <SEP> scellement <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> OpadryTM <SEP> clair <SEP> YS-1-7472 <SEP> 4,82 <SEP> 3,33 <SEP> 3,327 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> Eau <SEP> purifiée <SEP> USP <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> Total <SEP> . <SEP> 4,82 <SEP> 3,33 <SEP> 3,33' <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> Enrobage <SEP> à <SEP> délitement <SEP> entérique <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> Solution <SEP> d'enrobage <SEP> à <SEP> 39,58 <SEP> 27,29 <SEP> 27,294 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> délitement <SEP> entérique <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> EstacrylTM <SEP> 30D <SEP> * <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> Talc <SEP> USP <SEP> 200 <SEP> Mesh <SEP> 2,85 <SEP> 1,97 <SEP> 1,968 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> Polyéthylèneglycol <SEP> 400 <SEP> USP <SEP> 1,20 <SEP> 0,83 <SEP> 0,826 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> Agent <SEP> anti-mousse <SEP> 1520 <SEP> 0,12 <SEP> 0,08 <SEP> 0,081 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> Eau <SEP> purifiée <SEP> USP <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> Total; <SEP> 16,04 <SEP> 30,17 <SEP> 30,17 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> Enrobage <SEP> de <SEP> finition <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> OpadryTM <SEP> blanc <SEP> YS-1-7003 <SEP> 1,61 <SEP> 1,11 <SEP> 1,108 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> Eau <SEP> purifiée <SEP> USP <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> Total <SEP> . <SEP> 1,61 <SEP> 1,11 <SEP> 1,11 <tb> * La solution d'enrobage à délitement entérique EstacrylTM 30D contient 30% de solides. Cependant, l'enrobage à délitement entérique total effectif s'élève à 11,07%. Poids total du comprimé enrobé 167,47 mg. Le but de l'enrobage de scellement est de fournir une surface douce pour l'enrobage à délitement entérique, en évitant toutefois des bourrelets, des creux ou des crevasses dans lesquels des additions irrégulières d'enrobage à délitement entérique pourraient être appliquées. Données de dissolution La formulation à délai d'action rapide de l'exemple précédent a présenté des profilés de dissolution in vitro <Desc/Clms Page number 11> tels qu'indiqués dans le tableau 3 ci-dessous, lorsqu'on les a mesurés dans 1 000 ml de tampon de phosphate à pH 6,8, et à 37 C dans un appareil de dissolution de type 2 à 100 tr/mn. Les valeurs numériques sont exprimées sous forme de pourcentages d'ingrédient actif dissous par rapport aux quantités initiales. EMI11.1 <tb> Tableau <SEP> 3 <SEP> : <SEP> Profilés <SEP> de <SEP> dissolution <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> Pyridoxine <SEP> Essai <SEP> Essai <SEP> Essai <SEP> Essai <SEP> Essai <SEP> Essai <SEP> Moy. <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> HCl <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 5 <SEP> minutes <SEP> 20 <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> 77 <SEP> 79 <SEP> 79 <SEP> 43 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 10 <SEP> minutes <SEP> 91 <SEP> 90 <SEP> 90 <SEP> 91 <SEP> 94 <SEP> 95 <SEP> 92 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 15 <SEP> minutes <SEP> 96 <SEP> 96 <SEP> 94 <SEP> 94 <SEP> 95 <SEP> 96 <SEP> 95 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 30 <SEP> minutes <SEP> 95 <SEP> 98 <SEP> 96 <SEP> 95 <SEP> 98 <SEP> 96 <SEP> 96 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 45 <SEP> minutes <SEP> 97 <SEP> 96 <SEP> 97 <SEP> 94 <SEP> 99 <SEP> 98 <SEP> 97 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> Succinate <SEP> de <SEP> Essai <SEP> Essai <SEP> Essai <SEP> Essai <SEP> Essai <SEP> Essai <SEP> Moy. <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> doxylamine <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 5 <SEP> minutes <SEP> 17 <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> 70 <SEP> 75 <SEP> 76 <SEP> 40 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 10 <SEP> minutes <SEP> 90 <SEP> 87 <SEP> 89 <SEP> 89 <SEP> 97 <SEP> 96 <SEP> 91 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 15 <SEP> minutes <SEP> 98 <SEP> 97 <SEP> 96 <SEP> 92 <SEP> 98 <SEP> 97 <SEP> 96 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 30 <SEP> minutes <SEP> 97 <SEP> 98 <SEP> 96 <SEP> 94 <SEP> 99 <SEP> 97 <SEP> 97 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 45 <SEP> minutes <SEP> 98 <SEP> 96 <SEP> 98 <SEP> 92 <SEP> 100 <SEP> 99 <SEP> 97 <tb> Les valeurs extrêmement faibles de dissolution obtenues après 5 minutes pour les essais 1 à 3, peuvent s'expliquer par l'absence de délitement de la formulation du coeur pendant l'intervalle de 5 minutes. Exemple du procédé de fabrication On a préparé la formulation de la présente invention en utilisant les ingrédients indiqués dans le tableau 1, ci- dessus. On a mélangé au préalable le succinate de doxylamine et le dioxyde de silicium NF dans un mélangeur V-Blender d'une capacité de 566 cm3 (2 ft)3. On broie ensuite le prémélange résultant en le faisant traverser un broyeur Quadro Co Mill, modèle 196S, muni d'un tamis de <Desc/Clms Page number 12> 0,425 mm (mesh 40). On broie également la pyridoxine HC1 en le faisant traverser un broyeur Quadro Co Mill, modèle 196S, muni d'un tamis de 0,425 mm (mesh 40). On combine la pyridoxine HCl broyée avec le prémélange doxylamine/dioxyde de silicium NF et on mélange le mélange combiné. On broie de la cellulose microcristalline à travers un tamis de 0,425 mm (mesh 40) et on la partage en deux portions approximativement égales. Dans la suite, on combine une portion dans un récipient 650L Gallay Bin avec le prémélange formé au préalable contenant les deux ingrédients actifs, suivi par l'addition de la deuxième portion. On mélange ensuite la matière chargée, suivi par l'addition du trisilicate de magnésium et du croscarmellose de sodium. On mélange le mélange nouvellement formé. L'addition du stéarate de magnésium suivie par un mélange supplémentaire complète la préparation de la formulation du coeur. On comprime le mélange final sous forme de comprimé et on lui applique un enrobage de scellement, un enrobage à délitement entérique, en employant un enrobage à délitement entérique aqueux approprié disponible dans le commerce, et on lui applique un enrobage de finition pour l'esthétique. On représente le processus global de fabrication à la figure 2. On réalise avec avantage toutes les étapes d'enrobage qui utilisent les ingrédients du tableau 2, à savoir l'enrobage de scellement sur le coeur, l'enrobage à délitement entérique et l'enrobage blanc OpadryTM (enrobage de couleur), dans une turbine d'enrobage Vector Hi (marque commerciale) équipée d'une pompe péristaltique. <Desc/Clms Page number 13> Exemple 2 Ce qui suit est un autre exemple d'une formulation de coeur à délai d'action rapide de 146 mg de DiclectinTM On a fabriqué la formulation selon les mêmes procédés de fabrication décrits ci-dessus à l'exemple 1. Cet exemple démontre que la caractéristique d'action rapide de la formulation de la présente invention a été obtenue avec un groupe d'excipients différent. EMI13.1 <tb> Tableau <SEP> 4 <SEP> : <SEP> Ingrédients <SEP> du <SEP> coeur <SEP> . <SEP> <tb> <tb> <tb> Ingrédients <SEP> Poids <SEP> Poids <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> mg/compr. <SEP> %/compr. <tb> <tb> <tb> <tb> Succinate <SEP> de <SEP> doxylamine <SEP> 10,5 <SEP> 7,2 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> Pyridoxine <SEP> HCl <SEP> 10,5 <SEP> 7,2 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> Trisilicate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 30,0 <SEP> 20,6 <tb> <tb> <tb> <tb> Cellulose <SEP> microcristalline <SEP> PH <SEP> 65,0 <SEP> 44,5 <tb> <tb> <tb> <tb> 102 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> Phosphate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> (dibasique) <SEP> 25,0 <SEP> 17,1 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 4,0 <SEP> 2,7 <tb> <tb> <tb> <tb> Dioxyde <SEP> de <SEP> silicium <SEP> colloïdal <SEP> 1,0 <SEP> 0,7 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> Total <SEP> 146,0 <SEP> 100 <tb> La formulation d'enrobage peut être la suivante : EMI13.2 <tb> Tableau <SEP> 5 <SEP> . <SEP> Formulation <SEP> d'enrobage <tb> <tb> Ingrédients <SEP> Poids/compr. <SEP> (mg) <tb> <tb> OpadryTM <SEP> White <SEP> YS-1-7003 <SEP> 4,38 <tb> <tb> Emulsion <SEP> anti-mousse <SEP> AF <SEP> 0,07 <tb> <tb> SurétériqueTM <SEP> YAE-6-18107 <SEP> 16,06 <tb> <tb> Eau <SEP> purifiée <SEP> USP <tb> <tb> OpadryTM <SEP> Clear <SEP> YS-1-7472 <SEP> 0,73 <tb> Le poids total du comprimé enrobé est de 167,24 mg. La formulation à délai d'action rapide de l'exemple précédent a présenté des profils de dissolution in vitro tels qu'indiqués dans le tableau 6 ci-dessous, lorsqu'ils <Desc/Clms Page number 14> sont mesurés dans 1 000 ml de tampon phosphate à pH 6,8 et à 37 C dans un appareil de dissolution de type 2 à 100 tr/mn. On exprime les valeurs numériques sous forme de pourcentages de l'ingrédient actif dissous. EMI14.1 <tb> Tableau <SEP> 6 <SEP> : <SEP> Profils <SEP> de <SEP> dissolution <SEP> . <SEP> : <SEP> ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ <SEP> ¯¯¯¯¯¯¯ <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> Pyridoxine <SEP> Essai <SEP> Essai <SEP> Essai <SEP> Essai <SEP> Essai <SEP> Essai <SEP> Moy. <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> HCl <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 15 <SEP> min <SEP> 17 <SEP> 13 <SEP> 25 <SEP> 31 <SEP> 17 <SEP> 22 <SEP> 21 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 30 <SEP> min <SEP> 31 <SEP> 28 <SEP> 60 <SEP> 63 <SEP> 36 <SEP> 43 <SEP> 43 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 45 <SEP> min <SEP> 51 <SEP> 45 <SEP> 78 <SEP> 80 <SEP> 55 <SEP> 60 <SEP> 61 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 60 <SEP> min <SEP> 69 <SEP> 64 <SEP> 88 <SEP> 89 <SEP> 67 <SEP> 72 <SEP> 75 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 75 <SEP> min <SEP> 79 <SEP> 76 <SEP> 94 <SEP> 94 <SEP> 77 <SEP> 81 <SEP> 83 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 90 <SEP> min <SEP> 84 <SEP> 84 <SEP> 97 <SEP> 97 <SEP> 83 <SEP> 87 <SEP> 89 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 105 <SEP> min <SEP> 88 <SEP> 89 <SEP> 98 <SEP> 99 <SEP> 87 <SEP> 90 <SEP> 92 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 120 <SEP> min <SEP> 91 <SEP> 93 <SEP> 98 <SEP> 98 <SEP> 89 <SEP> 92 <SEP> 93 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> Succinate <SEP> de <SEP> Essai <SEP> Essai <SEP> Essai <SEP> Essai <SEP> Essai <SEP> Essai <SEP> Moy. <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> doxylamine <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 15 <SEP> min <SEP> 16 <SEP> 14 <SEP> 22 <SEP> 31 <SEP> 47 <SEP> 61 <SEP> 32 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 30 <SEP> min <SEP> 31 <SEP> 27 <SEP> 64 <SEP> 63 <SEP> 38 <SEP> 40 <SEP> 44 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 45 <SEP> min <SEP> 47 <SEP> 44 <SEP> 75 <SEP> 79 <SEP> 58 <SEP> 61. <SEP> 61 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 60 <SEP> min <SEP> 71 <SEP> 61 <SEP> 90 <SEP> 85 <SEP> 68 <SEP> 74 <SEP> 75 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 75 <SEP> min <SEP> 76 <SEP> 71 <SEP> 96 <SEP> 89 <SEP> 81 <SEP> 82 <SEP> 82 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 90 <SEP> min <SEP> 85 <SEP> 80 <SEP> 101 <SEP> 88 <SEP> 83 <SEP> 81 <SEP> 86 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 105 <SEP> min <SEP> 92 <SEP> 86 <SEP> 103 <SEP> 95 <SEP> 93 <SEP> 92 <SEP> 93 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 120 <SEP> min <SEP> 93 <SEP> 88 <SEP> 101 <SEP> 96 <SEP> 96 <SEP> 95 <SEP> 95 <tb> Il s'ensuit d'après ces résultats que la nouvelle formulation démontre un délai d'action rapide tel qu'indiqué par son profil de dissolution. La pyridoxine HCl présente un profil de dissolution moyen supérieur à 90% en l'espace de 120 min à partir du début des mesures. De façon similaire, le succinate de doxylamine présente un profil de dissolution moyen supérieur à 90% dans les 120min à partir du début des mesures. <Desc/Clms Page number 15> Exemple 3 (Exemple comparatif employant une formulation de la technique antérieure) Ce qui suit est un exemple de la formulation de DiclectinTM de la technique antérieure. On fournit un exemple pour un comprimé de 146,2 mg. Cet exemple démontre un début de dissolution nettement plus lent par rapport à celui de la présente invention. EMI15.1 <tb> Tableau <SEP> 7 <SEP> . <SEP> Ingrédients <SEP> du <SEP> coeur <SEP> . <SEP> <tb> Ingrédients <SEP> Poids <SEP> Poids <tb> mg/compr. <SEP> %/compr. <tb> Pyridoxine <SEP> HCl <SEP> 11,0 <SEP> 7,5 <tb> Succinate <SEP> de <SEP> doxylamine <SEP> 10,2 <SEP> 7,0 <tb> Lactose <SEP> NF <SEP> 25,0 <SEP> 17,1 <tb> Cellulose <SEP> microcristalline <SEP> NF <SEP> 65,0 <SEP> 44,4 <tb> Trisilicate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 30,0 <SEP> 20,6 <tb> Dioxyde <SEP> de <SEP> silicium <SEP> 1,0 <SEP> 0,7 <tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 4,0 <SEP> 2,7 <tb> Total <SEP> . <SEP> 146,2 <SEP> 100 <tb> La <SEP> formulation <SEP> d'enrobage <SEP> est <SEP> la <SEP> suivante <SEP> . <SEP> <tb> <tb> Tableau <SEP> 8 <SEP> . <SEP> Formulation <SEP> d'enrobage <tb> Ingrédients <tb> Solution <SEP> d'enrobage <SEP> N <SEP> 714 <tb> Poudre <SEP> d'enrobage <SEP> N <SEP> 303 <tb> Solution <SEP> C.A.P. <SEP> 10% <tb> Solution <SEP> C.A.P. <SEP> 5% <tb> Solution <SEP> de <SEP> gélatine <SEP> N <SEP> 105 <tb> Poudre <SEP> pulvérulente <SEP> N <SEP> 755 <tb> Sirop <SEP> de <SEP> lissage <SEP> blanc <tb> Sirop <SEP> de <SEP> sucre <SEP> N <SEP> 111 <tb> Opalux <SEP> AS-7000-B <SEP> blanc <tb> Solution <SEP> de <SEP> cire <SEP> N <SEP> 723 <tb> La formulation actuelle de l'exemple précédent a présenté des profils de dissolution in vitro tel qu'indiqué dans le <Desc/Clms Page number 16> Tableau 9 ci-dessous, lorsqu'on les mesure dans 1 000 ml de tampon phosphate à pH 6,8 et à 37 C dans un appareil de dissolution de type 2 à 100 tr/mn. On exprime les valeurs numériques sous forme de pourcentages de l'ingrédient actif dissous. EMI16.1 <tb> Tableau <SEP> 9 <SEP> : <SEP> Profils <SEP> de <SEP> dissolution <SEP> : <SEP> : <SEP> ¯¯¯¯ <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> Pyridoxine <SEP> Essai <SEP> Essai <SEP> Essai <SEP> Essai <SEP> Essai <SEP> Essai <SEP> Moy. <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> HCl <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 15 <SEP> min <SEP> 9 <SEP> 11 <SEP> 18 <SEP> 11 <SEP> 16 <SEP> 12 <SEP> 13 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 30 <SEP> min <SEP> 22 <SEP> 23 <SEP> 32 <SEP> 25 <SEP> 28 <SEP> 23 <SEP> 25 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 45 <SEP> min <SEP> 37 <SEP> 34 <SEP> 45 <SEP> 39 <SEP> 42 <SEP> 34 <SEP> 38 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 60 <SEP> min <SEP> 50 <SEP> 44 <SEP> 56 <SEP> 49 <SEP> 51 <SEP> 44 <SEP> 49 <SEP> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 90 <SEP> min <SEP> 69 <SEP> 63 <SEP> 73 <SEP> 69 <SEP> 67 <SEP> 63 <SEP> 67 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 120 <SEP> min <SEP> 83 <SEP> 76 <SEP> 84 <SEP> 82 <SEP> 80 <SEP> 76 <SEP> 80 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 150 <SEP> min <SEP> 94 <SEP> 86 <SEP> 91 <SEP> 91 <SEP> 86 <SEP> 86 <SEP> 89 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 180 <SEP> min <SEP> 99 <SEP> 94 <SEP> 98 <SEP> 96 <SEP> 93 <SEP> 92 <SEP> 95 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 240 <SEP> min <SEP> 93 <SEP> 93 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 99 <SEP> 101 <SEP> 98 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> Succinate <SEP> de <SEP> Essai <SEP> Essai <SEP> Essai <SEP> Essai <SEP> Essai <SEP> Essai <SEP> Moy. <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> doxylamine <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 15 <SEP> min <SEP> 12 <SEP> 15 <SEP> 17 <SEP> 8 <SEP> 18 <SEP> 16 <SEP> 14 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 30 <SEP> min <SEP> 17 <SEP> 21 <SEP> 31 <SEP> 18 <SEP> 27 <SEP> 30 <SEP> 24 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 45 <SEP> min <SEP> 24 <SEP> 32 <SEP> 45 <SEP> 25 <SEP> 38 <SEP> 38 <SEP> 34 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 60 <SEP> min <SEP> 34 <SEP> 41 <SEP> 56 <SEP> 36 <SEP> 46 <SEP> 49 <SEP> 44 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 90 <SEP> min <SEP> 52 <SEP> 55 <SEP> 69 <SEP> 55 <SEP> 62 <SEP> 66 <SEP> 60 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 120 <SEP> min <SEP> 69 <SEP> 65 <SEP> 75 <SEP> 68 <SEP> 71 <SEP> 75 <SEP> 71 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 150 <SEP> min <SEP> 80 <SEP> 74 <SEP> 80 <SEP> 78 <SEP> 79 <SEP> 82 <SEP> 79 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 180 <SEP> min <SEP> 82 <SEP> 78 <SEP> 86 <SEP> 82 <SEP> 80 <SEP> 84 <SEP> 82 <SEP> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 240 <SEP> min <SEP> 95 <SEP> 89 <SEP> 89 <SEP> 82 <SEP> 80 <SEP> 87 <SEP> 87 <tb> Il s'ensuit de -ces résultats que la formulation de la technique antérieure présente un schéma de dissolution nettement plus lent lorsqu'on le compare avec celui des nouvelles formulations. Effectivement, au bout de 90 min, on dissout en moyenne seulement 60% de doxylamine et 67% de pyridoxine HCl. Un profil de dissolution in vivo plus lent indique un délai d'action retardé. Les nouvelles <Desc/Clms Page number 17> formulations, telles que représenté par les exemples 1 et 2, présentent des profils de dissolution commençante nettement plus rapides et aboutissant à un délai d'action rapide. Les nouvelles formulations surmontent la plupart, sinon la totalité des inconvénients, associés à la technique antérieure. Les termes et les descriptions employés dans la présente sont des formes de réalisation préférées présentées uniquement à titre d'illustration, et ne sont pas censées constituer des limitations sur les nombreuses variations dont l'homme de métier reconnaîtra la possibilité, dans la mise en oeuvre de la présente invention. Il est prévu que toutes les variantes, qu'elles soient connues ou inconnues à présent, qui n'ont pas d'effet direct sur la façon dont fonctionne l'invention, soient couvertes par les revendications suivantes.
Claims (17)
- REVENDICATIONS 1. Formulation à délai d'action rapide de pyridoxine HCl et de succinate de doxylamine à enrobage à délitement entérique comprenant un agent désintégrant satisfaisant les profils de dissolution suivants lorsqu'ils sont mesurés dans 1 000 ml de tampon de phosphate à pH 6,8 et à 37 C dans un appareil de dissolution du type 2 à 100 tr/mn : (a) au moins environ 40% des quantités totales de chacun des pyridoxine HCl et succinate de doxylamine sont dissous après 30 minutes 'de mesure ; (b) au moins environ 70% des quantités totales de chacun des pyridoxine HCl et succinate de doxylamine sont dissous après 60 minutes de mesure ; (c) au moins environ 80% des quantités totales de chacun des pyridoxine HCl et succinate de doxylamine sont dissous après 90 minutes de mesure ;(d) au moins environ 90% des quantités totales de chacun des pyridoxine HCl et succinate de doxylamine sont dissous après 120 minutes de mesure.
- 2. Formulation à délai d'action rapide de pyridoxine HCl et de succinate de doxylamine à enrobage à délitement entérique selon la revendication 1, dans laquelle les caractéristiques de dissolution suivantes sont également satisfaites lorsqu'elles sont mesurées dans 1000 ml de tampon phosphate à pH 6,8 et à 37 C dans un appareil de dissolution du type 2 à 100 tr/mn : <Desc/Clms Page number 19> (a) au moins environ 20% des quantités totales de chacun des pyridoxine HCl et succinate de doxylamine sont dissous après 15 minutes de mesure ; (b) au moins environ 60% des quantités totales de chacun des pyridoxine HCl et succinate de doxylamine sont dissous après 45 minutes de mesure ; (c) au moins environ 80% des quantités totales de chacun des pyridoxine HCl et succinate de doxylamine sont dissous après 75 minutes de mesure.
- 3. Formulation à délai d'action rapide selon les revendications 1 ou 2, dans laquelle au moins environ 40% des quantités totales de chacun des pyridoxine HCl et succinate de doxylamine sont dissoutes dans les 5 minutes lorsqu'elles sont mesurées dans 1000 ml de tampon phosphate à pH 6,8 et à 37 C dans un appareil de dissolution du type 2 à 100 tr/mn.
- 4. Formulation à délai d'action rapide selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle ladite formulation contient un coeur enrobé d'au moins un enrobage à délitement entérique, ledit coeur comprenant la pyridoxine HCl, le succinate de doxylamine et les excipients suivants non actifs : une charge ou un liant, un agent désintégrant, un lubrifiant, un conditionneur rhéologique à base de silice, et un agent stabilisant.
- 5. Formulation à délai d'action rapide selon la revendication 4, dans laquelle ladite charge ou ledit liant consiste en la cellulose microcristalline. <Desc/Clms Page number 20>
- 6. Formulation à délai d'action rapide selon l'une des revendications 4 ou 5, dans laquelle ledit agent désintégrant consiste en le croscarmellose de sodium.
- 7. Formulation à délai d'action rapide selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, dans laquelle ledit lubrifiant consiste en le stéarate de magnésium.
- 8. Formulation à délai d'action rapide selon l'une quelconque des revendications 4 à 7, dans laquelle ledit conditionneur rhéologique à base de silice consiste en le dioxyde de silicium.
- 9. Formulation à délai d'action rapide selon l'une quelconque des revendications 4 à 8, dans laquelle ledit agent stabilisant consiste en le trisilicate de magnésium.
- 10. Formulation à délai d'action rapide selon l'une quelconque des revendications 4 à 9, dans laquelle ledit coeur comprend : (a) environ 4 à 10% en poids de pyridoxine HC1 ; (b) environ 4 à 10% en poids de succinate de doxylamine ; (c) environ 40 à 80% en poids de cellulose microcristalline ; (d) environ 10 à 30% en poids de trisilicate de magnésium ; (e) environ 0,5 à 5% en poids de dioxyde de silicium ; (f) environ 0,5 à 5% en poids de croscarmellose de sodium ; <Desc/Clms Page number 21> et (g) environ 0,5 à 5% en poids de stéarate de magnésium.
- 11. Formulation à délai d'action rapide selon la revendication 10, dans laquelle ledit coeur comprend : (a) environ 7% en poids de pyridoxine HCl ; (b) environ 7% en poids de succinate de doxylamine (c) environ 62% en poids de cellulose microcristalline ; (d) environ 18% en poids de trisilicate de magnésium ; (e) environ 0,7% en poids de dioxyde de silicium ; (f) environ 2,5% en poids de croscarmellose de sodium ; et (g) environ 2,8% en poids de stéarate de magnésium.
- 12. Formulation à délai d'action rapide selon l'une quelconque des revendications 4 à 11, dans laquelle au moins un enrobage à délitement entérique est à base aqueuse.
- 13. Formulation à délai d'action rapide selon la revendication 12, dans laquelle ledit enrobage à délitement entérique se compose d'un enrobage de scellement appliqué au coeur, d'un enrobage à délitement entérique per se appliqué sur l'enrobage de <Desc/Clms Page number 22> scellement, et un enrobage de finition esthétique appliqué sur l'enrobage à délitement entérique per se.
- 14. Utilisation de la formulation à délai d'action rapide selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, pour la préparation d'un médicament destiné à soulager les symptômes de nausée et de vomissement chez un mammifère.
- 15. Utilisation de la formulation à délai d'action rapide selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, pour la préparation d'un médicament destiné à soulager les symptômes de nausée et de vomissement au cours d'une grossesse humaine.
- 16. Médicament pour atténuer les symptômes associés à'la nausée et au vomissement se composant essentiellement de la formulation selon l'une quelconque des revendications 4 à 13.
- 17. Procédé de préparation de la formulation à délai d'action rapide selon l'une quelconque des revendications 4 à 13, ledit procédé comprenant les étapes consistant : # à mélanger ledit succinate de doxylamine et ledit conditionneur rhéologique à base de silice, afin d'obtenir un prémélange ; # à mélanger ledit prémélange avec ladite pyridoxine HCl afin d'obtenir un mélange d'ingrédients actifs ; # à mélanger ledit mélange d'ingrédients actifs avec lesdits excipients non actifs restants, à savoir : une charge ou un liant, un agent désintégrant, un lubrifiant et un agent stabilisant afin d'obtenir un mélange final ; et <Desc/Clms Page number 23> # à former des comprimés et à enrober ledit mélange final.' 18.Procédé selon la revendication 17, dans lequel ladite étape de formation finale de comprimé et d'enrobage comprend la compression dudit mélange final sous forme de comprimé, l'enrobage de scellement de ladite forme de comprimé, suivi par un enrobage à délitement entérique, suivi par un enrobage de couleur.
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