NO332190B1

NO332190B1 - Enterisk belagt pyridoksin HCl- og doksylaminsuksinat-preparat med rask virkningsinntreden, anvendelse derav, medikament og fremgangsmate for fremstilling av preparatet.

Info

Publication number: NO332190B1
Application number: NO20022982A
Authority: NO
Inventors: Eric Cervais
Original assignee: Duchesnay Inc
Priority date: 2000-12-20
Filing date: 2002-06-20
Publication date: 2012-07-23
Also published as: HUP0301950A3; PL362763A1; CN1447694A; HU227003B1; EG24483A; NL1020895A1; SE526307C2; TR200201685T1; IE20020488A1; ES2251494T3; DE60114475T2; GR1004371B; CN1229112C; DE60114475D1; EP1397133B1; KR100527985B1; SE0202061L; ATE307582T1; JP2004521146A; WO2003000263A1

Abstract

Tilveiebrakt her er et nytt preparat enterisk coatet pyridoksin HCl og doksylaminsuccinat med rask virkningsinntreden som omfatter et disintegreringsagens slik at de følgende oppløsningsprofilene blir tilfredsstilt når de måles i 1000 ml fosfatbuffer ved pH 6,8 og 37°C i et type 2 oppløsningsapparat ved 100 rpm: (a) minst ca. 40% av det totale pyridoksin HCl og doksylamin succinat er løst etter 30 minutters målinger; (b) minst ca. 70% av det totale pyridoksin HCl og doksylamin succinat er løst etter 60 minutters målinger; (c) minst ca. 80% av det totale pyridoksin HCl og doksylamin succinat er løst etter 90 minutters målinger; (d) ca. 90% av det totale pyridoksin HCl og doksylamin succinat er løst etter 120 minutters målinger. Det er ønskelig at preparatet vil inneholde en kjerne som er coatet med minst en enterisk coating, kjernen omfatter pyridoksin HCl, doksylamin succinat og de følgende ikke aktive tilsetningsstoffene: en fyllmasse eller bindemiddel, et disintegreringsagens, et smøremiddel, en silika strømningsconditioner og et stabiliseringsagens.

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen

Feltet for oppfinnelsen

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører et preparat med rask virkningsinntreden, i form av en enterisk belagt tablett, for et medikament som omfatter en synergistisk duo av aktive ingredienser, doksylaminsuksinat og pyridoksin HCI, heretter referert til som "DS-P". DS-P er nyttig i behandlingen av kvalme og oppkast, spesielt, men ikke begrenset til, under graviditet, heretter referert til som "NVP". Således berører den foreliggende oppfinnelsen alle kjente og fremtidige terapeutiske indikasjoner av DS-P.

Det tidligere feltet

Farmasøytiske preparater av DS-P er kjente. Det nåværende preparatet som er kommersielt tilgjengelig i Canada under navnet Diclectin. (Duchesnay Inc.) omfatter de følgende aktive ingrediensene: pyridoksin HCI og doksylaminsuksinat. I tillegg omfatter det følgende tilsetningsmidler: laktose, mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumtirsilikat, silisiumdioksid og magnesiumstearat.

Diclectin er verdens mest studerte medikament med hensyn på dets sikkerhet under graviditet. Fordi det har en utmerket sikkerhetsprofil, er diclectin medikamentet som bør velges for behandlingen av NVP. Det nåværende preparatet er belagt med sukker og lider av ulemper, hvorav en er at det har en forsinket virkningsmekanisme. Imidlertid kan det nåværende preparatet når det er inntatt, ta mer enn 4 timer før de to aktive ingrediensene (pyridoksin HCI og doksylaminsuksinat) når tilnærmet full oppløsning i tynntarmen, hvor det blir absorbert. Denne forsinkelsen ble ofte sett på som for lang for pasienter, slik som kvinner som lider av NVP, som krever en hurtig lettelse av symptomene.

En annen ulempe ved det nåværende preparatet er relatert til pasientvennlighet. Kvinner som lider av NVP klager ofte på hyperolfaktorius, som betyr at forskjellige lukter og smaker kan utløse kvalme eller oppkast-problemer. Lukten og smaken av sukker på det nåværende sukkerbelagte preparatet så vel som bruken av organiske løsemidler og ftalater i fremstillingen av det nåværende anvendte enteriske belegget, plager mange gravide kvinner til det punkt hvor inntaket av medikamentet essensielt blir hemmet.

Størrelsen på den nåværende tilgjengelige tabletten er også problematisk. En tablett med mindre størrelse ville forbedre pasientvennligheten fordi kvinner som lider av NVP ofte har problemer med å svelge. Videre ser en mindre tablett mindre skadelig ut enn en større og pasientene vil ha inntrykk av at de tar en mindre mengde medikament. Dette vil igjen signifikant øke pasientvennligheten.

Endelig inneholder det nåværende preparatet laktose. Dette er uheldig for de pasientene som lider av laktoseintoleranse.

Derfor er det ønskelig å tilveiebringe til pasienter som lider av kvalme og oppkast et forbedret preparat med rask virkningsinntreden som overvinner ulempene innen tidligere kjent teknikk.

Fordi DS-P blir oralt avlevert som en enterisk belagt tablett, må imidlertid det nye orale preparatet transporteres gjennom magen uskadet og hurtig frigjøre begge de aktive ingrediensene med en gang doseringsformen når sin tilsiktede destinasjon, nemlig tarmene.

Hovedutfordringen som ble overvunnet ved den foreliggende oppfinnelsen var å komme til en doseringsform som var i stand til å overvinne ulempene ved de tidligere preparatene mens den samtidig kunne avlevere den synergistiske duoen med aktive ingredienser for hurtig virkningsinntreden. Det var også viktig å tilveiebringe et preparat som utviste en lignende oppløsningskurve for begge de aktive ingrediensene for å unngå oppløsning av en aktiv ingrediens til skade for den andre. Dette var viktig med hensyn på den synergistiske terapeutiske effekten av duoen med aktive ingredienser.

O ppsummering av oppfinnelsen.

Generelt tilveiebringer oppfinnelsen et nytt vandig enterisk belagt preparat som omfatter DS-P, preparatet utviser en oppløsningsprofil som indikerer en hurtig virkningsinntreden.

Nærmere bestemt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et enterisk belagt pyridoksin HCI og doksylaminsuksinatpreparat med rask virkningsinntreden som omfatter et desintgreringsmiddel slik at de følgende oppløsningsprofilene blir oppnådd når de måles i 1000 ml fosfatbuffer ved pH 6,8 og 37°C i et type 2 oppløsningsapparat ved 100 rpm: (a) minst ca. 40 % av de totale mengdene av hver av pyridoksin HCI og doksylaminsuksinat blir løst etter 30 minutters måling; (b) minst ca. 70 % av de totale mengdene av hver av pyridoksin HCI og

doksylaminsuksinat blir løst etter 60 minutters målinger;

(c) minst ca. 80 % av de totale mengdene av hvert av pyridoksin HCI og

doksylaminsuksinat ble løst etter 90 minutters målinger;

(d) minst ca. 90 % av de totale mengdene av hver av pyridoksin HCI og

doksylaminsuksinat blir løst etter 120 minutters målinger.

Oppfinnelsen søker også å tilveiebringe en farmasøytisk sammensetning som har spesifikke in vitro oppløsningsprofiler som indikerer en rask virkningsinntreden av de aktive ingrediensene. Den farmasøytiske sammensetningen er passende for enkel og reproduserbar fremstilling.

Oppfinnelsen omfatter videre anvendelse av preparatet med rask virkningsinntreden for fremstilling av et medikament for å lette symptomene av kvalme og oppkast hos et pattedyr, og også en slik anvendelse for fremstilling av et medikament for å lette symptomene på kvalme og oppkast under human graviditet.

Oppfinnelsen tilveiebringer videre et medikament for å lette symptomene assosiert med kvalme og oppkast som omfatter preparatet omtalt ovenfor.

Endelig vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for å fremstille preparatet med rask virkningsinntreden omtalt ovenfor, som omfatter trinnene: • å blande nevnte doksylaminsuksinat og nevnte silika-strømningsmodifiserende middel for å fremskaffe en forhåndsblanding; • blande nevnte forhåndsblanding med nevnte pyridoksin HCI for å oppnå en blanding av aktive ingredienser; • blande nevnte blanding av aktive ingredienser med nevnte gjenværende ikke-aktive tilsetningsstoffer, nemlig: en fyllmasse eller bindemiddel, et disintegreringsmiddel, en smøreolje, og et stabiliserende middel for å fremskaffe en sluttblanding; og

• å tablettere og belegge nevnte sluttblanding.

Videre mål for bruk vil bli tydelig fra den detaljerte beskrivelsen som er gitt nedenfor.

Beskrivelse av tegningene

Figur 1 gir to eksempler på oppløsningsprofiler i samsvar med preparatet med rask virkningsinntreden ifølge den foreliggende oppfinnelsen sammenlignet med oppløsningsprofilen til et tidligere preparat. Den første oppløsningsprofilen (eksempel 1) korresponderer til et preparat med rask virkningsinntreden hvor ca. 100 % av begge de aktive ingrediensene frigjøres innen 45 minutter. Den andre oppløsningsprofilen (eksempel 2) korresponderer til et preparat med rask virkningsinntreden hvor ca. 95 % av begge de aktive ingrediensene blir frigjort innen 120 minutter. Den siste og sammenligningsoppløsningsprofilen (tidligere preparat) korresponderer til det nåværende tilgjengelige preparatet hvor ca. 100 % av pyridoksin HCI og ca. 90 % av doksylaminsuksinatet frigjøres innen 240 minutter.

Figur 2 er et skjematisk flytskjema over den foretrukne fremstillingsfremgangsmåten av det foretrukne preparatet i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelsen.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Andre mål og medfølgende trekk ved den foreliggende oppfinnelsen vil lettere kunne oppfattes, etter hvert som de blir bedre forstått ved referanse til den følgende detaljerte beskrivelsen av en foretrukket utførelsesform beskrevet for å illustrere oppfinnelsen.

I en vid betydning, tilveiebringer oppfinnelsen et preparat med rask virkningsinntreden som omfatter pyridoksin HCI og doksylaminsuksinat.

Preparatet ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan anvendes i de humane og veterinære felt av medisin når symptomer på kvalme og/eller oppkast krever medisinsk intervensjon. Fordi preparatet ifølge den foreliggende oppfinnelsen er ment for medisinske formål, bør preparatet og dets forbindelser være farmasøytisk akseptable. Det foretrukne preparatet er i formen av en oral doseringsform slik som en tablett, pille eller innkapslede kuler eller løsning. Den mest foretrukne formuleringen er en tablett. Tabletten ifølge den foreliggende oppfinnelsen er fortrinnsvis i stand til å transporteres gjennom magen uskadd. For å teste dette trekket, ble tabletten ifølge den foreliggende oppfinnelsen testet for om den motstår disintegrasjon i en simulert magevæske "SGF" for en minimum periode på 1 time.

I overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelsen, vil preparatet tilfredsstille de følgende oppløsningsprofiler når det måles i 1000 ml fosfatbuffer ved pH 6,8 og 37°C i en type 2 oppløsningsapparat ved 100 rmp; ønskelig målt ved høyytelsesvæske kromatografi: (a) minst ca. 40 % av de totale mengdene av hver av pyridoksin HCI og doksylamin

suksinat er løst etter 30 minutter av målingen;

(b) minst ca. 70 % av de totale mengdene av hver av pyridoksin HCI og doksylamin

suksinat er løst etter 60 minutter av målingen;

(c) minst ca. 80 % av de totale mengdene av hver av pyridoksin HCI og doksylamin

suksinat er løst etter 90 minutter av målingen;

(d) minst ca. 90 % av de totale mengdene av hver av pyridoksin HCI og doksylamin

suksinat er løst etter 120 minutter av målingen.

I den foreliggende oppfinnelsen, bør enhver referanse til oppløsningsprofilen tolkes som å referere til resultatene av en oppløsningstest hvor mengden av pyridoksin HCI og av doksylaminsuksinat som er frigjort blir målt i 1000 ml fosfatbuffer ved pH 6,8 og 37°C ved å anvende en USP (United States Pharmacopoeia) type 2 oppløsningsapparat ved 100 rmp; fortrinnsvis målt ved høyytelsesvæskekromatografi.

Som brukt her og i kravene, må en "enterisk belegging" forstås å bety et belegg som omfatter et eller flere lag som generelt er resistente mot disintegrasjon i humane magevæsker, men som vil desintegrere i humane tarmvæsker, så vel som belegg som desintegrerer svært sakte i humane magevæsker, men hurtigere i humane tarmvæsker. På en vid måte, kan "enterisk belegg" omfatte for eksempel ethvert forseglingsbelegg som er anbrakt på den komprimerte kjernen til en tablett før det enteriske belegget per se så vel som ethvert avsluttende estetisk belegg anbrakt på det enteriske belegget per se.

I en mest ønskelig utførelsesform, inneholder preparatet ifølge den foreliggende oppfinnelsen en kjerne som er belagt med et vandig enterisk belegg. Kjernen omfatter de aktive ingrediensene pyridoksin HCI og doksylaminsuksinat sammen med ikke aktive tilsetninger slik som en fyllmasse eller bindemiddel, et desintegreringsmiddel, en smøreolje, et silika-strømningsmodifiserende middel og et stabiliseringsmiddel.

Eksempler på fyllstoffer eller bindemidler inkluderer akasie, alginat, kalsiumfosfat (dibasisk), karboksymetylcellulose, karboksymetylcellulosenatrium, hydroksyetyl-cellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, dekstrin, dekstrater, sukrose, tylose, pregelatinisert stivelse, kalsiumsulfat, amylose, glycin, bentonitt, maltose, sorbitol, etylcellulose, dinatriumhydrogenfosfat, dinatriumfosfat, dinatrium-pyrosulfitt, polyvinylalkohol, gelatin, glukose, guargummi, flytende glukose, sammen-pressbart sukker, magnesiumaluminium-silikat, maltodekstrin, polyetylenoksid, polymetaakrylater, povidon, natriumalginat, tragakant, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, og zein. En mest foretrukket fyllmasse eller bindemiddel består av mikrokrystallinsk cellulose.

Eksempler på desintegrereringsmidler inkluderer alginat, karboksymetylcellulose, karboksymetylcellulosenatrium, hydroksypropylcellulose (lavt substituert), mikrokrystallinsk cellulose, pulvercellulose, kolloidal silisiumdioksid, natrium croscarmellose, krospovidon, metylcellulose, polyakrylinkalium, povidon, natriumalginat, natriumstivelseglykolat, stivelse, dinatriumdisulfitt, dinatriumedatamil, dinatriumedetat, dinatriummetylendiamintetraacetat (EDTA) tverrbundet polyvinyl-pyrrolidiner, pregelatinisert stivelse, karboksymetylstivelse, natriumkarboksy-metylstivelse, mikrokrystallinsk cellulose. Et mest foretrukket desintegreringsamiddel består av natrium croscarmelose.

Eksempler på smøreoljer inkluderer kalsiumstearat, canolaolje, glycerylpalmitostearat, hydrogenert vegetabilsk olje (type I), magnesiumoksid, magnesiumstearat, mineralolje, poloksamer, polyetylenglykol, natriumlaurylsulfat, natriumstearatfumarat, stearinsyre, talkum og, sinkstearat, glyceryl behapat, magnesiumlaurylsulfat, borsyre, natriumbenzoat, natriumacetat, natriumbenzoat og -natriumacetat (i kombinasjon), DL leucin. En mest foretrukket smøreolje består av magnesiumstearat.

Eksempler på silika-strømningsmodifiserende midler inkluderer kolloidalt silisiumdioksid, magnesiumaluminiumsilkat og guargummi. Et mest foretrukket silika-strømningsmodifiserende middel består av silisiumdioksid.

Eksempler på stabiliseirngsmidler inkluderer akasia, albumin, polyvinylalkohol, alginat, bentonitt, dikalsiumfosfat, karboksymetylcellulose, hydroksypropylcellulose, kolloidal silisiumdioksid, cyklodekstriner, glycerylmonostearat, hydroksypropylmetylcellulose, magnesiumtirsilikat, magnesiumaluminiumsilikat, propylenglykol, propylenglykol-alginat, natriumalginat, karnaubavoks, xantangummi, stivelse, stearater, stearinsyre, stearin monoglycerid og stearylalkohol. Et mest foretrukket stabiliseringsmiddel består av magnesiumtirsilikat.

I en foretrukket utførelsesform, vil kjernen av det nye preparatet Diclectin med rask virkningsinntreden inneholde ca. 4 til 10 %, mest foretrukket ca. 7 vekt-% av pyridoksin HCI; ca. 4 til 10 %, mest foretrukket ca. 7 vekt-% av doksylaminsuksinat; ca. 40 til 80 %, mest foretrukket ca. 62 vekt-% av mikrokrystallinsk cellulose; ca. 10 til 30 %, mest foretrukket ca. 18 vekt-% av magnesiumtrisilikat; ca. 0,5 til 5 %, mest foretrukket ca. 1 vekt-% av silisiumdioksid; 0,5 til 5 % mest foretrukket ca. 3 vekt-% av natrium croscarmellose og ca. 0,5 til 5 %, mest foretrukket ca. 3 vekt-% av magnesiumstearat.

Eksempel 1

Det følgende er et eksempel på et 145 mg Diclectin preparat med rask virkningsinntreden kjerneformulering:

Kjernen kan så være enterisk belagt med et vandig enterisk belegg som vil tillate preparatet å transporteres gjennom magen relativt uskadd mens den tillater en rask oppløsning i tarmene. Beleggingspreparatet kan være som følger:

Hensikten med forseglingsbelegget er å tilveiebringe en glatt overflate for det enteriske belegget, og hindrer dermed hauger, groper eller sprekker hvor ujevne mengder av enterisk belegg ville sette seg i.

Oppløsningsdata

Preparatet med rask virkningsinntreden i det følgende eksemplet har utvist in vitro oppløsningsprofiler som vist i tabell 3 under, når det ble målt i 1000 ml fosfatbuffer ved pH 6,8 og 37°C i en type 2 oppløsningsapparat ved 100 rpm. De numeriske verdiene er uttrykt som prosent av oppløst aktiv ingrediens i forhold til startmengdene.

De ekstremt lave oppløsningsverdiene som ble oppnådd etter 5 minutter for kjøringene

1 til 3, kan forklares ved ikke-desintegreringen av kjernepreparatet ved 5 minutters intervaller.

Eksempel på fremgangsmåte for fremstilling

Preparatet ifølge den foreliggende oppfinnelsen ble fremstilt ved å anvende ingrediensene som er vist i tabell 1 over. Doksylaminsuksinat og silisiumdioksid NF blir forhåndsblandet i en 2 cu. Ft. V-blender. Den resulterende forhåndsblandingen blir så bearbeidet gjennom en Quadro Co. Mølle, modell 196S, utstyrt med en 40 maskers sikt.

Pyridoksin HCI blir også bearbeidet gjennom en Quadro Co mølle, modell 196S, utstyrt med en 40 maskers sikt. Det bearbeidede pyridoksin HCI blir så kombinert med doksylamin/silisiumdioksid NF forhåndsblandingen og den kombinerte blandingen blir blandet.

Mikrokrystallinsk cellulose blir bearbeidet gjennom en 40 maskers sikt og delt i to omtrent like deler. En del blir så kombinert i en 650 L Gallay Bin med den tidligere dannede forhåndsblandingen som inneholder begge de aktive ingrediensene, etterfulgt av tilsetningen av den andre delen. Det påfylte materialet blir så blandet etterfulgt av tilsettingen av magnesiumtrisilikat og natriumcroscarmellose. Den nylig dannede blandingen blir så blandet. Tilsetningen av magnesiumstearat etterfulgt av en tilleggsblanding kompletterer fremstillingen av kjernepreparatet.

Sluttblandingen blir komprimert i tablettform og blir deretter forseglet, enterisk belagt ved å anvende et passende kommersielt tilgjengelig vandig enterisk belegg og topp-forseglet for estetiske formål. Den totale fremstillingsrfemgangsmåten er vist i figur 2.

Alle beleggingstrinnene som anvender ingredienser fra tabell 2, nemlig forseglingsbelegget på kjernen, det enteriske belegget og den "opdry" hvite (fargebelegg) blir fordelaktig utført i en Vector Hi (varemerke) beleggingspanne utstyrt med en peristaltisk pumpe.

Eksempel 2

Det følgende er et annet eksempel på et 140 mg diclectin preparat med rask virknings-inntredenskjerne. Preparatet ble fremstilt etter de samme fremstillingsrfemgangsmåtene som er beskrevet over i eksempel 1. Dette eksemplet demonstrerer at det raske virkningsinntredenstrekket til preparatet ifølge den foreliggende oppfinnelsen ble oppnådd med en annen gruppe tilsetningsstoffer.

Beleggingsformuleringen kan være som følger:

Preparatet med rask virkningsinntreden i det foregående eksemplet har utvist in vitro oppløsningsprofiler som vist i tabell 6 under, når den ble målt i 1000 ml fosfatbuffer ved pH 6,8 og 37°C i en type 2 oppløsningsapparat ved 100 rpm. De numeriske verdiene er uttrykt som % av oppløst aktiv ingrediens.

Det følger av disse resultatene at det nye preparatet demonstrerer en rask virkningsinntreden som vist ved dets oppløsningsprofil. Pyridoksin HCI presenterer en gjennom-snittlig oppløsningsprofil på over 90 % innen 120 minutter etter start av målingene. På samme måte viser doksylaminsuksinat en gjennomsnitts oppløsningsprofil på over 90 % innen 120 minutter etter start av målingene.

Eksempel 3 (sammenligningseksempel ved å anvende tidligere kjent preparat) Det følgende er et eksempel på et tidligere kjent Diclecrin preparat. Et eksempel på en 146,2 mg tablett er tilveiebrakt. Dette eksemplet demonstrerer en slående langsommere virkningsinntreden av oppløsning i sammenligning med den foreliggende oppfinnelsen.

Beleggingspreparatet er som følger:

Det foreliggende preparatet i det foregående eksemplet har utvist in vitro oppløsningsprofiler som vist i tabell 9 under, når det blir målt i 1000 ml fosfatbuffer ved pH 6,8 og 37°C i et type 2 oppløsningsapparat ved 100 rpm. De numeriske verdiene er uttrykt som prosent av oppløst aktiv ingrediens.

Det følger fra disse resultatene at det tidligere kjente preparatet, utviser et merkbart langsommere oppløsningsmønster sammenlignet med de nye preparatene. Etter 90 minutter er i gjennomsnitt bare 60 % doksylamin og 67 % pyridoksin HCI løst. En lavere in vivo oppløsningsprofil indikerer en forsinket virkningsinntreden. De nye preparatene, som skissert i eksemplene 1 og 2, viser merkbart raskere virkningsinntredende oppløsningsprofiler som resulterer i en rask virkningsinntreden. De nye preparatene overvinner de fleste, om ikke alle, ulempene som er forbundet med det som er tidligere kjent.

Claims

1. Enterisk belagt pyridoksin HCI- og doksylaminsuksinat-preparat med rask virkningsinntreden,karakterisert vedat det omfatter et desintegreringsmiddel slik at de følgende oppløsningsprofilene blir tilfredsstilt når de måles i 1000 ml fosfatbuffer ved pH 6,8 og 37°C i et type 2 oppløsningsapparat ved 100 rpm: (a) minst ca. 40 % av de totale mengdene av hver av pyridoksin HCI og doksylaminsuksinat blir løst etter 30 minutters måling; (b) minst ca. 70 % av de totale mengdene av hver av pyridoksin HCI og doksylaminsuksinat blir løst etter 60 minutters målinger; (c) minst ca. 80 % av de totale mengdene av hvert av pyridoksin HCI og doksylaminsuksinat ble løst etter 90 minutters målinger; (d) minst ca. 90 % av de totale mengdene av hver av pyridoksin HCI og doksylaminsuksinat blir løst etter 120 minutters målinger.

2. Enterisk belagt pyridoksin HCI- og doksylaminsuksinat-preparat med rask virkningsinntreden ifølge krav 1,karakterisert vedat de følgende oppløsningskarakteristikker også er tilfredsstilt når de måles i 1000 ml fosfatbuffer ved pH 6,8 og 37°C i et type 2 oppløsningsapparat ved 100 rpm: (a) minst ca. 20 % av de totale mengdene av hver av pyridoksin HCI og doksylaminsuksinat er løst etter 15 minutters målinger; (b) minst ca. 60 % av de totale mengdene av hver av pyridoksin HCI og doksylaminsuksinat er løst etter 45 minutters målinger; (c) minst ca. 80 % av de totale mengdene av hver av pyridoksin HCI og doksylaminsuksinat er løst etter 75 minutters målinger.

3. Preparat med rask virkningsinntreden ifølge kravene 1 eller 2,karakterisert vedat minst ca. 40 % av de totale mengdene av hver av pyridoksin HCI og doksylaminsuksinat er løst innen 5 minutter når det måles i 1000 ml fosfatbuffer ved pH 6,8 og 37°C i et type 2 oppløsningsapparat ved 100 rpm.

4. Preparat med rask virkningsinntreden ifølge kravene 1 eller 2,karakterisert vednevnte preparat inneholder en kjerne som er belagt med minst et enterisk belegg, idet nevnte kjerne omfatter pyridoksin HCI, doksylaminsuksinat og følgende ikke aktive tilsetningsstoffer: en fyllmasse eller et bindemiddel, et desintegreringsmiddel, en smøreolje, et silika-strømningsmodifiserende middel og et stabiliseringsmiddel.

5. Preparat med rask virkningsinntreden ifølge krav 4,karakterisert vedat nevnte fyllmasse eller bindemiddel består av mikrokrystallinsk cellulose.

6. Preparat med rask virkningsinntreden ifølge krav 4,karakterisert vedat nevnte desintegreringsmiddel består av natriumcroscarmellose.

7. Preparat med rask virkningsinntreden ifølge krav 4,karakterisert vedat nevnte smøreolje består av magnesiumstearat.

8. Preparat med rask virkningsinntreden ifølge krav 4,karakterisert vedat nevnte silika-strømningsmodifiserende middel består av silisiumdioksid.

9. Preparat med rask virkningsinntreden ifølge krav 4,karakterisert vednevnte stabiliseringsmiddel består av magnesiumtrisilikat.

10. Preparat med rask virkningsinntreden ifølge kravene 1 eller 2,karakterisert vedat nevnte kjerne omfatter: (a) ca. 4-10 vekt-% av pyridoksin HCI; (b) ca. 4-10 vekt-% av doksylaminsuksinat; (c) ca. 40-80 vekt-% av mikrokrystallinsk cellulose; (d) ca. 10-30 vekt-% av magnesiumtirsilikat; (e) ca. 0,5-5 vekt-% av silisiumdioksid; (f) ca. 0,5-5 vekt-% av natriumcroscarmellose; og (g) ca. 0,5-5 vekt-% av magnesiumstearat.

11. Preparat med rask virkningsinntreden ifølge kravene 10,karakterisert vedat nevnte kjerne omfatter: (a) ca. 7 vekt-% av pyridoksin HCI; (b) ca. 7 vekt-% av doksylaminsuksinat; (c) ca. 62 vekt-% av mikrokrystallinsk cellulose; (d) ca. 18 vekt-% av magnesiumtirsilikat; (e) ca. 0,7 vekt-% av silisiumdioksid; (f) ca. 2,5 vekt-% av natriumcroscarmellose; og (g) ca. 2,8 vekt-% av magnesiumstearat.

12. Preparat med rask virkningsinntreden ifølge krav 4,karakterisert vedat nevnte minst ene enteriske belegg er vannbasert.

13. Preparat med rask virkningsinntreden ifølge krav 12,karakterisert vedat nevnte enteriske belegg består av et forseglingsbelegg som er påført på kjernen, et enterisk belegg per se som er påført på forseglingsbelegget og et estetisk topp-belegg som er påført på det enteriske belegget per se.

14. Anvendelse av preparatet med rask virkningsinntreden ifølge kravene 1 eller 2 for å fremstille et medikament for å lette og svekke symptomene av kvalme og oppkast hos et pattedyr.

15. Anvendelsen av preparatet med rask virkningsinntreden ifølge kravene 1 eller 2 for å fremstille et medikament for å lette og svekke symptomene på kvalme og oppkast under human graviditet.

16. Medikament for å lette symptomene assosiert med kvalme og oppkast,karakterisert vedat det omfatter preparatet ifølge krav 4.

17. Fremgangsmåte for å fremstille preparatet med rask virkningsinntreden ifølge krav 4,karakterisert vedat nevnte fremgangsmåte omfatter trinnene av: • å blande nevnte doksylaminsuksinat og nevnte silika-strømningsmodifiserende middel for å fremskaffe en forhåndsblanding; • blande nevnte forhåndsblanding med nevnte pyridoksin HCI for å oppnå en blanding av aktive ingredienser; • blande nevnte blanding av aktive ingredienser med nevnte gjenværende ikke-aktive tilsetningsstoffer, nemlig: en fyllmasse eller bindemiddel, et desintegreringsmiddel, en smøreolje, og et stabiliserende middel for å fremskaffe en sluttblanding; og • å tablettere og belegge nevnte sluttblanding.

18. Fremgangsmåte ifølge krav 17,karakterisert vedat nevnte tabletterings- og beleggingstrinn omfatter å komprimere nevnte sluttblanding til en tablettform, forseglingsbelegging av nevnte tablettform, etterfulgt av enterisk belegging, etterfulgt av fargebelegging.