JP4242763B2 - 速効性処方剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
技術分野
本発明は、共力作用を示す一対の活性成分であるコハク酸ドキシラミンと塩酸ピリドキシン（以後「ＤＳ−Ｐ」と略す）を含有する薬剤である速効性処方剤、好ましくは腸溶性被覆を有する錠剤である速効性処方剤に関する。ＤＳ−Ｐは悪心と嘔吐の治療に有用であり、特に妊娠中の悪心と嘔吐（以後「ＮＶＰ」と略す）に有用であるが、これに限定されるものではない。したがって、本発明は、ＤＳ−Ｐの適用が知られているすべての治療法および将来実施される治療法に関する。
【０００２】
従来技術
ＤＳ−Ｐの医薬用処方剤は公知である。現在カナダで市販されているディクレクチン（Diclectin）（Duchesnay Inc.製）という処方剤は、活性成分として塩酸ピリドキシンとコハク酸ドキシラミンを含有している。さらに、ディクレクチンは賦形剤として、ラクトース、微晶質セルロース、三ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素とステアリン酸マグネシウムを含有している。
【０００３】
ディクレクチンは、妊娠中の安全性について世界でもっとも研究のされている医薬品である。優れた安全特性を有することから、ディクレクチンはＮＶＰの治療に最も適した医薬品である。現処方剤はショ糖で被覆され、いくつかの欠点がある。そのうちの一つは、遅効性である。現処方剤では、活性成分が吸収される小腸において、２種の活性成分（塩酸ピリドキシンとコハク酸ドキシラミン）がほぼ完全に溶出するのに摂取から４時間以上かかる。ＮＶＰに苦しんでいる女性のように、緊急に症状を軽減したい患者にとっては、屡々この時間は長すぎると考えられる。
【０００４】
現処方剤の他の欠点は、患者のコンプライアンスに関するものである。ＮＶＰに苦しんでいる女性は、嗅覚過敏を屡々訴えており、これは様々なニオイや味が悪心や嘔吐を引き起こすことを意味する。現在の腸溶性被覆の製造に有機溶媒やフタレート類が使われていることと共に、現処方剤を被覆したショ糖のニオイや味も、この薬剤を摂取するのを妨げるほどに妊娠中の女性を悩ましている。
【０００５】
現在市販されている錠剤の大きさにも問題がある。ＮＶＰに苦しんでいる女性は、嚥下に屡々問題を持っているので、小さな錠剤は患者のコンプライアンスを改善する。さらに、小さな錠剤は大きな錠剤より無害に見え、患者は少量の薬剤を摂取しているとの印象をもつだろう。その結果、患者のコンプライアンスを顕著に増加するだろう。
【０００６】
最後に、現処方剤は乳糖を含有している。そのため、乳糖不耐症に苦しんでいる患者は摂取することができない。
【０００７】
したがって、従来技術の欠点を克服した、改良した速効性処方剤を、悪心と嘔吐に苦しんでいる患者に提供することが望ましい。
【０００８】
しかしながら、ＤＳ−Ｐは腸溶性被覆を有する錠剤として経口摂取されるので、新規な経口処方剤は胃を無傷で通過しなければならないし、錠剤が意図する到着点、即ち腸、に到達した時点で直ちに２種の活性成分を放出しなければならない。
【０００９】
本発明で解決しなければならなかった主な課題は、共力作用を示す一対の活性成分を速効性処方として投与すると共に、従来技術の欠点を克服した剤形を提供することである。一つの活性成分の溶出が他の活性成分の溶出を妨害しないように、２種の活性成分が類似した溶出曲線を示す処方剤を提供することが重要だった。このことは２種の活性成分による共力的な治療効果の見地からも重要であった。
【００１０】
発明の概要
まとめると、本発明は、ＤＳ−Ｐを包含する新規な水性腸溶性被覆された処方剤であり、その溶出特性は速効性処方剤であることを示している。
【００１１】
更に本発明は、活性成分の速効性を示す特定のインビトロ溶出特性を有する医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、簡単に且つ繰り返し製造するのに適している。
【００１２】
本発明の更なる利用可能性は、以下の詳細な説明から明らかとなる。しかしながら、本発明の精神とその範囲に含まれる様々な改変や改良は当業者にとって明らであることから、この詳細な説明は本発明の好ましい態様を例示しているにすぎない。
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明の他の目的およびその特徴は、本発明の好ましい態様を例示するための、以下の詳細な説明から理解することができる。
【００１４】
広い意味において、本発明は、塩酸ピリドキシンとコハク酸ドキシラミンを含有する速効性処方剤を提供する。
【００１５】
本発明の処方剤は、医学や獣医学の分野において、悪心および／または嘔吐の症状が薬物の介入を必要とする時に使用することができる。本発明の処方剤は治療目的に使用することを意図していることから、処方剤やその構成成分は薬学的に許容されるものでなければならない。好ましい処方剤は錠剤、丸剤またはカプセルにつめたビーズまたは溶液等の経口用剤形である。最も好ましい処方剤は錠剤である。本発明の錠剤は、胃を無傷で通過できることが好ましい。この特徴について試験するために、本発明の錠剤を代用胃液「ＳＧＦ」中で少なくとも１時間崩壊に耐えるか否かを試験した。
【００１６】
本発明によれば、処方剤は、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液１０００ｍｌ中で、３７℃において、２型溶出試験装置を用いて毎分１００回転の条件下の溶出特性は、好ましくは高速液体クロマトグラフィで測定した時に、下記の溶出特性を満足する。
（ａ）試験開始から３０分後の時点で、塩酸ピリドキシンとコハク酸ドキシラミンのそれぞれの全量の少なくとも約４０％が溶出する；
（ｂ）試験開始から６０分後の時点で、塩酸ピリドキシンとコハク酸ドキシラミンのそれぞれの全量の少なくとも約７０％が溶出する；
（ｃ）試験開始から９０分後の時点で、塩酸ピリドキシンとコハク酸ドキシラミンのそれぞれの全量の少なくとも約８０％が溶出する；
（ｄ）試験開始から１２０分後の時点で、塩酸ピリドキシンとコハク酸ドキシラミンのそれぞれの全量の少なくとも約９０％が溶出する。
【００１７】
本発明において、溶出特性に関するいずれの記載も、放出された塩酸ピリドキシンとコハク酸ドキシラミンの量を、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液１０００ｍｌ中で、３７℃において、合衆国薬局方（United States Pharmacopoeia）収載の２型溶出試験装置を用いて毎分１００回転の条件下で、好ましくは高速液体クロマトグラフィで測定した溶出試験の結果に基づくものである。
【００１８】
本願明細書および請求項で用いる「腸溶性被覆」とは、1つまたは複数の層からなる被覆であって、ヒト胃液中で崩壊に耐えられるが、ヒト腸液中で崩壊する被覆のみならず、更に、ヒト胃液中で非常にゆっくりと崩壊するが、ヒト腸液中では速やかに崩壊する被覆を意味する。広義において、「腸溶性被覆」は、たとえば真性腸溶性被覆の上に施されるいかなる仕上げの化粧被覆のみならず、真性腸溶性被覆より以前に錠剤の圧縮成形された芯の上に施されるいかなるシール被覆も包含する。
【００１９】
最も好ましい態様において、本発明の処方剤は水性腸溶性被覆で被覆された芯を含有している。この芯は、活性成分である塩酸ピリドキシンとコハク酸ドキシラミンと共に、非活性成分である増量剤（filler）または結合剤、崩壊剤、滑沢剤、シリカフローコンディショナー（silica flow conditioner）および安定剤を包含する。
【００２０】
増量剤または結合剤の例には、アラビアゴム、アルギン酸、リン酸水素カルシウム（二塩基性）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン、デキストレート類（dextrates）、ショ糖、タイロース（tylose）、予備ゼラチン化デンプン（pregelatinized starch）、硫酸カルシウム、アミロース、グリシン、ベントナイト、マルトース、ソルビトール、エチルセルロース、リン酸水素二ナトリウム、ピロ亜硫酸二ナトリウム、ポリビニルアルコール、ゼラチン、ブドウ糖、グアーガム（guar gum）、液体ブドウ糖（liquid glucose）、コンプレッシブル糖（compressible sugar）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（magnesium aluminum silicate）、マルトデキストリン、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート類、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、トラガカント (tragacanth) 、微晶質セルロース (microcrystalline cellulose)、デンプンおよびゼインが含まれる。最も好ましい増量剤または結合剤は、微晶質セルロースである。
【００２１】
崩壊剤の例には、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース（低置換度）、微晶質セルロース、セルロース粉末、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム（sodium croscarmellose）、クロスポビドン（crospovidone）、メチルセルロ−ス、ポラクリリンカリウム（polacrilin potassium）、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、スターチグリコール酸ナトリウム（sodium starch glycolate）、デンプン、ピロ亜硫酸二ナトリウム、エダタミル二ナトリウム（disodium edathamil）、エデト酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）、架橋ポリビニルピロリジン類（crosslinked polyvinylpyrollidines）、予備ゼラチン化デンプン、カルボキシメチルデンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム（sodium carboxymethyl starch）および微晶質セルロースが含まれる。最も好ましい崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム（sodium crosscarmelose）である。
【００２２】
滑沢剤の例には、ステアリン酸カルシウム、キャノーラ油、パルミチン酸ステアリン酸グリセリン（glyceryl palmitostearate）、Ｉ型水素添加植物油（hydrogenated vegetable oil (type I)）、酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポロクサマー（poloxamer）、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸フマル酸ナトリウム（sodium stearate fumarate）、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸グリセリン、ラウリル硫酸マグネシウム、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム／酢酸ナトリウム（混合物)およびＤＬ ロイシンが含まれる。最も好ましい滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００２３】
シリカフローコンディショナーの例には、コロイド状二酸化ケイ素およびケイ酸アルミニウムマグネシウムが含まれる。最も好ましいシリカフローコンディショナーは、コロイド状二酸化ケイ素である。
【００２４】
安定剤の例には、アラビアゴム、アルブミン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、ベントナイト、リン酸水素カルシウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、シクロデキストリン類、モノステアリン酸グリセリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、三ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、プロピレングリコール、アルギン酸プロピレングリコールエステル、アルギン酸ナトリウム、カルナウバ蝋、キサンタンガム（xanthan gum）、デンプン、ステアレート（類）、ステアリン酸、ステアリン酸モノグリセリドおよびステアリルアルコールが含まれる。最も好ましい安定剤は、三ケイ酸マグネシウムである。
【００２５】
本発明の好ましい態様において、新規な速効性ディクレクチン処方剤の芯は、以下の成分を包含する：約４〜１０重量％、最も好ましくは約７重量％の塩酸ピリドキシン；約４〜１０重量％、最も好ましくは約７重量％のコハク酸ドキシラミン；約４０〜８０重量％、最も好ましくは約６２重量％の微晶質セルロース；約１０〜３０重量％、最も好ましくは約１８重量％の三ケイ酸マグネシウム；約０．５〜５重量％、最も好ましくは約１重量％の二酸化ケイ素；約０．５〜５重量％、最も好ましくは約３重量％のクロスカルメロースナトリウム；そして約０．５〜５重量％、最も好ましくは約３重量％のステアリン酸マグネシウム。
【００２６】
実施例１
１４５ｍｇの、ディクレクチン速効性処方剤の芯用の処方の一例を以下に示す。
【００２７】
【表１】
【００２８】
上記の成分からなる芯に対して、処方剤を比較的無傷で胃を通過させ、且つ腸で速やかに溶出させる水性腸溶性被覆剤を用いて、腸溶性被覆を施す。
【００２９】
被覆には、下記の被覆処方剤を採用する。
【００３０】
【表２】
【００３１】
シール被覆の目的は、腸溶性被覆のために平滑な表面を提供し、それにより腸溶性被覆のむらを生じる芯表面の盛り上がり、窪みまたは裂け目を防ぐことである。
【００３２】
溶出データ
上記した速効性処方剤は、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液１０００ｍｌ中で、３７℃において、２型溶出試験装置を用いて毎分１００回転の条件下で測定した時、下記の表３のインビトロ溶出特性を示した。数値は、試験開始時に速効性処方剤に含まれていた活性成分の量に対する溶出した活性成分の量の百分率である。
【００３３】
【表３】
【００３４】
ラン１〜３に見られる、５分後の時点の極端に低い溶出率は、５分間では芯をなす処方剤が崩壊しなかったためであると説明できる。
【００３５】
製造方法の例
本発明の処方剤を、上記の表１に示した成分を使用して調製した。コハク酸ドキシラミンと国民医薬品集（NF）収載の二酸化ケイ素を、２立方フィートのＶ形ブレンダー（V-Blender）に混合してプレブレンドを得る。得られたプレブレンドを４０メッシュの篩付きのクアドロ社（Quadro Co）製粉砕機モデル１９６Ｓにより粉砕する。
【００３６】
塩酸ピリドキシンも４０メッシュの篩付きのクアドロ社製粉砕機モデル１９６Ｓにより粉砕する。その後、粉砕した塩酸ピリドキシンを、ドキシラミンと国民医薬品集収載の二酸化ケイ素とのプレブレンドと混合した。
【００３７】
微晶質セルロースは粉砕し、４０メッシュの篩にかけ、次に大まかに二等分する。微晶質セルロースの半分を６５０Ｌのガレイビン（650L Gallay Bin）中で上記で製造した２種の活性成分を含むプレブレンドと合せ、そこに微晶質セルロースの残りの半分を加える。ガレイビンに充填した成分を混合してブレンドを得、そこに三ケイ酸マグネシウムとクロスカルメロースを加えて新たに得られた混合物を更に混合した。最後にステアリン酸マグネシウムを加えてさらに混合して最終ブレンドを得、芯用の処方剤の調製を終える。
【００３８】
最終ブレンドを錠剤形状に圧縮成形し、ついでシール被覆、市販の水性腸溶性被覆剤を用いた腸溶性被覆、および美粧のための表層被覆を施す。製造工程の全体を図２に示す。
【００３９】
表２の成分を使用する全ての被覆工程、すなわち芯を被覆するシール被覆、腸溶性被覆およびオパドライ ホワイトによる被覆（着色被覆）は、いずれも蠕動ポンプを装備したベクターハイTM 被覆用パン（Vector HiTM coater pan）で有利に実施することができる。
【００４０】
実施例２
１４６ｍｇの、ディクレクチン速効性処方剤の芯用の処方の他の例を以下に示す。芯用の処方剤は、上記実施例１と同様に製造した。この例は、本発明の処方剤の速効性が、異なる賦形剤のグループによっても得られることを示している。
【００４１】
【表４】
【００４２】
被覆には、下記の被覆用処方剤を採用する。
【００４３】
【表５】
【００４４】
実施例２の速効性処方剤は、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液１０００ｍｌ中で、３７℃において、２型溶出試験装置を用いて毎分１００回転の条件下で測定した時、下記の表６のインビトロ溶出特性を示した。数値は、試験開始時に速効性処方剤に含まれていた活性成分の量に対する溶出した活性成分の量の百分率である。
【００４５】
【表６】
【００４６】
これらの結果から、新規な処方剤は、溶出特性に示される速効性を有することが判明した。塩酸ピリドキシンは、試験開始から１２０分以内に平均溶出率が９０％を超える。同様に、コハク酸ドキシラミンも、試験開始から１２０分以内にその平均溶出率が９０％を超える。
【００４７】
実施例３（従来技術の処方剤を使用した比較例）
以下に示したのは、従来技術のディクレクチン処方剤の一例である。１錠が１４６．２ｍｇの錠剤が提供される。この例の処方剤は、本発明の処方剤と比べてその溶出特性が著しく遅効性であることがわかる。
【００４８】
【表７】
【００４９】
被覆には、下記の被覆用処方剤を採用する。
【００５０】
【表８】
【００５１】
実施例３に示した、現在使用されている処方剤は、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液１０００ｍｌ中で、３７℃において、２型溶出試験装置を用いて毎分１００回転の条件下で測定した時、下記の表９のインビトロ溶出特性を示した。数値は、試験開始時に速効性処方剤に含まれていた活性成分の量に対する溶出した活性成分の量の百分率である。
【００５２】
【表９】
【００５３】
これらの結果から、従来の処方剤は、本発明の新規な処方剤と比らべて著しく遅効性の溶出パターンを示している。実際、９０分後の時点で平均してドキシラミンは６０％、塩酸ピリドキシンは６７％しか溶出していない。緩慢なインビトロ溶出特性は遅効性であることを表している。実施例１と２で示したように、新規な処方剤は著しく速効性の溶出特性を示しており、これは速効性作用をもたらす。新規な処方剤は従来技術に伴う欠点のすべてではないにしても、その多くを克服している。
【００５４】
本願明細書において用いた用語と説明は、本発明の好ましい態様を例示しているにすぎず、当業者が本発明を実施するにあたり可能と考える多くの変更を限定するものではない。現に公知であるか否かにかかわらず、本発明の機能に直接影響をもたらすことのない本発明のすべての変形もまた、本願の請求の範囲によって包含されるものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、本発明の速効性処方剤二例の溶出特性を、従来技術の処方剤の溶出特性と比較した図である。はじめに示した速効性処方剤の溶出特性（実施例１）では、２種の活性成分は４５分以内にほぼ１００％が放出された。２番目に示した速効性処方剤の溶出特性（実施例２）でも、２種の活性成分は１２０分以内に約９５％が放出された。最後に比較のために示した、現在入手可能な処方剤の溶出特性（従来技術）では、２４０分以内に約１００％の塩酸ピリドキシンと約９０％のコハク酸ドキシラミンが放出された。
【図２】 図２は、本発明の好ましい処方剤を製造するための、好ましい製造方法の概略を示すフローチャートである。
技術分野
本発明は、共力作用を示す一対の活性成分であるコハク酸ドキシラミンと塩酸ピリドキシン（以後「ＤＳ−Ｐ」と略す）を含有する薬剤である速効性処方剤、好ましくは腸溶性被覆を有する錠剤である速効性処方剤に関する。ＤＳ−Ｐは悪心と嘔吐の治療に有用であり、特に妊娠中の悪心と嘔吐（以後「ＮＶＰ」と略す）に有用であるが、これに限定されるものではない。したがって、本発明は、ＤＳ−Ｐの適用が知られているすべての治療法および将来実施される治療法に関する。
【０００２】
従来技術
ＤＳ−Ｐの医薬用処方剤は公知である。現在カナダで市販されているディクレクチン（Diclectin）（Duchesnay Inc.製）という処方剤は、活性成分として塩酸ピリドキシンとコハク酸ドキシラミンを含有している。さらに、ディクレクチンは賦形剤として、ラクトース、微晶質セルロース、三ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素とステアリン酸マグネシウムを含有している。
【０００３】
ディクレクチンは、妊娠中の安全性について世界でもっとも研究のされている医薬品である。優れた安全特性を有することから、ディクレクチンはＮＶＰの治療に最も適した医薬品である。現処方剤はショ糖で被覆され、いくつかの欠点がある。そのうちの一つは、遅効性である。現処方剤では、活性成分が吸収される小腸において、２種の活性成分（塩酸ピリドキシンとコハク酸ドキシラミン）がほぼ完全に溶出するのに摂取から４時間以上かかる。ＮＶＰに苦しんでいる女性のように、緊急に症状を軽減したい患者にとっては、屡々この時間は長すぎると考えられる。
【０００４】
現処方剤の他の欠点は、患者のコンプライアンスに関するものである。ＮＶＰに苦しんでいる女性は、嗅覚過敏を屡々訴えており、これは様々なニオイや味が悪心や嘔吐を引き起こすことを意味する。現在の腸溶性被覆の製造に有機溶媒やフタレート類が使われていることと共に、現処方剤を被覆したショ糖のニオイや味も、この薬剤を摂取するのを妨げるほどに妊娠中の女性を悩ましている。
【０００５】
現在市販されている錠剤の大きさにも問題がある。ＮＶＰに苦しんでいる女性は、嚥下に屡々問題を持っているので、小さな錠剤は患者のコンプライアンスを改善する。さらに、小さな錠剤は大きな錠剤より無害に見え、患者は少量の薬剤を摂取しているとの印象をもつだろう。その結果、患者のコンプライアンスを顕著に増加するだろう。
【０００６】
最後に、現処方剤は乳糖を含有している。そのため、乳糖不耐症に苦しんでいる患者は摂取することができない。
【０００７】
したがって、従来技術の欠点を克服した、改良した速効性処方剤を、悪心と嘔吐に苦しんでいる患者に提供することが望ましい。
【０００８】
しかしながら、ＤＳ−Ｐは腸溶性被覆を有する錠剤として経口摂取されるので、新規な経口処方剤は胃を無傷で通過しなければならないし、錠剤が意図する到着点、即ち腸、に到達した時点で直ちに２種の活性成分を放出しなければならない。
【０００９】
本発明で解決しなければならなかった主な課題は、共力作用を示す一対の活性成分を速効性処方として投与すると共に、従来技術の欠点を克服した剤形を提供することである。一つの活性成分の溶出が他の活性成分の溶出を妨害しないように、２種の活性成分が類似した溶出曲線を示す処方剤を提供することが重要だった。このことは２種の活性成分による共力的な治療効果の見地からも重要であった。
【００１０】
発明の概要
まとめると、本発明は、ＤＳ−Ｐを包含する新規な水性腸溶性被覆された処方剤であり、その溶出特性は速効性処方剤であることを示している。
【００１１】
更に本発明は、活性成分の速効性を示す特定のインビトロ溶出特性を有する医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、簡単に且つ繰り返し製造するのに適している。
【００１２】
本発明の更なる利用可能性は、以下の詳細な説明から明らかとなる。しかしながら、本発明の精神とその範囲に含まれる様々な改変や改良は当業者にとって明らであることから、この詳細な説明は本発明の好ましい態様を例示しているにすぎない。
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明の他の目的およびその特徴は、本発明の好ましい態様を例示するための、以下の詳細な説明から理解することができる。
【００１４】
広い意味において、本発明は、塩酸ピリドキシンとコハク酸ドキシラミンを含有する速効性処方剤を提供する。
【００１５】
本発明の処方剤は、医学や獣医学の分野において、悪心および／または嘔吐の症状が薬物の介入を必要とする時に使用することができる。本発明の処方剤は治療目的に使用することを意図していることから、処方剤やその構成成分は薬学的に許容されるものでなければならない。好ましい処方剤は錠剤、丸剤またはカプセルにつめたビーズまたは溶液等の経口用剤形である。最も好ましい処方剤は錠剤である。本発明の錠剤は、胃を無傷で通過できることが好ましい。この特徴について試験するために、本発明の錠剤を代用胃液「ＳＧＦ」中で少なくとも１時間崩壊に耐えるか否かを試験した。
【００１６】
本発明によれば、処方剤は、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液１０００ｍｌ中で、３７℃において、２型溶出試験装置を用いて毎分１００回転の条件下の溶出特性は、好ましくは高速液体クロマトグラフィで測定した時に、下記の溶出特性を満足する。
（ａ）試験開始から３０分後の時点で、塩酸ピリドキシンとコハク酸ドキシラミンのそれぞれの全量の少なくとも約４０％が溶出する；
（ｂ）試験開始から６０分後の時点で、塩酸ピリドキシンとコハク酸ドキシラミンのそれぞれの全量の少なくとも約７０％が溶出する；
（ｃ）試験開始から９０分後の時点で、塩酸ピリドキシンとコハク酸ドキシラミンのそれぞれの全量の少なくとも約８０％が溶出する；
（ｄ）試験開始から１２０分後の時点で、塩酸ピリドキシンとコハク酸ドキシラミンのそれぞれの全量の少なくとも約９０％が溶出する。
【００１７】
本発明において、溶出特性に関するいずれの記載も、放出された塩酸ピリドキシンとコハク酸ドキシラミンの量を、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液１０００ｍｌ中で、３７℃において、合衆国薬局方（United States Pharmacopoeia）収載の２型溶出試験装置を用いて毎分１００回転の条件下で、好ましくは高速液体クロマトグラフィで測定した溶出試験の結果に基づくものである。
【００１８】
本願明細書および請求項で用いる「腸溶性被覆」とは、1つまたは複数の層からなる被覆であって、ヒト胃液中で崩壊に耐えられるが、ヒト腸液中で崩壊する被覆のみならず、更に、ヒト胃液中で非常にゆっくりと崩壊するが、ヒト腸液中では速やかに崩壊する被覆を意味する。広義において、「腸溶性被覆」は、たとえば真性腸溶性被覆の上に施されるいかなる仕上げの化粧被覆のみならず、真性腸溶性被覆より以前に錠剤の圧縮成形された芯の上に施されるいかなるシール被覆も包含する。
【００１９】
最も好ましい態様において、本発明の処方剤は水性腸溶性被覆で被覆された芯を含有している。この芯は、活性成分である塩酸ピリドキシンとコハク酸ドキシラミンと共に、非活性成分である増量剤（filler）または結合剤、崩壊剤、滑沢剤、シリカフローコンディショナー（silica flow conditioner）および安定剤を包含する。
【００２０】
増量剤または結合剤の例には、アラビアゴム、アルギン酸、リン酸水素カルシウム（二塩基性）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン、デキストレート類（dextrates）、ショ糖、タイロース（tylose）、予備ゼラチン化デンプン（pregelatinized starch）、硫酸カルシウム、アミロース、グリシン、ベントナイト、マルトース、ソルビトール、エチルセルロース、リン酸水素二ナトリウム、ピロ亜硫酸二ナトリウム、ポリビニルアルコール、ゼラチン、ブドウ糖、グアーガム（guar gum）、液体ブドウ糖（liquid glucose）、コンプレッシブル糖（compressible sugar）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（magnesium aluminum silicate）、マルトデキストリン、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート類、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、トラガカント (tragacanth) 、微晶質セルロース (microcrystalline cellulose)、デンプンおよびゼインが含まれる。最も好ましい増量剤または結合剤は、微晶質セルロースである。
【００２１】
崩壊剤の例には、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース（低置換度）、微晶質セルロース、セルロース粉末、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム（sodium croscarmellose）、クロスポビドン（crospovidone）、メチルセルロ−ス、ポラクリリンカリウム（polacrilin potassium）、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、スターチグリコール酸ナトリウム（sodium starch glycolate）、デンプン、ピロ亜硫酸二ナトリウム、エダタミル二ナトリウム（disodium edathamil）、エデト酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）、架橋ポリビニルピロリジン類（crosslinked polyvinylpyrollidines）、予備ゼラチン化デンプン、カルボキシメチルデンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム（sodium carboxymethyl starch）および微晶質セルロースが含まれる。最も好ましい崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム（sodium crosscarmelose）である。
【００２２】
滑沢剤の例には、ステアリン酸カルシウム、キャノーラ油、パルミチン酸ステアリン酸グリセリン（glyceryl palmitostearate）、Ｉ型水素添加植物油（hydrogenated vegetable oil (type I)）、酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポロクサマー（poloxamer）、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸フマル酸ナトリウム（sodium stearate fumarate）、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸グリセリン、ラウリル硫酸マグネシウム、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム／酢酸ナトリウム（混合物)およびＤＬ ロイシンが含まれる。最も好ましい滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００２３】
シリカフローコンディショナーの例には、コロイド状二酸化ケイ素およびケイ酸アルミニウムマグネシウムが含まれる。最も好ましいシリカフローコンディショナーは、コロイド状二酸化ケイ素である。
【００２４】
安定剤の例には、アラビアゴム、アルブミン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、ベントナイト、リン酸水素カルシウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、シクロデキストリン類、モノステアリン酸グリセリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、三ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、プロピレングリコール、アルギン酸プロピレングリコールエステル、アルギン酸ナトリウム、カルナウバ蝋、キサンタンガム（xanthan gum）、デンプン、ステアレート（類）、ステアリン酸、ステアリン酸モノグリセリドおよびステアリルアルコールが含まれる。最も好ましい安定剤は、三ケイ酸マグネシウムである。
【００２５】
本発明の好ましい態様において、新規な速効性ディクレクチン処方剤の芯は、以下の成分を包含する：約４〜１０重量％、最も好ましくは約７重量％の塩酸ピリドキシン；約４〜１０重量％、最も好ましくは約７重量％のコハク酸ドキシラミン；約４０〜８０重量％、最も好ましくは約６２重量％の微晶質セルロース；約１０〜３０重量％、最も好ましくは約１８重量％の三ケイ酸マグネシウム；約０．５〜５重量％、最も好ましくは約１重量％の二酸化ケイ素；約０．５〜５重量％、最も好ましくは約３重量％のクロスカルメロースナトリウム；そして約０．５〜５重量％、最も好ましくは約３重量％のステアリン酸マグネシウム。
【００２６】
実施例１
１４５ｍｇの、ディクレクチン速効性処方剤の芯用の処方の一例を以下に示す。
【００２７】
【表１】
上記の成分からなる芯に対して、処方剤を比較的無傷で胃を通過させ、且つ腸で速やかに溶出させる水性腸溶性被覆剤を用いて、腸溶性被覆を施す。
【００２９】
被覆には、下記の被覆処方剤を採用する。
【００３０】
【表２】
シール被覆の目的は、腸溶性被覆のために平滑な表面を提供し、それにより腸溶性被覆のむらを生じる芯表面の盛り上がり、窪みまたは裂け目を防ぐことである。
【００３２】
溶出データ
上記した速効性処方剤は、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液１０００ｍｌ中で、３７℃において、２型溶出試験装置を用いて毎分１００回転の条件下で測定した時、下記の表３のインビトロ溶出特性を示した。数値は、試験開始時に速効性処方剤に含まれていた活性成分の量に対する溶出した活性成分の量の百分率である。
【００３３】
【表３】
ラン１〜３に見られる、５分後の時点の極端に低い溶出率は、５分間では芯をなす処方剤が崩壊しなかったためであると説明できる。
【００３５】
製造方法の例
本発明の処方剤を、上記の表１に示した成分を使用して調製した。コハク酸ドキシラミンと国民医薬品集（NF）収載の二酸化ケイ素を、２立方フィートのＶ形ブレンダー（V-Blender）に混合してプレブレンドを得る。得られたプレブレンドを４０メッシュの篩付きのクアドロ社（Quadro Co）製粉砕機モデル１９６Ｓにより粉砕する。
【００３６】
塩酸ピリドキシンも４０メッシュの篩付きのクアドロ社製粉砕機モデル１９６Ｓにより粉砕する。その後、粉砕した塩酸ピリドキシンを、ドキシラミンと国民医薬品集収載の二酸化ケイ素とのプレブレンドと混合した。
【００３７】
微晶質セルロースは粉砕し、４０メッシュの篩にかけ、次に大まかに二等分する。微晶質セルロースの半分を６５０Ｌのガレイビン（650L Gallay Bin）中で上記で製造した２種の活性成分を含むプレブレンドと合せ、そこに微晶質セルロースの残りの半分を加える。ガレイビンに充填した成分を混合してブレンドを得、そこに三ケイ酸マグネシウムとクロスカルメロースを加えて新たに得られた混合物を更に混合した。最後にステアリン酸マグネシウムを加えてさらに混合して最終ブレンドを得、芯用の処方剤の調製を終える。
【００３８】
最終ブレンドを錠剤形状に圧縮成形し、ついでシール被覆、市販の水性腸溶性被覆剤を用いた腸溶性被覆、および美粧のための表層被覆を施す。製造工程の全体を図２に示す。
【００３９】
表２の成分を使用する全ての被覆工程、すなわち芯を被覆するシール被覆、腸溶性被覆およびオパドライ ホワイトによる被覆（着色被覆）は、いずれも蠕動ポンプを装備したベクターハイTM 被覆用パン（Vector HiTM coater pan）で有利に実施することができる。
【００４０】
実施例２
１４６ｍｇの、ディクレクチン速効性処方剤の芯用の処方の他の例を以下に示す。芯用の処方剤は、上記実施例１と同様に製造した。この例は、本発明の処方剤の速効性が、異なる賦形剤のグループによっても得られることを示している。
【００４１】
【表４】
被覆には、下記の被覆用処方剤を採用する。
【００４３】
【表５】
実施例２の速効性処方剤は、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液１０００ｍｌ中で、３７℃において、２型溶出試験装置を用いて毎分１００回転の条件下で測定した時、下記の表６のインビトロ溶出特性を示した。数値は、試験開始時に速効性処方剤に含まれていた活性成分の量に対する溶出した活性成分の量の百分率である。
【００４５】
【表６】
これらの結果から、新規な処方剤は、溶出特性に示される速効性を有することが判明した。塩酸ピリドキシンは、試験開始から１２０分以内に平均溶出率が９０％を超える。同様に、コハク酸ドキシラミンも、試験開始から１２０分以内にその平均溶出率が９０％を超える。
【００４７】
実施例３（従来技術の処方剤を使用した比較例）
以下に示したのは、従来技術のディクレクチン処方剤の一例である。１錠が１４６．２ｍｇの錠剤が提供される。この例の処方剤は、本発明の処方剤と比べてその溶出特性が著しく遅効性であることがわかる。
【００４８】
【表７】
被覆には、下記の被覆用処方剤を採用する。
【００５０】
【表８】
実施例３に示した、現在使用されている処方剤は、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液１０００ｍｌ中で、３７℃において、２型溶出試験装置を用いて毎分１００回転の条件下で測定した時、下記の表９のインビトロ溶出特性を示した。数値は、試験開始時に速効性処方剤に含まれていた活性成分の量に対する溶出した活性成分の量の百分率である。
【００５２】
【表９】
これらの結果から、従来の処方剤は、本発明の新規な処方剤と比らべて著しく遅効性の溶出パターンを示している。実際、９０分後の時点で平均してドキシラミンは６０％、塩酸ピリドキシンは６７％しか溶出していない。緩慢なインビトロ溶出特性は遅効性であることを表している。実施例１と２で示したように、新規な処方剤は著しく速効性の溶出特性を示しており、これは速効性作用をもたらす。新規な処方剤は従来技術に伴う欠点のすべてではないにしても、その多くを克服している。
【００５４】
本願明細書において用いた用語と説明は、本発明の好ましい態様を例示しているにすぎず、当業者が本発明を実施するにあたり可能と考える多くの変更を限定するものではない。現に公知であるか否かにかかわらず、本発明の機能に直接影響をもたらすことのない本発明のすべての変形もまた、本願の請求の範囲によって包含されるものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、本発明の速効性処方剤二例の溶出特性を、従来技術の処方剤の溶出特性と比較した図である。はじめに示した速効性処方剤の溶出特性（実施例１）では、２種の活性成分は４５分以内にほぼ１００％が放出された。２番目に示した速効性処方剤の溶出特性（実施例２）でも、２種の活性成分は１２０分以内に約９５％が放出された。最後に比較のために示した、現在入手可能な処方剤の溶出特性（従来技術）では、２４０分以内に約１００％の塩酸ピリドキシンと約９０％のコハク酸ドキシラミンが放出された。
【図２】 図２は、本発明の好ましい処方剤を製造するための、好ましい製造方法の概略を示すフローチャートである。
Claims (13)
- 少なくとも１層からなる腸溶性被覆を有する芯を有する腸内速効性経口投与用薬剤であって、該芯は活性成分としての塩酸ピリドキシンとコハク酸ドキシラミン、及び崩壊剤を含有して下記（ｉ）〜（ｖｉ）を包含し、該腸内速効性経口投与用薬剤はｐＨ６．８のリン酸緩衝液１０００ｍｌ中で、３７℃において、２型溶出試験装置を用いて毎分１００回転の条件下で測定した時に、下記（ａ）〜（ｄ）の溶出特性を満足することを特徴とする腸内速効性経口投与用薬剤。
（ａ）試験開始から３０分後の時点で、塩酸ピリドキシンとコハク酸ドキシラミンのそれぞれの全量の少なくとも４０％が溶出する；
（ｂ）試験開始から６０分後の時点で、塩酸ピリドキシンとコハク酸ドキシラミンのそれぞれの全量の少なくとも７０％が溶出する；
（ｃ）試験開始から９０分後の時点で、塩酸ピリドキシンとコハク酸ドキシラミンのそれぞれの全量の少なくとも８０％が溶出する；
（ｄ）試験開始から１２０分後の時点で、塩酸ピリドキシンとコハク酸ドキシラミンのそれぞれの全量の少なくとも９０％が溶出する。
（ｉ） ４〜１０重量％の塩酸ピリドキシン；
（ｉｉ） ４〜１０重量％のコハク酸ドキシラミン；
（ｉｉｉ） ４０〜８０重量％の微晶質セルロース；
（ｉｖ） ０．５〜５重量％の二酸化ケイ素；
（ｖ） ０．５〜５重量％のクロスカルメロースナトリウム；そして
（ｖｉ） ０．５〜５重量％のステアリン酸マグネシウム。 - ｐＨ６．８のリン酸緩衝液１０００ｍｌ中で、３７℃において、２型溶出試験装置を用いて毎分１００回転の条件下で測定した時に、下記（ａ）〜（ｃ）の溶出特性も満足することを特徴とする請求項１に記載の腸内速効性経口投与用薬剤。
（ａ）試験開始から１５分後の時点で、塩酸ピリドキシンとコハク酸ドキシラミンのそれぞれの全量の少なくとも２０％が溶出する；
（ｂ）試験開始から４５分後の時点で、塩酸ピリドキシンとコハク酸ドキシラミンのそれぞれの全量の少なくとも６０％が溶出する；
（ｃ）試験開始から７５分後の時点で、塩酸ピリドキシンとコハク酸ドキシラミンのそれぞれの全量の少なくとも８０％が溶出する。 - ｐＨ６．８のリン酸緩衝液１０００ｍｌ中で、３７℃において、２型溶出試験装置を用いて毎分１００回転の条件下で測定した時に、試験開始から５分以内に、塩酸ピリドキシンとコハク酸ドキシラミンのそれぞれの全量の少なくとも４０％が溶出することを特徴とする請求項１または２に記載の腸内速効性経口投与用薬剤。
- 該芯が下記（ｉ）〜（ｖｉｉ）を包含することを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の腸内速効性経口投与用薬剤。
（ｉ） ７重量％の塩酸ピリドキシン；
（ｉｉ） ７重量％のコハク酸ドキシラミン；
（ｉｉｉ） ６２重量％の微晶質セルロース；
（ｉｖ） １８重量％の三ケイ酸マグネシウム；
（ｖ） ０．７重量％の二酸化ケイ素；
（ｖｉ） ２．５重量％のクロスカルメロースナトリウム；そして
（ｖｉｉ） ２．８重量％のステアリン酸マグネシウム。 - 該少なくとも１層からなる腸溶性被覆が水性原料から形成されることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の腸内速効性経口投与用薬剤。
- 該少なくとも１層からなる腸溶性被覆が、芯を被覆するシール被覆、該シール被覆を被覆する真性腸溶性被覆、および該真性腸溶性被覆を被覆する化粧被覆から構成されてなることを特徴とする請求項５に記載の腸内速効性経口投与用薬剤。
- 哺乳動物の悪心と嘔吐の症状緩和用処方剤である請求項１〜６のいずれかに記載の腸内速効性経口投与用薬剤。
- ヒトの妊娠中の悪心と嘔吐の症状緩和用処方剤である請求項１〜６のいずれかに記載の腸内速効性経口投与用薬剤。
- 請求項１〜６のいずれかの薬剤から構成されてなる、悪心と嘔吐を伴う症状を緩和するための薬剤。
- 請求項４の腸内速効性経口投与用薬剤を製造するための方法であって、下記の工程を包含することを特徴とする方法。
・コハク酸ドキシラミンと二酸化ケイ素を混合して、プレブレンドを得；
・該プレブレンドと塩酸ピリドキシンを混合して、活性成分ブレンドを得；
・該活性成分ブレンドと微晶質セルロース、三ケイ酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウムとステアリン酸マグネシウムを混合し、最終ブレンドを得；そして
・該最終ブレンドを打錠し、被覆する。 - 最後に行う打錠と被覆の工程が、該最終ブレンドを錠剤形状に圧縮成形し、得られる錠剤形状物にシール被覆を施し、次いで腸溶性被覆を施し、更に着色被覆を施すことを包含する、請求項１０に記載の方法。
- 少なくとも１層からなる腸溶性被覆を有する芯を有する腸内速効性経口投与用薬剤であって、該芯は活性成分としての塩酸ピリドキシンとコハク酸ドキシラミン、及び崩壊剤を含有して下記（ｉ）〜（ｖｉｉ）を包含し、該腸内速効性経口投与用薬剤はｐＨ６．８のリン酸緩衝液１０００ｍｌ中で、３７℃において、２型溶出試験装置を用いて毎分１００回転の条件下で測定した時に、下記（ａ）〜（ｄ）の溶出特性を満足することを特徴とする腸内速効性経口投与用薬剤。
（ａ）試験開始から３０分後の時点で、塩酸ピリドキシンとコハク酸ドキシラミンのそれぞれの全量の少なくとも４０％が溶出する；
（ｂ）試験開始から６０分後の時点で、塩酸ピリドキシンとコハク酸ドキシラミンのそれぞれの全量の少なくとも７０％が溶出する；
（ｃ）試験開始から９０分後の時点で、塩酸ピリドキシンとコハク酸ドキシラミンのそれぞれの全量の少なくとも８０％が溶出する；
（ｄ）試験開始から１２０分後の時点で、塩酸ピリドキシンとコハク酸ドキシラミンのそれぞれの全量の少なくとも９０％が溶出する。
（ｉ） ７．２重量％の塩酸ピリドキシン；
（ｉｉ） ７．２重量％のコハク酸ドキシラミン；
（ｉｉｉ） ４４．５重量％の微晶質セルロース；
（ｉｖ） ２０．６重量％の三ケイ酸マグネシウム；
（ｖ） ０．７重量％のコロイド状二酸化ケイ素；
（ｖｉ） １７．１重量％のリン酸カルシウム（二塩基性）；そして
（ｖｉｉ） ２．７重量％のステアリン酸マグネシウム。 - 少なくとも１層からなる腸溶性被覆を有する芯を有する腸内速効性経口投与用薬剤であって、該芯は活性成分としての塩酸ピリドキシンとコハク酸ドキシラミン、及び崩壊剤を含有して下記（ｉ）〜（ｖｉｉ）を包含し、該腸溶性被覆は、ヒトの腸におけるｐＨ値での水性環境下で溶解する材料からなることを特徴とする腸内速効性経口投与用薬剤。
（ｉ） ４〜１０重量％の塩酸ピリドキシン；
（ｉｉ） ４〜１０重量％のコハク酸ドキシラミン；
（ｉｉｉ） ４０〜８０重量％の微晶質セルロース；
（ｉｖ） １０〜３０重量％の三ケイ酸マグネシウム；
（ｖ） ０．５〜５重量％の二酸化ケイ素；
（ｖｉ） ０．５〜５重量％のクロスカルメロースナトリウム；そして
（ｖｉｉ） ０．５〜５重量％のステアリン酸マグネシウム。
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