DK176018B1

DK176018B1 - Formulering med pyridoxin, HC1 og doxylaminsuccinat, dets anvendelse og fremgangsmåde til dets fremstilling

Info

Publication number: DK176018B1
Application number: DK200200947A
Authority: DK
Inventors: Eric Gervais
Original assignee: Duchesnay Inc
Priority date: 2000-12-20
Filing date: 2002-06-20
Publication date: 2005-12-05
Also published as: DE60114475D1; EP1397133A1; SE526307C2; TR200201685T1; DE60114475T2; CN1447694A; FR2826277B1; GR20020100280A; ES2251494T3; WO2003000263A1; PL362763A1; GR1004371B; CA2350195A1; GB2383751B; UA74807C2; LU90934B1; US6340695B1; FI117961B; HUP0301950A2; HUP0301950A3

Description

DK 176018 B1

Den foreliggende opfindelse angår en formulering med hurtig virkning, fortrinsvis i form af en entero-coatet tablet, til et medikament indbefattende en synergistisk duo af virksomme stoffer nemlig doxylaminsuccinat og pyridoxin HCl, herefter 5 kaldet "DS-P". DS-P er nyttig til behandling af kvalme og opkastning, især men ikke begrænset til brug under graviditet, • herefter kaldet "NVP".

Der kendes farmaceutiske formuleringer af DS-P. Den gængse 10 formulering, som er almindeligt tilgængelig i Canada under navnet Diclectin (Duchesnay Inc.) indbefatter de følgende virksomme stoffer: pyridoxin HCl og Doxylaminsuccinat. Den indbefatter endvidere de følgende bæremidler: lactose, mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumtrisilicat, 15 siliciumdioxid og magnesiumstearat.

Diclectin er det mest undersøgte lægemiddel i verden med hensyn til dets sikkerhed under graviditet. På grund af dets fortrinlige sikkerhedsprofil er Diclectin det lægemiddel, som 20 vælges til behandling af NVP. Den kendte formulering er coatet med sukker og har ulemper, hvoraf én er forsinket initeringsaktion. Når den kendte formulering er indtaget kan det imidlertid tage mere end 4 timer, før de to virksomme stoffer (pyridoxin HCl og doxylaminsuccinat) når næsten fuld 25 opløsning i tyndtarmen, hvor det optages. Denne forsinkelse anses ofte for for længe for patienter, såsom kvinder som lider af NVP, og som behøver hurtig lindring af symptomer.

En anden ulempe ved den kendte formulering relaterer til 30 patientforligelighed. Kvinder som lider af NVP klager ofte over hyperlugtesans, hvilket betyder at forskellige dufte og smag kan udløse problemer med kvalme eller opkastning. Smagen og lugten af sukker af den nuværende sukkercoatede formulering ligesom anvendelsen af organiske opløsningsmidler og phthalater 35 i fremstillingen af den for tiden anvendte entero-coating 2 DK 176018 B1 generer mange gravide kvinder i en grad, så at indtagelse af lægemidlet i alt væsentligt forhindres.

Størrelsen af den for tiden tilgængelige tablet er også et 5 problem. En mindre tablet vil forbedre patientforligelighed, eftersom kvinder som lider af NVP ofte har problemer med at synke. En mindre tablet ser endvidere mere harmløs ud end en stor en, og patienter vil få det indtryk, at de indtager en mindre mængde af lægemidlet. Dette vil igen væsentligt øge 10 patientforligelighed.

Endelig indeholder den kendte formulering lactose. Dette er ubehageligt for de patienter, som lider af lactoseintolerans.

15 Det er således ønskeligt til patienter, som lider af kvalme og opkastning, at tilvejebringe en forbedret formulering, som afhjælper ulemperne ved den kendte teknik.

Eftersom DS-P gives oralt som en syreresistent coatet tablet, 20 må den nye orale formulering passere maven uskadt og hurtigt afgive begge de virksomme stoffer, så snart dosisformen når dens tilsigtede destination, nemlig tarmene.

Den største udfordring, som den foreliggende opfindelse har 2 5 overvundet, var at nå til en dosisform, som er i stand til at afhjælpe ulemperne ved den kendte teknik, medens den samtidigt leverer den synergistiske duo af virksomme stoffer til hurtig insertion. Det var også vigtigt at tilvejebringe en formulering, som fremviser lignende opløsningskurver for begge 30 virksomme stoffer således, at opløsning af det ene virksomme stof til skade for den anden undgås. Dette var vigtigt under hensyn til den synergistiske terapeutiske virkning af duoen af virksomme stoffer.

35 I almindelige vendinger tilvejebringer opfindelsen en ny vandbaseret entero-coatet formulering som omfatter DS-P, idet DK 176018 B1 formuleringen fremviser en opløsningsprofil, som indikerer en hurtig insertion.

Opfindelsen søger også at tilvejebringe en farmaceutisk j 5 sammensætning med specifikke in-vitro opløsningsprofiler, som | indikerer hurtig insertion af de virksomme stoffer. Den farmaceutiske sammensætning er velegnet til simpel og ! reproducerbar fremstilling.

10 Fig. 1 viser to eksempler på opløsningsprofiler i overensstemmelse med formuleringen ifølge den foreliggende opfindelse sammenlignet med en opløsningsprofil af den kendte formulering. Den første opløsningsprofil (eksempel 1) svarer til en formulering, hvorfra næsten 100% af begge virksomme 15 stoffer afgives inden for 45 minutter. Den anden opløsningsprofil (eksempel 2) svarer til en formulering, hvorfra cirka 95% af begge virksomme stoffer afgives inden for 120 minutter. Den sidste og sammenlignende opløsningsprofil (kendt teknik) svarer til den for tiden tilgængelige 20 formulering, hvorfra cirka 100% af pyridoxin HC1 og cirka 90% af doxylaminsuccinatet afgives inden for 240 minutter.

Fig. 2 er et skematisk blokdiagram af den foretrukne fremstillingsproces for den foretrukne formulering ifølge den 25 foreliggende opfindelse.

Formuleringen ifølge den foreliggende opfindelse kan anvendes inden for områderne human- og veterinærmedicin, når som helst symptomer på kvalme og/eller opkastning kræver medicinsk 30 indgriben. Eftersom formuleringen ifølge den foreliggende opfindelse er beregnet til medicinske formål, så bør formuleringen og dens bestanddele være farmaceutisk acceptable.

Den foretrukne formulering er i form af en oral dosisform, såsom en tablet, pille eller indkapslet perle eller opløsning.

35 Den mest foretrukne formulering er en tablet.

4 DK 176018 B1

Formuleringen ifølge den foreliggende opfindelse er fortrinsvis i stand til uskadt at passere maven. For at teste denne feature blev formuleringen ifølge den foreliggende opfindelse testet til at modstå nedbrydning i simuleret mavevæske "SGF" i en 5 periode på mindst 1 time.

Ifølge den foreliggende opfindelse skal formuleringen opfylde de følgende opløsningsprofiler ved måling i 1000 ml phosphatbuf fer ved pH 6,8 og 37°C i et type 2 10 opløsningsapparatur ved 100 rpm; fortrinsvis målt ved højtydende væskekromatografi: (a) mindst cirka 40% af de totale mængder af hver af pyridoxin HCl og doxylaminsuccinat opløses efter 30 minutters 15 måling, (b) mindst cirka 70% af de totale mængder af hver af pyridoxin HCl og doxylaminsuccinat opløses efter 60 minutters måling; (c) mindst cirka 80% af de totale mængder af hver af pyridoxin 20 HCl og doxylaminsuccinat opløses efter 90 minutters måling; (d) mindst cirka 90% af de totale mængder af hver af pyridoxin HCl og doxylaminsuccinat opløses efter 120 minutters måling; 25 I den foreliggende opfindelse bør enhver henvisning til opløsningsprofil opfattes som henvisende til resultaterne af en opløsningstest, hvor mængden af afgivet pyridoxin HCl og doxylaminsuccinat måles i 1000 ml phosphatbuffer ved pH 6,8 og 30 37°C med anvendelse af et USP (United States Pharmacopoeia) type 2 opløsningsapparatur ved 100 rpm; fortrinsvis målt ved højtydende væskekromatografi.

Som anvendt heri og i kravene skal "entero-coating" forstås som 35 en coating indbefattende et eller flere lag, som generelt er resistente over for nedbrydning i humane mavevæsker, men som 5 DK 176018 B1 vil blive nedbrudt i humane tarmvæsker, ligesom coatinger som vil nedbrydes meget langsomt i humane mavevæsker, men hurtigere i humane tarmvæsker. I bred forstand kan "entero-coating" omfatte for eksempel enhver forseglingscoating, som er anbragt 5 på en tablets komprimerede kerne før entero-coating per se ligesom enhver æstetisk topcoating, som anbringes på den entero-coating per se.

I den mest foretrukne udførelsesform indeholder formuleringen 10 ifølge opfindelsen en kerne, som er coatet med en vandig entero-coating. Kernen indbefatter de virksomme stoffer pyridoxin HC1 og doxylaminsuccinat sammen med ikke-virksomme bæremidler, såsom et fyldstof eller bindemiddel, et opløsningsmiddel, et smøremiddel, et silicamiddel mod 15 klumpdannelse og en stabilisator.

Eksempler på fyldstoffer eller bindemidler inkluderer akacie, alginsyre, calciumphosphat (dibasisk), carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulosenatrium, hydroxyethylcellulose, 20 hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, dextrin, dextrater, sucrose, tylose, forklistret stivelse, calciumsulfat, amylose, glycin, bentonit, maltose, sorbitol, ethylcellulose, dinatriumhydrogenphosphat, dinatriumphosphat, dinatriumpyrosulfit, polyvinylalkohol, gelatine, glucose, 25 guargummi, flydende glucose, komprimerbart sukker, magnesiumaluminiumsilicat, maltodextrin, polyethylenoxid, polymethacrylater, povidon, natriumalginat, traganth mikrokrystallinsk cellulose, stivelse og zein. Det mest foretrukne fyldstof eller bindemiddel består af 30 mikrokrystallinsk cellulose.

Eksempler på opløsningsmidler omfatter alginsyre, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulosenatrium, hydroxypropylcellulose (lavt substitueret), mikrokrystallinsk 35 cellulose, pulveriseret cellulose, kolloidal siliciumdioxid, croscarmellose-natrium, crospovidon, methylcellulose, kalium 6 DK 176018 B1 polacrilin, povidon, natriumalginat, natriumstivelsesglycolat, stivelse, dinatriumdisulfit, edathamildinatrium, edetatdinatrium, dinatriummethylendiamintetraacetat (EDTA) tværbundne polyvinylpyrollidiner, forklistret stivelse, 5 carboxymethylstivelse, natriumcarboxymethylstivelse, mikro-krystallinsk cellulose. Det mest foretrukne opløsningsmiddel består af crosscarmellose-natrium.

Eksempler på smøremidler omfatter calciumstearat, rapsolie, 10 glycerylpalmitostearat, hærdet vegetabilsk olie (type I), magnesiumoxid, magnesiumstearat, mineralsk olie, poloxamer, polyethylenglycol, natriumlaurylsulfat, natriumstearatfumarat, stearinsyre, talkum, og zincstearat, glycerylbehapat, magnesiumlaurylsulfat, borsyre, natriumbenzoat, natriumacetat, 15 natriumbenzoat/natriumacetat (i kombination), DL leucin. Det mest foretrukne smøremiddel består af magnesiumstearat.

Eksempler på silicamidler mod klumpdannelse inkluderer kolloidal siliciumdioxid, magnesiumaluminiumsilica og 20 guargummi. Det meste foretrukne silicamiddel mod klumpdannelse består af siliciumdioxid.

Eksempler på stabilisatorer inkluderer akacie, albumin, polyvinylalkohol, alginsyre, bentonit, dicalciumphosphat, 25 carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, kolloidal siliciumdioxid, cyclodextriner, glycerylmonostearat, hydroxypropylmethylcellulose, magnesiumtrisilicat, magnesium-aluminiumsilicat, propylenglycol, propylen-glycolalginat, natriumalginat, kamaubavoks, xanthangummi, stivelse, 30 stearat(er), stearinsyre, stearinmonoglycerid og stearyl-alkohol. Den mest foretrukne stabilisator består af magnesiumtrisilicat.

I en foretrukken udførelsesform vil kernen af den nye hurtig 35 insertion Diclectin formulering indeholde cirka 4 til 10%, fortrinsvis cirka 7 vægtprocent pyridoxin HC1, cirka 4 til 10%, 7 DK 176018 B1 fortrinsvis cirka 7 vægtprocent doxylaminsuccinat; cirka 40 til 80%, fortrinsvis cirka 62 vægtprocent mi krokrystallinsk cellulose, cirka 10 til 30%, fortrinsvis cirka 18 vægtprocent magnesiumtrisilicat, cirka 0,5 til 5%, fortrinsvis 1 5 vægtprocent siliciumdioxid, 0,5 til 5%, fortrinsvis cirka 3 vægtprocent croscarmellose-natrium og cirka 0,5 til 5%, fortrinsvis cirka 3 vægtprocent magnesiumstearat.

Eksempel 1 10

Det følgende er et eksempel på en 145 mg DS-P-formulering:

Tabel 1: Kernebestanddele:

Bestanddele Vægt: Vægt Batchstørrelse 15 Mg/tablet %/tablet 100 kg

Doxylaminsuccinat 10,0 6,9 6,897

Pyridoxin HC1 10,0 6,9 6,897

Magnesiumtrisilicat 26,4 18,2 18,207

Mikrokrystallinsk 90,0 62,1 62,069 20 cellulose PH 102

Croscarmellose- 3,6 2,5 2,483

natrium Type A

Magnesiumstearat 4,0 2,8 2,759

Siliciumdioxid NF 1,0 0,7 0,690 25 Total 145,0 100__100_

Kernen kan derefter entero-coates med en vandbaseret entero-coating, som vil tillade formuleringen at passere gennem maven 30 relativt uskadt, medens den tillader hurtig opløsning i indvoldene.

DK 176018 B1 8

Coatingsformuleringen kan være som følgende:

Tabel 2: Coatingsformulering

Bestanddele Vægt Vægt % Batchstørrelse

Mg/tablet 100 kg

Forseglingscoat ing

Opadry™ Clear YS-1-7472 4,82 3,33__3,327

Renset vand USP

Total: 4,82 3,33 3,33 10 --_l--

Entero-coating

Estacryl™ 30D syreresi- 39,58 27,29 27,294 stent coatingsoplosning*

Talkum USP 200 mesh 2,85 1,97 1,968

Polyethylenglycol 400 USP 1,20 0,83 0,826 ^ Antifoamer 1520 0,12 0,08 0,081

Renset vand USP

Total: 16,04 30,17 30,17

Topcoating

Opadry™ White YS-1-7003 1,61 1,11 1,108 20 -7----

Renset vand USP

Total:__1,61__1,11__1,11 25 * Estacryl 3OD syreresistent coatingsopløsning indeholder 30% faststof. Derfor er den totale reelle entero-coating 11,07%.

Total vægt for coatet tablet 167,47 mg.

30 Formålet med forseglingscoatingen er at tilvejebringe en glat overflade til enterocoatingen, og dermed undgå volde, huller eller sprækker, hvori ujævn mængde entero-coating kunne påføres.

35 9 DK 176018 B1

Ooløsninosdata

Den hurtige insertionsformulering ifølge det forudgående eksempel har fremvist in-vitro opløsningsprofiler som vist i 5 Tabel 3 nedenfor, ved måling i 1000 ml phosphatbuffer ved pH

6,8 og 37°C i et type 2 opløsningsapparatur ved 100 rpm. De numeriske værdier er udtrykt i procent af opløst virksomt stof i forhold til startmængderne.

10 Tabel 3: Oplesningsprofiler

Pyridoxin HCl Run 1 Run 2 Run 3 Run 4 Run 5 Run 6 Gnst.

5 min.__20 2__0 77 79 79 43 10 min.__91 90 90 91 94 95 92 15 15 min. 96 96 94 94 95 96 95 30 min.__95 98 96 95 98 96 96 45 min. 97 96 97 94 99 98 97

Doxylamin- Run 1 Run 2 Run 3 Run 4 Run 5 Run 6 Gnst.

succinat 5 min. 17 2 0 70 75 76 40 20-------- 10 min.__90 87 89 89 97 96 91 15 min.__98 97 96 92 98 97 96 30 min. 97 98 96 94 99 97 97 45 min.__98 96 98 92 100 99 97 25

De ekstremt lave opløsningsværdier opnået efter 5 minutter for run 1 til 3 kan forklares af ikke-nedbrydningen af kerneformuleringen ved 5 minutters intervallet.

30 Eksempler på fremgangsmåder til fremstilling

Formuleringen ifølge den foreliggende opfindelse blev fremstillet med anvendelse af de i· tabel 1 ovenfor viste bestanddele. Doxylaminsuccinat og siliciumdioxid NF blev 35 forblandet i en 2 kubikfod V-Blander. Den resulterende 10 DK 176018 B1 forblanding blev derefter malet i en Quadro Co Mill, Model 196S, udstyret med et 40 mesh filter.

Pyridoxin HC1 males også gennem en Quadro Co Mill, Model 196S, 5 udstyret med et 40 mesh filter. Det malede pyridoxin HCl blev derefter sammensat med det forblandede doxylamin/siliciumdioxid NF og den sammensatte blanding blev blandet.

Mikrokrystallinsk cellulose males gennem et 40 mesh filter og 10 deles i to næsten lige store portioner. Den ene portion sammensættes derefter i en 650L Gallay Bin med den tidligere tildannede forblanding indeholdende begge de virksomme stoffer, efterfulgt af tilsætning af den anden portion. Det påfyldte materiale blandes derefter, efterfulgt af tilsætning af 15 magnesiumtrisilicat og croscarmellose-natrium. Den nydannede blanding blandes. Tilsætningen af magnesiumstearat efterfulgt af en yderligere blanding fuldender fremstillingen af kerneformuleringen.

20 Den færdige blanding komprimeres til tabletform og er efterfølgeden forseglingscoated, enterocoated under anvendelse af en passende almindeligt tilgængelig vandig entero-coating og topcoates af æstetiske grunde. Den totale fremstillingsproces er vist i figur 2.

25

Alle coatingstrin der anvender de i Tabel 2 viste bestanddele, nemlig forseglingscoating på kernen, entero-coating og Opadry White (farvecoating) , udføres fordelagtigt i en Vector Hi (varemærke) coater maskine, som er udstyret med en 30 peristaltikpumpe.

Eksempel 2

Det følgende er et andet eksempel på en 146 mg DS-P-35 formulering. Formuleringen blev fremstillet med samme fremstillingsmåde som beskrevet ovenfor i eksempel 1. Dette 1± DK 176018 B1 eksempel viser, at den hurtige insertionsfeature af formuleringen ifølge opfindelsen blev opnået med en anden gruppe bæremidler.

5 Tabel 4: Kernebestanddele:

Bestanddele Vægt Vægt

Mg/tablet %/tablet

Doxylaminsuccinat 10,5 7,2 2q Pyridoxin HCl 10,5 7,2

Magnesiumtrisilicat 30,0 20,6

Mikrokrystallinsk cellulose PH 102 65,0 44,5

Calciumphosphat {Dibasisk) 25,0 17,1

Magnesiumstearat 4,0 2,7 15 Kolloidal siliciumdioxid 1,0 0,7

Total: 146,0 100

Coatingformuleringen kan være som følger: 20

Tedsel 5: Coatingfomnilering

Bestanddele Vægt/Tablet (Mg)

Opadry™ White YS-1-7003 4,38 25 Antifoamer AF Emulsion 0,07

Sureteric YAE-6-18107 16,06

Renset vand USP

Opadry™ Clear YS-1-7472 0,73 30 Total vægt coatet tablet 167,24mg

Formuleringen fra det foregående eksempel har fremvist in-vitro opløsningsprofiler som vist i Tabel 6 nedenfor, ved måling i 1000 ml phosphatbuf f er ved pH 6,8 og 37°C i et type 2 35 opløsningsapparatur ved 100 rpm. De numeriske værdier er udtrykt som procent af opløst virksomt stof.

DK 176018 B1 12

Tabel 6: Opløsningsprofiler:

Pyridoxin Run 1 Run 2 Run 3 Run 4 Run 5 Run 6 Gnst.

HC1 15 min. 17 13 25 31 17 22 21 5 30 min.__31 28 60 63 36 43 43 45 min. 51 45 78 80 55 60 61 60 min. 69 64 88 89 67 72 75 75 min· 79 76 94 94 77 81 83 90 min. 84 84 97 97 83 87 89 10-------- 105 min. 88 89 98 99 87 90 92 120 min.__91 93 98 98 89 92 93

Doxylamin- Run 1 Run 2 Run 3 Run 4 Run 5 Run 6 Gnst.

succinat 15 min. 16 14 22 31 47 61 32 15 30 min.__31 27 64 63 38 40 44 45 min. 47 44 75 79 58 61 61 60 min. 71 61 90 85 68 74 75 75 min.__76 71 96 89 81 82 82 90 min. 85 80 101 88 83 81 86 20-------- 105 min. 91 86 103 95 93 92 93 120 min.__93 88 101 96 96 95 95 25 Det følger af disse resultater, at den nye formulering demonstrerer en hurtig insertion, som vist af dens opløsningsprofil. Pyridoxin HCl fremviser en gennemsnitlig opløsningsprofil på over 90% inden for 120 minutter fra start af målingerne. Doxylaminsuccinat fremviser ligeledes en 30 gennemsnitlig opløsningsprofil på over 90% inden for 120 minutter fra start af målingerne.

35 DK 176018 B1 13

Eksempel 3 (Sammenlignende eksempel med anvendelse af kendt formulering)

Det følgende er et eksempel på kendt Diclectin formulering. Et 5 eksempel for en 146,2mg tablet er givet. Dette eksempel demonstrerer en påfaldende langsommere insertion af opløsning i sammenligning med den foreliggende opfindelse.

Tabel 7: Kemebestanddele: 10 ___

Bestanddele Vægt Vægt

Mg/Tablet %/Tablet

Pyridoxin HC1 11,0 7,5

Doxylaminsuccinat 10,2 7,0

Lactose NF 25,0 17,1 15-------

Mikrokrystallinsk cellulose NF 65,0 44,4

Magnesiumtrisilicat 30,0 20,6

Siliciumdioxid 1,0 0,7

Magnesiumstearat 4,0 2,7 20 Total: 146,2 100

Coatingformuleringen er som følger:

Tabel 8: Coatingformulering 25 - _Bestanddele_ _Coatingopløsninq nr. 714_ _Coatingpulver nr. 303_ _C.A.P. opløsning 10%_ _C.A.P. opløsning 5%_ 30 _Qelatineopløsning nr. 105_ _Pudringspulver nr. 755_ _Hvid Udjævningssirup nr. 111_ _Sukkersirup nr. 111 _ _Opalux AS-7000-B hvid_ _Voksopløsning nr. 723_ 35 14 DK 176018 B1

Den kendte formulering af det forudgående eksempel har fremvist in-vitro oplosningsprofiler som vist i Tabel 9 nedenfor, ved måling i 1000 ml phosphatbuffer ved pH 6,8 og 37°C i et type 2 opløsningsapparatur ved 100 rpm. De numeriske værdier er 5 udtrykt som procent af opløst virksomt stof.

Tabel 9: Opløsningsprofiler:

Pyridoxin Run 1 Run 2 Run 3 Run 4 Run 5 Run 6 Gnst.

HC1 ______ 10 15 min, 9 ~~ 11 18 11 16 12 13 30 min. 22 23 32 25 28 23 25 45 min. 37 34 45 39 42 34 38 60 min. 50 44 56 49 51 44 49 90 min. 69 63 73 69 67 63 67 15 120 min. 83 76 84 82 80 76__80 150 min. 94 86 91 91 86 86 89 180 min. 99 94 98 96 93 92 95 240 min. 93 93 100 100 99 101 98

Doxylamin- Run 1 Run 2 Run 3 Run 4 Run 5 Run 6 Gnst.

20 succinat ______ 15 min. 12 15 17__8__18 16 14 30 min. ~ 17 ~ 21 31 18 27 30 24 45 min. 24 32 45 25 38 38 34 60 min. 34 41 56 36 46 49 44 25 90 min. 52 55 69 55 62 66 60 120 min. 69 65 75 68 71 75 71 150 min. 80 74 80 78 79 82 79 180 min. 82 78 86 82 80 84 82 240 min. 95 89 89 82 80 87 87 30 ----

Det følger af disse resultater, at den kendte formulering fremviser et mærkbart langsommere opløsningsmønster ved sammenligning med de nye formuleringer. Efter 90 minutter er i 35 gennemsnit kun 60% doxylamin og 67% pyridoxin HCl opløst. En langsommere in-vivo opløsningsprofil indikerer en forsinket 15 DK 176018 B1 virkning af insertion. De nye formuleringer, som vist i eksempel 1 og 2, viser tydeligt hurtigere insertions- opløsningprofiler, hvilket resulterer i en hurtigere virkning af insertion. De nye formuleringer overvinder de fleste, hvis 5 ikke alle ulemperne ved den kendte teknik.

Claims

1. Entero-coatet formulering med pyridoxin HC1 og doxylaminsuccinat indbefattende et opløsningsmiddel 5 således, at de følgende opløsningsprofiler opfyldes ved måling i 1000 ml phosphatbuffer ved pH 6,8 og 37°C i et type 2 opløsningsapparatur ved 100 rpm: (a) mindst cirka 40% af de totale mængder af hver af pyridoxin HC1 og doxylaminsuccinat opløses efter 30 10 minutters måling; (b) mindst cirka 70% af de totale mængder af hver af pyridoxin HC1 og doxylaminsuccinat opløses efter 60 minutters måling; (c) mindst cirka 80% af de totale mængder af hver af 15 pyridoxin HC1 og doxylaminsuccinat opløses efter 90 minutters måling; (d) mindst cirka 90% af de totale mængder af hver af pyridoxin HCl og doxylaminsuccinat opløses efter 120 minutters måling. 20

2. Entero-coatet formulering med pyridoxin HCl og doxylaminsuccinat ifølge krav 1, hvori de følgende opløsningsegenskaber også opfyldes ved måling i 1000 ml phospha tbu f f er ved pH 6,8 og 37°C i et type 2 25 opløsningsapparatur ved 100 rpm: (a) mindst cirka 20% af de totale mængder af hver af pyridoxin HCl og doxylaminsuccinat opløses efter 15 minutters måling; (b) mindst cirka 60% af de totale mængder af hver af 30 pyridoxin HCl og doxylaminsuccinat opløses efter 45 minutters måling; (c) mindst cirka 80% af de totale mængder af hver af pyridoxin HCl og doxylaminsuccinat opløses efter 75 minutters måling. 35 17 DK 176018 B1

3. Formulering ifølge krav 1 eller 2, hvori mindst cirka 40% af de totale mængder af hver af pyridoxin HCl og doxylaminsuccinat opløses inden for 5 minutter ved måling i 1000 ml phosphatbuffer ved pH 6,8 og 37°C i et type 2 ’ 5 opløsningsapparatur ved 100 rpm.

4. Formulering ifølge krav 1 eller 2, hvori nævnte formulering indeholder en kerne, som er coatet med mindst én entero-coating, nævnte kerne indbefatter pyridoxyn HCl, 10 doxylaminsuccinat og de følgende ikke-aktive stoffer: et fyldstof eller bindemiddel, et opløsningsmiddel, et smøremiddel, et silicamiddel mod klumpdannelse og en stabilisator.

5. Formulering ifølge krav 4, hvori nævnte fyldstof eller bindemiddel består af mikrokrystallinsk cellulose.

6. Formulering ifølge krav 4, hvori nævnte opløsningsmiddel består af croscarmellose-natrium. 20

7. Formulering ifølge krav 4, hvori nævnte smøremiddel består af magnesiumstearat.

8. Formulering ifølge krav 4, hvori nævnte silicamiddel mod 25 klumpdannelse består af siliciumdioxid.

9. Formulering ifølge krav 4, hvori nævnte stabilisator består af magnesiumtrisilicat.

10. Formulering ifølge krav 1 eller 2, hvori nævnte kerne # indbefatter: (a) cirka 4-10 vægtprocent pyridoxin HCl; (b) cirka 4-10 vægtprocent doxylaminsuccinat; (c) cirka 40-80 vægtprocent mikrokrystallinsk cellulose; 35 (d) cirka 10-30 vægtprocent magnesiumtrisilicat; (e) cirka 0,5-5 vægtprocent siliciumdioxid; 18 DK 176018 B1 <f) cirka 0,5-5 vægtprocent croscarmellose-natrium; og (g) cirka 0,5-5 vægtprocent magnesiumsterat.

11. Formulering ifølge krav 10, hvori nævnte kerne 5 indbefatter: f (a) cirka 7 vægtprocent pyridoxin HCl; (b) cirka 7 vægtprocent doxylaminsuccinat; (c) cirka 62 vægtprocent mikrokrystallinsk cellulose; (d) cirka 18 vægtprocent magnesiumtrisilicat; 10 (e) cirka 1 vægtprocent siliciumdioxid; (f) cirka 3 vægtprocent croscarmellose-natrium; og (g) cirka 3 vægtprocent magnesiumstearat.

12. Formulering ifølge krav 4, hvori nævnte mindst ene entero- 15 coating er vandbaseret.

13. Formulering ifølge krav 12, hvori nævnte entero-coating består af en forseglingscoating påført kernen, en entro-coating per se påført forseglingscoatingen og en æstetisk 20 topcoating påført den entero-coating per se.

14. Anvendelse af hurtig insertionsformulering ifølge krav 1 eller 2 til fremstilling af et lægemiddel til at lindre symptomerne kvalme og opkastning hos pattedyr. 25

15. Anvendelse af hurtig insertionsformulering ifølge krav 1 eller 2 til fremstilling af et lægemiddel til at lindre symptomerne kvalme og opkastning under human graviditet.

16. Medikament til dæmpe symptomerne i forbindelse med kvalme og opkastning hovedsageligt bestående af formuleringen ifølge krav 4.

17. Fremgangsmåde til fremstilling af formulering ifølge krav 35 4, nævnte fremgangsmåde indbefatter trinnene: 19 DK 176018 B1 at blande nævnte doxylaminsuccinat og nævnte silicamiddel mod klumpdannelse for at få en forblanding; at blande nævnte forblanding med nævnte pyridoxin HCl • 5 for at få nævnte blanding af virksomt stof; at blande nævnte blanding af virksomt stof med nævnte ' resterende ikke-virksomme bæremidler, nemlig: et fyldstof eller bindemiddel, et oplosningsmiddel, et smøremiddel og en stabilisator for at få en 10 slutblanding; og at tablettere og coate nævnte slutblanding.

18. Fremgangsmåde ifølge krav 17, hvori nævnte sluttablettering og coatingtrin indbefatter komprimering 15 af nævnte slutblanding til tabletform, forseglingscoating af nævnte tabletform, efterfulgt af entero-coating, efterfulgt af farvecoating. ♦