KR100527985B1 - 신속 발현 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명에 따르면, pH6.8 및 37℃로 1000ml 인산염 완충액에서 100rpm으로 타입 2 용해 장치(type 2 dissolution apparatus)에서 측정될 때 다음의 용해 특성:
(a)각 염산 피리독신 및 독실아민 석시네이트의 전체량의 적어도 약 40%는 측정 30분 후 용해됨;
(b)각 염산 피리독신 및 독실아민 석시네이트의 전체량의 적어도 약 70%는 측정 60분 후 용해됨;
(c)각 염산 피리독신 및 독실아민 석시네이트의 전체량의 적어도 약 80%는 측정 90분 후 용해됨;
(d)각 염산 피리독신 및 독실아민 석시네이트의 전체량의 적어도 약 90%는 측정 120분 후 용해됨;
이 만족되는 붕괴제를 포함하는 외부로 도포된 염산 피리독신 및 독실아민 석시네이트 신속 발현 제형이 제공된다.
바람직하기로는, 이 제형은 적어도 하나의 엔테릭 코팅으로 도포된 핵을 함유하며, 상기 핵은 염산 피리독신, 독실아민 석시네이트 및 다음의 비활성 부형제:충진제 또는 결합제, 붕괴제, 윤활제, 실리카 유동 조정제 및 안정화제를 포함한다.
Description
본 발명은 바람직하기로는 외부적으로 도포된 타블렛의 형태로, 상승적인 두가지의 활성성분, 즉 독실아민 석시네이트 및 염산 피리독신, 이후 "DS-P"라 칭함, 을 포함하는 치료제에 대한 신속 발현 제제에 관한 것이다. DS-P는 특히, 이에 한정되지는 않지만 임신 중 메스꺼움 및 구토, 이후 "NVP"라 칭함, 의 치료에 유용하다. 따라서 본 발명은 DS-P의 모든 공지 및 장래의 치료적 지침에 관련된다.
DS-P의 약학적인 제형은 공지되었다. 디클렉틴(Diclectin)(듀체스나이 사)이라는 이름으로 캐나다에서 상업적으로 이용할 수 있는 현행 제제는 다음의 활성 성분을 포함한다: 염산 피리독신 및 독실아민 석시네이트. 이것은 부가적으로 다음의 부형제를 포함한다: 락토스, 마이크로크리스탈린 셀룰로스, 마그네슘 트리실리케이트, 실리콘 디옥사이드 및 마그네슘 스테아레이트.
디클렉틴은 임신 중 그 안전성에 대해서 세계에서 가장 연구된 약물이다. 이의 뛰어난 안전성 특성으로 인해, 디클렉틴은 NVP의 치료에 선택된 약물이다. 본 제제는 당의(唐衣)이고 작용의 발현이 느리다는 단점이 있다. 그러나 일단 소화된 본 제제는 두 가지 성분(염산 피리독신 및 독실아민 석시네이트)이 그것이 흡수되는 장소인 소장에서 거의 완전한 분해에 도달하기 전에 4시간 이상이 될 수 있다. 이런 지연은 때때로 증상의 긴급한 완화를 요하는 NVP로 고통 당하는 여성과 같은 환자에 있어 너무 길다고 생각된다.
본 제제의 또 다른 단점은 환자 인용에 관한 것이다. NVP를 당하는 여성은 때때로 각종 냄새와 맛이 메스꺼움 및 구토 문제를 유발할 수 있다는 것을 의미하는 과민한 후각을 불평한다. 여기에 사용된 엔테릭 코팅의 제조에 있어 유기용매 및 프탈레이트의 사용 뿐 아니라 본 당의 제형상의 당의 향 및 맛은 약물의 섭취가 필히 금지되어야한다는 점에서 많은 임신부를 괴롭힌다.
현재 이용할 수 있는 정제의 사이즈 또한 문제이다. 보다 적은 사이즈는 NVP를 당하는 여성이 가끔 삼키는 문제를 가지기 때문에 환자 인용을 개선한다. 더욱이 적은 정제는 큰 것 보다 덜 유해해 보이고 환자는 그들이 보다 적은 양의 약물을 섭취한다는 인상을 받게 될 것이다. 이는 환자 인용의 현저한 증가로 나타날 것이다.
마지막으로, 현 제제는 락토스를 함유한다. 이는 락토스 불관용을 당하는 이들 환자에 거부될 수 있다.
따라서, 메스꺼움 및 구토로 고통 당하는 환자에게 종래 기술의 단점을 극복한 개선된 신속 발현제제를 제공하는 것이 바람직하다.
그러나, DS-P는 엔테릭 코팅 정제(enteric coated tablet)로 경구로 전달되기 때문에, 신규한 경구 제형은 위를 통해 손상없이 전달되어야 하고, 일단 복용형이 그의 의도된 목적지, 즉 장에 도달하면 두 가지 활성 성분이 빠르게 방출되어야한다.
본 발명에 의해 극복된 주요한 도전은 신속한 발현을 위한 상승적인 두 가지 활성성분을 동시에 전달하면서 종래 기술의 단점을 극복할 수 있는 복용형에 도달하는 것이다. 일 활성성분의 분해로 다른 성분을 저해하는 것을 피하기 위해 양 활성성분에 대한 유사한 분해곡선을 나타내는 제형을 제공하는 것 또한 중요하다. 이는 두 가지 활성성분의 상승적인 치료효과의 관점에서 중요하다.
도 1은 종래 기술의 제형의 용해 특성과 비교하여 본 발명의 신속 발현 제형에 따른 용해 특성의 두 실시예를 도시한다. 제 일 용해 특성(실시예1)은 양 활성 성분의 거의 100%가 45분 내에 방출된 것으로 신속 발현 제형에 상당한다. 제 이 용해 특성(실시예2)은 양 활성 성분의 약 95%가 120분 내에 방출된 것으로 신속 발현 제형에 상당한다. 마지막 및 비교예 용해 특성(종래 기술)은 염산 피리독신 약 100%와 독실아민 석시네이트 약90%가 240분 내에 방출된 것으로 현재 이용될 수 있는 제형에 상당한다.
도 2는 본 발명에 따른 바람직한 제형의 바람직한 제조 공정을 나타내는 개략적 플로우챠트이다.
일반적 관점에서, 본 발명은 신속한 발현을 나타내는 용해 특성을 보이는 제형으로, DS-P를 포함하는 신규 수성 엔테릭 코팅된 제형(aqueous enteric-coated formulation)을 제공한다.
본 발명은 또한, 활성성분의 신속한 발현을 나타내는 특정 생체외 용해 특성을 갖는 약학적 조성물을 제공하기 위한 것이다. 이 약학적 조성물은 간단하고 재생산 가능한 제조에 적합하다.
적용 범위는 더욱이 이하에 기술된 자세한 설명으로 부터 명백하게 될 것이다. 그러나, 본 발명의 사상과 범위 안에서 다양한 변경과 수정이 이 분야의 통상인에게 명백할 것이므로, 이하의 상세한 설명은 단지 발명의 바람직한 실시형태를 나타내면서 상술하기 위한 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 다른 목적 및 부대적인 특징은 상술하기 위해 기술된 다음 자세한 설명의 바람직한 실시형태를 참고로 보다 잘 이해될 것이다.
넓은 의미로, 본 발명은 염산 피리독신 및 독실아민 석시네이트를 포함하는 신속 발현 제형을 제공한다.
본 발명의 제형은 메스꺼움 및/또는 구토의 증상이 의학적 관여를 요하는 때 인간 및 수의 분야의 의료에 사용될 수 있다. 본 발명의 제형은 의학적 목적을 의도하기 때문에, 따라서 제형 및 그 성분은 약학적으로 수용될 수 있어야 한다. 바람직한 제형은 타블렛, 환 또는 캡슐화된 비즈(beads) 또는 솔루션과 같은 경구 복용 형태의 형이다. 가장 바람직한 제형은 타블렛이다.
본 발명의 타블렛은 바람직하기로는 위를 통해 손상없이 전달될 수 있다. 이 특성을 시험하기 위해, 본 발명의 타블렛은 1시간의 최소 기간 동안 유사한 위액 "SGF"에서 내(耐) 분해에 대해 시험된다.
본 발명에 따르면, 본 제형은 pH6.8 및 37℃로 1000ml 인산염 완충액에서 100rpm으로 타입 2 용해 장치(type 2 dissolution apparatus)에서; 바람직하기로는 HPLC(고속 수행 액체 크로마토그라피)에 의해 측정될 때 다음의 용해 특성을 만족한다:
(a)각 염산 피리독신 및 독실아민 석시네이트의 전체량의 적어도 약 40%는 측정 30분 후 용해됨;
(b)각 염산 피리독신 및 독실아민 석시네이트의 전체량의 적어도 약 70%는 측정 60분 후 용해됨;
(c)각 염산 피리독신 및 독실아민 석시네이트의 전체량의 적어도 약 80%는 측정 90분 후 용해됨;
(d)각 염산 피리독신 및 독실아민 석시네이트의 전체량의 적어도 약 90%는 측정 120분 후 용해됨;
본 발명에서, 용해 특성에 대한 참조는 방출된 염산 피리독신 및 독실아민 석시네이트의 양이 100rpm으로 USP(United States Pharmacopoeia: 미국약전) 타입 2 용해 장치를 사용하여 pH6.8 및 37℃에서 1000ml 인산염 완충액에서; 바람직하기로는 HPLC에 의해 측정된 용해 시험의 결과를 참조하는 것으로 해석된다.
명세서 및 청구범위에서 사용된 것으로, "엔테릭 코팅(enteric coating)"은 인체 위액에서 일반적으로 분해에 대항하지만 인체의 장액에서는 분해되는 하나 또는 그 이상의 층을 포함하는 코팅 뿐 아니라, 인체 위액에서 매우 서서히 분해되지만 인체의 장액에서는 빠르게 분해되는 코팅을 의미하는 것으로 이해된다. 넓은 의미로 "엔테릭 코팅"은 예를 들어 엔테릭 코팅 그 자체 상에 위치된 어떤 마감하는 미적인 도포 뿐 아니라 엔테릭 코팅 그 자체에 앞서 타블렛의 압축 핵상에 위치되는 어떤 봉함 도포를 포괄할 수 있다.
가장 바람직한 실시형태로, 본 발명의 제형은 수성 엔테릭 코팅으로 도포된 핵을 포함한다. 이 핵은 충진제 또는 바인더, 붕괴제, 윤활제, 실리카 유동 조정제 및 안정화제와 같은 비활성 부형제와 함께 활성 성분인 염산 피리독신 및 독실아민 석시네이트를 포함한다.
충진제 또는 바인더의 예는 아카시아, 아르긴산, 칼슘 포스페이트(dibasic), 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 소디움, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 덱스트린, 덱스트레이트, 슈크로스, 틸로스, 미리 젤라틴화된 스타치, 칼슘 설페이트, 아밀로스, 글리신, 벤토나이트, 말토스, 솔비톨, 에틸셀룰로스, 디소디움 하이드로젠 포스페이트, 디소디움 포스페이트, 디소디움 피로설파이트, 폴리비닐 알콜, 젤라틴, 글루코스, 구아 검, 리퀴드 글루코스, 압착 당, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 포리에틸렌 옥사이드, 폴리메타크릴레이트, 포비돈, 소디움 아르기네이트, 트라가칸드 마이크로크리스탈린 셀룰로스, 스타치 및 제인(zein)을 포함한다. 가장 바람직한 충진제 또는 바인더는 마이크로크리스탈린 셀룰로스로 구성된다.
붕괴제의 예는 아르긴산, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 소디움, 하이드록시프로필셀룰로스(저 치환된 것), 마이크로크리스탈린 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 콜로이드 실리콘 디옥사이드, 소디움 크로스카르멜로스(croscarmellose), 크로스포비돈(crospovidone), 메틸셀룰로스, 포라크리린 포타슘(polacrilin povidone), 포비돈, 소디움 알르기네이트, 소디움 스타치 글리콜레이트, 스타치, 디소디움 디설파이트, 디소디움 에다타밀, 디소디움 에데테이트, 디소디움에틸렌디아민테트라아세테이트(EDTA), 가교된 폴리비닐피롤리딘, 미리 젤라틴화된 스타치(pregelatinized starch), 카르복시메틸 스타치, 소디움 카르복시메틸 스타치, 마이크로크리스탈린 셀룰로스를 포함한다. 가장 바람직한 붕괴제는 소디움 크로스카르멜로스로 구성된다.
윤활제의 예는 칼슘 스테아레이트, 캐놀라오일, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 식물성 오일(타잎 Ⅰ), 마그네슘 옥사이드, 마그네슘 스테아레이트, 광물 오일, 폴옥사머, 폴리에틸렌 글리콜, 소디움 라우릴 설페이트, 소디움 스테아레이트 퓨말레이트, 스테아르 산, 탈크 및 징크 스테아레이트, 글리세릴 베하페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 보르 산, 소디움 벤조에이트, 소디움 아세테이트, 소디움 벤조에이트/소디움 아세테이트(조합으로), DL 류이신을 포함한다. 가장 바람직한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트로 구성된다.
실리카 유동 조정제의 예는 콜로이드 실리콘 디옥사이드(colloidal silicon dioxide), 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및 구아 검(guar gum)을 포함한다. 가장 바람직한 실리카 유동 조정제는 실리콘 디옥사이드로 구성된다.
안정화제의 예는 아카시아, 알부민, 폴리비닐 알콜, 아르긴 산, 벤토나이트, 디칼슘 포스페이트, 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 콜로이달 실리콘 디옥사이드, 시클로덱스트린, 글리세릴 모노스테아레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 마그네슘 트리실리케이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 아르기네이트, 소디움 아르기네이트, 카르나우바 왁스(carnauba wax), 크산탄 검(xanthan gum), 스타치, 스테아레이트, 스테아르 산, 스테아릭 모노글리세라이드 및 스테아릴 알콜을 포함한다. 가장 바람직한 안정화제는 마그네슘 트리실리케이트로 구성된다.
바람직한 실시형태에서, 신규한 신속 발현 디클렉틴 제형의 핵은 대략적으로 약 4 내지 10중량%, 가장 바람직하기로는 약 7중량%의 염산 피리독신; 약 4 내지 10중량%, 가장 바람직하기로는 약 7중량%의 독실아민 석시네이트; 약 40 내지 80중량%, 가장 바람직하기로는 약 62중량%의 마이크로크리스탈린 셀룰로스; 약 10 내지 30중량%, 가장 바람직하기로는 약 18중량%의 마그네슘 트리실리케이트; 약 0.5 내지 5중량%, 가장 바람직하기로는 약 1중량%의 실리콘 디옥사이드; 약 0.5 내지 5중량%, 가장 바람직하기로는 약 3중량%의 소디움 크로스카르멜로스 및 약 0.5 내지 5중량%, 가장 바람직하기로는 약 3중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
실시예1
다음은 145mg 디클렉틴 신속 발현 핵 제형의 일 예이다:
| 성분 | 중량 Mg/Tab. | 중량 %/Tab. | 뱃찌 사이즈 100kg |
| 독실아민 석시네이트 | 10.0 | 6.9 | 6.897 |
| 염산 피리독신 | 10.0 | 6.9 | 6.897 |
| 마그네슘 트리실리케이트 | 26.4 | 18.2 | 18.207 |
| 마이크로크리스탈린 셀룰로스 PH102 | 90.0 | 62.1 | 62.069 |
| 소디움 크로스카르멜로스 타잎 A | 3.6 | 2.5 | 2.483 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 4.0 | 2.8 | 2.759 |
| 실리콘 디옥사이드 NF | 1.0 | 0.7 | 0.690 |
| 합계: | 145.0 | 100 | 100 |
그런 다음 핵은 위를 상대적으로 손상되지 않고 통과하여 전달되도록하고 장 내에서 신속하게 분해될 수 있는 제형을 허용하는 수성 엔테릭 코팅으로 외부적으로 코팅된다.
코팅 제형은 다음과 같이 될 수 있다:
| 성분 | 중량 Mg/Tab. | 중량 % | 뱃찌 사이즈 100kg |
| 실 코트 | |||
| 오파드리TM클리어YS-1-7472 | 4.82 | 3.33 | 3.327 |
| 정제수 USP | |||
| 전체: | 4.82 | 3.33 | 3.3 |
| 엔테릭 코트 | |||
| 에스트아크릴TM 30D엔테릭 코팅 용액 | 39.58 | 27.29 | 27.294 |
| 탈크 USP 200메쉬 | 2.85 | 1.97 | 1.968 |
| 폴리에틸렌 글리콜 400 USP | 1.20 | 0.83 | 0.826 |
| 안티폼 1520 | 0.12 | 0.08 | 0.081 |
| 정제수 USP | |||
| 전체: | 16.04 | 30.17 | 30.17 |
| 피니싱 코트 | |||
| 오파드리TM화이트YS-1-7003 | 1.61 | 1.11 | 1.108 |
| 정제수 USP | |||
| 전체: | 1.61 | 1.11 | 1.11 |
*에스트아크릴 30D 엔테릭 코팅 용액은 고체 30%를 함유함. 따라서 전체 실질적인
엔테릭 코팅양은 11.07%임.
전체 도포된 타블렛 무게는 167.47mg임.
실 코트의 목적은 엔테릭 코팅에 부드러운 표면을 제공하기 위한 것이고, 이에 의해 엔테릭 코팅의 양이 불균일하게 되더라도 불쑥나오거나, 홈이지거나 또는 갈라짐을 방지한다.
분해 데이타
상기한 실시예의 신속 발현 제제는, 100rpm으로 타입 2 용해 장치에서 pH6.8 및 37℃에서 1000ml 인산염 완충액에서 측정할때, 하기 표 3에 도시된 바와 같은 생체외 분해 특성을 나타낸다. 수치는 출발 양에 대한 관계에서 분해된 활성성분의 백분율로 표현된다.
| 염산 피리독신 | 런(RUN)1 | 런2 | 런3 | 런4 | 런5 | 런6 | 평균 |
| 5분 | 20 | 2 | 0 | 77 | 79 | 79 | 43 |
| 10분 | 91 | 90 | 90 | 91 | 94 | 95 | 92 |
| 15분 | 96 | 96 | 94 | 94 | 95 | 96 | 95 |
| 30분 | 95 | 98 | 96 | 95 | 98 | 96 | 96 |
| 45분 | 97 | 96 | 97 | 94 | 99 | 98 | 97 |
| 독실아민 석시네이트 | 런1 | 런2 | 런3 | 런4 | 런5 | 런6 | 평균 |
| 5분 | 17 | 2 | 0 | 70 | 75 | 76 | 40 |
| 10분 | 90 | 87 | 89 | 89 | 97 | 96 | 91 |
| 15분 | 98 | 97 | 96 | 92 | 98 | 97 | 96 |
| 30분 | 97 | 98 | 96 | 94 | 99 | 97 | 97 |
| 45분 | 98 | 96 | 98 | 92 | 100 | 99 | 97 |
장치 1 내지 3에 있어 5분 후에 수득된 극단적으로 낮은 분해 값은 5분 간 동안 핵 제형의 비-붕괴로 설명될 수 있다.
제조방법의 예
본 발명의 제형은 상기한 표 1에 나타난 구성분을 사용하여 제조된다. 독실아민 석시네이트와 실리콘 디옥사이드 NF는 2 cu. Ft. 브이-블렌더(V-Blender)에서 미리 혼합된다. 그런 다음 이 미리 혼합된 것을 40메쉬 스크린을 갖춘 콰드로 사(Quadro Co)제 밀(Mill), 모델 196S를 통해 거른다.
염산 피리독신 또한 40메쉬 스크린을 갖춘 콰드로 사(Quadro Co)제 밀(Mill), 모델 196S를 통해 거른다. 그런 다음 걸러진 염산 피리독신은 독실아민 석시네이트/실리콘 디옥사이드 NF의 예비 혼합분과 석여지고 이 석여진 혼합분은 혼합된다.
마이크로크리스탈린 셀룰로스가 40메쉬 스크린을 통해 걸러지고 두 개의 거의 균등한 부분으로 분할된다. 이어서 한 부분은 양 활성성분을 코팅하는 미리 형성된 예비 혼합분과 650L 갈레이 빈(Gallay Bin)에서 석여지고, 두 번째 부분이 부가된다. 적하된 물질은 그런 다음 혼합되고 마그네슘 트리실리케이트 및 소디움 크로스카르멜로스의 부가가 뒤따른다. 새롭게 형성된 혼합물은 혼합된다. 추가적인 혼합에 따른 마그네슘 스테아레이트의 부가는 핵 제형의 제조를 완성한다.
최종 혼합분은 타블렛 형태로 압착되고 이어서 실 코트되고, 상업적으로 적절히 이용될 수 있는 수성 엔테릭 코팅을 사용하여 엔테릭 코트되고 미감을 위해 탑 코트된다. 전반적인 제조 공정은 도 2에 도시된다.
표 2의 성분을 사용한 코팅 단계, 즉 핵 상에 실 코트, 엔테릭 코팅 및 오파드리 화이트(opadry white)(칼러 코트)는 유익하기로는 연동 펌프(peristaltic pump)를 장착한 벡터 하이(상표) 코터 팬(coater fan)에서 수행된다.
실시예 2
다음은 146mg 디클렉틴 신속 발현 핵 제형의 또 다른 예이다. 이 제형은 실시예 1에서 상술한 바와 같은 동일한 제조방법에 따라 제조된다. 이 실시예는 본 발명의 제형의 신속발현 특성이 다른 그룹의 부형제로 수득된다는 것을 입증한다.
| 성분 | 중량 Mg/Tab. | 중량 %/Tab. |
| 독실아민 석시네이트 | 10.5 | 7.2 |
| 염산 피리독신 | 10.5 | 7.2 |
| 마그네슘 트리실리케이트 | 30. | 20.6 |
| 마이크로크리스탈린 셀룰로스 PH102 | 65.0 | 44.5 |
| 칼슘 포스페이트(이염기) | 25.0 | 17.1 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 4.0 | 2.7 |
| 콜로이드 실리콘 디옥사이드 | 1.0 | 0.7 |
| 합계: | 146.0 | 100 |
코팅제형은 다음과 같이 될 수 있다:
| 성분 | 중량/타블렛(Mg) |
| 오파드리TM 화이트 YS-1-7003 | 4.38 |
| 안티폼(Antifoam) AF 에멀젼 | 0.07 |
| 슈레테릭(Sureteric) YAE-6-18107 | 16.06 |
| 정제수 USP | |
| 오파드리TM 클리어 YS-1-7472 | 0.73 |
전체 도포된 타블렛 중량 167.24mg
전기 실시예의 신속 발현 제형은, 100rpm으로 타입 2 용해 장치에서 pH6.8 및 37℃에서 1000ml 인산염 완충액에서 측정할때, 하기 표 6에 도시된 바와 같은 생체외 분해 특성을 나타낸다. 수치는 분해된 활성성분의 백분율로 표현된다.
| 염산 피리독신 | 런1 | 런2 | 런3 | 런4 | 런5 | 런6 | 평균 |
| 15분 | 17 | 13 | 25 | 31 | 17 | 22 | 21 |
| 30분 | 31 | 28 | 60 | 63 | 36 | 43 | 43 |
| 45분 | 51 | 45 | 78 | 80 | 55 | 60 | 61 |
| 60분 | 69 | 64 | 88 | 89 | 67 | 72 | 75 |
| 75분 | 79 | 76 | 94 | 94 | 77 | 81 | 83 |
| 90분 | 84 | 84 | 97 | 97 | 83 | 87 | 89 |
| 105분 | 88 | 89 | 98 | 99 | 87 | 90 | 92 |
| 120분 | 91 | 93 | 98 | 98 | 89 | 92 | 93 |
| 독실아민 석시네이트 | 런1 | 런2 | 런3 | 런4 | 런5 | 런6 | 평균 |
| 15분 | 16 | 14 | 22 | 31 | 47 | 61 | 32 |
| 30분 | 31 | 27 | 64 | 63 | 38 | 40 | 44 |
| 45분 | 47 | 44 | 75 | 79 | 58 | 61 | 61 |
| 60분 | 71 | 61 | 90 | 85 | 68 | 74 | 75 |
| 75분 | 76 | 71 | 96 | 89 | 81 | 82 | 82 |
| 90분 | 85 | 80 | 101 | 88 | 83 | 81 | 86 |
| 105분 | 92 | 86 | 103 | 95 | 93 | 92 | 93 |
| 120분 | 93 | 88 | 101 | 96 | 96 | 95 | 95 |
이들 결과로 부터 신규 제형은 그 분해 특성에 의해 나타난 바와 같이 신속발현을 입증한다. 염산 피리독신은 측정시점으로 부터 120분 내에 90% 이상의 평균 분해특성을 나타낸다. 유사하게, 독실아민 석시네이트도 측정시점으로 부터 120분 내에 90% 이상의 평균 분해특성을 보인다.
실시예3(종래의 제형을 사용한 비교예)
다음은 종래의 디클렉틴 제형의 예이다. 146.2mg 타블렛에 대한 실시예가 제공된다. 이 실시예는 본 발명에 비해 분해의 현저히 느린 발현을 입증한다.
| 성분 | 중량 Mg/Tab. | 중량 %/Tab. |
| 염산 피리독신 | 11.0 | 7.5 |
| 독실아민 석시네이트 | 10.2 | 7.0 |
| 락토스 NF | 25.0 | 17.1 |
| 마이크로크리스탈린 셀룰로스 NF | 65.0 | 44.4 |
| 마그네슘 트리실리케이트 | 30.0 | 20.6 |
| 실리콘 디옥사이드 | 1.0 | 0.7 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 4.0 | 2.7 |
| 합계: | 146.2 | 100 |
코팅제형은 다음과 같다:
| 성분 |
| 코팅용액 No. 714 |
| 코팅분말No. 303 |
| C.A.P.용액 10% |
| C.A.P.용액 5% |
| 젤라틴용액 No. 105 |
| 더스팅 분말No. 755 |
| 화이트 스무씽 시럽 |
| 슈가 시럽No. 111 |
| 오팔럭스 AS-7000-B 화이트 |
| 왁스용액 No. 723 |
전기 실시예의 본 제형은, 100rpm으로 타입 2 용해 장치에서 pH6.8 및 37℃에서 1000ml 인산염 완충액에서 측정할때, 하기 표 9에 도시된 바와 같은 생체외 분해 특성을 나타낸다. 수치는 분해된 활성성분의 백분율로 표현된다.
| 염산 피리독신 | 런1 | 런2 | 런3 | 런4 | 런5 | 런6 | 평균 |
| 15분 | 9 | 11 | 18 | 11 | 16 | 12 | 13 |
| 30분 | 22 | 23 | 32 | 25 | 28 | 23 | 25 |
| 45분 | 37 | 34 | 45 | 39 | 42 | 34 | 38 |
| 60분 | 50 | 44 | 56 | 49 | 51 | 44 | 49 |
| 90분 | 69 | 63 | 73 | 69 | 67 | 63 | 67 |
| 120분 | 83 | 76 | 84 | 82 | 80 | 76 | 80 |
| 150분 | 94 | 86 | 91 | 91 | 86 | 86 | 89 |
| 180분 | 99 | 94 | 98 | 96 | 93 | 92 | 95 |
| 240분 | 93 | 93 | 100 | 100 | 99 | 101 | 98 |
| 독실아민 석시네이트 | 런1 | 런2 | 런3 | 런4 | 런5 | 런6 | 평균 |
| 15분 | 12 | 15 | 17 | 8 | 18 | 16 | 14 |
| 30분 | 17 | 21 | 31 | 18 | 27 | 30 | 24 |
| 45분 | 24 | 32 | 45 | 25 | 38 | 38 | 34 |
| 60분 | 34 | 41 | 56 | 36 | 46 | 49 | 44 |
| 90분 | 52 | 55 | 69 | 55 | 62 | 66 | 60 |
| 120분 | 69 | 65 | 75 | 68 | 71 | 75 | 71 |
| 150분 | 80 | 74 | 80 | 78 | 79 | 82 | 79 |
| 180분 | 82 | 78 | 86 | 82 | 80 | 84 | 82 |
| 240분 | 95 | 89 | 89 | 82 | 80 | 87 | 87 |
이들 결과로 부터 종래 제형은 신규 제형과 비교할 때 현저하게 늦은 분해 패턴을 나타낸다. 실제로, 90분 후 단지 평균 60%의 독실아민과 67%의 염산 피리독신이 분해된다. 생체 내에서 늦은 분해특성은 작용의 지연된 발현을 나타낸다. 실시예 1 및 2에 기술된 바와 같이 신규제형은 보다 현저하게 빠른 분해특성으로 작용의 빠른 발현을 보인다. 이 신규제형은 종래기술에 관련된 단점을 가장 잘 극복한다.
여기서 사용된 용어 및 상세한 설명은 단지 상술을 위해 제시된 바람직한 실시형태이고, 이 분야의 통상인이 본 발명의 실행에있어 가능하다고 인식하는 여러 변경을 제한하기 위한 것이 아니다. 본 발명을 수행하는데있어 바로 나타나는 효과가 아닌, 현재 알려진 또는 알려지지 않은 모든 변형은 다음 청구범위에의해 커버되어진다는 의도이다.
Claims (18)
- 외부가 엔테릭 코팅으로 둘러싸여진 핵을 포함하며, 상기 핵은 염산 피리독신과 독실아민 석시네이트를 포함하는 활성 성분 및 붕괴제를 포함하며, pH 6.8 및 37℃로 1000ml 인산염 완충액에서 100rpm으로 타입 2 용해 장치(type 2 dissolution apparatus)(United States Pharmacopeia)에서 측정될 때 하기의 용해 특성을 만족하는 것을 특징으로 하는 신속 발현 제형.(a) 각 염산 피리독신 및 독실아민 석시네이트의 전체량의 적어도 40%는 측정 30분 후 용해됨;(b) 각 염산 피리독신 및 독실아민 석시네이트의 전체량의 적어도 70%는 측정 60분 후 용해됨;(c) 각 염산 피리독신 및 독실아민 석시네이트의 전체량의 적어도 80%는 측정 90분 후 용해됨;(d) 각 염산 피리독신 및 독실아민 석시네이트의 전체량의 적어도 90%는 측정 120분 후 용해됨.
- 제 1항에 있어서, pH 6.8 및 37℃로 1000ml 인산염 완충액에서 100rpm으로 타입 2 용해 장치(type 2 dissolution apparatus)(United States Pharmacopeia)에서 측정될 때 하기의 용해 특성도 만족하는 것을 특징으로 하는 신속 발현 제형.(a) 각 염산 피리독신 및 독실아민 석시네이트의 전체량의 적어도 20%는 측정 15분 후 용해됨;(b) 각 염산 피리독신 및 독실아민 석시네이트의 전체량의 적어도 60%는 측정 45분 후 용해됨;(c) 각 염산 피리독신 및 독실아민 석시네이트의 전체량의 적어도 80%는 측정 75분 후 용해됨.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, pH 6.8 및 37℃로 1000ml 인산염 완충액에서 100rpm으로 타입 2 용해 장치(type 2 dissolution apparatus)(United States Pharmacopeia)에서 측정될 때 각 염산 피리독신 및 독실아민 석시네이트의 전체량의 적어도 40%는 5분 안에 용해되는 신속 발현 제형.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 제형은 적어도 하나의 엔테릭 코팅으로 도포된 핵을 함유하며, 상기 핵은 염산 피리독신, 독실아민 석시네이트 및 다음의 비활성 부형제:충진제 또는 결합제, 붕괴제, 윤활제, 실리카 유동 조정제 및 안정화제를 포함하는 신속 발현 제형.
- 제 4항에 있어서, 상기 충진제 또는 결합제는 마이크로크리스탈린 셀룰로스로 구성되는 신속 발현 제형.
- 제 4항에 있어서, 상기 붕괴제는 소디움 크로스카르멜로스로 구성되는 신속 발현 제형.
- 제 4항에 있어서, 상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트로 구성되는 신속 발현 제형.
- 제 4항에 있어서, 상기 실리카 유동 조정제는 실리콘 디옥사이드로 구성되는 신속 발현 제형.
- 제 4항에 있어서, 상기 안정화제는 마그네슘 트리실리케이트로 구성되는 신속 발현 제형.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 핵은:a) 4-10중량%의 염산 피리독신;b) 4-10중량%의 독실아민 석시네이트;c) 40-80중량%의 마이크로크리스탈린 셀룰로스;d) 10-30중량%의 마그네슘 트리실리케이트;e) 0.5-5중량%의 실리콘 디옥사이드;f) 0.5-5중량%의 소디움 크로스카르멜로스; 및g) 0.5-5중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 신속 발현 제형.
- 제 10항에 있어서, 상기 핵은:a) 7중량%의 염산 피리독신;b) 7중량%의 독실아민 석시네이트;c) 62중량%의 마이크로크리스탈린 셀룰로스;d) 18중량%의 마그네슘 트리실리케이트;e) 1중량%의 실리콘 디옥사이드;f) 3중량%의 소디움 크로스카르멜로스; 및g) 3중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 신속 발현 제형.
- 제 4항에 있어서, 상기 엔테릭 코팅은 수용성 원료로 형성되는 신속 발현 제형.
- 제 12항에 있어서, 상기 엔테릭 코팅은 핵에 적용된 실 코트(seal coat)로 구성되고, 엔테릭 코팅 그 자체는 실 코트에 적용되고, 미각적인 탑 코트는 엔테릭 코팅 그 자체 위에 적용되는 신속 발현 제형.
- 척추동물에 있어 메스꺼움 및 구토의 증상을 완화하기 위한 제 1항 또는 제 2항의 신속 발현 제형.
- 인간의 임신 기간중에 메스꺼움 및 구토의 증상을 완화하기 위한 제 1항 또는 제 2항의 신속 발현 제형.
- 필수적으로 제 4항의 제형으로 구성되는 메스꺼움 및 구토와 연관된 증상을 완화하는 치료제.
- ㆍ전 혼합물을 얻기 위해 상기 독실아민 석시네이트 및 상기 실리카 유동 조정제를 혼합하는 단계;ㆍ활성 성분 혼합물을 얻기 위해 상기 전 혼합물에 상기 염산 피리독신을 혼합하는 단계;ㆍ최종 산물을 얻기 위해 상기 활성 성분 혼합물을 상기 잔여 비활성 부형데, 즉 충진제 또는 결합제, 붕괴제, 윤활제, 및 안정화제를 혼합하는 단계; 및ㆍ상기 최종 혼합물을 정제화 및 코팅하는 단계를 포함하는 청구항 4의 신속 발현 제형의 제조방법.
- 제 17항에 있어서, 상기 최종 정제화 및 코팅하는 단계는 상기 최종물을 타블렛 모양으로 압착, 상기 타블렛 모양의 실 코팅, 엔테릭 코팅, 및 컬러 코팅을 포함하는 신속 발현 제형의 제조방법.
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