FI117961B

FI117961B - Nopeasti vaikutuksen aloittava formulaatio

Info

Publication number: FI117961B
Application number: FI20021708A
Authority: FI
Inventors: Eric Gervais
Original assignee: Duchesnay Inc
Priority date: 2000-12-20
Filing date: 2002-09-25
Publication date: 2007-05-15
Also published as: HUP0301950A3; PL362763A1; CN1447694A; HU227003B1; EG24483A; NL1020895A1; SE526307C2; TR200201685T1; IE20020488A1; ES2251494T3; DE60114475T2; GR1004371B; CN1229112C; DE60114475D1; EP1397133B1; KR100527985B1; SE0202061L; ATE307582T1; JP2004521146A; WO2003000263A1

Description

117961

Nopeasti vaikutuksen aloittava formulaatio - Formulering med snabb begyn-nelseeffekt

Keksinnön tausta 5 Keksinnön ala

Esillä olevan keksinnön kohteena on nopeasti vaikutuksen aloittava formulaatio, edullisesti suolistossa hajoavalla päällysteellä varustetun tabletin muodossa, lääkettä varten, jossa on vaikuttavien ainesosien, nimittäin doksyyliamiinisukkinaatin ja py-ridoksiini-HCl:n, synergistinen pari, johon edempänä viitataan nimellä ”DS-P”.

10 DS-P on hyödyllinen hoidettaessa erityisesti raskaudenaikaista pahoinvointia ja oksentelua, johon edempänä viitataan nimellä ”NVP”, siihen kuitenkaan rajoittumatta.

Täten esillä oleva keksintö koskee DS-P;n kaikkia tunnettuja ja tulevia terapeuttisia indikaatioita.

Tekniikan taso 15 DS-P:n farmaseuttiset formulaatiot tunnetaan. Nykyinen formulaatio on kaupallisesti saatavilla Kanadassa nimellä Diclectin (Duchesnay Inc.), ja siinä on seuraavat ' vaikuttavat ainesosat: pyridoksiini-HCl ja doksyyliamiinisukkinaatti. Lisäksi siinä v on seuraavia apuaineita: laktoosi, mikrokiteinen selluloosa, magnesiumtrisilikaatti, * * · piidioksidi ja magnesiumstearaatti.

• * . ·:* ··· * 20 Diclectin on maailman eniten tutkittu lääke, mitä tulee sen turvallisuuteen raskau- ·:··· den aikana. Loistavan turvaproAilinsa vuoksi Diclectin on paras lääke NVP.n hoi- dossa. Nykyinen formulaatio on sokeripäallysteinen ja kärsii haitoista, joista yksi on * « .··*. viivästynyt vaikutuksen alkaminen. Kun nykyinen formulaatio on kerran otettu, voi kuitenkin kestää enemmän kuin 4 tuntia, ennen kuin kaksi vaikuttavaa ainesosaa i .. 25 (pyridoksiini-HCl ja doksyyliamiinisukkinaatti) ovat lähes täydellisesti liuenneet ohutsuolessa, jossa se imeytyy. Tätä viivytystä pidetään usein liian pitkänä potilail- • · *·;** le, kuten esimerkiksi NVP:stä kärsivät naiset, jotka tarvitsevat kiireellistä oireiden : *[: helpottumista. ‘ ··· • · • · *" Toinen nykyisen formulaation haitta liittyy potilaan mukautumiseen. NVP:stä kär- 30 sivät naiset valittavat usein hyperhajuaistista, joka tarkoittaa, että erilaiset hajut ja • · * maut voivat laukaista pahoinvointi- tai oksenteluongelmat. Nykyisen sokeripäällys-teisen fonnulaation sokerin haju ja maku yhtä hyvin kuin nykyisin käytössä olevan 117961 2 suolistossa hajoavan päällysteen valmistuksessa käytettävät orgaaniset liuottimet ja il ftalaatit vaivaavat monia raskaana olevia naisia jopa niin, että lääkkeen otto on olennaisesti estynyt.

Myös nykyisin saatavissa olevan tabletin koko on ongelmallinen. Pienempikokoi-5 nen tabletti parantaisi potilaan mukautumista, koska NVP:stä kärsivillä naisilla on usein nielemisongelmia. Lisäksi pienempi tabletti näyttää vähemmän haitalliselta kuin isompi ja potilaille tulee vaikutelma, että he ottavat pienemmän määrän lääkettä. Se puolestaan lisää merkittävästi potilaan mukautumista.

Lopuksi nykyinen formulaatio sisältää laktoosia. Tämä on ikävää potilaille, jotka 10 kärsivät laktoosi-intoleranssista.

Täten on toivottavaa tarjota pahoinvoinnista ja oksentelusta kärsiville potilaille parannettu, nopeasti vaikutuksen aloittava formulaatio, jolla päästään tekniikan tason haitoista. j

Koska DS-P kuitenkin otetaan suun kautta suolistossa hajoavalla päällysteellä va-15 rustettuna tablettina, uuden suun kautta nautittavan formulaation täytyy kulkea mahalaukun läpi vahingoittumattomana ja nopeasti vapauttaa kumpikin vaikuttava ainesosa heti, kun annosmuoto saavuttaa aiotun määränpään, nimittäin suoliston.

Tärkein haaste, josta esillä oleva keksintö selviytyi, oli saavuttaa annosmuoto, joka ^ : V: kykenisi voittamaan tekniikan tason haitat, samalla kun se samanaikaisesti luovuttaa • · 'V: 20 synergistisen parin vaikuttavat ainesosat nopeaa vaikutuksen alkamista varten. Oli • · * :·. tärkeää myös tarjota formulaatio, joka osoittaa samanlaisia liukenemiskäyriä mo- lemmille vaikuttaville ainesosille, jotta vältetään yhden vaikuttavan ainesosan liuke- • · . neminen toisen kustannuksella. Tämä oli tärkeätä vaikuttavan ainesosaparin syner- gistisen terapeuttisen vaikutuksen vuoksi.

• · • · * · · 25 Yhteenveto keksinnöstä ·« * · • ··

Yleisesti sanottuna keksintö tarjoaa uuden vesipitoisen suolistossa hajoavalla pääl-*;** lysteellä varustetun formulaation, jossa on DS-P, joka formulaatio omaa liukene- misprofiilin, joka viittaa nopeaan vaikutuksen alkamiseen.

• · · • · *" Keksintö pyrkii myös tarjoamaan farmaseuttisen koostumuksen, jonka spesifiset in ·:··: 30

vitro -liukenemisproflilit viittaavat vaikuttavien ainesosien nopeaan vaikutuksen ai- I

*** kamiseen. Farmaseuttisen koostumuksen sopiessa helppoon ja toistettavissa olevaan valmistukseen.

3 117961

Sovellutuksen lisäalue tulee ilmeiseksi edempänä annetusta yksityiskohtaisesta selostuksesta. Täytyisi kuitenkin ymmärtää, että osoittaessaan keksinnön edulliset suoritusmuodot tämä yksityiskohtainen selostus on annettu vain esimerkin omaisesti, koska alan asiantuntijoille tulevat ilmeisiksi useat keksinnön hengen ja alan pii-5 riin kuuluvat erilaiset muutokset ja muunnelmat.

Piirrosten selostus

Kuva 1 esittää kaksi esimerkkiä liukenemisprofiileista, jotka ovat esillä olevan keksinnön nopeasti vaikutuksen aloittavan formulaation mukaisia verrattuna alan aikaisemman formulaation liukenemisprofiiliin. Ensimmäinen liukenemisprofiili (esi-10 merkki 1) vastaa nopeasti vaikutuksen aloittavaa formulaatiota, josta kumpikin vaikuttava ainesosa on vapautunut lähes 100-prosenttisesti 45 minuutin kuluessa. Toinen liukenemisprofiili (esimerkki 2) vastaa nopeasti vaikutuksen aloittavaa formulaatiota, josta kumpikin vaikuttava ainesosa on vapautunut suunnilleen 95-pro-senttisesti 120 minuutin kuluessa. Viimeinen ja vertailtava liukenemisprofiili (tek-15 niikan taso) vastaa nykyisin saatavissa olevaa formulaatiota, josta pyridoksiini-HCl on vapautunut lähes 100-prosenttisesti ja doksyyliamiinisukkinaatti lähes 90-pro-senttisesti 240 minuutin kuluessa.

Kuva 2 on vuokaavio esillä olevan keksinnön mukaisen edullisen formulaation edullisesta valmistusprosessista.

• · V.: 20 Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus ··· • · • · ift ( :·. Esillä olevan keksinnön muita tarkoituksia ja siihen liittyviä piirteitä aletaan no- • ·· peasti arvostaa, kun sama ymmärretään paremmin viitattaessa seuraavaan edullises- • · . . ta suoritusmuodosta havainnollistamistarkoituksessa esitettyyn yksityiskohtaiseen ’* ’· kuvaukseen.

• * • · * * *·· 25 Laajassa mielessä keksintö tarjoaa nopeasti vaikutuksen aloittavan formulaation, ·*·„ jossa on pyridoksiini-HCl ja doksyyliamiinisukkinaatti.

• · ’·;·* Esillä olevan keksinnön formulaatiota voidaan käyttää ihmis- ja eläinlääketieteen :***: aloilla, aina kun pahoinvoinnin ja/tai oksenteluoireisiin tarvitaan lääkinnällisiä toi- menpiteitä. Koska esillä olevan keksinnön formulaatio on aiottu lääkinnällisiin tar-

Ml • . 30 koituksiin, niin formulaation ja sen komponenttien täytyisi olla farmaseuttisesti hy- ]##* väksyttäviä. Edullinen formulaatio on suun kautta nautittavan annoksen muodossa • · *···* kuten esimerkiksi tablettina, pillerinä tai kapseloituina helminätai liuoksena. Edul lisin formulaatio on tabletti.

4 ; 1 1 7961 ;;;

Esillä olevan keksinnön tabletti kykenee edullisesti kulkemaan mahalaukun läpi vahingoittumattomana. Tämä ominaisuus testattiin tarkistamalla, että esillä olevan keksinnön tabletti vastustaa simuloidussa mahanesteessä, ”SGF”:ssä, liukenemista 1 tunnin pituisen vähimmäisajan.

5 Esillä olevan keksinnön mukaisesti formulaatio täyttää seuraavat liukenemisprofn-lit, kun mittaus on tehty 1000 ml:ssa fosfaattipuskuria, pH.ssa 6,8, 37 °C:ssa ja tyyppiä 2 olevassa liuotuslaitteessa kierrosnopeudella 100 rpm; mitattuna edullisesti korkean erotuskyvyn nestekromatografialla: (a) 30 minuutin mittauksen jälkeen sekä pyridoksiini-HCl:n että doksyyliamii- 10 nisukkinaatin kokonaismäärästä ainakin noin 40 % on liuennut; (b) 60 minuutin mittauksen jälkeen sekä pyridoksiini-HCl:n että doksyyliamii- nisukkinaatin kokonaismäärästä ainakin noin 70 % on liuennut; (c) 90 minuutin mittauksen jälkeen sekä pyridoksiini-HCl:n että doksyyliamii- ' nisukkinaatin kokonaismäärästä ainakin noin 80 % on liuennut; 15 (d) 120 minuutin mittauksen jälkeen sekä pyridoksiini-HCI:n että doksyyli- amiinisukkinaatin kokonaismäärästä ainakin noin 90 % on liuennut.

Esillä olevassa keksinnössä mikä tahansa viittaus liukenemisprofiiliin täytyisi selit- tää viittaamalla tuloksiin liuotuskokeesta, jossa pyridoksiini-HCl.n ja doksyyliamii- !..* nisukkinaatin vapautunut määrä on mitattu 1000 mlrssa fosfaattipuskuria, pH:ssa • · ];*·* 20 6,8, 37 °C:ssa, käyttäen USP:n (United States Pharmacopoeia) tyyppiä 2 olevaa * · : ** liuotuslaitetta kierrosnopeudella 100 rpm; mitattuna edullisesti korkean erotuskyvyn nestekromatografialla.

• · * · · • M « · ,···. Tässä ja patenttivaatimuksissa käytettynä "suolistossa hajoavalla päällysteellä” ymmärretään tarkoittavan päällystettä, jossa on yksi tai useampia ihmisen mahanes- ^ .. 25 teissä liukenemista yleensä vastustavia kerroksia, mutta jotka hajoavat ihmisen suo-

I M

listonesteissä, yhtä hyvin kuin päällysteitä, jotka hajoavat hyvin hitaasti ihmisen * · mahanesteissä, mutta nopeammin ihmisen suolistonesteissä. Laajassa mielessä Γ**: "suolistossa hajoavalla päällysteellä” voidaan käsittää esimerkiksi mitä tahansa tab- letin puristetun ytimen päälle ennen itseään suolistossa hajoavaa päällystettä laitet- • · * . 30 tua tiivistekerrosta yhtä hyvin kuin mitä tahansa suolistossa hajoavan päällysteen it- sensä päälle laitettua esteettistä viimeistelykerrosta.

• · • · «·« 117961 5 .j

Edullisimmassa suoritusmuodossa esillä olevan keksinnön formulaatio sisältää ytimen, joka on päällystetty vesipitoisella suolistossa hajoavalla päällysteellä. Ytimessä on vaikuttavat ainesosat pyridoksiini-HCl ja doksyyliamiinisukkinaatti yhdessä ei-vaikuttavien apuaineiden kanssa, kuten esimerkiksi täyteaine tai sideaine, hajo-5 tusaine, liukuaine, valumista parantava silika ja stabiloiva aine.

Esimerkkejä täyte- tai sideaineista ovat akaasia, algiinihappo, kalsiumfosfaatti (kak-siemäksinen), karboksimetyyliselluloosa, karboksimetyyliselluloosa-natrium, hyd-roksietyyliselluloosa, hydroksipropyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloo-sa, dekstriini, dektstraatit, sakkaroosi, tyloosi, esigelatinoitu tärkkelys, kalsiumsul-10 faatti, amyloosi, glysiini, bentoniitti, maltoosi, sorbitoli, etyyliselluloosa, dinatrium-vetyfosfaatti, dinatriumfosfaatti, dinatriumpyrosulflitti, polyvinyylialkoholi, gelatiini, glukoosi, guarkumi, nestemäinen glukoosi, kokoonpuristuva sokeri, magnesium- l alumiinisilikaatti, maltodekstriini, polyetyleenioksidi, polymetakrylaatit, povidoni, natriumalginaatti, traganttipensaan mikrokiteinen selluloosa, tärkkelys ja tseiini.

15 Edullisin täyte-tai sideaine koostuu mikrokiteisestä selluloosasta.

Esimerkkejä hajotusaineista ovat algiinihappo, karboksimetyyliselluloosa, karboksi-metyyliselluloosa-natrium, hydroksipropyyliselluloosa (alhaisen substituution omaava), mikrokiteinen selluloosa, selluloosajauhe, kolloidinen piidioksidi, nat-riumkroskarmelloosi, krospovidoni, metyyliselluloosa, polakriliinikalium, povidoni, 20 natriumalginaatti, natriumtärkkelysglykolaatti, tärkkelys, dinatriumdisulfiitti, dinat-riumedathamiili, dinatriumedetaatti, dinatriumetyleenidiamiinitetra-asetaatti • · (EDTA), verkkorakenteiset polyvinyylipyrrolidiinit, esigelatinoitu tärkkelys, karb- ··· oksimetyylitärkkelys, natriumkarboksimetyylitärkkelys, mikrokiteinen selluloosa.

Edullisin hajotusaine koostuu natriumkroskarmelloosista.

• · • * :.*·· 25 Esimerkkejä liukuaineista ovat kalsiumstearaatti, kanolaöljy, glyseryylipalmitostea- • · # ϊ„.ϊ raatti, hydrattu kasviöljy (tyyppi I), magnesiumoksidi, magnesiumstearaatti, mine raaliöljy, poloksameeri, polyetyleeniglykoli, natriumlauryylisulfaatti, natriumstea-·*·„ raattifumaraatti, steariinihappo, talkki ja sinkkistearaatti, glyseryylibehapaatti, mag- .*··. nesiumlauryylisulfaatti, boorihappo, natriumbentsoaatti, natriumasetaatti, natrium- 30 bcntsoaatti/natriumasetaatti (yhdessä), DL-leusiini. Edullisin liukuaine koostuu • · * ϊ ·* magnesiumstearaatista.

• « * · * * * * , Esimerkkejä valumista parantavasta silikasta ovat kolloidinen piidioksidi, magne- siumalumiinisilikaatti ja guarkumi. Edullisin valumista parantava silika koostuu • * *···* piidioksidista.

6 117961

Esimerkkejä stabiloivista aineista ovat akaasia, albumiini, polyvinyylialkoholi, al-giinihappo, bentoniitti, dikalsiumfosfaatti, karboksimetyyliselluloosa, hydroksipro-pyyliselluloosa, kolloidinen piidioksidi, syklodekstriinit, glyseryylimonostearaatti, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, magnesiumtrisilikaatti, magnesiumalumiinisili-5 kaatti, propyleeniglykoli, propyleeniglykolialginaatti, natriumalginaatti, karnauba- vaha, ksantaanikumi, tärkkelys, stearaatti (stearaatit), steariinihappo, steariinimono- " glyseridi ja stearyylialkoholi. Edullisin stabiloiva aine koostuu magnesiumtrisilikaa- tista.

Edullisessa suoritusmuodossa uuden nopeasti vaikutuksen aloittavan Diclectin-for-10 initiaation ydin sisältää noin 4-10, edullisimmin noin 7, painoprosenttia pyridoksii-ni-HCl:ää; noin 4-10, edullisimmin noin 7, painoprosenttia doksyyliamiinisukki-naattia; noin 40-80, edullisimmin noin 62, painoprosenttia mikrokiteistä selluloo-saa; noin 10-30, edullisimmin noin 18, painoprosenttia magnesiumtrisilikaatlia; noin 0,5-5, edullisimmin noin 1, painoprosenttia piidioksidia; noin 0,5-5, edulli-15 sitnmin noin 3, painoprosenttia natriumkroskarmelloosia ja noin 0,5-5, edullisimmin noin 3, painoprosenttia magnesiumstearaattia.

Esimerkki 1

Seuraavassa on esimerkki 145 mg painavasta nopeavaikutteisesta Diclectin-ydinfor-mulaatiosta: v.: 20 Taulukko 1 Ytimen ainesosat: * · · * * « · ------ — ..... ... . — .

·#· ;·. Ainesosat Paino Paino Panoskoko !...· mg/tabl. %/tabl. 100 kg • · r . doksyyliamiinisukkinaatti__10,0_ 6,9__6,897 pyridoksiini-HCl__10,0__6^9__6,897 *'*’ magnesiumtrisilikaatti__26,4__18,2 18,207 mikrokiteinen selluloosa PH 102__90,0_ 62,1_ 62,069 i ·* ** natriumkroskarmelloosi tyyppi A__3^6__2^5__2,483 ' magnesiumstearaatti__4,0__2^8__2,759 ·***; piidioksidi NF__E0__0,7 0,690 i

Yhteensä:__145,0_ 100_ 100 ··· ‘ * Ydin voidaan sitten päällystää suolistossa hajoavaksi vesipitoisella suolistossa ha- *·..* joavalla päällysteellä, joka sallii formulaation kulkea mahalaukun läpi suhteellisen vahingoittumattomana, samalla kun se sallii nopean liukenemisen suolistossa.

Päällysteformulaatio voi olla seuraavanlainen: 7 117961

Taulukko 2 Päällysteformulaatio

Ainesosat Paino Paino Panoskoko _mg/tabl. %/ 100 kg

Tiivistekerros__

Opadry™ Clear YS-1-7472 4,82 3,331 3,327~ puhdistettu vesi USP____

Yhteensä: ~ 4,82 3,33 3,33

Suolistossa hajoava kerros____

Estacryl™ 30D suolistossa hajoava päällysteliuos* 39,58 27,29 27,294 talkki USP 200-tiheyksinen__2,85 1,97 1,968 polyetyleeni glykoli 400 USP_ 1,20 0,83 0,826 vaahdonestoaine 1520_ 0,12 0,08 0,081 puhdistettu vesi USP____

Yhteensä: 16,04 30,171 30,17 ~

Viimeistelykerros____

Opadry1'^White YS-1-7003 1,61 1 1,111 1,108 puhdistettu vesi USP____

Yhteensä: 1,61 1,111 1,11 ί • < * ♦ * '·*·* *Suolistossa hajoava päällysteliuos Estacryl 30D sisältää 30 % kiintoaineita. Siksi *...* 5 suolistossa hajoavan päällysteen todellinen osuus on 11,07 %.

♦ · * *« Päällystetyn tabletin kokonaispaino on 167,47 mg.

* · *· *.* Tiivistekerroksen tarkoitus on tarjota tasainen pinta suolistossa hajoavalle päällys- «·* teelle ja siten välttää kumpuja, kuoppia tai halkeamia, joihin suolistossa hajoavaa päällystettä levittyisi epätasaisia määriä.

·· **·· ···.· *... 10 Liukenemistiedot • · ***

Edellisen esimerkin nopeasti vaikutuksen aloittava formulaatio on osoittanut edem-.·♦·, pänä taulukossa 3 esitettäviä liukenemisprofiileja in vitro, kun mittaus on tehty *♦* 1000 ml:ssa fosfaattipuskuria, pH:ssa 6,8, 37 °C:ssa ja tyyppiä 2 olevassa liuotus- • · « » φ * ‘ laitteessa kierrosnopeudella 100 rpm. Lukuarvot esitetään liuenneen vaikuttavan ai- ·♦· *,,,· 15 nesosan prosenttiosuuksina suhteessa lähtömääriin.

• K.

8 117961

Taulukko 3 Liukenemisprofiilit

Pyridoksiini-HCl_Ajo 1 Ajo 2 Ajo 3 Ajo 4 Ajo 5 Ajo 6 Keskiarvo 5 minuuttia__20__2 0 77 79 79 43 10 minuuttia 91 90 90 91 94 95 92 15 minuuttia___96 96 94 94 95 96 95 30 minuuttia__95 98 96 95 98 96 96 45 minuuttia__97 96 97 94 99 98 97

Doksyyliamiinisukkinaatti Ajo 1 Ajo 2 Ajo 3 Ajo 4 Ajo 5 Ajo 6 Keskiarvo 5 minuuttia_ 17 2 0 70 75 76 40 10 minuuttia__ 90 87 89 89 97 96 91 15 minuuttia__98 97 96 92 98 97 96 30 minuuttia__97 98 96 94 99 97 97 , 45 minuuttia__98 96 98 92 100 99__97 5 minuutin jälkeen otetut ajojen 1-3 äärimmäisen alhaiset liukenemisarvot voidaan selittää ydinformulaation 5 minuuttia kestävällä hajoamattomuudella.

5 Esimerkki valmistusmenetelmästä

Esillä olevan keksinnön formulaatio valmistettiin käyttäen edellä taulukossa 1 esitettyjä ainesosia. Doksyyliamiinisukkinaatti ja piidioksidi NF esisekoitetaan 2 kuu-tiojalan V-tehosekoittimessa. Tuloksena saatu esisekoitus jauhetaan sitten mallia • * 196S olevassa Quadro Co -myllyssä, joka on varustettu 40 meshin seulalla.

«· : " 10 Pyridoksiini-HCl jauhetaan myös mallia 196S olevassa Quadro Co -myllyssä, joka on varustettu 40 meshin seulalla. Sitten jauhettu pyridoksiini-HCl yhdistetään dok- • · *.*·· syyliamiini/piidioksidi NF-esisekoituksen kanssa ja yhdistetty seos sekoitetaan.

*·« * ·

Mikrokiteinen selluloosa jauhetaan 40 meshin seulan läpi ja jaetaan kahteen suun-.. nilleen yhtä suureen osaan. Yksi osa yhdistetään sen jälkeen 650 litran Gallay- 15 astiassa aiemmin tehdyn esisekoituksen kanssa, joka sisältää molemmat vaikuttavat • * *·;·* ainesosat, minkä jälkeen lisätään toinen osa. Sitten materiaalikuorma sekoitetaan, :*·*: minkä jälkeen lisätään magnesiumtrisilikaatti ja natriumkroskarmelloosi. Äsken teh- :***: ty seos sekoitetaan. Magnesiumstearaatin lisäys ja sitä seuraava lisäsekoitus täyden- ·»* *. tavat ydinformulaation valmistuksen.

* * 20 Lopullinen sekoitus puristetaan tablettimuotoon ja myöhemmin päällystetään tiivis-temassalla, lisätään suolistossa hajoava päällyste käyttäen sopivaa kaupallisesti saa- 9 .

117961 tavissa olevaa vesipitoista suolistossa hajoavaa päällystettä ja pintaan lisätään vielä esteettisyyden vuoksi päällyste. Valmistusprosessi esitetään kokonaisuudessaan kuvassa 2.

Kaikki päällystysvaiheet, joissa käytetään taulukon 2 ainesosia, nimittäin ytimen 5 päällystävää tiivistekerrosta, suolistossa hajoavaa päällystettä ja opadry-valkoista (värikerros), suoritetaan edullisesti Vector Hi (tavaramerkki) -päällystysastiassa, joka on varustettu peristalttisella pumpulla.

Esimerkki 2

Seuraavassa on toinen esimerkki 146 mg painavasta nopeavaikutteisesta Diclectin-10 ydinformulaatiosta. Formulaatio valmistettiin samojen valmistusmenetelmien mukaan kuin edellä esimerkissä 1 kuvatut. Tämä esimerkki osoittaa, että esillä olevassa 7 keksinnössä formulaation nopeasti alkavan vaikutuksen ominaisuus saavutettiin erilaisella apuaineiden ryhmällä.

Taulukko 4 Ytimen ainesosat:

Ainesosat Paino Paino ___mg/tabl.__%/tabl.

doksyyliamiinisukkinaatti__10,5__1J2_ pyridoksiini-HCl__10,5 7,2_ :V: magnesiumtrisilikaatti__30,0__20,6_ / mikrokiteinen selluloosa PH 102 65,0 44,5 ·*.„ kalsiumfosfaatti (kaksiemäksinen)__25,0__K^l_ magnesiumstearaatti__4,0__2/7_ : kolloidinen piidioksidi__1,0 0,7_ .···! Yhteensä: 146,0 100 • 1 1 ~^——-" ~ ' - 1 ··· ·· • · • tt * · · • · • i ·«* • · · ( I · • · • · ·*· ft • * • » · « ···«· ♦ · ··» • · • * • · · Päällysteformulaatio voi olla seuraavanlainen: 117961 ίο

Taulukko 5 Päällysteformulaatio

Ainesosat Paino/Tabletti _______(mg)

Opadry™ White YS-1-7003_ 4,38 vaahdonestoaine AF emulsio__0,07_

Sureteric YAE-6-18107__16,06 puhdistettu vesi USP__

Opadry ™ Clear YS-1-7472 0,73 Päällystetyn tabletin kokonaispaino on 167,24 mg.

5 Edellisen esimerkin nopeasti vaikutuksen aloittava formulaatio on osoittanut edempänä taulukossa 6 esitettyjä in vitro -liukenemisprofiileja, kun mittaus on tehty 1000 ml:ssa fosfaattipuskuria, pH:ssa 6,8, 37 °C:ssa ja tyyppiä 2 olevassa liuotuslaittees-sa kierrosnopeudella 100 rpm. Lukuarvot esitetään liuenneen vaikuttavan ainesosan prosenttiosuuksina.

10 Taulukko 6 Liukenemisprofiilit:

Pyridoksiini-HCl_Ajo 1 Ajo 2 Ajo 3 Ajo 4 Ajo 5 Ajo 6 Keskiarvo 15 minuuttia__17 13 25 31__17 22__21 *.* 30 minuuttia__31 28 60 63 36 43__43 [“·* 45 minuuttia__ 51 45 78 80 55 60__61 : *· . 60 minuuttia__69 64 88 89 67 72__75 *:**: 75 minuuttia_ 79 76 94 94 77 81 83 .‘.j 90 minuuttia__84 84 97 97 83 87 89 ,*··! 105 minuuttia_ 88 89 98 99 87 90 92 *** 120 minuuttia_ 91 93 98 98 89 92 93

Doksyyliamiinisukkinaatti Ajoi Ajo 2 Ajo 3 Ajo 4 Ajo 5 Ajo 6 Keskiarvo : : *·· 15 minuuttia_ 16 14 22 31 47 61__32 30 minuuttia__31 27 64 63 38 40__44 45 minuuttia__47 44 75 79 58 61 61 · [·' 60 minuuttia 71 61 90 85 68 74 75 ΐ 75 minuuttia__76 71 96 89 81 82__82 ? 90 minuuttia__85 80 101 88 83 81 86 105 minuuttia__92 86 103 95 93 92 93 1120 minuuttia ~ 93 88 101 96 96 95 95 117961 π ' Näistä tuloksista seuraa, että uusi formulaatio osoittaa nopeaa vaikutuksen alkamista, kuten sen liukenemisprofiilistä käy ilmi. Pyridoksiini-HCl:n liukenemista esittävän profiilin keskiarvo on yli 90 % 120 minuutin kuluessa mittausten aloittamisesta.

Samoin doksyyliamiinisukkinaatin liukenemista esittävän profiilin keskiarvo on yli 5 90 % 120 minuutin kuluessa mittausten aloittamisesta.

Esimerkki 3 (vertailuesimerkki tekniikan tason formulaatiosta)

Seuraavassa on esimerkki tekniikan tason Diclectin-formulaatiosta. Tarjolla on esimerkki 146,2 mg:n tabletista. Tämä esimerkki osoittaa huomiota herättävän hitaampaa liukenemisen alkamista verrattuna esillä olevaan keksintöön.

10 Taulukko 7 Ytimen ainesosat:

Ainesosat Paino Paino __mg/tabl.__%/tabl.

pyridoksiini-HCl__11,0__7,5 doksyyliamiinisukkinaatti__10,2__7,0 laktoosi NF__25,0 17,1 mikrokiteinen selluloosa NF__65,0__44,4 magnesiumtrisilikaatti__30,0___20,6 piidioksidi 1,0__0>7 , . magnesiumstearaatti____2,1 . : '·*·’ Yhteensä: 146,2 100 • · · L- — — --- — —--—J— ——“ ----- • * • * ^ »·· ·* * · *

Mil· • · • · * * t • ·« • · • * · • · • k *· • * • »· * • · * ♦ · * * · ·« I * * · • · • · • · · • ♦ • · 11« * * • · « · · • · 1 • » • ♦ « · · 12 ; Päällysteformulaatio on seuraavanlainen: 117961

Taulukko 8 Päällysteformulaatio

Ainesosat_ päällysteliuos nro 714_ päällystejauhe nro 303_ C.A.P.-liuos 10%_ C.A.P. -liuos 5 %_ gelatiiniliuos nro 105_ pölyävä jauhe nro 755_ valkoinen tasoitussiirappi ' sokeri siirappi nro 111_

Opalux AS-7000-B valkoinen vahaliuos nro 723_

Edellisen esimerkin nykyinen formulaatio on osoittanut edempänä taulukossa 9 esi-5 tettyjä liukenemisprofiileja, kun mittaus on tehty 1000 ml:ssa fosfaattipuskuria, pH:ssa 6,8, 37 °C:ssa ja tyyppiä 2 olevassa liuotuslaitteessa kierrosnopeudella 100 rpm. Lukuarvot esitetään liuenneen vaikuttavan ainesosan prosenttiosuuksina.

• 1 2 3 • » · • · · • · ··· • · • · ♦ φ · • · • · « t« * · • · • · · • ·· • · ··« • · • 1 * · · «· • · ·1· • » • t • · 1 * ♦ ♦ · • · · • « • 1 1 · • · • » 2 • 1 · • · 1 1 « 3 • 1 * · ··1 13 117961

Taulukko 9 Liukenemisprofiilit:

Pyridoksiini-HCl_Ajo 1 Ajo 2 Ajo 3 Ajo 4 Ajo 5 Ajo 6 Keskiarvo 15 minuuttia__9 11 18 11 16 12 13 30 minuuttia__22 23 32 25 28 23 25 45 minuuttia__ 37 34 45 39 42 34 38 60 minuuttia__50 44 56 49 51 44 49 90 minuuttia__69 63 73 69 67 63 67 120 minuuttia__83 76 84 82 80 76 80 150 minuuttia__94 86 91 91 86 86 89 180 minuuttia__99 94 98 96 93 92 95 240 minuuttia__93 93 100 100 99 101 98

Doksyyliamiinisukkinaatti Ajo 1 Ajo 2 Ajo 3 Ajo 4 Ajo 5 Ajo 6 Keskiarvo 15 minuuttia___12 15 17 8 18 16 14 30 minuuttia__17 21 31 18 27 30 24 45 minuuttia_ 24 32 45 25 38 38 34 60 minuuttia__34 41 56 36 46 49 44 90 minuuttia_ 52 55 69 55 62 66__60 120 minuuttia__69 65 75 68 71 75__71 150 minuuttia__80 74 80 78 79 82 79 180 minuuttia__82 78 86 82 80 84 82 240 minuuttia 95 89 89 82 80 87 87 * · · L—__ i < I I_I____t - — i • · · • * • · · • · ,"** Näistä tuloksista seuraa, että alan aikaisempi formulaatio osoittaa huomattavasti hi- · • " taampaa liukenemismallia uusiin formulaatioihin verrattuna. Tosiaankin, 90 minuu- : 5 tin jälkeen doksyyliamiinin liukenemiskeskiarvo on vain 60% ja pyridoksiini- • * HCl.n 67 %. Hitaampi in-vivo liukenemisprofnli viittaa viivästyneeseen vaikutuk- • · · ϊ.,.ϊ sen alkamiseen. Esimerkeissä 1 ja 2 esitetyt uudet formulaatiot osoittavat selvästi nopeammin alkavan liukenemisen profiileja johtaen nopeaan vaikutuksen alkami- seen. Uusilla formulaatioilla päästään useimmista tekniikan nykyiseen tasoon liitty- .*··. 10 vistä haitoista, ellei kaikista.

• · * ··· Tässä käytetyt käsitteet ja kuvaukset ovat edullisia suoritusmuotoja, jotka on esitetty ·“*; vain esimerkin omaisesti, eikä niitä ole tarkoitettu rajoituksiksi monille muunnoksil- * · · ] . le, joita alan asiantuntijat näkevät mahdollisiksi soveltaessaan käytäntöön esillä ole- vaa keksintöä. Tarkoitus on, että seuraavien patenttivaatimusten pitää kattaa kaikki • · *···* 15 joko tällä hetkellä tunnetut tai tuntemattomat muunnelmat, joilla ei ole välitöntä vaikutusta keksinnön toimintatapaan.

Claims

1. Suolistossa hajoavalla päällysteellä päällystetty pyridoksiini-HCliää ja dok-syyliamiinisukkinaattia sisältävä, nopeasti vaikutuksen aloittava formulaatio, jossa on sellainen hajotusaine, että täytetään seuraavat liukenemisprofiilit mitattuna 1000 5 mkssa fosfaattipuskuria, pHissa 6,8, 37 °C :ssa ja tyyppiä 2 olevassa Iiuotuslaittees-sa kierrosnopeudella 100 rpm; (a) ainakin noin 40 % sekä pyridoksiini-HClin että doksyyliamiinisukkinaa-tin kokonaismäärästä liukenee 30 minuutin mittaamisen jälkeen; (b) ainakin noin 70 % sekä pyridoksiini-HClin että doksyyliamiinisukkinaa- 10 tin kokonaismäärästä liukenee 60 minuutin mittaamisen jälkeen; (c) ainakin noin 80 % sekä pyridoksiini-HClin että doksyyliamiinisukkinaa-tin kokonaismäärästä liukenee 90 minuutin mittaamisen jälkeen; (d) ainakin noin 90 % sekä pyridoksiini-HClin että doksyyliamiinisukkinaa-tin kokonaismäärästä liukenee 120 minuutin mittaamisen jälkeen.

2. Patenttivaatimuksen I mukainen suolistossa hajoavalla päällysteellä päällys tettyä pyridoksiini-HCliää ja doksyyliamiinisukkinaattia sisältävä nopeasti vaikutuksen aloittava formulaatio, jossa täyttyvät myös seuraavat liukenemisen ominaispiirteet mitattuna 1000 mlissa fosfaattipuskuria, pHissa 6,8, 37 °C:ssa ja tyyppiä 2 .. olevassa liuotuslaitteessa kierrosnopeudella 100 rpm: • · · • · · ♦ » 20 (a) ainakin noin 20 % sekä pyridoksiini-HClin että doksyyliamiinisukkinaa- tin kokonaismäärästä liukenee 15 minuutin mittaamisen jälkeen; (b) ainakin noin 60 % sekä pyridoksiini-HClin että doksyyliamiinisukkinaa- ϊ, tin kokonaismäärästä liukenee 45 minuutin mittaamisen jälkeen; (c) ainakin noin 80 % sekä pyridoksiini-HClin että doksyyliamiinisukkinaa- 25 tin kokonaismäärästä liukenee 75 minuutin mittaamisen jälkeen, ·♦ • · .

• ·♦ .··*. 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen nopeasti vaikutuksen aloittava formulaa- • 'I' tio, jossa ainakin noin 40 % sekä pyridoksiini-HClin että doksyyliamiinisukkinaatin i *.: kokonaismäärästä liukenee 5 minuutissa mitattuna 1000 mlissa fosfaattipuskuria, • · · pHissa 6,8, 37 °C:ssa ja tyyppiä 2 olevassa liuotuslaitteessa kierrosnopeudella 100 30 rpm.

4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen nopeasti vaikutuksen aloittava formulaatio, jossa mainittu formulaatio sisältää ainakin yhdellä suolistossa hajoavalla pääl 15 117961 lysteellä päällystetyn ytimen, ja mainitussa ytimessä on pyridoksiini-HCl:ää, dok-syyliamiinisukkinaattia ja seuraavia ei-vaikuttavia apuaineita: täyteaine tai sideaine, hajotusaine, liukuaine, valumista parantava silika ja stabiloiva aine.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen nopeasti vaikutuksen aloittava formulaatio, 5 jossa mainittu täyteaine tai sideaine koostuu mikrokiteisestä selluloosasta.

6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen nopeasti vaikutuksen aloittava formulaatio, jossa mainittu hajotusaine koostuu natriumkroskarmelloosista.

7. Patenttivaatimuksen 4 mukainen nopeasti vaikutuksen aloittava formulaatio, jossa mainittu liukuaine koostuu magnesiumstearaatista.

8. Patenttivaatimuksen 4 mukainen nopeasti vaikutuksen aloittava formulaatio, jossa mainittu valumista parantava silika koostuu piidioksidista.

9. Patenttivaatimuksen 4 mukainen nopeasti vaikutuksen aloittava formulaatio, jossa mainittu stabiloiva aine koostuu magnesiumtrisilikaatista.

10. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen nopeasti vaikutuksen aloittava formulaa- 15 tio, jossa mainitussa ytimessä on: (a) noin 4-10 painoprosenttia pyridoksiini-HCl.ää; (b) noin 4—10 painoprosenttia doksyyliamiinisukkinaattia; *.·.· (c) noin 40-80 painoprosenttia mikrokiteistä selluloosaa; • · · (d) noin 10-30 painoprosenttia magnesiumtrisilikaattia; • 20 (e) noin 0,5 -5 painoprosenttia piidioksidia; ·:··: (f) noin 0,5-5 painoprosenttia natriumkroskarmelloosia; ja (g) noin 0,5-5 painoprosenttia magnesiumstearaattia.

• · • · · *··* 11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen nopeasti vaikutuksen aloittava formulaatio, jossa mainitussa ytimessä on: • · .*··. 25 (a) noin 7 painoprosenttia pyridoksiini-HCkää; (b) noin 7 painoprosenttia doksyyliamiinisukkinaattia; ···'- : (c) noin 62 painoprosenttia mikrokiteistä selluloosaa; *·..* (d) noin 18 painoprosenttia magnesiumtrisilikaattia; (e) noin 0,7 painoprosenttia piidioksidia; .·*·. 30 (f) noin 2,5 painoprosenttia natriumkroskarmelloosia; ja (g) noin 2,8 painoprosenttia magnesiumstearaattia. 16 117961

12. Patenttivaatimuksen 4 mukainen nopeasti vaikutuksen aloittava formulaatio, jossa mainittu ainakin yksi suolistossa hajoava päällyste on vesipohjainen,

13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen nopeasti vaikutuksen aloittava formulaatio, jossa mainittu suolistossa hajoava päällyste koostuu ytimen päälle laitetusta tiiviste- 5 kerroksesta, itse suolistossa hajoavasta päällysteestä, joka on laitettu tiivistekerrok-sen päälle, ja esteettisestä pintakerroksesta, joka on laitettu itse suolistossa hajoavan päällysteen päälle.

14. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukaisen nopeasti vaikutuksen aloittavan formu-laation käyttö valmistettaessa lääkeainetta nisäkkäiden pahoinvointi- ja oksentelu- 10 oireiden lievittämiseksi,

14 117961

15. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukaisen nopeasti vaikutuksen aloittavan formu- laation käyttö valmistettaessa lääkeainetta ihmisen raskaudenaikaisten pahoinvointi-ja oksenteluoireiden lievittämiseksi,

16. Patenttivaatimuksen 4 mukaisesta formulaatiosta olennaisesti koostuva lääke-15 aine pahoinvointiin ja oksenteluun liittyvien oireiden vähentämiseksi.

17. Menetelmä patenttivaatimuksen 4 mukaisen nopeasti vaikutuksen aloittavan ^ formulaation valmistamiseksi, mainitun menetelmän käsittäessä seuraavat vaiheet: ^ mainitun doksyyliamiinisukkinaatin ja mainitun valumista parantavan silikan sekoittaminen esisekoituksen saamiseksi; ♦ « t * 20 mainitun esisekoituksen sekoittaminen mainitun pyridoksiini-HCkn kanssa • ·* vaikuttavan ainesosasekoituksen saamiseksi; *····. 7 t · : mainitun vaikuttavan ainesosaseoksen sekoittaminen mainittujen jäljelle jää- • · .···. vien ei-vaikutlavien apuaineiden kanssa, nimittäin: täyteaine tai sideaine, ha- jotusaine, liukuaine ja stabiloiva aine, lopullisen sekoituksen saamiseksi; ja 25. mainitun lopullisen sekoituksen tabletointi ja päällystys.

··♦ • · ***** 18. Patenttivaatimuksen 17 mukainen menetelmä, jossa mainittu lopullinen table- :**[: tointi-ja päällystysvaihe käsittää mainitun lopullisen sekoituksen puristamisen tab- :***: lettimuotoon, mainitun tablettimuodon päällystämisen tiivistemassalla, seuraavaksi • · * ·. suolistossa hajoavan päällysteen ja sen jälkeen väripäällysteen lisäämisen. 5 • · • · · • * · 17 117961