MXPA05001559A - Composiciones de mononitrato de isosorbide y metodos de uso de las mismas. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se relaciona con formulaciones de inicio demorado, de liberacion extendida, de mononitrato de isosorbide (ISMN), y con metodos para usarlas en el tratamiento, la prevencion, la reduccion, la inversion y/o el manejo de la tolerancia a nitrato y/o de condiciones cardiovasculares. En particular, la presente invencion Se relaciona con una formulacion de inicio demorado de administracion diaria, de liberacion extendida, que (1) le proporciona a un sujeto una cantidad efectiva para el uso terapeutico de ISMN durante las primeras horas de la manana antes y despues de despertarse, (2) continua proporcionando una cantidad efectiva para el uso terapeutico de ISMN durante las horas de vigilia del dia, y (3) proporciona una reduccion, o una disminucion, de los niveles de ISMN en plasma para tratar, prevenir, reducir, invertir y/o manejar la tolerancia al nitrato.

Description

COMPOSICIONES DE MONONITRATO PE ISOSORBIDE Y MÉTODOS DE USO DE LAS MISMAS ARTE PREVIO Los mononitratos de isosorbide (ISMN) son vasodilatadores capaces de reducir la demanda de oxígeno del miocardio, al tiempo que mantienen o incrementan el flujo en la arteria coronaria. Debido a su actividad biológica, los médicos comúnmente prescriben ISMN para tratar condiciones cardiovasculares, tales como la angina de pecho. Dos mononitratos de isosorbide comunes son el 5-mononitrato de isosorbide (IS-5-MN) y el 2-mononitrato de isosorbide (IS-2-MN). A diferencia dé los dinitratos de isosorbide (ISDN), los ISMN no son sometidos a un metabolismo inicial sustancial en el hígado. Por consiguiente, los ISMN proporcionan una mayor biodisponibilidad en comparación con los ISDN. Además, los ISMN se absorben más completamente en el tracto gastrointestinal después de una administración oral, y tienen una vida media mucho más prolongada que aquella de los ISDN (Straehl et al., Clin. Pharmacol. Ther., 36:485-92,1984).

A pesar de las ventajas de los ISMN, existen limitaciones significativas sobre su uso. La administración regular de nitratos, incluyendo ISMN, donde se mantienen las concentraciones de nitrato en plasma durante un período de 24 horas, provoca que los sujetos desarrollen rápidamente tolerancia a la presencia de nitrato. La tolerancia al nitrato se caracteriza por una pérdida o una reducción significativa de la respuesta del tejido blanco al nitrato administrado. Si bien la causa directa de la tolerancia aún es motivo de algunas especulaciones, puede ser el resultado de alteraciones en los tejidos blanco (por ejemplo, los músculos lisos arteriales y venosos), lo que hace que los tejidos sean menos sensibles o refractarios a los efectos de los nitratos. El fenómeno de tolerancia al nitrato ha sido observado en seres humanos con todos los nitratos de uso común, sin importar el método o la ruta de administración. La tolerancia al nitrato reduce significativamente la eficacia biológica de la terapia con nitrato (véase, por ejemplo, Thadani, Cardiovasc. Drugs Ther., 10(6):735-42, 1997).

Las formulaciones convencbnales de ISMN convencionales (por ejemplo, de 10-50 mg, administrados dos o tres veces por día) de liberación extendida (por ejemplo, de 20-240 mg, administrados una vez por día), generalmente permiten obtener un efecto inicial, pero la magnitud y la duración de este efecto se ve reducida por la tolerancia que se desarrolla durante el curso de la terapia. La tolerancia se desarrolla no solamente con un único tratamiento diario, sino también con administraciones repetidas. Por consiguiente, para mantener un efecto terapéutico, debe incrementarse la concentración en plasma a lo largo del día, o cada dosificación sucesiva debe aumentar en forma gradual. Sin embargo, esto requiere de un monitoreo continuo y de alteraciones en el régimen de dosificación para tratar el sujeto en forma segura, lo que es claramente impracticable.

Los estudios sugieren que períodos breves de abstinencia de nitrato, típicamente menores que 12 horas, pueden prevenir los efectos de la tolerancia y mantener la eficacia terapéutica de los nitratos. Por consiguiente, se han realizado intentos para prevenir la tolerancia al nitrato, al incorporar una fase de "dilución" en los regímenes de tratamiento. Durante la fase de dilución, se deja que la concentración de nitrato en plasma disminuya hasta un nivel terapéutico efectivo por un período de tiempo específico. Después de la dilución, el sujeto recibe una dosis de nitrato suficiente para restaurar los niveles terapéuticos. Esto es seguido por una dilución subsiguiente, y se repite el ciclo de terapia.

Con las formulaciones convencionales orales de nitrato, administradas dos o tres veces por día, puede lograrse una dilución simplemente omitiendo la dosis final. En el caso de un dispositivo transdémnico, puede retirarse el dispositivo después de 12 o más horas, interrumpiendo la administración de la terapia de nitrato y permitiendo que la concentración en plasma de nitrato disminuya hasta niveles sub-terapéuticos.

Las formulaciones que se administran una vez por día son deseables, ya que el seguimiento por parte del paciente puede ser tan elevado como 80%, mientras que con dosificaciones de dos y tres veces por día, los niveles de seguimiento se reducen hasta 60% y 40%, respectivamente (véase, por ejemplo, Shilo, et al., A nn. Pharmacother., 35(11 ):1339-42, 2001). Por consiguiente, las formas de dosificación que reducen la frecuencia de administración pueden mejorar significativamente el resultado terapéutico. Sin embargo, no puede obtenerse una fase de dilución simplemente omitiendo una dosis con las formulaciones diarias mencionadas. En su lugar, debe formularse esta dosis individual de modo de obtener el perfil farmacocinético deseado y obtener una duración suficiente de los niveles terapéuticos durante el día, al tiempo que se proporciona una fase de dilución para tratar, prevenir, reducir, invertir y/o manejar la tolerancia.

Además de proporcionar niveles terapéuticos de nitratos durante el día y tratar, prevenir, reducir, invertir y/o manejar los problemas de tolerancia, las formulaciones de ISMN ventajosas deseablemente alivian las patologías matutinas descriptas por los pacientes que sufren de condiciones cardiovasculares, tales como angina. Está bien documentado que existe un mayor riesgo de que estos pacientes experimenten muerte súbita, infarto de miocardio y accidentes cerebrovasculares agudos durante las horas de la mañana. Adicionalmente, estos pacientes comúnmente experimentan malestar justo antes y durante las primeras horas posteriores al despertar. Para evitar o aliviar estos síntomas, las formulaciones de nitrato deberían proporcionar al paciente una cantidad efectiva para el uso terapéutico de nitrato, justo antes de despertar y durante las primeras horas de la mañana.

Busetti (Patentes de los EEUU N° 5788987, 5891474, 6190692) describe una formulación de liberación demorada que, cuando se administra antes de ir a dormir, produce una concentración efectiva para el uso farmacéutico de un compuesto activo, aproximadamente en el momento de despertar. La formulación se prepara recubriendo un núcleo de droga con un polímero dilatable; la duración de la demora en la liberación de la droga depende del grosor del recubrimiento polimérico.

Después del período de demora, durante el cual se elimina el recubrimiento polimérico por disolución o erosión, se expone el compuesto activo y se lo libera rápidamente en el sistema del paciente.

Cuando se aplica a una terapia con nitrato, este tipo de liberación rápida provee un ascenso inicial, seguido por una declinación rápida de los n iveles de concentración en plasma sanguíneo d e nitrato. Por consiguiente, si bien puede haber nitrato be presente a niveles terapéuticos durante las primeras horas de la mañana (por ejemplo, durante el ascenso), este nivel no se mantiene durante las horas de vigilia del día. En consecuencia, este enfoque terapéutico no proporciona una protección apropiada al paciente durante el día. Busetti no describe una forma de dosificación que permita lograr una liberación demorada y extendida de un compuesto activo, que proporcione un beneficio terapéutico más allá de las primeras horas de la mañana y durante el día.

Bayer (Patente de los EEUU N° 4956181) describe un tratamiento para las patologías matutinas asociadas con la angina, que comprende la administración de nitratos en un parche transdérmico de liberación demorada. La administración de nitrato es demorada inicialmente por una barrera física polimérica, que se torna permeable a la droga después del período de demora. Después del período de demora, la droga se libera rápidamente en el paciente a una velocidad siempre creciente. Al aplicar el parche en el momento de inicio del sueño, se informa que se obtiene una velocidad de administración inicial efectiva entre aproximadamente 45 y 90 minutos antes de despertar. Se informa que la velocidad aumenta entre aproximadamente 125% y 1000% sobre la velocidad de liberación inicial durante el transcurso de las siguientes 8 a 21 horas. Bayer indica que dicho perfil de liberación es opuesto a aquellos obtenidos en otros sistemas transdérmicos, que típicamente proporcionan velocidades de administración sustancialmente uniformes. La terapia termina cuando se agota la droga o se retira el parche. Bayer menciona brevemente que puede proporcionarse este tratamiento transdérmico como un sistema de administración oral. Sin embargo, Bayer no detalla ninguna formulación apropiada para la administración oral, o una formulación oral que presenta la farmacocinética apropiada para tratar las patologías matutinas.

Por consiguiente, en la técnica existe la necesidad de nuevos métodos para administrar nitratos una vez por días, y formulaciones para usar en estos métodos, que sirvan para tratar las patologías matutinas y continuar proporcionando una cantidad efectiva para el uso terapéutico de nitrato durante el día, al tiempo que se trate, se prevenga, se reduzca, se invierta y/o se maneje la tolerancia al nitrato asociada con las terapias con nitrato convencionales.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 ilustra los resultados observados para una formulación de tabletas de liberación sostenida, administrada a la mañana (aproximadamente a las 8 AM) o a la noche (aproximadamente a las 10 PM), en donde: a es la concentración en plasma (ng/ml), b es el tiempo en horas y c es IS-5-MN 60mg SR.

La figura 2 muestra los resultados observados para una formulación de tabletas de liberación sostenida; preparada como se describe en el ejemplo 1, administrada a la noche, en una forma recubierta o no recubierta, en donde: a es la concentración en plasma (ng/ml), b es el tiempo en horas y c es IS-5-MN 60mg Dosificación Nocturna.

La figura 3 ilustra los perfiles de disolución de distintas formas de dosificación orales de IS-5-MN (60 mg) de inicio demorado, de liberación extendida, en donde: e es el porcentaje de liberación, b es el tiempo en horas y f son los perfiles de disolución.

La figura 4 compara la concentración en plasma sanguíneo de IS-5-MN después de la administración de tres formas de dosificación oral, que consistieron en formulaciones de IS-5-MN (60 mg) de inicio demorado, de liberación extendida, e IMDUR™ (Key Pharmaceuticals), en donde: a es la concentración en plasma (ng/ml), b es el tiempo en horas y d son los perfiles de concentración en plasma. Representación promedio.

DEFINICIONES Como se la usa en la presente documentación, la frase "formulación de liberación demorada" hace referencia a una preparación farmacéutica que retiene o impide la administración de un compuesto por un período específico de tiempo, es decir, el período de demora. Después de este período de demora, comienza a liberarse el ingrediente activo de estas formulaciones. Sin otros impedimentos, se libera rápidamente la cantidad completa de droga. Por ejemplo, una tableta típica de liberación demorada inhibirá la liberación de su compuesto activo hasta que el recubrimiento exterior se desintegre o se erosione. Luego, una vez que se haya disuelto el recubrimiento, el compuesto activo se liberará rápidamente en el paciente.

Como se lo usa en la presente documentación, el término "ISMN" incluye todos los mononitratos de isosorbide, y cualquier sal de éste aceptable para el uso farmacéutico.

Como se lo usa en la presente documentación, el término "excipiente aceptable para el uso farmacéutico" incluye compuestos que son compatibles con los otros ingredientes en una formulación farmacéutica, y que no son perjudiciales para el sujeto, cuando se los administra en cantidades aceptables. Como se lo usa en la presente documentación, el término "sal aceptable para el uso farmacéutico" incluye sales que son toleradas por la fisiología del sujeto, dichas sales se preparan típicamente empleando un ácido inorgánico yAi orgánico. Los ejemplos de ácidos inorgánicos apropiados incluyen, sin limitaciones, ácido clorhídrico, bromhídrico, iodhídrico, nítrico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos pueden ser ácidos aromáticos, carboxílicos y/o sulfónicos. Los ácidos orgánicos apropiados incluyen, sin limitaciones, ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, canforsulfónico, cítrico, fumárico, glucónico, láctico, máüco, múcico, tartárico, para-toluensulfónico, glicólico, glucurónico, maleico, furoico, glutámico, benzoico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, pamoico, metansulfónico, etansulfónico, pantoténico, bencensulfónico (besilato), esteárico, sulfanílico, algínico, galacturónico y semejantes.

Como se la usa en la presente documentación, la frase "cantidad efectiva para el uso terapéutico" incluye la cantidad de nitrato (o la sal de éste aceptable para el uso farmacéutico) que, sola o en combinación con otros nitratos y/o drogas, provee un beneficio en el tratamiento, la prevención, la reducción, la inversión y/o el manejo de una o más condiciones cardiovasculares, que puedan mejorarse merced a las propiedades de los nitratos como relajadores de los músculos lisos, y/o como dilatadores de los vasos sanguíneos. Estas condiciones incluyen, sin limitaciones, angina de pecho, falla cardiaca congestiva e infarto de miocardio. En una realización, la condición cardiovascular es angina de pecho y/o falla cardiaca congestiva.

Como se lo usa en la presente documentación, la frase "formulación o forma de dosificación de liberación extendida" incluye una preparación farmacéutica que mantiene un nivel efectivo para el uso terapéutico de un compuesto activo en un sujeto, por un período de tiempo específico. Además de mantener niveles terapéuticos del compuesto activo, también puede diseñarse una formulación de liberación extendida para demorar la liberación del compuesto activo por un período de tiempo específico. Estos compuestos se conocen en la presente documentación como 'Yormulaciones o formas de dosificación de inicio demorado, de liberación extendida".

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con formulaciones de inicio demorado, de liberación extendida, que comprenden uno o más mononitratos de isosorbide (IS N), y con métodos para usarlas en el tratamiento, la prevención, la reducción, la inversión y/o el manejo de la tolerancia al nitrato y/o las condiciones cardiovasculares. En particular, la presente invención se relaciona con formulaciones de inicio demorado, de liberación extendida, que se administran una vez por día, y con métodos de para usarlas, que (1) proporcionan a un sujeto una cantidad efectiva para el uso terapéutico de uno o más IS N durante las primeras horas de la mañana, antes y después de despertar, (2) continúan proporcionando una cantidad efectiva para el uso terapéutico de uno o más ISMN durante las horas de vigilia, y (3) proporcionan una reducción, o una dilución, de los niveles en plasma de ISMN para tratar, prevenir, reducir, invertir y/o manejar la tolerancia al nitrato.

Las composiciones y los métodos de la presente invención son particularmente útiles para tratar, prevenir, reducir, invertir y/o manejar la tolerancia al nitrato y las condiciones cardiovasculares. Las condiciones cardiovasculares que pueden tratarse con los presentes métodos y composiciones incluyen condiciones que pueden mejorarse merced a las propiedades de los nitratos como relajadores del músculo liso y dilatadores de los vasos sanguíneos. Dichas condiciones incluyen, sin limitaciones, la angina de pecho, la falla cardiaca congestiva y el infarto de miocardio. En una realización, la condición cardiovascular es angina de pecho y/o falla cardiaca congestiva.

Las presentes formulaciones de ISMN de inicio demorado, de liberación extendida, y los métodos para usarlas, generalmente presentan las siguientes características cuando se las administra a un sujeto: (i) una primera fase, durante la cual la concentración en plasma de 5-mononitrato de isosorbide se mantiene a un nivel sub-terapéutico en el torrente sanguíneo del sujeto, por entre al menos aproximadamente 2 horas y aproximadamente 12 horas después de la administración; seguida por (ii) una segunda fase, durante la cual la concentración en plasma de ISMN en el torrente sanguíneo del sujeto se mantiene sobre un nivel terapéutico mínimo por entre aproximadamente 6 y aproximadamente 18 horas; opcionalmente seguida por (i¡¡) una tercera fase, durante la cual la concentración en plasma de I SMN en el torrente sanguíneo disminuye debajo del nivel terapéutico por entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 horas.

El nivel terapéutico es la concentración en plasma sanguíneo de ISMN mínima que presenta efectividad terapéutica en el sujeto. Aquellos entrenados en la técnica reconocerán que el nivel terapéutico puede variar dependiendo del individuo a tratar y la severidad de la condición. Por ejemplo, la edad, el peso corporal y la historia médica del sujeto individual pueden afectar la eficacia terapéutica de la terapia. Un médico competente puede considerar estos factores y ajustar el régimen de dosificación para asegurar que la dosis permite lograr el resultado terapéutico deseado, sin experimentación innecesaria. También puede destacarse que el médico clínico y/o tratante sabrá cómo y cuándo interrumpir, ajustar y/o terminar la terapia, en combinación con la respuesta individual del sujeto. Típicamente, la concentración en plasma sanguíneo mínima requerida para alcanzar un efecto terapéutico usando IS-5-MN es de entre aproximadamente 50 y aproximadamente 200 ng/ml, entre aproximadamente 50 y aproximadamente 150 ng ml, o cualquier cantidad intermedia; por ejemplo, aproximadamente 100 ng/ml. La concentración terapéutica en plasma mínima para el IS-2-MN es de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 100 ng/ml, entre aproximadamente 10 y aproximadamente 50 ng/ml, o cualquier cantidad intermedia, por ejemplo, aproximadamente 20 ng/ml.

Si bien concentraciones en plasma menores pueden no permitir obtener un efecto terapéutico, son útiles en la presente invención para tratar, prevenir, reducir, invertir y/o manejar la tolerancia al nitrato. Por ejemplo, las formulaciones pueden proporcionar niveles sub-terapéuticos de uno o más ISMN durante la primera y la tercera fase, por un total de 20 horas, incluyendo, por ejemplo, entre aproximadamente 3 y aproximadamente 20 horas, entre aproximadamente 3 y aproximadamente 16 horas, entre aproximadamente 3 y aproximadamente 12 horas, entre aproximadamente 3 y aproximadamente 10 horas, entre aproximadamente 3 y aproximadamente 6 horas, entre aproximadamente 6 y aproximadamente 20 horas, o entre aproximadamente 6 y aproximadamente 16 horas, entre aproximadamente 6 y aproximadamente 12 horas, entre aproximadamente 6 y aproximadamente 10 horas, o entre aproximadamente 6 y aproximadamente 8 horas, o cualquier cantidad de horas o fracción de tiempo intermedia; las formulaciones pueden proporcionar niveles sub-terapéuticos de uno o más ISMN durante la primera y la tercera fase, por un total de aproximadamente 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20 horas, o cualquier cantidad de horas o fracción de tiempo intermedia. Estas fases sub-terapéuticas típicamente ocurren durante un período de inactividad prolongada o un período de riesgo mínimo para el sujeto, tal como durante el sueño. Esto asegura que los menores niveles en plasma de ISMN coincidan con el período de menor estrés físico en el sujeto, así como con el período en que éste es menos susceptible de sufrir patologías matutinas. De este modo, las formulaciones de ISMN sirven para tratar, prevenir, reducir, invertir y/o manejar la tolerancia al nitrato en sujetos que reciben dichos tratamientos.

La primera fase provee una demora en la liberación de concentraciones terapéuticas de uno o más I SMN . E sto p ermite u sar I a f ormulación q ue s e a dministra u na v ez p or d ía para tratar patologías matutinas. Un sujeto puede tomar la droga a la noche, antes de ir a dormir, pero puede recibir una cantidad efectiva para el uso terapéutico de uno o más ISMN en las primeras horas de la mañana, justo antes y después de despertar. Por consiguiente, la primera fase puede demorar la liberación de concentraciones terapéuticas de uno o más ISMN por entre aproximadamente 2 y aproximadamente 12 horas, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 10 horas, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 8 horas, o entre aproximadamente 2 y aproximadamente 6 horas, o cualquier cantidad de horas o fracción de tiempo intermedia, después de la administración de la formulación; por ejemplo, las presentes formulaciones pueden demorar la liberación de concentraciones terapéuticas de uno o más ISMN por aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 horas, o cualquier cantidad de horas o fracción de tiempo intermedia, después de la administración.

Durante la segunda fase, se libera la droga en una cantidad suficiente para exceder el nivel terapéutico mínimo en el sujeto que recibe el tratamiento. Este nivel terapéutico se mantiene por el tiempo necesario para obtener el resultado terapéutico deseado. Típicamente, se mantiene el nivel de uno o más ISMN en o sobre el nivel terapéutico por entre aproximadamente 6 y aproximadamente 18 horas, entre aproximadamente 6 y aproximadamente 15 horas, entre aproximadamente 6 y aproximadamente 12 horas, entre aproximadamente 8 y aproximadamente 18 horas, entre aproximadamente 8 y aproximadamente 15 horas, entre aproximadamente 8 y aproximadamente 12 horas, entre aproximadamente 8 y aproximadamente 10 horas, entre aproximadamente 10 y aproximadamente 18 horas, entre aproximadamente 10 y aproximadamente 15 horas, o entre aproximadamente 10 y aproximadamente 12 horas, o cualquier cantidad de horas o fracción de tiempo intermedia; por consiguiente, se mantiene el nivel de uno o más ISMN en o sobre el nivel terapéutico por aproximadamente 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ó 18 horas, o cualquier cantidad de horas o fracción d e t iempo i ntermedia, m edido d esde e I final d e I a p limera fase. D e este modo, las presentes formulaciones extienden la liberación de uno o más ISMN para proporcionar una cantidad efectiva para el uso terapéutico de nitrato durante el día El período de dilución puede transcurrir, completo o en parte, durante la primera fase. Como alternativa, todo o parte del período de dilución puede transcurrir durante la tercera fase. Durante la tercera fase opcional, se permite que la concentración en plasma de uno o más ISMN en el torrente sanguíneo disminuya debajo del nivel terapéutico por entre aproximadamente 0 y aproximadamente 10 horas, entre aproximadamente 1 y aproximadamente 8 horas, entre aproximadamente 1 y aproximadamente 6 horas, o entre aproximadamente 1 y aproximadamente 4 horas, o cualquier cantidad de horas o fracción de tiempo intermedia; como alternativa, se permite que los uno o más ISMN en el torrente sanguíneo disminuyan debajo del nivel terapéutico por aproximadamente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 horas, o cualquier cantidad de horas o fracción de tiempo intermedia.

En comparación con los niveles máximos de ISMN durante la segunda fase, el nivel al cual puede reducirse la concentración en plasma sanguíneo de ISMN durante el período de dilución puede presentar una relación (entre pico y valle) de entre aproximadamente 2:1 y aproximadamente 10:1 o más, e incluye cualquier número entero y/o fracción intermedia dentro de las relaciones indicadas. Por consiguiente, la relación entre pico y valle puede ser de aproximadamente 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, o más.

En general, la dosificación diaria total de ISMN en las formulaciones de inicio demorado, de liberación extendida, descriptas en la presente documentación es de entre aproximadamente 10 mg aproximadamente 500 mg, entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 250 mg, entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 150 mg, o entre aproximadamente 30 mg y aproximadamente 120 mg, o cualquier número entero y/o fracción intermedia. Puede formularse una dosis individual que contenga aproximadamente 1, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 ó 500 mg de uno o más ISMN. En una realización, una dosis individual contiene 30, 60, 90 ó 120 mg de uno o más ISMN.

En una realización, se proporciona uno o más ISMN en una formulación de inicio demorado, de liberación extendida, apropiada para una administración oral diaria, que presenta el perfil farmacocinético descripto previamente. La formulación de inicio demorado, de liberación extendida, provee al sujeto niveles terapéuticos de ISMN en plasma en las primeras horas de la mañana y durante el día, y también provee una fase de dilución para tratar, prevenir, reducir, invertir y/o manejar la tolerancia ai nitrato.

En una realización, las formulaciones de inicio demorado, de liberación extendida, apropiada para usar en los presentes métodos típicamente comprenden un núcleo de uno o más ISMN, y/o sales de éstos aceptables para el uso farmacéutico, y opcionalmente uno o más excipientes aceptables para el uso farmacéutico, para formar una mezcla de ISMN.

En un núcleo de liberación instantánea o rápida, por ejemplo, el núcleo puede comprender además un material polimérico, que comprende una proporción mayor (es decir, mayor que 50% del contenido polimérico total) de uno o más polímeros solubles en agua aceptables para el uso farmacéutico, y opcionalmente una proporción menor (es decir, menor que 50% del contenido polimérico total) de uno o más polímeros insolubles en agua aceptables para el uso farmacéutico.

En un núcleo de liberación extendida, por ejemplo, el núcleo puede comprender además un material polimérico que comprende una proporción mayor (es decir, mayor que 50% del contenido polimérico total) de uno o más polímeros insolubles en agua aceptables para el uso farmacéutico, y opcionalmente una proporción menor (es decir, menor que 50% del contenido polimérico total) de uno o más polímeros solubles en agua aceptables para el uso farmacéutico.

Opcionalmente, las formulaciones pueden contener membranas que rodean parcial o completamente el núcleo, que comprenden una proporción mayor de uno o más polímeros formadores de película, insolubles en agua, aceptables para el uso farmacéutico, y opcionalmente una proporción menor de uno o más polímeros formadores de película, solubles en agua, aceptables para el uso farmacéutico.

El grosor de la membrana de recubrimiento, la cantidad de polímero en la membrana de recubrimiento y el núcleo, y la relación entre polímeros solubles en agua e insolubles en agua se selecciona generalmente de modo que la formulación demore inicialmente la liberación de ISMN, y luego libere el ISMN de la formulación a una velocidad sostenida, por un período de tiempo específico posterior a la administración oral, como se describió previamente. La velocidad de liberación de ISMN típicamente presenta un Tmax de entre aproximadamente 3 y aproximadamente 12 horas, o cualquier cantidad de horas o fracción de tiempo intermedia; y permite lograr una concentración efectiva para el uso terapéutico de ISMN por entre aproximadamente 6 y aproximadamente 18 horas, o cualquier cantidad de horas o fracción de tiempo intermedia, durante un período de tiempo de 24 horas.

El perfil de disolución in vitro de las formulaciones de inicio demorado, de liberación extendida, de ISMN de la invención puede corresponder a los siguientes: (1) se libera entre aproximadamente 0 y aproximadamente 10% de uno o más ISMN entre aproximadamente 0 y aproximadamente 2 horas; (2) se libera menos de 50% después de aproximadamente 4 horas; (3) se libera más de 50% después de aproximadamente 10 horas.

Aquellos entrenados en la técnica conocen los procedimientos usados para determinar dichos perfiles de disolución. Pueden usarse las metodologías convencionales descriptas en la Farmacopea de los EEUU, que se incorpora en la presente documentación a m odo de referencia en sus partes relevantes. Por ejemplo, el perfil de disolución puede medirse en un aparato tipo I de acuerdo con la Farmacopea de los EEUU (cestos) o en un aparato tipo II de acuerdo con la Farmacopea de los EEUU (paletas). Para las formulaciones independientes del pH, pueden evaluarse las formulaciones en amortiguador fosfato a pH 6,8, 37°C, y 50-100 rpm. Para las formulaciones dependientes del pH, pueden evaluarse las formulaciones en HCI 0,01-0,1 N durante las primeras 2 horas a 37°C y 50-100 rpm, a lo que sigue la transferencia a amortiguador fosfato a pH 6,8 por el resto de la prueba. Otros sistemas amortiguadores apropiados para medir el perfil de disolución de formulaciones dependientes del pH e independientes del pH son bien conocidos por aquellos entrenados en la técnica.

El perfil de disolución de las presentes formulaciones de ISMN de inicio demorado, de liberación extendida, puede imitar sustancialmente uno o más de los perfiles detallados a continuación, basados en las velocidades de liberación in vivo.

Las formulaciones que pueden usarse en los presentes métodos pueden incluir cualquier cantidad d e excipientes aceptables para el uso farmacéutico. Los excipientes apropiados incluyen, sin limitaciones, vehículos, tales como citrato de sodio y/o fosfato de dicalcio; rellenos y/o extensores, tales como estearatos, sílices, yeso, almidones lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, talco y/o ácido silícico; aglutinantes, tales como hidroximetil-celulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o acacia; humectantes, tales como glicerol; agentes desintegradores, tales como agar, carbonato de calcio, almidón de papa y/o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos, y/o carbonato de sodio; agentes prolongadores de la disolución, tales como parafina; aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes humectantes, tales como alcohol cetílico y/o monoestearato de glicerol; absorbentes, tales como kaolina y arcilla bentonita; lubricantes, antiadherentes, deslizantes, agentes antiadhesivos y agentes antimordientes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, aerosil (dióxido de silicio coloidal), polietilenglicoles sólidos, y lauril sulfato de sodio; estabilizadores, tales como ácido fumárico; agentes colorantes; agentes amortiguadores; agentes dispersantes; presen adores; ácidos orgánicos; y bases orgánicas. Los excipientes mencionados previamente se proporcionan solamente a modo de ejemplo, y no pretenden incluir todas las elecciones posibles.

Los ejemplos d e á cidos o rgánicos a propiados incluyen, sin limitaciones, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico y mezclas de éstos. En algunas realizaciones, la formulación incluye un ácido orgánico, y, en otras realizaciones, la formulación no incluye un ácido orgánico. Las bases orgánicas apropiadas incluyen, sin limitaciones, citrato de sodio, succinato de sodio, tartrato de sodio, citrato de potasio, tartrato de potasio, succinato de potasio y mezclas de éstos. Los diluyentes apropiados incluyen, sin limitaciones, lactosa, talco, celulosa microcristalina, sorbitol, manitol, xilitol, sílice fumante, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de sodio y mezclas de éstos. En algunas realizaciones, la concentración de diluyente, por ejemplo, talco e estearato de magnesio, puede ser mayor.

El núcleo también puede incluir excipientes adicionales aceptables para el uso farmacéutico, incluyendo, sin limitaciones, lubricantes, agentes dispersantes, plastificadores y agentes tensioactivos.

Los lubricantes apropiados incluyen, sin limitaciones, talco, aerosil y estearato de magnesio. Un agente tensioactivo apropiado incluye, sin limitaciones, lauril sulfato de sodio.

Los excipientes aceptables para el uso farmacéutico en las formulaciones pueden incluirse, por ejemplo, con el ISMN y/o el material polimérico en el núcleo. Opcionalmente, los excipientes pueden estar i ncluidos e n I a m embrana d e recubrimiento. E n u na realización, e I n úcleo contiene un total de entre aproximadamente 0% (p/p) y aproximadamente 60% (p/p), o cualquier porcentaje intermedio, de talco, estearato de magnesio y/o aerosil. En otra realización, el material polimérico comprende una cantidad total de entre aproximadamente 0% (p/p) y aproximadamente 65% (p/p), o cualquier porcentaje intermedio, de talco, estearato de magnesio y/o aerosil. En otra realización, la membrana de recubrimiento comprende una cantidad total de entre aproximadamente 0% (p/p) y aproximadamente 65% (p/p), o cualquier porcentaje intermedio, de talco, estearato de magnesio y/o aerosil. Por ejemplo, el núcleo, el material polimérico y/o la membrana de recubrimiento pueden comprender cada uno aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 ó 60% (p/p), o cualquier porcentaje intermedio, de talco, estearato de magnesio y/o aerosil.

Los plastificadores apropiados se seleccionan sobre la base de los polímeros usados en e I material polimérico. Los plastificadores apropiados incluyen, sin limitaciones, adipatos, azelatos, benzoatos, citratos, isobucatos, ftalatos, sebacatos, estearatos y glicoles. Por ejemplo, el citrato de tributilo es un plastificador apropiado para EUDRAGIT™ RS y EUDRAGIT™ RL; y el sebacato de dibutilo es un plastificador apropiado para el acetato de celulosa y el acetato de ftalato de celulosa. La cantidad de plastificador usado en la solución/suspensión polimérica puede variar entre aproximadamente 10% y aproximadamente 50%, respecto del peso del polímero seco. Los polímeros solubles en agua incluyen aquellos que son libremente permeables en agua, y polímeros porosos. Los polímeros insolubles en agua incluyen aquellos que son ligeramente permeables en agua o impermeables en agua, y polímeros no porosos. El material polimérico puede comprender sustancialmente un polímero insoluble en agua o un polímero que es ligeramente permeable en ISMN y agua. Como alternativa, el material polimérico también puede incluir una proporción menor de un polímero soluble en agua y/o un polímero que es libremente permeable en ISMN y agua. La relación apropiada entre el polímero soluble en agua y el polímero insoluble en agua variará dependiendo de los polímeros particulares seleccionados.

Los polímeros solubles en agua apropiados incluyen, sin limitaciones, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, metil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, polietilenglicol y/o mezclas de éstos.

Los polímeros EUDRAGIT™ (disponibles en Rohm Pharma) son sustancias lacadas poliméricas basadas en acrilatos y/o metacrilatos. EUDRAGIT™ RL y RS son resinas acrílicas que comprenden compolímeros de ésteres de ácido acrílico y metacrílico con un bajo contenido de grupos amonio cuaternarios. Los polímeros se dilatan en agua y los jugos digestivos, de una forma independiente del H. E n e stado d ilatado, s on p ermeables a I a gua y I os c ompuestos a ctivos d ¡sueltos. L os grupos de amonio cuaternario están presentes como sales, y favorecen la permeabilidad de los polímeros.

Un polímero apropiado que es libremente permeable en ISMN y agua incluye el polímero EUDRAGIT™ RL. Un polímero apropiado que es solamente ligeramente permeable en agua es EUDRAGIT™ RS. Al combinar estos dos polímeros, u otros con características similares, puede ajustarse la liberación de ISMN de la formulación. En algunos métodos, la relación entre EUDRAGIT™ RS: EUDRAGIT™ RL puede ser de aproximadamente 100:0, 90:10, 80:20 o 70:30, o cualquier valor intermedio.

Los polímeros insolubles en agua apropiados incluyen, sin limitaciones, etilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa, acetato de propionato de celulosa, acetato d e b utirato de celulosa, acetato de ftalato de celulosa, triacetato de celulosa, poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de etilo), poli(metacrilato de butilo), poli(metacrilato de isobutilo), poli(metacrilato de hexilo), poli(metacrilato de isodecilo), poli(metacrilato de laurilo), poli(metacr¡lato de fenilo), poli(acrilato de metilo), poli(acrilato de isopropilo), poli(acr¡lato de isobutilo), poli(acrilato de octadecilo), poli(etileno), poli(etileno), poli(propileno), poli(óxido de etileno), poli(tereftalato de etileno), poli(vinil isobutil éter), poli(acetato de vinilo), poli(cloruro de vinilo), poliuretano y/o mezclas de éstos. Los polímeros que son ligeramente permeables en ISMN y agua incluyen, sin limitaciones, EUDRAGIT™ L y EUDRAGIT™ RS. Otros polímeros apropiados que son ligeramente permeables en ISMN y agua, y que presentan una permeabilidad dependiente del pH, incluyen, sin limitaciones, EUDRAGIT™ L, EUDRAGIT™ S y EUDRAGIT™ E.

EUDRAGIT™ L es un polímero aniónico sintetizado a partir de ácido metacrílico y metil éster de ácido metacrílico, que es insoluble en ácidos y agua pura. Se torna soluble en un ambiente débilmente alcalino, ya que forma sales con compuestos alcalinos. La permeabilidad de EUDRAGIT™ L depende del pH. Con un pH superior a 5,0, el polímero es cada vez más permeable.

En una realización, el polímero insoluble en agua es una etil celulosa de alto peso molecular, tal como ETHOCEL™ Standard Premium 100 y/o ETHOCEL™ Médium 100 (Dow Chemical). El uso de material de mayor peso molecular, tal como el material de la designación 100, limitas las quebraduras durante la formulación. Las designaciones numéricas de la etilcelulosa generalmente corresponden con la viscosidad del producto, donde una designación numérica maya indica una mayor viscosidad y un maya peso molecular. La designación 100 corresponde a una viscosidad de aproximadamente 85-110 cp, medida en una solución al 5% en un solvente de 80% de tolueno-20% de etanol. Las designaciones de etilcelulosa útiles son típicamente de 7 y más, que corresponden a una viscosidad de al menos 6 cp. Las viscosidades mayores que 40 cp (designación 45 o mayor) son útiles para los cristales que deben comprimirse en tabletas. Un polímero soluble en agua apropiado es KOLLIDON™. KOLLIDON™ está disponible en BASF, y comprende polivinilpirrolidonas solubles y/o insolubles de varios pesos moleculares y tamaños de partículas. Por ejemplo, OLLIDON™ 30 provee polivinilpirrolidonas de peso molecular medio (pm 44000-54000).

En una realización, el polímero incluye etilcelulosa y hidroxipropil-celulosa. La relación de peso entre la etilcelulosa y la hidroxipropilcelulosa puede variar entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 30:1, o entre aproximadamente 5:1 y aproximadamente 18:1; por consiguiente, la relación puede ser de aproximadamente 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, etcétera. Al proporcionar el balance apropiado entre etilcelulosa y hidroxipropilcelulosa, puede formarse un polímero que permanezca intacto en el estómago (y las partes subsiguientes), pero que sea permeable a los fluidos gástricos, que se disuelva y libere el ISMN.

Los componentes apropiados (por ejemplo, polímeros, excipientes, etcétera) para usar en las presentes formulaciones de inicio demorado, de liberación extendida, y en los métodos para producir formulaciones de inicio demorado o de liberación extendida, se describen, por ejemplo, en la Patente de los EEUU N° 4863742, que se incorpora a modo de referencia para estos propósitos.

En una realización, las formulaciones de inicio demorado, de liberación extendida, de la presente invención comprenden uno o más ISMN, excipientes y materiales poliméricos opcionales, que se hallan en un núcleo central inerte. El núcleo inerte puede comprender u na semilla n on pareil d e azúcar y/o almidón, con un diámetro promedio en el rango de aproximadamente 0,30-1,10 mm, aproximadamente 0,40-0,90 mm, o aproximadamente 0,75-0,81 mm. La semilla puede ser recubierta en una plancha de recubrimiento convencional, o como alternativa, puede usarse un sistema automatizado, tal como un granulador CF, un procesador de lecho fluido GLATT, un dispositivo AEROMATIC, un dispositivo ACCELA-COTA modificado, o cualquier equipo de recubrimiento automatizado apropiado (FREUND, GLATT, AEROMATIC y ACCELA-COTA son todas marcas registradas).

Las formulaciones d e ISMN descriptas en la presente documentación pueden producirse de acuerdo con los siguientes procesos. Debido al peligro de explosión en el manejo y el transporte de ISMN, los compuestos típicamente son proporcionados por el fabricante en una combinación con un ingrediente inerte, tal como lactosa. La relación (ISMN): (ingrediente inerte) típicamente varía, dependiendo del fabricante, entre aproximadamente 50:50 y 100:0 (ISMN puro). Aquellos entrenados en la técnica conocen otros ingredientes inertes y relaciones apropiadas. El ISMN y los excipientes opcionales (por ejemplo, aglutinantes, agentes humectantes, etcétera) se combinan para formar u na mezcla homogénea. La mezcla se hace pasar típicamente a través de una pantalla de malla N° 25-400 ó 25-500, usando una máquina moledora para filtrar los aglomerados. Como alternativa, pueden combinarse los excipientes opcionales entre sí, y puede combinárselos con la mezcla resultante que se esté combinando con el ISMN. Opcionalmente, el proceso de molienda, con los excipientes y los ingredientes activos opcionales, puede realizarse en un medio apropiado (orgánico o acuoso). Luego puede aplicarse la forma líquida de la droga a las semillas non pareil.

Luego se aplica la mezcla de ISMN sobre una partícula nuclear inerte, tal como una semilla non pareil. Como alternativa, pueden introducirse el ISMN y los excipientes opcionales en una solución o suspensión, y luego puede aplicárselos sobre la partícula nuclear. Las partículas nucleares típicas, tales como las semillas, pueden tener un diámetro en el rango de entre aproximadamente 0,30 mm y aproximadamente 1,10 mm. La mezcla de ISMN puede aplicarse usando cualquier aparato apropiado, tal como un dispositivo de recubrimiento con lecho fluido y/o un sistema de recubrimiento en plancha.

También puede aplicarse un material polimérico, proporcionado en un solución/suspensión, sobre las semillas. Puede aplicarse la mezcla de ISMN en el mismo momento que la solución/suspensión polimérica. Como alternativa, puede aplicarse la solución/suspensión polimérica después de aplicar el ISMN. Por ejemplo, pueden recubrirse las semillas con la mezcla de ISMN, puede secárselas y luego recubrírselas con la solución/suspensión polimérica. Opcionalmente, puede aplicarse el ISMN y el polímero de manera alternada. El polímero y el ISMN, ya sea que se los aplique separados o juntos, podrán formularse con el fin de proporcionar núcleos activos recubiertos, con el grosor y las propiedades deseadas.

La solución/suspensión de polímero típicamente comprende uno o más polímeros disueitos y/o suspendidos en un solvente o una mezcla de solventes apropiados. Estos polímeros pueden comprender uno o más polímeros insolubles en agua aceptables para el uso farmacéutico, y, opcionalmente, una proporción menor de uno o más polímeros solubles en agua aceptables para el uso farmacéutico, o viceversa, dependiendo de la función deseada para el material polimérico. Se han descripto polímeros apropiados con anterioridad. La relación entre el polímero insoluble en agua y el polímero soluble en agua es determinada por las características de solubilidad inherentes de los polímeros seleccionados. El solvente puede ser orgánico y/o acuoso. La concentración de material polimérico en la solución/suspensión es determinada típicamente por la viscosidad de la solución final. Opcionalmente puede agregarse un plastificador apropiado, como se describió previamente, a la solución/suspensión polimérica.

Las soluciones/suspensiones poliméricas incluyen, sin limitaciones: a. 1%-10% de polivinilpirrolidona en isopropanoi o etanol; b. 5%-10% de etilcelulosa en isopropanoi; c. 5%-10% de hidroxipropilmetil celulosa en metanol/cloruro de metileno 60/40; d. 5% de EUDRAGIT™ RL en isopropanol/acetona 60/40; e. 5% de EUDRAGIT™ RS en isopropanol/acetona 60/40; f.30% de una dispersión acuosa de EUDRAGITT" RS; g. 30% de una dispersión acuosa de EUDRAGIT™ RL; h. 6% de ETHOCEL™ 7 cps (etilcelulosa): KOLLIDON™ 30 (polivinilpirrolidona) (95:5) en isopropanol; 1. 5%-7% de ETHOCEL™ 7 cps (etilcelulosa) en isopropanol j. ETHOCEL™: polivinilpirrolidona en solución, con una relación de 40:60, 50:50, 65:35, 70:30, 75:25, 80:20, 85:15, 90:10, 95:5, o cualquier relación intermedia.

Después de completar la formación de los núcleos recubiertos de polímero, se los seca en un homo de secado convencional a una temperatura apropiada, por ejemplo, aproximadamente 35-65°C, o 40-60°C, o cualquier temperatura intermedia. Como alternativa, pueden usarse otros tipos de equipos de secado farmacéuticos convencionales, tales como equipos con lecho fluido, al vacío o a microondas.

Opcionalmente pueden incluirse componentes adicionales, tales como recubrimientos poliméricos adicionales, en la formulación, y puede aplicárselos sobre el núcleo recubierto con polímero. Estos polímeros pueden comprender polímeros insolubles en agua aceptables para el uso farmacéutico adicionales, y opcionalmente pueden comprender una proporción menor de uno o más polímeros formadores de película solubles en agua aceptables para el uso farmacéutico, como se describió previamente. Una vez que se han aplicado estos polímeros adicionales, los núcleos resultantes típicamente se secan nuevamente, según se describió previamente.

Adicionalmente, pueden aplicarse uno o más selladores y/o barreras a la formulación. Los selladores y/o las barreras son típicamente recubrimientos poliméricos aplicados sobre la superficie externa de la formulación. Por ejemplo, un sellador o una barrera puede servir como un recubrimiento externo, de modo que la formulación sea capaz de pasar a través del ambiente ácido del estómago, para evitar la aglomeración de los núcleos recubiertos con polímero, o para proteger o estabilizar la forma de dosificación antes de administrarla. Pueden seleccionarse los selladores y las barreras apropiadas entre cualquiera de los componentes poliméricos descriptos previamente, por ejemplo, hidroxipropil metiicelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil etilcelulosa y goma xanthan. Estos recubrimientos también son útiles, por ejemplo, para prevenir o minimizar la entrada de humedad. Los selladores apropiados incluyen, sin limitaciones, acetatos y otros productos disponibles comercialmente conocidos por aquellos entrenados en la técnica, tales como OPADRY™ AMB (Colorcon Ltd.). La capa selladora puede comprender cualquiera de los excipientes aceptables para el uso farmacéutico mencionados previamente.

Luego pueden formularse los núcleos recubiertos con polímeros en una forma de dosificación apropiada. Las composiciones descriptas previamente pueden proporcionarse en formas de dosificación aceptables para el uso farmacéutico, incluyendo, sin limitaciones, pastillas, cápsulas, suspensiones multi-particuladas, sachés, tabletas y/o minitabletas. Las minitabletas también pueden ser encapsuladas, por ejemplo, en cápsulas de gelatina duras.

Puede obtenerse la velocidad de liberación deseada proporcionando una formulación que contiene núcleos recubiertos con polímero, cada uno de los cuales presenta una velocidad de liberación uniforme. Como alternativa, puede obtenerse la velocidad de liberación deseada proporcionando una formulación que contiene núcleos recubiertos con polímero, que, por separado, presentan velocidades de liberación diferentes, pero que juntos permiten obtener la velocidad de liberación total deseada para la formulación.

Cualquiera de las composiciones farmacéuticas descriptas previamente puede comprender además uno o más compuestos farmacéuticos activos distintos de ISMN. Estos compuestos pueden proporcionarse para tratar la misma condición que se trata con ISMN, o una condición diferente. Aquellos entrenados en la técnica conocen ejemplos de procedimientos para i ncorporar i ngredientes activos en las formulaciones de inicio demorado, de liberación extendida, que comprenden ISMN.

Como alternativa, pueden proporcionarse estos compuestos farmacéuticos adicionales en una formulación separada, y puede coadministrárselos a un sujeto con una composición ISMN. Estas formulaciones separadas pueden administrarse antes, después o simultáneamente con la administración del ISMN.

Si bien no se desea apoyar una teoría particular, se cree que las formulaciones de la presente invención son especialmente apropiadas para la administración nocturna. Como se demostrará en los ejemplos más adelante, si las formulaciones de ISMN convencionales, y las tabletas en particular, no están diseñadas apropiadamente de acuerdo con la presente invención, presentan un tránsito demorado al pasar a través del estómago, hacia el interior del intestino. Esta demora en el tránsito aumenta durante las horas del sueño, cuando la motilidad gastrointestinal es considerablemente más lenta, lo que resulta en un incremento considerable en la duración de la exposición del cuerpo al ISMN biodisponible. Como resultado de este efecto sobre el tránsito gastrointestinal, muchas formulaciones diseñadas para una administración matutina pueden no ser apropiadas para una administración nocturna. Por ejemplo, una formulación en tableta diseñada para una administración matutina puede producir el doble del nivel de ISMN en el cuerpo si se la administra de noche, lo que es claramente indeseable. La presente invención soluciona este problema a través del uso, por ejemplo, de formulaciones multiparticuladas diseñadas para minimizar el efecto sobre el tránsito gastrointestinal observado actualmente, hallado para otras formulaciones de ISMN.

Adicionalmente, el descubrimiento de este efecto sobre el tránsito gastrointestinal observado actualmente ha conducido a formulaciones de la presente invención que usan menos ISMN, que permiten obtener un efecto terapéutico que es equivalente a aquél obtenido con dosis de ISMN más altas en formulaciones convencionales. Por ejemplo, se proporcionan métodos y formulaciones donde se administra una formulación de ISMN en tableta, donde la formulación incluye una cantidad de ISMN que es menor que la necesaria para producir un efecto terapéutico, si se desea administrar la formulación a la mañana. Sin embargo, cuando se administran por la noche, estas formulaciones producen una concentración efectiva para el uso terapéutico en sangre.

Adicionalmente, la presente invención provee métodos para incrementar la biodisponibilidad de una formulación de ISMN en tabletas. Estos métodos comprenden instruir un sujeto para que tome una formulación de ISMN en tabletas, diseñada para una administración matutina, que se administrará hacia la noche, antes de ir a dormir. Deseablemente, estos métodos mejorarán la biodisponibilidad en sujetos que necesiten este mejoramiento.

La invención se ilustra adicionalmente a modo de referencia en los siguientes ejemplos. Será evidente para aquellos entrenados en la técnica que podrán practicarse modificaciones, a los materiales y los métodos, sin apartarse del propósito y el alcance de la invención.

EJEMPLOS Ejemplo 1: Preparación de tabletas de ISMN de liberación sostenida Se preparó una tableta de ISMN de liberación sostenida ISMN como se indica a continuación: Se filtraron el dióxido de silicio coloidal y el METHOCEL™ juntos a través de un tamiz de 0,5 mm. Se colocaron todos los excipientes (excepto el estearato de magnesio) en una mezcladora y se mezcló por 10 minutos. Se agregó el estearato de magnesio y se mezcló la mezcla por otros 5 minutos. Se comprimió la mezcla en tabletas en una máquina productora de tabletas rotativa. Cuando fue necesario, se aplicó el recubrimiento colocando las tabletas en una máquina aplicadora de recubrimientos (Accelacota) y rodándolas con una solución/suspensión de EUDRAGIT™ L hasta obtener el peso requerido (por ejemplo, aproximadamente 5%-50% de ganancia de peso). Esta formulación en tabletas de liberación sostenida se diseñó para proporcionar un perfil farmacocinético igual a aquél de las tabletas de ISMN disponibles comercialmente, por ejemplo, IMDUR™ , un producto indicado para administración matutina.

Ejemplo 2: Farmacocinética de las tabletas administradas en horarios AM y PM Se realizó un estudio balanceado, cruzado y al azar para evaluar la farmacocinética de varias tabletas de IS-5-MN recubiertas y no recubiertas, al administrárselas a la noche. El estudio sirvió para investigar las siguientes formulaciones de IS-5-MN: 60 mg de SR sin recubrir (SR) y 60 mg de SR EUDRAGIT™ L recubierto (L-SR).

Quince sujetos participaron en el estudio. A los sujetos se les administró una forma de dosificación de 1S-5-MN aproximadamente a las 10 PM, en cada uno de los cinco períodos de tratamiento.

Se realizó un segundo estudio balanceado, cruzado y al azar para evaluar la farmacocinética de tabletas de 60 mg de IS-5-MN sin recubrir, administradas por la mañana. Aproximadamente veinticuatro sujetos participaron en este estudio. A los sujetos se les administró una dosis de la formulación de 60 mg de IS-5-MN sin recubrir aproximadamente a las 8 AM (SR-AM), en cada uno de los dos períodos de tratamiento. Se compararon los resultados con la formulación de 60 mg SR sin recubrir, administrada por la noche (descripta previamente).

Estos dos estudios se realizaron en días diferentes para evaluar distintas poblaciones de sujetos, usando formulaciones de drogas de distintos lotes. Por consiguiente, se espera que exista alguna variación al realizar comparaciones entre los estudios.

La figura 1 ilustra los resultados observados cuando se administró una formulación en tabletas de liberación sostenida a la mañana (aproximadamente a las 8 AM) o a la noche (aproximadamente a las 10 PM). En la tabla 1 se detalla Cmax, AUC(o-t), y AUC(inf.) para estos resultados.

Tabla 1 Como lo demuestran los datos, la administración de una formulación de ISMN en tabletas de liberación sostenida a la noche, cuando dicha formulación ha sido diseñada para administrar a la mañana, puede conducir a consecuencias indeseadas, tales como incrementos significativos en la concentración máxima en plasma y la biodisponibilidad. Más aún, debido al efecto extendido (obsérvese la concentración en plasma a las 24 horas y más tarde), este producto no produciría un período de dilución deseado. Por consiguiente, no es suficiente administrar simplemente una formulación existente, que está diseñada para una administración matutina, a la noche. A menos que se la modifique para dar cuenta de los efectos observados en la presente documentación, estas formulaciones no serán aceptables para una administración nocturna.

Ejemplo 3: Farmacocinética de tabletas SR recubiertas y no recubiertas El ejemplo 2 anterior demuestra cómo las formulaciones que no están diseñadas específicamente para una administración nocturna pueden no ser apropiadas para una administración por la noche. Este ejemplo extiende las conclusiones obtenidas en el ejemplo 2 y detalla cómo modificaciones simples, realizadas sin apreciar el fenómeno de tránsito Gl observado en la presente documentación, pueden provocar efectos colaterales indeseables adicionales.

La figura 2 muestra los resultados observados cuando se administra por la noche una formulación en tableta de liberación sostenida, preparada como se describió en el ejemplo 1 anterior, y evaluada en el ejemplo 2 anterior, en forma recubierta o no recubierta. La tableta no recubierta es idéntica a aquella descripta en el ejemplo anterior, y la tableta recubierta ha sido recubierta con EUDRAGIT™ L, un polímera de recubrimiento entérico que preferiblemente se disuelve a un pH maya que aproximadamente 5,5, hasta obtener una ganancia de peso de 15%. Por consiguiente, la forma recubierta no se disolverá hasta después de salir del ambiente ácido del estómago. Por otro lado, la formulación de liberación sostenida no recubierta comenzará a liberar sus contenidos al disolverse en el estómago. Se resumen los resultados en la tabla 2.

Tabla 2 Como se esperaba, al comparar la formulación recubierta y la formulación no recubierta, I a formulación no recubierta aparece más temprano en plasma, permite obtener niveles terapéuticos menores una hora después de la administración. La formulación recubierta requirió más de dos horas para alcanzar el mismo nivel. La formulación no recubierta presentó un área bajo la curva (AUC) y una concentración máxima en plasma (Cmax) ligeramente mayor, donde es probable que ambos efectos se deban al tránsito más lento por el Gl durante la noche y a la mayor exposición de la droga disuelta al tracto Gl, en comparación con aquella de liberación demorada. La liberación inicial tardía debida a la liberación demorada también tuvo el efecto de desplazar la curva de concentración en plasma completa hacia la derecha, lo que resultó en niveles aún mayores de droga en sangre después de veinticuatro horas. La concentración en plasma elevada a las veinticuatro horas convierte a esta tableta recubierta en un candidato pobre para obtener una dilución.

Por consiguiente, debido al fenómeno de tránsito por el Gl descripto en la presente documentación, la tableta SR no recubierta produce parámetros farmacocinéticos muy elevados, lo que resulta en una concentración en plasma prolongada y torna a la formulación indeseable para una administración diaria repetida, donde es necesaria una dilución. El recubrimiento de la tableta SR con un recubrimiento entérico complica aún más el problema, y produce concentraciones de ISMN en plasma más prologadas. Por consiguiente, a menos que se las modifique para dar cuenta de los efectos observados en la presente documentación, estas formulaciones no serán aceptables para una administración nocturna.

Ejemplo 4: Producción de núcleos cargados con IS-5-MN En el primer paso de producción, se preparó una mezcla de 1S-5-MN (80:20 de lactosa y aerosil al 5%). Se mezcló el polvo de IS-5-MN, la lactosa, el aerosil, el talco y el ácido fumárico (cuando era aplicable) por cinco minutos. Luego se aplicó esta mezcla de IS-5-MN, junto con una solución aglutinante que comprendía pollvinilpirrolidona (4% de KOLLIDON™ 30 en isopropanol), a semillas non pareil, para producir núcleos cargados con IS-5- N. Se p rodujeron varias formulaciones de núcleos cargados con IS-5-MN. Se describen los componentes particulares usados para preparar los núcleos en la tabla 3.

Tabla 3 Composiciones con núcleos carg ados de IS-5-MN 60 mg Luego se secaron los núcleos cargados con IS-5-MN a 50°C por 20 horas para eliminar el solvente. Los núcleos secados se hicieron pasar a través de una malla para eliminar los aglomerados. Los núcleos cargados de droga resultantes se analizaron como se describe a continuación.

Se evaluó el tamaño de las partículas de los núcleos cargados con 1S-5-MN, formados con los componentes descriptos previamente. Se detallan los resultados en la tabla 4.

Tabla 4 Análisis del tamaño de las artículas de los núcleos car ados con IS-5- N 60 m También se evaluaron las características de disolución de los núcleos cargados con IS-5-MN. Se evaluaron los núcleos en amortiguador de fosfato 0,05 (pH 6,8), usando un aparato USP tipo II a 50 rpm (37°C ± 0,5°C). Se detallan los resultados en la tabla 5.

Tabla 5 Perfil de disolución de núc eos cargados con IS-5-MN (60 m g) Núcleos Núcleos cargados Núcleos cargados cargados de Tiempo (minutos) de PD15497 de PD15498 PD15499 Porcentaje liberado 0 0 0 0 15 88,7 97,6 97,2 30 94,1 100,7 99,1 45 96,5 101,6 99,9 60 98,0 101,9 100,7 Finalmente, se evaluó la potencia y el contenido de humedad de los núcleos cargados, que es el contenido de agua de la formulación, determinado empleando el método de Karl Fischer. Se informan los resultados en la Tabla 6. El término "potencia" sirve en este ejemplo para medir la cantidad de IS-5-MIM presente. La "potencia teórica" hace referencia a la cantidad de IS-5-MN aplicada de hecho a los núcleos. La potencia real hace referencia a la cantidad de IS-5-MN que de hecho está presente en el núcleo cargado, medida empleando análisis de HPLC. La diferencia entre los dos valores, expresada como porcentaje ([Potencia Real]/[Potencia Teórica]) y denominada "porcentaje de marca reivindicado", toma en cuenta cualquier cantidad de IS-5-MN perdido durante el procesamiento. Se expresa el porcentaje como la relación p/p del IS-5-MN medido.

Tabla 6.

Ejemplo 5: Producción de núcleos recubiertos con polímero En la siguiente etapa de producción, se recubrieron los núcleos cargados con droga con una solución de polímero. Se aplicó talco al m ismo tiempo q ue la solución de polímero para prevenir la aglomeración de los núcleos. Se aplicó la solución polimérica sobre los núcleos cargados a una velocidad de aproximadamente 9 g/min. Se aplicó el talco a una velocidad de aproximadamente 2,5 g/min. Las composiciones usadas para formular los núcleos recubiertos con polímero se describen en la tabla 7.

Tabla 7 Com osiciones para formular núcleos recubiertos con olímero 1S-S-MN 60 m Después de a plicar e I r ecubrimiento, s e s ecaron I os n úcleos r ecubiertos c on p olímero e n el homo a 50°C por 20 horas. Los núcleos secados se hicieron pasar por un tamiz para eliminar los aglomerados. Se analizaron los núcleos recubiertos con polímero obtenidos como se describe a continuación.

Se e valuaron I as c aracterísticas d e d ¡solución d e I os n úcleos r ecubiertos c on polímero IS-5-MN. Se evaluaron los núcleos en amortiguador fosfato 0,05 (pH 6,8), usando un aparato USP tipo II a 50 rpm (37CC ± 0,5°C). Se detallan los resultados en la tabla 8.

Tabla 8 Perfil de disolución de núcleos recubiertos con olímero IS-5-MN 60 m También se evaluó la potencia y el contenido de humedad de los núcleos recubiertos con polímero. Se informan los resultados en la tabla 9. Se determinó el contenido de humedad de acuerdo con metodologías convencionales, tal como se describe en la Farmacopea de los EEUU. Se describen las potencias teóricas y reales, y el porcentaje de marca reivindicada como se describió en el Ejemplo 4, excepto que, en este ejemplo, se evaluaron núcleos recubiertos con polímero IS-5- N (60 mg), en vez de núcleos cargados con IS-5-MN (60 mg).

Tabla 9 Potencia contenido de humedad de los núcleos recubiertos con olímero IS-5-MN 60 m Ejemplo 6: Producción de formas de dosificación oral de IS-5-MN En la etapa final de la producción, se encapsularon los núcleos recubiertos con polímero para producir una forma de dosificación oral. Se introdujeron los núcleos recubiertos con polímero en cápsulas blancas opacas tamaño 1, usando la máquina de encapsulación Bosch GKF400S. Se proporcionan las composiciones finales, que tienen en cuenta las cantidades y las proporciones de todos los ingredientes agregados en cada etapa de producción, en la tabla 10A.

Tabla 10A Com osición de las formas de dosificación oral de 1S-5-MN La forma de dosificación oral se evaluó como se informa en las tablas 10B y 11 a continuación.

Tabla 10B Resultados analíticos de la forma de dosificación oral de IS-5-MN Se evaluaron las características de disolución de las formas de dosificación oral de IS-5-MN. Se evaluaron las formas de dosificación en amortiguador fosfato 0,05 M (pH 6,8), usando un aparato USP tipo II a 50 rpm (37°C ± 0,5°C). Los resultados se informan en la tabla 11 y se ilustran en la figura Tabla 11 Perfil de disolución de una forma de dosificación oral de IS-5-MN 60 m Ejemplo 7: Estudio biológico de una forma de dosificación oral de IS-5-MN Se realizó un estudio balanceado, cruzado y al azar para evaluar la biodisponibilidad de IS-5- N, después de administrar la forma de dosificación oral de IS-5-MN a un sujeto. El estudio comparó la biodisponibilidad de 3 formulaciones de 60 mg de IS-5-MN y 60 mg de IMDUR™ diferentes (Key Pharmaceuticals), dosificadas durante la noche. Se sometieron doce sujetos al estudio. A los sujetos se les administró una forma de dosificación de IS-5-MN por la noche, en cada uno de los cuatro períodos de tratamiento, con una dilución de siete días entre los períodos de tratamiento. Se tomaron muestras de plasma de los sujetos de prueba 0, 1, 2, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 16, 20, 24, 30 y 36 horas después de administrar la forma de dosificación. Se midieron las concentraciones en plasma de IS-5-MN usando GC con detección por captura de electrones. El rango de calibración fue de 1000 ng/ml.

La figura 4 ilustra la concentración en plasma sanguíneo de IS-5-MN después de administrar distintas formas de dosificación, que consistieron en formulaciones de IS-5-MN (60 mg) e IMDUR™ (60 mg) por la noche. Como se observa en esta figura, las formulaciones de IS-5-MN proporcionaron una fase de demora inicial, donde las concentraciones de nitrato fueron menores que el nivel terapéutico.

A esto siguió una fase de tratamiento terapéutico extendida, donde se mantuvo el nitrato sobre el nivel terapéutico, a lo que siguió una fase de dilución.

Otros parámetros medidos incluyeron el área bajo la curva de concentración en plasma extrapolada hacia el infinito (AUC¡nf) y hasta la última muestra (AUCan); la máxima concentración en plasma de droga (Cmax) y el momento de su aparición (tmax); la biodisponibilidad (Frei) de las formulaciones de prueba en comparación con aquella de la referencia; el tiempo requerido para que la concentración de droga en plasma disminuya un 50% (½); y la constante de velocidad de eliminación terminal de primer orden, lambda z. T|ag es el tiempo transcurrido antes de hallar la primera concentración cuantlficable. Se resumen los datos en brutos en las tablas 12 y 13. Se resumen los datos sobre IMDUR™ (60 mg) en la tabla 14.

Tabla 12 Datos del estudio bioló ico logio transformadas 90% Cl indica los intervalos de confianza al 90% respecto de IMDUR™.

Tabla 13 Datos del estudio biológico (no transformadas) Frei (%) hace referencia a la biodisponibilidad del compuesto de prueba respecto de IMDUR™. Un compuesto de prueba que presenta una Frei (%) mayor que aproximadamente 65-70% (respecto de IMDUR™) indica una buena biodisponibilidad de IS-5-MN. Reí Cmax (%) hace referencia a la concentración máxima de compuesto de prueba respecto de IMDUR™. Un mayor valor de Reí Cmax (%) Indica que el compuesto de prueba presenta una relación entre el valor máximo y el valor mínimo que es similar a aquella de IMDUR™. La relación entre el valor máximo y el valor mínimo para IMDUR™ es de aproximadamente 5:1. Un menor valor de Reí Cmax (%) sugiere que un compuesto presenta una menor relación entre el valor máximo y el valor mínimo que IMDUR™. Un menor valor de Reí C max (%) puede permitir que el compuesto alcance una concentración efectiva para el uso terapéutico de ISMN, al tiempo que permita que transcurra un tiempo suficiente para la dilución. Td¡ff hace referencia a la diferencia en tmax de par los compuestos de prueba, respecto de IMDUR™. Esto refleja la diferencia en el inicio de la liberación demorada entre IMDUR™ y los compuestos de prueba, que fueron diseñados para extender el período de demora. Como lo indican los resultados, todos los compuestos de prueba presentaron un inicio de la liberación demorada más prolongado, en comparación con IMDUR™.

Tabla 14 Resultados del estudio bioló ico res ecto de IMDUR *Referencia a IMDUR™, formulación de 60 mg de IS-5-MN (Key Pharmaceuticals) **Td¡ff = Tmax del compuesto de prueba - Tmax del compuesto de referencia Ejemplo 8: Use de una forma de dosificación oral de IS-5-MN de inicio demorado, de liberación extendida, para tratar un sujeto que sufre de angina Un sujeto que sufre de angina recibirá un beneficio terapéutico debido a los efectos de relajación vascular del IS-5-MN, especialmente al tomar la forma de dosificación oral de inicio demorado, de liberación extendida, descripta en la presente documentación. Los beneficios particulares incluyen la prevención y/o la reducción de los síntomas de la angina, al despertar a la mañana o aproximadamente en este momento, y la prolongación de este alivio durante la vigilia, durante períodos de actividad que podrían causar dolor e incomodidad a sujetos no tratados. La forma d e d osificación o ral d e i nicio d emorado, d e 1 iberación e xtendida, s e toma a I a noche, en el momento de ir a dormir. La demora en el inicio y la liberación subsiguiente de IS-5-MN de la formulación aseguran que se logren concentraciones terapéuticas de droga antes de que el sujeto se despierte, lo que protege al sujeto de ataques de angina en el período de matutino de gran riesgo. La formulación de liberación extendida asegura que el sujeto también esté protegido durante las horas de vigilia de gran actividad durante el día. El médico a cargo reconocerá la necesidad de modificar ia dosis de acuerdo con la severidad y la frecuencia de los síntomas. La dosis inicial recomendada es de 30 mg o 60 mg, administrados una vez por día. De acuerdo con el juicio del médico a cargo, es posible incrementar la dosis hasta 120 mg, administrados una vez por día, después de varios días. En ocasiones raras, es posible necesitar 240 mg diarios.

Ejemplo 9: Use de la forma de dosificación oral de IS-5- N de inicio demorado, de liberación extendida, para tratar, prevenir, reducir, invertir y/o manejar la tolerancia al nitrato Un sujeto que requiere un tratamiento constante con IS-5-MN u otros nitratos para manejar la angina generalmente desarrolla tolerancia a los efectos de la medicación. Esto se refleja en la carencia de efecto anti-angina, la presencia de dolor e incomodidad, y la restricción de la actividad, aún en presencia de terapia continua y dosificaciones incrementadas. Esta tolerancia puede tratarse, prevenirse, reducirse, invertirse y/o manejarse usando la forma de dosificación oral de IS-5-MN de inicio demorado, de liberación extendida, descripta en la presente documentación. El producto se toma a la noche, en el momento de ir a dormir. La demora en el inicio, unida con la prolongación de la liberación al final del intervalo de dosificación al final del intervalo de dosificación, asegura que el sujeto reciba cantidades terapéuticas de ISMN a la mañana y durante el día, pero también proporciona un intervalo suficientemente largo, durante el cual las cantidades de nitrato en el cuerpo se reducen hasta un nivel inferior al nivel terapéutico, con el fin de no desarrollar tolerancia, es decir, un período de dilución. El período libre de droga coincide con el período de menor riesgo para los ataques de angina (a la noche y durante el sueño) para la seguridad y la comodidad del sujeto. El médico a cargo reconocerá la necesidad de modificar la dosis de acuerdo con la severidad y la frecuencia de los síntomas. La dosis inicial recomendada es de 30 mg o 60 mg, administrados una vez por día. De acuerdo con el juicio del médico a cargo, es posible incrementar la dosis hasta 120 mg, administrados una vez por día, después de varios días. En ocasiones raras, es posible necesitar 240 mg diarios.

Ejemplo 10: Use de la forma de dosificación oral de IS-5-MN de inicio demorado, de liberación extendida, para invertir la tolerancia al nitrato Un sujeto que requiere un tratamiento constante con IS-5-MN u otros nitratos para manejar la angina desarrolla tolerancia a los efectos de la medicación. Esto ocurre cuando no ha transcurrido un período s uficiente d urante e I c ual I as c antidades de n ¡trato e n e I c uerpo s e r eduzcan h asta un nivel inferior al nivel terapéutico umbral. El desarrollo subsiguiente de tolerancia es evidenciado por una carencia de efecto anti-angina, la presencia de dolor e incomodidad, y la restricción de la actividad, aún en presencia de terapia continua y dosificaciones incrementadas. En este caso, el sujeto deberá dejar de ser sometido a la terapia con nitrato en primer lugar, por un periodo de tiempo suficiente para restaurar la eficacia de la medicación e invertir la tolerancia. En este caso, el médico a cargo puede indicar que el sujeto deje de seguir una terapia con nitrato continua, pero aún puede permitir (de acuerdo con la discreción del médico) la aplicación sublingual de nitroglicerina o el rocío con nitroglicerina para aliviar los ataques de angina aguda, o como un medio profiláctico tomado antes de hacer ejercicio. Después de un período sin nitrato de entre aproximadamente 8 y aproximadamente 24 horas, que puede lograrse con un período sin droga de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 12 h oras, en el caso de la nitroglicerina de liberación inmediata, aproximadamente 14 horas para el ISDN de liberación inmediata, y aproximadamente 17 horas para el ISMN de liberación inmediata, se inicia la terapia con nitrato usando la presente forma de dosificación oral de IS-5-MN de inicio demorado, de liberación extendida. Ésta se toma a la noche, en el momento de ir a dormir. La demora en el inicio, unida con la prolongación de la liberación al final del intervalo de dosificación al final del intervalo de dosificación, asegura que el sujeto obtenga un efecto terapéutico durante la mañana y durante el día, pero también proporciona un período sin droga suficientemente largo para tratar, prevenir, reducir, invertir y/o manejar la tolerancia al nitrato. El período libre de droga coincide con el período de menor riesgo para los ataques de angina (a la noche y durante el sueño) para la seguridad y la comodidad del sujeto. El médico a cargo reconocerá la necesidad de modificar la dosis de acuerdo con la severidad y la frecuencia de los síntomas. La dosis inicial recomendada es de 30 mg o 60 mg, administrados una vez por día. De acuerdo con el juicio del médico a cargo, es posible incrementar la dosis hasta 120 mg, administrados una vez por día, después de varios días. En ocasiones raras, es posible necesitar 240 mg diarios.

Claims (50)

REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar al menos una condición cardiovascular, que comprende administrar, a un sujeto, que necesita dicho tratamiento, una cantidad efectiva para el uso terapéutico de una formulación de inicio demorado, de liberación extendida, de al menos un mononitrato de isosorbide (ISMN), o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, que presenta las siguientes características al administrarse al sujeto: i) una primera fase, donde la concentración en plasma del al menos un mononitrato de isosorbide s e m antiene d ebajo d el n ivel t erapéutico e n e 1 1 orrente s anguíneo d el sujeto, por entre al menos 2 horas y aproximadamente 12 horas después de la administración; seguida por i¡) una segunda fase, donde la concentración en plasma del al menos un mononitrato de isosorbide en el torrente sanguíneo del sujeto es mayor o igual que el nivel terapéutico por entre aproximadamente 6 y aproximadamente 18 horas.

2. El método de la reivindicación 1, donde la al menos una condición cardiovascular comprende la falla cardiaca congestiva y/o la angina de pecho.

3. El método de la reivindicación 1, donde la al menos una condición cardiovascular comprende angina de pecho.

4. El método de la reivindicación 1, donde la formulación de inicio demorado, de liberación extendida, se administra por vía oral.

5. El método de la reivindicación 1, donde la formulación de inicio demorado, de liberación extendida, se administra una vez por día.

6. El método de la reivindicación 1 , donde la primera fase se prolonga por entre al menos aproximadamente 2 y aproximadamente 8 horas.

7. El método de la reivindicación 1 , donde la primera fase se prolonga por entre al menos aproximadamente 2 y aproximadamente 6 horas.

8. El método de la reivindicación 1, donde la segunda fase se prolonga por entre al menos aproximadamente 6 y aproximadamente 15 horas.

9. El método de la reivindicación 1, donde la segunda fase se prolonga por entre al menos aproximadamente 6 y aproximadamente 12 horas.

10. El método de la reivindicación 1, donde la segunda fase se prolonga por entre al menos aproximadamente 8 y aproximadamente 5 horas.

11. El método de la reivindicación 1, donde la segunda fase se prolonga por entre al menos aproximadamente 8 y aproximadamente 12 horas.

12. El método de la reivindicación 1, que comprende además una tercera fase posterior a la segunda fase, donde la concentración en el plasma del sujeto de mononitrato de isosorbide durante la tercera fase se mantiene debajo del nivel efectivo para el uso terapéutico.

13. El método de la reivindicación 12, donde la tercera fase se prolonga por entre al menos aproximadamente 1 y aproximadamente 8 horas.

14. El método de la reivindicación 12, donde la tercera fase se prolonga por entre al menos aproximadamente 1 y aproximadamente 6 horas.

15. El método de la reivindicación 12, donde la tercera fase se prolonga por entre al menos aproximadamente 1 y aproximadamente 4 horas.

16. El método de la reivindicación 1 , donde la formulación de inicio demorado, de liberación extendida, comprende entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 150 mg de al menos un mononitrato de isosorbide.

17. El método de la reivindicación 16, donde la concentración máxima en plasma de mononitrato de isosorbide en la sangre del sujeto se presenta entre aproximadamente 3 horas y aproximadamente 10 horas después de la administración.

18. El método de la reivindicación 16, donde la formulación de inicio demorado, de liberación extendida, comprende aproximadamente 60 mg de IS-5-MN, y la concentración máxima en plasma de mononitrato de isosorbide en la sangre del sujeto es de entre aproximadamente 200 ng/ml y aproximadamente 600 ng/ml.

19. El método de la reivindicación 16, donde la formulación de inicio demorado, de liberación extendida, comprende aproximadamente 60 mg de IS-5-MN, y la biodisponibilidad de mononitrato de isosorbide, determinada a través de la AUCau, es de entre aproximadamente 4000 ng/ml/h y aproximadamente 8000 ng/ml/h.

20. El método de la reivindicación 1 , donde la formulación de inicio demorado, de liberación extendida, se administra al sujeto por la noche.

21. El método de la reivindicación 20, donde la segunda fase comienza entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 8 horas después de la administración.

22. El método de la reivindicación 1, donde la formulación de inicio demorado, de liberación extendida, comprende un ácido o una base orgánica.

23. El método de la reivindicación 22, donde el ácido orgánico se selecciona entre ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, canforsuifónico, cítrico, fumárico, glucónico, láctico, máüco, múcico, tartárico, para-toluensulfónico, glicólico, glucurónico, maleico, furoico, glutámico, benzoico, antranílico, salicilico, fenilacético, mandélico, pamoico, metansulfónico, etansulfónico, pantoténico, bencensulfónico, esteárico, sulfanílico, algínico y galacturónico, y mezclas de éstos.

24. El método de la reivindicación 22, donde la base orgánica se selecciona entre citrato de sodio, succinato de sodio, tartrato de sodio, citrato de potasio, tartrato de potasio, succinato de potasio y mezclas de éstos.

25. El método de la reivindicación 1, donde el al menos un mononitrato de isosorbide, o la sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, se proporciona bajo la forma de un polvo.

26. El método de la reivindicación 1, donde la formulación de inicio demorado, de liberación extendida, está recubierta con al menos un polímero.

27. El método de la reivindicación 1, donde la formulación de inicio demorado, de liberación extendida, está recubierta con al menos un polímero soluble en agua, un polímero insoluble en agua o una combinación de éstos.

28. El método de la reivindicación 27, donde el polímero soluble en agua se selecciona entre alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, metil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, polietilenglicol, y mezclas de éstos.

29. El método de la reivindicación 27, donde el polímero insoluble en agua se selecciona entre etilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa, acetato de propionato de celulosa, acetato de butirato de celulosa, acetato de ftalato de celulosa, triacetato de celulosa, poli(metacriIato de metilo), poIi(metacrilato de etilo), poli(metacrilato de butilo), poli(metacrilato de isobutilo), poli(metacrilato de hexilo), poli(metacrilato de isodecilo), poli(metacrilato de laurilo), poli(metacrilato de fenilo), poli(acrilato de metilo), poli(acrilato de ¡sopropilo), poli(acrilato de isobutilo), poli(acrilato de octadecilo), poli(etileno), poli(etüeno), poli(propileno), poli(óxido de etileno), poli(tereftalato de etileno), poli(vinil isobutil éter), poli(acetato de vinilo), poli(cloruro de vinilo), poliuretano y/o mezclas de éstos

30. El método de la reivindicación 1, donde la formulación de inicio demorado, de liberación extendida, se proporciona en una forma de dosificación de administración oral.

31. El método de la reivindicación 1, donde la formulación de inicio demorado, de liberación extendida, se proporciona en una forma de dosificación sólida.

32. El método de la reivindicación 1, donde la formulación de inicio demorado, de liberación extendida se proporciona como una tableta o una cápsula.

33. El método de la reivindicación 1, donde la formulación de inicio demorado, de liberación extendida, comprende además al menos un excipiente aceptable para el uso farmacéutico.

34. El método de la reivindicación 33, donde el excipiente es un plastificador, un agente gelificante, un espesador, un endurecedor, un sellador, un agente de sedimentación, un agente de suspensión, un agente tensioactivo, un humectante, un aglutinante, un vehículo, un diluyente o un estabilizador.

35. El método de la reivindicación 34, donde el estabilizador es ácido fumárico.

36. El método de la reivindicación 34, donde el aglutinante es polivinilpirrolidona o etil celulosa.

37. El método de la reivindicación 1, donde la formulación de inicio demorado, de liberación extendida, comprende además uno o más compuestos farmacéuticos activos.

38. El método de la reivindicación 1, donde la formulación de inicio demorado, de liberación extendida, se coadministra con uno o más compuestos farmacéuticos activos.

39. El método de la reivindicación 1, donde el al menos un mononitrato de isosorbide comprende IS-5-MN.

40. El método de la reivindicación 1, donde el al menos un mononitrato de isosorbide comprende IS-2-MN.

41. El método de la reivindicación 39, donde la formulación de inicio demorado, de liberación extendida, comprende aproximadamente 10, 20, 25, 30, 50, 60, 90, 100 ó 120 mg de IS-5-MN.

42. El método de la reivindicación 39, donde la formulación de inicio demorado, de liberación extendida, comprende aproximadamente 30, 60, 90 o 120 mg de IS-5-MN.

43. El método de la reivindicación 1, donde una dosis de la formulación de inicio demorado, de liberación extendida presenta entre aproximadamente 70% y aproximadamente 130% de la biodisponibilidad presentada por la misma dosis de una formulación de liberación inmediata, cuando se la administra al sujeto.

44. El método de la reivindicación 1, donde una dosis de la formulación de inicio demorado, de liberación extendida p resenta a I m enos a proxímadamente 70% d e l a b iodisponibilidad presentada por la misma dosis de una formulación de liberación inmediata, cuando se la administra al sujeto.

45. El método de la reivindicación 1 , una dosis de la formulación de inicio demorado, de liberación extendida presenta al menos aproximadamente 80% de la biodisponibilidad presentada por la misma dosis de una formulación de liberación inmediata, cuando se la administra al sujeto.

46. El método de la reivindicación 1 , una dosis de la formulación de inicio demorado, de liberación extendida presenta al menos aproximadamente 90% de la biodisponibilidad. presentada por la misma dosis de una formulación de liberación inmediata, cuando se la administra al sujeto.

47. Un método para tratar al menos una condición cardiovascular, que comprende administrar, a un sujeto que necesita dicho tratamiento, una formulación en tabletas de liberación sostenida, que comprende al menos un mononitrato de isosorbide (ISMN), o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, por la noche, donde la formulación comprende una cantidad de ISMN que no es efectiva para proporcionar un efecto terapéutico si se la administra por la mañana.

48. Una formulación en tabletas d e I iberación sostenida formulación apropiada para una administración nocturna, que comprende al menos un mononitrato de isosorbide (ISMN), o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, donde la formulación comprende una cantidad de ISMN que es menor que la cantidad requerida para producir un efecto terapéutico cuando se la administra por la mañana.

49. Un m étodo p ara m ejorar la biodisponibilidad de ISMN en un sujeto, que comprende administrar una formulación de tabletas de liberación sostenida, que comprende al menos un ISMN, por la noche.

50. Un m étodo para m ejorar la biodisponibilidad de ISMN en un sujeto, que comprende instruir al sujeto para que tome una formulación de tabletas de liberación sostenida, que comprende al menos un ISMN, por la noche, donde el sujeto toma la formulación por la noche.