CN107802610B - 一种单硝酸异山梨酯缓释片及制备方法 - Google Patents

Abstract

一种单硝酸异山梨酯缓释片及其制备方法，属于药物制剂技术领域，由缓释片芯及包衣层组成，其中，缓释片芯由下述质量百分比的原料组成：单硝酸异山梨酯5‑15%，粘合剂2‑8%，缓释骨架材料10‑30%，填充剂50‑80%，润滑剂0.5‑5%；包衣层由下述质量百分比的原料组成：乙基纤维素60‑75%，二氧化钛10‑15%，滑石粉10‑15%，包衣层包衣后片重增加1‑1.5%。本申请以褐煤蜡在片芯中作为缓释骨架的同时，乙基纤维素作为缓释包衣，双重缓释作用实现了本发明的缓释效果。褐煤蜡在片芯中用量应控制在主药的2倍量，此外乙基纤维素缓释包衣层过薄会导致主药突然大量释放，过厚会导致主药溶出过慢或者不溶出。

Description

一种单硝酸异山梨酯缓释片及制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种单硝酸异山梨酯缓释片及制备方法。

背景技术

单硝酸异山梨酯，又称5-单硝酸异山梨酯，为长效硝酸酯类抗心绞痛和冠心病治疗药物，主要的药理作用是舒张血管平滑肌，扩张动脉和静脉血管，并以扩张静脉血管的作用为主。单硝酸异山梨酯是硝酸异山梨酯体内主要活性代谢产物，口服吸收迅速完全，无肝脏首过代谢效应，这就减少了个体内和个体间的血药浓度的差异，使得药物临床作用可以预见和重现。单硝酸异山梨酯的消除半衰期约为5小时，可用于冠心病的长期治疗、心绞痛的预防、心肌梗死后持续心绞痛的治疗等，是目前防治心绞痛最好的药物之一。

目前，单硝酸异山梨酯临床使用剂型有普通片剂、缓释制剂和注射剂。普通单硝酸异山梨酯片剂或胶囊制剂，由于给药次数频繁(需日服2～3次)、血药浓度波动较大，在深夜或凌晨时机体血药浓度降至最低水平时，易发生心绞痛，且频繁给药易产生耐药性。而单硝酸异山梨酯缓释制剂在服药期间，每日给药一次，减小了服药次数，基本无耐药性的发生；同时单硝酸异山梨酯缓释制剂具有的独特药物释放系统，符合心血管事件发生的昼夜节律，不仅快速起效且能长效保护，从而大大降低了患者夜间心绞痛的发生概率，提高了患者依从性。对于需要长期用药的冠心病和心绞痛这类慢性疾病，安全有效的单硝酸异山梨酯缓释片是较好的用药选择。

单硝酸异山梨酯属于BCS分类中的I类，属于高溶解性和高渗透性药物，在开发单硝酸异山梨酯缓释制剂的过程中会存在各种问题，开发难度比较大。现有技术中的单硝酸异山梨酯缓释制剂，生产和贮存过程中受湿度影响药物稳定性会受到影响，对药品安全会有潜在的影响。因此，研制一种生产工艺简单、质量稳定的单硝酸异山梨酯缓释制剂成为了本领域的一大技术难题。

发明内容

本发明针对目前单硝酸异山梨酯缓释制剂存在的问题，提供一种工艺简单、药物稳定性高的单硝酸异山梨酯缓释片及制备方法。

基于上述目的，本发明采取如下技术方案：

一种单硝酸异山梨酯缓释片，由缓释片芯及包衣层两部分组成，其中，缓释片芯由下述质量百分比的原料组成：单硝酸异山梨酯5-15%，粘合剂2-8%，缓释骨架材料10-30%，填充剂50-80%，润滑剂0.5-5%；包衣层由下述质量百分比的原料组成：乙基纤维素60-75%，二氧化钛10-15%，滑石粉10-15%，包衣层包衣后片重增加1-1.5%。

进一步地，由缓释片芯及包衣层两部分组成，其中，缓释片芯由下述质量百分比的原料组成：单硝酸异山梨酯10-15%，粘合剂2-5%，缓释骨架材料20-30%，填充剂65-70%，润滑剂1-2%；包衣层由下述质量百分比的原料组成：乙基纤维素65-70%，二氧化钛15%，滑石粉10-15%，包衣层包衣后片重增加1-1.2%。

较好地，所述粘合剂为聚维酮K30，填充剂为微晶纤维素和乳糖，缓释骨架材料为褐煤蜡，润滑剂为硬脂酸镁。

进一步地，由缓释片芯及包衣层两部分组成，其中，缓释片芯由下述质量百分比的原料组成：单硝酸异山梨酯10%，聚维酮K30 3%，褐煤蜡20%，微晶纤维素和乳糖66%，硬脂酸镁1%，其中乳糖和微晶纤维素质量比为1:（1-1.5）；包衣层由下述质量百分比的原料组成：乙基纤维素70%，二氧化钛15%，滑石粉15%，包衣层包衣后片重增加1%。

上述单硝酸异山梨酯缓释片的制备方法，包括如下步骤：

（1）称取处方量原辅料过60-80目筛备用；

（2）将处方量单硝酸异山梨酯、缓释骨架材料、填充剂和润滑剂加入混合机中，设置转速为30-35Hz/min，混合时间为30-40分钟；

（3）将处方量粘合剂加入纯化水制成含2~5wt%的水溶液，将步骤（2）所得物和粘合剂的水溶液加入湿法制粒机中制粒；

（4）将所制湿粒于流化床进行沸腾干燥，干燥至水分低于2%，18目筛整粒后压片即得缓释片芯；

（5）称取处方量乙基纤维素，加入9~11倍量95%乙醇并搅拌均匀，称取处方量二氧化钛和滑石粉加入前述乙醇溶液中搅拌均匀后即得包衣溶液；

（6）对步骤（4）所得缓释片芯进行包衣，35-40℃干燥后片重增加1-1.5%，即得所述单硝酸异山梨酯缓释片。

本申请的发明人在研究的过程中发现缓释材料褐煤蜡和乙基纤维素的组合使用模式和使用量在单硝酸异山梨酯缓释片的制备过程中起着关键的作用。其中褐煤蜡在片芯中作为缓释骨架的同时，乙基纤维素作为缓释包衣，双重缓释作用实现了本发明的缓释效果。褐煤蜡在片芯中用量应控制在主药的2倍量，此外乙基纤维素缓释包衣层过薄会导致主药突然大量释放，过厚会导致主药溶出过慢或者不溶出，以上情况均会导致所制缓释片溶出不合格。因此缓释包衣层的用量应严格控制在所述范围内。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步详细说明。

实施例1：

一种单硝酸异山梨酯缓释片，组成如下表所示：

上述单硝酸异山梨酯缓释片的制备方法，包括如下步骤：

1.原辅料预处理

称取处方量原辅料过60目筛备用。

预混

将主药、褐煤蜡、硬脂酸镁，乳糖、微晶纤维素加入混合机中，设置转速为30-35Hz/min，混合时间为30分钟。

．配制粘合剂、制粒

将处方量聚维酮K30加入纯化水制成含2wt%的水溶液（水的质量占水和聚维酮K30总质量的2%，下同），将步骤2中预混合的原辅料物料和聚维酮K30水溶液加入湿法制粒机中制粒，设置设备参数：搅拌150r/min，切刀500r/min，时间180s。

干燥、压片

将所制湿粒于流化床进行沸腾干燥，设置设备参数为：风机频率45Hz，进风与物料温度60℃，干燥至水分低于2%，18目筛整粒后压片得到缓释片芯。

包衣

称取处方量乙基纤维素，加入10倍量95％乙醇搅拌均匀，称取处方量二氧化钛和滑石粉加入上述乙醇溶液中搅拌均匀后即得包衣溶液。对前述步骤所得缓释片芯进行包衣、40℃干燥后片重增加1%，即得所述单硝酸异山梨酯缓释片。

实施例2

一种单硝酸异山梨酯缓释片，组成如下表所示：

上述单硝酸异山梨酯缓释片的制备方法，包括如下步骤：

1.原辅料预处理

称取处方量原辅料过60目筛备用。

预混

将主药、褐煤蜡、硬脂酸镁，乳糖、微晶纤维素加入混合机中，设置转速为30-35Hz/min，混合时间为30分钟。

．配制粘合剂、制粒

将处方量聚维酮K30加入纯化水制成含2wt%的水溶液。将步骤2中预混合的原辅料物料和聚维酮K30水溶液加入湿法制粒机中制粒，设置设备参数：搅拌150r/min，切刀500r/min，时间180s。

干燥、压片

将所制湿粒于流化床进行沸腾干燥，设置设备参数为：风机频率45Hz，进风与物料温度60℃，干燥至水分低于2%，18目筛整粒后压片得到缓释片芯。

包衣

称取处方量乙基纤维素，加入9倍量95%乙醇中搅拌均匀，称取处方量二氧化钛和滑石粉加入上述乙醇溶液中搅拌均匀后即得包衣溶液。对前述步骤所得缓释片芯进行包衣、40℃干燥后片重增加1%，即得所述单硝酸异山梨酯缓释片。

实施例3：

一种单硝酸异山梨酯缓释片，组成如下表所示：

上述单硝酸异山梨酯缓释片的制备方法，包括如下步骤：

1.原辅料预处理

称取处方量原辅料过60目筛备用。

预混

将单硝酸异山梨酯、褐煤蜡、硬脂酸镁，乳糖、微晶纤维素加入混合机中，设置转速为30-35Hz/min，混合时间为30分钟。

．配制粘合剂、制粒

将处方量聚维酮K30加入纯化水制成含2%的水溶液。将步骤2中预混合的原辅料物料和聚维酮K30水溶液加入湿法制粒机中制粒，设置设备参数：搅拌150r/min，切刀500r/min，时间180s。

干燥、压片

将所制湿粒于流化床进行沸腾干燥，设置设备参数为：风机频率45Hz，进风与物料温度60℃，干燥至水分低于2%，18目筛整粒后压片得到缓释片芯。

包衣

称取处方量乙基纤维素，加入11倍量95%乙醇中搅拌均匀，称取处方量二氧化钛和滑石粉加入上述乙醇溶液中搅拌均匀后即得缓释层包衣溶液。对前述步骤所得缓释片芯进行包衣、40℃干燥后片重增加1%，即得所述单硝酸异山梨酯缓释片。

对比例1

单硝酸异山梨酯缓释片，组成如下表所示：

对比例2

单硝酸异山梨酯缓释片，组成如下表所示：

对比例3

单硝酸异山梨酯缓释片，组成如下表所示：

对比例1-3单硝酸异山梨酯缓释片的制备方法，包括如下步骤：

1.原辅料预处理

称取处方量原辅料过60目筛备用。

预混

将单硝酸异山梨酯、褐煤蜡、硬脂酸镁、乳糖、微晶纤维素加入混合机中，设置转速为30-35Hz/min，混合时间为30分钟。

．配制粘合剂、制粒

将处方量聚维酮K30加入纯化水制成含2%的水溶液。将步骤2中预混合的原辅料物料和聚维酮K30水溶液加入湿法制粒机中制粒，设置设备参数：搅拌150r/min，切刀500r/min，时间180s。

干燥、压片

将所制湿粒于流化床进行沸腾干燥，设置设备参数为：风机频率45Hz，进风与物料温度60℃，干燥至水分低于2%，18目筛整粒后压片得到缓释片芯。

包衣

称取处方量乙基纤维素，加入10倍量95%乙醇中搅拌均匀，称取处方量二氧化钛和滑石粉加入上述溶液中搅拌均匀后即得缓释层包衣溶液。对前述步骤所得缓释片芯进行包衣、40℃干燥后片重增加1%，即得所述单硝酸异山梨酯缓释片。

溶出度测定：参考中国药典2015版

取本品，照溶出度与释放度测定法（通则0931第一法），以水500 mL为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经1 小时、4 小时和8 小时时，分别取溶液5mL，滤过，并即时补充相同温度、相同体积的溶出介质，照含量测定项下的色谱条件，分别精密量取续滤液20μL，注人液相色谱仪，记录色谱图；另取单硝酸异山梨酯对照品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每lmL中约含80μg的溶液，作为对照品溶液，同法测定。按外标法以峰面积分别计算每片在不同时间的溶出量。本品每片在1小时、4小时与8小时的溶出量应分别为标示量的15%-40%、40%-75% 和75% 以上。

表1溶出结果

上表中“/”表示未测定，1小时取样点检测结果不符合就不再继续检测。

以上溶出结果表明：本发明制得的单硝酸异山梨酯缓释片符合中国药典2015版现行标准，缓释骨架材料褐煤蜡和包衣液的用量对结果有决定性的作用：褐煤蜡用量保持在主药用量的二倍量才可以，用量轻微变化都会导致溶出的不合格（对比例1-3），此外乙基纤维素缓释包衣层过薄会导致主药突然大量释放，过厚会导致主药溶出过慢或者不溶出，以上情况均会导致所制缓释片溶出不合格。

实施例1-3的成品进行长期稳定性试验24个月（试验条件：25℃±2℃,相对湿度60%±10%）和加速稳定性试验6个月（试验条件40℃±2℃,相对湿度75%±5%）考察，产品在溶出度、含量、有关物质（硝酸异山梨酯与2-单硝酸异山梨酯）等指标均符合中国药典2015版现行标准。

表2稳定性试验

因此，从表1和表2的结果可以看出，本发明的单硝酸异山梨酯缓释片有较好的溶出，并且稳定性较好。

Claims (2)

1.一种单硝酸异山梨酯缓释片，其特征在于，由缓释片芯及包衣层两部分组成，其中，缓释片芯由下述质量百分比的原料组成：单硝酸异山梨酯10%，聚维酮K30 3%，褐煤蜡20%，微晶纤维素和乳糖66%，硬脂酸镁1%，其中乳糖和微晶纤维素质量比为1:（1-1.5）；包衣层由下述质量百分比的原料组成：乙基纤维素70%，二氧化钛15%，滑石粉15%，包衣层包衣后片重增加1%。

2.权利要求1所述的单硝酸异山梨酯缓释片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）称取处方量原辅料过60-80目筛备用；

（2）将处方量单硝酸异山梨酯、褐煤蜡、微晶纤维素、乳糖和硬脂酸镁加入混合机中，设置转速为30-35Hz/min，混合时间为30-40分钟；

（3）将处方量聚维酮K30加入纯化水制成含2~5wt%的水溶液，将步骤（2）所得物和聚维酮K30的水溶液加入湿法制粒机中制粒；

（4）将所制湿粒于流化床进行沸腾干燥，干燥至水分低于2%，18目筛整粒后压片即得缓释片芯；

（5）称取处方量乙基纤维素，加入9~11倍量95%乙醇并搅拌均匀，称取处方量二氧化钛和滑石粉加入前述乙醇溶液中搅拌均匀后即得包衣溶液；

（6）对步骤（4）所得缓释片芯进行包衣，35-40℃干燥后片重增加1-1.5%，即得所述单硝酸异山梨酯缓释片。