CN107753458B - 尼莫地平片剂药物组合物和制法 - Google Patents

尼莫地平片剂药物组合物和制法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及尼莫地平片剂药物组合物和制法。具体的，本发明呈片剂形式的尼莫地平药物组合物，包括：活性药物尼莫地平、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂。所述片剂每片中包含的活性药物的量为5～60mg，粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮。还涉及制备这些药物组合物的方法。本发明尼莫地平片剂药物组合物呈现优异性能，例如呈现优异的释放性能。

Description

尼莫地平片剂药物组合物和制法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及制备用于动脉瘤性蛛网膜下腔出血、老年性脑功能障碍的药物组合物及其制备方法，特别是涉及制备尼莫地平药物组合物的方法，更特别的是涉及使用固体分散体原理来制备尼莫地平片剂药物组合物的方法。该尼莫地平片剂药物组合物可以作为尼莫地平注射液预先使用后的继续治疗，可预防和治疗由于动脉瘤性电气化网膜下腔出血后脑血管痉挛引起的缺血性神经损伤；还可治疗老年性脑功能障碍，例如：记忆力减退，定向力和注意力障碍和情绪波动。治疗前，应确定这些症状不是由需要特殊治疗的潜在疾病引起的。
背景技术
高血压是一种世界性疾病，患病人群庞大，且有低龄化的趋势。中国老年人口比例逐年增加，老年高血压患者的基础用药需要急迫和稳定。老年人身体机能减退，体质弱，且患心脑血管疾病概率高，尼莫地平作为钙离子拮抗剂降血压的一线用药，且有改善记忆和抗抑郁等积极作用，对改善老年患者生活质量有极大的意义。
尼莫地平(Nimodipine)是德国拜耳药厂于二十世纪八十年代发明的一种治疗脑功能障碍的新药，1985年在西德上市，1987年在美国上市，现已在全球许多国家和地区广泛销售。我国于1990年成功的开发了尼莫地平原料药及其片剂，上市后临床效果良好，十几年来畅销不衰，是国内研发较成功、社会效益和经济效益俱佳的一个优秀治疗品种。
尼莫地平属吡啶类钙离子拮抗剂，容易通过血脑屏障而作用于脑血管及神经细胞。药理特性是选择性扩张血管，在增加脑血流量的同事不影响脑代谢。可拮抗K+、5-HT、花生四烯酸，过氧化氢、TXA2、DGF2a和蛛网膜下腔出血所致的脑血管痉挛。有向精神性作用即抗抑郁和改善学习、记忆功能。对外周血管的作用小，对缺血性脑损伤有保护作用，尤其是缺血性脑痉挛的作用更明显。尼莫地平在增加剂量后，可同时增加冠脉血流量，降低血压，但降压的同时不降低脑血流量。尼莫地平对神经元有直接作用，改变神经元的功能，具有神经核精神药理活性，动物实验表明，对缺氧和电休克引起的记忆障碍有改善作用。尚有对抗抑郁和改善意识和记忆功能，对老年性抑郁症疗效尤佳，促智作用比吡拉西坦和长春胺分别强60和1000倍。同时能阻止脑梗死区细胞外Ca2+内流，缩小脑梗死区域。另据报道，尼莫地平能阻断或防止肿瘤细胞与血小板的交互作用和聚合地区，显著降低癌细胞的代谢，阻止癌细胞的扩散。另有降低红血球脆性，血浆粘稠性和抑制血小板聚集作用。
尼莫地平为二氢吡啶类钙通道阻滞剂，对脑组织受体有高度选择容易透过血脑屏障。通过有效地阻止钙离子进入细胞内、抑制平滑肌收缩，达到解除血管痉挛之目的，从而保护了脑神经元，稳定其功能及增进脑血灌流，改善脑供血，提高对缺氧的耐受力。
临床上针对急性脑血管病恢复期的血液循环改善，各种原因造成的蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛，及其所致的缺血性神经障碍高血压和偏头痛，明显症状的老年性脑功能损伤等具有显著疗效，已列为国家基本药物。本品还可以改善老年性脑损伤患者的记忆障碍。最新循证医学结果证明本品能有效改善卒中后认知功能。
尼莫地平作为国内外上市三十多年的降压药物，其安全性和临床价值毋庸置疑。据不完全统计，尼莫地平片年销售额达4.7亿人民币，市场较大，患者顺应性强，开发尼莫地平片有很大的市场价值。
但是，国产尼莫地平片质量参差不齐，有案例显示几家国产片的治疗效果比尼膜同(拜耳药厂)差。因此，顺应国家一致性评价政策，进行尼莫地平片制剂工艺的二次开发，生产出与原研产品质量和疗效相当的产品，满足国内患者用药需求，仍是本领域技术人员迫切期待的。
目前已有众多关于尼莫地平片剂药物组合物的制备方法的报道。例如，CN101543493A(中国专利申请号200910066894.3)涉及一种(SBA-15)-尼莫地平药物，其组成包括SBA-15分子筛和尼莫地平药物，尼莫地平药物分布在SBA-15分子筛介孔中。
CN101161244A(中国专利申请号200610117116.9)涉及一种尼莫地平片剂，包括以下重量份的组分：尼莫地平1份、聚乙烯吡咯烷酮1.5～3.5份、聚乙烯聚吡咯烷酮1.5～4.0份、聚乙二醇0.08～0.25份、羟丙基甲基纤维素0.05～0.4份、多糖0.5～2.0份。发明还公开了该尼莫地平片剂的制备方法，先将尼莫地平用溶剂溶解，加入部分辅料使充分混匀成均相系统，尼莫地平呈分子状态或无定型状态分布，然后再混入部分辅料进行一般片剂制备。据信该发明尼莫地平片剂具有较高的生物利用度，口服后易被人体充分吸收。
CN104739770A(中国专利申请号201310740199.7)涉及一种尼莫地平固体分散剂的制备方法，包括以下步骤：将尼莫地平、聚维酮和挥发性有机溶剂混合均匀得混合液，使用流化床(雾化压力1.2～3.0bar，喷液速度3～12g/min，进风温度20～80℃，进风风量20～80m3/h)将所述的混合液均匀喷洒到填充剂上，制粒，干燥，即可；其中，所述的尼莫地平和聚维酮的质量比为1：(1～6)，所述的尼莫地平和所述的填充剂的质量比为1：(2～15)；片剂的制备方法为：干燥后加入辅料后，压片。据信该制备方法制备步骤简单，固体分散体的制备和制粒同时进行；制得的尼莫地平固体分散剂颗粒的粒度分布均匀溶出度高，稳定性好，生物利用度高。
CN1951373A(中国专利申请号200610104801.8)涉及一种高溶出度尼莫地平分散片的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)尼莫地平固溶体的制备：取尼莫地平和亲水性载体，按尼莫地平与亲水性载体的重量比为1∶0.5～10进行预混合，设定单螺杆或双螺杆熔融挤出机各区段的温度，区段温度在260℃以下，往熔融挤出机料筒中加入尼莫地平和亲水性载体的预混物，在低于1000转/分的转速下，熔融挤出机将预混物剪切分散，熔融挤出，室温冷却或骤冷后得到金黄色透明固溶体；(2)尼莫地平分散片的制备：将尼莫地平固溶体粉碎成粒径为40-120目的颗粒，将填充剂湿法制粒，粒径为40-120目，干燥后，将尼莫地平固溶体颗粒与填充剂颗粒均匀混合，加入崩解剂、润滑剂和表面活性剂后，直接压片制得片剂，其中崩解剂加入量为片剂重量的3～15％，润滑剂加入量为片剂重量的2～5％，表面活性剂加入量为片剂重量的1～6％，每个制剂单元中尼莫地平含量为20或30毫克，填充剂加入量为片剂重量的20～90％，具体用量根据制剂规格设定。据信该发明制备方法简单，易于工业化生产，制备的尼莫地平分散片溶出速度快，在片剂速崩后，药物随即以分子态释出，既提高了可吸收药量，又避免了缓慢吸收引起的药物代谢失活，总的结果是最大限度地提高了尼莫地平的口服生物利用度。
CN1608622A(中国专利申请号200310107992.X)涉及一种尼莫地平固体分散片剂，其特征在于，它由下述重量百分比的原料配制：尼莫地平5-15％；聚维酮K3025-45％；交联聚乙烯吡咯烷酮45-65％，本发明的制备方法，包括下列步骤：将尼莫地平和聚维酮K30在加热锅里进行搅拌均匀混合；加入1.1倍的乙醇加温到65-70℃进行溶解；再加入交联聚乙烯吡咯烷酮吸附并过筛制粒，经55-65℃干燥后整粒、压片、包衣即可。据信该发明的优点是提高尼莫地平片的体内溶出度，药物在人体整个吸收过程中损失小，提高药物效应。
CN101352411A(中国专利申请号200810151323.5)公开了尼莫地平固体分散制剂及其制备方法，其中含有效量的尼莫地平和药用辅料，具体处方为：尼莫地平20.00份、聚维酮K3030～50份、月桂醇硫酸钠3～10份、羟丙甲基纤维素10～25份、交联聚乙烯吡咯烷酮3～10份、低取代羟丙基纤维素15～30份、乳糖50～80份、微晶纤维素150～200份、溶剂100～150份、羧甲基淀粉钠3～10份、交联羧甲基纤维素钠3～10份、硬脂酸镁0.1～5份。据信该发明的尼莫地平固体分散制剂口服后能迅速崩解，并均匀分散成细小颗粒，具有普通片无法比拟的崩解和溶出性能力，实现了药物迅速吸收，快速起效的功能，提高了人体的生物利用度。
此外，US4882144公开了一种制备尼莫地平的方法，例如其中实施例7记载的制备20000片产品(每片含活性成分30mg)的方法为：使0.6kg尼莫地平和1.5kg的PVP25溶解于1.4kg丙酮中，得到粘合剂溶液；使2.85kg微晶纤维素、0.15kg淀粉和0.6kg不溶的交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)混合，用粘合剂溶液对该混合物制粒；使该湿颗粒干燥，过筛，再与0.288kg不溶的交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、0.566kg淀粉和0.011kg硬脂酸镁混合；将该混合物压制成约330mg重量、10mm直径的片剂，为素片；用包含0.255kg羟丙甲纤维素、0.075kg聚乙二醇4000、0.075kg二氧化钛、4.625kg水的混合液对6kg素片包衣。
然而，本领域仍然期待有新的方法来制备尼莫地平药物组合物特别是其片剂，并且期待这种方法制得的尼莫地平片剂具有优异的性质，例如具有与市售品可比较的释放行为。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备尼莫地平药物组合物特别是其片剂的方法，并且期待这种方法制得的尼莫地平片剂具有优异的性质，例如具有与市售品可比较的释放行为。本发明的另一目的在于提供一种由上述方法制得的尼莫地平药物组合物特别是其片剂。已经发现通过本发明配方和制法可以有益的实现一种或多种有益效果。
第一方面，本发明提供了一种呈片剂形式的尼莫地平药物组合物，其包括：活性药物尼莫地平、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂。
根据本发明的尼莫地平药物组合物，其中所述片剂每片中包含的活性药物的量为5～60mg，例如10～30mg，例如每片包含的活性药物的量为10mg、20mg、30mg、或60mg。
根据本发明的尼莫地平药物组合物，其中所述粘合剂选自：羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(例如PVP K15、PVP K25、PVP K30)、淀粉。在一个实施方案中，所述粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮(例如PVP K15、PVP K25、PVP K30)。在一个实施方案中，所述粘合剂是PVP K25。
根据本发明的尼莫地平药物组合物，其中以每30重量份的尼莫地平计，所述粘合剂的量为50～100重量份，例如70～80重量份。
根据本发明的尼莫地平药物组合物，所述粘合剂是通过湿法制粒压片的工艺添加到所述片剂中的。
根据本发明的尼莫地平药物组合物，所述粘合剂是通过湿法制粒压片的工艺添加到所述片剂中的，湿法制粒过程中配制粘合剂溶液所用溶剂选自二氯甲烷、丙酮、乙醇。在一个实施方案中所述溶剂是丙酮。在一个实施方案中，所述溶剂的用量是足以溶解用于配制粘合剂溶液的物料的量，如未另外说明，本发明实例中所用的溶剂的量亦是以此原则使用的；本领域技术人员公知，粘合剂溶液不是越多越好，过多时可能造成物料太粘而不能形成颗粒。
根据本发明的尼莫地平药物组合物，所述活性药物是与所述粘合剂一起溶解于所述溶剂中配制成粘合剂溶液，进而通过湿法制粒压片的方式添加到所述片剂中的。
根据本发明的尼莫地平药物组合物，其中所述稀释剂选自：淀粉、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖(无水乳糖或一水合乳糖)、蔗糖、糊精及其组合。在一个实施方案中，所述稀释剂是微晶纤维素。
根据本发明的尼莫地平药物组合物，其中以每30重量份的尼莫地平计，所述稀释剂的量为100～200重量份，例如120～160重量份。
根据本发明的尼莫地平药物组合物，其中所述崩解剂选自：交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、淀粉等及其组合。在一个实施方案中，所述崩解剂是交联聚乙烯吡咯烷酮和淀粉二者的组合。
根据本发明的尼莫地平药物组合物，其中以每30重量份的尼莫地平计，所述崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮的量为30～60重量份，例如40～50重量份。在一个实施方案中，在湿法制粒压片工艺中所述崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮是添加到颗粒内、添加到颗粒外、或颗粒内外均添加。在一个实施方案中，在湿法制粒压片工艺中所述崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮是颗粒内外均添加，且颗粒内与颗粒外的重量比为1.5～2.5：1，例如重量比为2：1。
根据本发明的尼莫地平药物组合物，其中以每30重量份的尼莫地平计，所述崩解剂淀粉的量为25～45重量份，例如30～40重量份。在一个实施方案中，在湿法制粒压片工艺中所述崩解剂淀粉是添加到颗粒内、添加到颗粒外、或颗粒内外均添加。在一个实施方案中，在湿法制粒压片工艺中所述崩解剂淀粉是颗粒内外均添加，且颗粒内与颗粒外的重量比为1：3～5，例如重量比为1：4。
根据本发明的尼莫地平药物组合物，其中所述润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、滑石粉、胶态二氧化硅等。优选的润滑剂是硬脂酸镁。
根据本发明的尼莫地平药物组合物，其中以每30重量份的尼莫地平计，所述润滑剂的量为0.2～2重量份，例如0.3～1重量份。
根据本发明的尼莫地平药物组合物，其中还包含酯类物质。在一个实施方案中，该酯类物质为山嵛酸甘油酯。在一个实施方案中，以每30重量份的尼莫地平计，所述酯类物质的量为2～5重量份，例如3～4重量份。
根据本发明的尼莫地平药物组合物，其中还包含有机酸。在一个实施方案中，该有机酸为枸橼酸。在一个实施方案中，以每30重量份的尼莫地平计，所述有机酸的量为0.2～1重量份，例如0.5～1重量份。
根据本发明的尼莫地平药物组合物，其中所述酯类物质和/或有机酸是与所述活性物质和粘合剂一起配制成粘合剂溶液的方式添加的到所述片剂中的。
根据本发明的呈片剂形式的尼莫地平药物组合物，其是通过包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)使活性药物与粘合剂加至溶剂中配制成粘合剂溶液；
(2)使稀释剂、任选的部分或全部崩解剂(即添加到颗粒内的部分的崩解剂)在制粒机中混合，向混合物料中加入粘合剂溶液以制备湿颗粒；
(3)使湿颗粒干燥以除去溶剂直至溶剂残留量小于0.3％，整粒；
(4)使任选的余量崩解剂(即添加到颗粒外的部分的崩解剂)以及润滑剂加至上一步骤所得颗粒中，混合均匀，得终混颗粒；
(5)测定并计算终混颗粒中活性药物的含量，用适宜大小的冲模将终混颗粒压制成素片形式的片剂。
根据本发明的呈片剂形式的尼莫地平药物组合物，其中步骤(1)中，与所述活性药物一起还添加规定量的酯类物质和有机酸。
根据本发明的呈片剂形式的尼莫地平药物组合物，其中步骤(4)所制得的素片还进一步被包裹薄膜衣。
根据本发明的尼莫地平药物组合物，所述薄膜衣是以羟丙基甲基纤维素为包衣基材的包衣材料或者是以聚乙烯醇为包衣基材的包衣材料。在一个实施方案中，所述包衣材料中还包括辅助剂例如增塑剂例如三乙酸甘油酯、聚乙二醇，遮光剂例如二氧化钛等。在一个实施方案中，所述包衣材料中还包括辅助剂例如聚乙二醇、遮光剂例如二氧化钛、悬浮剂例如滑石粉以及任选的色素。这些辅助剂的添加量是本领域技术人员公知的，并且这种包衣材料预混物可以直接从市购得，例如直接从卡乐康公司购得，例如从卡乐康公司购得欧巴代II包衣预混粉。
根据本发明的尼莫地平药物组合物，所述薄膜衣占片剂片芯总重量的1～7％，例如占片剂片芯总重量的2～6％。
进一步的，本发明第二方面提供了一种制备呈片剂形式的尼莫地平药物组合物例如本发明第一方面所述呈片剂形式的尼莫地平药物组合物的方法，所述尼莫地平药物组合物包括：活性药物尼莫地平、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂；该方法包括如下步骤：
(1)使活性药物与粘合剂加至溶剂中配制成粘合剂溶液；
(2)使稀释剂、任选的部分或全部崩解剂(即添加到颗粒内的部分的崩解剂)在制粒机中混合，向混合物料中加入粘合剂溶液以制备湿颗粒；
(3)使湿颗粒干燥以除去溶剂直至溶剂残留量小于0.3％，整粒；
(4)使任选的余量崩解剂(即添加到颗粒外的部分的崩解剂)以及润滑剂加至上一步骤所得颗粒中，混合均匀，得终混颗粒；
(5)测定并计算终混颗粒中活性药物的含量，用适宜大小的冲模将终混颗粒压制成素片形式的片剂。
根据本发明的方法，其中步骤(1)中，与所述活性药物一起还添加规定量的酯类物质和有机酸。
根据本发明的方法，其中步骤(4)所制得的素片还进一步被包裹薄膜衣。
根据本发明的方法，所述薄膜衣是以羟丙基甲基纤维素为包衣基材的包衣材料或者是以聚乙烯醇为包衣基材的包衣材料。在一个实施方案中，所述包衣材料中还包括辅助剂例如增塑剂例如三乙酸甘油酯、聚乙二醇，遮光剂例如二氧化钛等。在一个实施方案中，所述包衣材料中还包括辅助剂例如聚乙二醇、遮光剂例如二氧化钛、悬浮剂例如滑石粉以及任选的色素。这些辅助剂的添加量是本领域技术人员公知的，并且这种包衣材料预混物可以直接从市购得，例如直接从卡乐康公司购得，例如从卡乐康公司购得欧巴代II包衣预混粉。
根据本发明的方法，所述薄膜衣占片剂片芯总重量的1～7％，例如占片剂片芯总重量的2～6％。
根据本发明的方法，其中所述片剂每片中包含的活性药物的量为5～60mg，例如10～30mg，例如每片包含的活性药物的量为10mg、20mg、30mg、或60mg。
根据本发明的方法，其中所述粘合剂选自：羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(例如PVP K15、PVP K25、PVP K30)、淀粉。在一个实施方案中，所述粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮(例如PVP K15、PVP K25、PVP K30)。在一个实施方案中，所述粘合剂是PVP K25。
根据本发明的方法，其中以每30重量份的尼莫地平计，所述粘合剂的量为50～100重量份，例如70～80重量份。
根据本发明的方法，所述粘合剂是通过湿法制粒压片的工艺添加到所述片剂中的。
根据本发明的方法，所述粘合剂是通过湿法制粒压片的工艺添加到所述片剂中的，湿法制粒过程中配制粘合剂溶液所用溶剂选自二氯甲烷、丙酮、乙醇。在一个实施方案中所述溶剂是丙酮。
根据本发明的方法，所述活性药物是与所述粘合剂一起溶解于所述溶剂中配制成粘合剂溶液，进而通过湿法制粒压片的方式添加到所述片剂中的。
根据本发明的方法，其中所述稀释剂选自：淀粉、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖(无水乳糖或一水合乳糖)、蔗糖、糊精及其组合。在一个实施方案中，所述稀释剂是微晶纤维素。
根据本发明的尼莫地平药物组合物，其中以每30重量份的尼莫地平计，所述稀释剂的量为100～200重量份，例如120～160重量份。
根据本发明的方法，其中所述崩解剂选自：交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、淀粉等及其组合。在一个实施方案中，所述崩解剂是交联聚乙烯吡咯烷酮和淀粉二者的组合。
根据本发明的方法，其中以每30重量份的尼莫地平计，所述崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮的量为30～60重量份，例如40～50重量份。在一个实施方案中，在湿法制粒压片工艺中所述崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮是添加到颗粒内、添加到颗粒外、或颗粒内外均添加。在一个实施方案中，在湿法制粒压片工艺中所述崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮是颗粒内外均添加，且颗粒内与颗粒外的重量比为1.5～2.5：1，例如重量比为2：1。
根据本发明的方法，其中以每30重量份的尼莫地平计，所述崩解剂淀粉的量为25～45重量份，例如30～40重量份。在一个实施方案中，在湿法制粒压片工艺中所述崩解剂淀粉是添加到颗粒内、添加到颗粒外、或颗粒内外均添加。在一个实施方案中，在湿法制粒压片工艺中所述崩解剂淀粉是颗粒内外均添加，且颗粒内与颗粒外的重量比为1：3～5，例如重量比为1：4。
根据本发明的方法，其中所述润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、滑石粉、胶态二氧化硅等。优选的润滑剂是硬脂酸镁。
根据本发明的方法，其中以每30重量份的尼莫地平计，所述润滑剂的量为0.2～2重量份，例如0.3～1重量份。
根据本发明的方法，其中还包含酯类物质。在一个实施方案中，该酯类物质为山嵛酸甘油酯。在一个实施方案中，以每30重量份的尼莫地平计，所述酯类物质的量为2～5重量份，例如3～4重量份。
根据本发明的方法，其中还包含有机酸。在一个实施方案中，该有机酸为枸橼酸。在一个实施方案中，以每30重量份的尼莫地平计，所述有机酸的量为0.2～1重量份，例如0.5～1重量份。
根据本发明的方法，其中所述酯类物质和/或有机酸是与所述活性物质和粘合剂一起配制成粘合剂溶液的方式添加的到所述片剂中的。
第三方面，本发明提供了本发明第一方面所述尼莫地平药物组合物或者本发明第二方面所述方法制得的尼莫地平药物组合物在制备用于动脉瘤性蛛网膜下腔出血、老年性脑功能障碍的药物中的用途。
本发明尼莫地平药物组合物可以作为尼莫地平注射液预先使用后的继续治疗，可预防和治疗由于动脉瘤性电气化网膜下腔出血后脑血管痉挛引起的缺血性神经损伤；此外，本发明尼莫地平药物组合物可以用于治疗老年性脑功能障碍，例如：记忆力减退，定向力和注意力障碍和情绪波动。治疗前，应确定这些症状不是由需要特殊治疗的潜在疾病引起的。
本发明尼莫地平药物组合物一般的用法用量如下：1)、动脉瘤性蛛网膜下腔出血：除非特殊处方，否则推荐采用下述用法用量：使用尼莫地平注射液治疗5-14天，继以尼莫地平片，每60mg(2片)，每日6次，服用7天。适量水送服完整片剂，与饭时无关。连续服药间隔不少于4小时。发生不良反应的患者，应减量或中断治疗。严重的肝功能不良，尤其是肝硬化，由于首过效应的降低和代谢清除率的下降，导致尼莫地平生物利用度的升高，疗效和副作用尤其是血压下降就会更明显。在这种情况下，根据血压情况适当减1量，如有必要，也应考虑中断治疗。2)、老年性脑功能障碍：除非特殊处方，推荐剂量为每次30mg(一次1片)，每日3次。少量少送服完整片剂，与饭时无关。口服尼莫地平片数月后，必须重新评价是否仍存在治疗的适应症。
根据本发明任一方面的任一实施方案，其中所述尼莫地平药物组合物具有如本发明任一实施例中任一项所述的配方。
根据本发明任一方面的任一实施方案，其中所述尼莫地平药物组合物具有如本发明任一实施例中任一项所述的配方和制法。
在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
尼莫地平(Nimodipine)的分子式为C21H26N2O7，分子阳418.45，化学名为2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸2-甲氧乙酯异丙酯，化学结构式如下：
Figure GDA0002456591810000091
尼莫地平是一种Ca2+通道阻滞剂。正常情况下，平滑肌的收缩依赖于Ca2+进入细胞内，引起跨膜电流的去极化。尼莫地平通过有效地阻止Ca2+进入细胞内、抑制平滑肌收缩，达到解除血管痉挛之目的。动物实验证明，尼莫地平对脑动脉的作用远较全身其他部位动脉的作用强许多，并且由于它具有很高的嗜脂性特点，易透过血脑屏障。当用于蛛网膜下隙出血的治疗时，脑脊液中的浓度可达12.5ng/ml。由此推论，临床上可用于预防蛛网膜下隙出血后的血管痉挛，然而在人体应用该药的作用机制仍不清楚。此外尚具有保护和促进记忆、促进智力恢复的作用。所以可选择性地作用于脑血管平滑肌，扩张脑血管，增加脑血流量，显著减少血管痉挛引起的缺血性脑损伤。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
在本文各种试验中亦发现，对于同一批药物组合物的物料，当将它们压制成每片包含活性成分10mg、20mg、30mg、60mg/片等规格的片剂时，同一批药物组合物物料所得的不同规格的制剂之间的溶出曲线是相同的；因此，以下各种实例中，如未另外说明，作为典型的制剂规格，在制备片剂时，每片中的活性成分量为30mg。在以下各实例中，制备组合物时，列明处方时以每片中物料的量记载，但是在实际投料时，均以不低于制备2万片规模的物料比例投料。以下制备片剂的各个实施例中，控制压片力使所得素片的片剂硬度均在90～120N范围内。
实施例1：制备尼莫地平片
配方(mg/片)：
颗粒内部分
尼莫地平 30
粘合剂(PVP K25) 75
溶剂(丙酮) 工艺中除去
稀释剂(微晶纤维素) 142.5
崩解剂(淀粉) 7.5
崩解剂(PVPP) 30
颗粒外部分
崩解剂(淀粉) 28.5
崩解剂(PVPP) 15
硬脂酸镁 0.55
制法(湿法制粒压片工艺)：
(1)使活性药物与粘合剂加至溶剂中配制成粘合剂溶液；
(2)使稀释剂、(颗粒内)崩解剂在制粒机中混合，向混合物料中加入粘合剂溶液以制备湿颗粒；
(3)使湿颗粒干燥以除去溶剂直至溶剂残留量小于0.3％，整粒；
(4)使(颗粒外)崩解剂以及润滑剂加至上一步骤所得颗粒中，混合均匀，得终混颗粒；
(5)测定并计算终混颗粒中活性药物的含量，用适宜大小的冲模将终混颗粒压制成素片形式的片剂。
实施例2：制备尼莫地平片
配方(mg/片)：
颗粒内部分
尼莫地平 30
粘合剂(PVP K25) 70
溶剂(丙酮) 工艺中除去
稀释剂(微晶纤维素) 120
崩解剂(淀粉) 7
崩解剂(PVPP) 30
颗粒外部分
崩解剂(淀粉) 28
崩解剂(PVPP) 20
硬脂酸镁 0.3
制法(湿法制粒压片工艺)：
(1)使活性药物与粘合剂加至溶剂中配制成粘合剂溶液；
(2)使稀释剂、(颗粒内)崩解剂在制粒机中混合，向混合物料中加入粘合剂溶液以制备湿颗粒；
(3)使湿颗粒干燥以除去溶剂直至溶剂残留量小于0.3％，整粒；
(4)使(颗粒外)崩解剂以及润滑剂加至上一步骤所得颗粒中，混合均匀，得终混颗粒；
(5)测定并计算终混颗粒中活性药物的含量，用适宜大小的冲模将终混颗粒压制成素片形式的片剂。
实施例3：制备尼莫地平片
配方(mg/片)：
Figure GDA0002456591810000111
Figure GDA0002456591810000121
制法(湿法制粒压片工艺)：
(1)使活性药物与粘合剂加至溶剂中配制成粘合剂溶液；
(2)使稀释剂、(颗粒内)崩解剂在制粒机中混合，向混合物料中加入粘合剂溶液以制备湿颗粒；
(3)使湿颗粒干燥以除去溶剂直至溶剂残留量小于0.3％，整粒；
(4)使(颗粒外)崩解剂以及润滑剂加至上一步骤所得颗粒中，混合均匀，得终混颗粒；
(5)测定并计算终混颗粒中活性药物的含量，用适宜大小的冲模将终混颗粒压制成素片形式的片剂。
实施例4：制备尼莫地平片
配方(mg/片)：
颗粒内部分
尼莫地平 30
粘合剂(PVP K25) 100
溶剂(丙酮) 工艺中除去
稀释剂(微晶纤维素) 200
崩解剂(淀粉) 10
崩解剂(PVPP) 20
颗粒外部分
崩解剂(淀粉) 30
崩解剂(PVPP) 10
硬脂酸镁 0.2
制法(湿法制粒压片工艺)：
(1)使活性药物与粘合剂加至溶剂中配制成粘合剂溶液；
(2)使稀释剂、(颗粒内)崩解剂在制粒机中混合，向混合物料中加入粘合剂溶液以制备湿颗粒；
(3)使湿颗粒干燥以除去溶剂直至溶剂残留量小于0.3％，整粒；
(4)使(颗粒外)崩解剂以及润滑剂加至上一步骤所得颗粒中，混合均匀，得终混颗粒；
(5)测定并计算终混颗粒中活性药物的含量，用适宜大小的冲模将终混颗粒压制成素片形式的片剂。
实施例5：制备尼莫地平片
配方(mg/片)：
颗粒内部分
尼莫地平 30
粘合剂(PVP K25) 50
溶剂(丙酮) 工艺中除去
稀释剂(微晶纤维素) 100
崩解剂(淀粉) 5
崩解剂(PVPP) 40
颗粒外部分
崩解剂(淀粉) 25
崩解剂(PVPP) 20
硬脂酸镁 2
制法(湿法制粒压片工艺)：
(1)使活性药物与粘合剂加至溶剂中配制成粘合剂溶液；
(2)使稀释剂、(颗粒内)崩解剂在制粒机中混合，向混合物料中加入粘合剂溶液以制备湿颗粒；
(3)使湿颗粒干燥以除去溶剂直至溶剂残留量小于0.3％，整粒；
(4)使(颗粒外)崩解剂以及润滑剂加至上一步骤所得颗粒中，混合均匀，得终混颗粒；
(5)测定并计算终混颗粒中活性药物的含量，用适宜大小的冲模将终混颗粒压制成素片形式的片剂。
实施例6：制备尼莫地平片
配方(mg/片)：
Figure GDA0002456591810000131
Figure GDA0002456591810000141
制法(湿法制粒压片工艺)：
(1)使活性药物与粘合剂加至溶剂中配制成粘合剂溶液；
(2)使稀释剂、(颗粒内)崩解剂在制粒机中混合，向混合物料中加入粘合剂溶液以制备湿颗粒；
(3)使湿颗粒干燥以除去溶剂直至溶剂残留量小于0.3％，整粒；
(4)使(颗粒外)崩解剂以及润滑剂加至上一步骤所得颗粒中，混合均匀，得终混颗粒；
(5)测定并计算终混颗粒中活性药物的含量，用适宜大小的冲模将终混颗粒压制成素片形式的片剂。
实施例7：制备尼莫地平片
配方(mg/片)：
颗粒内部分
尼莫地平 30
粘合剂(PVP K30) 75
溶剂(无水乙醇) 工艺中除去
稀释剂(微晶纤维素) 130
崩解剂(淀粉) 10
崩解剂(PVPP) 35
颗粒外部分
崩解剂(淀粉) 35
崩解剂(PVPP) 15
硬脂酸钙 1
制法(湿法制粒压片工艺)：
(1)使活性药物与粘合剂加至溶剂中配制成粘合剂溶液；
(2)使稀释剂、(颗粒内)崩解剂在制粒机中混合，向混合物料中加入粘合剂溶液以制备湿颗粒；
(3)使湿颗粒干燥以除去溶剂直至溶剂残留量小于0.3％，整粒；
(4)使(颗粒外)崩解剂以及润滑剂加至上一步骤所得颗粒中，混合均匀，得终混颗粒；
(5)测定并计算终混颗粒中活性药物的含量，用适宜大小的冲模将终混颗粒压制成素片形式的片剂。
实施例11：制备尼莫地平片：参照实施例1的配方和制法，不同的仅是在步骤(1)中随活性药物和粘合剂一起还向溶剂中添加了山嵛酸甘油酯(其量为尼莫地平的3.5/30倍)和枸橼酸(其量为尼莫地平的0.75/30倍)，制得素片形式的片剂。
实施例12：制备尼莫地平片：参照实施例2的配方和制法，不同的仅是在步骤(1)中随活性药物和粘合剂一起还向溶剂中添加了山嵛酸甘油酯(其量为尼莫地平的3/30倍)和枸橼酸(其量为尼莫地平的1/30倍)，制得素片形式的片剂。
实施例13：制备尼莫地平片：参照实施例3的配方和制法，不同的仅是在步骤(1)中随活性药物和粘合剂一起还向溶剂中添加了山嵛酸甘油酯(其量为尼莫地平的4/30倍)和枸橼酸(其量为尼莫地平的0.5/30倍)，制得素片形式的片剂。
实施例14：制备尼莫地平片：参照实施例4的配方和制法，不同的仅是在步骤(1)中随活性药物和粘合剂一起还向溶剂中添加了山嵛酸甘油酯(其量为尼莫地平的5/30倍)和枸橼酸(其量为尼莫地平的1/30倍)，制得素片形式的片剂。
实施例15：制备尼莫地平片：参照实施例5的配方和制法，不同的仅是在步骤(1)中随活性药物和粘合剂一起还向溶剂中添加了山嵛酸甘油酯(其量为尼莫地平的2/30倍)和枸橼酸(其量为尼莫地平的0.2/30倍)，制得素片形式的片剂。
实施例16：制备尼莫地平片：参照实施例6的配方和制法，不同的仅是在步骤(1)中随活性药物和粘合剂一起还向溶剂中添加了山嵛酸甘油酯(其量为尼莫地平的2.5/30倍)和枸橼酸(其量为尼莫地平的0.6/30倍)，制得素片形式的片剂。
实施例17：制备尼莫地平片：参照实施例7的配方和制法，不同的仅是在步骤(1)中随活性药物和粘合剂一起还向溶剂中添加了山嵛酸甘油酯(其量为尼莫地平的4.5/30倍)和枸橼酸(其量为尼莫地平的0.9/30倍)，制得素片形式的片剂。
实施例21：制备尼莫地平片：分别参照实施例11、实施例12、实施例13的配方和制法，不同的仅是均不添加山嵛酸甘油酯，制得3批素片形式的片剂。
实施例22：制备尼莫地平片：分别参照实施例11、实施例12、实施例13的配方和制法，不同的仅是均不添加枸橼酸，制得3批素片形式的片剂。
实施例23：制备尼莫地平片：参照US4882144之EXAMPLE 7记载的配方和制法制备20000片素片。
实施例31：脆碎度试验
照2015年版中国药典四部“0923片剂脆碎度检查法”的方法，测定实施例1～7、实施例11～17、实施例21～23所得全部批次的素片的脆碎度。结果显示，全部批次的片剂均未出现断裂、龟裂及粉碎的情形，并且平均减失重量均在0.16～0.29％范围内，表明这些片剂具有优良的脆碎度。
实施例32：溶出度试验
以《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》(国家食品药品监督管理局，2015年02月05日)所规定的方法，以市售尼莫地平片(商品名：尼膜同、Nimotop，厂商：德国Bayer Pharma AG，规格30mg/片，药品注册证号H20130606)为原研参比制剂，对上文实施例1～7、实施例11～17、实施例21～23所得全部批次的素片的溶出度进行测试。
溶出度测定方法：用900ML溶出介质，照2015年版中国药典四部“0931溶出度与释放度测定法”之第二法(桨法，75rpm)的方法，经5min、10min、20min、30min、45min、60min分别取样，用分光光度法在340nm处测定溶出量并计算溶出度，并计算各自制片剂与尼膜同之间溶出曲线的相似因子f2值，该f2值越接近100则表明自制片与原研产品具有越相似的溶出性能。
采用四种溶出介质，分别为：(a)pH1.5盐酸溶液(3.73ml盐酸—>1000mL)、(b)pH4.5醋酸盐缓冲液(3g醋酸钠—>1000mL用醋酸调节pH值)、(c)pH5.5磷酸盐缓冲液(0.05mol/L磷酸二氢钾溶液用氢氧化钠溶液调节pH值)、(d)pH6.8磷酸盐缓冲液(0.05mol/L磷酸二氢钾溶液用氢氧化钠溶液调节pH值)，四种溶出介质中均分别添加0.3％十二烷基硫酸钠。
结果：在pH1.5条件下相对于尼膜同的f2值，实施例1～7所得全部素片它们的f2值均在86～92范围内，实施例11～17所得全部素片它们的f2值均在95～98范围内，实施例21～23所得全部素片它们的f2值均在88～94范围内；在pH4.5条件下相对于尼膜同的f2值，实施例1～7所得全部素片它们的f2值均在89～91范围内，实施例11～17所得全部素片它们的f2值均在93～96范围内，实施例21～23所得全部素片它们的f2值均在87～90范围内；在pH5.5条件下相对于尼膜同的f2值，实施例1～7所得全部素片它们的f2值均在62～67范围内，实施例11～17所得全部素片它们的f2值均在90～95范围内，实施例21～23所得全部素片它们的f2值均在64～69范围内；在pH6.8条件下相对于尼膜同的f2值，实施例1～7所得全部素片它们的f2值均在51～56范围内，实施例11～17所得全部素片它们的f2值均在91～95范围内，实施例21～23所得全部素片它们的f2值均在54～61范围内；以上结果表明，实施例11-17所得全部素片与原研市售品在全部pH条件下均具有高度溶出相似性，而实施例1～7以及实施例21～23所得全部素片与原研市售品在酸性条件下具有高度溶出相似性，但是pH越大相似性越差，甚至在pH值大于等于5.5的条件下相似性低至不能令人满意甚至不能令人接受。
另外，经测定，实施例11-17所得全部片剂在pH4.5条件下在30min时溶出度均达到85％以上，例如本发明实施例11片剂在pH4.5条件下在30min时溶出度为97％。
实施例33：片剂包衣
用市售欧巴代II包衣预混粉，分别对实施例1～7、实施例11～17、实施例21～23所得全部批次的素片进行包衣，包衣增重3～6％(实施例11～14素片包衣增重分别为3％、4％、5％、6％，其余实施例素片包衣增重均为4％)。这些包衣片剂参照本发明实施例32之溶出度试验方法，结果显示包衣片与其相应素片的f2值基本相似(相关均不超过3个数量值)，表明本发明片剂包衣与否不影响溶出度。
另外，用如下包衣液A对实施例11～17所得全部批次的素片进行包衣，包衣增重4.5％。这些包衣片剂参照本发明实施例32之溶出度试验方法，结果显示包衣片与其相应素片的f2值基本相似(相关均不超过3个数量值)，表明本发明片剂包衣与否不影响溶出度。包衣液A制法：0.255kg羟丙甲基纤维素、0.075kg聚乙二醇4000、0.075kg二氧化钛和、4.625kg水配制。
实施例34：片剂稳定性试验
将本发明实施例11-17所得全部片剂在模拟上市包装的状态下在40℃温度处放置6个月，测定在0月时以及6月时片剂的含量、溶出度、有关物质。结果显示，这些片剂在6月时相对于其0月时的含量、溶出度、有关物质均基本上没有变化，例如实施例12片剂6月含量相当于0月含量的99.6％。这些结果表明本发明片剂具有优良稳定性。例如，照中国药典2015年版二部“尼莫地平片”品种中有关物质方法测定，实施例11-17所得全部片剂经6月处理后杂质I增加百分数均在21～44％范围内；但是，另外同样地对实施例1-7和实施例21-23所得全部片剂进行上述40℃-6月处置后，这些片剂的杂质I增加百分数均在177～234％范围内，显示本发明实施例11-17片剂在以杂质I表征的稳定性方面呈现显著更优的性能。上述杂质I增加百分数是这样算得的：将某样品的6月杂质I含量减去0月杂质I含量所得差值再除以0月杂质I含量然后再乘以100％所得百分数。
杂质I是尼莫地平的还原型杂质，其通常在原料药中限定应小于0.1％，而在制剂中限定通常应小于0.5％，该杂质I的化学名为：2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸2-甲氧乙酯异丙酯。
实施例34：片剂含量均匀度
测定方法：避光操作，取片剂1片，除去包衣后，置100ml量瓶中，加乙醇适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液3ml，置100ml量瓶中，加乙醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取尼莫地平对照品约30mg，置100ml量瓶中，加乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取3ml，置100ml量瓶中，加乙醇稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液，照分光光度法(中国药典2015年四部“0401紫外-可见分光光度法)在237nm滤长处测定吸收度，计算含量，并照中国药典2015年四部“0941含量均匀度检查法”规范计算A+2.2S值。结果：本发明实施例11-17所得全部片剂的A+2.2S值均在1.7～2.6范围内。
实施例35：溶剂残留量
照进口药品标准20020027关于尼莫地平片(尼膜同)品种中的方法，采用气相色谱法测定实施例11-17所得全部片剂中粘合剂溶液所用溶剂在片剂中的残余量，结果显示全部片剂溶剂残余量均小于0.01％，远小于一般要求该品种小于0.3％的要求。
实施例36：含量测定
照中国药典2015年版二部“尼莫地平片”品种中含量测定方法，测定实施例11-17所得全部片剂中活性成分相对于其理论量的百分含量。结果显示实施例11-17全部批次片剂的百分含量均在99～101％范围内。
以上所述实施例仅是为充分说明本申请而所举的较佳的实施例，本申请的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本申请基础上所作的等同替代或变换，均在本申请的保护范围之内。本申请的保护范围以权利要求书为准。

Claims (16)

1.呈片剂形式的尼莫地平药物组合物，其组成为：活性药物尼莫地平30重量份、粘合剂聚乙烯吡咯烷酮50~100重量份、稀释剂微晶纤维素100~200重量份、崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮30~60重量份、崩解剂淀粉25~45重量份、润滑剂0.2~2重量份、山嵛酸甘油酯2~5重量份、和枸橼酸0.2~1重量份；所述润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙；该尼莫地平药物组合物是通过包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)使活性药物与粘合剂以及山嵛酸甘油酯和枸橼酸加至溶剂中配制成粘合剂溶液，所述溶剂选自丙酮、乙醇，
(2)使稀释剂、部分崩解剂在制粒机中混合，向混合物料中加入粘合剂溶液以制备湿颗粒，
(3)使湿颗粒干燥以除去溶剂直至溶剂残留量小于0.3%，整粒，
(4)使余量崩解剂以及润滑剂加至上一步骤所得颗粒中，混合均匀，得终混颗粒，
(5)测定并计算终混颗粒中活性药物的含量，用适宜大小的冲模将终混颗粒压制成素片形式的片剂；
在步骤(2)和步骤(4)中，所述崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮是颗粒内外均添加，且颗粒内与颗粒外的重量比为1.5~2.5：1；
在步骤(2)和步骤(4)中，所述崩解剂淀粉是颗粒内外均添加，且颗粒内与颗粒外的重量比为1：3~5。
2.根据权利要求1的尼莫地平药物组合物，其中所述片剂每片中包含的活性药物的量为5~60mg。
3.根据权利要求1的尼莫地平药物组合物，其中所述片剂每片中包含的活性药物的量为10~30mg。
4.根据权利要求1的尼莫地平药物组合物，其中所述片剂每片包含的活性药物的量为10mg、20mg、30mg、或60mg。
5.根据权利要求1的尼莫地平药物组合物，所述聚乙烯吡咯烷酮是PVP K15、PVP K25、或PVP K30。
6.根据权利要求1的尼莫地平药物组合物，以每30重量份的尼莫地平计，所述粘合剂的量为70~80重量份。
7.根据权利要求1的尼莫地平药物组合物，以每30重量份的尼莫地平计，所述稀释剂的量为120~160重量份。
8.根据权利要求1的尼莫地平药物组合物，以每30重量份的尼莫地平计，所述崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮的量为40~50重量份。
9.根据权利要求1的尼莫地平药物组合物，以每30重量份的尼莫地平计，所述崩解剂淀粉的量为30~40重量份。
10.根据权利要求1的尼莫地平药物组合物，以每30重量份的尼莫地平计，所述润滑剂的量为0.3~1重量份。
11.根据权利要求1的尼莫地平药物组合物，以每30重量份的尼莫地平计，山嵛酸甘油酯的量为3~4重量份。
12.根据权利要求1的尼莫地平药物组合物，以每30重量份的尼莫地平计，枸橼酸的量为0.5~1重量份。
13.根据权利要求1的尼莫地平药物组合物，其中步骤(5)所制得的素片还进一步被包裹薄膜衣。
14.根据权利要求13的尼莫地平药物组合物，所述薄膜衣是以羟丙基甲基纤维素为包衣基材的包衣材料或者是以聚乙烯醇为包衣基材的包衣材料。
15.根据权利要求14的尼莫地平药物组合物，所述包衣材料中还包括选自下列的辅助剂：三乙酸甘油酯、聚乙二醇、二氧化钛。
16.根据权利要求13的尼莫地平药物组合物，所述薄膜衣占片剂片芯总重量的2~6%。
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