JP2017190325A - 化学的な安定性を改善した、非晶質体ソリフェナシン含有製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】過酷な保存条件下での製剤中の非晶質体のソリフェナシン又は其の塩の化学的な安定性を顕著に改善するための有用な技術的手段を提供すること。【解決手段】非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩、及びクロスカルメロースナトリウムを含む固形製剤（特に錠剤）を提供する。上記製剤は、トコフェロール、及び酢酸トコフェロールから選ばれる安定化剤を含有することが好ましく、またソリフェナシンコハク酸塩を含む造粒液を核粒子に噴霧して被覆する工程を介して製造されることが好ましい。【選択図】なし

Description

本発明は原薬としてソリフェナシン又は其の医薬的に許容可能な塩を含む製剤に関するものであり、製剤保存時における原薬の化学的な安定性等を改善したものである。

ソリフェナシンコハク酸塩は、化学名が（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル （Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラートコハク酸塩と記され、ムスカリンＭ３受容体に対する優れた選択的拮抗作用を有する薬剤である。過活動膀胱における尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁の治療剤として用いられ、１錠中に２．５ｍｇのソリフェナシンを含有する「ベシケア（登録商標）錠２．５ｍｇ」と「ベシケア（登録商標）ＯＤ錠２．５ｍｇ」、及び１錠中に５ｍｇのソリフェナシンを含有する「ベシケア（登録商標）錠５ｍｇ」と「ベシケア（登録商標）ＯＤ錠５ｍｇ」が市販されている。（非特許文献１等参考）。

ソリフェナシン又は其の塩は造粒等の製剤化工程で非晶質化し易い性質を有している。非晶質化したソリフェナシン又は其の塩は、化学的な安定性が著しく悪いことから、其の安定化はソリフェナシンを含有する製剤を製造する上で重要な課題である。ソリフェナシンを含有する製剤については、以下の先行特許文献１〜４等で製剤処方及び製造方法が紹介されている。特許文献１、２、３には、製造工程中のソリフェナシン又は其の塩の非晶質化を抑制することによって、ソリフェナシンを化学的に安定化する方法が報告されている。特許文献４には、非晶質化されたソリフェナシン又は其の塩の安定化に関して、クエン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、又はエチレンジアミン四酢酸を含有させることにより安定化が可能であると報告されている。製造工程中のソリフェナシン又は其の塩の結晶・非晶質化の程度は製造条件に依存することから、簡便ないしは汎用的な製造条件でソリフェナシン又は其の塩を含有する製剤を安定化することを目指す上では、非晶質体のソリフェナシン又は其の塩の化学的な安定性を改善する技術の開発が望まれる。また、特許文献４で非晶質体のソリフェナシン又は其の塩の安定化剤として報告されているクエン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、及びエチレンジアミン四酢酸は特殊な添加剤であって多量の添加の困難性が考えられるために、より汎用的な添加剤による非晶質体のソリフェナシンの化学的な安定性を改善する技術の開発が望まれる。
そこで本発明者は、製剤中の非晶質体のソリフェナシンの化学的な安定性を顕著に改善する、新たな製剤技術的手段の開発を目指した。

特許第４６３６４４５号 特許第５１６８７１１号 特許第５１７７１５６号 特許第４８１６８２８号

「ベシケア（登録商標）錠２．５ｍｇ ベシケア（登録商標）錠５ｍｇ ベシケア（登録商標）ＯＤ錠２．５ｍｇ ベシケア（登録商標）ＯＤ錠５ｍｇ」医薬品インタビューフォーム ２０１６年２月改訂（第１７版）

本発明は、過酷な保存条件下における製剤中の非晶質体のソリフェナシン又は其の塩の化学的な安定性等を顕著に改善するための有用な技術的手段を提供するものである。

本発明者は、上記の課題を解決するために非常に多種の添加剤を用いて鋭意検討した結果、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩とクロスカルメロースナトリウムを含有する製剤においては、高温高湿度保存条件下でのソリフェナシンコハク酸塩の化学的な安定性が非常に優れていることを見出した。また、更にカルメロースカルシウムを錠剤中に含有させることで、ソリフェナシンコハク酸塩の溶出速度が有意に早く改善されることも併せて見出した。本発明者は上記の知見に基づいて更に鋭意検討を重ねて、下記の発明を完成させるに至った。

すなわち本発明は、ソリフェナシン又は其の塩、及びクロスカルメロースナトリウム等の特定添加物を含む製剤に関するものであり、好適な形態は以下（１）〜（１６）において記述されるものである。
（１）非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩、及びクロスカルメロースナトリウムを含み、望ましくは非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩が顆粒（造粒物）中に含まれる、固形製剤。
（２）ソリフェナシンコハク酸塩１００．０重量部に対して、クロスカルメロースナトリウムを１０．０〜４００．０重量部含有する、前記（１）に記載の固形製剤。
（３）カルメロース、カルメロースカルシウム及びカルメロースナトリウムから選択されるカルメロース又は其の塩を含有する、前記（１）又は（２）に記載の固形製剤。
（４）ソリフェナシンコハク酸塩１００．０重量部に対して、カルメロース又は其の塩を２０．０〜４００．０重量部含有する、前記（３）に記載の固形製剤。
（５）クロスカルメロースナトリウム（望ましくはカルメロース又は其の塩と共に）が“ソリフェナシンコハク酸塩を含む顆粒”（顆粒内部の顆粒である場合も含む。以下同じ。）外に含まれる、前記（１）〜（４）のいずれかに記載の固形製剤。
（６）ソリフェナシンコハク酸塩１００．０重量部に対して、トコフェロール、及び酢酸トコフェロールから選ばれる安定化剤を１．０〜１００．０重量部含有する、前記（１）〜（５）のいずれかに記載の固形製剤。
（７）Ｄ−マンニトール、乳糖水和物、無水乳糖、イソマルト及びトレハロースから選択される賦形剤を含む、前記（１）〜（６）のいずれかに記載の固形製剤。
（８）ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポビドン、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、及びポリエチレングリコールから選択される結合剤を含有する、前記（１）〜（７）のいずれかに記載の固形製剤。
（９）ソリフェナシンコハク酸塩を含む顆粒中に、ソリフェナシンコハク酸塩１００．０重量部に対して、結合剤を１０．０〜１００．０重量部含有する、前記（８）に記載の固形製剤
（１０）結合剤とソリフェナシンコハク酸塩、を含む被覆層で覆われた核粒子を含有する、前記（８）又は（９）に記載の固形製剤。
（１１）核粒子が含水二酸化ケイ素である、前記（１０）に記載の固形製剤。
（１２）剤形が錠剤であり、ソリフェナシンコハク酸塩を素錠の全重量に対して１．５〜５．０重量％含有する、前記（１）〜（１１）のいずれかに記載の固形製剤。
（１３）口腔内崩壊錠である、前記（１２）に記載の固形製剤。
（１４）粉体に溶液（造粒液）を加えてソリフェナシンコハク酸塩を含む顆粒を製造する工程（湿式造粒法）を含む、前記（１）〜（１３）のいずれかに記載の固形製剤の製造方法。
（１５）ソリフェナシンコハク酸塩を含む造粒液を核粒子に噴霧して被覆する工程を含む、前記（１４）に記載の固形製剤の製造方法。
（１６）ソリフェナシンコハク酸塩を含む顆粒とクロスカルメロースナトリウム（望ましくはカルメロース又は其の塩と共に）を混合して打錠する工程を含む、前記（１５）に記載の固形製剤の製造方法。

本発明は、過酷な保存条件下でのソリフェナシン又は其の塩の化学的な安定性等を顕著に改善する効果を有した製剤を製造することを可能にするものである。

以下で本発明の、ソリフェナシン又は其の塩、及びクロスカルメロースナトリウム等の特定添加物を含む製剤の処方及び製造方法、を詳細に説明する。但し以下の記載は本発明を説明するための例示であり、本発明をこの記載範囲にのみ特別限定する趣旨ではない。

＜錠剤の形態＞
本発明に係る製剤の剤形として、具体的には散剤、顆粒剤、錠剤、及びカプセル剤等の固形製剤が挙げられるが、特に好ましくは錠剤である。本発明に係る錠剤は、“素錠”（フィルムコーティング層や糖衣層等で覆われていない、打錠等により成形したままの錠剤を指す。以下同じ。）や口腔内崩壊錠とすることも可能である。本発明に係る錠剤の形状は特に限定されず、円形錠｛円形平錠（隅角錠等含む。）、円形Ｒ錠（隅角錠、２段Ｒ錠等含む。）等｝や異形錠等のいずれの形状でもよいが、円形錠であることが好ましい。尚、本発明に係る製剤は一種類の原薬のみを含む単剤であることが好ましい。

＜原薬＞
本発明に係る製剤は原薬として非晶質体のソリフェナシン又は其の塩を含むが、特に好ましくは非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む。本発明に係る製剤の製造工程において、ソリフェナシンコハク酸塩は、非晶質体の形態を保つために、結合剤と共に水溶液中に懸濁又は溶解させられることが好ましい。非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩は、製剤の全重量（製剤の剤形が錠剤である場合は、素錠の全重量）に対して好ましくは１．０〜１０．０重量％の範囲で、より好ましくは１．５〜５．０重量％の範囲で製剤中（製剤の剤形が錠剤である場合は、素錠中）に含有される。

＜特定添加物＞
本発明に係る製剤は、ソリフェナシンコハク酸塩の化学的な安定性を改善する等の目的でクロスカルメロースナトリウムを含む。ソリフェナシンコハク酸塩１００．０重量部に対して、クロスカルメロースナトリウムは１．０〜５００．０重量部の範囲で、好ましくは１０．０〜４００．０重量部の範囲で、より好ましくは２０．０〜３００．０重量部の範囲で製剤中（製剤の剤形が錠剤である場合は、素錠中）に含有される。
また本発明に係る製剤は、ソリフェナシンコハク酸塩の溶出性を改善する目的でカルメロース又は其の塩（好ましくはカルメロースの塩）を含むことが望ましい。カルメロース又は其の塩は、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、及びカルメロースナトリウム等が挙げられ、好ましくはカルメロースカルシウム又はカルメロースナトリウムであり、より好ましくはカルメロースカルシウムである。ソリフェナシンコハク酸塩１００．０重量部に対して、カルメロース又は其の塩は、好ましくは２０．０〜４００．０重量部の範囲で、より好ましくは４０．０〜３００．０重量部の範囲で製剤中（製剤の剤形が錠剤である場合は、素錠中）に含有される。
本発明に係る製剤の製造工程中におけるクロスカルメロースナトリウムの添加方法は、ソリフェナシンコハク酸塩含有顆粒とクロスカルメロースナトリウムを単純混合する方法、ソリフェナシンコハク酸塩含有顆粒に結合剤とクロスカルメロースナトリウムを含む造粒液を噴霧・被覆する方法、及び核粒子にソリフェナシンコハク酸塩、結合剤、及びクロスカルメロースナトリウムを含む造粒液を噴霧・被覆する方法等が挙げられ、好ましくはソリフェナシンコハク酸塩含有顆粒とクロスカルメロースナトリウムを単純混合する方法である。カルメロース又は其の塩は、クロスカルメロースナトリウムと共に本発明に係る製剤の製造工程中において添加されることが好ましい。
更に本発明に係る製剤は、安定化剤を含むことが好ましい。本発明に係る安定化剤は、例えば、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール、及び酢酸トコフェロール等から選ばれ、好ましくはトコフェロール、酢酸トコフェロールから選ばれ、最も好ましくはトコフェロールである。ソリフェナシンコハク酸塩１００．０重量部に対して、安定化剤は１．０〜１００．０重量部の範囲で、好ましくは５．０〜５０．０重量部の範囲で製剤中（製剤の剤形が錠剤である場合は、素錠中）に含有される。

＜本発明に係る製剤の製造に使用可能な医薬添加剤＞
本発明に係る製剤の製造に用いられる、医薬的に許容可能な添加剤としては、通常使用されている賦形剤、崩壊剤、結合剤、可塑剤、滑沢剤、矯味剤、界面活性剤、着色剤、コーティング剤等が使用できる。

＜賦形剤＞
本発明に係る賦形剤は、例えば、Ｄ−マンニトール、乳糖水和物、無水乳糖、イソマルト、トレハロース、結晶セルロース、及びトウモロコシデンプン等が挙げられ、好ましくはＤ−マンニトール、乳糖水和物、無水乳糖、イソマルト、及びトレハロースから選ばれ、より好ましくはＤ−マンニトール又はトレハロースである。賦形剤は製剤の全重量（製剤の剤形が錠剤である場合は、素錠の全重量）に対して好ましくは１０．０〜９７．０重量％、より好ましくは７０．０〜９２．０重量％の範囲で製剤中（製剤の剤形が錠剤である場合は、素錠中）に含有される。

＜崩壊剤＞
本発明に係る崩壊剤は、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、及び軽質無水ケイ酸等が挙げられ、好ましくはカルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、及びクロスカルメロースナトリウムから選ばれる。崩壊剤は製剤の全重量（製剤の剤形が錠剤である場合は、素錠の全重量）に対して好ましくは１．０〜２０．０重量％、より好ましくは２．０〜１２．０重量％の範囲で製剤中（製剤の剤形が錠剤である場合は、素錠中）に含有される。

＜結合剤＞
本発明に係る結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポビドン、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、及びポリエチレングリコール等が挙げられ、好ましくはメチルセルロース又はヒプロメロースであり、より好ましくはヒプロメロースである。結合剤は、製剤の全重量（製剤の剤形が錠剤である場合は、素錠の全重量）に対して０．０１〜１０．０重量％、好ましくは０．０５〜６．０重量％の範囲で製剤中（製剤の剤形が錠剤である場合は、素錠中）に含有される。また結合剤は、ソリフェナシンコハク酸塩１００．０重量部に対しては、１．０〜２００．０重量部、好ましくは１０．０〜１００．０重量部の範囲でソリフェナシンコハク酸塩を含む顆粒中に含有される。

＜滑沢剤＞
本発明に係る滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム等が挙げられ、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。滑沢剤は製剤の全重量（製剤の剤形が錠剤である場合は、素錠の全重量）に対して０．１〜３．０重量％の範囲で製剤中（製剤の剤形が錠剤である場合は、素錠中）に含有されることが好ましい。

＜コーティング剤＞
本発明に係るコーティング剤は、ヒプロメロース、エチルセルロース、エチルセルロース分散液、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、ジメチルアミノメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー等から選ばれる。コーティング剤は素錠の全重量に対して０．０５〜１０．０重量％の範囲で錠剤中に含有されることが好ましい。

＜錠剤の製造方法＞
本発明に係る錠剤は、一般的な製造方法（好ましくは流動層造粒法及び攪拌造粒法等の湿式造粒法を介する湿式顆粒圧縮法、最も好ましくは流動層造粒法を介する湿式顆粒圧縮法である。）によって製造することが可能であり、例えば以下の製造方法によって製造することが可能である。まず、流動層造粒機中に投入した核粒子となる医薬添加物の粉体に、原薬及び結合剤等を溶解した水溶液（造粒液）を噴霧・乾燥し、“被覆顆粒”（核粒子の周囲が被覆層で覆われたもの。以下同じ。）を製造する。そして、得られた被覆顆粒（又はそれを含む顆粒）を、滑沢剤、及びクロスカルメロースナトリウム（望ましくはカルメロース又は其の塩も共に）等と混合して打錠機によって圧縮成形して錠剤（素錠）とする。さらに所望によって、得られた素錠にはフィルムコーティング層を施すことが可能である。
本発明の錠剤を打錠して製造する際の打圧は例えば３００ｋｇｆ以上、より好ましくは６００〜１３００ｋｇｆの範囲内の任意の数値から選ばれる。

＜顆粒＞
本発明に係る製剤は、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を得る等のために、ソリフェナシンコハク酸塩を含む顆粒（造粒物であって、望ましくは被覆顆粒である。）を含有することが好ましく、更には、例えばソリフェナシンコハク酸塩を含む造粒液を核粒子に噴霧して被覆する工程を介して製造された、被覆層中にソリフェナシンコハク酸塩を含む被覆顆粒を含有することがより好ましい。前記の造粒液は結合剤を含み、前記の顆粒は流動層造粒機又は撹拌造粒機等を用いて製造することが可能である。例えば、流動層造粒機を用いた場合は、流動している核粒子に、結合剤とソリフェナシンコハク酸塩を溶解した水溶液（造粒液）を噴霧することによって製造することが可能である。また例えば、撹拌造粒機を用いた場合は、撹拌状態の核粒子に、結合剤とソリフェナシンコハク酸塩を溶解した水溶液（造粒液）を添加し、その後に乾燥機で湿潤粒子を乾燥する方法によって製造することが可能である。前記核粒子は、例えば、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸等の医薬添加剤から選ばれ、好ましくは含水二酸化ケイ素である。前記顆粒において、ソリフェナシンコハク酸塩１００．０重量部に対して、核粒子は２０．０〜５００．０重量部、好ましくは５０．０〜３００．０重量部の範囲で含まれる。前記顆粒は製剤の全重量（製剤の剤形が錠剤である場合は、素錠の全重量）に対して５．０〜９５．０重量％、より好ましくは７．０〜６０．０重量％の範囲で製剤中（製剤の剤形が錠剤である場合は、素錠中）に含有されることが好ましい。

以下で実施例等により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。

＜ソリフェナシンコハク酸塩と各種汎用添加剤との配合試験＞
ソリフェナシンコハク酸塩１００．０ｇを水４００ｇに溶解した水溶液を、含水二酸化ケイ素１００．０ｇに、流動層造粒機（ＭＰ０１型／パウレック社製）で噴霧し、非晶質体ソリフェナシンコハク酸塩含有組成物を得た。其の組成物単独、及び其の組成物と種々の汎用添加剤の一つ（表１記載）を質量比１：１で混合した混合物、の其々を製造直後及び５０℃相対湿度７５％条件下で１０日間保存した後で、ソリフェナシン由来の主要な分解物であるＮオキサイド体の生成量を測定した。其の測定は高速液体クロマトグラフィー法（定量方法は面積百分率法を使用した。）によって行った。上記の測定結果を基に、保存前後におけるＮオキサイド体の増加量を求めた結果は下記の表１に示す。

上記の表１の結果より、非常に多くの添加剤の中で、クロスカルメロースナトリウムのみが過酷な保存条件下におけるソリフェナシンコハク酸塩の化学的な安定性を顕著に改善することが明らかとなった。

ソリフェナシンコハク酸塩１００．０ｇ及びメチルセルロース２０．０ｇを水９００ｇに溶解した水溶液を、含水二酸化ケイ素１００．０ｇに、流動層造粒機（ＭＰ０１型／パウレック社製）で噴霧・乾燥し、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む一次被覆顆粒を得た。上記で得られた一次被覆顆粒全量に、メチルセルロース１．０８ｇを水６５０ｇに溶解した水溶液にクロスカルメロースナトリウム５４．０ｇを加えた懸濁液を、流動層造粒機（ＭＰ０１型／パウレック社製）で噴霧・乾燥し、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む二次被覆顆粒である医薬組成物を得た。

ソリフェナシンコハク酸塩１００．０ｇ及びメチルセルロース２０．０ｇを、水９００ｇに溶解した水溶液を、含水二酸化ケイ素１００．０ｇに、流動層造粒機（ＭＰ０１型／パウレック社製）で噴霧・乾燥し、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む一次被覆顆粒を得た。上記で得られた一次被覆顆粒全量に、メチルセルロース２．１６ｇを水１３００ｇに溶解した水溶液にクロスカルメロースナトリウム１０８．０ｇを加えた懸濁液を、流動層造粒機（ＭＰ０１型／パウレック社製）で噴霧・乾燥し、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む二次被覆顆粒である医薬組成物を得た。

ソリフェナシンコハク酸塩１００．０ｇ及びメチルセルロース２０．０ｇを、水９００ｇに溶解した水溶液を、含水二酸化ケイ素１００．０ｇに、流動層造粒機（ＭＰ０１型／パウレック社製）で噴霧・乾燥し、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む一次被覆顆粒を得た。上記で得られた一次被覆顆粒全量に、メチルセルロース４．３２ｇを水２６００ｇに溶解した水溶液にクロスカルメロースナトリウム２１６．０ｇを加えた懸濁液を、流動層造粒機（ＭＰ０１型／パウレック社製）で噴霧・乾燥し、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む二次被覆顆粒である医薬組成物を得た。

ソリフェナシンコハク酸塩１００．０ｇ及びヒプロメロース５０．０ｇを水１７００gに溶解した水溶液にクロスカルメロースナトリウム２０．０gを加えた懸濁液を、含水二酸化ケイ素２００．０ｇに、流動層造粒機（ＭＰ０１型／パウレック社製）で噴霧・乾燥し、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む被覆顆粒である医薬組成物を得た。

ソリフェナシンコハク酸塩１００．０ｇ及びヒプロメロース５０．０ｇを水１７００gに溶解した水溶液を、含水二酸化ケイ素２００．０ｇに、流動層造粒機（ＭＰ０１型／パウレック社製）で噴霧・乾燥し、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む被覆顆粒を得た。上記で得られた被覆顆粒全量と、クロスカルメロースナトリウム２０．０ｇ、トコフェロール１０．０ｇ及び含水二酸化ケイ素１０．０ｇをポリ袋で混合し、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む被覆顆粒を含有する粉末状の医薬組成物を得た。

ソリフェナシンコハク酸塩１００．０ｇ及びメチルセルロース２０．０ｇを、水９００gに溶解した水溶液を、含水二酸化ケイ素２００．０ｇに、流動層造粒機（ＭＰ０１型／パウレック社製）で噴霧・乾燥し、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む被覆顆粒を得た。
得られた被覆顆粒１６０．０ｇと、クロスカルメロースナトリウム１００．０ｇ、Ｄ−マンニトール１，２３０g及びステアリン酸マグネシウム１０．０ｇをポリ袋で混合し、この混合物をロータリー式打錠機（ＶＥＲＡ５型／菊水製作所社製）を用いて打圧９００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量１５０．０ｍｇ、直径７．０ｍｍの素錠（円形錠）を得た。

［比較例１］
ソリフェナシンコハク酸塩１００．０ｇ及びメチルセルロース２０．０ｇを、水９００gに溶解した水溶液を、含水二酸化ケイ素１００．０ｇに、流動層造粒機（ＭＰ０１型／パウレック社製）で噴霧・乾燥し、クロスカルメロースナトリウム非含有の、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む被覆顆粒である医薬組成物を得た。

［試験例１］
実施例２〜７及び比較例１で得られた各々の医薬組成物又は素錠を、製造直後及び６０℃相対湿度７５％条件下で４日間保存した後に、主要な分解物であるＮオキサイド体の生成量を測定した。其の測定は高速液体クロマトグラフィー法（定量方法は面積百分率法を使用した。）によって行った。上記の測定結果を基に、保存前後におけるＮオキサイド体の増加量（％）を求めた結果（小数点第３位以下は四捨五入）は下記の表２に示す。

上記の表２の結果より、クロスカルメロースナトリウムを含有しない比較例１の医薬組成物に対して、実施例２〜７のクロスカルメロースナトリウムを含有した医薬組成物は、保存前後におけるＮオキサイド体の増加量が顕著に少なく、ソリフェナシンコハク酸塩の化学的な安定性が有意に改善されることが明らかになった。また、実施例２〜４の結果を比較することで、ソリフェナシンコハク酸塩に対するクロスカルメロースナトリウムの含有率が高い方が、ソリフェナシンコハク酸塩の化学的な安定性がより改善されることが示唆された。そして、実施例５、６の結果の比較から、トコフェロールをソリフェナシンコハク酸塩と共に医薬組成物中に含有することで、ソリフェナシンコハク酸塩の化学的な安定性が飛躍的に改善されることが示唆された。さらに、上記の表１と実施例６、７の結果から、ソリフェナシンコハク酸塩含有顆粒とクロスカルメロースナトリウムを混合して製剤を製造することで、ソリフェナシンコハク酸塩の化学的な安定性が充分に改善されることが示唆された。

流動層造粒乾燥コーティング機（ＭＰ０１型／パウレック社製）に投入した含水二酸化ケイ素１５０．０ｇに、トコフェロール１．５ｇをエタノール２０．０ｇに溶解した溶液を噴霧・乾燥し、次いで、ソリフェナシンコハク酸塩１５０．０ｇ、及びヒプロメロース３０．０ｇを水７５０．０ｇに溶解した水溶液に軽質無水ケイ酸３０．０ｇを懸濁した懸濁液を噴霧・乾燥し、６０メッシュの篩にて篩過（整粒）して非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む被覆顆粒Ａを得た。
得られた被覆顆粒Ａ９６．４ｇと、乳糖水和物９９１．６ｇを流動層造粒機（ＭＰ０１型／パウレック社製）に投入し、これらにヒプロメロース３２．０ｇを水３６８．０ｇに溶解した水溶液を噴霧・乾燥し、３０メッシュの篩にて篩過（整粒）して顆粒Ｂを得た。
得られた顆粒Ｂ３５．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム０．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．２５ｇをポリ袋で混合し、この混合物をロータリー式打錠機（ＶＥＲＡ５型／菊水製作所社製）を用いて打圧９００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量１４３．０ｍｇ、直径７．５ｍｍの素錠（円形錠）を得た。

実施例７で得られた顆粒Ｂ４２．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム０．６ｇ、カルメロースカルシウム１．２ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．３ｇをポリ袋で混合し、この混合物をロータリー式打錠機（ＶＥＲＡ５型／菊水製作所社製）を用いて打圧９００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量１４７．０ｍｇ、直径７．５ｍｍの素錠（円形錠）を得た。

［試験例２］
実施例８、９で得られた各々の素錠について、第１６改正日本薬局方・一般試験法の溶出試験法により試験開始０分後、５分後、１０分後、１５分後、３０分後、４５分後及び６０分後のソリフェナシンコハク酸塩の溶出率を求め、結果（ｎ＝３、小数点第２位以下は四捨五入）を下記の表３に示した。
使用した装置：溶出試験機／ＲＴＪ２０００型（大日本精機社製）
超高速液体クロマトグラフィーシステム／ＮｅｘｅｒａＸ２（島津製作所社製）
測定条件：試験液：水
試験液量：９００ｍＬ
パドル回転数：５０ｒｐｍ
液温：３７℃
測定波長：２１５ｎｍ

上記の表３の結果より、カルメロースカルシウムを含有しない実施例８に対して、クロスカルメロースナトリウムとカルメロースカルシウムを含有する実施例９はソリフェナシンコハク酸塩の溶出速度が有意に早いことが明らかになった。よって、クロスカルメロースナトリウムと共にカルメロース又は其の塩を含むことでソリフェナシンコハク酸塩の溶出速度がより早く改善されることが示唆された。

流動層造粒乾燥コーティング機（ＭＰ０１型／パウレック社製）に投入した含水二酸化ケイ素１５０．０ｇに、トコフェロール３．０ｇをエタノール２０．０ｇに溶解した溶液を噴霧・乾燥し、次いで、ソリフェナシンコハク酸塩１５０．０ｇ、及びヒプロメロース３０．０ｇを水７５０．０ｇに溶解した水溶液に軽質無水ケイ酸３０．０ｇを懸濁した懸濁液を噴霧・乾燥し、６０メッシュの篩にて篩過（整粒）して非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む被覆顆粒αを得た。
得られた被覆顆粒α４８．４ｇと、乳糖水和物４８７．６ｇを流動層造粒機（ＭＰ０１型／パウレック社製）に投入し、これらにヒプロメロース２４．０ｇを水２７６．０ｇに溶解した水溶液を噴霧・乾燥し、３０メッシュの篩にて篩過（整粒）して顆粒βを得た。
得られた顆粒β３３．６ｇ、クロスカルメロースナトリウム０．３６ｇ、カルメロースカルシウム０．９６ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．３６ｇをポリ袋で混合し、この混合物をロータリー式打錠機（ＶＥＲＡ５型／菊水製作所社製）を用いて打圧９００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量１４７．０ｍｇ、直径７．５ｍｍの素錠（円形錠）を得た。

乳糖水和物４８７．６ｇをトレハロース（旭化成ケミカルズ）４８７．６ｇに代替したこと以外は、実施例１０と同様にして素錠（円形錠）を得た。

乳糖水和物４８７．６ｇをイソマルト（ＧａｌｅｎＩＱ８００／ＢＥＮＥＯ社製）４８７．６ｇに代替したこと以外は、実施例１０と同様にして素錠（円形錠）を得た。

乳糖水和物４８７．６ｇをイソマルト（ＧａｌｅｎＩＱ８０１／ＢＥＮＥＯ社製）４８７．６ｇに代替したこと以外は、実施例１０と同様にして素錠（円形錠）を得た。

乳糖水和物４８７．６ｇをＤ−マンニトール４８７．６ｇに代替したこと以外は、実施例１０と同様にして素錠（円形錠）を得た。

［試験例３］
実施例１０〜１４で得られた各々の素錠を、保存開始前及び４０℃相対湿度７５％開放条件下で１４日間又は３１日間保存した後に、Ｎオキサイド体並びに総類縁体の生成量（％）を測定した。其の測定は高速液体クロマトグラフィー法（定量方法は面積百分率法を使用した。）によって行った。上記の測定結果（小数点第３位以下は四捨五入）を下記の表４に示す。

上記の表４の結果より、各種賦形剤を含有する実施例１０〜１４はいずれも保存前後のＮオキサイド体や総類縁体の生成量は低いこと（特にトレハロースを含有する実施例１１やＤ−マンニトールを含有する実施例１４）が明らかになった。

本発明は、過酷な保存条件下での製剤中のソリフェナシン又は其の塩の化学的な安定性等を顕著に改善する効果を有し、医療現場に高品質なソリフェナシンを含有する製剤を提供することを可能にする。

Claims (11)

1. 結合剤としてメチルセルロース又はヒプロメロース、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩、及びクロスカルメロースナトリウムを含有する錠剤。
2. 非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩が顆粒中に含有されている、請求項１に記載の錠剤。
3. ソリフェナシンコハク酸塩１００．０重量部に対して、クロスカルメロースナトリウムを１０．０〜４００．０重量部含有する、請求項１又は２に記載の錠剤。
4. ソリフェナシンコハク酸塩１００．０重量部に対して、カルメロース、カルメロースカルシウム及びカルメロースナトリウムから選択されるカルメロース又は其の塩を２０．０〜４００．０重量部含有する、請求項１〜３のいずれかに記載の固形製剤。
5. ソリフェナシンコハク酸塩１００．０重量部に対して、トコフェロール、及び酢酸トコフェロールから選ばれる安定化剤を１．０〜１００．０重量部含有する、請求項１〜４のいずれかに記載の錠剤。
6. 結合剤とソリフェナシンコハク酸塩、を含む被覆層で覆われた核粒子を含有する、請求項２〜５のいずれかに記載の錠剤。
7. ソリフェナシンコハク酸塩を含む顆粒中に、ソリフェナシンコハク酸塩１００．０重量部に対して、結合剤を１０．０〜１００．０重量部含有する、請求項２〜６のいずれかに記載の錠剤。
8. ソリフェナシンコハク酸塩を素錠の全重量に対して１．５〜５．０重量％含有する、請求項１〜７のいずれかに記載の錠剤。
9. 口腔内崩壊錠である、請求項８に記載の錠剤。
10. 粉体に溶液を加えてソリフェナシンコハク酸塩を含む顆粒を製造する工程を含む、請求項２〜９のいずれかに記載の固形製剤の製造方法。
11. ソリフェナシンコハク酸塩を含む造粒液を核粒子に噴霧して被覆する工程を含む、請求項１０に記載の固形製剤の製造方法。