JP7102200B2 - コハク酸ソリフェナシン含有固形医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は，コハク酸ソリフェナシンを含有する固形医薬組成物に関し，特に，非晶質体コハク酸ソリフェナシンを含有する固形医薬組成物に関する。

ソリフェナシンは，次式（１）で示される抗コリン作動薬であり，アセチルコリン受容体のうちムスカリン受容体，特にＭ_３受容体に対する選択的な拮抗作用を有する。この作用に基づき，ソリフェナシンは，膀胱の平滑筋の緊張を低下させて膀胱に貯留される尿量を増加させることから，頻尿，尿意切迫感，尿失禁等の泌尿器疾患の治療及び予防に有用な成分として知られている。

上記用途の固形医薬組成物として，ソリフェナシンはコハク酸塩の形で使用されている。コハク酸ソリフェナシンには結晶体と非晶質体とが存在し，両形態は，同薬物自体の製造工程の諸条件やこれを主薬として含む固形医薬組成物の組成に依存して，単一の化合物中や組成物中に混在する結果となり易い。例えば，結晶体コハク酸ソリフェナシンを原料として製造された固形医薬組成物において，製造過程で非晶質体が高い割合で生成することが知られており，またこの非晶質体が固形医薬組成物におけるコハク酸ソリフェナシンの経時的分解の主たる原因であること，更に，製造過程でコハク酸ソリフェナシンの非晶質化が生じるのを抑制して，非晶質体の割合をコハク酸ソリフェナシン全体の一定レベル以下に収める方法も知られている（特許文献１）。

他方，非晶質体のコハク酸ソリフェナシンを，固形医薬組成物中において安定化させるための試みも行われている。例えば，ソリフェナシン又はその塩の非晶質体に，クエン酸又はその塩，ピロ亜硫酸ナトリウム及びエチレンジアミン四酢酸塩から選択される１種又は２種以上を配合することにより，非晶質体の経時的な分解を抑制し得ること（特許文献２），安定化剤としてＰＥＧ，НРМС，МС，ＰＶＰ，ＰＶＰ－ＶＡ，ＰＶＡ，ポリメタクリレート，ソルビトール，マンニトール，マルチトール，オイドラギット Е，コリドン ＶＡ ６４，イソマルト等で被覆することにより結晶化を防止して非晶質体の状態を維持し得ること（特許文献３），ソリフェナシン又はその塩の非晶質体にリンゴ酸又はその塩及びメグルミン又はその塩から選択される少なくとも１種を配合することにより，非晶質体の状態を維持し得ること（特許文献４），ソリフェナシンに酒石酸，フマル酸及びコハク酸，マレイン酸から選ばれる１種以上を配合することにより非晶質体の形態を維持し得ること（特許文献５）が知られている。

ＷＯ ２００５／０９２８８９号公報 ＷＯ ２０１０／１１３８４０号公報 ＷＯ ２００９／０１２９８７号公報 特開２０１５－１８９６７７号公報 ＷＯ ２０１５／１７０２３７号公報

上記の背景において，本発明の一目的は，コハク酸ソリフェナシンを主薬として含んでなる固形医薬組成物であって，コハク酸ソリフェナシンが非晶質体であり，且つ，保存中に，コハク酸ソリフェナシンを非晶質体として維持でき（物理的安定化），その分解による不純物生成も抑制できる（化学的安定化）という特徴を備えた組成物を提供することにある。

上記の目的のために検討の結果，本発明者は，非晶質体コハク酸ソリフェナシンを主薬とする固形製剤の処方化において，特定の化合物を配合することで，固形製剤製造時における結晶化を防止して，コハク酸ソリフェナシンを非晶質体として含む固形製剤を製造することができ，且つ保存中における結晶生成も十分に防止して非晶質体の形態を維持できること，及び別の特定の化合物を更に配合することで，非晶質体コハク酸ソリフェナシンを化学的に安定化させて分解による類縁物質の生成を抑制できることを見出し，これらの発見に基づき検討を重ねて本発明を完成させた。即ち，本発明は以下を提供する。

１．コハク酸ソリフェナシンを含んでなる固形医薬組成物であって，コハク酸ソリフェナシンが非晶質体であり，且つ安息香酸ナトリウム，亜硫酸ナトリウム，リン酸水素カルシウム，ソルビン酸，及びＬ－システイン塩酸塩からなる第１群より選ばれる１又は２以上の化合物を含むものである，固形医薬組成物。
２．親油性抗酸化剤を更に含むものである，上記１の固形医薬組成物。
３．該親油性抗酸化剤が，ジブチルヒドロキシトルエン，ジブチルヒドロキシアニソール，アスコルビン酸ステアリン酸エステル及びトコフェロールからなる群より選ばれるものである，上記２の固形医薬組成物。
４．該第１群より選ばれる化合物が，安息香酸ナトリウムである，上記１～３の何れかの固形医薬組成物。
５．賦形剤及び結合剤を更に含むものである，上記１～４の何れかの固形医薬組成物。
６．該組成物におけるコハク酸ソリフェナシン含量が１．４～４重量％である，上記１～５の何れかの固形医薬組成物。
７．該組成物における該第１群の化合物の含量が１～１０重量％である，上記１～６の何れかの固形医薬組成物。
８．該組成物における親油性抗酸化剤の含量が０．０１～３．３重量％である，上記１～７の何れかの固形医薬組成物。
９．該組成物における該１群の化合物の含量が，コハク酸ソリフェナシンの含量に対し，重量比で０．３～６倍である，上記１～７の何れかの固形医薬組成物。
１０．該組成物における親油性抗酸化剤の含量が，コハク酸ソリフェナシンの含量に対し，重量比で０．００３～２倍である，上記１～９の何れかの固形医薬組成物。
１１．該賦形剤が，単糖類，二糖類等，糖アルコール，デンプン類，結晶セルロース，セルロース誘導体，デキストラン，及びデキストリンからなる群より選ばれる１種又は２種以上である，上記１～１０の何れかの固形医薬組成物。
１２．該結合剤が，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，メチルセルロース，及びポリビニルピロリドンからなる群より選ばれるものである，上記１～１１の何れかの固形医薬組成物。
１３．錠剤，散剤，顆粒剤，カプセル剤又は丸剤の形態である，上記１～１２の何れかの固形医薬組成物。
１４．非晶質体コハク酸ソリフェナシンを薬効成分として含んでなる，錠剤の形態の固形医薬組成物の製造方法であって，賦形剤の粉末を，コハク酸ソリフェナシンと，少なくとも１種の結合剤と，安息香酸ナトリウム，亜硫酸ナトリウム，リン酸水素カルシウム，ソルビン酸，及びＬ－システイン塩酸塩からなる第１群より選ばれる１又は２以上の化合物とを含んでなる溶液で造粒することを含む顆粒製造工程を含み，得られた顆粒に滑沢剤を含んでなる添加剤を添加，混合して打錠することを含むものである，製造方法。
１５．該顆粒製造工程が，該造粒後に造粒物に親油性抗酸化剤を添加することを含んでなるものである，上記１４の製造方法。
１６．該親油性抗酸化剤が，ジブチルヒドロキシトルエン，ジブチルヒドロキシアニソール，アスコルビン酸ステアリン酸エステル及びトコフェロールからなる群より選ばれるものである，上記１５の製造方法。
１７．該親油性抗酸化剤の添加が，該親油性抗酸化剤の溶液を該造粒物に噴霧し乾燥させることにより行われるものである，上記１５又は１６の製造方法。
１８．該第１群より選ばれる化合物が，安息香酸ナトリウムである，上記１４～１７の何れかの製造方法。
１９．該組成物におけるコハク酸ソリフェナシンの含量が１．４～４重量％である，上記１３～１８の何れかの製造方法。
２０．該組成物における該第１群より選ばれる化合物の含量が１～１０重量％である，上記１４～１９の何れかの製造方法。
２１．該組成物における該親油性抗酸化剤の含量が０．０１～３．３重量％である，上記１４～２０の何れかの製造方法。
２２．該組成物における該１群より選ばれる化合物の含量が，コハク酸ソリフェナシンの含量に対し，重量比で０．３～６倍である，上記１４～２１の何れかの製造方法。
２３．該組成物における該親油性抗酸化剤の含量が，コハク酸ソリフェナシンの含量に対し，重量比で０．００３～２倍である，上記１４～２２の何れかの製造方法。
２４．該賦形剤が，単糖類，二糖類等，糖アルコール，デンプン類，結晶セルロース，デキストラン，及びデキストリンからなる群より選ばれる１種又は２種以上である，上記１４～２３の何れかの製造方法。
２５．該結合剤が，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，他のヒドロキシプロピルセルロース，ポリビニルピロリドン及びメチルセルロースからなる群より選ばれるものである，上記１４～２４の何れかの製造方法。
２６．得られた錠剤にコーティングを施すステップを更に含む，上記１４～２５の何れかの製造方法。

上記構成になる本発明によれば，製造工程やその後の保存中におけるコハク酸ソリフェナシンの結晶化を十分に防止（物理的安定化）して，非晶質体であるコハク酸ソリフェナシン含む固形医薬組成物を提供することができる。また，本発明によれば，結晶に比べて化学的安定性が低下し分解物を生じやすい性質を持つ非晶質体コハク酸ソリフェナシンであるにも関わらず，その安定性を高め（化学的安定化），製造工程並びにその後の保存時における分解を抑制することができる。

図１は，安息香酸ナトリウムを配合した非晶質体コハク酸ソリフェナシン錠の安定性加速試験後（１及び２），製造直後（３），及び製造に用いた結晶体原薬（４）の，各粉末Ｘ線回折チャートを並べて示す。各矢印は，結晶由来のピークの位置を示す。 図２は，製造直後及び保存後の錠剤８～１１，及び結晶体コハク酸ソリフェナシン原薬の，各粉末Ｘ線回折チャートを並べて示す。

本発明において，「固形医薬組成物」の語は，固形の医薬組成物を特に限定なく包含し，錠剤，散剤，顆粒剤，カプセル剤，丸剤を含む。これらのうち，製造，取扱い及び服用の便利さにおいて，錠剤が特に好ましい。錠剤の例としては，裸錠，糖衣錠，フィルムコーティング錠，徐放性錠，腸溶錠，舌下錠，口内崩壊錠（ＯＤ錠）等が挙げられるが，これらに限定されない。

本発明において，試料中のコハク酸ソリフェナシンが非晶質体であるというときは，当該試料の粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）像において，コハク酸ソリフェナシンが結晶体の場合に見られるべきピークが，僅かしか又は実質的に認められないことをいい，より具体的には，結晶体の場合に認められる複数のピークに対して，同位置にピークが認められる場合でもそれらのピークの総面積が，全てが結晶体である場合のピークの総面積に比べて好ましくは２０％以下，より好ましくは１５％以下，更に好ましくは１０％以下，尚も好ましくは５％以下，特に好ましくは１％以下であることをいう。

本発明の固形医薬組成物において，安息香酸ナトリウム，亜硫酸ナトリウム，リン酸水素カルシウム，ソルビン酸，及びＬ－システイン塩酸塩からなる第１群の化合物は，コハク酸ソリフェナシンの結晶化を防止して非晶質体として安定化させる安定化剤（第１群の安定化剤）として機能し，これらから選ばれる１種又は２種以上を用いることができる。これらのうち安息香酸ナトリウムが特に好ましい。

また本発明の固形医薬組成物において，上記第１群の安定化剤に加えて，組成物中において非晶質体の状態で維持されるコハク酸ソリフェナシンの分解を抑制するために，化学的安定化剤として親油性抗酸化剤を配合することがより好ましい。特に好ましい親油性抗酸化剤の例としては，ジブチルヒドロキシトルエン，並びにこれと同様に化学構造中にフェノール性水酸基を１個有する抗酸化剤であるジブチルヒドロキシアニソール及びトコフェロールや，アスコルビン酸ステアリン酸エステルが挙げられる。

本発明の固形医薬組成物におけるコハク酸ソリフェナシンの含量は，１．４～４重量％であることが好ましい。なお，本発明の固形医薬組成物の重量に対する各成分の含量を重量％で表示するに際し，当該固形医薬組成物がコーティング錠の形態である場合には，組成物の重量としてコーティング直前の錠剤（素錠）の重量を用いる。コーティング層は素錠の表面を覆うに止まり，主薬であるコハク酸ソリフェナシンと安定化剤，賦形剤等の添加剤が接触するのは，素錠中においてだからである。

本発明の固形医薬組成物中において，第１群より選ばれる化合物に安定化の効果を発揮させる上で非晶質体コハク酸ソリフェナシンの量（重量）に対し配合する当該化合物の量（重量比）（複数種を配合するときはそれらの合計）に特に明確な上限，下限はないが，０．３～６倍であることが一般に好ましく，０．４～４倍であることがより好ましく，０．５～３倍であることが更に好ましい。

また，非晶質体コハク酸ソリフェナシンの量（重量）に対するジブチルヒドロキシトルエン等の親油性抗酸化剤の配合量（重量比）にも，特に明確な上限，下限はないが，０．００３～２倍の範囲で適宜設定することができる。従って例えば，０．００３倍，０．００６倍，０．０１５倍，０．０２倍，０．０５倍，０．１倍，０．３倍，０．５倍，１倍，２倍等から適宜選ばれる２つの値を両端とする範囲として設定できる。

また，本発明の固形医薬組成物における第１群より選ばれる化合物の含量は，好ましくは１～１０重量％，より好ましくは，１．３～６．７重量％，更に好ましくは２～５重量％，特に好ましくは３～４重量％である。

また，本発明の固形医薬組成物におけるジブチルヒドロキシトルエン等の親油性抗酸化剤の含量に明確な上限，下限はないが，例えば０．０１重量％～３．３重量％の範囲で適宜設定することができる。従って例えば，０．０１重量％，０．０２重量％，０．０３重量％，０．０５重量％，０．１重量％，０．３重量％，０．７重量％，１．５重量％，２重量％，２．７重量％，及び３．３重量％から適宜選ばれる２つの値を両端とする範囲として設定できる。

本発明の目的に反しない限り，本発明の固形医薬組成物には，その個々の具体的な製剤形態に応じて，賦形剤，結合剤，崩壊剤，滑沢剤，コーティング剤，発泡剤，その他，固形医薬組成物の製造に使用される慣用の添加剤を１種又は２種以上を適宜選択して配合することができる。

賦形剤としては，ブドウ糖，粉糖，乳糖のような単糖類，二糖類等，マンニトール等の糖アルコール，トウモロコシデンプンなどのようなデンプン類，結晶セルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース誘導体，デキストラン，デキストリン等が挙げられるが，これらに限定されない。

結合剤の例としては，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，メチルセルロース，エチルセルロース等のセルロース誘導体，部分アルファー化デンプン，ポリビニルピロリドン，ポリビニルアルコール，ポリエチレングリコール等が挙げられるが，これらに限定されない。

崩壊剤の例としては，トウモロコシデンプン，馬鈴薯デンプン等のデンプン類，部分アルファー化デンプン，カルメロース，カルメロースカルシウム，クロスカルメロースナトリウム，クロスポビドン，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられるが，これらに限定されない。

滑沢剤の例としては，ステアリン酸，ステアリン酸マグネシウム，ステアリン酸カルシウム，タルク，硬化油，フマル酸ステアリルナトリウム，ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられるが，これらに限定されない。

コーティング剤の例としては，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，タルク，酸化チタン，黄色三二酸化鉄，及び乳糖等が挙げられるが，これらに限定されない。

発泡剤の例としては，炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。

本発明の固形医薬組成物の製造方法は特定の方法に限定されず，当業者は適宜所望により設計することできる。例えば，
（ａ）結晶体コハク酸ソリフェナシンと，結合剤と，第１群の安定化剤のうち少なくとも１種とを含む溶液（例えば，アルコール水混液による溶液）を準備し，賦形剤粉末を含む流動層にこれを噴霧して造粒し，必要に応じてジブチルヒドロキシトルエン等の親油性抗酸化剤も溶液（例えば，アルコール水混液による溶液）の形で，（例えば噴霧する等により）更に加え，必要に応じて乾燥させ，得られた顆粒と，滑沢剤を含む添加剤とを混合して打錠するか；
（ｂ）賦形剤粉末と第１群の安定化剤のうち少なくとも１種の粉末とを含む流動層に，結晶体コハク酸ソリフェナシンと，結合剤とを含む溶液（例えば，水溶液）を噴霧して造粒し，必要に応じてジブチルヒドロキシトルエン等の親油性抗酸化剤も溶液（例えば，アルコール水混液による溶液）の形で，（例えば噴霧する等により）更に加え，必要に応じて乾燥させ，得られた顆粒と，滑沢剤を含む添加剤とを混合して打錠するか；又は
（ｃ）結晶体コハク酸ソリフェナシンと，結合剤と，第１群の安定化剤の少なくとも１種とを含む溶液，ジブチルヒドロキシトルエン等の親油性抗酸化剤を含む溶液（例えば，アルコール溶液），及び賦形剤を含む粉末を，混合して練合し，乾燥，粉砕，整粒して，これに滑沢剤を含む添加剤を混合して打錠する方法
が挙げられるが，これらに限定されず，錠剤の製造における慣用の方法を用いて製造することができる。

本発明において，錠剤をコーティング錠の形態で提供する場合，コーティングは，糖衣やフィルムコーティング等，錠剤のコーティングにおいて慣用されている種々の方法から，目的に応じ任意に選んで用いることができる。例えば，フィルムコーティング錠は，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，タルク，酸化チタン，着色剤等の慣用の材料を適宜用いて調製した水分散液を素錠に噴霧し乾燥させることで製造することができる。

なお，コハク酸ソリフェナシンは，経時的に分解が起こった場合，主たる類縁物質としてＮ－オキシド体を生成することが知られている。保存中における本発明の固形医薬組成物中のコハク酸ソリフェナシンの化学的安定性は，コハク酸ソリフェナシンそれ自体の残存量を測定することにより判断できるが，分解前には存在しないＮ－オキシド体の生成を検出し定量することにより，僅かな分解でも確実に捉えることができるため，長期保存下の安定性の予測を行うための便利な指標として，利用することができる。

以下，実施例を参照して本発明を更に詳細に説明するが，本発明がそれらの実施例に限定されることは意図しない。

１．固形医薬組成物でのコハク酸ソリフェナシン安定性検討（安定剤不含）
（１）錠剤の製造
コハク酸ソリフェナシン（結晶体原薬）を用いて，従来処方である特許文献１の実施例１に準じ（但し，フィルムコーティング工程は省く），表１に示す組成で結晶体コハク酸ソリフェナシンを含有する錠剤１を下記手順により製造すると共に，同じ組成で，但し結晶体コハク酸ソリフェナシンの溶解工程を含む手順により，非晶質体コハク酸ソリフェナシンを含んでなる錠剤２を製造した。

（ａ）製法１－結晶体コハク酸ソリフェナシン含有錠（錠剤１）
乳糖水和物，トウモロコシデンプン，及びコハク酸ソリフェナシン（結晶体）を流動層造粒装置に投入し，これにヒドロキシプロピルメチルセルロースの水溶液を噴霧して造粒し，乾燥，整粒した後，ステアリン酸マグネシウムを添加，混合して打錠し，錠剤１として素錠を得た。ここに，錠剤中のコハク酸ソリフェナシンは，結晶体をそのまま造粒に用いていることから，大半の部分は結晶体である。

（ｂ）製法２－非晶質体コハク酸ソリフェナシン含有錠（錠剤２）
乳糖水和物，及びトウモロコシデンプンを流動層造粒装置に投入し，これにコハク酸ソリフェナシンとヒドロキシプロピルメチルセルロースの水溶液を噴霧して造粒し，乾燥，整粒した後，ステアリン酸マグネシウムを添加，混合して打錠し，錠剤２として素錠を得た。ここに，錠剤中のコハク酸ソリフェナシンは，一旦溶解させて賦形剤に噴霧しそのまま乾燥させたものであることから，非晶質の状態である。

（２）安定性の検討
上記で得られた錠剤１（結晶体）及び錠剤２（非晶質体）につき，コハク酸ソリフェナシンのＮ－オキシド体の量を測定し，初期値とした。次いで，錠剤１，錠剤２，及び結晶体原薬を，それぞれポリエチレン瓶に入れ，７０℃で９日間，６０℃で３週，２５℃７５％ＲＨ（開放）で１及び３か月，４０℃７５％ＲＨ（開放）で１及び３か月，並びに４０℃７５％ＲＨ（密閉）で１及び３か月保存し，次の方法により，Ｎ－オキシド体の量を測定した。

（ａ）Ｎ－オキシド体の測定方法
コハク酸ソリフェナシンの類縁物質であるＮ－オキシド体の生成量を，ＨＰＬＣ分析法により測定した。Ｎ－オキシド体の生成量は，コハク酸ソリフェナシンに由来するＨＰＬＣの全ピーク面積中のＮ－オキシド体のピーク面積の割合（％）として表した。本測定に使用した試料溶液，および，ＨＰＬＣの測定条件は以下の通りである。
〔試料溶液〕：
コハク酸ソリフェナシン２０ｇに相当する量をとり，８０％メタノールを加えて正確に５０ｍＬとし，メンブランフィルターでろ過する。試料溶液２０μＬ正確にとり，次の条件で測定する。
〔ＨＰＬＣ測定条件〕：
・検出器：紫外可視吸光光度計（測定波長：２２０ｍｍ）
・カラム：内径４．６ｍｍ，長さ１０ｃｍのステンレス管に３μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリカゲルを充填する。
・カラム温度：４０℃
・移動相Ａ：水１０００ｍＬにトリエチルアミン５ｍＬを加え，リン酸を４ｍＬ加えたもの。
・移動相Ｂ：アセトニトリル９００ｍＬに水１００ｍＬを加え，トリエチルアミン５ｍＬを加え，リン酸を４ｍＬ加えたもの。
・移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。
・移動相の流速：１ｍＬ／分
・Ｎ－オキシド体の保持時間：２７分

結果を表３に示す。

表３に見られるように，非晶質体コハク酸ソリフェナシン含有錠（錠剤２）は，結晶体コハク酸ソリフェナシン含有錠（錠剤１）に比べて，いずれの条件においても，Ｎ－オキシド体が増加しており，非晶質体とすることにより化学的安定性の低下が認められた。

２．安定化剤の探索
コハク酸ソリフェナシンの安定性の改善のため，安定化剤の探索を以下の通りに行った。
（１）検体の調製
１００ｍｇのコハク酸ソリフェナシン原薬（結晶体），１００ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース，及び下記の安定化剤候補化合物の何れかの１００ｍｇを精製水に溶解又は分散させ，これを凍結乾燥して，非晶質体コハク酸ソリフェナシンを含む試験検体とした。また，安定化剤候補化合物を加えないこと以外は上記と同様にして製造した凍結乾燥物を対照検体とした。
・安定化剤候補化合物：安息香酸ナトリウム，アスコルビン酸，トコフェロール，Ｌ－システイン塩酸塩（一水和物として），亜硫酸水素ナトリウム，亜硫酸ナトリウム，ジブチルヒドロキシトルエン，リン酸二水素ナトリウム，リン酸水素カルシウム（無水物として），ソルビン酸，クエン酸トリエチル。

（２）安定性試験１：Ｎ－オキシド体の生成抑制効果の検討
上記の各試験検体及び対照検体をそれぞれポリエチレン瓶に入れ，７０℃で９日間（密閉）保存し，Ｎ－オキシド体の生成量を測定した。なおＮ－オキシド体の生成量が０．５％未満であるものを良好と判断した。

その結果，対照検体のＮ－オキシド体含量は３％であり，これに対し，安息香酸ナトリウム，Ｌ－システイン塩酸塩，ジブチルヒドロキシトルエン，リン酸二水素ナトリウム，又はクエン酸トリエチルを含む試験検体のＮ－オキシド体含量は０．５％を大きく下回り，優れた安定化効果を示した。

（３）安定性試験２：結晶化の抑制効果の検討
上記の各試験検体及び対照検体をそれぞれポリエチレン瓶に入れ，密閉状態で７０℃にて９日間，開放状態で２５℃７５％ＲＨにて１週間，及び密閉状態で４０℃７５％ＲＨにて１か月の各条件でそれぞれ保存した。対照検体及び各試験検体の外観を観察して記録し，コハク酸ソリフェナシンに関し相互に等量となるように各検体から一部を採取し，それぞれ粉末Ｘ線回折の測定を行って，コハク酸ソリフェナシン原体における結晶由来のピークが認められるか否かを比較した。結晶化の有無の確認は，D8 ADVANCE（Bruker製）を用いてＸＲＤ法により行い，２θ＝１４℃及び１８℃付近に特異的なピークがなければ，非晶質体であると判定した。

その結果，対照検体では，コハク酸ソリフェナシンの結晶化が認められた。これに対し，安定化剤候補化合物のうち安息香酸ナトリウム，亜硫酸ナトリウム，リン酸水素カルシウム，ソルビン酸，又はＬ－システイン塩酸塩を含む試験検体では，何れの保存条件でも結晶化は認められず，これらの化合物が，コハク酸ソリフェナシンの結晶化に対する防止効果を有することが判明した。また，ジブチルヒドロキシトルエンを含む試験検体では，他の条件で結晶化は認められなかったものの過酷条件（７０℃）においては，結晶化の促進が認められた。これらの結果から，安息香酸ナトリウム，亜硫酸ナトリウム，リン酸水素カルシウム，ソルビン酸，及びＬ－システイン塩酸塩が，製剤中の非晶質体コハク酸ソリフェナシンの結晶化防止に特に有効な安定化剤として配合できるものと判断された。具体的な製剤の構成に際してそれらの中から安息香酸ナトリウムを選び，これを含む非晶質体コハク酸ソリフェナシン含有錠を次の通りに製造して，製剤形態での安定性を評価した。

３．安息香酸ナトリウム配合非晶質体コハク酸ソリフェナシン含有錠の製造及び評価
（１）錠剤の製造
表４に従い３通りの量で安息香酸ナトリウムを配合した非晶質体コハク酸ソリフェナシン含有錠を，下記の方法により製造した。

Ｄ－マンニトールと結晶セルロースを流動層造粒装置に投入し，これに水エタノール混液中のコハク酸ソリフェナシン，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，安息香酸ナトリウムの溶液を噴霧して造粒し，乾燥，整粒して顆粒を得た。この顆粒とステアリン酸マグネシウムとを混合して打錠することにより，非晶質体コハク酸ソリフェナシン含有の素錠を得た。

（２）錠剤の安定性試験
（ａ）Ｎ－オキシド体の生成による評価
上記の錠剤をポリエチレン瓶に入れ，各種の条件で保存した後，Ｎ－オキシド体の生成量を測定した。保存条件及び測定結果を併せて，表５に示す。

表５からは，全体として，安息香酸ナトリウムの配合量が多い程，Ｎ－オキシド体の量が少ないという傾向が見られる。

（ｂ）結晶化の有無に基づく評価
他方，錠剤３～５について，コハク酸ソリフェナシンの結晶化が起こるか否かの点からの安定性を検討した。即ち，結晶体原薬及び製造直後の錠剤３～５のそれぞれにつき，粉末Ｘ線回折により結晶化の有無を調べ，またそれらの錠剤をポリエチレン瓶に入れて４０℃７５％ＲＨ（密閉）で３か月及び４０℃７５％ＲＨ（開放）で３か月の条件で保存したものについて同様に結晶化の有無を調べた。その結果，製造直後の各錠剤，保存後の各錠剤の何れにも結晶化は認められず，コハク酸ソリフェナシンの実質的に全量が非晶質体の状態にあることが確認された。結晶体原薬，製造直後並びに４０℃７５％ＲＨ（密閉及び開放）で３か月保存後の錠剤４の粉末Ｘ線回折チャートを，例として図１に並べて示す。

４．錠剤中のコハク酸ソリフェナシンの分解抑制手段の検討
結晶化が保存中でも防止できることが上記で確認された安息香酸ナトリウム配合非晶質体コハク酸ソリフェナシン含有錠について，更に，Ｎ－オキシド体の生成抑制手段の検討を行った。即ち，前述の安定化剤の探索の部においてＮ－オキシド体の生成を強力に抑制することが見出されている親油性抗酸化剤としてジブチルヒドロキシトルエンを，安息香酸ナトリウム含む上記非晶質体コハク酸ソリフェナシン含有錠に追加の安定化剤として配合することによる安定化効果を，以下の通りに検討した。

（１）安息香酸ナトリウム及びジブチルヒドロキシトルエンを含有する非晶質体コハク酸ソリフェナシン錠の製造
表６に示す組成に従って，下記の手順で錠剤６（対照）及びジブチルヒドロキシトルエンを含有する錠剤７を製造した。

流動層造粒装置にＤ－マンニトールを投入し，その流動層に，５０％エタノール水溶液中にコハク酸ソリフェナシン，ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び安息香酸ナトリウムを含む溶液を噴霧して造粒し，乾燥させ，更にこれにジブチルヒドロキシトルエンを含むエタノール溶液を噴霧して，乾燥，整粒して顆粒を得た。この顆粒とステアリン酸マグネシウムを混合して打末とし，これを打錠して錠剤７を素錠として得た。また，同様の手順で，但しジブチルヒドロキシトルエン添加工程を含めずに，錠剤６を対照として得た。

（２）安定性の検討
製造直後の錠剤６及び７につき，Ｎ－オキシド体の量を測定した。また，両錠剤をポリエチレン瓶に入れ，表７に示すように７０℃で３，６及び９日間，７０℃で１及び２週間，２５℃７５％ＲＨ（開放）で２週間，４０℃７５％ＲＨ（開放）で２週間，及び４０℃７５％（密閉）で２週間，それぞれ保存した後，Ｎ－オキシド体の量を測定した。結果を表７に併せて示す。

表７に見られるように，Ｎ－オキシド体の生成は，ジブチルヒドロキシトルエンの配合により著しく抑制され，表３に示した結晶体コハク酸ソリフェナシンを主として含む錠剤１とほぼ同等の安定性を達成できることが判明した。また，錠剤７についてＸＲＤ法による測定の結果，コハク酸ソリフェナシンの結晶化が見られず，非晶質体の状態に維持されていることが確認された。前述の「安定化剤の検索」の部において，ジブチルヒドロキシトルエンの配合はコハク酸ソリフェナシンの結晶化を促進し得ることが確認されているが，錠剤７においてコハク酸ソリフェナシンの結晶化が認められないのは，同時に配合されている安息香酸ナトリウムの強い結晶化防止効果によると考えられ，その結果Ｎ－オキシド体の生成抑制という化学的安定化の作用のみが現れたものと推測される。

５．ジブチルヒドロキシトルエンの配合量の検討。
ジブチルヒドロキシトルエンの配合によりコハク酸ソリフェナシンの分解が抑制されること，及びジブチルヒドロキシトルエンを配合しても，安息香酸ナトリウムによるコハク酸ソリフェナシンの物理的安定化効果（結晶化防止）が妨げられないことも判明したため，安息香酸ナトリウム及びジブチルヒドロキシトルエンを含む非晶質体コハク酸ソリフェナシン錠における，ジブチルヒドロキシトルエンの適した配合量につき，以下の通り検討した。

（１）錠剤８～１１の製造
次の表８に示す組成に従って，ジブチルヒドロキシトルエンを含有しない錠剤８及びこれを０．５，１及び２ｍｇ／１５０ｍｇ量（組成物全量に対し，０．３，０．６７，及び１．３３重量％）の量でそれぞれ含有する錠剤９，１０，及び１１を下記の通り製造した。

コハク酸ソリフェナシン，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，及び安息香酸ナトリウムの３０％エタノール溶液（１液）と，ジブチルヒドロキシトルエンのエタノール溶液（２液）とを調製し，低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに１液及び２液を（但し，錠剤８では１液のみを）加え，練合し，乾燥させた。この乾燥末を粉砕し，整粒して顆粒とした。この顆粒に乳糖水和物，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを加えて混合し，打錠して錠剤８～１１を得た。

（２）錠剤の安定性の検討
錠剤８～１１につき，表９に示すように製造直後（初期値）及び各条件での保存後にＮ－オキシド体の量を測定した。結果を表９に併せて示す。

表９に見られる通り，ジブチルヒドロキシトルエンを含まない錠剤８と比べて，これを配合（０．５～２ｍｇ／１５０ｍｇ）した錠剤９～１１において，Ｎ－オキシド体の生成が何れも著しく抑制されていることが判明した。

また，結晶原薬との対比において，錠剤８～１１の製造直後（初期値）及び４０℃７５％ＲＨ（開放）保存後の粉末Ｘ線回折の結果を示す図２に見られるとおり，何れの錠剤においても，コハク酸ソリフェナシンの結晶化は認められず，非晶質体の状態が維持されていることも確認された。

６．安息香酸ナトリウム配合非晶質体コハク酸ソリフェナシン含有ＯＤ錠の製造
転動流動層装置にＤ－マンニトール（ノンパレル－１０８）１５０ｇを投入し，これにコハク酸ソリフェナシン５０ｇ，ヒプロメロース（ＴＣ－５Ｅ）５０ｇ及び安息香酸ナトリウム５０ｇを含むエタノール水溶液を噴霧してコーティングした。乾燥させ，更にこれにジブチルヒドロキシトルエン１０ｇのエタノール溶液を噴霧し，乾燥させた。形成された顆粒に，続いてヒプロメロース２４ｇ及びタルク（タルカンハヤシ）６ｇを含むエタノール水溶液を噴霧してコーティングし，更にメタクリル酸コポリマーＬ（ポリキッドＬＡ－１００）４０ｇ，ヒプロメロース５ｇ及びタルク１５ｇを含むエタノール水溶液でコーティングを施して，薬物顆粒を製造した。

薬物顆粒とは別に，速崩壊性顆粒を調製した。速崩壊性顆粒は，トレハロース５００ｇを流動層造粒装置に投入し，トウモロコシデンプン１００ｇの水分散液をスプレーして造粒することにより調製した。

上記の薬物顆粒４０ｇ及び速崩壊性顆粒９７ｇと，エチルセルロース１０．５ｇ，アスパルテーム１．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム１ｇを混合して打錠末とした。打錠末をロータリー式打錠機を用いて打錠し，非晶質コハク酸ソリフェナシン５ｍｇを含有する素錠を得た。

このＯＤ錠につき，上記と同様に安定性試験を行った。その結果，コハク酸ソリフェナシンの結晶化は認められず，非晶質体の状態が維持されており，また，Ｎ－オキシド体の生成も著しく抑制されているのが確認された。

本発明は，十分な安定性を有する非晶質体コハク酸ソリフェナシン含有固形医薬組成物の提供を可能にするものとして有用である。

Claims (30)

1. コハク酸ソリフェナシンを含んでなる固形医薬組成物であって，コハク酸ソリフェナシンが非晶質体であり，且つ安息香酸ナトリウム，亜硫酸ナトリウム，ソルビン酸，及びＬ－システイン塩酸塩からなる第１群より選ばれる１又は２以上の化合物を、含むものである，固形医薬組成物。
2. 第１群より選ばれる１又は２以上の化合物が、少なくとも非晶質コハク酸ソリフェナシンの結晶化に対する安定化剤として機能するものである，請求項１の固形医薬組成物。
3. 安息香酸ナトリウム及び／又はＬ－システイン塩酸塩が，非晶質コハク酸ソリフェナシンの分解に対する安定化剤としても機能するものである，請求項１又は２の固形医薬組成物。
4. 親油性抗酸化剤を更に含むものである，請求項１～３の何れかの固形医薬組成物。
5. 該親油性抗酸化剤が，ジブチルヒドロキシトルエン，アスコルビン酸ステアリン酸エステル及びトコフェロールからなる群より選ばれるものである，請求項４の固形医薬組成物。
6. 該第１群より選ばれる化合物が，安息香酸ナトリウムである，請求項１～５の何れかの固形医薬組成物。
7. 賦形剤及び結合剤を更に含むものである，請求項１～６の何れかの固形医薬組成物。
8. 該組成物におけるコハク酸ソリフェナシン含量が１．４～４重量％である，請求項１～７の何れかの固形医薬組成物。
9. 該組成物における該第１群の化合物の含量が１～１０重量％である，請求項１～８の何れかの固形医薬組成物。
10. 該組成物における親油性抗酸化剤の含量が０．０１～３．３重量％である，請求項１～９の何れかの固形医薬組成物。
11. 該組成物における該１群の化合物の含量が，コハク酸ソリフェナシンの含量に対し，重量比で０．３～６倍である，請求項１～１０の何れかの固形医薬組成物。
12. 該組成物における親油性抗酸化剤の含量が，コハク酸ソリフェナシンの含量に対し，重量比で０．００３～２倍である，請求項１～１１の何れかの固形医薬組成物。
13. 該賦形剤が，単糖類，二糖類等，糖アルコール，デンプン類，結晶セルロース，セルロース誘導体，デキストラン，及びデキストリンからなる群より選ばれる１種又は２種以上である，請求項１～１２の何れかの固形医薬組成物。
14. 該結合剤が，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，メチルセルロース，及びポリビニルピロリドンからなる群より選ばれるものである，請求項１～１３の何れかの固形医薬組成物。
15. 錠剤，散剤，顆粒剤，カプセル剤又は丸剤の形態である，請求項１～１４の何れかの固形医薬組成物。
16. 非晶質体コハク酸ソリフェナシンを薬効成分として含んでなる，錠剤の形態の固形医薬組成物の製造方法であって，賦形剤の粉末を，コハク酸ソリフェナシンと，少なくとも１種の結合剤と，安息香酸ナトリウム，亜硫酸ナトリウム，ソルビン酸，及びＬ－システイン塩酸塩からなる第１群より選ばれる１又は２以上の化合物とを含んでなる溶液で造粒することを含む顆粒製造工程を含み，得られた顆粒に滑沢剤を含んでなる添加剤を添加，混合して打錠することを含むものである，製造方法。
17. 第１群より選ばれる１又は２以上の化合物が、少なくとも非晶質コハク酸ソリフェナシンの結晶化に対する安定化剤として機能するものである，請求項１６の製造方法。
18. 安息香酸ナトリウム及び／又はＬ－システイン塩酸塩が，非晶質コハク酸ソリフェナシンの分解に対する安定化剤としても機能するものである，請求項１６又は１７の製造方法。
19. 該顆粒製造工程が，該造粒後に造粒物に親油性抗酸化剤を添加することを含んでなるものである，請求項１６～１８の何れかの製造方法。
20. 該親油性抗酸化剤が，ジブチルヒドロキシトルエン，アスコルビン酸ステアリン酸エステル及びトコフェロールからなる群より選ばれるものである，請求項１９の製造方法。
21. 該親油性抗酸化剤の添加が，該親油性抗酸化剤の溶液を該造粒物に噴霧し乾燥させることにより行われるものである，請求項１９又は２０の製造方法。
22. 該第１群より選ばれる化合物が，安息香酸ナトリウムである，請求項１６～２１の何れかの製造方法。
23. 該組成物におけるコハク酸ソリフェナシンの含量が１．４～４重量％である，請求項１６～２２の何れかの製造方法。
24. 該組成物における該第１群より選ばれる化合物の含量が１～１０重量％である，請求項１６～２３の何れかの製造方法。
25. 該組成物における該親油性抗酸化剤の含量が０．０１～３．３重量％である，請求項１９～２４の何れかの製造方法。
26. 該組成物における該１群より選ばれる化合物の含量が，コハク酸ソリフェナシンの含量に対し，重量比で０．３～６倍である，請求項１６～２５の何れかの製造方法。
27. 該組成物における該親油性抗酸化剤の含量が，コハク酸ソリフェナシンの含量に対し，重量比で０．００３～２倍である，請求項１９～２６の何れかの製造方法。
28. 該賦形剤が，単糖類，二糖類等，糖アルコール，デンプン類，結晶セルロース，デキストラン，及びデキストリンからなる群より選ばれる１種又は２種以上である，請求項１６～２７の何れかの製造方法。
29. 該結合剤が，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，ポリビニルピロリドン及びメチルセルロースからなる群より選ばれるものである，請求項１６～２８の何れかの製造方法。
30. 得られた錠剤にコーティングを施すステップを更に含む，請求項１６～２９の何れかの製造方法。

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