JP2018039780A - 非晶質体ソリフェナシン及び抗酸化剤を含有する固形製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】過酷な保存条件下における製剤（顆粒剤、錠剤等）中の非晶質体のソリフェナシン又は其の塩の化学的な安定性を顕著に改善するための有用な技術的手段を提供すること。
【解決手段】剤形が顆粒剤又は錠剤である、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩、及び抗酸化剤を含有する固形製剤を提供する。製剤全重量に対して非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩は１.０〜１０.０重量％含有され、抗酸化剤はトコフェロール、ｄ−α−トコフェロール、トコフェロール酢酸エステル等から選択されることが好ましい。
【選択図】図４

Description

本発明は原薬としてソリフェナシン又は其の医薬的に許容可能な塩を含む製剤に関するものであり、製剤保存時における原薬の化学的な安定性を改善したものである。

ソリフェナシンコハク酸塩（下記構造式Ａ）は、化学名が（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル （Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラートコハク酸塩と記される、ムスカリンＭ３受容体に対する優れた選択的拮抗作用を有する物質であり、過活動膀胱における尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁の治療剤として用いられる。１錠中に２．５ｍｇのソリフェナシンを含有する「ベシケア（登録商標）錠２．５ｍｇ」と「ベシケア（登録商標）ＯＤ錠２．５ｍｇ」、及び１錠中に５ｍｇのソリフェナシンを含有する「ベシケア（登録商標）錠５ｍｇ」と「ベシケア（登録商標）ＯＤ錠５ｍｇ」が日本国内で市販されている。（非特許文献１等参考）。
［構造式Ａ］

ソリフェナシン又は其の塩は造粒等の製剤化工程で非晶質化し易い性質を有している。非晶質化したソリフェナシン又は其の塩は、化学的な安定性が著しく悪いことから、其の安定化はソリフェナシンを含有する製剤を製造する上で重要な課題である。
ソリフェナシンを含有する製剤については、以下の先行特許文献１〜４等で製剤処方及び製造方法が紹介されている。特許文献１、２、３では、製造工程中のソリフェナシンの非晶質化を抑制することによって、製剤中のソリフェナシンを化学的に安定化する方法が報告されている。特許文献４では、実施例に記載されたクエン酸やエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム等を含有した凍結乾燥製剤等において非晶質体のソリフェナシンの化学的な安定性が高いことが報告されている。
本発明者は、先行文献による示唆に乏しい、顆粒剤や錠剤等の汎用性の高い剤形にした場合における、ソリフェナシン又は其の塩の非晶質形態を安定に維持し、更に其の化学的な安定性を顕著に改善するための新たな製剤技術手段の開発を目指した。

特許第４６３６４４５号 特許第５１６８７１１号 特許第５１７７１５６号 特許第４８１６８２８号

「ベシケア（登録商標）錠２．５ｍｇ ベシケア（登録商標）錠５ｍｇ ベシケア（登録商標）ＯＤ錠２．５ｍｇ ベシケア（登録商標）ＯＤ錠５ｍｇ」医薬品インタビューフォーム ２０１６年２月改訂（第１７版）

本発明は、過酷な保存条件下における、製剤（顆粒剤、錠剤等）中の非晶質体のソリフェナシン又は其の塩の化学的な安定性を顕著に改善するための有用な技術的手段を提供するものである。

本発明者は、上記の課題を解決するために錠剤処方及び製造方法について鋭意検討した結果、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩と抗酸化剤（トコフェロール等）を含有する製剤においては、過酷な保存条件下でのソリフェナシンコハク酸塩の化学的な安定性が非常に優れていることを見出した。本発明者は上記の知見に基づいて更に鋭意検討を重ねて、下記の発明を完成させるに至った。

すなわち本発明は、ソリフェナシン又は其の塩、及び抗酸化剤を含む製剤に関するものであり、好適な形態は以下（１）〜（１２）において記述されるものである。
（１）剤形が顆粒剤又は錠剤である、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩、及び抗酸化剤を含有する固形製剤。
（２）製剤全重量に対して、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を１.０〜１０.０重量％含有する、前記（１）に記載の固形製剤。
（３）非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩１００．０重量部に対して、抗酸化剤を０．１重量部以上含有する、前記（１）又は（２）に記載の固形製剤。
（４）抗酸化剤が、トコフェロール、ｄ−α−トコフェロール、トコフェロール酢酸エステル、アスコルビン酸、亜硝酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、天然ビタミンＥ、没食子酸プロピル、無水クエン酸、クエン酸水和物から選ばれる、前記（１）〜（３）のいずれかに記載の固形製剤。
（５）抗酸化剤が、トコフェロール、ｄ−α−トコフェロール、トコフェロール酢酸エステルから選ばれる、前記（１）〜（３）のいずれかに記載の固形製剤。
（６）非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩及び抗酸化剤を含む顆粒を含有する、前記（１）〜（５）のいずれかに記載の固形製剤。
（７）核粒子が非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩及び抗酸化剤を含む被覆層で覆われていることを特徴とする被覆顆粒を含有する、前記（１）〜（６）のいずれかに記載の固形製剤。
（８）核粒子を覆う抗酸化剤を含む層が非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む層で更に覆われていることを特徴とする被覆顆粒を含有する、前記（１）〜（７）のいずれかに記載の固形製剤。
（９）非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む被覆層がメチルセルロース又はヒプロメロースを含む、前記（７）又は（８）に記載の固形製剤。
（１０）核粒子が含水二酸化ケイ素である、前記（７）〜（９）のいずれかに記載の固形製剤。
（１１）剤形が錠剤であり、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を素錠の全重量に対して１．５〜５．０重量％含有する、前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の固形製剤。
（１２）Ｄ−マンニトール、トレハロース及び乳糖水和物から選ばれる賦形剤を含有する、前記（１１）に記載の固形製剤。

本発明は、過酷な保存条件下における、非晶質形態が安定に維持されたソリフェナシン又は其の塩の化学的な安定性を顕著に改善する効果を有した製剤（顆粒剤、錠剤等）を製造することを可能にするものである。

図１は、ソリフェナシンコハク酸塩の結晶形態を粉末Ｘ線回折測定法によって解析した結果を表したものである。 図２は、製造した直後の実施例１〜１０及び比較例１の製剤中に含まれるソリフェナシンコハク酸塩の形態を粉末Ｘ線回折測定法によって解析した結果を表したものである。 図３は、温度６０℃の密封条件下で２週間保存後の実施例１〜１０及び比較例１の製剤中に含まれるソリフェナシンコハク酸塩の形態を粉末Ｘ線回折測定法によって解析した結果を表したものである。 図４は、温度６０℃相対湿度７５％の開放条件下で２週間保存後の実施例１〜１０及び比較例１の製剤中に含まれるソリフェナシンコハク酸塩の形態を粉末Ｘ線回折測定法によって解析した結果を表したものである。

以下で本発明の、ソリフェナシン又は其の塩、及び抗酸化剤を含む製剤の処方及び製造方法、を詳細に説明する。但し以下の記載は本発明を説明するための例示であり、本発明をこの記載範囲にのみ特別限定する趣旨ではない。

＜錠剤の形態＞
本発明に係る製剤の剤形として、具体的には散剤、顆粒剤、錠剤、及びカプセル剤等の固形製剤が挙げられるが、好ましくは顆粒剤又は錠剤であり、より好ましくは錠剤（特に口腔内崩壊錠。）である。本発明に係る錠剤は、素錠（フィルムコーティング層や糖衣層等で覆われていない、打錠等により成形したままの錠剤を指す。以下同じ。）のままであっても良いが、フィルムコーティング錠とすることも可能である。本発明に係る錠剤の形状は特に限定されず、円形錠｛円形平錠（隅角錠等含む）、円形Ｒ錠（隅角錠、２段Ｒ錠等含む）等｝や異形錠等のいずれの形状でもよいが、円形錠であることが好ましい。尚、本発明に係る製剤は一種類の原薬のみを含む単剤であることが好ましい。

＜原薬＞
本発明に係る製剤は原薬として非晶質体のソリフェナシン又は其の塩を含むが、特に好ましくは非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む。本発明に係る製剤の製造工程において、ソリフェナシンコハク酸塩は、非晶質体の形態を保つために、結合剤と共に水溶液中に懸濁又は溶解させられることが好ましい。ソリフェナシンコハク酸塩は、製剤の全重量（製剤の剤形が錠剤である場合は、素錠の全重量）に対して１．０重量％以上、好ましくは１．０〜１０．０重量％、より好ましくは１．５〜５．０重量％の範囲で製剤中（製剤の剤形が錠剤である場合は、素錠中）に含有される。

＜抗酸化剤＞
本発明に係る製剤は、抗酸化剤を含む。本発明に係る抗酸化剤は、例えば、トコフェロール、ｄ−α−トコフェロール、トコフェロール酢酸エステル、アスコルビン酸、亜硝酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、ビタミンＥ、没食子酸プロピル、無水クエン酸、クエン酸水和物等から選ばれ、好ましくはトコフェロール、ｄ−α−トコフェロール、トコフェロール酢酸エステル、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、ビタミンＥ、没食子酸プロピルから選ばれ、より好ましくはトコフェロール、ｄ−α−トコフェロール、トコフェロール酢酸エステルから選ばれ、最も好ましくはトコフェロールである。抗酸化剤は、ソリフェナシンコハク酸塩１００．０重量部に対して、０．１重量部以上、好ましくは０．１〜１００．０重量部の範囲で、より好ましくは０．１〜２５．０重量部の範囲で、更により好ましくは０．２〜８．０重量部の範囲で、最も好ましくは１．０〜５．０重量部の範囲で製剤中（製剤の剤形が錠剤である場合は、素錠中）に含有される。

＜本発明に係る製剤の製造に使用可能な医薬添加剤＞
本発明に係る製剤を製造するためには、上記の添加物に加えて、一般的に使用されている賦形剤、崩壊剤、結合剤、可塑剤、滑沢剤、矯味剤、界面活性剤、着色剤、コーティング剤等の添加物を使用することができる。尚、本明細書において、各種添加剤（結合剤、可塑剤、コーティング剤等）の語句の解釈は其々、製剤化において其の添加剤としての役割を発揮することが必須に期待されて使用されるもので結果的にも其の添加剤としての役割が発揮された状態であるもの、と解することが好ましい。

＜賦形剤＞
本発明に係る賦形剤は、例えば、トレハロース、乳糖水和物、結晶セルロース、無水乳糖、Ｄ−マンニトール、及びトウモロコシデンプン等から選ばれ、好ましくはＤ−マンニトール、トレハロース及び乳糖水和物から選ばれ、より好ましくはＤ−マンニトール又は乳糖水和物である。賦形剤は製剤の全重量（製剤の剤形が錠剤である場合は、素錠の全重量）に対して好ましくは１０．０〜９７．０重量％、より好ましくは７０．０〜９２．０重量％の範囲で製剤中（製剤の剤形が錠剤である場合は、素錠中）に含有される。

＜崩壊剤＞
本発明に係る崩壊剤は、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、及び軽質無水ケイ酸等から選ばれ、好ましくはクロスカルメロースナトリウム又は軽質無水ケイ酸であり、より好ましくはクロスカルメロースナトリウムである。崩壊剤は製剤の全重量（製剤の剤形が錠剤である場合は、素錠の全重量）に対して好ましくは０．２〜２０．０重量％、より好ましくは０．５〜１２．０重量％の範囲で製剤中（製剤の剤形が錠剤である場合は、素錠中）に含有される。

＜結合剤＞
本発明に係る結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポビドン、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、及びポリエチレングリコール等を挙げる事ができ、好ましくはメチルセルロース、ヒプロメロースから選ばれ、特に好ましくはヒプロメロースである。結合剤は、顆粒１００．０重量部に対して１．０〜５０．０重量部の範囲で顆粒中に含有される。結合剤として使用可能な添加物はコーティング剤として適宜検討して使用することが可能である。

＜滑沢剤＞
本発明に係る滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム等から選ばれ、好ましくはステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムである。滑沢剤は製剤の全重量（製剤の剤形が錠剤である場合は、素錠の全重量）に対して０．１〜３．０重量％の範囲で製剤中（製剤の剤形が錠剤である場合は、素錠中）に含有されることが好ましい。

＜コーティング剤＞
本発明に係るコーティング剤は、ヒプロメロース、メチルセルロース、エチルセルロース、エチルセルロース分散液、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、ジメチルアミノメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー等から選ばれるが、好ましくはヒプロメロース又はメチルセルロースである。コーティング剤は、被覆顆粒１００．０重量部に対して３．０〜５０．０重量部、好ましくは２．０〜４０．０重量部の範囲で被覆顆粒中に含有される。またコーティング剤は、ソリフェナシンコハク酸塩１００．０重量部に対しては、８．０〜２００．０重量部、好ましくは１５．０〜１００．０重量部の範囲で製剤中（製剤の剤形が錠剤である場合は、素錠中）に含有される。コーティング剤として使用可能な添加物は結合剤として適宜検討して使用することが可能である。

＜錠剤の製造方法＞
本発明に係る錠剤は、一般的な製造方法によって作成することが可能であり、例えば以下の製造方法によって作成することが可能である。まず、流動層造粒機中に投入した医薬添加物に、原薬や添加物等を溶解・懸濁した溶液（懸濁液も含む。以下同じ。）を噴霧・乾燥して顆粒を製造する。そして、得られた顆粒を、滑沢剤、及び賦形剤等と混合して打錠機によって圧縮成形して錠剤（素錠）とする。さらに所望によって、得られた素錠にはフィルムコーティング層を施すことが可能である。
本発明の錠剤を打錠して製造する際の打圧は例えば３００ｋｇｆ以上、より好ましくは６００〜１３００ｋｇｆの範囲内の任意の数値から選ばれる。

＜顆粒＞
本発明に係る製剤は、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を得る等のために、ソリフェナシンコハク酸塩を含む顆粒を含有することが好ましく、更にソリフェナシンコハク酸塩及び抗酸化剤を含む顆粒（以下、「本発明に係る顆粒」という。）を含有することがより好ましい。本発明に係る顆粒は、より好ましくは被覆層（被覆顆粒中で核粒子を被覆する１以上の層からなる部分。）中にソリフェナシンコハク酸塩及び抗酸化剤が含まれる構成の被覆顆粒であり、更により好ましくは、例えば抗酸化剤を含む溶液を核粒子に噴霧した後にソリフェナシンコハク酸塩を含む溶液を噴霧する工程を介して製造された、核粒子を覆う抗酸化剤を含む層が非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む層で更に覆われている２層の構成の被覆顆粒である。本発明に係る顆粒を製造する上では、ソリフェナシンコハク酸塩を含む溶液は結合剤又はコーティング剤を含んだ状態で噴霧されることが好ましい。
本発明に係る顆粒の製造は、流動層造粒機又は撹拌造粒機等を用いて行うことが可能である。例えば、流動層造粒機を用いた場合は、流動している核粒子に抗酸化剤を溶解・懸濁した溶液を噴霧した後、更にコーティング剤とソリフェナシンコハク酸塩を溶解・懸濁した溶液を噴霧することによって行なうことが可能である。また例えば、撹拌造粒機を用いた場合は、撹拌状態の核粒子に、抗酸化剤を溶解・懸濁した溶液を添加した後、更に結合剤とソリフェナシンコハク酸塩を溶解・懸濁した溶液を添加し、その後に乾燥機で湿潤粒子を乾燥する方法によって行うことが可能である。前記核粒子は、例えば、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸等から選ばれ、好ましくは含水二酸化ケイ素である。本発明に係る顆粒である被覆顆粒において、ソリフェナシンコハク酸塩１００．０重量部に対して、核粒子は２０．０〜５００．０重量部、好ましくは５０．０〜２００．０重量部の範囲で含まれる。本発明に係る顆粒は、錠剤の全重量に対して３．０〜９５．０重量％、より好ましくは８．０〜４０．０重量％の範囲で素錠中に含まれる。また、本発明に係る錠剤は、本発明に係る顆粒を賦形剤と混合した上で打錠したものであることが好ましい。

以下で実施例等により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。

流動層造粒乾燥コーティング機（ＭＰ０１型／パウレック社製）に投入した含水二酸化ケイ素２００.０ｇに、トコフェロール１０.０ｇをエタノール４０ｇに溶解した溶液を噴霧・乾燥し、次いで、ソリフェナシンコハク酸塩１００．０ｇ及びヒプロメロース５０．０ｇを水１，２００ｇに溶解した水溶液にクロスカルメロースナトリウム２０．０ｇを懸濁した懸濁液を噴霧・乾燥し、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む被覆顆粒を得た。

流動層造粒乾燥コーティング機（ＭＰ０１型／パウレック社製）に投入した含水二酸化ケイ素１００．０ｇに、トコフェロール５.０ｇをエタノール２０ｇに溶解した溶液を噴霧・乾燥し、次いで、ソリフェナシンコハク酸塩１００．０ｇ及びヒプロメロース５０．０ｇを水１，２００ｇに溶解した水溶液にクロスカルメロースナトリウム２０．０ｇを懸濁した懸濁液を噴霧・乾燥し、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む被覆顆粒を得た。

流動層造粒乾燥コーティング機（ＭＰ０１型／パウレック社製）に投入した含水二酸化ケイ素１００.０ｇに、トコフェロール２０.０ｇをエタノール８０ｇに溶解した溶液を噴霧・乾燥し、次いで、ソリフェナシンコハク酸塩１００．０ｇ及びヒプロメロース５０．０ｇを水１，２００ｇに溶解した水溶液にクロスカルメロースナトリウム２０．０ｇを懸濁した懸濁液を噴霧・乾燥し、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む被覆顆粒を得た。

流動層造粒乾燥コーティング機（ＭＰ０１型／パウレック社製）に投入した含水二酸化ケイ素１００.０ｇに、トコフェロール１０.０ｇをエタノール４０ｇに溶解した溶液を噴霧・乾燥し、次いで、ソリフェナシンコハク酸塩１００．０ｇ及びヒプロメロース１００．０ｇを水１，５００ｇに溶解した水溶液にクロスカルメロースナトリウム２０．０ｇを懸濁した懸濁液を噴霧・乾燥し、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む被覆顆粒を得た。

流動層造粒乾燥コーティング機（ＭＰ０１型／パウレック社製）に投入した含水二酸化ケイ素１００.０ｇに、トコフェロール１０.０ｇをエタノール４０ｇに溶解した溶液を噴霧・乾燥し、次いで、ソリフェナシンコハク酸塩１００．０ｇ及びヒプロメロース１００．０ｇを水１，５００ｇに溶解した水溶液に軽質無水ケイ酸２０．０ｇを懸濁した懸濁液を噴霧・乾燥し、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む被覆顆粒を得た。

流動層造粒乾燥コーティング機（ＭＰ０１型／パウレック社製）に投入した含水二酸化ケイ素１００.０ｇに、トコフェロール５.０ｇをエタノール２０ｇに溶解した溶液を噴霧・乾燥し、次いで、ソリフェナシンコハク酸塩１００．０ｇ及びヒプロメロース１００．０ｇを水１，５００ｇに溶解した水溶液に軽質無水ケイ酸２０．０ｇを懸濁した懸濁液を噴霧・乾燥し、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む被覆顆粒を得た。

流動層造粒乾燥コーティング機（ＭＰ０１型／パウレック社製）に投入した含水二酸化ケイ素１００.０ｇに、トコフェロール２.０ｇをエタノール２０ｇに溶解した溶液を噴霧・乾燥し、次いで、ソリフェナシンコハク酸塩１００．０ｇ及びヒプロメロース１００．０ｇを水２，０００ｇに溶解した水溶液に軽質無水ケイ酸２０．０ｇを懸濁した懸濁液を噴霧・乾燥し、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む被覆顆粒を得た。

流動層造粒乾燥コーティング機（ＭＰ０１型／パウレック社製）に投入した含水二酸化ケイ素１００.０ｇに、トコフェロール２.０ｇをエタノール２０ｇに溶解した溶液を噴霧・乾燥し、次いで、ソリフェナシンコハク酸塩１００．０ｇ及びヒプロメロース５０．０ｇを水１，５００ｇに溶解した水溶液に軽質無水ケイ酸２０．０ｇを懸濁した懸濁液を噴霧・乾燥し、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む被覆顆粒を得た。

流動層造粒乾燥コーティング機（ＭＰ０１型／パウレック社製）に投入した含水二酸化ケイ素１００.０ｇに、トコフェロール２.０ｇをエタノール２０ｇに溶解した溶液を噴霧・乾燥し、次いで、ソリフェナシンコハク酸塩１００．０ｇ及びヒプロメロース２０．０ｇを水１，２００ｇに溶解した水溶液に軽質無水ケイ酸２０．０ｇを懸濁した懸濁液を噴霧・乾燥し、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む被覆顆粒を得た。

流動層造粒乾燥コーティング機（ＭＰ０１型／パウレック社製）に投入した含水二酸化ケイ素１００.０ｇに、トコフェロール２.０ｇをエタノール２０ｇに溶解した溶液を噴霧・乾燥し、次いで、ソリフェナシンコハク酸塩１００．０ｇ及びメチルセルロース２０．０ｇを水１，２００ｇに溶解した水溶液に軽質無水ケイ酸２０．０ｇを懸濁した懸濁液を噴霧・乾燥し、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む被覆顆粒を得た。

実施例１で得られた被覆顆粒３８．０ｇと、乳糖水和物２５９．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム３．０ｇをポリ袋で混合し、この混合物をロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ型／菊水製作所社製）を用いて打圧９００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量１５０．０ｍｇ、直径７．５ｍｍの素錠（円形錠）を得た。

実施例２で得られた被覆顆粒２７．５ｇと、乳糖水和物２６９．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム３．０ｇをポリ袋で混合し、この混合物をロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ型／菊水製作所社製）を用いて打圧９００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量１５０．０ｍｇ、直径７．５ｍｍの素錠（円形錠）を得た。

実施例５で得られた被覆顆粒３３．０ｇと、乳糖水和物２６４．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム３．０ｇをポリ袋で混合し、この混合物をロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ型／菊水製作所社製）を用いて打圧９００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量１５０．０ｍｇ、直径７．５ｍｍの素錠（円形錠）を得た。

実施例５で得られた被覆顆粒３３．０ｇと、乳糖水和物２６２．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム２．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム３．０ｇをポリ袋で混合し、この混合物をロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ型／菊水製作所社製）を用いて打圧９００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量１５０．０ｍｇ、直径７．５ｍｍの素錠（円形錠）を得た。

実施例７で得られた被覆顆粒３２．２ｇと、乳糖水和物２６１．８ｇ、クロスカルメロースナトリウム３．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム３．０ｇをポリ袋で混合し、この混合物をロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ型／菊水製作所社製）を用いて打圧９００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量１５０．０ｍｇ、直径７．５ｍｍの素錠（円形錠）を得た。

実施例７で得られた被覆顆粒３２．２ｇと、Ｄ−マンニトール２６１．８ｇ、クロスカルメロースナトリウム３．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム３．０ｇをポリ袋で混合し、この混合物をロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ型／菊水製作所社製）を用いて打圧９００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量１５０．０ｍｇ、直径７．５ｍｍの素錠（円形錠）を得た。

実施例９で得られた被覆顆粒２４．２ｇと、乳糖水和物２６９．８ｇ、クロスカルメロースナトリウム３．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム３．０ｇをポリ袋で混合し、この混合物をロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ型／菊水製作所社製）を用いて打圧９００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量１５０．０ｍｇ、直径７．５ｍｍの素錠（円形錠）を得た。

実施例９で得られた被覆顆粒２４．２ｇと、Ｄ−マンニトール２６８．８ｇ、クロスカルメロースナトリウム４．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム３．０ｇをポリ袋で混合し、この混合物をロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ型／菊水製作所社製）を用いて打圧９００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量１５０．０ｍｇ、直径７．５ｍｍの素錠（円形錠）を得た。

実施例９で得られた被覆顆粒２４．２ｇと、Ｄ−マンニトール２６８．８ｇ、クロスカルメロースナトリウム４．０ｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム３．０ｇをポリ袋で混合し、この混合物をロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ型／菊水製作所社製）を用いて打圧９００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量１５０．０ｍｇ、直径７．５ｍｍの素錠（円形錠）を得た。

実施例１０で得られた被覆顆粒２４．２ｇと、Ｄ−マンニトール２６８．８ｇ、クロスカルメロースナトリウム４．０ｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム３．０ｇをポリ袋で混合し、この混合物をロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ型／菊水製作所社製）を用いて打圧９００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量１５０．０ｍｇ、直径７．５ｍｍの素錠（円形錠）を得た。

［比較例１］
流動層造粒乾燥コーティング機（ＭＰ０１型／パウレック社製）に投入した含水二酸化ケイ素２００.０ｇに、ソリフェナシンコハク酸塩１００．０ｇ及びヒプロメロース５０．０ｇを水１，２００ｇに溶解した水溶液にクロスカルメロースナトリウム２０．０ｇを懸濁した懸濁液を噴霧・乾燥し、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む被覆顆粒を得た。

［比較例２］
比較例１で得られた被覆顆粒３７．０ｇと、乳糖水和物２６０．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム３．０ｇをポリ袋で混合し、この混合物をロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ型／菊水製作所社製）を用いて打圧９００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量１５０．０ｍｇ、直径７．５ｍｍの素錠（円形錠）を得た。

実施例１〜１０及び比較例１の処方を下記の表１に、実施例１１〜２０及び比較例２の処方を下記の表２に一覧して示す。

［試験例１］
実施例１〜１０及び比較例１の各顆粒を、製造直後及び、温度６０℃の密封条件下又は温度６０℃相対湿度７５％の開放条件下で１４日間保存した後に、ソリフェナシンコハク酸塩の主要な分解物であるＮオキサイド体の生成量を測定した。其の測定は高速液体クロマトグラフィー法（定量方法は面積百分率法を使用した。）によって行った。上記の測定結果を基に、各条件下で保存した前後のＮオキサイド体の増加量（％）を求めた結果は下記の表３に示す。

［試験例２］
実施例１１〜２０及び比較例２の各錠剤を、製造直後及び、温度６０℃の密封条件下又は温度６０℃相対湿度７５％の開放条件下で１４日間保存した後に、ソリフェナシンコハク酸塩の主要な分解物であるＮオキサイド体の生成量を測定した。其の測定は高速液体クロマトグラフィー法（定量方法は面積百分率法を使用した。）によって行った。上記の測定結果を基に、各条件下で保存した前後のＮオキサイド体の増加量（％）を求めた結果は下記の表４に示す。

［試験例３］
実施例１〜１０及び比較例１の各顆粒を、製造直後及び、温度６０℃の密封条件下又は温度６０℃相対湿度７５％の開放条件下で１４日間保存した後に、粉末Ｘ線回折測定法によって顆粒中のソリフェナシンコハク酸塩の形態を測定した。其の測定結果は図２〜４（図２：製造直後、図３：温度６０℃の密封条件下保存後、図４：温度６０℃相対湿度７５％の開放条件下保存後）に示す。図１には参考として結晶形態のソリフェナシンコハク酸塩を粉末Ｘ線回折測定法によって解析した結果を示した。

表３、４の結果より、抗酸化剤であるトコフェロールを含む実施例１〜２０の顆粒又は錠剤はいずれも、抗酸化剤を含まない比較例１の顆粒及び比較例２の錠剤に比べて、各条件下で保存後のＮオキサイド体の増加量が格段に少ないことがみられた。よって、顆粒又は錠剤中の抗酸化剤は非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩の化学的な安定性を驚くべきほどに改善することが示された。
また実施例１〜１０の顆粒においては、トコフェロールの量が低い場合（例えば実施例７〜１０）と高い場合（例えば実施例３）では各条件下で保存後のＮオキサイド体の増加量に顕著な差が見られないことから、抗酸化剤は低量であっても非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩の化学的な安定性を改善する充分な効果をもつことが示唆される。
さらに実施例１１〜２０の錠剤においては、トコフェロールの量が低い場合（例えば実施例１５〜２０）の方が高い場合（例えば実施例１１、１３、１４）に対して温度６０℃相対湿度７５％の開放条件下で保存後のＮオキサイド体の増加量が低い傾向がみられることから、少なくとも剤形が錠剤の場合には抗酸化剤は或る程度の低量である方が好ましいことが示唆される。
尚、Ｄ−マンニトールを含む場合（例えば実施例１６）の方がＤ−マンニトールを含まない場合（例えば実施例１５）に対して温度６０℃相対湿度７５％の開放条件下で保存後のＮオキサイド体の増加量が低い傾向がみられることから、高湿度の条件下においてはＤ−マンニトールを製剤中に含有することが好ましいことが示唆される。

図２〜４の結果より、各条件下で保存前後の実施例１〜１０及び比較例１の各顆粒に含まれるソリフェナシンコハク酸塩の形態はいずれも、図１の結晶形態のソリフェナシンコハク酸塩がもつ顕著な回折ピークを有しておらず、非晶質形態であることがみられた。よって、本発明に係る製剤においてソリフェナシンコハク酸塩は過酷な保存条件下であっても安定に非晶質形態を維持することが可能であることが確認された。

流動層造粒乾燥コーティング機（ＭＰ０１型／パウレック社製）に投入した含水二酸化ケイ素１００.０ｇに、ソリフェナシンコハク酸塩１００．０ｇ及びヒプロメロース２０．０ｇを水８００ｇに溶解した水溶液を噴霧・乾燥し、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む被覆顆粒を得た。
得られた被覆顆粒２．２ｇと、含水二酸化ケイ素０．５ｇ及びアスコルビン酸０．５ｇをポリ袋で混合し、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む被覆顆粒を含有する粉末状の医薬組成物を得た。

アスコルビン酸０．５ｇをＬ−アスコルビン酸ナトリウム０．５ｇに代替したこと以外は、実施例２１と同様にして、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む被覆顆粒を含有する粉末状の医薬組成物を得た。

アスコルビン酸０．５ｇをＬ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル０．５ｇに代替したこと以外は、実施例２１と同様にして、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む被覆顆粒を含有する粉末状の医薬組成物を得た。

アスコルビン酸０．５ｇをイソアスコルビン酸０．５ｇに代替したこと以外は、実施例２１と同様にして、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む被覆顆粒を含有する粉末状の医薬組成物を得た。

アスコルビン酸０．５ｇをイソアスコルビン酸ナトリウム０．５ｇに代替したこと以外は、実施例２１と同様にして、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む被覆顆粒を含有する粉末状の医薬組成物を得た。

アスコルビン酸０．５ｇをトコフェロール０．５ｇに代替したこと以外は、実施例２１と同様にして、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む被覆顆粒を含有する粉末状の医薬組成物を得た。

アスコルビン酸０．５ｇをトコフェロール酢酸エステル０．５ｇに代替したこと以外は、実施例２１と同様にして、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む被覆顆粒を含有する粉末状の医薬組成物を得た。

アスコルビン酸０．５ｇをブチルヒドロキシアニソール０．０５ｇに代替したこと以外は、実施例２１と同様にして、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む被覆顆粒を含有する粉末状の医薬組成物を得た。

[比較例３]
アスコルビン酸０．５ｇを添加しなかったこと以外は、実施例２１と同様にして、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む被覆顆粒を含有する粉末状の医薬組成物を得た。

流動層造粒乾燥コーティング機（ＭＰ０１型／パウレック社製）に投入した含水二酸化ケイ素１５０．０ｇに、トコフェロール３．０ｇをエタノール２０ｇに溶解した溶液を噴霧・乾燥し、次いで、ソリフェナシンコハク酸塩１５０．０ｇ、及びヒプロメロース３０．０ｇを水７５０ｇに溶解した水溶液に軽質無水ケイ酸３０．０ｇを懸濁した懸濁液を噴霧・乾燥し、６０メッシュの篩にて篩過（整粒）して非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む被覆顆粒αを得た。
得られた被覆顆粒α４８．４ｇと、乳糖水和物４９５．６ｇを流動層造粒機（ＭＰ０１型／パウレック社製）に投入し、これらにヒプロメロース１６．０ｇを水１８４ｇに溶解した水溶液を噴霧・乾燥し、３０メッシュの篩にて篩過（整粒）して顆粒βを得た。
得られた顆粒β４２．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム０．３ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．３ｇをポリ袋で混合し、この混合物をロータリー式打錠機（ＶＥＲＡ５型／菊水製作所社製）を用いて打圧９００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量１４２．０ｍｇ、直径７．５ｍｍの素錠（円形錠）を得た。

トコフェロール３．０ｇをエタノール２０ｇに溶解した溶液をトコフェロール１．５ｇをエタノール２０ｇに溶解した溶液に、乳糖水和物４９５．６ｇを乳糖水和物４９５．８ｇに代替したこと以外は、実施例２９と同様にして素錠（円形錠）を得た。

トコフェロール３．０ｇをエタノール２０ｇに溶解した溶液をトコフェロール０．３ｇをエタノール２０ｇに溶解した溶液に、乳糖水和物４９５．６ｇを乳糖水和物４９６．０ｇに代替したこと以外は、実施例２９と同様にして素錠（円形錠）を得た。

実施例２１〜２８及び比較例３の処方を下記の表５に、実施例２９〜３１の処方を下記の表６に一覧して示す。

［試験例４］
実施例２１〜２８及び比較例３の各医薬組成物を、製造直後及び、温度６０℃相対湿度７５％の開放条件下で４日間保存した後に、総類縁体の生成量を測定した。其の測定は高速液体クロマトグラフィー法（定量方法は面積百分率法を使用した。）によって行った。上記の測定結果を基に、各条件下で保存した前後の総類縁体の増加量（％）を求めた結果は下記の表７に示す。

［試験例５］
実施例２９〜３１の各錠剤を、製造直後及び、温度５０℃の密封条件下又は温度５０℃相対湿度７５％の開放条件下で２０日間保存した後に、ソリフェナシンコハク酸塩の主要な分解物であるＮオキサイド体の生成量を測定した。其の測定は高速液体クロマトグラフィー法（定量方法は面積百分率法を使用した。）によって行った。上記の測定結果を基に、各条件下で保存した前後のＮオキサイド体の増加量（％）を求めた結果は下記の表８に示す。

［試験例６］
実施例２９〜３１の各錠剤を、製造直後及び、温度５０℃の密封条件下又は温度５０℃相対湿度７５％の開放条件下で２０日間保存した後に、総類縁体の生成量を測定した。其の測定は高速液体クロマトグラフィー法（定量方法は面積百分率法を使用した。）によって行った。上記の測定結果を基に、各条件下で保存した前後の総類縁体の増加量（％）を求めた結果は下記の表９に示す。

表７の結果より、各種の抗酸化剤（アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール等）を含む実施例２１〜２８の医薬組成物はいずれも、抗酸化剤を含まない比較例１の医薬組成物に比べて、温度６０度相対湿度７５％の開放条件下で保存後の総類縁体の増加量が格段に少ないことがみられた。よって、抗酸化剤であるものは顆粒中の非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩の化学的な安定性を有意に改善することが確認された。
また特に、実施例２６と実施例２８における総類縁体の増加量が格段に少ないことがみられたことから、トコフェロールやブチルヒドロキシアニソールである抗酸化剤が上記の化学的な安定性を驚くべきほどに改善することが確認された。

表８、９の結果より、トコフェロールの量を極少量の範囲で用いた場合（実施例２９〜３１）においても、各条件下で保存後のＮオキサイド体並びに総類縁体の増加量は明らかに少ないことがみられた。よって、抗酸化剤を或る程度（望ましくは実施例３１と同等量）まで極少量の範囲で用いた場合でも非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩の化学的な安定性は十分に改善されることが確認された。

以上より、本発明により得られる、非晶質形態が安定に維持されたソリフェナシンコハク酸塩及び抗酸化剤を含有する顆粒剤又は錠剤は、過酷な保存条件下での非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩の化学的な安定性が驚くべきほどに改善されたものであることが示された。

本発明は、過酷な保存条件下での製剤（顆粒剤、錠剤等）中の非晶質体のソリフェナシン又は其の塩の化学的な安定性を顕著に改善する効果を有しているため、医療現場に汎用性の高い剤形で高品質な、ソリフェナシン又は其の塩を含有する製剤を提供することを可能にする。

Claims (12)

1. 剤形が顆粒剤又は錠剤である、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩、及び抗酸化剤を含有する固形製剤。
2. 製剤全重量に対して、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を１.０〜１０.０重量％含有する、請求項１に記載の固形製剤。
3. 非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩１００．０重量部に対して、抗酸化剤を０．１重量部以上含有する、請求項１又は２に記載の固形製剤。
4. 抗酸化剤が、トコフェロール、ｄ−α−トコフェロール、トコフェロール酢酸エステル、アスコルビン酸、亜硝酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、天然ビタミンＥ、没食子酸プロピル、無水クエン酸、クエン酸水和物から選ばれる、請求項１〜３のいずれかに記載の固形製剤。
5. 抗酸化剤が、トコフェロール、ｄ−α−トコフェロール、トコフェロール酢酸エステルから選ばれる、請求項１〜３のいずれかに記載の固形製剤。
6. 非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩及び抗酸化剤を含む顆粒を含有する、請求項１〜５のいずれかに記載の固形製剤。
7. 核粒子が非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩及び抗酸化剤を含む被覆層で覆われていることを特徴とする被覆顆粒を含有する、請求項１〜６のいずれかに記載の固形製剤。
8. 核粒子を覆う抗酸化剤を含む層が非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む層で更に覆われていることを特徴とする被覆顆粒を含有する、請求項１〜７のいずれかに記載の固形製剤。
9. 非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む被覆層がメチルセルロース又はヒプロメロースを含む、請求項７又は８に記載の固形製剤。
10. 核粒子が含水二酸化ケイ素である、請求項７〜９のいずれかに記載の固形製剤。
11. 剤形が錠剤であり、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を素錠の全重量に対して１．５〜５．０重量％含有する、請求項１〜１０のいずれかに記載の固形製剤。
12. Ｄ−マンニトール、トレハロース及び乳糖水和物から選ばれる賦形剤を含有する、請求項１１に記載の固形製剤。