JP2009524658A - レベチラセタム製剤、及びそれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、実質的に流動促進剤を含まないレベチラセタム組成物、実質的に流動促進剤を含まないレベチラセタム組成物を含む医薬組成物、及びかかる組成物を製造する方法を提供する。

Description

関連分野の相互参照
本願は２００６年１月２４日に出願された米国仮出願第６０／７６２，１０３号に基づく優先権の利益を主張し、当該優先権基礎出願を全体として本願明細書中に援用する。

本発明の分野
本発明は、実質的に流動促進剤を含まない安定したレベチラセタム組成物、活性成分として本発明の実質的に流動促進剤を含まないレベチラセタム組成物を含む医薬組成物及び薬剤、並びに本発明の組成物の製造方法に関する。

レベチラセタムは、抗てんかん薬であると報告されている。明らかに、レベチラセタムの唯一のエナンチオマーである、（−）−（Ｓ）−（アルファ）−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドは活性である。レベチラセタムは以下の構造式により示されると報告されている。

レベチラセタム・タブレットは、商標名ＫＥＰＰＲＡの下、商業的に入手可能であり、通常、流動促進剤としてのコロイド状二酸化ケイ素、並びにコーンスターチ、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール４０００、ポビドン、滑石、二酸化チタン、及び着色剤を含む。

流動促進剤材料は、乾燥された顆粒の流れを促進するために、粒状化及び微粒子の乾燥の後、通常、医薬組成物に添加される。それ故、流動促進剤としての使用のために、かかる材料は余分な粒状流動促進剤である。流動促進剤材料、特にコロイド状二酸化ケイ素は、通常、非常にフワフワで、大きく、しばしばふるい段階を必要とする。ふるいの間、かなりの量の浮遊微小粒子がしばしば製造される。かかる浮遊微小粒子は、安全上問題のある可能性があり、それ故、安全装置の使用、及び当該原材料を取り扱う作業員の他の安全対策を必要とする。

さらに、流動促進剤材料の粒子、例えばコロイド状二酸化ケイ素は非常に小さいので、かかる材料のサンプルの総表面積は、そのサンプル量と比較して非常に大きい。サイズが小さく、表面積の多いことは、かかる流動促進剤を含む製剤の活性成分の不安定さの原因となる可能性があると考えられている。この不安定さは、流動促進剤粒子と活性成分との直接的相互作用に起因するかもしれない、あるいは当該流動促進剤が触媒として作用し、活性成分の不安定さをもたらす相互作用を促進するのかもしれない。

それ故、作業員の危険性を低減し、医薬組成物中のレベチラセタムの安定性を改良するために、実質的に流動促進剤を含まないレベチラセタム製剤、及びかかる製剤の製造方法についての必要性がある。かかる製剤、及び方法を本発明は提供する。

本発明の概要
本発明は、好ましくは実質的に流動促進剤を含まない安定したレベチラセタム・タブレット製剤、並びに実質的に流動促進剤を含まないレベチラセタム製剤の製造方法、及び実質的に流動促進剤を含まないレベチラセタム製剤を含む医薬組成物の製造方法に関する。本発明の実質的に流動促進剤を含まないレベチラセタム製剤は、安定し容易に取り扱えるタブレットを形成させ得る。

本発明は、強い、高濃度の、実質的に促進剤を含まないレベチラセタム医薬組成物であって、好ましくは、少なくとも約６０％のレベチラセタム、より好ましくは少なくとも約７０パーセントのレベチラセタム、及び最も好ましくは約７０〜約９５％のレベチラセタムを含む上記組成物を提供する。

本発明の実質的に流動促進剤を含まないレベチラセタム組成物は、１又は複数の他の医薬として許容される賦形剤、例えば、コーンスターチ、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、スターチグリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、着色剤、それらの混合物を含み得る。

本発明の製剤中に使用される賦形剤が、もし本発明の実質的に流動促進剤を含まないレベチラセタムの顆粒と混合されたなら流動促進剤として作用し得る物質である場合、当該物質は当該組成物の顆粒中に組み入れられるか（この場合、流動促進剤として機能し得ないので、その物質は流動促進剤ではない）、あるいは、その賦形剤が流動促進剤として機能し得る量で存在しないということである。本発明の実質的に流動促進剤を含まないレベチラセタム製剤は、好ましくは、慣習的剤形（例えば、タブレット、及びカプセル）の如き医薬製剤に配合される。実質的に流動促進剤を含まないレベチラセタムの好ましい剤形はタブレットである。

タブレット中に使用するための実質的に流動促進剤を含まないレベチラセタム製剤は、タブレットにされる前に乾燥造粒又は湿式造粒され得る、あるいは当該タブレット混合物が直接的に圧縮され得る。医薬品として、利用される加工工程の型は、しばしば、薬物特性、選択された賦形剤、及び剤形（例えば粒径、混合適合、密度、及び流動性）に依存する。レベチラセタム・タブレットのために、造粒が好まれ、そして湿式造粒法が最も好まれる。本発明のタブレットは、嚥下を容易にするために、及び／又はタブレットの外観をよくするために、コートされ得る。

本明細書中に記載の通り、用語「流動促進剤」は、十分量で乾燥粒状医薬組成物に添加されると加工の間に当該顆粒の流れを促進する原材料といわれる。流動促進剤は通常、乾燥された粒状組成物に添加されるので、流動促進剤は余分な粒状材料といわれ得る。

本明細書中に使用される用語「実質的に流動促進剤を含まないレベチラセタム」は、流動促進剤として機能し得る微量の余分粒状材料を除いて他の流動促進剤を含まないレベチラセタム製剤又は組成物をいう。すなわち、流動促進剤として機能し得る余分粒状材料は、本発明の実質的に流動促進剤を含まないレベチラセタム組成物中に、粒状組成物のための促進剤として機能するだろう量で存在しない。流動促進剤は、通常、医薬組成物に添加され、非圧縮固形組成物の流動性を改良し、投薬の精度を改良する。流動促進剤の添加は、流動性を改良するために、本発明の実質的に流動促進剤を含まないレベチラセタム組成物に必要ではない。

本明細書中の用語「高用量レベチラセタム」は、好ましくは、少なくとも約２５０ｍｇ、より好ましくは少なくとも約５００ｍｇ、最も好ましくは少なくとも約７５０ｍｇのレベチラセタム剤形をいう。好ましくは、本発明の実質的に流動促進剤を含まないレベチラセタム組成物は、フィルムコートタブレットに形成され、より好ましくは、１タブレットあたり約２５０、約５００又は約７５０ｍｇのレベチラセタムを含む。

本発明に関する実質的に流動促進剤を含まないレベチラセタム・タブレットは、タブレット化の前に、乾燥粒状化又は湿潤粒状化され得るか、又は直接的にタブレットへ圧縮される。好ましくは、本発明の方法に関し、レベチラセタム、及び場合により少なくとも１つの賦形剤は、湿潤粒状化される、ここで好ましい造粒液は精製水である。次いで、当該粒状化された材料は、好ましくは乾燥、製粉され、そして場合により１又は複数の賦形剤と混合される。最も好ましくは、次いで、最終混合物がタブレットに圧縮され、そしてコートされる。場合により１又は複数のさらなる賦形剤と混合される粒状化原材料は、摂取可能なカプセル中にも入れられ得る。

活性成分であるレベチラセタムに加えて、本発明の実質的に流動促進剤を含まないレベチラセタムの医薬組成物は、１又は複数の賦形剤、若しくはアジュバントを含み得る。賦形剤の選択、及び使用される賦形剤の量は、経験、並びに本分野の標準的手順及び参考文献に基づき、製剤分野の当業者により容易に決定され得る。流動促進剤として機能し得る賦形剤、及びアジュバントは、当該賦形剤又はアジュバントが流動促進剤として機能する量で、本発明の製剤中に追加の粒状材料として存在しない。

希釈剤は、固形医薬組成物全体を増大し、患者、及び／又は介護者が当該組成物を含む医薬剤形をより容易に処理できるようにする。本発明において有用な希釈剤は、流動促進剤として機能しない本分野において知られる希釈剤を含む。流動促進剤として機能し得る希釈剤は、かかる希釈剤が流動促進剤として機能し得る量で、本発明の製剤中に余分粒状材料として存在しない。

タブレットの如き剤形に圧縮される固形医薬組成物は、圧縮後に活性成分と賦形剤を一緒に結合することを容易にする賦形剤を含み得る。有用な結合剤は、流動促進剤として機能しない本分野において知られる結合剤を含む。流動促進剤として作用し得る結合剤は、かかる結合剤が流動促進剤として作用し得る量で、本発明の製剤中に余分粒状材料として存在しない。

患者の胃の中の圧縮された固形医薬組成物の溶出速度は、当該組成物への崩壊剤の添加により増大され得る。本発明において有用な崩壊剤は、流動促進剤として機能しない本分野において知られる崩壊剤を含む。流動促進剤として機能し得る崩壊剤は、かかる崩壊剤が流動促進剤として作用し得る量で、本発明の製剤中の余分粒状材料として存在しない。

本発明の実質的に流動促進剤を含まないレベチラセタムの固形組成物は、粉末、顆粒、凝集体、及び圧縮組成物を含む。用量は、都合よく単位剤形中に存在し得、医薬分野においてよく知られたいずれかの方法により用意される。本発明の実質的に流動促進剤を含まないレベチラセタムの有用な剤形は、非制限的に、タブレット、粉末、及びカプセルの如き固体剤形を含む。

本発明の剤形は、ハードあるいはソフトいずれかの殻中にかかる組成物、好ましくは本発明の粉状又は粒状の固体組成物を含むカプセルとなり得る。当該殻は、ゼラチンから作られ得、場合により、グリセリン及びソルビトールの如き可塑剤、並びに乳白剤又は着色剤を含む。

香味添加剤、及び調味料は、その剤形を患者にとってより味のよいものにさせる。本発明の組成物中に含まれ得る薬品としての通常の香味添加剤、及び調味料は、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、及び酒石酸を含む。

タブレット成形又はカプセル充填のための組成物は、湿式造粒法により製造される。湿式造粒法において、粉末形態のいくらか又は全ての活性成分と賦形剤を混合し、次いで、粉末を顆粒に凝集させる液体、通常、水の存在下でさらに混合する。当該顆粒は、ふるいにかけられ得、及び／又は製粉され、乾燥され、そして次いで、ふるいにかけられ、及び／又は所望の粒径に製粉され得る。次いで、顆粒をタブレット成形し、あるいは滑剤の如き他の賦形剤をタブレット成形する前に添加し得る。

タブレット成形された組成物は、通常、乾式造粒により製造される。例えば、活性成分と賦形剤と混合された組成物は、小塊又はシートに圧縮され得、次いで、圧縮された顆粒に細かく砕かれる。当該圧縮された顆粒は、その後、タブレットに圧縮され得る。

乾式造粒の代替案として、混合された組成物は、直接圧縮技術を使用して、直接的に圧縮剤形に圧縮され得る。直接圧縮タブレット成形における賦形剤の適切な使用は、直接圧縮タブレット成形の分野における当業者にとって知られている。

タブレットの如き剤形が粉末化組成物の圧縮により製造されるとき、当該組成物は、ポンチやダイスによる圧縮に供される。賦形剤と活性成分のいくらかは、ポンチやダイスの表面に付着する傾向にあり、製品に穴を開けたり、他の表面に凹凸を引き起こし得る。付着を低減しダイスからの製品の放出を容易にするために滑剤が当該組成物に添加され得る。滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミチン酸ステアリン酸グリセリン（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｐａｌｍｉｔｏｓｔｅａｒａｔｅ）、水素化ヒマシ油、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、滑石、及びステアリン酸亜鉛を含む。流動促進剤として機能し得る滑剤は、当該滑剤が流動促進剤として機能し得る量で、本発明の製剤中に存在しない。

本発明のカプセル充填は、タブレット成形について記載された上記混合物、及び顆粒のいずれかを含み得る。しかしながら、それらは、最終的なタブレット成形ステップに供されない。

以下の非制限的な例は、本発明の好ましい態様の例証に過ぎず、本発明を特許請求の範囲により定義された範囲に制限することを意図しない。

実施例１
成分 （ｍｇ／タブレット）
パートＩ：
レベチラセタム ７５０．０
ポビドン ４０．０
デンプン ９０．０
デンプングリコール酸ナトリウム １１０．０
パートＩＩ：
ステアリン酸マグネシウム １０．０
パートＩＩＩ
^＊ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）０３Ｆ２３３５６ ３０．０
総量 １０３０．０
＊は、商業的に入手可能なコーティング用粉末ミックスであって、ヒプロメルロース（ＨＰＭＣ）、二酸化チタン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ３３５０）、着色剤を含む。

パートＩの成分を、造粒液として精製水を使用して粒状にした。当該粒状物を乾燥させ、製粉し、そしてパートＩＩの成分と混合した。最終混合物をタブレットに圧縮し、水中に懸濁されたパートＩＩＩ材料を使用してコートした。

実施例２
成分 （ｍｇ／タブレット）
パートＩ：
レベチラセタム ７５０．０
ポビドン ２４．０
デンプン １０２．０
クロスカルメロースナトリウム １１１．０
パートＩＩ：
クロスカルメロースナトリウム
ステアリン酸マグネシウム ９．０
パートＩＩＩ
^＊ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）０３Ｆ２３３５６ ２７．０
総量 １０２３．０
＊は、商業的に入手可能なコーティング用粉末ミックスであって、ヒプロメルロース（ＨＰＭＣ）、二酸化チタン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ３３５０）、着色剤を含む。

パートＩの成分を、造粒液として精製水を使用して粒状にした。得られた粒状物を乾燥させ、製粉し、そしてパートＩＩの成分と混合した。最終混合物をタブレットに圧縮し、水中のパートＩＩＩ材料の懸濁液を使用してコートした。

実施例１及び２に例証されるように、かかる例示的製剤は、タブレットコア中に約７５重量％の活性原材料を含む。流動特性の重要性は、このような高用量製品に対しては非常に強調され得ない。固体の流動特性は、製造過程が貯蔵容器からカプセル充填導入器又はタブレットダイスへの粉末材料の流れを必要とするので、カプセル化及びタブレット成形に影響を与える。固体の流動特性は、タブレット成形する前の粉末の均一性にも影響を与える。コロイド状二酸化ケイ素は、カプセル及びタブレット中の流動促進剤として幅広く使用され、粉末又は顆粒の流動特性を改良するが、本発明の実質的に流動促進剤を含まないレベチラセタム組成物においては必要とされない。それ故、本発明の実質的に流動促進剤を含まないレベチラセタム組成物は、コロイド状二酸化ケイ素を実質的に含まない。

好ましくは、本発明の製剤は、混合均一性分析が約５パーセント未満の関連ＲＳＤを伴った約９０〜１１０パーセントの混合物のアッセイを提供するように、良い流動特性を有する。さらに好ましくは、かかる混合物のアッセイが約２パーセント未満の関連ＲＳＤを伴った約９５〜１０５パーセントである。実施例１及び２は、表１に示されるとおり、本発明に関する実質的に流動促進剤を含まないレベチラセタム製剤が、非常に良い流動特性、当該アッセイが約９８パーセント超であり関連ＲＳＤが約１パーセント未満であるような均一な最終混合物、並びに医薬として許容可能な特性を有するタブレットコアを有することを示す。

取り扱いの難しさを避けるために、使用されるレベチラセタムは、好ましくは、ｄ（０．１）が約０．６μｍ以上（ＮＬＴ）であり、ｄ（０．５）が約１０〜約３０μｍであり、及びｄ（０．９）が約６５μｍ以下（ＮＭＴ）であるような粒径分布を有する粒子を含む。さらに、バルク密度は、０．２ｇ／ｃｍ^３以上（ＮＬＴ）であり、タップ密度は０．３５ｇ／ｃｍ^３以上（ＮＬＴ）である。上記の使用されるレベチラセタムは、約５０μｍの粒径を有していた。レベチラセタム放出速度に関して粒径の影響を最小化するために、粒状内、及び粒状外に崩壊剤を加えた。得られた溶解速度は商業的製品のものよりもいくぶん遅かったけれども、本発明の製品は、絶食と食物摂取との生物学的に同等の研究の両方において、商業的製品と生物学的に同等であることが分かっている。

それらを製造した後最初に、並びに温度４０℃温度、７５パーセントの相対湿度（ＲＨ）で３ヶ月間の加速条件下での貯蔵後に、安定性試験を実施例１及び２のサンプルに関して実施した。ＨＰＬＣ法を化学分析のために実施した。安定性試験を商業的商品についても実施した。結果を表２に示す。

本明細書中に開示された発明は上述の対象を実施するためにさらに解釈されることは明らかであるが、多くの改良や態様が当業者によって工夫され得ると理解できるだろう。それ故、本願特許請求の範囲は、かかる改良や態様を、本発明の本質及び範囲内に入るように含むことを意図する。

Claims (23)

1. 実質的にいずれの余分粒状流動促進剤も含まず、レベチラセタム及び場合により賦形剤を含む、実質的に流動促進剤を含まないレベチラセタム組成物。
2. 混合物のアッセイが５パーセント未満の関連ＲＳＤを伴って９０〜１１０パーセントであるように、混合均一性を有する、請求項１に記載の実質的に流動促進剤を含まないレベチラセタム組成物。
3. 混合物のアッセイが２パーセント未満の関連ＲＳＤを伴って９５〜１０５パーセントであるように、混合均一性を有する、請求項１に記載の実質的に流動促進剤を含まないレベチラセタム組成物。
4. 混合物のアッセイが１パーセント未満の関連ＲＳＤを伴って９８パーセント超であるように、混合均一性を有する、請求項１に記載の実質的に流動促進剤を含まないレベチラセタム組成物。
5. レベチラセタムが、前記組成物の総重量ベースで少なくとも約６０重量％の量で存在する、請求項１に記載の実質的に流動促進剤を含まないレベチラセタム組成物。
6. レベチラセタムが、前記組成物の総重量ベースで少なくとも約７０重量％の量で存在する、請求項１に記載の実質的に流動促進剤を含まないレベチラセタム組成物。
7. レベチラセタムが、前記組成物の総重量ベースで約７０〜９５重量％の量で存在する、請求項１に記載の実質的に流動促進剤を含まないレベチラセタム組成物。
8. 前記賦形剤が、コーンスターチ、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、スターチグリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、着色剤、それらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の実質的に流動促進剤を含まないレベチラセタム組成物。
9. 前記組成物中のレベチラセタムの粒子が、ｄ（０．１）が約０．６μｍ以上であり、ｄ（０．５）が約１０〜約３０μｍであり、並びにｄ（０．９）が約６５μｍ以下となるように粒径分布を有する、請求項１に記載の実質的に流動促進剤を含まないレベチラセタム組成物。
10. 実質的にいずれの余分粒状流動促進剤も含まず、レベチラセタム及び場合により賦形剤を含む、医薬組成物。
11. 請求項１０に記載の医薬組成物を含む、医薬製剤。
12. 前記製剤が、タブレット又はカプセルである、請求項１１に記載の医薬製剤。
13. 少なくとも２５０ｍｇのレベチラセタムを含む、請求項１１に記載の医薬製剤。
14. 以下のステップ：
    レベチラセタム組成物を粒状化し；
    それにより粒状レベチラセタム組成物を形成し；そして
    場合により、レベチラセタム組成物を１又は複数の賦形剤と混合する、
    を含み、ここで、得られた医薬レベチラセタム組成物は実質的にいずれの余分粒状流動促進剤を含まない、実質的に流動促進剤を含まないレベチラセタム医薬組成物を製造する方法。
15. 前記レベチラセタム組成物が、少なくとも１つの賦形剤を含む、請求項１４に記載の方法。
16. 前記粒状化ステップが、湿式造粒を含む、請求項１４に記載の方法。
17. 前記レベチラセタム組成物が、精製水の造粒液中で粒状化される、請求項１６に記載の方法。
18. 前記医薬レベチラセタム組成物をタブレットに圧縮するステップ、あるいは当該組成物をカプセルに入れるステップをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
19. 以下のステップ：
    前記粒状化組成物を、乾燥、製粉、及び場合により１又は複数の賦形剤と混合し；そして、
    前記実質的に流動促進剤を含まないレベチラセタム組成物をタブレットに圧縮する、あるいは前記実質的に流動促進剤を含まないレベチラセタム組成物をカプセルに入れる、
    をさらに含む、請求項１６に記載の方法。
20. 前記粒状化ステップが、乾燥粒状を含む、請求項１４に記載の方法。
21. 前記レベチラセタム組成物をタブレットに圧縮するステップ、あるいは当該組成物をカプセルに入れるステップをさらに含む、請求項２０に記載の方法。
22. 以下のステップ：
    前記粒状化組成物を、製粉、及び場合により１又は複数の賦形剤と混合し；そして、
    前記レベチラセタム組成物をタブレットに圧縮する、あるいは前記レベチラセタム組成物をカプセルに入れる、
    をさらに含む、請求項２０に記載の方法。
23. 前記医薬組成物中のレベチラセタムの粒子が、ｄ（０．１）が約０．６μｍ以上であり、ｄ（０．５）が約１０〜約３０μｍであり、並びにｄ（０．９）が約６５μｍ以下であるように粒径分布を有する、請求項１４に記載の方法。