CN102379857B

CN102379857B - 一种左乙拉西坦缓释药物组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN102379857B
Application number: CN 201110241832
Authority: CN
Inventors: 熊春德; 刘相男; 李凤
Original assignee: Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 2011-05-30
Filing date: 2011-08-16
Publication date: 2013-10-09
Anticipated expiration: 2031-08-16
Also published as: CN102379857A

Abstract

本发明涉及一种左乙拉西坦缓释药物组合物及其制备方法。该药物组合物片芯主要由重量百分比55～65％左乙拉西坦和重量百分比35～45％起缓释作用的非亲水性辅料组成，起缓释作用的辅料为乙基纤维素、甲基纤维素或山嵛酸甘油酯中一种、两种或三种组成的混合，该缓释药物组合物不需要功能控释包衣调节药物释放。该左乙拉西坦药物组合物释药性质稳定，具有良好的生物相容性和溶蚀性，制备工艺简单，易于重现，适合工业化生产。

Description

一种左乙拉西坦缓释药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域一种缓释药物组合物及其制备方法，特别涉及一种左乙拉西坦非亲水性骨架型缓释药物组合物及其制备方法，此药物组合物主要用于治疗癫痫症。

背景技术

缓控释制剂指有目的地控制药物释放以达到合理治疗效果的一类新型制剂，它使人体获得平稳的治疗血药浓度，使治疗剂量最佳化。它与普通口服制剂相比具有使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的不良反应；减少服药次数，提高病人的顺应性，使用方便；可减少用药的总剂量，可用比常规剂量更小的剂量达到常规剂量的疗效，且减少服药的次数等特点。

近年来，人们常采用水不溶性辅料，控制在水中溶解度较大的药物的释放速率，从而达到缓释的目的。不溶性骨架片系以不溶性或水溶性极小的高分子复合物或无毒塑料等骨架材料作为阻滞剂，通过粉末直接压片，干法制粒或湿法制粒制备而成的一类药物缓释制剂。其药物释放主要分为三步：消化液渗人骨架孔内，药物溶解和药物从骨架的沟槽中扩散出来，故孔道扩散为限速步骤，释放符合Higuchi方程。不溶性骨架材料可单用作水溶性药物骨架，也可在该制剂的处方中加入一些其他辅料以调节骨架片的释药模式，其中加入一些溶胀性辅料或生物溶蚀性骨架材料可调节缓释片中水溶性药物的释放。

GB1309692，公开了化合物乙拉西坦(α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺)并说明该化合物可以用于治疗目的，例如，用于治疗运动病、运动过度、引力亢进和癫痫。欧洲专利EP0162036对乙拉西坦的对映体进行了拆分，发现左旋对映体左乙拉西坦的抗缺氧(antihypoxia)保护作用比外消旋体大10倍，以及抗局部缺血(antiischema)保护作用(比外消旋体)大4倍。另外，CN1402637A公开了左乙拉西坦在治疗和预防两极神经细胞失调、躁狂症、偏头疼、慢性或神经性疼痛中特别有用。

1999年，UCB公司的左乙拉西坦片以商品名KEPPRA^TM在美国上市，用于成人及4岁以上儿童癫痫患者部分性发作的加用治疗；为了提高治疗效果、降低不良事件发生率并提高患者依从性，UCB公司继续开发左乙拉西坦的延长释放制剂，UCB公司500mg和750mg左乙拉西坦缓释制剂KEPPRAXR^TM分别于2008年和2009年在美国上市，用于16岁及以上癫痫部分性发作患者的辅助治疗。

专利CN101111245A公开了一种左乙拉西坦延长释放片剂，其具有包含左乙拉西坦和水分散性速率控制聚合物的核心，并且所述片剂核心任选地用包含水不分散性聚合物和/或水分散性聚合物的组合进行功能性包被，通过水分散性速率控制聚合物及聚合物包衣达到左乙拉西坦的延长释放。由于该延长释放片剂采用水分散性片芯，其在水中分散释放药物的效果较难控制，且该延长释放片剂依赖控释包衣来调节药物的释放，在制备工艺上相对复杂。

US20100159009，公开了一种左乙拉西坦的控释制剂，该制剂含有一种疏水性赋形剂或丙烯聚合物赋形剂，且该控释制剂不进行控释包衣，该缓释片主要选择蜡质材料巴西棕榈蜡和硬脂酸的组合作为控释核芯控制左乙拉西坦的控释释放。因巴西棕榈蜡和硬脂酸等蜡质辅料在制剂过程中混合均匀较困难，常会造成药物在辅料中均匀性不足，从而进一步影响药物的控释释放。

WO2010026467，公开了一种左乙拉西坦的控释片，通过至少一种疏水辅料成分一步制粒制得，压片后通过至少一种疏水性释放控制辅料包衣，其中疏水辅料主要为聚合物材料，该缓释片选择疏水性材料作为控制制剂的核芯，但需要控释包衣进一步准确的控制左乙拉西坦的控释释放。由于该控释片依赖控释包衣来控制药物的释放，在制备工艺上相对复杂。

为了提供释药稳定，工艺简单的左乙拉西坦缓控释药物制剂，该领域仍需进一步研究。

发明内容

本发明的目的在于提供一种左乙拉西坦缓释药物组合物及其制备方法，米用非亲水性材料制备骨架型缓释药物组合物，该缓释药物组合物不需要功能性控释包衣调节药物释放，制备工艺简单，所得药物组合物释药性质稳定。

本发明左乙拉西坦缓释药物组合物，其中片芯主要由左乙拉西坦和起缓释作用的辅料组成，各自重量百分比为：

左乙拉西坦：55～65％

起缓释作用的辅料：35～45％

所述的起缓释作用的辅料为非亲水性材料。

所述起缓释作用的非亲水性材料包括但不限于乙基纤维素、甲基纤维素、山嵛酸甘油酯，以及本领域一般技术人员已知的其他非亲水性材料之一或任选它们中的一种、两种或三种的混合。

所述起缓释作用的辅料优选由乙基纤维素与甲基纤维素或山嵛酸甘油酯中的一种或两种组成的组合；更具体的说所述起缓释作用的辅料为乙基纤维素和甲基纤维素和山嵛酸甘油酯，或乙基纤维素和山嵛酸甘油酯，或乙基纤维素和甲基纤维素的组合。

当所述起缓释作用的辅料为乙基纤维素和甲基纤维素和山嵛酸甘油酯的组合时，乙基纤维素使用量为片芯重量百分比的17％～28％；甲基纤维素使用量为片芯重量百分比的6％～13％；山嵛酸甘油酯使用量为片芯重量百分比的5％～15％。

当所述起缓释作用的辅料为乙基纤维素和山嵛酸甘油酯的组合时，乙基纤维素使用量为片芯重量百分比的25％～30％；山嵛酸甘油酯使用量为片芯重量百分比的9％～12％。

当所述起缓释作用的辅料为乙基纤维素和甲基纤维素的组合时，乙基纤维素使用量为片芯重量百分比的24.5％～29.5％；甲基纤维素使用量为片芯重量百分比的13％～18％。

所述片芯中还可以进一步含有占本发明左乙拉西坦缓释药物组合物片芯总重量0.5～10％的片剂常用的赋形剂，如粘合剂、润滑剂、增塑剂或其组合等，其中粘合剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮(PVP，例如PVP-K30)、乙基纤维素、甲基纤维素、淀粉浆及50～70％的乙醇溶液等以及本领域一般技术人员已知的其他粘合剂辅料；润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、滑石粉、微粉硅胶、氢化植物油等以及本领域一般技术人员已知的其他润滑剂辅料或各润滑剂的混合；增塑剂包括但不限于甘油、蓖麻油、聚乙二醇等以及本领域一般技术人员已知的其他增塑剂辅料。

所述粘合剂的使用量占本发明左乙拉西坦缓释药物组合物片芯总重量的0.5％～3.0％。

所述润滑剂的使用量占本发明左乙拉西坦缓释药物组合物片芯总重量的0.5％～2.5％。

本发明的左乙拉西坦缓释药物组合物依赖于其处方组成采用本领域常规固体制剂方法即可制备得到，所述制备方法优选但不限于以下制备方法步骤：

一种制备本发明的左乙拉西坦缓释药物组合物的方法，包括以下几个步骤：

(1)、活性成分左乙拉西坦与起缓释作用的辅料过筛，混和均匀；

(2)、经干法或湿法制粒，过筛，压片；

(3)、将片芯用非功能性包衣包被。

另一种制备本发明的左乙拉西坦缓释药物组合物的方法，包括以下几个步骤：

(2)、加入含粘合剂的溶液湿法制粒，过筛，压片；

(3)、将片芯用非功能性包衣包被。

所述含粘合剂的溶液为粘合剂分散与溶剂中形成的均匀溶液，含粘合剂的溶液的浓度优选为1％～20％(W/W，即重量百分比浓度，如浓度为1％的含粘合剂的溶液，即1g粘合剂分散于99g溶剂中形成的均匀溶液)，所述溶剂优选水、无水乙醇，含水乙醇，丙酮等，含水乙醇的浓度优选30％、50％、75％等(V/V，即体积百分比浓度，如浓度为1％的含水乙醇，即1ml乙醇溶解于100ml水中形成的溶液)。

所述左乙拉西坦缓释药物组合物，不需要功能控释包衣调节药物释放，制备的片芯可进一步用非功能性包衣遮光剂进行包被，优选在胃肠道内易于分散的水分散性包衣剂包被，所述左乙拉西坦缓释药物组合物经包衣后较包衣前增重1～5％，优选2-3％。

所述水分散性包衣剂包括但不限于欧巴代OPADRY，OPADRY的浓度优选1％～10％，优选4-6％(W/V，即重量体积百分比浓度，如浓度为1％的OPADRY水分散体，即1g OPADRY分散于100ml溶剂中形成的溶液，溶剂优选水等)。

所述左乙拉西坦缓释药物组合物，通过体外释放度测定方法测定体外释放度：在0.5、1、2、4、6、8h体外释放度分别为25％～30％，35％～40％，48％～56％，70％～80％，81％～92％，95％～105％。

体外释放度测定方法为：取本发明的左乙拉西坦缓释药物组合物(缓释片)，采用溶出度测定法(中国药典2005版二部附录XC)中第一法，以pH为6.8的磷酸盐缓冲液900ml为溶出介质，转数为100rpm，依法操作，在0.5、1、2、4、6、8h自动取样5ml，同时自动补液5ml。照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定溶出度。

色谱仪器及条件可以根据文献，肖拥军等，高效液相色谱法测定左乙拉西坦片的含量，广东药学院学报，2005，21(6)：687-688，或其他公开的HPLC测定左乙拉西坦的文献方法或相应改进方法进行测定。

本发明所述左乙拉西坦缓释药物组合物相对于现有技术具有如下的优点及有益效果：

本发明的发明人经过大量研究工作，通过调整片芯中起缓释作用的辅料的处方，得到了一种非亲水性骨架型左乙拉西坦缓释药物组合物，该缓释药物组合物不需要功能包衣调节药物释放。解决了以往左乙拉西坦缓释药物组合物的膜控-亲水性材料骨架缓控释给药体系制备工艺复杂、重现性差，药物释放较难控制的问题。

本发明优选含有乙基纤维素与甲基纤维素或山嵛酸甘油酯中的一种或两种组成的组合为本发明的起缓释作用的辅料，特别是由乙基纤维素和甲基纤维素和山嵛酸甘油酯，或乙基纤维素和山嵛酸甘油酯，或乙基纤维素和甲基纤维素的组合。起缓释作用的辅料主要为非聚合物材料，具有良好生物相容性和生物溶蚀性，克服了高分子聚合物辅料在人体内不易分解，可能造成消化道堵塞等缺点。

本发明通过大量研究对片芯中起缓释作用的辅料的组分及各组分之间的配比进行筛选，优选得到释药性质稳定、减少药物突释的由乙基纤维素和甲基纤维素和山嵛酸甘油酯，或乙基纤维素和山嵛酸甘油酯，或乙基纤维素和甲基纤维素组成的最佳组合及各组合中各辅料的最佳配比，体外释放实验表明本发明的非水溶性骨架、生物溶蚀性骨架型左乙拉西坦缓释药物组合物可以有效地控制左乙拉西坦药物的稳定释放，从而可以进一步使药物在体内能在较长时间内保持稳定而有效的血药浓度。

本发明的骨架型左乙拉西坦缓释药物组合物制备方法采用干法和湿法制粒均可实现，制备工艺简单，易于重现，对制备设备要求低，常规设备即可实现，适合工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。

实施例1：

制备方法：将左乙拉西坦与乙基纤维素、甲基纤维素、山嵛酸甘油酯过60目筛，按上述比例混合均匀，然后干法制粒，过20目筛整粒，加上述比例滑石粉混匀，压片，片芯用浓度为5％OPADRY(W/V)水分散体包衣，包衣后片剂较包衣前增重2％。

实施例2：

制备方法：将左乙拉西坦与乙基纤维素、甲基纤维素、山嵛酸甘油酯过60目筛，按上述比例混合均匀，将占上述混合物总重量1％的乙基纤维素与浓度为95％乙醇配置形成的浓度为10％(W/W)的溶液，将该溶液加入混合物中，湿法制粒，干燥，过20目筛，整粒，加入上述比例的硬脂酸镁，混匀，压片，片芯用浓度为5％OPADRY(W/V)水分散体包衣，包衣后片剂较包衣前增重2.5％。

实施例3：

制备方法：将左乙拉西坦与乙基纤维素、甲基纤维素、山嵛酸甘油酯过60目筛，按上述比例混合均匀，将占上述混合物总重量0.5％的PVP-K30与无水乙醇配置成浓度为15％(W/W)的溶液，将该溶液加入混合物中，然后湿法制粒，干燥，过20目筛，加入占上述干燥颗粒总重量1％的山嵛酸甘油酯和上述比例的硬脂酸镁，混匀，压片，片芯用浓度为6％OPADRY(W/V)水分散体包衣，包衣后片剂较包衣前增重2％。

实施例4：

制备方法：将左乙拉西坦与乙基纤维素、山嵛酸甘油酯、甲基纤维素过60目筛，按上述比例混匀，将占上述混合物总重量比例为2％的甲基纤维素与水配置成浓度为1％(W/W)的溶液，将该溶液加入混合物中，然后湿法制粒，干燥，过20目筛整粒，加入上述比例的硬脂酸镁混匀，压片，片芯用浓度为4％(W/V)OPADRY水分散体包衣，包衣后片剂较包衣前增重3％。

实施例5：

制备方法：将左乙拉西坦与乙基纤维素、甲基纤维素、山嵛酸甘油酯分别过60目筛，按上述比例混匀，然后干法制粒，过20目筛整粒，加入上述比例的硬脂酸镁混匀，压片，片芯用浓度为5％(W/V)OPADRY水分散体包衣，包衣后片剂较包衣前增重2％。

实施例6：

制备方法：将左乙拉西坦与乙基纤维素、甲基纤维素过60目筛，按上述比例混合均匀，然后干法制粒，过20目筛整粒，加入上述比例的硬脂酸镁和山嵛酸甘油酯混匀，压片，片芯用浓度为5％(W/V)OPADRY水分散体包衣，包衣后片剂较包衣前增重3％。

实施例7：

制备方法：将左乙拉西坦与乙基纤维素、甲基纤维素过60目筛，按上述比例混和均匀，将占上述混合物总重量2％的甲基纤维素与水配置成浓度为5％(W/W)的溶液，将该溶液加入混合物中，然后湿法制粒，干燥，过20目筛整粒，加入上述比例的硬脂酸镁和山嵛酸甘油酯，混匀，压片，片芯用浓度为5％(W/V)OPADRY水分散体包衣，包衣后片剂较包衣前增重3％。

实施例8：

制备方法：将左乙拉西坦与乙基纤维素、山嵛酸甘油酯过60目筛，按上述比例混合均匀，将上述比例的PVP-K30与无水乙醇配置成浓度为20％(W/W)的溶液，将该溶液加入混合物中，然后湿法制粒，干燥，过20目筛整粒，加入上述比例的硬脂酸镁，混匀，压片，片芯用浓度为4％(W/V)OPADRY水分散体包衣，包衣后片剂较包衣前增重2％。

实施例9：

制备方法：将左乙拉西坦与乙基纤维素、山嵛酸甘油酯过60目筛，按上述比例混合均匀，然后干法制粒，过20目筛整粒，加入上述比例的硬脂酸镁混匀，压片，片芯用浓度为5％(W/V)OPADRY水分散体包衣，包衣后片剂较包衣前增重2.5％。

实施例10：对实施例1～9处方比例及制备方法制得的左乙拉西坦缓释片进行体外释放度测定。

体外释放度测定方法：取左乙拉西坦缓释片，采用溶出度测定法(中国药典2005版二部附录XC)中第一法，pH为6.8的磷酸盐缓冲液900ml为溶出介质，转数为100rpm，依法操作，在0.5、1、2、4、6、8h自动取样5ml，同时自动补液5ml。照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定溶出度。

实施例1～9处方比例及制备方法制得的左乙拉西坦缓释片在0.5、1、2、4、6、8h药物释放度结果(％)如下：

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种左乙拉西坦缓释药物组合物，片芯由重量百分比55～65%的左乙拉西坦和重量百分比35～45%的起缓释作用的辅料、润滑剂组成，其特征在于：所述的起缓释作用的材料为乙基纤维素和甲基纤维素和山嵛酸甘油酯的组合，乙基纤维素使用量为片芯重量百分比的17%～28%；甲基纤维素使用量为片芯重量百分比的6%～13%；山嵛酸甘油酯使用量为片芯重量百分比的5%～15%，润滑剂占片芯总重量的0.5～2.5%，润滑剂选自硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、滑石粉、微粉硅胶、氢化植物油或其混合，该药物组合物不需要进行功能性控释包衣。

2.一种左乙拉西坦缓释药物组合物，片芯由重量百分比55～65%的左乙拉西坦和重量百分比35～45%的起缓释作用的辅料、润滑剂组成，其特征在于：所述的起缓释作用的材料为乙基纤维素和山嵛酸甘油酯的组合，乙基纤维素使用量为片芯重量百分比的25%～30%；山嵛酸甘油酯使用量为片芯重量百分比为9%～12%，润滑剂占片芯总重量的0.5～2.5%，润滑剂选自硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、滑石粉、微粉硅胶、氢化植物油或其混合，该药物组合物不需要进行功能性控释包衣。

3.一种左乙拉西坦缓释药物组合物，片芯由重量百分比55～65%的左乙拉西坦和重量百分比35～45%的起缓释作用的辅料、润滑剂组成，其特征在于：所述的起缓释作用的材料为乙基纤维素和甲基纤维素的组合，乙基纤维素使用量为片芯重量百分比的24.5%～29.5%；甲基纤维素使用量为片芯重量百分比13%～18%，润滑剂占片芯总重量的0.5～2.5%，润滑剂选自硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、滑石粉、微粉硅胶、氢化植物油或其混合，该药物组合物不需要进行功能性控释包衣。

4.一种制备如权利要求1、2或3任一权利要求所述的左乙拉西坦缓释药物组合物的方法，其特征在于，所述方法包含以下步骤：

⑴、活性成分左乙拉西坦与起缓释作用的辅料过筛，混和均匀；

⑵、经干法或湿法制粒，过筛，压片；

⑶、将片芯用非功能性包衣包被。