CN102068414A

CN102068414A - 左乙拉西坦缓释片及其制备方法

Info

Publication number: CN102068414A
Application number: CN2009101546500A
Authority: CN
Inventors: 尹莉; 吴菁
Original assignee: HUZHOU LAISE BIOLOGICAL GENE ENGINEERING Co Ltd
Current assignee: HUZHOU LAISE BIOLOGICAL GENE ENGINEERING Co Ltd
Priority date: 2009-11-23
Filing date: 2009-11-23
Publication date: 2011-05-25

Abstract

本发明公开了左乙拉西坦缓释片及其制备方法。它包括左乙拉西坦、填充剂、缓释剂、粘合剂和润滑剂组成，左乙拉西坦与填充剂、缓释剂、粘合剂及润滑剂的重量比为100∶30∶(3～60)∶(30～70)∶1。制备工艺采用湿法制粒，颗粒烘干、整粒后，加入适量润滑剂混匀、压片即得。本发明所制备的缓释制剂与普通制剂相比较，具有血药浓度波动范围小、降低了毒副作用、一天服用一次、提高了患者的顺从性等优点。本发明缓释制剂将在临床上应用于癫痫患者部分性发作的加用治疗。

Description

左乙拉西坦缓释片及其制备方法

技术领域

本发明是关于左乙拉西坦缓释片的制备方法，属医药技术领域。

背景技术

左乙拉西坦为吡咯烷酮类抗癫痫新药，可有效控制癫痫发作，具有治疗指数高、安全性好、副作用轻微等特点，是目前报道的唯一具有预防作用的广谱抗癫痫药物。左乙拉西坦具有确切的抗癫痫疗效和很好的耐受性，可用于治疗癫痫、神经痛和其他神经系统疾病。左乙拉西坦作为添加治疗对于儿童各型癫均有疗效，尤其对于复杂局限性发作、肌阵挛发作等具有较好治疗效果，且不良反应轻。左乙拉西坦治疗成人耐药性癫痫部分性发作有效，且不良反应轻，对耐药性癫痫病人是一种有益的选择。左乙拉西坦治疗儿童癫痫有效，单药治疗疗效高于添加治疗，患儿对其有较好的耐受性。

本品的特点有：治疗指数高；为广谱治疗药物；与其它抗癫痫药物配伍使用，不发生相互作用；具有抗致癫痫与抗癫痫两种性能，可预防癫痫的发生(目前市售的抗癫痫药中没有一种能预防癫痫的发生)；安全指数高，是安全系数最高的抗癫痫药物；药代动力学各项指数优良。

无发作是抗癫痫药物治疗的主要目标，实现无发作能降低癫痫患者死亡率，提高就业率，改善生活质量。癫痫治疗的目标是在实现完全无发作的同时降低药物副作用，保持正常生活质量。近年来抗癫痫药疗效增加，但仍有20％～30％的患者发作难以控制或出现明显不良反应。癫痫治疗要持续数年，故应选择耐受性最好、对生活质量负面影响最小的药物。研究证实，左乙拉西坦安全性好，不良反应少，多为轻中度，主要发生在治疗前4周内，导致减量或撤药的绝对比例很低。长期治疗无肝、肾、血液及生化异常，不会产生耐药性，对认知功能无不良影响。3年治疗保留率高达58％。在儿童中，左乙拉西坦的安全性与安慰剂相似。未充分控制的部分性癫痫患儿(4～16岁)使用左乙拉西坦作为辅助治疗，耐受性良好。

左乙拉西坦具有全新作用机制，其结合位点是突触囊泡蛋白SV2A。药代动力学接近理想，口服吸收迅速，不受食物影响，生物利用度接近100％，蛋白结合率＜10％，没有药物间相互作用，动力学特点呈线性。此外，该药起效迅速，起始剂量即为有效剂量(1000mg/d)，不经肝脏P450酶代谢(清除途径主要为肾脏)。

在中国，目前左乙拉西坦的适应证是作为成人及4岁以上儿童癫痫患者部分性发作的加用治疗。推荐起始剂量为1000mg/d，分两次服用。每2～4周可增量1000mg/d(根据临床反应)直到最大推荐剂量(3000mg/d)，可以伴或不伴食物口服给药。

与其他抗癫痫药物相比，本品具有独特的抗癫痫机制、较好的药代动力学特点且高效、安全。作为一种创新型高效抗癫痫药物，本品具有广阔的临床应用前景，国际市场需求巨大，市场前景非常好。

发明内容

本发明的目的是提供一种给药方便、作用持久、疗效稳定、毒副作用小的左乙拉西坦缓释片及其制备方法。该药缓慢释放维持较为平稳的血药浓度和更长的作用时间。

本发明的重量组成包括：

左乙拉西坦 100份

缓释剂 3份～60份

粘合剂 30份～70份

填充剂 30份

润滑剂 1份

上述的缓释剂是指羟丙甲基纤维素(HPMC)-4M、HPMC-15M、HPMC-100M、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、乙基纤维素(EC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素(HEC)、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯(Compritol 888ATO)、硬脂酸、硬脂酸镁、单硬脂酸、甘油酯、巴西棕榈蜡、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯醇(PVA)、甲壳素、壳聚糖之一或它们的任选两个或两个以上。

所述的粘合剂是指浓度为1％～30％的PVP 90％～95％乙醇溶液、PVP无水乙醇溶液、PVP水溶液、EC无水乙醇溶液、EC 95％乙醇溶液、EC丙酮溶液、HPMC水溶液之一或它们的任选两个或两个以上。

所述的润滑剂是山榆酸甘油酯(Compritol 888ATO)、硬脂酸镁。

本发明的制备工艺是将处方量的左乙拉西坦和填充剂、缓释剂混合均匀，加入粘合剂，制粒，40-80℃下干燥，整粒，在干燥颗粒中加入处方量的润滑剂，混匀，压片即可。

本发明左乙拉西坦缓释片每日服用两次，每次一片，与左乙拉西坦片剂相比，药物可在8小时内从制剂中均匀、缓慢释放，从而维持较为平稳的血药浓度和更长的作用时间，具有服用方便、副反应小的优点，开发前景良好。

附图说明

图1：处方A的体外累积释放曲线；图2：处方B的体外累积释放曲线；图3：处方C的体外累积释放曲线。

具体实施方式

下面列举具体实施例中的几个代表，说明本方法的具体实施方式。

处方A：

左乙拉西坦 300g

HPMC-4M 15g

乳糖 90g

10％PVP 95％乙醇溶液 120g

山榆酸甘油酯 3g

制备工艺：左乙拉西坦、HPMC-4M过80目筛，称取处方量的左乙拉西坦和HPMC-4M及乳糖，混和均匀，加入10％PVP 95％乙醇溶液适量，制粒，60℃干燥，20目筛整干制粒，干颗粒中加处方量的山榆酸甘油酯，混匀，压片即得。

处方B：

左乙拉西坦 300g

HPMC-4M 120g

乳糖 90g

8％PVP 95％乙醇溶液 100g

山榆酸甘油酯 3g

制备工艺同处方A。

处方C：

左乙拉西坦 300g

乙基纤维素 15g

乳糖 90g

10％PVP 95％乙醇溶液 100g

山榆酸甘油酯 3g

制备工艺同处方A。

通过对以上三种处方的体外释放度研究，其累积释放曲线如附图所示，药物释放平稳，避免了普通片剂的波谷现象。本发明的优点为药物释放平稳且持续，减轻了药物的不良反应，减少了给药次数，服用方便，提高了患者的顺应性，适应临床用药的需求。

Claims

1.一种左乙拉西坦缓释片，其特征在于片剂是由左乙拉西坦和起缓释作用的辅料组成，各部分重量组成包括：

左乙拉西坦 100份

缓释剂 3份～60份

粘合剂 30份～70份

填充剂 30份

润滑剂 1份。

2.根据权利要求1所述的左乙拉西坦缓释片，其特征在于：所起缓释作用的辅料，稀释剂是指羟丙甲基纤维素(HPMC)-4M、HPMC-15M、HPMC-100M、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、乙基纤维素(EC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素(HEC)、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯(Compritol 888ATO)、硬脂酸、硬脂酸镁、单硬脂酸、甘油酯、巴西棕榈蜡、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯醇(PVA)、甲壳素、壳聚糖之一或它们的任选两个或两个以上。

3.根据权利要求1所述的左乙拉西坦缓释片，其特征在于：所起缓释作用的辅料，粘合剂是指浓度为1％～30％的PVP 90％～95％乙醇溶液、PVP无水乙醇溶液、PVP水溶液、EC无水乙醇溶液、EC95％乙醇溶液、EC丙酮溶液、HPMC水溶液之一或它们的任选两个或两个以上。

4.根据权利要求1所述的左乙拉西坦缓释片，其特征在于：所起缓释作用的辅料，所述的润滑剂是山榆酸甘油酯(Compritol 888ATO)、硬脂酸镁。

5.根据权利要求1所述的左乙拉西坦缓释片，其特征在于：

制备工艺：左乙拉西坦、缓释剂过80目筛，称取处方量的左乙拉西坦和缓释剂及填充剂，混和均匀，加入粘合剂适量，制粒，60～80℃干燥，20目筛整干制粒，干颗粒中加处方量的润滑剂，混匀，压片即得。