CN102614141A

CN102614141A - 一种盐酸维拉帕米迟释片剂及其制备方法

Info

Publication number: CN102614141A
Application number: CN2011104106425A
Authority: CN
Inventors: 邬林祥; 王玉文; 常绍琴; 古福根; 温爱平
Original assignee: INNER MONGOLIA YUANHE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: INNER MONGOLIA YUANHE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2011-12-02
Filing date: 2011-12-02
Publication date: 2012-08-01

Abstract

本发明提供了一种盐酸维拉帕米迟释片剂的制备方法，包括步骤：(1)含药物盐酸维拉帕米的片芯的制备；(2)包衣颗粒的制备；(3)压制包衣。本发明还提供了一种由上述方法制得的可根据高血压病人血压昼夜节律变化的规律，服用后在体内延迟适当时间后，再快速释放活性药物的盐酸维拉帕米迟释片剂。本发明的盐酸维拉帕米迟释片，处方组成与工艺简单，操作步骤少，生产周期短，设备要求低，重现性良好，成本低廉，因而非常有利于实现工业化规模生产。

Description

一种盐酸维拉帕米迟释片剂及其制备方法

技术领域：

本发明属于药物制剂领域，涉及盐酸维拉帕米的药物组合物，具体讲涉及一种盐酸维拉帕米的延迟释放制剂及其制备方法。

技术背景：

盐酸维拉帕米，别名异搏定，戊脉安，英文名：Verapamil hydrochloride，化学名：α-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]甲氨基]丙基]-3，4-二甲氧基-α-异丙基苯乙腈盐酸盐，结构式如下：

分子式：C₂₇H₃₈N₂O₄ HCl，分子量：491.07

本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末，无臭、味苦，在水、甲醇或氯仿中易溶，在乙醚或苯中不溶。盐酸维拉帕米为钙通道阻滞剂，临床上可用于治疗原发性高血压、变异型心绞痛、不稳定型心绞痛以及心律失常等。目前，盐酸维拉帕米已上市剂型有普通片剂、胶囊剂、注射液、缓释片、缓释胶囊等。因盐酸维拉帕米的血浆半衰期较短，为了维持疗效，其普通片剂与胶囊剂，一日需要多次服药，造成患者使用不便，而且血药浓度波动大，不良反应较多；而对于盐酸维拉帕米的缓释制剂，尽管其具有血药浓度比较平稳、作用持久以及使用方便等优点，但其起效缓慢，常会导致夜间低血压的出现；此外，缓释制剂长时间高血药浓度的存在，也会引起体内受体敏感性以及药物疗效的下降。因此，缓释制剂也不是盐酸维拉帕米的理想剂型。

时间生物学及时间药理学研究表明，人体的许多生理功能和生理、生化指标如血压、心率、胃酸以及某些激素的分泌等呈昼夜节律性变化，从而导致一些疾病的发生发作也存在明显的周期性节律变化。如高血压患者的血压在清晨及白天较高，晚上降低，凌晨又快速升高，故一些心血管意外事件如心肌梗死、心源性猝死、脑卒中等多发于清晨4:00～6:00时这个时间段。因此，针对这些疾病发生的周期性节律，采用时间治疗法可使药物的疗效最大化，不良反应最小化。临床实践证实，高血压病人的最佳给药时间为清晨3:00左右。由于夜间服药不便，而在入睡前用药比较方便，因而非常有必要制备一种盐酸维拉帕米延迟释放药物制剂，在晚上临睡前服用，而在次日凌晨释放一个剂量的药物，实现最佳治疗。这十分符合高血压病节律性变化的需要。

专利申请(CN101422453A)公开了盐酸维拉帕米延迟释放包衣微丸胶囊剂，该胶囊中的每一微丸均由含药丸芯、溶胀层、控释层等组成，生产中首先需要制备含药丸芯，然后再对含药丸芯依次包制溶胀层、控释层等。专利申请(CN1265785C)公开了同时具有延释以及缓释作用的盐酸维拉帕米包衣微丸胶囊剂，其中微丸由空白丸芯、药物层、溶胀层、控释层等组成，制备中需要对空白丸芯逐层包衣。上述两种专利制剂的包衣过程，均需要特殊的包衣设备、精确的工艺控制，而且操作步骤多、生产周期长、重现性差、成本较高，因而不利于实现工业化生产。

发明内容：

本发明的一个目的是提供一种盐酸维拉帕米迟释片剂的制备方法，其包括以下步骤：

(1)含药物盐酸维拉帕米的片芯的制备：将盐酸维拉帕米与药用辅料混匀后，加粘合剂制成软材，过筛制粒，干燥，加润滑剂，混匀，压片，得片芯，备用；

(2)包衣颗粒的制备：将控释材料或与致孔剂混匀后，经加热熔融、冷却、粉碎、过筛制粒，或加入粘合剂制成软材后，再过筛制粒，最后加润滑剂，混匀；

(3)压制包衣：采用包芯压片机，将半量的外层包衣颗粒置于压片机模孔中，轻压，然后将片芯置于颗粒中央，再将剩余半量外层颗粒加入冲模中，调整压片力，压片。

其中片芯占片重的20～75％，包衣层占片重的25～80％。

所述包衣层由控释材料、润滑剂或与粘合剂、致孔剂组成，控释材料为包衣层重量的80-90％，粘合剂为包衣层重量的0-3％，润滑剂为包衣层重量0.5-2.5％，致孔剂为包衣层重量的0-15％。

所述控释材料包括，但不限于十八醇、卡波姆、HPMC E5，HPMC E6、HPMC E15，HPMC E50、HPMC K4M、HPMC F50、HPMC E4M、HPMC K15M、巴西棕榈蜡、蜂蜡、EC、氢化蓖麻油、丙烯酸树脂的一种或几种；粘合剂包括，但不限于水、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、淀粉浆、不同浓度乙醇、低黏度HPMC的一种或几种；润滑剂包括，但不限于硬脂酸、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、十二烷基硫酸钠的一种或几种；致孔剂包括，但不限于PEG4000、PEG6000、蔗糖、葡萄糖、氯化钠、乳糖、甘露醇的一种或几种。

所述片芯由盐酸维拉帕米及药用辅料组成，盐酸维拉帕米用量为片芯重量的45-70％，药用辅料为片芯重量的30-55％，；

所述药用辅料包括，但不限于填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂的一种或几种。填充剂包括，但不限于乳糖、MCC、甘露醇、预胶化淀粉、糊精的一种或几种，其优选的用量为片芯重量的10-35％；崩解剂包括，但不限于交联羧甲基纤维素钠、低取羟丙基纤维素(L-HPC)、羟乙基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)、海藻酸钠的一种或几种，其优选的用量为片芯重量的5-15％；粘合剂包括，但不限于水、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、淀粉浆、不同浓度乙醇、低黏度HPMC的一种或几种，其优选的用量为片芯重量的1-5％；润滑剂包括，但不限于硬脂酸、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、十二烷基硫酸钠的一种或几种，其优选的用量为片芯重量的0.5-3％。

本发明的另一个目的在于提供一种由上述方法制得的可根据高血压病人血压昼夜节律变化的规律，服用后在体内延迟适当时间后，再快速释放活性药物的盐酸维拉帕米迟释片剂。

本发明中的盐酸维拉帕米迟释片剂具有独特的制备工艺和技术特点。其特点：主要通过选择崩解剂的种类和用量来调节片芯的崩解以及药物释放的速度，通过调节外衣层的厚度和组成来控制制剂的延迟释放时间。其中，片芯主要由药物和崩解剂组成，外衣层由低水渗透型、水不溶性、溶蚀性、亲水凝胶型等控释材料或加少量致孔剂组成。制剂服用后，在人体内随着体液的逐渐渗入，崩解剂吸水膨胀，将包衣层胀破，将药物迅速释放；或者包衣层逐渐吸水膨胀、溶蚀而脱落，片芯得以与水接触，吸水后崩解、将药物迅速释出，实现定时给药。

本发明中的盐酸维拉帕米迟释片剂可提供4-6h的时滞，然后快速释出药物。病人在睡前(20:00-22:00时)服用，入睡后血压和心率逐渐转入生理低谷，此时制剂中药物并不释放，因而可完全避免盐酸维拉帕米普通制剂或缓释制剂常会引起的低血压以及缺血性中风等不良反应。在经历预定的时滞后，迟释片在凌晨2:00-3:00时开始释放药物，在大约4:00时血药浓度达峰值，而此时正逢病人的血压和心率开始迅速升高，因此，可成功地防止严重心血管意外事件的发生，达到疗效的最佳化，而且极大方便了病人用药，提高了用药的顺应性。此外，与盐酸维拉帕米延迟释放包衣微丸胶囊剂相比，本发明的盐酸维拉帕米迟释片，处方组成与工艺简单，操作步骤少，生产周期短，设备要求低，重现性良好，成本低廉，因而非常有利于实现工业化规模生产。

图1为盐酸维拉帕米迟释片累积释放曲线图。

图2为盐酸维拉帕米迟释片累积释放曲线图。

图3为盐酸维拉帕米迟释片累积释放曲线图。

图4为盐酸维拉帕米迟释片累积释放曲线图。

具体实施方式

实施例1

处方：

制备方法：

(1)片芯的制备：称取处方量盐酸维拉帕米与羧甲基淀粉钠，混匀，用5％的PVP乙醇溶液作粘合剂制成软材，过20目筛制粒，于40～50℃下干燥2h，过18目筛整粒，加1％的硬脂酸镁，混匀，于浅凹冲模中压片，得片芯。

(2)包衣颗粒的制备：称取处方量HPMC E15，加入5％的PVP醇溶液作为粘合剂，制成软材，过40目筛制粒，50℃下干燥2h，过相同目数筛整粒，加入1％硬脂酸镁，混匀，备用。

(3)压制包衣：采用包芯压片机，将半量的包衣颗粒置于压片机模孔中，然后将步骤(1)得片芯置于颗粒中央，再将剩余半量包衣颗粒加入模孔中，压片，即得盐酸维拉帕米迟释片。

试验方法及结果：

按照中国药典2010版二部附录规定的释放度测定方法第一法(转蓝法)进行。取6片盐酸维拉帕米迟释片置于溶出杯中，释放介质为900ml蒸馏水，水浴温度为(37±0.5)℃，转速为100转/分钟，在规定的时间点取样，样品以0.45微米的微孔滤膜过滤，同时补加相同体积的蒸馏水。取滤液，以紫外分光光度法上测定药物的浓度并计算累积溶出百分率(％)。

释放度(％)测定结果见下表及图1

时间(h)	3	4	4.5	5	6
						释放度(％)	0	7.5	83.0	95.3	101.5

实施例2

处方：

制备方法：

(1)片芯的制备：称取处方量盐酸维拉帕米、交联羧甲基纤维素钠等辅料，混匀，用10％淀粉浆作粘合剂制成软材，过20目筛制粒，于50℃下干燥2h，过18目筛整粒，加硬脂酸镁、滑石粉，混匀，于浅凹冲模中压片，得片芯。

(2)包衣颗粒的制备：称取处方量乙基纤维素、PEG4000，加入5％的HPMC醇溶液作为粘合剂，制成软材，过20目筛制粒，50℃下干燥1h，过相同目数筛整粒，加入1％十二烷基硫酸钠，混匀，备用。

(3)压制包衣：采用包芯压片机，将半量的包衣颗粒置于压片机模孔中，然后将步骤(1)得片芯置于颗粒中央，再将剩余半量包衣颗粒加入模孔中，调整压片力，压片，即得盐酸维拉帕米迟释片。

试验结果：

释放度测定方法：

释放度(％)测定结果见下表及图2

实施例3

处方：

制备方法：

(1)片芯的制备：称取处方量盐酸维拉帕米、PVPP、MCC，混匀，用50％的乙醇溶液作粘合剂制成软材，过20目筛制粒，于40～50℃下干燥2h，过20目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，于浅凹冲模中压片，得片芯。

(2)包衣颗粒的制备：称取处方量十八醇、氢化蓖麻油、甘露醇混匀，加热熔融后置室温冷却固化，研磨粉碎，过40目筛，加硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠混匀，备用。

试验结果：

释放度(％)测定结果见下表及图3

实施例4：

制备方法：

(1)片芯的制备：称取处方量盐酸维拉帕米、甘露醇、L-HPC等辅料，混匀，用10％PVP为粘合剂制成软材，过20目筛制粒，于40～50℃下干燥2h，过18目筛整粒，加硬脂酸镁，混匀，于浅凹冲模中压片，得片芯。

(2)包衣颗粒的制备：称取处方量HPMC E50，加入80％乙醇溶液作为粘合剂，制成软材，过20目筛制粒，50℃下干燥1h，过相同目数筛整粒，加入1％硬脂酸混匀，备用。

(3)压制包衣：采用包芯压片机，将半量的包衣颗粒置于压片机模孔中，然后将步骤(1)得片芯置于颗粒中央，再将剩余半量包衣颗粒加入模空中，压片，即得盐酸维拉帕米迟释片。

试验结果：

释放度(％)测定结果见下表及图4

Claims

1.一种盐酸维拉帕米迟释片剂的制备方法，包括以下步骤：

2.根据权利要求1的盐酸维拉帕米迟释片剂的制备方法，其中片芯占片重的20～75％，包衣层占片重的25～80％。

3.根据权利要求2的盐酸维拉帕米迟释片剂的制备方法，其中盐酸维拉帕米用量为片芯重量的45-70％，药用辅料为片芯重量的30-55％。

4.根据权利要求3的盐酸维拉帕米迟释片剂的制备方法，其中所述药用辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂，填充剂用量为片芯重量的10-35％；崩解剂用量为片芯重量的5-15％；粘合剂用量为片芯重量的1-5％；润滑剂用量为片芯重量的0.5-3％。

5.根据权利要求4的盐酸维拉帕米迟释片剂的制备方法，其中片芯所用的填充剂包括乳糖、MCC、甘露醇、预胶化淀粉、糊精的一种或几种；崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、低取羟丙基纤维素、羟乙基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、海藻酸钠的一种或几种；粘合剂包括水、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、不同浓度乙醇、低黏度HPMC的一种或几种；润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、十二烷基硫酸钠的一种或几种。

6.根据权利要求2-5任一盐酸维拉帕米迟释片剂的制备方法，其中控释材料为包衣层重量的80-90％，粘合剂为包衣层重量的0-3％，润滑剂为包衣层重量0.52.5％，致孔剂为包衣层重量的0-15％。

7.根据权利要求6的盐酸维拉帕米迟释片剂的制备方法，其中所述包衣层所用的控释材料包括十八醇、卡波姆、HPMC E5、HPMC E6、HPMC E15、HPMC E50、HPMC K4M、HPMC F50、HPMC E4M、HPMC K15M、巴西棕榈蜡、蜂蜡、EC、氢化蓖麻油、丙烯酸树脂的一种或几种；粘合剂包括水、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、不同浓度乙醇、低黏度HPMC的一种或多种；润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、十二烷基硫酸钠的一种或几种；致孔剂包括PEG4000、PEG6000、蔗糖、葡萄糖、氯化钠、乳糖、甘露醇的一种或几种组成。

8.根据权利要求1-7任一

方法制备的盐酸维拉帕米迟释片剂。