CN101732269A - 一种含有单硝酸异山梨酯的分散片 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种单硝酸异山梨酯的分散片，属于医药领域。本发明的分散片处方由100份的单硝酸异山梨酯、350～500份的填充剂、150～300份的崩解剂、200～300份的粘合剂和1.5～3.5份润滑剂组成，其中所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖和淀粉中的一种或多种，所述的粘合剂选自聚维酮K30溶液或乙醇溶液，所述的润滑剂选自硬脂酸镁和滑石粉的一种或多种。本发明的分散片成本低，崩解速度快，吸收快，缩短了药物的达峰时间，提高了药物的生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及一种分散片，特别涉及一种治疗冠心病和心绞痛的单硝酸异山梨酯分散片，属于医药领域。
背景技术
单硝酸异山梨酯是二硝酸异山梨酯的主要生物活性代谢物，它是一种长效地治疗冠心病和心绞痛的硝酸酯类药物，六十年代发现于硝酸异山梨酯的体内代谢物中。八十年代由德国Boehringer Mannheim Gmb.h首先推入市场，其后在欧美十多个国家先后上市，并广泛用于临床。我国于1988年进口该药，受到广大患者的普遍欢迎。其主要作用机理为扩张静脉容量血管和外周阻力血管，使心脏前后负荷下降，而减少心肌耗氧量。该药不但具有吸收迅速、完全、无首过效应、生物利用度高、作用持续时间长、临床疗效高等特点，还具有个体差异小，毒性低等突出优点，可防止和减少患者产生耐药性，是目前防治心绞痛最好的药物之一，也是治疗心绞痛、心肌梗塞的新一代血管扩张药物。
单硝酸异山梨酯最低有效浓度为100μg.L-1，静滴注射剂需要1～1.5h才能达到有效血药浓度，而口服片剂仅需5～10min，并且口服单硝酸异山梨酯在胃肠道完全吸收，无肝脏首过效应，生物利用度近100％，血清浓度达峰时间在服药后30～60分钟，作用时间6小时，平均清除半衰期为4～5小时，其有效血药浓度维持时间与静脉滴注相仿。但由于注射剂不适合冠心病的长期治疗和心绞痛的预防，从而使其临床应用受到限制。
目前，国内市场上单硝酸异山梨酯的剂型较多，如大容量注射液、注射液、小容量粉针剂、胶囊剂、缓释胶囊、缓释微丸胶囊、软胶囊、滴丸、普通片剂、分散片、口腔崩解片等。目前临床上用于冠心病的长期治疗，心绞痛的预防，心肌梗死后持续心绞痛的治疗的单硝酸异山梨酯口服制剂主要为普通片剂和胶囊剂，但是单硝酸异山梨酯普通片或胶囊崩解时间较长、溶出度和溶出速率较低，吸收差，生物利用度低，辅料用量比例大，儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用不方便，依从性差等，影响了单硝酸异山梨酯治疗作用的发挥。
虽然目前国内鲁南贝特制药股份有限公司已经上市了单硝酸异山梨酯的分散片，并采用交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和交聚维酮三种崩解剂应用在单硝酸异山梨酯分散片处方中，然而由于交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠价格较昂贵，崩解剂的联合使用增加了该品种的生产成本，给患者带来了沉重的医疗负担。
中国专利申请CN101095661(公开日2007年7月23日)公开了一种单硝酸异山梨酯口腔崩解片，及采用熔融热挤压梯度冷却后通过旋转式摇摆制粒机制粒直接压片法制备单硝酸异山梨酯口腔崩解片，即将单硝酸异山梨酯加入至熔融的水溶性载体材料中，充分搅拌均匀，制成单硝酸异山梨酯-载体熔融混合物，用熔融热挤压机载负压状态下取熔融混合物料，在梯度冷却情况下用压缩空气挤料，用旋转式摇摆制粒机通过筛板制粒，迅速冷却固化后冷冻，干燥，粉碎，过筛，制成单硝酸异山梨酯-载体固体分散物，取固体分散物与填充剂，崩解剂、矫味剂、助流剂充分混匀，加入润滑剂，混匀，压片，制成单硝酸异山梨酯口腔崩解片。利用该工艺制备出的单硝酸异山梨酯口腔崩解片在口腔内崩解迅速，溶出速率和溶出度高，然而其制备工艺复杂，不利于工业化大生产。
发明内容
本发明提供了一种单硝酸异山梨酯的分散片。发明人根据单硝酸异山梨酯的理化性质，通过大量试验优化处方，在实验过程中筛选到价格更低的崩解剂辅料，同时制备的单硝酸异山酯分散片稳定性高，溶出度和分散均匀性好。
本发明提供的单硝酸异山梨酯分散片，处方由单硝酸异山梨酯、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂组成，各组分的重量组成包括：
单硝酸异山梨酯 100份
填充剂 350～500份
羟丙纤维素 150～300份
粘合剂 200～300份
润滑剂 1.5-3.5份
上述所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖和淀粉中的一种或多种；
上述所述的粘合剂选自聚维酮K30溶液或乙醇溶液；
上述所述的润滑剂选自硬脂酸镁和滑石粉的一种或多种。
在本发明一个优选地实施方案中，所述的单硝酸异山梨酯分散片的各组分的重量份为：
单硝酸异山梨酯 20份
微晶纤维素 75份
乳糖 25份
羟丙纤维素 60份
80％乙醇溶液 60份
硬脂酸镁 0.5份。
在本发明另一个优选地实施方案中，所述的单硝酸异山梨酯分散片的各组分的重量份为：
单硝酸异山梨酯 20份
淀粉 100份
羟丙纤维素 58份
5％聚维酮K30醇溶液 54份
硬脂酸镁 0.5份。
在本发明又一个优选地实施方案中，所述的单硝酸异山梨酯分散片的各组分的重量份为：
单硝酸异山梨酯 20份
微晶纤维素 40份
淀粉 35份
乳糖 25份
羟丙纤维素 50份
5％聚维酮K30水溶液 60份
硬脂酸镁 0.5份。
已上市的鲁南贝特制药股份有限公司生产的单硝酸异山梨酯分散片采用交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素和交聚维酮三种崩解剂，然而由于交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠价格较昂贵，崩解剂的联合使用增加了生产成本。在保证成品质量的前提下，为降低生产成本，在鲁南贝特制药股份有限公司单硝酸异山梨酯分散片处方(对照)基础上，发明人对众多崩解剂进行了进一步的筛选。具体地，在对崩解剂的选择上，发明人经过大量实验发现：采用低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、预交化淀粉、羧甲基纤维素钙钠作为单一的崩解剂不能满足本技术方案的要求，因此对交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素和交聚维酮进行了筛选，并最终筛选出羟丙纤维素作为单一崩解剂，同时确定了它的用量比。具体处方筛选试验见表1，不同组方在不同硬度下的分散均匀性见表2：
对照品：鲁南贝特制药股份有限公司生产的单硝酸异山梨酯分散片(批号080305)
表1 处方筛选(单位：g)
表2 不同组方在不同硬度下的分散均匀性(单位：秒)：
| 处方 | 对照品 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 硬度20～30N | 65 | 40 | 45 | 80 | 100 |
| 硬度40～50N | 82 | 60 | 64 | 120 | 160 |
| 硬度60～70N | 116 | 75 | 78 | 150 | 190 |
实验结果表明采用交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素和交聚维酮作为崩解剂，压制的分散片硬度为20～30N时，崩解的时间为80s以内，符合单硝酸异山梨酯分散片的技术要求，但硬度太低，难以包装和运输。而以羟丙纤维素和交聚维酮为崩解剂制备的分散片硬度为20～30N时，崩解时间为45s和40s；分散片硬度为40～50N时，崩解时间为64s和60s；分散片硬度高达60～70N时，崩解时间仅为78s和75s，完全满足普通包装设备的要求。由于分散片硬度在50N以上能满足普通的包装要求，即药片不会在运输过程中破裂。因此，综合分散均匀性和实际生产需要，优选地交聚维酮、羟丙纤维素作为崩解剂，进一步优选羟丙纤维素作为崩解剂。
本发明的单硝酸异山梨酯分散片相对于现有技术具有如下意想不到的技术效果：
1．本发明涉及的含有单硝酸异山梨酯的分散片，采用粉末直接压片以保证活性物质单硝酸异山梨酯在制备过程中和长期储存过程中质量稳定，最少量的产生分解产物，有关物质可控。
2.本发明涉及的含有单硝酸异山梨酯的分散片，所使用的设备为一般普通片的压片设备，不需要制粒设备和干燥设备，生产周期短，生产成本低。经过影响因素试验、加速试验和长期稳定性考察试验表明，本发明的单硝酸异山梨酯分散片与已上市的产品相比，二者均质量稳定，重现性良好，各项指标均符合要求。这说明发明人采用价格低廉的羟丙纤维素作为崩解剂后，其分散均匀性、溶出度及稳定性均能达到现有产品的技术效果，同时所压的片子硬度在50-70N，解决上市产品硬度不够，普通包装困难的问题。
3.本发明涉及的含有单硝酸异山梨酯的分散片，崩解速度快，吸收快，缩短了药物的达峰时间，提高了药物的生物利用度。
4、本发明所选用崩解剂羟丙纤维素价格适宜，成本低廉，更适合大生产，从而减少了患者的用药负担。
具体实施方式
以下通过具体实施例进一步说明本发明。在单硝酸异山梨酯分散片的制备实施例当中，本发明不仅仅限于该部分的实施例。
实施例1
单硝酸异山梨酯 20g
微晶纤维素 30g
淀粉 20g
乳糖 20g
羟丙纤维素 30g
80％乙醇溶液 50g
硬脂酸镁 0.3g
制备工艺：单硝酸异山梨酯过100目筛，将处方量的单硝酸异山梨酯、微晶纤维素、淀粉、乳糖、羟丙纤维素混合均匀加入适量的80％乙醇溶液制软材，60℃下烘干，整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片即得。
实施例2
单硝酸异山梨酯 20g
微晶纤维素 75g
乳糖 25g
羟丙纤维素 60g
80％乙醇溶液 60g
硬脂酸镁 0.5g
制备工艺：单硝酸异山梨酯过100目筛，将处方量的单硝酸异山梨酯、微晶纤维素、乳糖、羟丙纤维素混合均匀加入适量的80％乙醇溶液制软材，60℃下烘干，整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片即得。
实施例3
单硝酸异山梨酯 20g
微晶纤维素 35g
淀粉 50g
羟丙纤维素 40g
80％乙醇溶液 56g
硬脂酸镁 0.5g
制备工艺：单硝酸异山梨酯过100目筛，将处方量的单硝酸异山梨酯、微晶纤维素、淀粉、羟丙纤维素混合均匀加入适量的80％乙醇溶液制软材，60℃下烘干，整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片即得。
实施例4
单硝酸异山梨酯 20g
微晶纤维素 70g
羟丙纤维素 35g
5％聚维酮K30醇溶液 46g
硬脂酸镁 0.6g
制备工艺：单硝酸异山梨酯过100目筛，将处方量的单硝酸异山梨酯、微晶纤维素、羟丙纤维素混合均匀加入适量的5％聚维酮K30乙醇溶液制软材，60℃下烘干，整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片即得。
实施例5
单硝酸异山梨酯 20g
淀粉 100g
羟丙纤维素 58g
5％聚维酮K30乙醇溶液 54g
硬脂酸镁 0.5g
制备工艺：单硝酸异山梨酯过100目筛，将处方量的单硝酸异山梨酯、淀粉、羟丙纤维素混合均匀加入适量的5％聚维酮K30乙醇溶液制软材，60℃下烘干，整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片即得。
实施例6
单硝酸异山梨酯 20g
乳糖 85g
羟丙纤维素 48g
5％聚维酮K30乙醇溶液 50g
硬脂酸镁 0.7g
制备工艺：单硝酸异山梨酯过100目筛，将处方量的单硝酸异山梨酯、乳糖、羟丙纤维素混合均匀加入适量的5％聚维酮K30乙醇溶液制软材，60℃下烘干，整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片即得。
实施例7
单硝酸异山梨酯 20g
微晶纤维素 30g
淀粉 20g
乳糖 20g
羟丙纤维素 30g
5％聚维酮K30水溶液 50g
硬脂酸镁 0.6g
制备工艺：单硝酸异山梨酯过100目筛，将处方量的单硝酸异山梨酯、微晶纤维素、淀粉、乳糖、羟丙纤维素混合均匀加入适量的5％聚维酮K30水溶液制软材，60℃下烘干，整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片即得。
实施例8
单硝酸异山梨酯 20g
微晶纤维素 40g
淀粉 35g
乳糖 25g
羟丙纤维素 50g
5％聚维酮K30水溶液 60g
硬脂酸镁 0.5g
制备工艺：单硝酸异山梨酯过100目筛，将处方量的单硝酸异山梨酯、微晶纤维素、淀粉、乳糖、羟丙纤维素混合均匀加入适量的5％聚维酮K30水溶液制软材，60℃下烘干，整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片即得。
实施例9
单硝酸异山梨酯 20g
淀粉 30g
乳糖 55g
羟丙纤维素 45g
5％聚维酮K30水溶液 52g
硬脂酸镁 0.5g
制备工艺：单硝酸异山梨酯过100目筛，将处方量的单硝酸异山梨酯、淀粉、乳糖、羟丙纤维素混合均匀加入适量的5％聚维酮K30水溶液制软材，60℃下烘干，整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片即得。
实施例10试验例
按照上述实施例制备的单硝酸异山梨酯分散片片面光滑，脆碎度、分散均匀性、含量均匀度均符合要求，压片过程中无裂片、粘冲等现象。
对照品：鲁南贝特制药股份有限公司生产的单硝酸异山梨酯分散片(批号080305)
1)单硝酸异山梨酯分散片分散均匀性的测定
分散均匀性的检查方法如下：取供试品2片，置100ml水(20±1℃)中，振摇3分钟，应全部崩解并通过2号筛(中国药典2005版二部附录I A)。结果见表3
表3 单硝酸异山梨酯分散片分散均匀性的测定(单位：秒)
试验结果表明：所用实施例中均显示出良好的分散性，实施例3、6、9优于实施例1、4、7，实施例2、5、8优于实施例3、6、9，实施例2、5、8与对照品的分散性基本一致，此良好的分散性有利于吞咽困难的病人服用，提高了生物利用度。
2)单硝酸异山梨酯分散片溶出度的测定。结果见表4
表4 单硝酸异山梨酯分散片溶出度的测定(单位：％)
| 实施例5 | 95.54 | 98.72 | 93.50 | 98.70 | 92.90 | 92.50 |
| 实施例6 | 99.50 | 100.02 | 96.78 | 98.23 | 96.51 | 93.48 |
| 实施例7 | 99.45 | 99.05 | 100.00 | 99.85 | 99.57 | 99.26 |
| 实施例8 | 99.70 | 98.76 | 99.65 | 100.03 | 99.98 | 100.00 |
| 实施例9 | 99.25 | 96.85 | 98.98 | 100.04 | 99.06 | 95.78 |
试验结果表明：对照品及样品均崩解迅速，主药从颗粒中溶出迅速，溶出度平均超过90％，溶出均匀，从而保证了疗效。
3)影响因素实验
取对照品及上述实施例2、5、8制得的样品置于高温60℃、高湿92.5％、光照4500LX条件下放置10天，考察样品的外观、含量、有关物质及高温失重与高湿增重。结果见表5～7。
表5 高温(60℃)试验结果
表6 高湿(RH92.5％)试验结果
表7 光照(4500LX)试验结果
影响因素考察，对照品和上述实施例样品在高温(60℃)、高湿(RH92.5％)、光照(4500LX)条件下考察5天、10天，有关物质无明显增加。
4)加速试验
为了考察单硝酸异山梨酯分散片的稳定性，将对照品和实施例样品2、5、8置于40℃/RH75％的恒温恒湿箱中贮存6个月，分别于第1、2、3、6个月末取样检测。结果见表8
表8 加速试验结果
试验结果表明：对照品和上述实施例样品经40℃/RH75％加速试验6个月，各项检查指标均无明显变化，具有良好的稳定性。
5)长期稳定性试验
将对照品和实施例样品2、5、8按市售包装在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％贮存，分别于第3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月末取样一次检测。结果见表9。
表9 长期稳定性试验
| 99.0 98.6 99.4 |
实验结果表明：经过长期试验对照品和样品有关物质、溶出度及含量无明显变化，各项指标均符合要求。
试验结论
经过影响因素试验、加速试验和长期稳定性考察试验表明，本发明的单硝酸异山梨酯分散片与已上市的产品相比，二者均质量稳定，重现性良好，各项指标均符合要求。这说明发明人采用价格低廉的羟丙纤维素作为崩解剂后，其分散均匀性、溶出度及稳定性均能达到现有产品的技术效果，同时所压的片子硬度在50-70N，解决上市产品硬度不够，普通包装困难的问题。
Claims (7)
1.一种单硝酸异山梨酯的分散片，其特征在于：它由单硝酸异山梨酯、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂组成，各组分的重量份为：
单硝酸异山梨酯 100份
填充剂 350～500份
羟丙纤维素 150～300份
粘合剂 200～300份
润滑剂 1.5-3.5份。
2.如权利要求1所述的单硝酸异山梨酯的分散片，其特征在于：所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖和淀粉中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的单硝酸异山梨酯的分散片，其特征在于：所述的粘合剂选自聚维酮K30水溶液或乙醇溶液。
4.如权利要求1所述的单硝酸异山梨酯的分散片，其特征在于：所述的润滑剂选自硬脂酸镁和滑石粉的一种或多种。
5.如权利要求1所述的单硝酸异山梨酯的分散片，其特征在于：各组分的重量份为：
单硝酸异山梨酯 20份
微晶纤维素 75份
乳糖 25份
羟丙纤维素 60份
80％乙醇溶液 60份
硬脂酸镁 0.5份。
6.如权利要求1所述的单硝酸异山梨酯的分散片，其特征在于：各组分的重量份为：
单硝酸异山梨酯 20份
淀粉 100份
羟丙纤维素 58份
5％聚维酮K30醇溶液 54份
硬脂酸镁 0.5份。
7.如权利要求1所述的单硝酸异山梨酯的分散片，其特征在于：各组分的重量份为：
单硝酸异山梨酯 20份
微晶纤维素 40份
淀粉 35份
乳糖 25份
羟丙纤维素 50份
5％聚维酮K30水溶液 60份
硬脂酸镁 0.5份。
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| CN113509446A (zh) * | 2021-05-31 | 2021-10-19 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种单硝酸异山梨酯片及其制备方法 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Lunan Beite Pharmaceutical Co., Ltd. Assignor: Lunan Pharmaceutical Group Co., Ltd. Contract record no.: 2010370000513 Denomination of invention: Dispersible tablets containing isosorbide mononitrate License type: Exclusive License Open date: 20100616 Record date: 20100909 |
|
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| EC01 | Cancellation of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Lunan Beite Pharmaceutical Co., Ltd. Assignor: Lunan Pharmaceutical Group Co., Ltd. Contract record no.: 2010370000513 Date of cancellation: 20131016 |
|
| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20100616 |