KR20080007357A - 압축성이 열등한 치료학적 화합물을 갖는 조성물을제조하는 압출방법 - Google Patents

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마다브 바산타바다
제이 라크쉬만
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아부 티. 엠. 세라주딘
야틴드라 조시
제임스 코왈스키
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 압축성이 열등한 치료학적 화합물을 함유하는 고체 투약형을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 예를 들어, 치료학적 화합물(들)을 과립화 부형제로 용융 과립화하기 위한 압출기, 특히 트윈 스크류 압출기의 신규한 용도를 제공한다.
압축성이 열등한 치료학적 화합물, 고체 경구 투약형, 압출방법, 용융 과립화, 트윈 스크류 압출기, 과립화 부형제

Description

압축성이 열등한 치료학적 화합물을 갖는 조성물을 제조하는 압출방법 {EXTRUSION PROCESS FOR MAKING COMPOSITIONS WITH POORLY COMPRESSIBLE THERAPEUTIC COMPOUNDS}
본 발명은 압축성이 열등하고/하거나 수분 민감성인 치료학적 화합물의 고체 경구 투약형을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 압출기에 의한 용융 과립화의 사용을 특징으로 한다.
열등한 압축성은 치료학적 화합물을 고체 경구 투약형, 예를 들어, 정제로 제제화하는 능력에 영향을 미칠 수 있다. 압축성이 열등한 치료학적 화합물을 함유하는 통상적인 정제 제제는 종종 적절한 경도가 결여되고, 부서지기 쉽다. 따라서, 특별한 제제화 기술을 사용하여 압축성이 열등한 치료학적 화합물을 상업적으로 실용적인 고체 경구 투약형, 특히 정제로 제제화한다.
치료학적 화합물을 열등한 압축성을 극복하기 위한 한가지 방법은 습식 과립화 기술을 이용하여 정제 제제를 제조하는 것이다. 이것은 습식 분쇄, 건조 및 건조된 과립의 분쇄의 추가의 단위 조작을 포함한다. 그러나, 습식방법에 의해서 제조된 정제는 시간 및 저장 온도의 함수로서 증가하는 경도를 나타낼 수 있다. 따라서, 습식방법에 의해서 제조된 정제는 가변적인 생성물 성능을 나타낼 수 있다. 추가로, 특정의 치료학적 화합물은 물과 접촉한 경우에 분해를 일으키기 쉬우며; 따라서, 물에 의한 습식 과립화는 이상적이지 않을 수 있다.
따라서, 우수한 재현성으로 적절한 경도를 갖는, 압축성이 열등한 치료학적 화합물의 약제학적 조성물을 제조하는 방법이 필요하다. 본 발명은 용융 과립화 기술을 이용함으로써 이 필요성에 대처한다. 본 발명의 특유한 발명적 관점은 용융 과립화 배합을 제공하기 위하여 압출기를 사용하는 것이다.
전통적으로, 약제학적 배경에서는 치료학적 화합물의 적어도 부분적인 용융을 필요로 하는 고체 분산액 및/또는 고체 용액의 제조를 위해서 상승된 온도에서 압출기가 사용되어 왔다. 놀랍게도, 압출기의 사용은 치료학적 화합물의 용융에 대한 필요가 없이 용융 과립화된 고체 투약형을 제조하는데 유용할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
발명의 요약
본 발명은 압축성이 열등하고/하거나 수분 민감성인 치료학적 화합물을 적어도 하나의 과립화 부형제와 배합하여 혼합물을 형성시키는 단계; 혼합물을 치료학적 화합물의 융점 또는 용융 범위 미만의 온도로 가열하면서, 혼합물을 압출기, 예를 들어, 트윈 스크류 압출기 (twin screw extruder)에서 블렌딩 (blending)하거나 혼련 (kneading)하는 단계; 및 혼합물을 임의의 주형 (die)을 통해서 압출시켜 압출물을 형성시키는 단계를 포함하여, 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 특징으로 한다.
특정의 관점에서, 압출물은 임의로 과립으로 분쇄하고, 이어서 통상적인 수 단을 사용하여 고체 경구 투약형으로 압축시킬 수 있다. 본 발명의 또 다른 관점에서, 과립화 부형제는 치료학적 화합물의 융점 미만인 유리전이온도를 갖는 중합체이다. 특히 유용한 중합체에는 수용성, 수-팽윤성 및 수-불용성 중합체가 포함된다.
본 발명의 신규한 방법은 즉시 방출 및 지속 방출 약제학적 조성물 둘 다를 제조하기 위해서 사용될 수 있다.
본 발명은 압축성이 열등하고/하거나 수분 민감성인 치료학적 화합물의 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 압출기를 사용하여 압축성이 열등한 치료학적 화합물을 과립화 부형제에 의해서 용융 과립화시키는 것을 특징으로 한다. 압축성이 열등한 치료학적 화합물의 용융 과립화는 치료학적 화합물의 어떤 용융도 없이 수행된다.
본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "약제학적 조성물"은 포유동물에게 침범하는 특정의 질환 또는 상태를 예방, 치료 또는 조절하기 위하여 포유동물, 예를 들어, 인간에게 투여되는 치료학적 화합물을 함유하는 혼합물을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "약제학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험비 (benefit/risk ratio)에 상응하여 과도한 독성, 자극성, 앨러지성 반응 및 그 밖의 다른 문제의 합병증이 없이 포유동물, 특히 인간의 조직과 접촉시키는데 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투약형을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "치료학적 화합물"은 특히 경구 투여하기에 적합한 조성물 내에서 포유동물, 예를 들어, 인간에게 투여하는데 적합한 치료학적 또는 약물학적 효과를 갖는 모든 화합물, 물질, 약물, 의약 또는 활성성분을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "압축성이 열등한" 치료학적 화합물은 힘을 가하였을 때 정제를 형성하도록 쉽게 결합하지 않는 화합물을 의미한다. 1 그램 중량의 치료학적 화합물 단독으로 생산되고, 30 초 이하의 체류시간 (dwell time)을 가지고 5 kN 내지 25 kN 범위의 힘으로 압축한 정제는 약 10 그램 (또는 적어도 10 단위) 중량의 정제를 압축시킨 직후에 500 회 떨어뜨려서 시험한 경우에, 1.0％ (w/w)의 허용한계 (acceptable limit) 또는 그 이상의 취약성 (friability)을 제공할 수 있다. 이러한 화합물은 압착하기 전에 추가의 가공 및 특별한 제제화, 예를 들어, 습식 과립화 또는 롤러 압착 (roller compacting)이 필요할 수 있다. 치료학적 화합물의 높은 투약량도 또한, 치료학적 화합물을 열등한 유동성 (flowability) 및 열등한 압축성으로 인하여 직접적인 압축에 적합하지 않게 할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "수분-민감성" 치료학적 화합물은 치료학적 화합물을 물과 접촉시킬 때에 예를 들어, 적어도 1 중량％의 치료학적 화합물의 가수분해에 의한 자발적인 분해를 겪는 치료학적 화합물을 의미한다.
치료학적 화합물의 치료학적 부류의 예로는 제산제, 소염성 물질, 관상혈관 확장제, 뇌혈관 확장제, 말초혈관 확장제, 항감염제, 향정신제, 항조증제, 흥분제, 항히스타민제, 항암성 치료학적 화합물, 완하제, 충혈제거제, 비타민, 위장 진정제, 지사제, 항협심증 치료학적 화합물, 혈관확장제, 항부정맥제, 항고혈압성 치료학적 화합물, 혈관수축제 및 편두통 치료제, 항응고제 및 항혈전성 치료학적 화합물, 진통제, 해열제, 최면제, 진정제, 진토제, 항구토제, 항경련제, 신경근성 치료학적 화합물, 고- 및 저혈당 약제, 갑상선 및 항갑상선 제제, 이뇨제, 진경제, 자궁 이완제, 무기질 및 영양소 첨가제, 항비만성 치료학적 화합물, 동화성 치료학적 화합물, 적혈구생성 치료학적 화합물, 항천식제, 거담제, 기침 억제제, 점액용해제, 항뇨독증성 치료학적 화합물, 및 구강에 국소적으로 작용하는 치료학적 화합물 또는 물질이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
치료학적 화합물의 예로는 메토클로프라마이드 및 프로판텔린 브로마이드와 같은 위장 진정제; 알루미늄 트리실리케이트, 알루미늄 하이드록사이드 및 시메티딘과 같은 제산제; 페닐부타존, 인도메타신, 나프록센, 이부프로펜, 플루르비프로펜, 디클로페낙, 덱사메타존, 프레드니손 및 프레드니솔론과 같은 소염성 치료학적 화합물; 글리세릴 니트레이트, 이소소르바이드 디니트레이트 및 펜타에리트리톨 테트라니트레이트와 같은 관상혈관 확장제; 솔록티딜룸, 빈카민, 나프티드로푸릴 옥살레이트, 코-더고크린 메실레이트, 사이클란델레이트, 파파베린 및 니코틴산과 같은 말초 및 뇌혈관 확장제; 에리트로마이신 스테아레이트, 세팔렉신, 날리딕산, 테트라사이클린 하이드로클로라이드, 암피실린, 플루콜락사실린 나트륨, 헥사민 만델레이트 및 헥사민 히푸레이트와 같은 항감염성 치료학적 화합물; 플루아제팜, 디아제팜, 테마제팜, 아미트리프틸린, 독세핀, 리튬 카보네이트, 리튬 설페이트, 클로르프로마진, 티오리다진, 트리플루페라진, 플루페나진, 피페로티아진, 할로페리돌, 마프로틸린 하이드로클로라이드, 이미프라민 및 데스메틸이미프라민과 같은 신경이완성 치료학적 화합물; 메틸페니데이트, 에페드린, 에피네프린, 이소프로테레놀, 암페타민 설페이트 및 암페타민 하이드로클로라이드와 같은 중추신경 흥분제; 디펜하이드라민, 디페닐피랄린, 클로르페니라민 및 브롬페니라민과 같은 항히스타민성 치료학적 화합물; 비사코딜 및 마그네슘 하이드록사이드와 같은 지사성 치료학적 화합물; 디옥틸 나트륨 설포석시네이트와 같은 완하성 치료학적 화합물; 아스코르빈산, 알파 토코페롤, 티아민 및 피리독신과 같은 영양소 보충제; 디사이클로민 및 디페녹실레이트와 같은 진경성 치료학적 화합물; 베라파밀, 니페디핀, 딜티아젬, 프로카인아미드, 디소피라마이드, 브레틸리움 토실레이트, 퀴니딘 설페이트 및 퀴니딘 글루코네이트와 같은 심장의 박동에 영향을 미치는 치료학적 화합물; 프로프라놀롤 하이드로클로라이드, 구아네티딘 모노설페이트, 메틸도파, 옥스프레놀롤 하이드로클로라이드, 캡토프릴 및 하이드랄라진과 같은 고혈압의 치료에 사용되는 치료학적 화합물; 에르고타민과 같은 편두통의 치료에 사용되는 치료학적 화합물; 입실론 아미노카프로산 및 프로타민 설페이트와 같은 혈액의 응고에 영향을 미치는 치료학적 화합물; 아세틸살리실산, 아세트아미노펜, 코데인 포스페이트, 코데인 설페이트, 옥시코돈, 디하이드로코데인 타트레이트, 옥시코데이논, 모르핀, 헤로인, 날부핀, 부토르파놀 타트레이트, 펜타조신 하이드로클로라이드, 사이클라자신, 페티딘, 부프레노르핀, 스코폴라민 및 메페남산과 같은 진통성 치료학적 화합물; 페니토인 나트륨 및 나트륨 발프로에이트와 같은 항간질성 치료학적 화합물; 단트롤렌 나트륨과 같은 신경근성 치료학적 화합물; 메트포르민, 톨부타마이드, 다이아베나제 글루카곤 및 인슐린과 같은 당뇨병의 치료에 사용되는 치료학적 화합물; 트리요오도티로닌, 티록신 및 포르필티오우라실과 같은 갑상선 기능부전의 치료에 사용되는 치료학적 화합물; 퓨로세마이드, 클로르탈리돈, 하이드로클로르티아자이드, 스피로노락톤 및 트리암테렌과 같은 이뇨성 치료학적 화합물; 리토드린과 같은 자궁 이완성 치료학적 화합물; 펜플루라민 하이드로클로라이드, 펜테르민 및 디에틸프로프리온 하이드로클로라이드와 같은 식욕억제제; 아미노필린, 테오필린, 살부타몰, 오르시프레날린 설페이트 및 테르부탈린 설페이트와 같은 항천식성 치료학적 화합물; 구아이페네신과 같은 거담성 치료학적 화합물; 덱스트로메토르판 및 노스카핀과 같은 기침 억제제; 카보시스테인과 같은 점액용해성 치료학적 화합물; 세틸피리디늄 클로라이드, 타이로트리신 및 클로르헥시딘과 같은 방부제; 페닐프로판올아민 및 슈도에페드린과 같은 충혈제거성 치료학적 화합물; 디클로르알페나존 및 니트라제팜과 같은 최면성 치료학적 화합물; 프로메타진 테오클레이트와 같은 항구토성 치료학적 화합물; 페로우스 설페이트, 엽산 및 칼슘 글루코네이트와 같은 조혈성 치료학적 화합물; 설핀피라존, 알로퓨리놀 및 프로베네시드와 같은 요산배출성 치료학적 화합물 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
압축성이 열등한 치료학적 화합물(들)은 본 발명의 약제학적 조성물 내에 치료학적 유효량 또는 농도로 존재한다. 이러한 치료학적 유효량 또는 농도는 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가에게 양 또는 농도가 사용된 치료학적 화합물 및 목표로 하는 적응증에 따라 달라지는 것으로 공지되어 있다. 예를 들어, 본 발명에 따르면, 치료학적 화합물은 약제학적 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 0.05 중량％ 내지 약 99 중량％의 양으로 존재할 수 있다. 한가지 구체예에서, 치료학적 화합물은 약제학적 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 10 중량％ 내지 약 95 중량％의 양으로 존재할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "즉시 방출"은 대부분의 치료학적 화합물, 예를 들어, 약 50％, 약 60％, 약 70％, 약 80％ 또는 약 90％ 이상이 비교적 단시간 이내에, 예를 들어, 경구 섭취한 후 1 시간, 40 분, 30 분 또는 20 분 이내에 빠르게 방출되는 것을 나타낸다. 즉시-방출을 위한 특히 유용한 조건은 경구 섭취한 후 30 분 이내에 치료학적 화합물의 약 80％ 또는 그 이상의 방출이다. 특정의 치료학적 화합물을 위한 특정의 즉시 방출 조건은 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가에 의해서 인식될 수 있거나 알 수 있다.
본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "지속 방출" 또는 "변형 방출"은 경구 섭취한 후에 치료학적 화합물의 함량을 비교적 장기간에 걸쳐서 점진적이지만 연속적이거나 지속적으로 방출하는 것을 나타낸다. 방출은 일정 시간에 걸쳐서 계속될 수 있으며, 약제학적 조성물이 장에 도달할 때까지, 그리고 그 후에 계속될 수 있다. 지속 방출은 또한, 치료학적 화합물의 방출이 약제학적 조성물이 위에 도달할 때에 즉시 시작되지 않고, 예를 들어, 약제학적 조성물로부터 치료학적 화합물의 방출을 유발시키기 위해서 증가한 pH를 사용하는 경우에는, 약제학적 조성물이 장에 도달할 때까지 일정 기간 동안 지연되는 지연 방출을 나타낼 수 있다.
본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "과립화 부형제"는 이하에 더 기술되는 바와 같이 압축성이 열등한 치료학적 화합물과 함께 용융 과립화될 수 있는 모든 약제학적으로 허용되는 물질 또는 성분을 나타낸다. 과립화 부형제는 예를 들어, 중합체 또는 비-중합성 물질일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "중합체"는 그 자체로서 또는 배합물로 압축성이 열등한 치료학적 화합물의 융점 (또는 용융 범위)를 초과하지 않는 유리전이온도, 연화점 또는 융점을 갖는 중합체 또는 중합체의 혼합물을 의미한다. 유리전이온도 ("Tg")는 이러한 중합체의 특징이 매우 점성인 것으로부터 비교적 점성이 적은 물질의 특징으로 변화하는 온도이다. 중합체의 유형에는 수용성, 수-팽윤성, 수-불용성 중합체, 및 이들의 배합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
중합체의 예로는 다음의 물질들이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다:
N-비닐 락탐의 단독중합체 및 공중합체, 예를 들어, N-비닐 피롤리돈의 단독중합체 및 공중합체 (예를 들어, 폴리비닐피롤리돈), N-비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트 또는 비닐 프로피오네이트의 공중합체;
셀룰로즈 에스테르 및 셀룰로즈 에테르 (예를 들어, 메틸셀룰로즈 및 에틸셀룰로즈), 하이드록시알킬셀룰로즈 (예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로즈), 하이드록시알킬알킬셀룰로즈 (예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈), 셀룰로즈 프탈레이트 (예를 들어, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트) 및 셀룰로즈 석시네이트 (예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 석시네이트 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 아세테이트 석시네이트);
폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드와 같은 고분자량 폴리알킬렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체;
폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트 (예를 들어, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 부틸메타크릴레이트/2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(하이드록시알킬 아크릴레이트), 폴리(하이드록시알킬 메타크릴레이트));
폴리아크릴아미드;
비닐 아세테이트 및 크로톤산의 공중합체, 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트와 같은 비닐 아세테이트 중합체;
폴리비닐 알콜; 및
카라게난, 갈락토만난 및 크산탄 고무와 같은 올리고- 및 폴리사카라이드, 또는 이들 중의 하나 또는 그 이상의 혼합물.
본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "가소제"는 중합체 쇄 사이의 자유부피 (free volume)를 증가시킴으로써 중합체의 유리전이온도 및 용융 점도를 감소시키기 위하여 약제학적 조성물 내에 혼입될 수 있는 물질을 의미한다. 가소제는 예를 들어, 물; 시트레이트 에스테르 (예를 들어, 트리에틸시트레이트, 트리아세틴); 저분자량 폴리(알킬렌 옥사이드) (예를 들어, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(에틸렌/프로필렌 글리콜)); 글리세롤, 펜타에리트리톨, 글리세롤 모노아세테이트, 디아세테이트 또는 트리아세테이트; 프로필렌 글리콜; 나트륨 디에틸 설포석시네이트; 및 치료학적 화합물 그 자체를 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다. 가소제는 약제학적 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 0％ 내지 15％, 예를 들어, 0.5％ 내지 5％의 농도로 존재할 수 있다. 가소제의 예는 또한, 문헌 (The Handbook of Pharmaceutical Additives, Ash et al., Gower Publishing (2000))에서 찾을 수 있다.
비-중합체성 과립화 부형제에는 에스테르, 수소화된 오일, 오일, 천연 왁스, 합성 왁스, 탄화수소, 지방 알콜, 지방산, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
글리세릴 에스테르와 같은 에스테르의 예로는 글리세릴 모노스테아레이트, 예를 들어, 캡멀 (CAPMUL) GNS (아비텍 코포레이션 (Abitec Corp.), Columbus, OH); 글리세릴 팔미토스테아레이트; 아세틸화 글리세롤 모노스테아레이트; 소르비탄 모노스테아레이트, 예를 들어, 아라셀 (ARLACEL) 60 (유니케마 (Uniqema), New Castle); 및 세틸 팔미테이트, 예를 들어, 큐티나 (CUTINA) CP (코그니스 코포레이션 (Cognis Corp.), Dusseldorf, Germany), 마그네슘 스테아레이트 및 칼슘 스테아레이트가 포함된다.
수소화 오일의 예로는 수소화 피마자유; 수소화 면실유; 수소화 대두유; 및 수소화 팜유가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 오일의 예로는 호마유가 포함된다.
왁스의 예로는 카르나우바 왁스 (carnauba wax), 밀랍 및 스페르마세티 왁스 (spermaceti wax)가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 탄화수소의 예로는 미세결정성 왁스 및 파라핀이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 지방 알콜, 즉 약 14 개 내지 약 31 개의 탄소 원자를 갖는 고분자량 비휘발성 알콜의 예로는 세틸 알콜, 예를 들어, 크로다콜 (CRODACOL) C-70 (크로다 코포레이션 (Croda Corp.), Edison, NJ); 스테아릴 알콜, 예를 들어, 크로다콜 (CRODACOL) S-95 (크로다 코포레이션); 라우릴 알콜; 및 미리스틸 알콜이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 약 10 개 내지 약 22 개의 탄소 원자를 가질 수 있는 지방산의 예로는 스테아르산, 예를 들어, 하이스트렌 (HYSTRENE) 5016 (크롬프톤 코퍼레이션 (Crompton Corp.), Middlebury, CT); 데카노산; 팔미트산; 라우르산; 및 미리스트산이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "용융 과립화"는 (a) 압축성이 열등한 치료학적 화합물과 적어도 하나의 과립화 용매의 혼합물을 형성시키는 단계; (b) 혼합물을 대략 압축성이 열등한 치료학적 화합물의 융점 (또는 용융 범위) 또는 그 미만의 온도로 가열하면서 혼합물을 압출기를 사용하여 과립화시키는 단계; 및 (c) 압출물을 예를 들어, 조절된 속도로 실온으로 냉각시키는 단계를 포함하는 배합방법을 나타낸다.
치료학적 화합물과 과립화 부형제를 가열 및 혼합하여 과립 (즉, 압출물로부터)의 내부상을 형성하는 단계는 압출기를 사용하여 수행된다. 과립화 부형제는 예를 들어, 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 1％ 내지 약 50％의 양으로 존재할 수 있다. 한가지 구체예에서, 과립화 부형제는 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 3 내지 약 25％의 양으로 존재할 수 있다. 치료학적 화합물은 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 50％ 내지 약 99％의 양으로 존재할 수 있다. 한가지 구체예에서, 치료학적 화합물은 약 60％ 내지 약 97％의 양으로 존재할 수 있다. 습식 과립화 방법에 의해서 제조된 과립들과는 달리, 본 발명의 용융 과립화 방법은 과립화 공정 중에 과립화 유체, 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세톤을 반드시 필요로 하지는 않는다.
생성된 과립은 예를 들어, 과립화 부형제에 의해서 코팅되거나 실질적으로 코팅된 치료학적 화합물의 입자, 또는 대신으로 과립화 부형제에 의해서 포매되거나 (embedded) 실질적으로 포매된 치료학적 화합물의 입자이다.
일반적으로, 압출기는 바렐 (barrel)의 한쪽 말단에 배치된 임의의 주형을 갖는 정지상 바렐 (stationary barrel) 내에 회전 스크류(들)를 포함한다. 스크류의 전체 길이를 따라서, 물질 (예를 들어, 치료학적 화합물, 방출 지연성 물질, 및 그 밖의 다른 모든 필요한 부형제)의 분배적 혼련 (distributive kneading)이 바렐 내에서 스크류(들)의 회전에 의해서 제공된다. 개념적으로, 압출기는 적어도 3 개의 구역, 즉 공급구역 (feeding section), 가열구역 및 계량구역 (metering section)으로 구분될 수 있다. 공급구역에서는 조물질들을 예를 들어, 호퍼 (hopper)로부터 압출기 내로 공급한다. 가열구역에서는 조물질들을 압축성이 열등한 치료학적 화합물의 융점 미만의 온도로 가열한다. 가열구역 다음에는 계량구역이며, 여기에서는 혼합된 물질을 임의의 주형을 통해서 특정의 형상으로, 예를 들어, 과립 또는 누들 (noodles)로 압출시킨다. 본 발명에서 특별히 유용한 압출기의 유형은 임의로 혼련 패들 (kneading paddle)과 함께 배열된 단일-, 트윈- 및 멀티-스크류 압출기이다.
일단 과립이 수득되면, 과립은 약제학적 조성물의 외부상을 포함하는 추가의 통상적인 부형제를 첨가함으로써 경구용 형태, 예를 들어, 정제, 환제, 로젠지 (lozenges), 캐플릿 (caplets), 캅셀제 또는 샤세이 (sachets)와 같은 고체 경구 투약형으로 제제화될 수 있다. 약제학적 조성물의 외부상은 또한, 추가의 치료학적 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 고체 경구 투약형은 예를 들어, 단위 경구 투약형이다. 이러한 부형제에는 예를 들어, 방출 지연제, 가소제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활주제, 안정화제, 충진제 및 희석제가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가는 일상적인 실험에 의해서 어떤 과도한 부담도 없이 고체 경구 투약형의 특별한 바람직한 특성에 관하여 상기 언급한 부형제들 중의 하나 또는 그 이상을 선택할 수 있다. 사용된 각각의 부형제의 양은 본 기술분야에서 통상적인 범위 내에서 변화할 수 있다. 모두 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 이하의 문헌들은 경구 투약형을 제제화하기 위해서 사용되는 기술 및 부형제를 기술하고 있다 (참조: The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceutical Association (2003); 및 Remington : the Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams ＆ Wilkins (2003)).
본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "방출 지연제"는 경구적으로 섭취되는 경우에 약제학적 조성물로부터 치료학적 화합물을 방출을 느리게 하는 모든 물질 또는 성분을 의미한다. 본 기술분야에서 공지되어 있는 바와 같이 다양한 지속 방출 시스템은 방출 지연성 성분, 예를 들어, 확산 시스템, 용해 시스템 및/또는 삼투 시스템의 사용에 의해서 달성된다. 방출 지연제는 사실상 중합체 또는 비-중합성일 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 지속 방출 조성물을 원하는 경우에는 예를 들어, 조성물의 중량을 기준으로 하여 적어도 5％의 방출 지연제를 포함할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 붕해제의 예로는 전분; 점토; 셀룰로즈; 고무; 교차-결합된 중합체, 예를 들어, 교차-결합된 폴리비닐 피롤리돈 또는 크로스포비돈, 예를 들어, 폴리플라스돈 (POLYPLASDONE) XL (인터내쇼날 스페샬티 프로덕츠 (International Specialty Products), Wayne, NJ); 교차-결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 또는 크로스카멜로즈 나트륨, 예를 들어, 액디솔 (AC-DI-SOL; FMC); 및 교차-결합된 칼슘 카복시메틸셀룰로즈; 대두 폴리사카라이드; 및 구아 (guar) 고무가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 붕해제는 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 0％ 내지 약 10％의 양으로 존재할 수 있다. 한가지 구체예에서, 붕해제는 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 0.1％ 내지 약 1.5％의 양으로 존재한다.
약제학적으로 허용되는 결합제의 예로는 전분; 셀룰로즈 및 그의 유도체, 예를 들어, 미세결정성 셀룰로즈, 예를 들어, 아비셀 (AVICEL) PH (FMC, Philadelphia, PA), 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 메토셀 (METOCEL) (다우 케미칼 코포레이션 (Dow Chemical Corp.), Midland MI); 슈크로즈; 덱스트로즈; 옥수수 시럽; 폴리사카라이드; 및 젤라틴이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 결합제는 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 0％ 내지 약 50％, 예를 들어, 10-40％의 양으로 존재할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 윤활제 및 약제학적으로 허용되는 활주제의 예로는 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 전분, 탈크, 삼염기성 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 분말상 셀룰로즈 및 미세결정성 셀룰로즈가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 윤활제는 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 0％ 내지 약 10％의 양으로 존재할 수 있다. 한가지 구체예에서, 윤활제는 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 0.1％ 내지 약 1.5％의 양으로 존재할 수 있다. 활주제는 약 0.1 중량％ 내지 약 10 중량％의 양으로 존재할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 충진제 및 약제학적으로 허용되는 희석제의 예로는 제과업자당 (confectioner's sugar), 압축성 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로즈, 락토즈, 만니톨, 미세결정성 셀룰로즈, 분말상 셀룰로즈, 소르비톨, 슈크로즈 및 탈크가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 충진제 및/또는 희석제는 예를 들어, 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 15％ 내지 약 40％의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는, 치료학적 화합물과 과립화 부형제를 압출기의 호퍼 내에 첨가하기 전에 또는 첨가할 때에 99:1 내지 1:1 (건조 중량 기준) 범위의 비로 블렌딩한다. 한가지 예시적 구체예에서, 치료학적 화합물과 과립화 부형제 사이의 이러한 비는 97:3 내지 60:40 (건조 중량 기준)의 범위일 수 있다. 또 다른 대용 구체예에서, 이러한 비는 97:3 내지 75:25 (건조 중량 기준)의 범위일 수 있다. 임의로, 가소제가 내부상에 첨가될 수 있다.
혼합물은 치료학적 화합물의 융점 미만의 온도로 가열한다. 혼합물이 가열됨에 따라서, 이것은 또한 압출기의 스크류(들)에 의해서 혼련된다. 혼합물을 상승된 온도에서 유지시키고, 과립화된 생성물을 형성하기에 충분한 시간 동안 블렌딩한다. 혼합물을 배럴의 전체 길이의 아래쪽으로 이송한 후에, 과립화된 생성물 (압출물임)을 수득하고, 과립화된 생성물을 냉각시킨다.
냉각시킨 후에, 압출물을 분쇄하고, 이어서 체를 통해서 선별할 수 있다. 그 후, 과립 (약제학적 조성물의 내부상을 구성함)을 고체 경구 투약형 부형제 (약제학적 조성물의 외부상), 즉 충진제, 결합제, 붕해제, 윤활제 등과 배합시킨다. 배합된 혼합물을 예를 들어, V-블렌더 (blender)를 통해서 더 블렌딩하고, 이어서 정제, 예를 들어, 모놀리식 정제로 압축 또는 성형하거나, 캅셀제로 캅셀에 넣는다.
일단 정제가 수득되면, 이들은 본 기술분야에서 공지된 바와 같이 기능적 또는 비-기능적 코팅에 의해서 임의로 코팅될 수 있다. 코팅기술의 예로는 당 코팅, 필름 코팅, 마이크로캅셀화 및 압축 코팅이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 코팅의 유형에는 장용성 코팅, 지속 방출성 코팅, 조절-방출성 코팅이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 모든 약제학적 조성물의 유용성은 예를 들어, 75 ㎏의 포유동물, 예를 들어, 성인에 대해서 및 표준 동물 모델에서 1일에 2.5-1000 ㎎ 범위의 투약량으로 치료학적 화합물을 사용하여, 예를 들어, 치료학적 화합물의 치료학적으로 효과적인 혈중 수준을 제공하는 약물 투약량의 공지된 적응증에 대한 표준 임상시험에서 관찰될 수 있다.
본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 치료학적 화합물로 치료할 수 있는 질환, 상태 또는 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
이하의 실시예는 예시적인 것이며, 본 명세서에 기술된 발명의 범위를 제한하는 것으로 작용하지 않는다. 실시예는 단지 본 발명을 실시하는 방법을 제시하기 위한 의미이다.
본 발명에 적절한 치료학적 화합물의 예는 메트포르민 하이드로클로라이드이다. 메트포르민 하이드로클로라이드의 단위 투약형, 예를 들어, 단일 정제 또는 캅셀제는 250 ㎎ 내지 2000 ㎎의 메트포르민 하이드로클로라이드, 예를 들어, 250 ㎎, 500 ㎎, 750 ㎎, 850 ㎎ 또는 1000 ㎎의 메트포르민을 포함할 수 있다. 본 발명에서, 메트포르민 하이드로클로라이드는 최종 고체 경구 투약형의 내부상에 존재할 수 있다.
성 분 백분율 (w/w) 정제당 양 (㎎)
내부상
메트포르민 HCl 91％ 1000
하이드록시프로필 셀룰로즈 9％ 99
외부상
마그네슘 스테아레이트 1％ 11
총계 1110
내부상 성분들, 즉 메트포르민 하이드로클로라이드, 및 클루셀 (KLUCEL) EXF (허큘레스 케미칼 코포레이션 (Hercules Chemical Co.), Wilmington, Delaware)로 이용할 수 있는 하이드록시프로필 셀룰로즈를 배합하여, 약 200 회전으로 빈 블렌더 (bin blender) 내에서 블렌딩한다. 블렌드를 트윈 스크류 압출기의 공급구역 또는 호퍼 내에 도입시킨다. 적합한 트윈 스크류 압출기는 더모 일렉트론 코포레이션 (Thermo Electron Corp., Waltham, Massachusetts)으로부터 입수할 수 있는 프리즘 (PRISM) 16 ㎜ 약제학적 트윈 스크류 압출기이다.
트윈 스크류 압출기의 말단에 약 3 ㎜의 구멍 (bore)를 갖는 주형을 배치시킨다. 트윈 스크류 압출기는 상이한 파라메터로 독립적으로 조정될 수 있는 5 개의 개별적인 배럴 지역, 또는 구역으로 배열된다. 호퍼로부터 시작하여 주형까지 이들 지역은 각각 다음의 온도로 가열된다: 40℃, 110℃, 130℃, 170 ℃ 및 185℃. 가열지역의 온도는 약 232℃인 메트포르민 하이드로클로라이드의 융점을 초과하지 않는다. 스크류 속도는 150 rpm으로 설정되지만, 400 rpm 정도로 높을 수도 있으며, 부피 공급속도 (volumetric feed rate)는 분당 약 30 내지 45 그램의 물질이 송달되도록 조정된다. 처리속도 (throughput rate)는 4 g/분 내지 80 g/분으로 조정될 수 있다.
그 후, 압출기로부터의 압출물, 또는 과립은 이들을 약 15 내지 20 분 동안 정치시킴으로써 실온으로 냉각시킨다. 냉각된 과립은 이어서 18 메쉬 스크린 (즉, 1 ㎜ 스크린)을 통해서 체질한다.
외부상의 경우에는, 우선 마그네슘 스테아레이트를 18 메쉬를 통해서 통과시 킨다. 그 후, 마그네슘 스테아레이트를 약 60 회전으로 적합한 빈 블렌더를 사용하여 수득된 과립과 블렌딩한다. 생성된 최종 블렌드를 6 kN 내지 25 kN 범위의 압축력을 사용하는 통상적인 회전 정제 프레스 (rotary tablet press; 마네스티 베타 프레스 (Manesty Beta Press))를 사용하여 정제로 압축시킨다. 생성된 정제는 모놀리식이며, 5 kP 내지 35 kP 범위의 경도를 갖는다. 15 kP 내지 35 kP 범위의 경도를 갖는 정제는 500 회 떨어뜨린 후에 1.0％ w/w 미만의 허용가능한 취약성을 제공한다. 또한, 이들 정제는 0.1 N HCl 중의 37℃에서 디스크로 20분과 동등 미만의 붕해시간을 갖는다.
이와는 반대로, 실시예 1의 제제를 습식 과립화 또는 직접 압축에 의해서 정제로 제조하는 경우에, 생성된 정제는 6 kN 내지 26 kN으로 압축시킨 경우에 3 kP 내지 7 kP 범위의 경도를 갖는다. 더구나, 이들 정제는 500 회 떨어뜨린 후에 1％ (w/w)보다 큰 취약성을 제공한다. 따라서, 이 결과는 용융 과립화 방법이 압축성이 열등한 치료학적 화합물의 압축성을 증진시킨다는 것을 나타낸다.
본 발명은 그의 상세한 설명과 관련하여 기술되어 있지만, 이전의 설명은 예시하고자 하는 것이며, 이하의 특허청구의 범위의 범주에 의해서 정의되는 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아님을 이해하여야 한다. 그 밖의 다른 관점, 이점 및 변형은 특허청구의 범위 내에 포함된다.

Claims (21)

  1. 압축성이 열등한 치료학적 화합물을 적어도 하나의 과립화 성분과 배합하여 혼합물을 형성시키는 단계;
    혼합물을 치료학적 화합물의 융점 미만의 가열온도로 가열하면서, 혼합물을 압출기에서 혼련하는 단계; 및
    이 혼합물을 압출하여 과립을 형성시키는 단계
    를 포함하여, 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 과립을 압축시켜 고체 경구 투약형을 형성시키는 단계를 더 포함하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 과립화 성분이 상기 융점 미만의 Tg를 갖는 중합체인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 중합체가 수용성 중합체, 수-팽윤성 중합체 및 수-불용성 중합체로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 가열온도가 Tg와 동등하거나 그보다 높은 것인 방법.
  6. 제3항에 있어서, 혼합물이 가소제를 더 포함하는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 약제학적 조성물이 즉시-방출 조성물인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 약제학적 조성물이 지속-방출 조성물인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 약제학적 조성물이 방출 지연제를 포함하는 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 압출이 주형 (die)을 통해서 이루어지는 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 압출기가 트윈-스크류 압출기인 방법.
  12. 수분 민감성인 치료학적 화합물을 적어도 하나의 과립화 성분과 배합하여 혼합물을 형성시키는 단계;
    혼합물을 치료학적 화합물의 융점 미만의 가열온도로 가열하면서, 혼합물을 압출기에서 혼련하는 단계; 및
    이 혼합물을 압출하여 과립을 형성시키는 단계
    를 포함하여, 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  13. 압축성이 열등한 치료학적 화합물을 적어도 하나의 과립화 성분과 배합하여 혼합물을 형성시키는 단계;
    혼합물을 치료학적 화합물의 융점 미만의 가열온도로 가열하면서, 혼합물을 압출기에서 혼련하는 단계;
    이 혼합물을 압출하여 과립을 형성시키는 단계; 및
    이 과립을 정제로 압축하는 단계
    를 포함하여, 압축성이 열등한 치료학적 화합물을 함유하는 정제의 취약성 (friability)을 개선하는 방법.
  14. 제1항의 방법에 의해서 제조된 약제학적 과립.
  15. 제14항에 있어서, 치료학적 화합물이 메트포르민 하이드로클로라이드인 약제학적 과립.
  16. 제13항의 약제학적 과립 및 추가의 치료학적 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 메트포르민 하이드로클로라이드가 250 ㎎ 내지 2000 ㎎으로 존재하는 약제학적 과립.
  18. 제1항의 방법에 의해서 제조된 과립을 포함하며, 15 kP 내지 35 kP의 경도를 갖는 약제학적 조성물.
  19. 압축성이 열등한 치료학적 화합물을 포함하는 조성물의 취약성을 개선시키기 위한 압출기의 용도.
  20. 압축성이 열등한 치료학적 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하기 위한 압출기의 용도.
  21. 수분 민감성인 치료학적 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하기 위한 압출기의 용도.
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