JP6480936B2 - クライオミリングによる粉末状医薬組成物の調製 - Google Patents

クライオミリングによる粉末状医薬組成物の調製 Download PDF

Info

Publication number
JP6480936B2
JP6480936B2 JP2016534227A JP2016534227A JP6480936B2 JP 6480936 B2 JP6480936 B2 JP 6480936B2 JP 2016534227 A JP2016534227 A JP 2016534227A JP 2016534227 A JP2016534227 A JP 2016534227A JP 6480936 B2 JP6480936 B2 JP 6480936B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pharmaceutical
additive
extruder
mill
weight
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2016534227A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2017500297A (ja
Inventor
グラッサーノ・アレッサンドロ
ペラキオッティ・アンナ
ミネッリ・マッテオ
ヴォルピ・ダニエレ
Original Assignee
グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング filed Critical グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング
Publication of JP2017500297A publication Critical patent/JP2017500297A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6480936B2 publication Critical patent/JP6480936B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B02—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
    • B02C—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
    • B02C19/00—Other disintegrating devices or methods
    • B02C19/18—Use of auxiliary physical effects, e.g. ultrasonics, irradiation, for disintegrating
    • B02C19/186—Use of cold or heat for disintegrating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B02—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
    • B02C—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
    • B02C17/00—Disintegrating by tumbling mills, i.e. mills having a container charged with the material to be disintegrated with or without special disintegrating members such as pebbles or balls
    • B02C17/18—Details
    • B02C17/1815—Cooling or heating devices
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B02—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
    • B02C—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
    • B02C23/00—Auxiliary methods or auxiliary devices or accessories specially adapted for crushing or disintegrating not provided for in preceding groups or not specially adapted to apparatus covered by a single preceding group
    • B02C23/08—Separating or sorting of material, associated with crushing or disintegrating
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B02—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
    • B02C—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
    • B02C7/00—Crushing or disintegrating by disc mills
    • B02C7/11—Details
    • B02C7/17—Cooling or heating of discs
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29B—PREPARATION OR PRETREATMENT OF THE MATERIAL TO BE SHAPED; MAKING GRANULES OR PREFORMS; RECOVERY OF PLASTICS OR OTHER CONSTITUENTS OF WASTE MATERIAL CONTAINING PLASTICS
    • B29B7/00—Mixing; Kneading
    • B29B7/02—Mixing; Kneading non-continuous, with mechanical mixing or kneading devices, i.e. batch type
    • B29B7/06—Mixing; Kneading non-continuous, with mechanical mixing or kneading devices, i.e. batch type with movable mixing or kneading devices
    • B29B7/10—Mixing; Kneading non-continuous, with mechanical mixing or kneading devices, i.e. batch type with movable mixing or kneading devices rotary
    • B29B7/18—Mixing; Kneading non-continuous, with mechanical mixing or kneading devices, i.e. batch type with movable mixing or kneading devices rotary with more than one shaft
    • B29B7/20—Mixing; Kneading non-continuous, with mechanical mixing or kneading devices, i.e. batch type with movable mixing or kneading devices rotary with more than one shaft with intermeshing devices, e.g. screws
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29B—PREPARATION OR PRETREATMENT OF THE MATERIAL TO BE SHAPED; MAKING GRANULES OR PREFORMS; RECOVERY OF PLASTICS OR OTHER CONSTITUENTS OF WASTE MATERIAL CONTAINING PLASTICS
    • B29B9/00—Making granules
    • B29B9/10—Making granules by moulding the material, i.e. treating it in the molten state
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29B—PREPARATION OR PRETREATMENT OF THE MATERIAL TO BE SHAPED; MAKING GRANULES OR PREFORMS; RECOVERY OF PLASTICS OR OTHER CONSTITUENTS OF WASTE MATERIAL CONTAINING PLASTICS
    • B29B9/00—Making granules
    • B29B9/12—Making granules characterised by structure or composition
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29B—PREPARATION OR PRETREATMENT OF THE MATERIAL TO BE SHAPED; MAKING GRANULES OR PREFORMS; RECOVERY OF PLASTICS OR OTHER CONSTITUENTS OF WASTE MATERIAL CONTAINING PLASTICS
    • B29B9/00—Making granules
    • B29B9/16—Auxiliary treatment of granules
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29B—PREPARATION OR PRETREATMENT OF THE MATERIAL TO BE SHAPED; MAKING GRANULES OR PREFORMS; RECOVERY OF PLASTICS OR OTHER CONSTITUENTS OF WASTE MATERIAL CONTAINING PLASTICS
    • B29B9/00—Making granules
    • B29B9/12—Making granules characterised by structure or composition
    • B29B2009/125—Micropellets, microgranules, microparticles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2071/00—Use of polyethers, e.g. PEEK, i.e. polyether-etherketone or PEK, i.e. polyetherketone or derivatives thereof, as moulding material

Landscapes

  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Disintegrating Or Milling (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

本発明は、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤、および医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤または薬理学的に活性な物質を、場合により第３の構成成分、好ましくは別の医薬添加剤と一緒に含み、上記医薬添加剤がポリアルキレングリコールである粉末状医薬組成物を製造する方法であって、上記医薬添加剤および上記医薬成分の混合物を周囲温度より低い温度で粉砕するステップを含む、方法に関する。上記の粉末状医薬組成物は、少なくとも１種の薬理学的に活性な物質を含む医薬剤形の製造において特に有用である。本発明はさらに、医薬剤形、例えば錠剤を製造する方法に関する。
多くの医薬剤形は、全ての添加剤の均一な分布を必要とする。添加剤の均一な分布は、一定の薬剤含有量に関してだけでなく、特定量の添加剤の存在に基づく一定の特性、例えば保存安定性、加工可能性、崩壊、放出プロファイル等に関しても、製品の品質を維持するために要求される。
添加剤の均一な分布は通常、例えば、剤形を例えば後続の造粒または直接打錠により成形する前に、添加剤を激しく混合することにより達成される。ミキサーにおける添加剤のブレンディングが、固体の添加剤に適した方法である。しかしながら、１種またはそれ以上の添加剤が液状または糊状の場合、特に添加剤の相容性が制限される場合、例えば一方の添加剤が親水性であり、他方の添加剤が疎水性のために添加剤の相容性が制限される場合には、ブレンディングを達成することはより困難である。
互いに混合されるべき添加剤の個々の量が、互いに大幅に異なる場合には、特定の問題が生じる。例えば、少量の疎水性の液体（例えば０．５重量％）を親水性の添加剤の固体混合物に均一に分布させることは、むしろ困難である。
例えば、周囲温度で疎水性の油状液体であるα−トコフェロールは、医薬剤形における抗酸化剤として広く使用される。比較的少量（例えば０．１〜０．２重量％）のα−トコフェロールを剤形全体により良好に分布させるために、他の医薬添加剤とのプレブレンドとしてα−トコフェロールを使用することが知られている。疎水性のα−トコフェロールと親水性のポリエチレングルコールとのプレブレンドは、市販されている。このような製品は典型的には、噴霧凝固によって製造される。ポリエチレングリコールの溶融物をα−トコフェロールとホモジナイズし、窒素ガスにより冷却される乾燥塔に噴霧し、凝固した粒子を回収する。噴霧凝固技術は、非常に骨の折れるものであり、高価なものである。
ＧＢ−Ａ１，１４７，２１０（特許文献１）は、（１）冷水分散性の非ゲル化コロイド材料および水のコロイド溶液を調製すること；（２）前記コロイド溶液に、水不溶性の脂溶性ビタミン活性組成物を分散させ、第１の分散液を形成させること；（３）後者を水非混和性液分散媒体中に分散させ、第２の分散液を形成させること；（４）後者から水を、−１０〜０℃で水抽出剤を用いて、前記の第１の分散液の液滴が凝固するまで抽出して粒子を形成させること；（５）後者を分散媒体および水抽出剤から−１０〜０℃で分離すること；および（６）固体粒子から残留水分を除去すること、を含む、乾燥した、自由流動性の、微粒化した、脂溶性の、ビタミン活性生成物を製造する方法に関する。
ＵＳ４，６０３，１４３（特許文献２）は、主に実質的に個別の凝集体の形態にある特殊なケイ素含有材料を利用する、自由流動性で安定なビタミン活性の粉末の調製を開示している。
ＵＳ４，８９２，８８９（特許文献３）は、慣用のスプレードライヤーを利用する、直接打錠可能なビタミン粉末を製造するための方法に関する。得られる粉末は、脂溶性ビタミン、水溶性の炭水化物および３０〜３００のブルーム強度を有するゼラチンからなる。
ＵＳ６，１８３，７８１（引用文献４）は、（１）有機溶媒に溶解したポリマーおよび懸濁した不安定な薬剤を含むポリマー溶液／薬剤混合物を形成させるステップ；（２）上記ポリマー溶液／薬剤混合物から溶媒を除去し、それにより固体のポリマー／薬剤マトリックスを形成させるステップ；および（３）上記ポリマー／薬剤マトリックスを機械的に圧縮し、それにより埋め込み可能なポリマー／薬剤マトリックス塊を形成させるステップを含む、埋め込み可能なポリマー／薬剤マトリックス塊を製造するための方法を開示している。
ＵＳ６，２６１，５９９（引用文献５）およびＵＳ２００４／００８１６９４（引用文献６）は、溶融押出技術により製造された複数の多重微粒子を含む、徐放性経口オピオイド鎮痛薬剤形を開示している。上記押出物質は、押出ストランドの形態で押出機を出る。
ＤＥ１９５２２８９９（特許文献７）は、圧縮品の製造のために、特に錠剤化された薬剤製剤のために、顆粒を連続的に焼結する方法を開示している。いずれの成分も押出機で溶融させず、ストランドを押し出さない。
ＥＰ−Ａ ０ ０４３ ２５４（特許文献８）は、活性物質の遅延放出を伴う医薬組成物、および当該組成物の製造方法を開示している。微粉化形態の活性物質を、微細化された高融点脂質もしくはリポイド成分および微細化された低融点脂質もしくはリポイド成分の両者と混合し、得られた混合物を、低融点成分の融点より高いが高融点成分の融点より低い温度にして、低融点成分の溶融後に、その融点未満に冷却し、続いて後処理することにより、制御された遅延放出を有し、製造が安全、容易であり費用がかからない、完成医薬組成物を得る。
ＥＰ−Ａ ２２９ ６５２（特許文献９）は、乾燥した微粒子の自由流動性の形態に加工されると、特定の酸化合物が、ビタミンＥ化合物の有効性を安定化することを開示している。乾燥した微粒子の自由流動性の形態にある、有効性が安定化された組成物は、有効量の特定の酸化合物で有効性が安定化された、担体に組み込まれたビタミンＥから構成される。このような有効性安定化酸化合物は、ヒドロキシ酸またはアミノ酸、例えば、クエン酸、アスコルビン酸、メチオニンおよびシステインである。
ＥＰ−Ａ ６４１ １９５（特許文献１０）は、押出工程による遅延性医薬組成物の製造のための連続的方法に関する。活性物質、低融点および高融点脂質もしくはリポイド成分の混合物を、押出機のスクリューコンベアーにより、予熱した押出機に導入し、約２００〜約６００ｋＰａ（Ｎ／ｍ２）の圧力で低融点成分の融点より高く最大で４℃である温度にする。約１．２〜約４ｍｍのノズル径を有するノズルプレートを通して塊を押出し、続いて冷却し、必要に応じて造粒する。
ＥＰ ２ ２４６ ０６３（特許文献１１）は、生分解性ポリマーまたはコポリマーを含む、活性物質の制御放出および徐放のための医薬組成物に関する。さらに、該文献は、少なくとも１種の活性物質、例えばペプチドまたはホルモンおよびこれらのアナログの制御放出および徐放のための医薬組成物、ならびにそのような医薬組成物の製造方法に関する。
ＷＯ９５／１７１７４（特許文献１２）は、ジオクチルスルホスクシネートを、Ｃ１４−１８脂肪、Ｃ１６−２０脂肪酸、スクロースポリエステル、Ｃ１４−１８脂肪およびワックス、ｐＨ感受性ポリマー、食用ガムおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される材料でコーティングすることにより、摂取可能なニュートラルテイスティングの下剤組成物を製造する方法を開示している。好ましくは、２つの連続的な異なるコーティングを、流動床コーティング、噴霧凝固、スプレークエンチングまたは噴霧乾燥を含むステップにより、ジオクチルスルホスクシネートに施す。
ＷＯ９６／０３９７９（特許文献１３）は、非常に短い噴霧の長さで非常に小さな液滴が得られるような共鳴金属要素またはノズルの機械的振動を利用する噴霧器による噴霧乾燥および噴霧凝固技術により、活性成分の制御放出を有する固体形態を製造するための装置および方法に関する。
ＷＯ９８／３５６５５（特許文献１４）は、固体医薬形態において少なくとも２種の活性物質ＡおよびＢを物理的に分離する方法であって、溶融プロセスを施し、活性物質Ａを高融点脂質またはリポイド成分と均一に混合し、そうして得られた混合物を別の方法で造粒するかまたは微細化する方法を開示している。
ＷＯ２００９／１３５６８０（特許文献１５）は、周囲温度で液体形態にあるかまたはロウ状の粘度を有する少なくとも１種の第１成分を提供するステップ、周囲温度超から前記第１成分の分解温度未満の範囲内の融点もしくは融点／溶融域を有する少なくとも１種の第２成分を提供するステップ、前記少なくとも１種の第１成分および前記少なくとも１種の第２成分を含む均一な液体混合物を、混合物を撹拌および加熱するか、または混合物を、前記第２成分の融点もしくは融点／溶融域超かつ前記第１成分の分解温度未満の範囲内の温度に保持することによって、形成させるステップ、該液体混合物を、少なくとも１つの噴霧凝固ユニットに、該混合物をその移送の間その液体形態に保持するために適合された少なくとも１つの移送ユニットにより移すステップ、前記混合物を噴霧凝固するステップ、ならびに噴霧凝固で得られた粉末を単離するステップを含む、粉末を製造する方法に関する。
ＷＯ２０１１／０９５３１４（特許文献１６）は、特定の温度プロファイルを有する押出機を通した溶融添加物の混合物の押出により、溶融溶液を凝固させ、粉末の形態で押出機から出すことを開示している。しかしながら、上記粉末は比較的粗く、慣用の後続の粉砕ステップでは、全ての要件を満たす微細な粉末はもたらされない。
Ｌｉ Ｌｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ，３２（８），２００６，９９１−１００２（非特許文献１）は、ホットメルト押出におけるポリ（エチレンオキシド）の特性評価に関する。
Ａｎｄｒｅａｓ Ｇｒｙｃｚｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｌｌｏｉｄｓ ａｎｄ Ｓｕｒｆａｃｅｓ．Ｂ，Ｂｉｏｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ，８６（２），２０１１，２７５−２８４（非特許文献２）は、ホットメルト押出により製造されたイブプロフェン顆粒を含む口腔内崩壊錠の開発および評価に関する。
上記の手段は、すべての点において満足できるものではない。いくつかの手段では概して、大きな量でしか添加剤を使用できず、他の手順は非常に労力を要するものであり、高機能の装置を必要とし、さらに別の手段では、粗い粉末が得られる。実質的に異なる量の非相容性の医薬添加剤を医薬組成物に連続的かつ均一に組み込むための簡単かつ効果的な方法に対する需要が存在する。当該方法は、新しい装置のための設備投資を最小限にして、規制影響がないかもしくは規制影響が減少されているべきであり、化学的性質および加工できる構成成分の量に関して柔軟であるべきである。
ＧＢ−Ａ１，１４７，２１０ ＵＳ４，６０３，１４３ ＵＳ４，８９２，８８９ ＵＳ６，１８３，７８１ ＵＳ６，２６１，５９９ ＵＳ２００４／００８１６９４ ＤＥ１９５２２８９９ ＥＰ−Ａ ０ ０４３ ２５４ ＥＰ−Ａ ２２９ ６５２ ＥＰ−Ａ ６４１ １９５ ＥＰ ２ ２４６ ０６３ ＷＯ９５／１７１７４ ＷＯ９６／０３９７９ ＷＯ９８／３５６５５ ＷＯ２００９／１３５６８０ ＷＯ２０１１／０９５３１４
Ｌｉ Ｌｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ，３２（８），２００６，９９１−１００２ Ａｎｄｒｅａｓ Ｇｒｙｃｚｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｌｌｏｉｄｓ ａｎｄ Ｓｕｒｆａｃｅｓ．Ｂ，Ｂｉｏｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ，８６（２），２０１１，２７５−２８４
本発明の目的は、少なくとも２種の医薬添加剤の均一な混合物を含み、従来技術の方法に対して利点を有する、粉末状の医薬組成物の製造のための方法を提供することである。粉末状の医薬組成物の製造は、連続的な方法で可能なべきであり、限られた数の方法ステップだけを含むべきである。
この目的は、特許請求の範囲の主題によって実現された。
本発明は、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコールであり、より好ましくはポリエチレングリコールである）、および医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤または薬理学的に活性な物質（薬剤）、より好ましくはα−トコフェロールを、任意選択的に第３の構成成分、好ましくは別の医薬添加剤と一緒に含み、上記医薬添加剤がポリアルキレングリコールである粉末状の医薬組成物を製造する方法であって；
（ｃ）上記医薬添加剤および上記医薬成分の混合物を周囲温度より低い温度で粉砕するステップ、
を含む方法。
驚くべきことに、それぞれ非相容性の医薬添加剤および成分、例えば親水性医薬添加剤、好ましくは、ポリアルキレングリコールであり、より好ましくはポリエチレングリコールである第１の医薬添加剤、および疎水性医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールを、周囲温度未満の簡単な粉砕プロセスにおいて、微細な粉末状医薬組成物に変換できることが見出された。
本発明の方法により、上記添加剤および上記成分の量が互いに大幅に異なる場合でさえ、例えば、上記医薬添加剤が９９重量％またはそれ以上の量で存在し、上記医薬成分が１重量％またはそれ以下の量で存在する場合でさえ（両方のパーセントは、上記粉末状の医薬組成物の全重量に関してである）、微細な粉末を得ることさえできる。
驚くべきことに、α−トコフェロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含むブレンドのクライオミリングが、ジェットミリングまたは押出材料のサイジングのいずれかより良好な結果を示すことが見出された。本発明の方法の実施可能性を、種々のミル装置（すなわちプレートミル、ハンマーミル）により実証することができた。極低温は、粉砕すべき材料を脆くし、これは、粉砕のために必要な比エネルギーが減少することを意味する。さらに、低温での粉砕は、熱的な損傷を防ぎ、相間の望ましくない化学反応の発生を妨げ、粒子凝集を減少させる。さらに、本発明の方法は、非常に簡易な操作により、すなわち、ミル装置の篩網を変えることにより、粒度を制御できる。この柔軟性が、目的に適応させた粒度分布を有するα−トコフェロール／ＰＥＧブレンドの製造を可能とし、それにより、バイオアベイラビリティー、安定性、流動性、接着強さ、乾燥特性および溶解性のような特性に関連した、粉末の挙動を調節することができる。本発明の方法は、固体の分散微小粒子の製造のための最も強力な技術の１つと考えられる噴霧凝固によって製造された市販のα−トコフェロール／ＰＥＧブレンドに匹敵する粒度分布（ＰＳＤ）を達成するために確固たるものであり、着実である。
クライオミリングが、粉砕した組成物の物理化学的特性に影響を及ぼさないことも見出された。どのような初期サイズの材料であっても、クライオミリングは、広範のα−トコフェロール／ＰＥＧ質量比（０．０１重量％〜７０重量％、好ましくは０．１重量％〜２０重量％、より好ましくは０．５重量％〜１０重量％）に適用することができる。本発明の方法は、簡易であり、噴霧凝固プロセスより安価である。さらに、クライオミリングで粉砕された組成物は、市販のα−トコフェロール／ＰＥＧブレンドと比較して、得られた薬剤生成物の粉末ブレンドの物理的特性（すなわち、密度、流動性、粒子分布）に影響を及ぼさない。
図１は、α−トコフェロール／ＰＥＧと他の添加剤の粒度分布（ＰＳＤ）を比較する。 図２は、トライアル６、７および８の粒度分布（ＰＳＤ）を、市販のビタミンＥ／ＰＥＧ６０００ブレンドのものと比較して示す。 図３は、市販のビタミンＥ／ＰＥＧ６０００ブレンドのＤＳＣを示す。 図４は、クライオミリング後のビタミンＥ／ＰＥＧ ４％材料のＤＳＣを示す。 図５は、クライオミリング後のビタミンＥ／ＰＥＧ １４％材料のＤＳＣを示す。 図６は、粒度分布（ＰＳＤ）における温度の影響を示す。 図７は、粒度分布（ＰＳＤ）におけるクライオミリング技術の影響を示す。 図８は、ブレンディング後の粒度分布（ＰＳＤ）の比較を示す。
本発明の第１の態様は、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコールであり、より好ましくはポリエチレングリコールである）、および医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールを含む粉末状の医薬組成物を製造する方法であって、
（ｃ）上記医薬添加剤および上記医薬成分の混合物を周囲温度より低い温度で粉砕するステップ、
を含む方法に関する。
好ましくは、ステップ（ｃ）における粉砕はクライオミリングの形態で実施される。本明細書の目的において、語句「粉砕（ｇｒｉｎｄｉｎｇ）」および「粉砕（ｍｉｌｌｉｎｇ）」は同義である。
好ましくは、前記の周囲温度未満の温度は、最大で０℃、または最大で−５℃、または最大で−１０℃、または最大で−１５℃、または最大で−２０℃、または最大で−２５℃、または最大で−３０℃、または最大で−３５℃、または最大で−４０℃、または最大で−４５℃、または最大で−５０℃、または最大で−５５℃、または最大で−６０℃、または最大で−６５℃、または最大で−７０℃、または最大で−７５℃、または最大で−８０℃、または最大で−８５℃、または最大で−９０℃、または最大で−９５℃、または最大で−１００℃である。好ましくは、前記温度は、液体窒素の温度（すなわち−１９６℃）である。
好ましくは、本発明の方法のステップ（ｃ）におけるクライオミリングは、粉末状の医薬組成物の所望の粒度および粒度分布が達成されるまで実施される。継続時間は装置およびプロセスパラメーターに依存し、ルーチンの実験により決定することができる。
ステップ（ｃ）におけるクライオミリングは、連続的にまたは非連続的に実施することができる。
好ましくは、医薬組成物を、ステップ（ｃ）におけるクライオミリングに、少なくとも約１０秒間または少なくとも約２０秒間、または少なくとも約３０秒間、または少なくとも約１分間付す。
ステップ（ｃ）におけるクライオミリングが連続的に実施される場合、上記の時間間隔は、ミル内における材料の平均滞留時間を指す。
原則的に、当業者に公知の多くの異なるミル装置をクライオミリングのために使用することができる（それらの一部が低温条件により良好に適合すると考えられるが）。プレートミルおよびハンマーミルが好ましい。
典型的には、上記ミルはクライオミル、すなわち、低温で操作でき、適当な冷却系を装備できるミルである。
好ましくは、クライオミルは、粉砕させる材料に機械的衝撃を付与するための手段を含むミリングチャンバー（「粉砕ジャー（ｇｒｉｎｄｉｎｇ ｊａｒ）」と呼ばれることもある）を備える。クライオミルのタイプに応じて、前記の機械的衝撃を、当業者に公知であって、全てが微細材料の粒度を粒子径レベルでの摩損および圧縮力を通して減少させる点で共通する種々の形態において付与することができる。適切なミルには、ボールミル、ロッドミル、自生粉砕ミル、ＳＡＧミル、ぺブルミル、高圧粉砕ロール、Ｂｕｈｒｓｔｏｎｅミル、縦軸インパクタミル（ＶＳＩミル）、タワーミルが含まれるが、これらに限定はされない。好ましいミルは、ボールミル、コロイドミル、コニカルミル、ディスインテグレーター、ディスクミル、エッジミル、製粉ミル、ハンマーミル、ジェットミル、ペレットミル、遊星ミル、プレートミル、撹拌ミルおよび振動ミルである。
さらに、クライオミルは、好ましくは篩を備えており、これにより、所望の粒度の材料はミリングチャンバーを出ることができるが、より粗い材料は追加的な機械的衝撃に付されるようにミリングチャンバー内に保持される。
さらに、クライオミルは、好ましくは、該クライオミルに粉砕すべき出発材料を供給するフィーディングデバイスを備える。上記フィーディングデバイスおよび上記ミリングチャンバーは両者とも、好ましくは、絶縁保護（ｉｓｏｌａｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｓ）および統合冷却、例えば液体窒素での冷却を可能とする適切なパイプライン、を備える。粉砕ジャーは好ましくは、粉砕プロセス前および粉砕プロセスの間、統合冷却系からの液体窒素で連続的に冷却される。従って、サンプルは脆化され、揮発性成分は維持される。液体窒素は、好ましくは、上記系を循環し、約−１９６℃で温度を維持するのに必要な正確な量で、オートフィル系から連続的に補給される。
好ましい実施態様において、クライオミリングは、プレートミル、例えばＨｏｓｏｋａｗａ−Ａｌｐｉｎｅ（独国）製によって、実施される。上記ミルは好ましくは、適当な目開きの篩網の放射状に配置された篩に、供給された粗い材料を導く遠心力を適用する高速回転エレメント（プレートビーター）を備えるステンレス鋼ミリングチャンバーを含む。粉砕された材料はその後、適切な容器に直接集められる。粗い材料は、好ましくは、ミリングチャンバーの中央に直接、フィーディングデバイスにより装入される。
別の好ましい実施態様において、クライオミリングは、ハンマーミル、例えばＮｕｏｖａ Ｇｕｓｅｏ（イタリア）製によって、実施される。上記ミルは好ましくは、ミルのサイズに応じて可変速度で回転する粉砕エレメント（ハンマー）を携える水平ローターシャフトを備えたステンレス鋼ミリングチャンバーを含む。粗い材料は、衝撃及び摩損により粉砕し、最終的に適当な目開きの篩網の放射状に配置された篩を通過させる。好ましくは、粉砕された材料はその後、適切な容器に直接集められる。ミルは、好ましくは、適当なフィーディングデバイスを用いて、その頂部から装入される。
粉砕は、連続的にまたは回分式で実施することができる。
本明細書の目的において、「医薬組成物」は、動物への投与、典型的にはヒトの経口投与のために適合されている任意の組成物である。
本発明の医薬組成物は、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコールであり、より好ましくはポリエチレングリコールである）、および医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールを含む。
本明細書の目的において、「ポリアルキレングリコール」は、最大で５０，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは最大で２０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有し、一方で「ポリアルキレンオキシド」は、５０，０００ｇ／ｍｏｌを超える、好ましくは２０，０００ｇ／ｍｏｌを超える分子量を有する。
本明細書の目的において、語句「医薬成分」は、薬理学的に活性な物質（薬剤）ならびに医薬添加剤の両方を包含する。従って、好ましくは、上記医薬成分は、薬理学的に活性な物質および医薬添加剤から選択される。
医薬添加剤は当業者に知られている（例えばＲ．Ｃ． Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ； ６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ ２００９； Ｅ．−Ｍ． Ｈｏｅｐｆｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｆｉｅｄｌｅｒ − Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ， Ｅｄｉｔｉｏ Ｃａｎｔｏｒ， ６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ ２００８を参照）。
本明細書の目的において、「医薬添加剤」は、好ましくは、典型的には医薬の活性成分のための担体として使用される、任意の薬理学的に不活性な物質とみなされる。上記医薬添加剤は、生理学的な効果（例えばビタミンのような）を有していてもよいが、薬理学的な効果（薬剤のような）を有さない。医薬添加剤の典型的な例には、付着防止剤（ａｎｔｉａｄｈｅｒｅｎｔｓ）、結合剤、コーティング材料、崩壊剤、賦形剤、希釈剤、香味料、着色剤、グライダント、滑沢剤、保存剤、吸着剤、甘味料等が含まれる。上記添加剤はいずれも、サブグループに分類することができる。例えば、保存剤は、酸化防止剤、バッファー、殺菌物質等に分類することができ、一方、結合剤は、溶液結合剤および乾燥結合剤に分類することができる。いくつかの添加剤は同時に異なる特性を示し、その結果それらはいくつかの異なる目的を果たすことができる。例えば、ポリエチレングリコールを結合剤、崩壊剤等として使用できる。
薬理学的に活性な物質もまた、当業者に知られている。これに関して、それは例えばＷＨＯの解剖治療化学（ＡＴＣ）分類法を参照することができる。
好ましい実施態様において、前記医薬成分は薬理学的に活性な物質（薬剤）である。このような場合、本発明の医薬組成物は薬理学的に活性な物質を既に含む。
別の好ましい実施態様において、上記医薬成分は第２の医薬添加剤である。このような場合、本発明の医薬組成物は、少なくとも２種の医薬添加剤、すなわち、上記医薬添加剤（＝第１の医薬添加剤）および上記医薬成分（＝第２の医薬添加剤）を含む。
上記医薬成分が薬理学的に活性な物質である場合、これは好ましくは、ホルモン類および関連化合物、例えばエストロゲン、ゲスターゲン、アンドロゲン、抗エストロゲン、抗ゲスターゲン、抗アンドロゲン；および鎮痛剤、例えばオピオイド類（好ましくはトラマドール、タペンタドール、オキシコドン、オキシモルフォン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルフィンからなる群から選択される）；およびこれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択される。
上記医薬成分が第２の医薬添加剤である場合、本発明の医薬組成物は、必ずしも薬理学的に活性な物質（薬剤）を含まなくともよい。むしろ、上記医薬組成物は、専ら２種またはそれ以上の医薬添加剤からなることができる。このような場合、上記医薬組成物は、好ましくは、薬理学的に活性な物質および任意選択的にさらなる医薬添加剤の添加により、医薬剤形にさらに加工されるために適合されている。従って、好ましい実施態様において、上記医薬組成物は、医薬剤形の製造における中間体とみなすことができ、中間体それ自体はまだ、医薬剤形の薬理学的に活性な物質を含まない。
好ましい実施態様において、上記混合物は、第３の構成成分、好ましくは別の、すなわち追加的な医薬添加剤を含む。
上記混合物が上記医薬添加剤および上記医薬成分の他に第３の構成成分を含む場合、前記の第３構成成分は、好ましくは、追加的な医薬添加剤、より好ましくはポリマー、さらに好ましくはポリアルキレンオキシド、より一層好ましくは少なくとも１ Ｍｉｏ ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有するポリエチレンオキシド、最も好ましくは少なくとも４ Ｍｉｏ ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有するポリエチレンオキシドである。
好ましい実施態様において、上記医薬組成物は、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコールであり、より好ましくはポリエチレングリコールである）、および医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールから本質的になるが、さらなる成分を含まず、すなわち、さらなる医薬添加剤も薬理学的に活性な物質も含まない。別の好ましい実施態様において、上記医薬組成物は、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコールであり、より好ましくはポリエチレングリコールである）、医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロール、および第３の構成成分、好ましくは追加的な医薬添加剤、より好ましくはポリマー、より一層好ましくはポリエチレンオキシドから本質的になるが、さらなる成分を含まず、すなわち、さらなる医薬添加剤も薬理学的に活性な物質も含まない。
上記医薬添加剤および上記医薬成分は特に限定されない。
好ましくは、前記の医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤は、親水性であり、前記の医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤は、疎水性であるか、あるいは逆もまたしかりである。前記医薬組成物が第３の構成成分を含む場合、これは好ましくは、同様に親水性である。
当業者には、疎水性物質を親水性物質から区別する方法が知られている。本明細書の目的において、親水性物質は、好ましくは、２０℃の純水において、少なくとも１０ｇ／ｌ、より好ましくは少なくとも５０ｇ／ｌ、さらに好ましくは少なくとも１００ｇ／ｌ、より一層好ましくは少なくとも２００ｇ／ｌ、最も好ましくは少なくとも３００ｇ／ｌ、特に少なくとも４００ｇ／ｌの溶解性を有する。本明細書の目的において、疎水性物質は、好ましくは、２０℃の純水において、最大で１ｇ／ｌ、より好ましくは最大で０．５ｇ／ｌ、さらに好ましくは最大で１．０ｇ／ｌ、より一層好ましくは最大で０．０５ｇ／ｌ、最も好ましくは最大で０．０１ｇ／ｌ、特に最大で０．００５ｇ／ｌの溶解性を有する。
好ましい実施態様において、上記医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤は、６０±３０℃、より好ましくは６０±２５℃、さらに好ましくは６０±２０℃、より一層好ましくは６０±１５℃、最も好ましくは６０±１０℃、特に６０±５．０℃の範囲内の融点／溶融域を有する。
好ましい実施態様において、上記医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤は、２．０±３０℃、より好ましくは２．０±２５℃、さらに好ましくは２．０±２０℃、より一層好ましくは２．０±１５℃、最も好ましくは２．０±１０℃、特に２．０±５．０℃の範囲内の融点／溶融域を有する。
好ましい実施態様において、上記医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤は、０．９５０±０．０４０ｇ／ｃｍ３、より好ましくは０．９５０±０．０３０ｇ／ｃｍ３、さらに好ましくは０．９５０±０．０２５ｇ／ｃｍ３、より一層好ましくは０．９５０±０．０２０ｇ／ｃｍ３、最も好ましくは０．９５０±０．０１５ｇ／ｃｍ３、特に０．９５０±０．０１０ｇ／ｃｍ３の範囲内の密度（２０℃で）を有する。
好ましい実施形態において、
−前記医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤は、ポリマー、より好ましくは線状ポリマーであり、さらに好ましくは水溶性ポリマー、より一層好ましくはポリアルキレングリコール、最も好ましくはポリエチレングリコールであり；および／または
−前記医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤は、酸化防止剤、好ましくはトコフェロール成分、より好ましくはα−トコフェロールである。
本明細書の目的において、語句「ポリアルキレングリコール」は、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、これらのブレンドおよびこれらのコポリマーを含む。
本明細書の目的において、「トコフェロール成分」は、α−トコフェロール（ビタミンＥ）およびその誘導体、例えば酢酸トコフェロールを指す。
好ましい実施態様において、前記医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤は、６，０００±５，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内、より好ましくは６，０００±４，０００ｇ／ｍｏｌ、さらに好ましくは６，０００±３，０００ｇ／ｍｏｌ、より一層好ましくは６，０００±２，０００ｇ／ｍｏｌ、最も好ましくは６，０００±１，５００ｇ／ｍｏｌ、特に６，０００±１，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の重量平均分子量を有する、ポリアルキレングリコール、好ましくはポリエチレングリコールである。
好ましくは、前記医薬組成物は、薬理学的に活性な物質を（トコフェロール成分以外には）含まない。
好ましい実施態様において、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコールであり、より好ましくはポリエチレングリコールである）と、医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールとの相対重量比は、１０００：１〜１：１、より好ましくは９００：１〜５：１、さらに好ましくは８００：１〜１０：１、より一層好ましくは７００：１〜１５：１、最も好ましくは６００：１〜２０：１、特に５００：１〜２５：１の範囲内である。
好ましい実施態様において、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコールであり、より好ましくはポリエチレングリコールである）と、医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールとの相対重量比は、最大で１０００：１、より好ましくは最大で９００：１、さらに好ましくは最大で８００：１、より一層好ましくは最大で７００：１、最も好ましくは最大で６００：１、特に最大で５００：１である。
別の好ましい実施態様において、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコールであり、より好ましくはポリエチレングリコールである）と、医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールとの相対重量比は、少なくとも１：１、より好ましくは少なくとも５：１、さらに好ましくは少なくとも１０：１、より一層好ましくは少なくとも２０：１、最も好ましくは少なくとも３０：１、特に少なくとも５０：１である。
前記医薬組成物が第３の成分、好ましくは他の医薬添加剤を含む場合、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコールであり、より好ましくはポリエチレングリコールである）と、前記第３の構成成分、好ましくは他の医薬添加剤、好ましくはポリエチレンオキシドとの相対重量比は、９９：１〜１：５、より好ましくは５０：１〜１：４、さらに好ましくは３０：１〜１：３，、より一層好ましくは２０：１〜１：２、最も好ましくは１５：１〜１：１、特に１０：１〜２：１の範囲内である。
好ましくは、前記医薬組成物における前記医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコールであり、より好ましくはポリエチレングリコールである）の含有率は、前記医薬組成物の全重量を基準として、少なくとも５０重量％または少なくとも５５重量％、さらに好ましくは少なくとも６０重量％または少なくとも６５重量％、より一層好ましくは少なくとも７０重量％または少なくとも７５重量％、最も好ましくは少なくとも８０重量％、少なくとも８２．５重量％、少なくとも８５重量％または少なくとも８７．５重量％、特に少なくとも９０重量％、少なくとも９１重量％、少なくとも９２重量％、少なくとも９３重量％、少なくとも９４重量％、少なくとも９５重量％、少なくとも９６重量％、少なくとも９７重量％、少なくとも９８重量％、または少なくとも９９重量％である。
好ましくは、前記医薬組成物における任意選択的に存在する第３の構成成分、好ましくは他の医薬添加剤、より好ましくはポリエチレンオキシドの含有率は、前記医薬組成物の全重量を基準として、少なくとも０．１重量％または少なくとも０．２重量％、さらに好ましくは少なくとも０．５重量％または少なくとも１．０重量％、より一層好ましくは少なくとも２．０重量％または少なくとも５．０重量％、最も好ましくは少なくとも７．５重量％、少なくとも１０重量％、少なくとも１２．５重量％または少なくとも１５重量％、特に少なくとも２０重量％、少なくとも２５重量％、少なくとも３０重量％、少なくとも３５重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも４５重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも５５重量％、少なくとも６０重量％，または少なくとも６５重量％である。
好ましくは、前記医薬組成物における医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールの含有率は、前記医薬組成物の全重量を基準として、最大で５０重量％または最大で４５重量％、さらに好ましくは最大で４０重量％または最大で３５重量％、より一層好ましくは最大で３０重量％または最大で２５重量％、さらに一層好ましくは最大で２０重量％、最大で１７．５重量％、最大で１５重量％または最大で１２．５重量％、最も好ましくは最大で１０重量％、最大で９．０重量％、最大で８．０重量％、最大で７．０重量％、最大で６．０重量％、特に最大で５．０重量％、最大で４．０重量％、最大で３．０重量％、最大で２．０重量％または最大で１．０重量％である。
好ましい実施態様において、前記医薬成分、好ましく薬理学的に活性な成分の含有率は、前記医薬組成物の全重量を基準として、最大で１０重量％または最大で９．０重量％、さらに好ましくは最大で８．０重量％または最大で７．０重量％、より一層好ましくは最大で６．０重量％または最大で５．０重量％、より一層好ましくは最大で４．５重量％、最大で４．０重量％、最大で３．５重量％または最大で３．０重量％、最も好ましくは最大で２．５重量％、最大で２．０重量％、最大で１．５重量％、最大で１．０重量％、または最大で０．７５重量％、特に最大で０．５重量％、最大で０．２５重量％、最大で０．１重量％、最大で０．０５重量％、最大で０．０１重量％、最大で０．００５重量％または最大で０．００１重量％である。
好ましい実施態様において、医薬組成物における医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールの含有率は、医薬組成物の全重量を基準として、１４．０±５．０重量％、より好ましくは１４．０±４．０重量％、さらに好ましくは１４．０±３．０重量％、より一層好ましくは１４．０±２．０重量％、最も好ましくは１４．０±１．０重量％、特に１４．０±０．５重量％の範囲内である。
別の好ましい実施態様において、医薬組成物における医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールの含有率は、医薬組成物の全重量を基準として、１２．０±５．０重量％、より好ましくは１２．０±４．０重量％、さらに好ましくは１２．０±３．０重量％、より一層好ましくは１２．０±２．０重量％、最も好ましくは１２．０±１．０重量％、特に１２．０±０．５重量％の範囲内である。
さらに別の好ましい実施態様において、医薬組成物における医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールの含有率は、医薬組成物の全重量を基準として、１０．０±５．０重量％、より好ましくは１０．０±４．０重量％、さらに好ましくは１０．０±３．０重量％、より一層好ましくは１０．０±２．０重量％、最も好ましくは１０．０±１．０重量％、特に１０．０±０．５重量％の範囲内である。
さらに別の好ましい実施態様において、医薬組成物における医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールの含有率は、医薬組成物の全重量を基準として、９．０±５．０重量％、より好ましくは９．０±４．０重量％、さらに好ましくは９．０±３．０重量％、より一層好ましくは９．０±２．０重量％、最も好ましくは９．０±１．０重量％、特に９．０±０．５重量％の範囲内である。
好ましい実施態様において、医薬組成物における医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールの含有率は、医薬組成物の全重量を基準として、８．０±５．０重量％、より好ましくは８．０±４．０重量％、さらに好ましくは８．０±３．０重量％、より一層好ましくは８．０±２．０重量％、最も好ましくは８．０±１．０重量％、特に８．０±０．５重量％の範囲内である。
別の好ましい実施態様において、医薬組成物における医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールの含有率は、医薬組成物の全重量を基準として、７．０±５．０重量％、より好ましくは７．０±４．０重量％、さらに好ましくは７．０±３．０重量％、より一層好ましくは７．０±２．０重量％、最も好ましくは７．０±１．０重量％、特に７．０±０．５重量％の範囲内である。
さらに別の好ましい実施態様において、医薬組成物における医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールの含有率は、医薬組成物の全重量を基準として、６．０±５．０重量％、より好ましくは６．０±４．０重量％、さらに好ましくは６．０±３．０重量％、より一層好ましくは６．０±２．０重量％、最も好ましくは６．０±１．０重量％、特に６．０±０．５重量％の範囲内である。
さらに別の好ましい実施態様において、医薬組成物における医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールの含有率は、医薬組成物の全重量を基準として、５．０±２．５重量％、より好ましくは５．０±２．０重量％、さらに好ましくは５．０±１．５重量％、より一層好ましくは５．０±１．０重量％、最も好ましくは５．０±０．５重量％、特に５．０±０．２５重量％の範囲内である。
別の好ましい実施態様において、医薬組成物における医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールの含有率は、医薬組成物の全重量を基準として、４．０±２．５重量％、より好ましくは４．０±２．０重量％、さらに好ましくは４．０±１．５重量％、より一層好ましくは４．０±１．０重量％、最も好ましくは４．０±０．５重量％、特に４．０±０．２５重量％の範囲内である。
さらに別の好ましい実施態様において、医薬組成物における医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールの含有率は、医薬組成物の全重量を基準として、３．０±２．５重量％、より好ましくは３．０±２．０重量％、さらに好ましくは３．０±１．５重量％、より一層好ましくは３．０±１．０重量％、最も好ましくは３．０±０．５重量％、特に３．０±０．２５重量％の範囲内である。
さらに別の好ましい実施態様において、医薬組成物における医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールの含有率は、医薬組成物の全重量を基準として、２．０±１．５重量％、より好ましくは２．０±１．２５重量％、さらに好ましくは２．０±１．０重量％、より一層好ましくは２．０±０．７５重量％、最も好ましくは２．０±０．５重量％、特に２．０±０．２５重量％の範囲内である。
別の好ましい実施態様において、医薬組成物における医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールの含有率は、医薬組成物の全重量を基準として、１．０±０．８重量％、より好ましくは１．０±０．６重量％、さらに好ましくは１．０±０．５重量％、より一層好ましくは１．０±０．４重量％、最も好ましくは１．０±０．３重量％、特に１．０±０．２重量％の範囲内である。
前記医薬組成物は粉末状である。「粉末」は典型的には、空気中で分散された乾燥粒子の集合として定義される。本明細書の目的に関して、「粉末状」は好ましくは、医薬組成物が、振とうするかまたは傾けた場合に自由に流動し得る、すなわち一緒に結合しない、多数の微細なもしくは非常に微細な粒子からなる乾燥バルク固体であることを意味する。好ましくは、テクスチャーは手触りが滑らかである。好ましい実施態様において、粉末状の医薬組成物は自由流動性である。
好ましい実施態様において、上記粉末状医薬組成物は、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコールであり、より好ましくはポリエチレングリコールである）、および医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロール、および任意選択で存在する第３の構成成分の均一な混合物である。本明細書の目的において、「均一」は、好ましくは、粉末状の医薬組成物の混合均一性（ＢＵ：ｂｌｅｎｄ ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ）の尺度としての標準偏差（ＳＤ）が、最大で５．０ＳＤ％、より好ましくは最大で４．５ＳＤ％、さらに好ましくは最大で４．０ＳＤ％、より一層好ましくは最大で３．５ＳＤ％、最も好ましくは最大で３．０ＳＤ％、特に最大で２．５ＳＤ％であることを意味する。粉末の混合均一性を測定する方法は、当業者に公知である。例えば好適な方法は、近赤外分光法（ＮＩＲ）であり、他の方法は欧州薬局方に記載されている。
好ましくは、上記の粉末状医薬組成物の粒度（粒子径）は比較的微細である。
好ましい実施態様において、上記粉末状医薬組成物の少なくとも９０重量％が、ふるい目サイズ（ｓｉｅｖｅ ｓｉｚｅ）４．７５ｍｍ、３．３５ｍｍ、２．８１ｍｍ、２．３８ｍｍまたは２．００ｍｍ；より好ましくは１．６８ｍｍ、１．４０ｍｍ、１．２０ｍｍ、１．００ｍｍまたは０．８５３ｍｍ；より好ましくは０．７１０ｍｍ、０．５９９ｍｍ、０．５００ｍｍ、０．４２２ｍｍまたは０．３５４ｍｍ；さらに好ましくは０．２９７ｍｍ、０．２５１ｍｍ、０．２１１ｍｍ、０．１７８ｍｍまたは０．１５２ｍｍ；最も好ましくは０．１２５ｍｍ、０．１０４ｍｍ、０．０８９ｍｍ、０．０７５ｍｍまたは０．０６６ｍｍ；特に０．０５３ｍｍ、０．０４４ｍｍまたは０．０３７ｍｍを通過する。
特に好ましい実施態様において、上記粉末状医薬組成物の少なくとも９０重量％が、ふるい目サイズ１．００ｍｍ、０．９５ｍｍ、０．９０ｍｍまたは０．８５ｍｍを通過する。
好ましい実施態様において、上記粉末状医薬組成物は、自由流動性であり、好ましくは、最大で１００μｍ、より好ましくは最大で９０μｍ、さらに好ましくは最大で８０μｍ、より一層好ましくは最大で７０μｍ、最も好ましくは最大で６０μｍ、特に最大で５０μｍの平均粒度を有する。粉末の平均粒度を測定する方法は、当業者に公知である。適切な方法は、例えば、レーザー光散乱または篩分析である。
好ましい実施態様において、上記粉末状医薬組成物は、１７±１０μｍ、より好ましくは１７±８μｍ、さらに好ましくは１７±６μｍ、より一層好ましくは１７±５μｍ、さらに一層好ましくは１７±４μｍ、最も好ましくは１７±３μｍ、特に１７±２μｍのｄ１０値を特徴とする。
好ましい実施態様において、上記粉末状医薬組成物は、８０±３０μｍ、より好ましくは８０±２５μｍ、さらに好ましくは８０±２０μｍ、より一層好ましくは８０±１５μｍ、さらに一層好ましくは８０±１０μｍ、最も好ましくは８０±８μｍ、特に８０±６μｍのｄ５０値を特徴とする。
好ましい実施態様において、上記粉末状医薬組成物は、１９０±７０μｍ、より好ましくは１９０±６０μｍ、さらに好ましくは１９０±５０μｍ、より一層好ましくは１９０±４０μｍ、さらに一層好ましくは１９０±３０μｍ、最も好ましくは１９０±２０μｍ、特に１９０±１０μｍのｄ９０値を特徴とする。
本発明の方法が先行するステップ（ｂ）（以下を参照）を伴う場合、押出機を出た粉末は、ステップ（ｃ）で得られた最終の粉末状医薬組成物の粒度および粒度分布が、ステップ（ｂ）において押出機を出た粉末の粒度および粒度分布と一致しないように、さらに粉砕される。
好ましくは、本発明の方法は追加的に、以下の先行ステップを含む：
（ｂ）医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（ポリアルキレングルコールであり、より好ましくはポリエチレングリコールである）と、医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールとの混合物を、上記混合物の液体溶融物が押出機において凝固でき、粉末の形態で押出機を出ることができる温度プロファイルで、押出機において押出すステップ。
本発明の方法の任意ステップ（ｂ）において、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコールであり、より好ましくはポリエチレングリコールである）と、医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールとの混合物が、任意選択的に第３の構成成分、好ましくは別の医薬添加剤と一緒に、押出される。
典型的には、押出は、一定の断面プロファイルの物体を作製するために使用されるプロセスとみなされる。材料が、所望の断面のダイを通して押され、または引き出される。他の製造プロセスに対するこのプロセスの２つの主要な利点は、非常に複雑な断面を作り出し、脆い材料を扱うためのその能力であり、なぜならば、上記材料は圧縮応力およびせん断応力にのみ遭遇するからである。それはまた、優れた表面仕上げを有する完成部分を形成する。
ただし、本発明の目的に関して、押出は好ましくは独特の方法で、すなわち、生成物が、すなわち押出物が粉末となるように、行われる。これは、押出パラメーター、例えばスクリュー形状、押出温度、スクリュー回転速度、スループット、圧力等を慎重に適合させることにより達成することができる。好ましくは、押出機は、押出機内で混合物に与えられる圧力が比較的低くなるように押出ダイを備えていない。好ましくは、上記押出機は、押出ダイも、アダプター（例えばＹ−パイプ）も装備しない。
本明細書の目的において、「押出物」という語句は、押出機から出ている任意の材料、例えば押出ストランドまたは粉末を指す。
好ましくは、押出機の出口（出口オリフィス）のすぐ前の圧力は、２５ｂａｒまたは２０ｂａｒ、より好ましくは１５ｂａｒまたは１０ｂａｒ、さらに好ましくは８．０ｂａｒまたは６．０ｂａｒ、より一層好ましくは５．０ｂａｒまたは４．０ｂａｒ、最も好ましくは３．０ｂａｒまたは２．０ｂａｒ、特に１．５ｂａｒまたは１．０ｂａｒを超えない。押出機の出口のすぐ前の圧力は、慣用の手段により測定することができ、多くの市販の押出機は既に適切な位置に各マノメータを備えている。しかしながら、好ましい実施態様において、圧力は全く測定できず、押出は、できるだけ最小限の圧力、好ましくは最大で１．０ｂａｒ、より好ましくは最大で０．８ｂａｒ、さらに好ましくは最大で０．６ｂａｒ、より一層好ましくは最大で０．４ｂａｒ、最も好ましくは最大で０．２ｂａｒ、特に最大で０．１ｂａｒを付与する条件下で実施される。
好ましくは、スクリューエレメントの設計および押出条件を、押出塊、特にその凝固後の押出塊が、圧縮されないか、またはもし圧縮を完全に避けられない場合には、圧縮の程度ができる限り低いことを保証するために調節する。例えば、スクリュー回転速度を制御することによる、そのような穏やかな押出条件を調節する方法は、当業者に知られている。
好ましくは、上記押出機は、１０ｍｍ〜１００ｍｍ、より好ましくは１２ｍｍ〜９０ｍｍ、さらに好ましくは１４ｍｍ〜８０ｍｍ、最も好ましくは１５ｍｍ〜７０ｍｍ、特に１５ｍｍ〜６０ｍｍの内径を有する。好ましい実施態様において、上記押出機は、１８±１０ｍｍ、より好ましくは１８±８ｍｍ、さらに好ましくは１８±６ｍｍ、より一層好ましくは１８±４ｍｍ、最も好ましくは１８±２ｍｍ、特に１８±１ｍｍの内径を有する。別の好ましい実施態様において、上記押出機は、２７±１０ｍｍ、より好ましくは２７±８ｍｍ、さらに好ましくは２７±６ｍｍ、より一層好ましくは２７±４ｍｍ、最も好ましくは２７±２ｍｍ、特に２７±１ｍｍの内径を有する。さらに別の好ましい実施態様において、上記押出機は、５０±１０ｍｍ、より好ましくは５０±８ｍｍ、さらに好ましくは５０±６ｍｍ、より一層好ましくは５０±４ｍｍ、最も好ましくは５０±２ｍｍ、特に５０±１ｍｍの内径を有する。
好ましくは、上記押出機は、３０ｃｍ〜２５０ｃｍ、より好ましくは４０ｃｍ〜２４０ｃｍ、さらに好ましくは５０ｃｍ〜２３０ｃｍ、最も好ましくは６０ｃｍ〜２２０ｃｍ、特に７０ｃｍ〜２１０ｃｍの長さを有する。
好ましい実施態様において、押出機の長さ（ｍｍ）と押出機の直径（ｍｍ）との比は、２５±１５、より好ましくは２５±１０、さらに好ましくは２５±８、より一層好ましくは２５±６、最も好ましくは２５±４、特に２５±２の範囲内である。
別の好ましい実施態様において、押出機の長さ（ｍｍ）と押出機の直径（ｍｍ）との比は、３０±１５、より好ましくは３０±１０、さらに好ましくは３０±８、より一層好ましくは３０±６、最も好ましくは３０±４、特に３０±２の範囲内である。
さらに別の好ましい実施態様において、押出機の長さ（ｍｍ）と押出機の直径（ｍｍ）との比は、４０±１５、より好ましくは４０±１０、さらに好ましくは４０±８、より一層好ましくは４０±６、最も好ましくは４０±４、特に４０±２の範囲内である。
好ましくは、スクリュー形状は、押出機を出る粉末状医薬組成物を得るために押出機内の凝固した材料に十分な衝撃が与えられるように、適合させる。従って、本発明の方法の押出パラメーターは、好ましくは、滑らかで優れた表面仕上げを有する非粉末状押出ストランドを製造することが概して望ましい慣用の方法の押出パラメーターとは対照的である。
典型的には、スクリュー形状は、スクリューエレメント（これからスクリューが組み立てられる）を変えることにより改変することができる。慣用のスクリュー押出機は典型的には、多数のスクリューエレメントを携えるように適合された押出軸を備えている。押出機の設計および個々のスクリューエレメントの設計に応じて、押出軸は、約１０〜約５０個またはそれを超える同一もしくは異なるスクリューエレメントを備えていることができる。二軸スクリュー押出機（異方向回転または同方向回転）において、個々のスクリューエレメントの設計は、２つの平行な押出軸について、二重反転または同回転が可能であるようでなくてはならない。
好ましくは、各スクリューは、少なくとも５個、好ましくは少なくとも１０個、最も好ましくは１５個、特に少なくとも２０個の同一または異なるスクリューエレメントを備える（該スクリューエレメントから組み立てられる）。
スクリュー押出機の製造業者は通常、押出技術の個々の要求に応じて、彼らの押出機に利用できる非常に多くの異なる押出エレメントを商品化している。市販されているスクリューエレメントの例には、スクリュートランスポートエレメント、ニーディングエレメント、ブランクエレメント等が含まれる。典型的なスクリューエレメントは当業者に知られている。
各スクリューエレメントは個々の目的を果たし、当業者は、個々の目的を果たすためにどのスクリューエレメントを選択すべきかを知っている。
例えば、スクリュートランスポートエレメントの主の目的は、押出機内で入口から出口まで押出物質を移送すること、および任意選択的に押出ダイの前に必要な圧力を付与することである。スクリュートランスポートエレメントは、典型的には、それらの標準長さあたりの巻き（ねじ山）の数が異なるサブタイプに分類することができる。例えば、ある長さ、例えば１００ｍｍの長さに沿って２つの巻き（ねじ山）を有するスクリュートランスポートエレメントは、同一の長さに沿って３つの巻き（ねじ山）を有するスクリュートランスポートエレメントと異なる。
一方、ニーディングエレメントの主の目的は、押出材料の構成成分を実質的に移送することなく激しい混合を達成することにある。ニーディングエレメントもまた、典型的には、それらの設計およびニーダーの相対角度が異なるサブタイプに分類できる。例えば、押出軸に関してオフセット９０°である２つの連続ニーダーを有するニーディングエレメントは、押出軸に関してオフセット６０°である２つの連続ニーダーを有するニーディングエレメントと異なる。
本発明の方法における押出スクリューの設計は特に限定されない。しかしながら、好ましくは、各押出スクリューは、複数のスクリューエレメントを備える（から組み立てられる）。好ましくは、各押出スクリューは、少なくとも２つの異なるタイプのスクリューエレメント、より好ましくは少なくとも３つの異なるタイプ、さらに好ましくは少なくとも４つの異なるタイプのスクリューエレメントを含み、一方で、全てのタイプのスクリューエレメントは、単一のまたは複数のスクリューエレメント（すなわち同一タイプの）によって表されていてもよい。同一タイプのスクリューエレメントは、隣同士に位置してもよく、または代替的に、他のタイプ（複数可）のスクリューエレメントとそれぞれ規則的なもしくは不規則な順番および順序で位置していてもよい。
好ましい実施態様において、各押出スクリューは、１．２５±１．０Ｄ、より好ましくは１．２５±０．７５Ｄ、さらに好ましくは０．５±０．４Ｄ、１．０±０．５Ｄまたは１．７５±０．５Ｄ、より一層好ましくは０．５±０．３Ｄ、１．０±０．４Ｄまたは１．７５±０．４Ｄ、最も好ましくは０．５±０．２５Ｄ、１．０±０．２５Ｄまたは１．７５±０．２５Ｄの範囲内のピッチ（スクリュー直径に対する比として表されたスクリューフライト１回転のための軸方向距離（Ｄ））を有する少なくとも１種のスクリューエレメントを含む。
本発明の方法の好ましい実施態様において、各押出スクリューは、少なくとも２つの異なるタイプのスクリュートランスポートエレメント（任意選択的にとりわけ、標準長さあたりのそれらの巻き（ねじ山）の数が異なっている）を備えており（から組み立てられ）、一方、少なくとも押出スクリューの一部において、より小さい数の巻き（ねじ山）を有するタイプのスクリュートランスポートエレメントが、より大きい数の巻き（ねじ山）を有するスクリュートランスポートエレメントに対して上流に位置している。
本発明の方法の別の好ましい実施態様において、各押出スクリューは、少なくとも２つの異なるタイプのスクリュートランスポートエレメント（任意選択的にとりわけ、標準長さあたりのそれらのチャンバー体積が異なっている）を備えており（から組み立てられ）、一方、少なくとも押出スクリューの一部において、より小さいチャンバー体積を有するタイプのスクリュートランスポートエレメントが、より大きいチャンバー体積を有するスクリュートランスポートエレメントに対して上流に位置している。本明細書の目的において、上記チャンバー体積は、スクリューエレメントと押出機の壁との間の空間、すなわち、押し出される物質を押出機の間中にわたって導く内部中空空間としてみなされるものである。
好ましくは、各押出スクリューは、少なくとも２つの異なるタイプのスクリュートランスポートエレメント（ａ）および（ｂ）を備えており（から組み立てられ）、一方、スクリュートランスポートエレメントの各タイプは、１つまたはそれ以上の単一体によって表される。好ましい実施態様において、エレメント（ｂ）の標準長さあたりの巻き（ねじ山）の数は、エレメント（ａ）の巻き（ねじ山）の数を上回る。別の好ましい実施態様において、エレメント（ｂ）の標準長さあたりのチャンバー体積は、エレメント（ａ）のチャンバー体積を上回る。さらに別の好ましい実施態様において、エレメント（ｂ）のピッチは、エレメント（ａ）のピッチを上回る。さらに別の好ましい実施態様において、エレメント（ｂ）の運搬速度は、エレメント（ａ）の運搬速度を上回る。別の好ましい実施態様において、エレメント（ｂ）の行程体積は、エレメント（ａ）の行程体積を上回る。好ましくは、タイプ（ａ）のスクリュートランスポートエレメントおよびタイプ（ｂ）のスクリュートランスポートエレメントから独立に選択される一連の４つの連続したエレメントが、押出スクリューの一部を形成する。
好ましい実施態様において、押出スクリューの長さは押出機の長さと一致し、その結果、押出スクリュー全体が押出機ブロックにより据え付けられている。別の好ましい実施態様において、押出スクリューの長さは、それが押出機ブロックから、典型的には数ｃｍ、例えば約２．５、５または７．５ｃｍだけ、突き出るような長さである。
本発明の方法は、押出機における、医薬添加剤および医薬成分の混合物の、当該混合物の液体溶融物が押出機において凝固して粉末の形態で押出機を出られる温度プロファイルでの押出を含む。従って、押出機がスクリュー押出機である場合、その押出軸または複数の押出軸はそれぞれ、まだ凝固していない混合物を押し出す目的を果たす上流部分と、凝固した混合物を押し出す目的を果たす下流部分を含む。
本発明の方法の好ましい実施態様において、押出スクリューの上記下流部分を形成するスクリューエレメントは、粉末状医薬組成物を得るために、比較的高い機械的衝撃を凝固した混合物に与えるスクリューエレメントを含む。従って、この下流部分における押出エレメントの設計に関する限り、押出条件は比較的過酷である。
好ましくは、混合物の液体溶融物が押出機で凝固して粉末の形態で押出機を出ることができる押出機における温度プロファイルと平行して、押出エレメントによって及ぼされる機械的衝撃を増加させる押出スクリュープロファイルが存在し、これがさらに、押し出された材料が粉末の形態で押出機を出ることを支持する。
押出機は、好ましくは、独立に異なる温度に調節可能な少なくとも２つの加熱エレメントを備えている。好ましくは、押出機は、少なくとも３つ、より好ましくは少なくとも４つ、さらに好ましくは少なくとも５つ、より一層好ましくは少なくとも６つ、最も好ましくは少なくとも７つ、特に少なくとも８つの、独立に異なる温度に調節可能なそのような加熱エレメントを含む。
これらの加熱エレメントにより、押出機内の所望の温度プロファイルを調節できる。
好ましくは、押出機は、少なくとも４つの連続的な加熱エレメントＨ１、Ｈ２、Ｈ３およびＨ４を有し、これらは、それぞれ対応する温度Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４で設定される。Ｈ１はＨ２〜Ｈ４に対して上流に位置し、Ｈ２はＨ３およびＨ４に対して上流に位置し、Ｈ３はＨ４に対して上流に位置する。Ｔ１〜Ｔ４の関係の好ましい実施態様をここで以下にまとめる：Ｔ１＝Ｔ２＝Ｔ３＝Ｔ４；Ｔ１＞Ｔ２＝Ｔ３＝Ｔ４；Ｔ１＝Ｔ２＞Ｔ３＝Ｔ４；Ｔ１＝Ｔ２＝Ｔ３＞Ｔ４；Ｔ１＜Ｔ２＝Ｔ３＝Ｔ４；Ｔ１＝Ｔ２＜Ｔ３＝Ｔ４；Ｔ１＝Ｔ２＝Ｔ３＜Ｔ４；Ｔ１＞Ｔ２＞Ｔ３＝Ｔ４；Ｔ１＞Ｔ２＝Ｔ３＞Ｔ４；Ｔ１＝Ｔ２＞Ｔ３＞Ｔ４；Ｔ１＜Ｔ２＜Ｔ３＝Ｔ４；Ｔ１＜Ｔ２＝Ｔ３＜Ｔ４；Ｔ１＝Ｔ２＜Ｔ３＜Ｔ４；Ｔ１＞Ｔ２＞Ｔ３＞Ｔ４；またはＴ１＜Ｔ２＜Ｔ３＜Ｔ４。
好ましくは、本発明の方法のステップ（ｂ）において、押出は、スクリュー押出機、好ましくは反転もしくは同方向回転スクリューを有する二軸スクリュー押出機により実施される。遊星ギア押出機（遊星ローラー押出機）により押出を実施することもできる。適切な押出機は当業者に公知であり、市販されている。適切な二軸スクリュー押出機は、例えば、Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚにより商品化されているタイプＺＳＥ １８ＰＨ ４０Ｄである。
しかしながら、本発明の方法の骨子が、粘性または高度に粘性の塊を加工するために典型的に利用される同等の手段（前記加工は典型的には加熱、混合、冷却、せん断および／または同種のものを伴う）によっても達成されることは、当業者には理解されるところである。例となる手段には、ロール冷却器またはバレル冷却器、冷却ベルト、造粒機、コーター等が含まれる。
押出プロセスの過程において、押し出される材料は典型的には押出機の長手方向軸に沿って入口（フィーディングポイント）から出口（放出口）へ移送される。材料の移動は、典型的には、スクリューの回転によって、および押出機の入口に入る新しい出発物質によって、もたらされる。本発明の目的において、押出機の長手方向軸に沿った２つの位置は、押出機の方向に対して「上流」および「下流」として特定してもよい。上流の位置は、下流の位置よりも押出機の入口に近く、そして逆に、下流の位置は、上流の位置よりも押出機の出口に近い。
押出機内の温度プロファイルを、上記混合物の液体溶融物がそれが押出機を出る前に押出機において凝固できることを確実にするために調節する。従って、本発明の方法によると、少なくとも、押出機内の１つの上流位置に、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコールであり、より好ましくはポリエチレングリコールである）と、医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールが、任意選択的に第３の構成成分、好ましくは別の医薬添加剤と一緒に、溶融した状態で存在する。溶融は、典型的には、上記の上流位置で混合物（押し出した材料）の温度が十分に高くなるように温度プロファイルを調節することにより達成される。
これは、押出機における混合物（押し出した材料）の温度が、前記の１つの上流位置において、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコールであり、より好ましくはポリエチレングリコールである）、および医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールの両方、および任意選択的に存在する第３の構成成分、好ましくは他の医薬添加剤の融点／溶融域を越えなければならないことを必ずしも意味しない。上記添加剤の性質および量に応じて、温度が２つまたは３つの成分のうちのほんの１つの融点／溶融域を超え、その結果それが、他方（単数または複数）が溶解した液体溶融物を形成すれば十分であり得る。
しかしながら、好ましくは、押出機における混合物（押し出した材料）の温度が、前記の１つの上流位置において、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコールであり、より好ましくはポリエチレングリコールである）、および医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールの両方、および任意選択的に存在する第３の構成成分の融点／溶融域を超える。
上記の液体溶融物は、最初に、その融点／溶融域未満の温度を有する混合物（押出した材料）を、液体溶融物が形成するようにその融点／溶融域を超える温度に加熱することにより、押出機内に形成されてもよく、すなわち生成されてもよい。しかしながら、あるいは、上記液体溶融物は既に押出機に供給されていてもよく、すなわち、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコールであり、より好ましくはポリエチレングリコールである）、および医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールの液体溶融物が、任意選択的に第３の構成成分、好ましくは他の医薬添加剤と一緒に、押出機の外で形成され、次いで押出機の入口に供給され、その結果、出発材料が既に溶融した液体状態で押出機に入ることができる。好ましくは、前記の液体状態は、押出プロセスの過程のしばらくの間維持される。
押出プロセスの過程において、および温度プロファイルの結果として、液体溶融物を押出機において凝固させることができる。上記液体溶融物は凝固し、すなわち、冷却により固体物質に固体化する。従って、本発明の方法によると、少なくとも、押出機内の１つの下流位置に、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコールであり、より好ましくはポリエチレングリコールである）と、医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールが、任意選択的に第３の構成成分、好ましくは別の医薬添加剤と一緒に、凝固した、すなわち固体化した状態で存在する。凝固は、典型的には、前記の下流位置で混合物（押出した材料）の温度が十分に低くなるような温度プロファイルを調節することにより達成される。
これは、押出機における混合物（押し出した材料）の温度が、前記の１つの下流位置において、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコールであり、より好ましくはポリエチレングリコールである）、および医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールの両方、および任意選択的に存在する第３の構成成分の融点／溶融域未満でなければならないことを必ずしも意味しない。添加剤の性質および量に応じて、上記温度は、上記２つの成分のうちのただ一方の融点／溶融域未満であり、その結果、それが、その中に溶解している他方の成分と固体化することで十分であり得る。
好ましくは、凝固した混合物が押出機を出る際、それは、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコール、より好ましくはポリエチレングリコールである）、および／または医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールおよび／または任意選択的に存在する第３構成成分の融点／溶融温度より少なくとも５℃、好ましくは少なくとも１０℃、より好ましくは少なくとも１５℃、さらに好ましくは少なくとも２０℃、より一層好ましくは少なくとも２５℃、最も好ましくは少なくとも３０℃、特に少なくとも３５℃低い温度を有する。
本発明の方法の好ましい実施態様において、ステップ（ｂ）において上記温度プロファイルは、温度Ｔ１〜温度Ｔ２への温度勾配を含み、ここでＴ１＞Ｔ２であり、
−Ｔ１は、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコール、より好ましくはポリエチレングリコールである）、および／または医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロール、および／または任意選択的に存在する第３構成成分の融点／溶融域より大きく；および／または
−Ｔ２は、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコール、より好ましくはポリエチレングリコールである）、および／または医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロール、および／または任意選択的に存在する第３構成成分の融点／溶融域未満である。
Ｔ１およびＴ２は好ましくは、押出機の加熱エレメントにより調節される。好ましくは、Ｔ１およびＴ２は、加熱エレメントが加熱される温度に一致する。
好ましくは、
−Ｔ１は、２５℃〜１１５℃、または３０℃〜１１０℃、より好ましくは３５℃〜１０５℃、または４０℃〜１００℃、さらに好ましくは４５℃〜９５℃、または５０℃〜９０℃、より一層好ましくは５５℃〜８５℃、最も好ましくは６０℃〜８０℃、特に６５℃〜７５℃の範囲内であり；および／または
−Ｔ２は、−２０℃〜５０℃、より好ましくは−１０℃〜４０℃、さらに好ましくは−５℃〜３５℃、より一層好ましくは０℃〜３０℃、最も好ましくは５℃〜２５℃、特に１０℃〜２０℃の範囲内である。
好ましい実施態様において、Ｔ１は、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコール、より好ましくはポリエチレングリコールである）、および／または医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールおよび／または任意選択的に存在する第３構成成分の融点より少なくとも０．５℃または少なくとも１．０℃、より好ましくは少なくとも１．５℃または少なくとも２．０℃、さらに好ましくは少なくとも２．５℃または少なくとも３．０℃、より一層好ましくは少なくとも３．５℃または少なくとも４．０℃、最も好ましくは少なくとも４．５℃または少なくとも５．０℃、特に少なくとも５．５℃または少なくとも６．０℃高い。
別の好ましい実施態様において、Ｔ１は、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコール、より好ましくはポリエチレングリコールである）、および／または医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールおよび／または任意選択的に存在する第３構成成分の融点より少なくとも５℃または少なくとも１０℃、より好ましくは少なくとも１５℃または少なくとも２０℃、さらに好ましくは少なくとも２５℃または少なくとも３０℃、より一層好ましくは少なくとも３５℃または少なくとも４０℃、最も好ましくは少なくとも４５℃または少なくとも５０℃、特に少なくとも５５℃または少なくとも６０℃高い。
好ましい実施態様において、Ｔ２は、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコール、より好ましくはポリエチレングリコールである）、および／または医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールおよび／または任意選択的に存在する第３構成成分の融点より少なくとも１．０℃または少なくとも２．０℃、より好ましくは少なくとも３．０℃または少なくとも４．０℃、さらに好ましくは少なくとも５．０℃または少なくとも６．０℃、より一層好ましくは少なくとも７．０℃または少なくとも８．０℃、最も好ましくは少なくとも９．０℃または少なくとも１０℃、特に少なくとも１１℃または少なくとも１２℃高い。
別の好ましい実施態様において、Ｔ２は、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコール、より好ましくはポリエチレングリコールである）、および／または医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールおよび／または任意選択的に存在する第３構成成分の融点より少なくとも２．５℃または少なくとも５．０℃、より好ましくは少なくとも７．５℃または少なくとも１０℃、さらに好ましくは少なくとも１２．５℃または少なくとも１５℃、より一層好ましくは少なくとも１７．５℃または少なくとも２０℃、最も好ましくは少なくとも２５℃または少なくとも３０℃、特に少なくとも３５℃または少なくとも４０℃低い。
好ましい実施態様において、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコール、より好ましくはポリエチレングリコールである）、および／または医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロール、および任意選択的に存在する第３構成成分は、十分に高い温度、好ましくはＴ１±１０℃、より好ましくはＴ１±８．０℃、さらに好ましくはＴ１±６．０℃、より一層好ましくはＴ１±４．０℃、最も好ましくはＴ１±２．０℃、特にＴ１±１．０℃の範囲内の温度を有する液体溶融物の形態で押出機に供給される。
凝固した混合物はその後、粉末の形態で押出機を出る。これは、押出機において、液体溶融物が固体材料に凝固するだけでなく、少なくともある程度さらに粉末に粉砕されることを意味する。
好ましい実施態様において、ステップ（ｂ）および（ｃ）を含む本発明の方法は、以下の先行ステップを含む：
（ａ）医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコール、より好ましくはポリエチレングリコールである）を、医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロール、および任意選択的に存在する第３構成成分と、押出機の外で混合し、次いで得られた混合物を押出機中に供給するステップ、または
医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコール、より好ましくはポリエチレングリコールである）、および医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロール、および任意選択的に存在する第３構成成分を、異なるフィーディングポイントで押出機中に供給するステップ、ここで、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコール、より好ましくはポリエチレングリコールである）のためのフィーディングポイントは、医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールのためのフィーディングポイントに対して上流に位置しているか、または逆もしかりである。
ステップ（ａ）はステップ（ｂ）に先行し、すなわち、ステップ（ｂ）はステップ（ａ）が完了後に行われる。
好ましくは、ステップ（ａ）において、前記医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールを、溶融された医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングルコールであり、より好ましくはポリエチレングリコールである）、および／または任意選択的に存在する第３の構成成分に溶解するか、あるいは逆もしかりである。
別の好ましい実施態様において、本発明の方法は以下の後続ステップを含む：
（ｄ）粉末を選別するステップ。
典型的には、本発明の方法は、いずれの噴霧凝固ステップまたは噴霧乾燥ステップも含まない。驚くべきことに、本発明の方法により、高機能の装置およびプロセスコントロールを必要とする労力を要するステップを、製品の品質を悪化させることなしに、省けることが見出された。従って、特定の好ましい実施態様において、押出の他に、本発明の方法は、いずれの別個の粉砕、噴霧凝固または噴霧乾燥ステップも含まない。
本発明の方法は、回分式でまたは連続的に実施することができる。
好ましくは、上記方法は連続的に実施され、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコールであり、より好ましくはポリエチレングリコールである）、および医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロール、および任意選択的に存在する第３の構成成分の混合物を、自動的に押出機に、好ましくは溶融物の形態で、添加する。第１の予備試験により、連続添加が標準的な装置により実現できることが示された。
本発明のさらなる態様は、上記のような本発明の方法を含む、医薬剤形を製造する方法に関する。好ましくは、上記医薬剤形は、少なくとも４００Ｎ、より好ましくは少なくとも５００Ｎ、さらに好ましくは少なくとも６００Ｎ、より一層好ましくは少なくとも７００Ｎ、最も好ましくは少なくとも８００Ｎ、特に少なくとも９００Ｎの破壊強さを有する。そのような高い破壊強さを示す剤形は、従来技術から公知である。これに関して、例えば、ＷＯ２００５／０１６３１３、ＷＯ２００５／０１６３１４、ＷＯ２００５／０６３２１４、ＷＯ２００５／１０２２８６、ＷＯ２００６／００２８８３、ＷＯ２００６／００２８８４、ＷＯ２００６／００２８８６、ＷＯ２００６／０８２０９７、ＷＯ２００６／０８２０９９、ＷＯ２００８／１０７１４９およびＷＯ２００９／０９２６０１を参照できる。
好ましくは、医薬剤形の製造方法は、上記のような第１の医薬添加剤および第２の医薬添加剤および任意選択的に存在する第３の構成成分を、
−薬理学的に活性な物質、好ましくはオピオイド、および／または
−好ましくは少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌ、さらに好ましくは少なくとも７５０，０００ｇ／ｍｏｌ、より一層好ましくは少なくとも１，０００，０００ｇ／ｍｏｌの、特に１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ〜１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の重量平均分子量を有する、高分子量ポリアルキレンオキシド、好ましくはポリエチレンオキシド；および／または
−セルロースエーテル、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース、
と一緒に含む、粉末状医薬組成物を製剤化するステップを含む。
従って、本発明の医薬剤形の製造方法において、粉末状医薬組成物は好ましくは中間体として使用される。
好ましくは、上記の粉末状医薬組成物は、医薬剤形からの薬理学的に活性な物質の放出を実質的に変えず、すなわち、医薬剤形のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルは、上記粉末状医薬組成物の存在により実質的に影響を受けない。これに関して、「実質的に」は、好ましくは２％、より好ましくは１％を意味し、すなわち、上記粉末状医薬組成物の存在は、好ましくは、粉末状医薬組成物を含まない剤形と比較して、２％を超えてｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを変化させない。
好ましい実施態様において、医薬剤形に含有される（第１の）医薬添加剤の全量が、粉末状の医薬組成物に由来し、すなわち、好ましくは、粉末状の医薬組成物から医薬剤形を製造する過程において、さらなる（第１の）医薬添加剤は添加されない。
好ましい実施態様において、医薬剤形は、（第１の）医薬添加剤の含有率が、前記医薬剤形の全重量に対して、１．０〜２０重量％、より好ましくは２．０〜１８重量％、さらに好ましくは４．０〜１６重量％、より一層好ましくは６．０〜１４重量％、最も好ましくは７．０〜１３重量％、特に８．０〜１２重量％の範囲内である。
以下の例により本発明をさらに説明するが、その範囲を制限するものと解釈すべきではない。
例１−押出−プレブレンドの製造：
α−トコフェロール−ポリエチレングリコール６０００プレブレンドを、二軸スクリュー押出機Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ ＺＳＥ２７タイプにより製造した。
全てのトライアルを、ニーディングエレメントなしのスクリュー形状を用いて行った。
より低いスクリュー回転速度では、押出機のスループットが低すぎたため、高スクリュー回転速度での４％α−トコフェロール濃度のトライアル（トライアル１０およびトライアル１１）のみ、他のスクリュー形状を用いて試験した。これらのトライアルは、「ｂｉｓ」を用いて特定する。
Figure 0006480936
２３の全因子計画において、以下の３つのパラメーターを変化させた：α−トコフェロール含有率、フィード速度およびスクリュー回転速度。従って、実験計画法は、８ラン＋３つの中心点のランで合計１１ランからなる。全体で４ｋｇのα−トコフェロール／ＰＥＧブレンドを各ランにおいて製造した。
トライアル１〜１１の実験計画をここで以下の表にまとめる：
Figure 0006480936
トライアル間で有意な差は観察できなかった。特性化が困難な粗いロウ状の材料が得られた。
以下の粒度分布（ＰＳＤ）を５００μｍの篩分け後に決定した：
Figure 0006480936
α−トコフェロール／ＰＥＧと他の添加剤との粒度分布（ＰＳＤ）比較をまた、図１に示す。
トライアル８および９（α−トコフェロール／ＰＥＧ ４％）を繰り返した。α−トコフェロール／ＰＥＧ ４％トライアルにおいて、微細な粒度が、特にトライアル８およびトライアル８（繰り返し）において、得られた。粗い粒子が少量のみ見られた。
トライアル８は、他のトライアルより微細な粒度を示した。６５重量％の粒子が、５００μｍ未満の平均直径を有していた。トライアル８を実験計画の最後に繰り返し、結果を確認した。収率は工業的用途のためには低すぎた。これらの条件下では、１４重量％のα−トコフェロールの濃度で許容可能な粉末状態を達成することができなかった。
続いて、２つの製造業者のクライオミリング装置を試験した：
・Ｈｏｓｏｋａｗａ−Ａｌｐｉｎｅ（ドイツ）（例２）
・Ｎｕｏｖａ Ｇｕｓｅｏ（イタリア）（例３）
例２−プレブレンドのクライオミリング− Ｈｏｓｏｋａｗａ−Ａｌｐｉｎｅ：
微細な粉末状医薬組成物を得るために、α−トコフェロール／ＰＥＧを含む例１のプレブレンドを、引き続きクライオミリングに付した。
Figure 0006480936
以下のプロセスパラメーターを変化させて１００−ＵＰＺ（Ｈｏｓｏｋａｗａ Ａｌｐｉｎｅ）で粉砕トライアルを実施した：プレートビーターの回転速度（ｒｐｍ）、温度、フィード速度（ｋｇ／ｈ）。１４％濃度の２つのトライアル（トライアル９および１０）のみ、１００ＡＦＧ Ｊｅｔ−Ｍｉｌｌ Ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｒ（Ｈｏｓｏｋａｗａ Ａｌｐｉｎｅ）で行った。
材料をスクリューフィーディングデバイスに仕込んだ。材料は液体窒素浴に落下し、約−１２０℃の温度に冷却された。回転するスクリュー系が、液体窒素下の脆い材料を、プレート回転ビーターおよび０．５ｍｍの篩を備えた粉砕系に移送した。
Ｈｏｓｏｋａｗａ Ａｌｐｉｎｅにおける粉砕：α−トコフェロール／ＰＥＧ ４％に関して行ったトライアル：
Figure 0006480936
フィード速度の観点からより良好なトライアルは、α−トコフェロール／ＰＥＧ ４％に関して行われたトライアル５であった。実験の予備計画において製造されたこのバッチは、トライアル１〜４のバッチと比較して、微細でない粒度を有していたが、流動特性は良好であった。材料の添加前後で系の電流消費に有意な差はなかった：これは、上記系が高いフィード速度であっても不具合なく作動できることを示している。標準的なフィーディングデバイスにより、材料のローディングが可能である。粉砕ツールに堆積物はなかった。
Ｈｏｓｏｋａｗａ Ａｌｐｉｎｅにおける粉砕：α−トコフェロール／ＰＥＧ １４％に関して行ったトライアル：
Figure 0006480936
材料寸法および低い溶融温度のため、スクリューフィーダーにおいて添加に関する重度の問題が観察された。振動フィーディング系を用いて、供給が可能であった。材料の添加前後で系の電流消費に有意な差はなかった：これは、上記系が高いフィード速度であっても不具合なく作動できることを示している。粉砕ツールに堆積物はなかった。
粉砕後、微細な白色粉末が得られた。
リファレンス（市販の噴霧凝固ブレンド）としての、撹拌器の作動ありまたはなしでのノズル６ｍｍおよび１０ｍｍに関して、流動性試験は失敗した。嵩密度は、トライアル間でおよびリファレンス（市販の噴霧凝固ブレンド）と同様であった。タップ密度（Ｔａｐｐｅｄ ｄｅｎｓｉｔｙ）は、リファレンス材料に関して生じる目詰まりのため、需要なパラメーターとは考えなかった。粉砕前後での材料のＤＳＣプロファイルは類似しており、リファレンス（市販の噴霧凝固ブレンド）のＤＳＣプロファイルと有意な差はなかった。
嵩密度をここで以下の表に示す：
Figure 0006480936
市販のα−トコフェロール／ＰＥＧ６０００ブレンドのものと比較した、トライアル６、７および８の粒度分布（ＰＳＤ）を図２に示す。
Figure 0006480936
市販のα−トコフェロール／ＰＥＧ６０００ブレンドのＤＳＣを図３に示す。
クライオミリング後のα−トコフェロール／ＰＥＧ４％材料のＤＳＣを図４に示す。
クライオミリング後のα−トコフェロール／ＰＥＧ１４％材料のＤＳＣを図５に示す。
例３−プレブレンドのクライオミリング−Ｎｕｏｖａ Ｇｕｓｅｏ：
実施例１のプレブレンド材料を、スロットルフィーディングデバイスに仕込んだ。上記材料を液体窒素と接触させ、脆化させた。冷却した材料を、回転プレートビーターならびに０．５および０．８ｍｍの篩を備えた粉砕系に落下させた。
以下のプロセスパラメーターを変化させて粉砕トライアルを実施した：回転速度（ｒｐｍ）、網サイズおよび温度。最初のトライアル（トライアル１）をスクリューフィーディングデバイスを用いて実施したが、材料寸法および低い溶融温度のため、添加に関し重度の問題を伴っていた。他のトライアルで使用したパラメーターを表にまとめる：
Figure 0006480936
粉砕後、微細な白色〜黄色の粉末が得られた。リファレンス（市販の噴霧凝固ブレンド）に関しては、撹拌器の作動ありまたはなしでのノズル６ｍｍおよび１０ｍｍに関して、流動性試験は失敗した。嵩密度は、トライアル間でおよびリファレンス（市販の噴霧凝固ブレンド）と比較して類似であった。タップ密度は、材料の目詰まりのため、需要なパラメーターとは考えなかった（リファレンス（市販の噴霧凝固ブレンド）に関しても）：
Figure 0006480936
粒度分布（ＰＳＤ）における温度の影響を図６に示す。
Figure 0006480936
粒度分布（ＰＳＤ）におけるクライオミリング技術の影響を図７に示す。
Figure 0006480936
クライオミリング前後のブレンド内における相対α−トコフェロール含有率：
Figure 0006480936
上記データから結論付けられるように、クライオミリングプロセスを用いると、α−トコフェロールは分解しなかった。
実施例４−α−トコフェロール／ＰＥＧブレンディングトライアル：
４．１ 例２および３で得られたクライオミリングで粉砕されたブレンドをそれぞれ、薬剤生成物製剤の他の成分とブレンドした。上記ブレンド内のα−トコフェロールの含量均一性および物理的特性（すなわち流動性、密度、流動分布（ＰＳＤ））を調べた。
実験計画
以下を用いる３つのブレンディングトライアル（同一の質および量の組成物）：
リファレンス １４％α−トコフェロール／ＰＥＧ 市販のブレンド
１４％α−トコフェロール／ＰＥＧ材料（Ｈｏｓｏｋａｗａ製によりクライオミリングで粉砕した、例２）
１４％α−トコフェロール／ＰＥＧ材料（Ｎｕｏｖａ Ｇｕｓｅｏ製によりクライオミリングで粉砕した、例３）
全体のバッチサイズは４８ｋｇであった。
以下のブレンドを製造した：
Figure 0006480936
ブレンディング後の粒度分布（ＰＳＤ）の比較を図８に示す。
Figure 0006480936
密度および流動性をここで以下の表にまとめる：
Figure 0006480936
α−トコフェロール含量均一性をここで以下の表にまとめる：
Figure 0006480936
切断ロッドにおける重量均一性をここで以下の表にまとめる：
Figure 0006480936
切断ロッドにおけるα−トコフェロールの含量均一性をここで以下の表にまとめる。
Figure 0006480936
上記の実験データは、本発明によるブレンドの特性が、少なくとも、本発明の方法よりも相当に骨が折れ、高価である方法によって製造された市販の製品の特性と同じように良好であることを示す。
なお、本願は、特許請求の範囲に記載の発明に関するものであるが、他の態様として以下も包含し得る。
１．医薬添加剤および医薬成分を含み、上記医薬添加剤がポリアルキレングリコールである粉末状の医薬組成物を製造する方法であって；
（ｃ）上記医薬添加剤および上記医薬成分の混合物を周囲温度より低い温度で粉砕するステップ、
を含む方法。
２．上記の周囲温度より低い温度が最大で−１０℃である、上記１に記載の方法。
３．ステップ（ｃ）が、冷却系と、粉砕される材料に機械的衝撃を付与するための手段を含むミリングチャンバーとを備えるクライオミルにより行われる、上記１または２に記載の方法。
４．上記クライオミルが、所望の粒度の材料がミリングチャンバーを出ることを可能にするが、より粗い材料はミリングチャンバー内に保持する篩を備えている、上記３に記載の方法。
５．上記クライオミルが、ボールミル、コロイドミル、コニカルミル、ディスインテグレーター、ディスクミル、エッジミル、製粉ミル、ハンマーミル、ジェットミル、ペレットミル、遊星ミル、プレートミル、撹拌ミルおよび振動ミルからなる群から選択される、上記３または４に記載の方法。
６．以下の先行ステップ：
（ｂ）上記医薬添加剤と上記医薬成分との混合物を、上記混合物の液体溶融物が押出機において凝固でき、粉末の形態で押出機を出ることができる温度プロファイルで、押出機において押し出すステップ、
を含む、上記１〜５のいずれか１つに記載の方法。
７．以下の先行ステップ：
（ａ）上記医薬添加剤を上記医薬成分と押出機の外で混合し、次いで得られた混合物を押出機中に供給するステップ、あるいは
上記医薬添加剤および上記医薬成分を、異なるフィーディングポイントで押出機中に供給するステップ、ここで、上記医薬添加剤のためのフィーディングポイントは、上記医薬成分のためのフィーディングポイントに対して上流に位置しているか、またはその逆である、
を含む、上記６に記載の方法。
８．ステップ（ａ）において、上記医薬成分を、溶融した医薬添加剤に溶解するか、またはその逆である、上記７に記載の方法。
９．以下の後続ステップ：
（ｄ）粉末を選別するステップ、
を含む、上記１〜８のいずれか１つに記載の方法。
１０．ステップ（ｂ）において上記温度プロファイルが、温度Ｔ １ 〜温度Ｔ ２ への温度勾配を含み、ここでＴ １ ＞Ｔ ２ であり、そして、
−Ｔ １ は、上記医薬添加剤および／または上記医薬成分の融点／溶融域より高く；および／または
−Ｔ ２ は、上記医薬添加剤および／または上記医薬成分の融点／溶融域より低い、
上記６〜９のいずれか１つに記載の方法。
１１．上記粉末状医薬組成物が最大で１００μｍの平均粒度を有する、上記１〜１０のいずれか１つに記載の方法。
１２．上記医薬添加剤が親水性であり、上記医薬成分が疎水性であるか、またはその逆である、上記１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
１３．上記医薬成分が第２の医薬添加剤である、上記１〜１２のいずれか１つに記載の方法。
１４．
−上記ポリアルキレングリコールがポリエチレングリコールであり、および／または
−上記の第２の医薬添加剤がα−トコフェロールである、
上記１３に記載の方法。
１５．ポリアルキレングリコールとトコフェロール成分との相対重量比が、１０００：１〜５：１の範囲内である、上記１４に記載の方法。

Claims (13)

  1. 医薬添加剤および医薬成分を含み、上記医薬添加剤が最大で５０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する親水性ポリアルキレングリコールであり、上記医薬成分が疎水性の第２の医薬添加剤である粉末状の医薬組成物を製造する方法であって；
    （ｃ）上記医薬添加剤および上記医薬成分の混合物を周囲温度より低い温度で粉砕するステップ、
    を含み、
    上記の周囲温度より低い温度が、最大で０℃であり、そして
    上記医薬添加剤と上記医薬成分との相対重量比が１０００：１〜５：１の範囲内である方法。
  2. 上記の周囲温度より低い温度が最大で−１０℃である、請求項１に記載の方法。
  3. ステップ（ｃ）が、冷却系と、粉砕される材料に機械的衝撃を付与するための手段を含むミリングチャンバーとを備えるクライオミルにより行われる、請求項１または２に記載の方法。
  4. 上記クライオミルが、所望の粒度の材料がミリングチャンバーを出ることを可能にするが、より粗い材料はミリングチャンバー内に保持する篩を備えている、請求項３に記載の方法。
  5. 上記クライオミルが、ボールミル、コロイドミル、コニカルミル、ディスインテグレーター、ディスクミル、エッジミル、製粉ミル、ハンマーミル、ジェットミル、ペレットミル、遊星ミル、プレートミル、撹拌ミルおよび振動ミルからなる群から選択される、請求項３または４に記載の方法。
  6. 以下の先行ステップ：
    （ｂ）上記医薬添加剤と上記医薬成分との混合物を、上記混合物の液体溶融物が押出機において凝固でき、粉末の形態で押出機を出ることができる温度プロファイルで、押出機において押し出すステップ、
    を含む、請求項１〜５のいずれか１つに記載の方法。
  7. 以下の先行ステップ：
    （ａ）上記医薬添加剤を上記医薬成分と押出機の外で混合し、次いで得られた混合物を押出機中に供給するステップ、あるいは
    上記医薬添加剤および上記医薬成分を、異なるフィーディングポイントで押出機中に供給するステップ、ここで、上記医薬添加剤のためのフィーディングポイントは、上記医薬成分のためのフィーディングポイントに対して上流に位置しているか、またはその逆である、
    を含む、請求項６に記載の方法。
  8. ステップ（ａ）において、上記医薬成分を、溶融した医薬添加剤に溶解するか、またはその逆である、請求項７に記載の方法。
  9. 以下の後続ステップ：
    （ｄ）粉末を選別するステップ、
    を含む、請求項１〜８のいずれか１つに記載の方法。
  10. ステップ（ｂ）において上記温度プロファイルが、温度Ｔ１〜温度Ｔ２への温度勾配を含み、ここでＴ１＞Ｔ２であり、そして、
    −Ｔ１は、上記医薬添加剤および／または上記医薬成分の融点／溶融域より高く；および／または
    −Ｔ２は、上記医薬添加剤および／または上記医薬成分の融点／溶融域より低い、
    請求項６〜９のいずれか１つに記載の方法。
  11. 上記粉末状医薬組成物が最大で１００μｍの平均粒度を有する、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の方法。
  12. −上記ポリアルキレングリコールがポリエチレングリコールであり、および／または
    −上記の第２の医薬添加剤がα−トコフェロールである、
    請求項１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
  13. ポリアルキレングリコールとトコフェロール成分との相対重量比が、１０００：１〜５：１の範囲内である、請求項１２に記載の方法。
JP2016534227A 2013-11-26 2014-11-26 クライオミリングによる粉末状医薬組成物の調製 Active JP6480936B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13425151 2013-11-26
EP13425151.1 2013-11-26
PCT/EP2014/075618 WO2015078891A1 (en) 2013-11-26 2014-11-26 Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2017500297A JP2017500297A (ja) 2017-01-05
JP6480936B2 true JP6480936B2 (ja) 2019-03-13

Family

ID=49958218

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016534227A Active JP6480936B2 (ja) 2013-11-26 2014-11-26 クライオミリングによる粉末状医薬組成物の調製

Country Status (11)

Country Link
US (1) US10449547B2 (ja)
EP (1) EP3073994A1 (ja)
JP (1) JP6480936B2 (ja)
CN (1) CN105934241B (ja)
AU (1) AU2014356581C1 (ja)
BR (1) BR112016010482B1 (ja)
CA (1) CA2931553C (ja)
HK (1) HK1224189A1 (ja)
IL (1) IL245137B (ja)
MX (1) MX371372B (ja)
WO (1) WO2015078891A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11246935B2 (en) * 2016-05-13 2022-02-15 Merck Patent Gmbh Particle size and distribution of polymer for melt extrusion application
JP2018172288A (ja) * 2017-03-31 2018-11-08 ライオン株式会社 粉砕物及び錠剤の製造方法
WO2019217759A1 (en) * 2018-05-09 2019-11-14 Amtek Research International Llc Acid stratification mitigation, electrolytes, devices, and methods related thereto

Family Cites Families (565)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2524855A (en) 1950-10-10 Process for the manufacture of
CA722109A (en) 1965-11-23 W. Mock Henry Extrusion of ethylene oxide polymers
US2806033A (en) 1955-08-03 1957-09-10 Lewenstein Morphine derivative
US2987445A (en) 1958-10-10 1961-06-06 Rohm & Haas Drug composition
US3370035A (en) 1961-06-23 1968-02-20 Takeda Chemical Industries Ltd Stabilization of polyalkylene oxide
US3332950A (en) 1963-03-23 1967-07-25 Endo Lab 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives
GB1147210A (en) 1965-06-30 1969-04-02 Eastman Kodak Co Improvements in or relating to vitamins
US3652589A (en) 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
US3806603A (en) 1969-10-13 1974-04-23 W Gaunt Pharmaceutical carriers of plasticized dried milled particles of hydrated cooked rice endosperm
CH503520A (de) * 1969-12-15 1971-02-28 Inventa Ag Verfahren zum Vermahlen von körnigen Materialien, insbesondere von Kunststoffgranulaten, bei tiefen Temperaturen
DE2210071A1 (de) 1971-03-09 1972-09-14 PPG Industries Inc., Pittsburgh, Pa. (V.StA.) Verfahren zum Auftragen und Härten einer Vielzahl von Überzügen
US3865108A (en) 1971-05-17 1975-02-11 Ortho Pharma Corp Expandable drug delivery device
US3966747A (en) 1972-10-26 1976-06-29 Bristol-Myers Company 9-Hydroxy-6,7-benzomorphans
US4014965A (en) 1972-11-24 1977-03-29 The Dow Chemical Company Process for scrapless forming of plastic articles
US3980766A (en) 1973-08-13 1976-09-14 West Laboratories, Inc. Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction
US3941865A (en) 1973-12-10 1976-03-02 Union Carbide Corporation Extrusion of ethylene oxide resins
US4002173A (en) 1974-07-23 1977-01-11 International Paper Company Diester crosslinked polyglucan hydrogels and reticulated sponges thereof
DE2530563C2 (de) 1975-07-09 1986-07-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Analgetische Arzneimittel mit vermindertem Mißbrauchspotential
JPS603286B2 (ja) 1977-03-03 1985-01-26 日本化薬株式会社 定速溶出性製剤
US4207893A (en) 1977-08-29 1980-06-17 Alza Corporation Device using hydrophilic polymer for delivering drug to biological environment
US4175119A (en) 1978-01-11 1979-11-20 Porter Garry L Composition and method to prevent accidental and intentional overdosage with psychoactive drugs
DE2822324C3 (de) 1978-05-22 1981-02-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Herstellung von Vitamin-E-Trockenpulver
US4211681A (en) 1978-08-16 1980-07-08 Union Carbide Corporation Poly(ethylene oxide) compositions
US4200704A (en) 1978-09-28 1980-04-29 Union Carbide Corporation Controlled degradation of poly(ethylene oxide)
NO793297L (no) 1978-10-19 1980-04-22 Mallinckrodt Inc Fremgangsmaate til fremstilling av oksymorfon
US4258027A (en) 1979-03-26 1981-03-24 Mead Johnson & Company Multi-fractionable tablet structure
US4215104A (en) 1979-03-26 1980-07-29 Mead Johnson & Company Multi-fractionable tablet structure
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
CH648754A5 (en) 1979-08-16 1985-04-15 Ciba Geigy Ag Pharmaceutical slow release tablet
US4353887A (en) 1979-08-16 1982-10-12 Ciba-Geigy Corporation Divisible tablet having controlled and delayed release of the active substance
US4457933A (en) 1980-01-24 1984-07-03 Bristol-Myers Company Prevention of analgesic abuse
JPS56169622A (en) 1980-06-03 1981-12-26 Kissei Pharmaceut Co Ltd Method of making solid preparation from oily substance
DE3024416C2 (de) 1980-06-28 1982-04-15 Gödecke AG, 1000 Berlin Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung
US4473640A (en) 1982-06-03 1984-09-25 Combie Joan D Detection of morphine and its analogues using enzymatic hydrolysis
US4462941A (en) 1982-06-10 1984-07-31 The Regents Of The University Of California Dynorphin amide analogs
US4427778A (en) 1982-06-29 1984-01-24 Biochem Technology, Inc. Enzymatic preparation of particulate cellulose for tablet making
US4485211A (en) 1982-09-15 1984-11-27 The B. F. Goodrich Company Poly(glycidyl ether)block copolymers and process for their preparation
US4427681A (en) 1982-09-16 1984-01-24 Richardson-Vicks, Inc. Thixotropic compositions easily convertible to pourable liquids
US4529583A (en) 1983-03-07 1985-07-16 Clear Lake Development Group Composition and method of immobilizing emetics and method of treating human beings with emetics
US4603143A (en) 1983-05-02 1986-07-29 Basf Corporation Free-flowing, high density, fat soluble vitamin powders with improved stability
US4765989A (en) 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
US4612008A (en) 1983-05-11 1986-09-16 Alza Corporation Osmotic device with dual thermodynamic activity
US4783337A (en) 1983-05-11 1988-11-08 Alza Corporation Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug
US5082668A (en) 1983-05-11 1992-01-21 Alza Corporation Controlled-release system with constant pushing source
US4599342A (en) 1984-01-16 1986-07-08 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical products providing enhanced analgesia
US4629621A (en) 1984-07-23 1986-12-16 Zetachron, Inc. Erodible matrix for sustained release bioactive composition
AU592065B2 (en) 1984-10-09 1990-01-04 Dow Chemical Company, The Sustained release dosage form based on highly plasticized cellulose ether gels
GB8507779D0 (en) 1985-03-26 1985-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Drug carrier
DE3673789D1 (de) 1985-06-24 1990-10-04 Ici Australia Ltd Einnehmbare kapseln.
AU607681B2 (en) 1985-06-28 1991-03-14 Carrington Laboratories, Inc. Processes for preparation of aloe products, products produced thereby and compositions thereof
US4992279A (en) 1985-07-03 1991-02-12 Kraft General Foods, Inc. Sweetness inhibitor
US4851521A (en) 1985-07-08 1989-07-25 Fidia, S.P.A. Esters of hyaluronic acid
EP0226061B1 (en) 1985-12-17 1994-02-16 United States Surgical Corporation High molecular weight bioresorbable polymers and implantation devices thereof
US5229164A (en) 1985-12-19 1993-07-20 Capsoid Pharma Gmbh Process for producing individually dosed administration forms
US4711894A (en) 1986-01-16 1987-12-08 Henkel Corporation Stabilized tocopherol in dry, particulate, free-flowing form
US5198226A (en) 1986-01-30 1993-03-30 Syntex (U.S.A.) Inc. Long acting nicardipine hydrochloride formulation
US4940556A (en) 1986-01-30 1990-07-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Method of preparing long acting formulation
US4764378A (en) 1986-02-10 1988-08-16 Zetachron, Inc. Buccal drug dosage form
EP0239973A3 (en) 1986-03-31 1989-11-08 Union Carbide Corporation Catalyst and process for alkylene oxide polymerization
DE3612211A1 (de) 1986-04-11 1987-10-15 Basf Ag Kontinuierliches verfahren zum tablettieren
US4667013A (en) 1986-05-02 1987-05-19 Union Carbide Corporation Process for alkylene oxide polymerization
US4713243A (en) 1986-06-16 1987-12-15 Johnson & Johnson Products, Inc. Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process
USRE33093E (en) 1986-06-16 1989-10-17 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process
USRE34990E (en) 1986-08-07 1995-07-04 Ciba-Geigy Corporation Oral therapeutic system having systemic action
CA1335748C (en) 1986-09-25 1995-05-30 Jeffrey Lawrence Finnan Crosslinked gelatins
US5227157A (en) 1986-10-14 1993-07-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Delivery of therapeutic agents
ES2032802T5 (es) 1986-11-10 2004-01-16 Biopure Corporation Sucedaneo de sangre semisintetico extrapuro.
US4892889A (en) 1986-11-18 1990-01-09 Basf Corporation Process for making a spray-dried, directly-compressible vitamin powder comprising unhydrolyzed gelatin
JPH0831303B2 (ja) 1986-12-01 1996-03-27 オムロン株式会社 チツプ型ヒユ−ズ
ATE72111T1 (de) 1987-01-14 1992-02-15 Ciba Geigy Ag Therapeutisches system fuer schwerloesliche wirkstoffe.
US4892778A (en) 1987-05-27 1990-01-09 Alza Corporation Juxtaposed laminated arrangement
US5051261A (en) 1987-11-24 1991-09-24 Fmc Corporation Method for preparing a solid sustained release form of a functionally active composition
KR900700071A (ko) 1987-12-17 1990-08-11 로버어트 에이 아미테이지 트리-스코어(Tri-scored) 약 정제
DE3812567A1 (de) 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
US4954346A (en) 1988-06-08 1990-09-04 Ciba-Geigy Corporation Orally administrable nifedipine solution in a solid light resistant dosage form
US4960814A (en) 1988-06-13 1990-10-02 Eastman Kodak Company Water-dispersible polymeric compositions
US5350741A (en) 1988-07-30 1994-09-27 Kanji Takada Enteric formulations of physiologically active peptides and proteins
JPH0249719A (ja) 1988-08-11 1990-02-20 Dai Ichi Kogyo Seiyaku Co Ltd 易水分散・可溶性能を有する油溶性ビタミン粉末
GB8820327D0 (en) 1988-08-26 1988-09-28 May & Baker Ltd New compositions of matter
DE3830353A1 (de) 1988-09-07 1990-03-15 Basf Ag Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von festen pharmazeutischen formen
US5004601A (en) 1988-10-14 1991-04-02 Zetachron, Inc. Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith
US5139790A (en) 1988-10-14 1992-08-18 Zetachron, Inc. Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith
US4957668A (en) 1988-12-07 1990-09-18 General Motors Corporation Ultrasonic compacting and bonding particles
US5190760A (en) 1989-07-08 1993-03-02 Coopers Animal Health Limited Solid pharmaceutical composition
US5169645A (en) 1989-10-31 1992-12-08 Duquesne University Of The Holy Ghost Directly compressible granules having improved flow properties
US5200197A (en) 1989-11-16 1993-04-06 Alza Corporation Contraceptive pill
GB8926612D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
EP0449775A3 (en) 1990-03-29 1992-09-02 Ciba-Geigy Ag Polyether-polyester block copolymers and their use as dispersing agents
SU1759445A1 (ru) 1990-06-15 1992-09-07 Ленинградский Технологический Институт Им.Ленсовета Способ получени капсулированных гидрофобных веществ
FR2664851B1 (fr) 1990-07-20 1992-10-16 Oreal Procede de compactage d'un melange pulverulent permettant d'obtenir un produit compact absorbant ou partiellement delitable et produit obtenu par ce procede.
EP0477135A1 (en) 1990-09-07 1992-03-25 Warner-Lambert Company Chewable spheroidal coated microcapsules and methods for preparing same
US5126151A (en) 1991-01-24 1992-06-30 Warner-Lambert Company Encapsulation matrix
US5273758A (en) 1991-03-18 1993-12-28 Sandoz Ltd. Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms
US5149538A (en) 1991-06-14 1992-09-22 Warner-Lambert Company Misuse-resistive transdermal opioid dosage form
JP3073054B2 (ja) 1991-07-11 2000-08-07 住友精化株式会社 アルキレンオキシド重合体の製造方法
WO1993004670A1 (en) 1991-08-30 1993-03-18 Showa Yakuhin Kako Co., Ltd. Dry gel composition
EP0664118B1 (en) 1991-10-04 1999-08-25 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Sustained-release tablet
AU2670292A (en) 1991-10-04 1993-05-03 Olin Corporation Fungicide tablet
DE4138513A1 (de) 1991-11-23 1993-05-27 Basf Ag Feste pharmazeutische retardform
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
WO1993010758A1 (en) 1991-12-05 1993-06-10 Pitman-Moore, Inc. A carbohydrate glass matrix for the sustained release of a therapeutic agent
US5200194A (en) 1991-12-18 1993-04-06 Alza Corporation Oral osmotic device
DE69222182T2 (de) 1991-12-18 1998-02-26 Warner Lambert Co Verfahren für die herstellung einer festen dispersion
US5225417A (en) 1992-01-21 1993-07-06 G. D. Searle & Co. Opioid agonist compounds
IL105553A (en) 1992-05-06 1998-01-04 Janssen Pharmaceutica Inc Solid dosage forms consisting of a porous network of matrix that releases a substance that dissipates rapidly in water
DK0641195T3 (da) 1992-05-22 1996-08-05 Goedecke Ag Fremgangsmåde til fremstilling af lægemiddelblandinger med forsinket virkning
GB9217295D0 (en) 1992-08-14 1992-09-30 Wellcome Found Controlled released tablets
DE4227385A1 (de) 1992-08-19 1994-02-24 Kali Chemie Pharma Gmbh Pankreatinmikropellets
DE4229085C2 (de) 1992-09-01 1996-07-11 Boehringer Mannheim Gmbh Längliche, teilbare Tablette
RO112991B1 (ro) 1992-09-18 1998-03-30 Yamanouchi Pharma Co Ltd Preparat tip hidrogel, cu eliberare sustinuta
US5472943A (en) 1992-09-21 1995-12-05 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists
FI101039B (fi) 1992-10-09 1998-04-15 Eeva Kristoffersson Menetelmä lääkepellettien valmistamiseksi
AU679937B2 (en) 1992-11-18 1997-07-17 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Extrudable compositions for topical or transdermal drug delivery
JP3459421B2 (ja) 1992-12-23 2003-10-20 サイテック ソチエタ レスポンサビリタ リミテ 調節された開放医薬形の調製法及びそのようにして得られた医薬形
GB2273874A (en) 1992-12-31 1994-07-06 Pertti Olavi Toermaelae Preparation of pharmaceuticals in a polymer matrix
US6071970A (en) 1993-02-08 2000-06-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
US5914132A (en) 1993-02-26 1999-06-22 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
DE4309528C2 (de) 1993-03-24 1998-05-20 Doxa Gmbh Folie oder Folienschlauch aus Casein, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
IL109460A (en) 1993-05-10 1998-03-10 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
IL109944A (en) 1993-07-01 1998-12-06 Euro Celtique Sa Continuous release dosage form containing morphine and a method of preparing such sustained release unit dosage forms
DE4329794C2 (de) 1993-09-03 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
HU218673B (hu) 1993-10-07 2000-10-28 Euroceltique S.A. Opioid analgetikumot tartalmazó elnyújtott hatóanyag-felszabadítású orális gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására
EP0654263B1 (en) 1993-11-23 2002-01-23 Euro-Celtique S.A. Method for preparing a sustained release composition
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
WO1995017174A1 (en) 1993-12-20 1995-06-29 The Procter & Gamble Company Process for making laxatives containing dioctyl sulfosuccinate
IL112106A0 (en) 1993-12-22 1995-03-15 Ergo Science Inc Accelerated release composition containing bromocriptine
GB9401894D0 (en) 1994-02-01 1994-03-30 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
WO1995022319A1 (en) 1994-02-16 1995-08-24 Abbott Laboratories Process for preparing fine particle pharmaceutical formulations
SE9503924D0 (sv) 1995-08-18 1995-11-07 Astra Ab Novel opioid peptides
US5458887A (en) 1994-03-02 1995-10-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release tablet formulation
DE4413350A1 (de) 1994-04-18 1995-10-19 Basf Ag Retard-Matrixpellets und Verfahren zu ihrer Herstellung
DK0758244T4 (da) 1994-05-06 2008-06-16 Pfizer Doseringsformer af azithromycin med styret frigivelse
DE19509807A1 (de) 1995-03-21 1996-09-26 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Wirkstoffzubereitungen in Form einer festen Lösung des Wirkstoffs in einer Polymermatrix sowie mit diesem Verfahren hergestellte Wirkstoffzubereitungen
AT403988B (de) 1994-05-18 1998-07-27 Lannacher Heilmittel Festes orales retardpräparat
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
DE4426245A1 (de) 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
IT1274879B (it) 1994-08-03 1997-07-25 Saitec Srl Apparecchio e metodo per preparare forme farmaceutiche solide a rilascio controllato del principio attivo.
JP3285452B2 (ja) 1994-08-11 2002-05-27 サンスター株式会社 歯磨組成物
US5837790A (en) 1994-10-24 1998-11-17 Amcol International Corporation Precipitation polymerization process for producing an oil adsorbent polymer capable of entrapping solid particles and liquids and the product thereof
AUPM897594A0 (en) 1994-10-25 1994-11-17 Daratech Pty Ltd Controlled release container
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
DE4446470A1 (de) 1994-12-23 1996-06-27 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von teilbaren Tabletten
DE19504832A1 (de) 1995-02-14 1996-08-22 Basf Ag Feste Wirkstoff-Zubereitungen
US5945125A (en) 1995-02-28 1999-08-31 Temple University Controlled release tablet
US6348469B1 (en) 1995-04-14 2002-02-19 Pharma Pass Llc Solid compositions containing glipizide and polyethylene oxide
US6117453A (en) 1995-04-14 2000-09-12 Pharma Pass Solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient
US5900425A (en) 1995-05-02 1999-05-04 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical preparations having controlled release of active compound and processes for their preparation
DE19522899C1 (de) 1995-06-23 1996-12-19 Hexal Pharmaforschung Gmbh Verfahren zum kontinuierlichen Ersintern eines Granulats
US5759583A (en) 1995-08-30 1998-06-02 Syntex (U.S.A.) Inc. Sustained release poly (lactic/glycolic) matrices
US6007843A (en) 1995-09-29 1999-12-28 Lam Pharmaceuticals Corp. Sustained release delivery system
US5811126A (en) 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
DE19539361A1 (de) 1995-10-23 1997-04-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von mehrschichtigen, festen Arzneiformen zur oralen oder rektalen Verabreichung
US6355656B1 (en) 1995-12-04 2002-03-12 Celgene Corporation Phenidate drug formulations having diminished abuse potential
US5908850A (en) 1995-12-04 1999-06-01 Celgene Corporation Method of treating attention deficit disorders with d-threo methylphenidate
DE19547766A1 (de) 1995-12-20 1997-06-26 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-ol-verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
DE69709646T2 (de) 1996-03-12 2002-08-14 Alza Corp., Palo Alto Zusammensetzung und dosisform mit einem opioid-antagonisten
US6461644B1 (en) 1996-03-25 2002-10-08 Richard R. Jackson Anesthetizing plastics, drug delivery plastics, and related medical products, systems and methods
US6096339A (en) 1997-04-04 2000-08-01 Alza Corporation Dosage form, process of making and using same
CN1215338A (zh) 1996-04-05 1999-04-28 武田药品工业株式会社 包含具有血管紧张素ⅱ拮抗活性的化合物的药物组合物
US20020114838A1 (en) 1996-04-05 2002-08-22 Ayer Atul D. Uniform drug delivery therapy
US5817343A (en) * 1996-05-14 1998-10-06 Alkermes, Inc. Method for fabricating polymer-based controlled-release devices
BR9709535A (pt) 1996-06-06 2000-01-11 Bifodan As Composição para formação de um revestimento entérico em uma preparação oral,preparação oral provida com um revestmento entérico,e , processo para a preparação de um revestimento entérico em uma preparação oral contendo bactérias vivas
ATE427124T1 (de) 1996-06-26 2009-04-15 Univ Texas Heiss-geschmolzene extrudierbare pharmazeutische formulierung
AU695734B2 (en) 1996-07-08 1998-08-20 Penwest Pharmaceuticals Co. Sustained release matrix for high-dose insoluble drugs
DE19629753A1 (de) 1996-07-23 1998-01-29 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen
NL1003684C2 (nl) 1996-07-25 1998-01-28 Weterings B V H Inrichting voor het afgeven van een vloeistof.
DE19630236A1 (de) 1996-07-26 1998-01-29 Wolff Walsrode Ag Biaxial gereckte, biologisch abbaubare und kompostierbare Wursthülle
BE1010353A5 (fr) 1996-08-14 1998-06-02 Boss Pharmaceuticals Ag Procede pour la fabrication de produits pharmaceutiques, dispositif pour un tel procede et produits pharmaceutiques ainsi obtenus.
EP0950690B1 (en) 1996-11-05 2005-01-26 NOVAMONT S.p.A. Biodegradable polymeric compositions comprising starch and a thermoplastic polymer
US5991799A (en) 1996-12-20 1999-11-23 Liberate Technologies Information retrieval system using an internet multiplexer to focus user selection
DE19705538C1 (de) 1997-02-14 1998-08-27 Goedecke Ag Verfahren zur Trennung von Wirkstoffen in festen pharmazeutischen Zubereitungen
US5948787A (en) 1997-02-28 1999-09-07 Alza Corporation Compositions containing opiate analgesics
DE19710213A1 (de) 1997-03-12 1998-09-17 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Kombinationsarzneiformen
DE19710008A1 (de) 1997-03-12 1998-09-17 Basf Ag Feste, mindestens zweiphasige Zubereitungsformen eines Opioid-Analgeticums mit verzögerter Freisetzung
DE19710009A1 (de) 1997-03-12 1998-09-24 Knoll Ag Mehrphasige wirkstoffhaltige Zubereitungsformen
US6139770A (en) 1997-05-16 2000-10-31 Chevron Chemical Company Llc Photoinitiators and oxygen scavenging compositions
DE19721467A1 (de) 1997-05-22 1998-11-26 Basf Ag Verfahren zur Herstellung kleinteiliger Zubereitungen biologisch aktiver Stoffe
US6635280B2 (en) 1997-06-06 2003-10-21 Depomed, Inc. Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode
JP4083818B2 (ja) 1997-06-06 2008-04-30 ディポメド，インコーポレイティド 高度可溶性薬物の制御された放出のための胃滞留性の経口薬物投与形
JP3739410B2 (ja) 1997-07-02 2006-01-25 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 安定化された徐放性トラマドール製剤
IE970588A1 (en) 1997-08-01 2000-08-23 Elan Corp Plc Controlled release pharmaceutical compositions containing tiagabine
WO1999012864A1 (en) 1997-09-10 1999-03-18 Alliedsignal Inc. Injection molding of structural zirconia-based materials by an aqueous process
US6009390A (en) 1997-09-11 1999-12-28 Lucent Technologies Inc. Technique for selective use of Gaussian kernels and mixture component weights of tied-mixture hidden Markov models for speech recognition
DE59803468D1 (de) 1997-11-28 2002-04-25 Knoll Ag Verfahren zur herstellung von lösungsmittelfreien nicht-kristallinen biologisch aktiven substanzen
KR20010032718A (ko) 1997-12-03 2001-04-25 빌프리더 하이더 폴리에테르 에스테르 아미드
DE19753534A1 (de) 1997-12-03 1999-06-10 Bayer Ag Schnell kristallisierende, biologisch abbaubare Polyesteramide
EP1041988A4 (en) 1997-12-22 2002-03-13 Euro Celtique Sa METHOD FOR PREVENTING ABUSE OF OPIOID DOSES FORMS
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
DE19800698A1 (de) 1998-01-10 1999-07-15 Bayer Ag Biologisch abbaubare Polyesteramide mit blockartig aufgebauten Polyester- und Polyamid-Segmenten
DE19800689C1 (de) 1998-01-10 1999-07-15 Deloro Stellite Gmbh Formkörper aus einem verschleißfesten Werkstoff
US6251430B1 (en) 1998-02-04 2001-06-26 Guohua Zhang Water insoluble polymer based sustained release formulation
US6322811B1 (en) 1998-02-06 2001-11-27 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Alkylene oxide polymer compositions
DE69918233T2 (de) 1998-03-05 2005-02-24 Mitsui Chemicals, Inc. Polymilchsäure zusammensetzung und daraus hergestellter film
US6245357B1 (en) 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
US6090411A (en) 1998-03-09 2000-07-18 Temple University Monolithic tablet for controlled drug release
US6110500A (en) 1998-03-25 2000-08-29 Temple University Coated tablet with long term parabolic and zero-order release kinetics
JP2002510878A (ja) 1998-04-02 2002-04-09 アプライド マテリアルズ インコーポレイテッド 低ｋ誘電体をエッチングする方法
CA2327685C (en) 1998-04-03 2008-11-18 Bm Research A/S Controlled release composition
US5962488A (en) 1998-04-08 1999-10-05 Roberts Laboratories, Inc. Stable pharmaceutical formulations for treating internal bowel syndrome containing isoxazole derivatives
DE19822979A1 (de) 1998-05-25 1999-12-02 Kalle Nalo Gmbh & Co Kg Folie mit Stärke oder Stärkederivaten und Polyesterurethanen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
US6333087B1 (en) 1998-08-27 2001-12-25 Chevron Chemical Company Llc Oxygen scavenging packaging
DE19841244A1 (de) 1998-09-09 2000-03-16 Knoll Ag Verfahren und Vorrichtung zum Herstellen von Tabletten
GT199900148A (es) 1998-09-10 2001-02-28 Desnaturalizantes para las sales aminas simpaticomimeticas.
US6268177B1 (en) 1998-09-22 2001-07-31 Smithkline Beecham Corporation Isolated nucleic acid encoding nucleotide pyrophosphorylase
WO2000023073A1 (en) 1998-10-20 2000-04-27 Korea Institute Of Science And Technology Bioflavonoids as plasma high density lipoprotein level increasing agent
US6322819B1 (en) 1998-10-21 2001-11-27 Shire Laboratories, Inc. Oral pulsed dose drug delivery system
US20060240105A1 (en) 1998-11-02 2006-10-26 Elan Corporation, Plc Multiparticulate modified release composition
ES2141688B1 (es) 1998-11-06 2001-02-01 Vita Invest Sa Nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos.
DE19855440A1 (de) 1998-12-01 2000-06-08 Basf Ag Verfahren zum Herstellen fester Darreichungsformen mittels Schmelzextrusion
DE19856147A1 (de) 1998-12-04 2000-06-08 Knoll Ag Teilbare feste Dosierungsformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1005863A1 (en) 1998-12-04 2000-06-07 Synthelabo Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
US6238697B1 (en) 1998-12-21 2001-05-29 Pharmalogix, Inc. Methods and formulations for making bupropion hydrochloride tablets using direct compression
WO2000040205A2 (en) 1999-01-05 2000-07-13 Copley Pharmaceutical Inc. Sustained release formulation with reduced moisture sensitivity
WO2000045830A1 (fr) 1999-02-04 2000-08-10 Nichimo Co., Ltd. Substances permettant d'eviter la survenue de l'arteriosclerose, substances immunostimulantes, vertebres nourris a l'aide ces substances et oeufs de ces vertebres
US7374779B2 (en) 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6375963B1 (en) 1999-06-16 2002-04-23 Michael A. Repka Bioadhesive hot-melt extruded film for topical and mucosal adhesion applications and drug delivery and process for preparation thereof
US6384020B1 (en) 1999-07-14 2002-05-07 Shire Laboratories, Inc. Rapid immediate release oral dosage form
MXPA02000725A (es) 1999-07-29 2003-07-14 Roxane Lab Inc Formulacion opioide de liberacion sostenida.
US20030118641A1 (en) 2000-07-27 2003-06-26 Roxane Laboratories, Inc. Abuse-resistant sustained-release opioid formulation
EP1205190B1 (en) 1999-08-04 2006-05-03 Astellas Pharma Inc. Stable medicinal compositions for oral use using ferric oxides
US6562375B1 (en) 1999-08-04 2003-05-13 Yamanouchi Pharmaceuticals, Co., Ltd. Stable pharmaceutical composition for oral use
KR100345214B1 (ko) 1999-08-17 2002-07-25 이강춘 생체적합성 고분자가 수식된 펩타이드의 비점막 전달
DE19940944B4 (de) 1999-08-31 2006-10-12 Grünenthal GmbH Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen
ATE279186T1 (de) 1999-08-31 2004-10-15 Gruenenthal Gmbh Retardierte darreichungsform enthaltend tramadolsaccharinat
DE19940740A1 (de) 1999-08-31 2001-03-01 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
DE19960494A1 (de) 1999-12-15 2001-06-21 Knoll Ag Vorrichtung und Verfahren zum Herstellen von festen wirkstoffhaltigen Formen
ES2160534B1 (es) 1999-12-30 2002-04-16 Vita Invest Sa Nuevos esteres derivados de (rr,ss)-2-hidroxibenzoato de 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil) fenilo.
US6680070B1 (en) 2000-01-18 2004-01-20 Albemarle Corporation Particulate blends and compacted products formed therefrom, and the preparation thereof
EP2517710B1 (en) 2000-02-08 2015-03-25 Euro-Celtique S.A. Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
US20020015730A1 (en) 2000-03-09 2002-02-07 Torsten Hoffmann Pharmaceutical formulations and method for making
DE10015479A1 (de) 2000-03-29 2001-10-11 Basf Ag Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstofffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität
US8012504B2 (en) 2000-04-28 2011-09-06 Reckitt Benckiser Inc. Sustained release of guaifenesin combination drugs
US6572887B2 (en) 2000-05-01 2003-06-03 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Polysaccharide material for direct compression
US6419954B1 (en) 2000-05-19 2002-07-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents
CA2409996C (en) 2000-05-23 2016-03-01 Cenes Pharmaceuticals, Inc. Nrg-2 nucleic acid molecules, polypeptides, and diagnostic and therapeutic methods
DE10029201A1 (de) 2000-06-19 2001-12-20 Basf Ag Verfahren zur Herstellung fester oraler Darreichungsformen mit retardierender Wirkstoffreisetzung
US6488962B1 (en) 2000-06-20 2002-12-03 Depomed, Inc. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms
US6607748B1 (en) 2000-06-29 2003-08-19 Vincent Lenaerts Cross-linked high amylose starch for use in controlled-release pharmaceutical formulations and processes for its manufacture
DE10036400A1 (de) 2000-07-26 2002-06-06 Mitsubishi Polyester Film Gmbh Weiße, biaxial orientierte Polyesterfolie
GB2381456B (en) 2000-09-27 2004-08-04 Danisco An anhydrofructose derived antimicrobial agent
AU2001294902A1 (en) 2000-09-28 2002-04-08 The Dow Chemical Company Polymer composite structures useful for controlled release systems
DE10048773B4 (de) 2000-09-29 2008-04-03 Hepro Gmbh Vorrichtung und Verfahren zum Schälen von Schälgut
GB0026137D0 (en) 2000-10-25 2000-12-13 Euro Celtique Sa Transdermal dosage form
US6344215B1 (en) 2000-10-27 2002-02-05 Eurand America, Inc. Methylphenidate modified release formulations
AU2002226098A1 (en) 2000-10-30 2002-05-15 The Board Of Regents, The University Of Texas System Spherical particles produced by a hot-melt extrusion/spheronization process
EP2263658A1 (en) 2000-10-30 2010-12-22 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
DE10109763A1 (de) 2001-02-28 2002-09-05 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
JP2002265592A (ja) 2001-03-07 2002-09-18 Sumitomo Seika Chem Co Ltd アルキレンオキシド重合体の製造方法
WO2002071860A1 (en) 2001-03-13 2002-09-19 L.A. Dreyfus Co. Gum base and gum manufacturing using particulated gum base ingredients
JP3967554B2 (ja) 2001-03-15 2007-08-29 株式会社ポッカコーポレーション フラボノイド化合物及びその製造方法
EP1241110A1 (en) 2001-03-16 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Dispensing unit for oxygen-sensitive drugs
US20020132395A1 (en) 2001-03-16 2002-09-19 International Business Machines Corporation Body contact in SOI devices by electrically weakening the oxide under the body
CA2444569C (en) 2001-04-18 2011-01-04 Nostrum Pharmaceuticals Inc. A novel coating for a sustained release pharmaceutical composition
US20020187192A1 (en) 2001-04-30 2002-12-12 Yatindra Joshi Pharmaceutical composition which reduces or eliminates drug abuse potential
WO2002088217A1 (en) 2001-05-01 2002-11-07 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Poly(alkylene oxides) having reduced amounts of formic compounds
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
US6852891B2 (en) 2001-05-08 2005-02-08 The Johns Hopkins University Method of inhibiting methaphetamine synthesis
CN1525851A (zh) 2001-05-11 2004-09-01 ������ҩ�����޹�˾ 抗滥用阿片样物质控释剂型
US6623754B2 (en) 2001-05-21 2003-09-23 Noveon Ip Holdings Corp. Dosage form of N-acetyl cysteine
AU2002339378A1 (en) 2001-05-22 2002-12-03 Euro-Celtique Compartmentalized dosage form
US20030064122A1 (en) 2001-05-23 2003-04-03 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse resistant pharmaceutical composition containing capsaicin
WO2003002100A1 (en) 2001-06-26 2003-01-09 Farrell John J Tamper-proof narcotic delivery system
US20030008409A1 (en) 2001-07-03 2003-01-09 Spearman Steven R. Method and apparatus for determining sunlight exposure
CA2452871C (en) 2001-07-06 2011-10-04 Endo Pharmaceuticals, Inc. Oxymorphone controlled release formulations
US8329216B2 (en) 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
ATE376832T1 (de) 2001-07-06 2007-11-15 Penwest Pharmaceuticals Co Verzögert freisetzende formulierungen von oxymorphon
JP2003020517A (ja) 2001-07-10 2003-01-24 Calp Corp 複合繊維用樹脂組成物
ATE419039T1 (de) 2001-07-18 2009-01-15 Euro Celtique Sa Pharmazeutische kombinationen von oxycodon und naloxon
US6883976B2 (en) 2001-07-30 2005-04-26 Seikoh Giken Co., Ltd. Optical fiber ferrule assembly and optical module and optical connector using the same
US7144587B2 (en) 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
US20030157168A1 (en) 2001-08-06 2003-08-21 Christopher Breder Sequestered antagonist formulations
US7141250B2 (en) 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
EP1414418A1 (en) 2001-08-06 2004-05-06 Euro-Celtique S.A. Compositions and methods to prevent abuse of opioids
CA2455420A1 (en) 2001-08-06 2003-02-20 Euro-Celtique, S.A. Compositions and methods to prevent abuse of opioids
US7332182B2 (en) 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
US7157103B2 (en) 2001-08-06 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing irritant
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US7842307B2 (en) 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
AU2002321879A1 (en) 2001-08-06 2003-03-03 Thomas Gruber Pharmaceutical formulation containing dye
US20030049272A1 (en) 2001-08-30 2003-03-13 Yatindra Joshi Pharmaceutical composition which produces irritation
US20030059467A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Pawan Seth Pharmaceutical composition comprising doxasozin
US6691698B2 (en) 2001-09-14 2004-02-17 Fmc Technologies Inc. Cooking oven having curved heat exchanger
US20030059397A1 (en) 2001-09-17 2003-03-27 Lyn Hughes Dosage forms
US20030068276A1 (en) 2001-09-17 2003-04-10 Lyn Hughes Dosage forms
US20030092724A1 (en) 2001-09-18 2003-05-15 Huaihung Kao Combination sustained release-immediate release oral dosage forms with an opioid analgesic and a non-opioid analgesic
US20050019399A1 (en) 2001-09-21 2005-01-27 Gina Fischer Controlled release solid dispersions
US20040253310A1 (en) 2001-09-21 2004-12-16 Gina Fischer Morphine polymer release system
EP1429735A2 (de) 2001-09-26 2004-06-23 Klaus-Jürgen Steffens Verfahren und vorrichtung zur herstellung von granulaten umfassend mindestens einen pharmazeutischen wirkstoff
US20030091635A1 (en) 2001-09-26 2003-05-15 Baichwal Anand R. Opioid formulations having reduced potential for abuse
US6837696B2 (en) 2001-09-28 2005-01-04 Mcneil-Ppc, Inc. Apparatus for manufacturing dosage forms
CN1596101A (zh) 2001-09-28 2005-03-16 麦克内尔-Ppc股份有限公司 含有糖果组分的剂型
JP2005505657A (ja) 2001-10-09 2005-02-24 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 表面処理用水性組成物
US6592901B2 (en) 2001-10-15 2003-07-15 Hercules Incorporated Highly compressible ethylcellulose for tableting
JP2003125706A (ja) 2001-10-23 2003-05-07 Lion Corp 口中清涼製剤
PE20030527A1 (es) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
US6723340B2 (en) 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
US20030104052A1 (en) 2001-10-25 2003-06-05 Bret Berner Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
US20030091630A1 (en) 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
CA2409552A1 (en) 2001-10-25 2003-04-25 Depomed, Inc. Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
TWI312285B (en) 2001-10-25 2009-07-21 Depomed Inc Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
US20030152622A1 (en) 2001-10-25 2003-08-14 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic
JP4551089B2 (ja) 2001-10-29 2010-09-22 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 三次元印刷により製造されたゼロ次放出プロフィール投薬形態のような徐放投薬形態を製造するためのシステム
EP1450824A4 (en) 2001-11-02 2005-09-28 Elan Corp Plc PHARMACEUTICAL COMPOSITION
US20040126428A1 (en) 2001-11-02 2004-07-01 Lyn Hughes Pharmaceutical formulation including a resinate and an aversive agent
WO2003049689A2 (en) 2001-12-06 2003-06-19 Nutraceutix, Inc. Isoflavone composition for oral delivery
FR2833838B1 (fr) 2001-12-21 2005-09-16 Ellipse Pharmaceuticals Procede de fabrication d'un comprime incluant un analgesique de type morphinique et comprime obtenu
AUPS044502A0 (en) 2002-02-11 2002-03-07 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Novel catalysts and processes for their preparation
US20040033253A1 (en) 2002-02-19 2004-02-19 Ihor Shevchuk Acyl opioid antagonists
US20030158265A1 (en) 2002-02-20 2003-08-21 Ramachandran Radhakrishnan Orally administrable pharmaceutical formulation comprising pseudoephedrine hydrochloride and process for preparing the same
US20030190343A1 (en) 2002-03-05 2003-10-09 Pfizer Inc. Palatable pharmaceutical compositions for companion animals
US6572889B1 (en) 2002-03-07 2003-06-03 Noveon Ip Holdings Corp. Controlled release solid dosage carbamazepine formulations
US6753009B2 (en) 2002-03-13 2004-06-22 Mcneil-Ppc, Inc. Soft tablet containing high molecular weight polyethylene oxide
DK2425824T5 (en) 2002-04-05 2018-02-12 Mundipharma As Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone
DE10217232B4 (de) 2002-04-18 2004-08-19 Ticona Gmbh Verfahren zur Herstellung gefüllter Granulate aus Polyethylenen hohen bzw. ultrahohen Molekulargewichts
WO2003089506A1 (en) 2002-04-22 2003-10-30 Purdue Research Foundation Hydrogels having enhanced elasticity and mechanical strength properties
US20050106249A1 (en) 2002-04-29 2005-05-19 Stephen Hwang Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
CA2483655A1 (en) 2002-04-29 2003-11-13 Alza Corporation Methods and dosage forms for controlled delivery of oxycodone
WO2003094812A1 (en) 2002-05-13 2003-11-20 Endo Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant opioid solid dosage form
MXPA04012021A (es) 2002-05-31 2005-08-16 Johnson & Johnson Formas de dosis y composiciones para la administracion osmotica de dosis variables de oxicodona.
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
DE10250083A1 (de) 2002-06-17 2003-12-24 Gruenenthal Gmbh Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
CA2491572C (en) 2002-07-05 2010-03-23 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs
US20040011806A1 (en) 2002-07-17 2004-01-22 Luciano Packaging Technologies, Inc. Tablet filler device with star wheel
US20070196481A1 (en) 2002-07-25 2007-08-23 Amidon Gregory E Sustained-release tablet composition
EP1539112A1 (en) 2002-08-21 2005-06-15 Phoqus Pharmaceuticals Limited Use of an aqueous solution of citric acid and a water-soluble sugar like lactitol as granulation liquid in the manufacture of tablets
US7388068B2 (en) 2002-08-21 2008-06-17 Clariant Produkte (Deutschland) Gmbh Copolymers made of alkylene oxides and glycidyl ethers and use thereof as polymerizable emulsifiers
US20040052844A1 (en) 2002-09-16 2004-03-18 Fang-Hsiung Hsiao Time-controlled, sustained release, pharmaceutical composition containing water-soluble resins
CN100415233C (zh) 2002-09-17 2008-09-03 惠氏公司 口服制剂
EP1539098B1 (en) 2002-09-20 2011-08-10 Fmc Corporation Cosmetic composition containing microcrystalline cellulose
AU2003271024A1 (en) 2002-09-21 2004-04-08 Jin Wang Sustained release compound of acetamidophenol and tramadol
EP1551402A4 (en) 2002-09-23 2009-05-27 Verion Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS NOT INDUCING ABUSE
JP2004143071A (ja) * 2002-10-23 2004-05-20 Hosokawa Funtai Gijutsu Kenkyusho:Kk 薬物含有複合粒子の製造方法および薬物含有複合粒子
US20050186139A1 (en) 2002-10-25 2005-08-25 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
AR045972A1 (es) 2002-10-25 2005-11-23 Labopharm Inc Formulaciones de tramadol de liberacion sostenida con eficacia de 24 horas
DE10250084A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10250088A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10250087A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20050191244A1 (en) 2002-10-25 2005-09-01 Gruenenthal Gmbh Abuse-resistant pharmaceutical dosage form
DE10252667A1 (de) 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
US20040091528A1 (en) 2002-11-12 2004-05-13 Yamanouchi Pharma Technologies, Inc. Soluble drug extended release system
US7018658B2 (en) 2002-11-14 2006-03-28 Synthon Bv Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin
US20040121003A1 (en) * 2002-12-19 2004-06-24 Acusphere, Inc. Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles
US20040185097A1 (en) 2003-01-31 2004-09-23 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Controlled release modifying complex and pharmaceutical compositions thereof
US7442387B2 (en) 2003-03-06 2008-10-28 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof
EP1603597B1 (en) 2003-03-13 2010-01-06 Controlled Chemicals, Inc. Oxycodone conjugates with lower abuse potential and extended duration of action
EP1610767B1 (en) 2003-03-26 2011-01-19 Egalet A/S Morphine controlled release system
ATE399538T1 (de) 2003-03-26 2008-07-15 Egalet As Matrixzubereitungen für die kontrollierte darreichung von arzneistoffen
WO2004093819A2 (en) 2003-04-21 2004-11-04 Euro-Celtique, S.A. Tamper resistant dosage form comprising co-extruded, adverse agent particles and process of making same
MY135852A (en) 2003-04-21 2008-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products
CA2522529C (en) 2003-04-30 2015-10-20 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant transdermal dosage form
US8906413B2 (en) 2003-05-12 2014-12-09 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Drug formulations having reduced abuse potential
CN1473562A (zh) 2003-06-27 2004-02-11 辉 刘 儿用口腔速溶、速崩冻干片及其制备方法
US20050015730A1 (en) 2003-07-14 2005-01-20 Srimanth Gunturi Systems, methods and computer program products for identifying tab order sequence of graphically represented elements
PL1842533T3 (pl) 2003-08-06 2013-08-30 Gruenenthal Gmbh Postać aplikacyjna zabezpieczona przed nadużyciem
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE102004020220A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
RU2339365C2 (ru) 2003-08-06 2008-11-27 Грюненталь Гмбх Защищенная от применения не по назначению лекарственная форма
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20050063214A1 (en) 2003-09-22 2005-03-24 Daisaburo Takashima Semiconductor integrated circuit device
WO2005032555A2 (en) 2003-09-25 2005-04-14 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical combinations of hydrocodone and naltrexone
CN1859900A (zh) 2003-09-30 2006-11-08 阿尔萨公司 具有递增释放特征的渗透压驱动的活性剂输送装置
US20060172006A1 (en) 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
US20060009478A1 (en) 2003-10-15 2006-01-12 Nadav Friedmann Methods for the treatment of back pain
JP2007509979A (ja) 2003-10-29 2007-04-19 アルザ・コーポレーシヨン １日１回の、経口用、制御放出、オキシコドン投与形態物
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
BRPI0417348A (pt) 2003-12-04 2007-03-13 Pfizer Prod Inc processo de gelatinização por spray com utilização de uma extrusora para preparação de composições de droga cristalina multiparticulada contendo preferencialmente um poloxámero e um glicerìdeo
ES2281851T3 (es) 2003-12-09 2007-10-01 Euro-Celtique S.A. Forma de dosis co-extruida resistente a la manipulacion conteniendo un agente activo y un agente adverso y proceso para preparar el mismo.
WO2005060942A1 (en) 2003-12-19 2005-07-07 Aurobindo Pharma Ltd Extended release pharmaceutical composition of metformin
DE10360792A1 (de) 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
JP2007517061A (ja) 2003-12-29 2007-06-28 アルザ・コーポレーシヨン 新規薬剤組成物及び投与形態物
US20070196396A1 (en) 2004-02-11 2007-08-23 Rubicon Research Private Limited Controlled release pharmaceutical compositions with improved bioavailability
GB0403100D0 (en) 2004-02-12 2004-03-17 Euro Celtique Sa Particulates
GB0403098D0 (en) 2004-02-12 2004-03-17 Euro Celtique Sa Extrusion
TWI350762B (en) 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
DK2351555T3 (en) 2004-02-23 2017-01-23 Euro Celtique Sa Abuse-safe transdermal opioid delivery device
TWI483944B (zh) 2004-03-30 2015-05-11 Euro Celtique Sa 含有小於２５ｐｐｍ１４-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝
US20050220877A1 (en) 2004-03-31 2005-10-06 Patel Ashish A Bilayer tablet comprising an antihistamine and a decongestant
DE102004019916A1 (de) 2004-04-21 2005-11-17 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesichertes wirkstoffhaltiges Pflaster
PL1740156T3 (pl) 2004-04-22 2011-12-30 Gruenenthal Gmbh Sposób wytwarzania zabezpieczonej przed nadużyciem, stałej postaci aplikacyjnej
WO2005105036A1 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Natco Pharma Limited Controlled release mucoadhesive matrix formulation containing tolterodine and a process for its preparation
US20050271594A1 (en) 2004-06-04 2005-12-08 Groenewoud Pieter J Abuse resistent pharmaceutical composition
TWI428271B (zh) 2004-06-09 2014-03-01 Smithkline Beecham Corp 生產藥物之裝置及方法
SI1612203T1 (sl) 2004-06-28 2007-12-31 Gruenenthal Chemie Kristalne oblike (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol hidroklorida
ITMI20041317A1 (it) 2004-06-30 2004-09-30 Ibsa Inst Biochimique Sa Formulazioni farmaceutiche per la somministrazione sicura di farmaci utilizzati nel trattamento della tossicodipendenza e procedimento per il loro ottenimento
AR049839A1 (es) 2004-07-01 2006-09-06 Gruenenthal Gmbh Procedimiento para la produccion deuna forma farmaceutica solida, protegida frente al abuso
PL1765303T5 (pl) 2004-07-01 2023-05-22 Grünenthal GmbH Tabletka doustna zabezpieczona przed nadużywaniem
WO2006002886A1 (de) 2004-07-01 2006-01-12 Grünenthal GmbH Gegen missbrauch gesicherte, orale darreichungsform enthaltend (1r, 2r)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol
DE102004032103A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
CN101039655B (zh) 2004-07-27 2010-06-02 荷兰联合利华有限公司 毛发护理组合物
US20060068009A1 (en) 2004-09-30 2006-03-30 Scolr Pharma, Inc. Modified release ibuprofen dosage form
US20070077297A1 (en) 2004-09-30 2007-04-05 Scolr Pharma, Inc. Modified release ibuprofen dosage form
US7426948B2 (en) * 2004-10-08 2008-09-23 Phibrowood, Llc Milled submicron organic biocides with narrow particle size distribution, and uses thereof
US20060177380A1 (en) 2004-11-24 2006-08-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20070231268A1 (en) 2004-11-24 2007-10-04 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20080152595A1 (en) 2004-11-24 2008-06-26 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
RU2394581C2 (ru) 2005-01-26 2010-07-20 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. ПРОТИВОРАКОВОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ α,α,α-ТРИФТОРТИМИДИН И ИНГИБИТОР ТИМИДИНФОСФОРИЛАЗЫ
KR20090029856A (ko) 2005-01-28 2009-03-23 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 알코올 저항성 제형
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
FR2889810A1 (fr) 2005-05-24 2007-02-23 Flamel Technologies Sa Forme medicamenteuse orale, microparticulaire, anti-mesurage
WO2006084474A2 (en) 2005-02-10 2006-08-17 Lifecycle Pharma A/S A stable pharmaceutical composition comprising a fixed dose combination of fenofibrate and an hmg-coa reductase inhibitor
US20060194759A1 (en) 2005-02-25 2006-08-31 Eidelson Stewart G Topical compositions and methods for treating pain and inflammation
EP1695700A1 (en) 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
DE602006018208D1 (de) 2005-03-04 2010-12-23 Euro Celtique Sa Verfahren zur Verminderung von Alpha, Beta-ungesättigten Ketonen in Opioidzusammensetzungen
US20060204575A1 (en) 2005-03-11 2006-09-14 Hengsheng Feng Amphetamine formulations
US7732427B2 (en) 2005-03-31 2010-06-08 University Of Delaware Multifunctional and biologically active matrices from multicomponent polymeric solutions
CN101227892B (zh) 2005-04-08 2013-06-05 舌交付有限公司 口腔给药系统
RU2405539C2 (ru) 2005-05-10 2010-12-10 Новартис Аг Экструзионный способ приготовления композиций, содержащих плохо прессующиеся лекарственные соединения
AU2006254554B2 (en) 2005-06-03 2011-11-24 Egalet Ltd A solid pharmaceutical composition with a first fraction of a dispersion medium and a second fraction of a matrix, the latter being at least partially first exposed to gastrointestinal fluids
WO2007005716A2 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Cinergen, Llc Methods of treatment and compositions for use thereof
US8221792B2 (en) 2005-07-07 2012-07-17 Farnam Companies, Inc. Sustained release pharmaceutical compositions for highly water soluble drugs
DE102005032806A1 (de) 2005-07-12 2007-01-18 Röhm Gmbh Verwendung eines teilneutralisierten, anionischen (Meth)acrylat-Copolymers als Überzug für die Herstellung einer Arzneiform mit einer Wirkstofffreisetzung bei erniedrigten pH-Werten
US8858993B2 (en) 2005-07-25 2014-10-14 Metrics, Inc. Coated tablet with zero-order or near zero-order release kinetics
CN101232871A (zh) 2005-08-03 2008-07-30 伊士曼化工公司 生育酚聚乙二醇琥珀酸酯粉末及其制备方法
US20070048373A1 (en) * 2005-08-30 2007-03-01 Cima Labs Inc. Dried milled granulate and methods
JP5118973B2 (ja) 2005-10-14 2013-01-16 学校法人北里研究所 新規ジヒドロシュードエリスロマイシン誘導体
US20070092573A1 (en) 2005-10-24 2007-04-26 Laxminarayan Joshi Stabilized extended release pharmaceutical compositions comprising a beta-adrenoreceptor antagonist
PL116330U1 (en) 2005-10-31 2007-04-02 Alza Corp Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation
US8329744B2 (en) 2005-11-02 2012-12-11 Relmada Therapeutics, Inc. Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use thereof
US9125833B2 (en) 2005-11-02 2015-09-08 Relmada Therapeutics, Inc. Multimodal abuse resistant and extended release opioid formulations
US8652529B2 (en) 2005-11-10 2014-02-18 Flamel Technologies Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form
FR2892937B1 (fr) 2005-11-10 2013-04-05 Flamel Tech Sa Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesusage
DE102005058569B4 (de) 2005-12-08 2010-07-15 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Schaumwafer mit Polyvinylalkohol-Polyethylenglycol-Pfropfcopolymer
US20090317355A1 (en) 2006-01-21 2009-12-24 Abbott Gmbh & Co. Kg, Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
US20090022798A1 (en) 2007-07-20 2009-01-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics
SG169334A1 (en) 2006-01-21 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Dosage form and method for the delivery of drugs of abuse
US20100172989A1 (en) 2006-01-21 2010-07-08 Abbott Laboratories Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
EP1813276A1 (en) 2006-01-27 2007-08-01 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant dosage forms
FR2897267A1 (fr) 2006-02-16 2007-08-17 Flamel Technologies Sa Formes pharmaceutiques multimicroparticulaires pour administration per os
ZA200807571B (en) 2006-03-01 2009-08-26 Ethypharm Sa Crush-resistant tablets intended to prevent accidental misuse and unlawful diversion
JP5695296B2 (ja) 2006-03-02 2015-04-01 マリンクロッド エルエルシー 低レベルのアルファ，ベータ−不飽和ケトン化合物を伴うモルフィナン−６−オン生成物の製造方法
US20100226855A1 (en) 2006-03-02 2010-09-09 Spherics, Inc. Rate-Controlled Oral Dosage Formulations
JP5336351B2 (ja) 2006-03-24 2013-11-06 オクシリウム インターナショナル ホールディングス，インコーポレイティド ホットメルト押出しラミネートの調製方法
US8173152B2 (en) 2006-03-24 2012-05-08 Auxilium Us Holdings, Llc Stabilized compositions containing alkaline labile drugs
US20070224637A1 (en) 2006-03-24 2007-09-27 Mcauliffe Joseph C Oxidative protection of lipid layer biosensors
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
US9023400B2 (en) 2006-05-24 2015-05-05 Flamel Technologies Prolonged-release multimicroparticulate oral pharmaceutical form
WO2007138466A2 (en) 2006-06-01 2007-12-06 Wockhardt Ltd Pharmaceutical compositions comprising meloxicam and tramadol combination
US20070292508A1 (en) 2006-06-05 2007-12-20 Balchem Corporation Orally disintegrating dosage forms
US20080069891A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
CN101091721A (zh) 2006-06-22 2007-12-26 孙明 阿胶新剂型的制备方法
US20080014228A1 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Olivia Darmuzey Solid form
JP4029109B1 (ja) 2006-07-18 2008-01-09 タマ生化学株式会社 ビタミンｅとプロリンの複合体粉末及びその製造方法
CA2671200A1 (en) 2006-07-21 2008-01-24 Lab International Srl Hydrophilic abuse deterrent delivery system
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
KR101400824B1 (ko) 2006-09-25 2014-05-29 후지필름 가부시키가이샤 레지스트 조성물, 이 레지스트 조성물에 사용되는 수지, 이수지의 합성에 사용되는 화합물, 및 상기 레지스트조성물을 사용한 패턴형성방법
US8187636B2 (en) 2006-09-25 2012-05-29 Atlantic Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms for tamper prone therapeutic agents
US20080085304A1 (en) 2006-10-10 2008-04-10 Penwest Pharmaceuticals Co. Robust sustained release formulations
EP2079453A1 (en) 2006-10-10 2009-07-22 Penwest Pharmaceuticals Co. Robust sustained release formulations
GB0624880D0 (en) 2006-12-14 2007-01-24 Johnson Matthey Plc Improved method for making analgesics
AU2007338631A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Combinatorx, Incorporated Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders
DE102006062120A1 (de) 2006-12-22 2008-06-26 Grünenthal GmbH Pharmazeutische Zusammensetzung zur Aknebehandlung
CA2930487A1 (en) 2007-01-16 2008-07-24 Egalet Ltd. Use of i) a polyglycol and ii) an active drug substance for the preparation of a pharmaceutical composition for i)mitigating the risk of alcohol induced dose dumping and/or ii) reducing the risk of drug abuse
WO2008094877A2 (en) 2007-01-30 2008-08-07 Drugtech Corporation Compositions for oral delivery of pharmaceuticals
CN100579525C (zh) 2007-02-02 2010-01-13 东南大学 盐酸尼卡地平缓释制剂及其制备方法
CN101631566A (zh) 2007-02-08 2010-01-20 凯姆制药公司 苯丙胺与其它兴奋剂的极性亲水性前体药物及其制造和使用方法
CN101057849A (zh) 2007-02-27 2007-10-24 齐齐哈尔医学院 含有盐酸二甲双胍和格列吡嗪的缓释制剂及其制备方法
EP2144599B1 (en) 2007-03-02 2010-08-04 Farnam Companies, Inc. Sustained release pellets comprising wax-like material
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
EP1980245A1 (en) 2007-04-11 2008-10-15 Cephalon France Bilayer lyophilized pharmaceutical compositions and methods of making and using same
US20080260836A1 (en) 2007-04-18 2008-10-23 Thomas James Boyd Films Comprising a Plurality of Polymers
WO2008132707A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Sigmoid Pharma Limited Manufacture of multiple minicapsules
US20110020408A1 (en) 2007-05-17 2011-01-27 Ranbaxy Laboratories Limited multilayered modified release formulation comprising amoxicillin and clavulanate
US8202542B1 (en) 2007-05-31 2012-06-19 Tris Pharma Abuse resistant opioid drug-ion exchange resin complexes having hybrid coatings
US8821928B2 (en) 2007-06-04 2014-09-02 Egalet Ltd. Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
US20100035886A1 (en) 2007-06-21 2010-02-11 Veroscience, Llc Parenteral formulations of dopamine agonists
WO2009005803A1 (en) 2007-07-01 2009-01-08 Joseph Peter Habboushe Combination tablet with chewable outer layer
US7806296B2 (en) * 2007-07-10 2010-10-05 Saturday Knight Ltd. Variable design bathroom accessory
NZ581767A (en) 2007-07-20 2012-05-25 Abbott Gmbh & Co Kg Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics
EP2200591A2 (en) 2007-09-11 2010-06-30 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine
HUE032012T2 (en) 2007-09-13 2017-08-28 Cima Labs Inc Anti-Abuse Drug Products
WO2009051819A1 (en) 2007-10-17 2009-04-23 Axxia Pharmaceuticals, Llc Polymeric drug delivery systems and thermoplastic extrusion processes for producing such systems
ES2619329T3 (es) 2007-11-23 2017-06-26 Grünenthal GmbH Composiciones de tapentadol
AU2008347158B8 (en) 2007-12-06 2013-08-22 Durect Corporation Oral pharmaceutical dosage forms
JP5646340B2 (ja) 2007-12-12 2014-12-24 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ ポリマー性対イオンと活性成分との塩
EP2219612A4 (en) 2007-12-17 2013-10-30 Paladin Labs Inc CONTROLLED RELEASE FORMULATION AVOIDING IMPROPER USES
BRPI0906467C1 (pt) 2008-01-25 2021-05-25 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem farmacêutica com formato exterior modificado resistente à ruptura e com liberação controlada
KR100970665B1 (ko) 2008-02-04 2010-07-15 삼일제약주식회사 알푸조신 또는 그의 염을 함유하는 서방성 정제
AU2009220779A1 (en) 2008-03-05 2009-09-11 Panacea Biotec Limited Modified release pharmaceutical compositions comprising mycophenolate and processes thereof
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
TWI519322B (zh) 2008-04-15 2016-02-01 愛戴爾製藥股份有限公司 包含弱鹼性藥物及控制釋放劑型之組合物
KR101690094B1 (ko) 2008-05-09 2016-12-27 그뤼넨탈 게엠베하 분무 응결 단계의 사용하에 중간 분말 제형 및 최종 고체 제형을 제조하는 방법
AU2009266833B2 (en) 2008-07-03 2013-01-31 Novartis Ag Melt granulation process
MX2011001864A (es) 2008-08-20 2011-06-20 Univ Texas Extrusion de fusion en caliente de multiples particulas de liberacion modificada.
FR2936709B1 (fr) 2008-10-02 2012-05-11 Ethypharm Sa Comprimes alcoolo-resistants.
WO2010044842A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 University Of Tennessee Research Foundation Tamper resistant oral dosage forms containing an embolizing agent
JP5713911B2 (ja) 2008-10-27 2015-05-07 アルザ・コーポレーシヨン 長期放出型経口アセトアミノフェン／トラマドール投与形態
WO2010057036A2 (en) 2008-11-14 2010-05-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Solid composition for controlled release of ionizable active agents with poor aqueous solubility at low ph and methods of use thereof
PL2379111T3 (pl) 2008-12-12 2013-08-30 Paladin Labs Inc Preparaty leków narkotycznych o obniżonym potencjale uzależniającym
EP2367541B1 (en) 2008-12-16 2014-07-16 Paladin Labs Inc. Misuse preventative, controlled release formulation
CA2750400A1 (en) 2009-01-26 2010-07-29 Egalet A/S Controlled release formulations with continuous efficacy
EP3184105A1 (en) 2009-02-06 2017-06-28 Egalet Ltd. Pharmaceutical compositions resistant to abuse
CA2755808C (en) 2009-03-18 2016-01-19 Evonik Roehm Gmbh Controlled release pharmaceutical composition with resistance against the influence of ethanol employing a coating comprising neutral vinyl polymers and excipients
EP2246063A1 (en) * 2009-04-29 2010-11-03 Ipsen Pharma S.A.S. Sustained release formulations comprising GnRH analogues
GB0909680D0 (en) 2009-06-05 2009-07-22 Euro Celtique Sa Dosage form
EP2445487A2 (en) 2009-06-24 2012-05-02 Egalet Ltd. Controlled release formulations
WO2011008298A2 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Nectid, Inc. Novel axomadol dosage forms
WO2011009604A1 (en) 2009-07-22 2011-01-27 Grünenthal GmbH Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form
PE20121067A1 (es) 2009-07-22 2012-09-05 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion de liberacion controlada extruida por fusion en caliente
AU2010300641B2 (en) 2009-09-30 2016-03-17 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse
JP5529884B2 (ja) 2009-11-13 2014-06-25 森六ケミカルズ株式会社 微粉末の製造方法及び同方法で製造された微粉末
EP2506838A1 (en) 2009-12-01 2012-10-10 Noven Pharmaceuticals, INC. Transdermal testosterone device and delivery
ES2606227T3 (es) 2010-02-03 2017-03-23 Grünenthal GmbH Preparación de una composición farmacéutica en polvo mediante una extrusora
GB201003731D0 (en) 2010-03-05 2010-04-21 Univ Strathclyde Immediate/delayed drug delivery
MX339408B (es) 2010-03-09 2016-05-24 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones farmaceuticas entericas resistentes al alcohol.
US8481560B2 (en) 2010-04-02 2013-07-09 Alltranz Inc. Abuse deterrent transdermal formulations of opiate agonists and agonist-antagonists
AU2011236548A1 (en) 2010-04-07 2012-11-01 Lupin Limited Controlled release pharmaceutical compositions of tapentadol
GB201006200D0 (en) 2010-04-14 2010-06-02 Ayanda As Composition
WO2011133980A1 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Subhash Desai Therapeutic formulation for reduced drug side effects
US20130059010A1 (en) 2010-05-14 2013-03-07 Ethypharm Alcohol-resistant oral pharmaceutical form
FR2960775A1 (fr) 2010-06-07 2011-12-09 Ethypharm Sa Microgranules resistants au detournement
WO2012028319A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
CA2808541C (en) 2010-09-02 2019-01-08 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
CN103179956A (zh) 2010-09-02 2013-06-26 格吕伦塔尔有限公司 包含阴离子聚合物的抗破碎剂型
EP2635258A1 (en) 2010-11-04 2013-09-11 AbbVie Inc. Drug formulations
US20120231083A1 (en) 2010-11-18 2012-09-13 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Sustained release cannabinoid medicaments
GB201020895D0 (en) 2010-12-09 2011-01-26 Euro Celtique Sa Dosage form
JP5638151B2 (ja) 2010-12-23 2014-12-10 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ 不正加工抵抗性の（ｔａｍｐｅｒｒｅｓｉｓｔａｎｔ）固形経口剤形
CN103476401A (zh) 2011-02-17 2013-12-25 Qrx制药有限公司 用于预防固体剂型滥用的技术
SI2680832T1 (sl) 2011-03-04 2019-11-29 Gruenenthal Gmbh Vodna farmacevtska formulacija tapentadola za peroralno dovajanje
RS60152B1 (sr) 2011-04-29 2020-05-29 Gruenenthal Gmbh Tapentadol za sprečavanje i lečenje depresije i anksioznosti
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
JP6042880B2 (ja) 2011-06-01 2016-12-14 エフ エム シー コーポレーションＦｍｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 放出を制御された固形剤形
WO2013003845A1 (en) 2011-06-30 2013-01-03 Neos Therapeutics, Lp Abuse resistant drug forms
AR087360A1 (es) 2011-07-29 2014-03-19 Gruenenthal Gmbh Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion de farmaco inmediato
KR20140053158A (ko) 2011-07-29 2014-05-07 그뤼넨탈 게엠베하 즉시 약물 방출을 제공하는 탬퍼-저항성 정제
IN2014CN00827A (ja) * 2011-08-16 2015-04-03 Merck Sharp & Dohme
FR2979242A1 (fr) 2011-08-29 2013-03-01 Sanofi Sa Comprime contre l'usage abusif, a base de paracetamol et d'oxycodone
CN103998025A (zh) 2011-10-06 2014-08-20 格吕伦塔尔有限公司 包含阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂的防篡改口服药物剂型
US20130129826A1 (en) 2011-11-17 2013-05-23 Gruenenthal Gmbh Tamper-resistant oral pharmaceutical dosage form comprising opioid antagonist and/or aversive agent, polyalkylene oxide and anionic polymer
CN107854434A (zh) 2011-12-09 2018-03-30 普渡制药公司 包含聚(ε‑己内酯)和聚氧乙烯的药物剂型
JP2013155124A (ja) * 2012-01-30 2013-08-15 Moriroku Chemicals Co Ltd 医薬品の原末及びその製造方法
US20130225625A1 (en) 2012-02-28 2013-08-29 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant pharmaceutical dosage form comprising nonionic surfactant
CA2864949A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
JP6199321B2 (ja) 2012-03-02 2017-09-20 ローズ ファーマシューティカルズ エル．ピー． 不正使用抵抗性の即時放出製剤
JP6282261B2 (ja) 2012-04-18 2018-02-21 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 不正使用防止および過量放出防止医薬剤形
MX357783B (es) 2012-05-11 2018-07-25 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion farmaceutica termoconformada, resistente al uso indebido, que contiene zinc.
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
WO2014022541A1 (en) 2012-08-01 2014-02-06 Acura Pharmaceuticals, Inc. Stabilization of one-pot methamphetamine synthesis systems
JP6161701B2 (ja) 2012-08-27 2017-07-12 エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＥｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ 徐放特性及びエタノールの影響に対する耐性を有する医薬又は栄養補助組成物
PL2887925T3 (pl) 2012-08-27 2017-07-31 Evonik Röhm Gmbh Odporna żołądkowo kompozycja farmaceutyczna lub nutraceutyczna z odpornością na wpływ etanolu
US9463165B2 (en) 2012-09-05 2016-10-11 Teika Pharmaceutical Co., Ltd. Granular material for orally fast disintegrating tablets
CA2888278A1 (en) 2012-10-15 2014-04-24 Isa Odidi Oral drug delivery formulations
CN105209021A (zh) 2013-03-15 2015-12-30 马林克罗特有限公司 包含阿片样物质和另一种活性药物成分、用于迅速起效和延长的镇痛持续时间、可不考虑进食而给药的组合物
US10420729B2 (en) 2013-03-15 2019-09-24 R.P. Scherer Technologies, Llc Abuse resistant capsule
EP3003279A1 (en) 2013-05-29 2016-04-13 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
CA2913209A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
CA2817728A1 (en) 2013-05-31 2014-11-30 Pharmascience Inc. Abuse deterrent immediate release formulation
AU2014289187B2 (en) 2013-07-12 2019-07-11 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
US9770514B2 (en) 2013-09-03 2017-09-26 ExxPharma Therapeutics LLC Tamper-resistant pharmaceutical dosage forms
WO2015048597A1 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Daya Drug Discoveries, Inc. Prevention of illicit methamphetamine manufacture from pseudoephedrine using food flavor excipients
US20150118300A1 (en) 2013-10-31 2015-04-30 Cima Labs Inc. Immediate Release Abuse-Deterrent Granulated Dosage Forms
US10744131B2 (en) 2013-12-31 2020-08-18 Kashiv Biosciences, Llc Abuse-resistant drug formulations
WO2015120201A1 (en) 2014-02-05 2015-08-13 Kashiv Pharma, Llc Abuse-resistant drug formulations with built-in overdose protection
EP3825332A1 (en) 2014-02-12 2021-05-26 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-jagged1 antibodies and methods of use
US20160089439A1 (en) 2014-09-28 2016-03-31 Satara Pharmaceuticals, LLC Prevention of Illicit Manufacutre of Methamphetamine from Pseudoephedrine Using Food Flavor Excipients
JP2018517676A (ja) 2015-04-24 2018-07-05 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 即時放出および溶媒抽出に対する耐性を有する改変防止製剤
US20170296476A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Grünenthal GmbH Modified release abuse deterrent dosage forms

Also Published As

Publication number Publication date
IL245137B (en) 2021-02-28
IL245137A0 (en) 2016-06-30
CA2931553A1 (en) 2015-06-04
BR112016010482B1 (pt) 2022-11-16
AU2014356581B2 (en) 2019-12-05
US10449547B2 (en) 2019-10-22
WO2015078891A1 (en) 2015-06-04
CN105934241A (zh) 2016-09-07
MX2016006552A (es) 2016-08-03
BR112016010482A2 (ja) 2017-08-08
JP2017500297A (ja) 2017-01-05
EP3073994A1 (en) 2016-10-05
CN105934241B (zh) 2020-06-05
AU2014356581A1 (en) 2016-05-12
MX371372B (es) 2020-01-28
AU2014356581C1 (en) 2020-05-28
HK1224189A1 (zh) 2017-08-18
US20160263032A1 (en) 2016-09-15
CA2931553C (en) 2022-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9579285B2 (en) Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder
Patil et al. Hot-melt extrusion: from theory to application in pharmaceutical formulation
KR101690094B1 (ko) 분무 응결 단계의 사용하에 중간 분말 제형 및 최종 고체 제형을 제조하는 방법
JP6077713B2 (ja) ホットメルト断片化押出機およびプロセス
JP6480936B2 (ja) クライオミリングによる粉末状医薬組成物の調製
Ayyub et al. Effect of melt extrudability and melt binding efficiency of polyvinyl caprolactam polyvinyl acetate polyethylene glycol graft copolymer (Soluplus®) on release pattern of hydrophilic and high dose drugs
CN112585192B (zh) 纤维素粉末、其用途及片剂
EP3445558B1 (en) Fractional lobe processor, and related process for hot melt extrusion
TW202037366A (zh) 纖維素粉末、錠劑及錠劑之製造方法
Maniruzzaman et al. Hot-melt extrusion (HME): from process to pharmaceutical applications
CN117120036A (zh) 低溶性药物的连续热熔融制粒方法
Kinikar et al. Recent Advances in Hot Melt Extrusion and its Applications
Maniruzzaman et al. Hot-melt extrusion: a versatile technology
Davis Jr et al. Emerging Technologies to Increase the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs
CN109069652A (zh) 用于熔体挤出应用的聚合物的粒度和分布
CN118234388A (zh) 可通过连续熔融造粒获得的高效力颗粒
WO2023049861A1 (en) High-dose compressible dosage forms manufactured by simultaneous melt-coating and melt-granulation of active pharmaceutical ingredients
WO2023196663A1 (en) Methods of preparing carrier-based dry powders for inhalation
GRANULATION IMPACT OF SCREW CONFIGURATION ON THE

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20171124

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20180815

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20181024

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20181107

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20181226

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20190116

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20190208

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6480936

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250