JP3459421B2 - 調節された開放医薬形の調製法及びそのようにして得られた医薬形 - Google Patents

調節された開放医薬形の調製法及びそのようにして得られた医薬形

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、活性成分の調節された開放性を有する医薬
形の改良された調製法及びこのようにして得られた医薬
形に関する。より詳しくは、活性成分の遅延された又は
急速な開放性を有する医薬形の調製法に関し、ここで前
記遅延された又は急速な開放性は、薬物と混合されるべ
き適切な賦形剤を選択し、そしてそのようにして得られ
た混合物を十分に確立した時間及び広範囲の周波数内で
の機械的又は電気機械的作用にゆだねることによって達
成される。本発明はまた、経口、局部又は非経口路によ
り投与され得、そして家畜において、又は生長ホルモ
ン、殺虫剤、香料、保存剤を開放するための場合、また
農業産業分野においても使用される、そのようにして得
られた形にも関する。
背景技術 活性成分を含む医薬形からのその活性成分の調節され
た開放性は、当業界においては良く知られている。一般
的に、前記システムは、分散剤又は溶解剤、湿潤剤等と
して作用する開放性を調節する１又は複数の賦形剤、及
び／又は治療剤の開放性を制限し、そしてその開放速度
を制御できる賦形剤又はバリヤーとして作用する１又は
複数のポリマー材料を含む。前記賦形剤は、活性成分及
び投与部位と論理的に適合し、所望する開放調節性を提
供するように活性成分及び生物学的流体と相互作用でき
るべきである。それらはまた、容易に入手でき、そして
高価であるべきではない。常により複雑化され、そして
異なった必要条件に適応できる賦形剤についての研究
は、現在終結されていないことは明白である。これは、
使用される薬物の多様性及び時々の複雑性、及びより一
層複雑化され、且つ信頼できる医薬形を得るための願望
のためである。
US特許第2,828,206号においては、個別のさらさらし
た粒子が記載されており、個々は脂肪可溶性ビタミン材
料の少なくとも１つの内部コアーを含んで成り、前記コ
アーは、タンパク質、ガム、炭水化物及びヘクチンから
成る群から選択された脂肪不溶性物質のシェルにより被
覆されており、これはまた、45℃〜95℃の融点を有する
脂肪及びワックスから成る群のメンバーにより被覆され
る。
GB特許第1,044,572号は、飽和脂肪酸又は分子当たり1
2〜22個の炭素原子を有する飽和脂肪酸の混合物を含ん
で成る脂肪酸被膜によりランダムに被覆された多数の医
薬用ペレットを含んで成る胃腸管への薬物の長期開放性
を提供する医薬組成物を開示し、ここで前記被膜は別の
連続被膜を通してチャネル又は孔を形成するように作用
する不活性ダスチング粉末により変性されている。
US特許第4,341,759号においては、医薬的活性材料及
び医薬的に不活性な開放調節成分を含む顆粒が記載され
ており、ここで前記顆粒は、少なくとも１つの活性成分
及び0.3〜2mmの顆粒を付与するために個々のコアー上に
単層の形成を引き起こすために十分な少なくとも１種の
不活性開放調節物質を含んで成る、コアー及び外層を有
する。
US特許第4,572,833号は、調節された開放性の医薬経
口組成物の調製方法に関し、ここで個々のユニットは、
被膜の結果として調節された開放性を受ける活性物質の
ユニットを含んで成り前記ユニットは実質的に水不溶性
ではあるが、しかし水分散性の調節された開放被膜を有
し、前記方法は、前記活性物質を含んで成るユニット上
に、溶媒、前記溶媒に溶解されたフィルム形成物質及び
溶融されているが、しかし溶解されてはいない状態でフ
ィルム被膜混合物に実質的にマイクロ分散されている疎
水性物質を含んで成るフィルム被膜混合物を適用するこ
とを含んで成り、ここで前記フィルム被膜混合物は前記
疎水性物質の融点以上の温度で適用される。
US特許第3,078,216号は、多くの医薬顆粒を含んで成
る延長された開放性を有する経口医薬調製物を記載し、
ここで前記の実質的にすべての顆粒は12〜80メッシュで
あり、個々は水不溶性である一部消化できる疎水性材料
の層により被覆されており、前記被膜の厚さはその粒子
サイズにより直接的に変動し、それによって、経口用途
の場合、ひじょうに細かな顆粒がそれらの医薬を急速に
開放し、そしてより大きなサイズの顆粒はそれらの医薬
をますますゆっくりと開放する。
US特許第3,922,339号においては、医薬の持効性医薬
調製物の調製方法が記載されており、ここで前記方法
は、（１）所望する不活性材料と共に医薬をブレンド
し、（２）前記ブレンドを十分な液体材料により、圧縮
時に結合剤として作用するように湿潤し、（３）スパゲ
ティのような材料を形成するために前記湿潤されたブレ
ンドを押出すことによって圧縮し、（４）前記押出され
た材料を乾燥し、破壊し、そして所望する粒子サイズに
スクリーニングし、（５）前記粒子を、フィルム形成材
料の溶液により噴霧し、（６）前記噴霧された粒子を粉
末によりダスチングし、そしてその粒子上にシールを形
成するために乾燥せしめ、そして（７）前記シールされ
た粒子を、その粒子上に腸溶解性被膜を形成するために
賦形剤の溶液により被覆することを含んで成る。
US特許第3,432,593号から、コロイド状錯体の珪酸マ
グネシウムアルミニウム上に吸着された活性医薬を有す
る顆粒、カプセル又は錠剤が知られている。前記個々の
顆粒は、１又は複数の適切な遅延性被膜をさらに供給さ
れ得、その個々の被膜が予定された期間の持効性を提供
する。
活性物質の調節された開放性を有する医薬形の調製に
関する追加の詳細は、たとえばアメリカ特許第3,137,63
0号及び第3,492,397号、及びヨーロッパ特許第123,470
号に報告されている。
上記から、調節された開放技法はこれまで広く使用さ
れ、そして研究されて来たが、しかし新規の改良をもた
らす試みは絶えまなく現在も行なわれている。一般的
に、活性成分を球状体化する適切なマトリックスを有す
るように利用できる方法は次のものである：圧力による
圧縮、下流化、押出し及びフィルム形成方法。
しかしながら、個々の上記方法は多くの欠点を有す
る。そのような乾燥圧縮は、適切な材料によってのみ可
能であり、可能な治療用途に必ずしも適合しない特定の
賦形剤の使用を必要とし、そして高価な装置よりもかな
り複雑である。湿潤顆粒化は、薬物及び賦形剤を有害な
水及び加熱作用に暴露し、時間がかかり、そして高価で
あり、そして通常、薬物の生物利用性を阻害する結合剤
の使用を必要とする。
また、フィルム形成工程は、熱、水又は他の溶媒の有
害作用に活性成分及び賦形剤を暴露し；それは長時間を
要し、そして高価である。次に、押出しは熱とのプラス
チックのコンシステンシーを仮定できる材料によっての
み可能であり、そして従って、活性成分及び賦形剤を長
期の及び実質的に有害な加熱にゆだねる。
調節された開放性の医薬形においては、その開放性の
運動学は必ずしも最適ではないことを少なくとも注目す
べきである。しばしば、前記開放性は、実際に遅すぎ又
は早すぎ、すなわち調節されていない。従って、前記投
与形は、それらが高い投与割合を必要とし、そして重度
の副作用の危険性の開始を伴なって、血中濃度及び組織
濃度における薬物の高い変動性及び過剰投与量から生じ
る毒性効果を引き起こすことにおいて、問題を有さない
わけではない。他の場合においては、不適切な解放運動
学又は低い使用者の同意、すなわち薬物の非取得（前記
取得は患者のために時々、不快過ぎ、又は薬物の体細胞
濃度の高いピークによる負の副作用を引き起こす）から
生じる不十分な治療効能が観察される。
超音波エネルギーを用いるすべてのそれらの問題を少
なくとも一部解決するための試みが行なわれて来た。従
って、ヨーロッパ特許第0467743号においては、粉末混
合物を圧縮するための方法が記載されており、ここで非
熱可塑性生成物が熱可塑性性生成物とブレンドされ、そ
してこのようにして得られた混合物が圧力下で超音波エ
ネルギーにゆだねられる。従って、香料をしみ込ませ
得、そして皮膚上に適用できる吸着性錠剤又は薬物をし
み込ませ得る吸着性ストリップが形成される。
アメリカ特許第4,657,543号においては、要求に応じ
て生物学的活性物質を開放するための方法が記載されて
おり、ここで前記方法は、生物学的活性物質と生物適合
性ポリマー組成物とを混合物として組合し、前記混合物
を形状化された固体ポリマーマトリックスに形成し、前
記固体ポリマーマトリックスを、その移植される個体マ
トリックスが液体環境下で存在するような予備選択され
た部位でインビボ移植し、そして前記移植された固体ポ
リマーマトリックスを超音波エネルギーに予定された時
間、暴露し、前記固体ポリマーマトリックスを取り囲む
液体又は固体の続く拡張による急速な圧縮により前記固
体ポリマーマトリックスのキャビテーションをもたら
し、それによって前記生物学的活性物質の前記マトリッ
クスからの開放速度を特定の時間、調節する（ここで前
記開放速度は前記時間の間に変更される）段階を含んで
成る。
アメリカ特許第4,779,806号から、要求に応じて組成
物を開放するための方法が知られており、この方法は、
前記組成物をポリマーマトリックス内に導入し、前記組
成物及びポリマーマトリックスを液体媒体により取り囲
み、そして前記ポリマーマトリックスを超音波エネルギ
ーに、特定の時間にわたって調節された態様で前記マト
リックスから前記組成物を開放するために前記ポリマー
マトリックスのキャビテーションをもたらす予定された
時間及び周波数に暴露することを含んで成る。
上記すべての文献においては、薬物の調節された開放
性とは、ほとんど常に遅延された開放性を意味し、すな
わち薬物の身体中へのゆっくりした開放性を可能にする
開放性を意味します。最後に言及された両アメリカ特許
においては、ポリマーマトリックスの伽微定−ションの
ために超音波エネルギーが使用されたが、しかしまた、
この場合、遅延された開放性が達成され、そしてマトリ
ックスをインビボ移植し、そして所望する開放性を有す
るために前記マトリックスを分解することが必要であ
る。キャビテーションは少々の欠点を示し、その主な欠
点は効率の損失及び健康のための危険性であることもま
た知られている。
発明の開示 上記欠点を克服すること及び活性成分の調節された開
放性を有する医薬形を得るための改良された方法を提供
することが本発明の目的である。特に、活性成分が遅延
された又は急速ではあるが、しかし賦形剤の選択に基づ
いて調節された態様で開放され、そして溶媒又は長期の
加熱を伴わないで単純な手段で調製され、そして通常の
及び調節された開放性の組成物に現在利用されるほとん
どの薬物と共に使用される医薬形を提供することが本発
明の目的である。
この目的は、驚くべきことには、活性成分及び上記投
与路のために適切な形を得るような手段で選択された１
又は複数の賦形剤を含んで成る混合物に適用される1KHz
〜2MHzの範囲の周波数を有する機械及び電気機械作用の
手段により達成され得る。
従って本発明は活性成分の調節された開放性を有する
経口、局部又は非経口投与のための医薬形を調製するた
めの改良された方法を提供し、前記医薬形は選択された
賦形剤及びお互い適合性の及び前記賦形剤と適合性の１
又は複数の活性成分から成る混合物を含んで成り、ここ
で１又は複数の賦形剤がお互い及び前記賦形剤と適合性
の１又は複数の活性成分と混合され、そしてこのように
して得られた混合物が十分に確立された時間及び1KHz〜
2MHzの周波数の機械的又は電気機械的作用に暴露され、
胃、腸において、又は皮膚又は体液との接触で活性成分
を、ゆっくり又は急速ではあるが、しかし調節された態
様で開放することができるマトリックス、錠剤、又は単
又は複層フィルムが得られることを特徴とする。
所望には、マトリックス、錠剤又は単又は複層フィル
ムは、大きくても2.5mmの直径を有するペレット又は顆
粒を得るために、通常の方法に従って破砕され、次に通
常のカプセルに導入され、そしてそれ自体では、それら
はその中に含まれる活性成分を遅延され又はすばやい
が、しかし常に調節された態様で開放できるペレット又
は顆粒である。
本発明のさらなる目的はまた、そのようにして得られ
た医薬形及びヒト又は家畜分野における経口、局部、又
は非経口投与のためへのそれらの使用、又は農業産業分
野における殺虫剤、植物ホルモン、香料及び同様のもの
の調節された開放のためへのそれらの使用である。
本発明の実施のために使用される機械的又は電気機械
的作用の周波数は、通常1KHz〜2MHzの範囲である。
前記機械的及び電気機械的作用は通常、短期間、たと
えば1/10〜20秒間適用される。その長さ及び周波数に基
づいて、２〜15mmの直径を有し、又は4mm〜30cmのサイ
ズを有する単又は複層フィルムを有する錠剤又はマトリ
ックスが得られ、そしてあらゆる形においては、その厚
さは0.1〜10mmの範囲である。その厚さは活性薬物、所
望される開放時間及び使用される賦形剤に依存するであ
ろう。上記のように、錠剤、マトリックス又は単又は複
層フィルムは結局、大きくても2.5mmの直径を有する顆
粒を得るために追加のサイズ減少（破砕）にゆだねら
れ、次に硬質ゼラチンカプセル又はブリスターに導入さ
れ、そして活性成分をゆっくり又は急速に開放すること
ができ、そしてそれらは同じ薬物を含む通常の粉末より
も可溶性であり、そして投与量の限界を示さない。顆粒
又は粉末形での医薬組成物は、異なったタイプの医薬形
（錠剤、カプセル、懸濁液、等）を調製するために意図
するすべての個人にその製造業者から供給され得る高い
利点を有する。
硬質ゼラチンカプセルへの導入の他に、粉末及び顆粒
は当業者に良く知られている種々の組成物を得るために
加工され、そしてそれらは最終費用に影響を与えない。
本発明の医薬形により達成される改良点は注目すべき
ことである。実際、薬物の所望する開放性を得るために
は、通常の方法論、たとえば湿式又は乾式顆粒化、フィ
ルム形成及び同様のものに向ける必要はない。本発明の
方法に関し、活性成分を選択し、そして次に、その全体
を機械的又は電気機械的作用に暴露することのみが実際
に十分である。前記用語に関して、いづれかの圧縮効果
とは、活性成分及び賦形剤格子の嵩密度の低下、一時的
な加熱、変化又は透過を提供できる処理平面（必ずしも
均等である必要はない）に対して主に垂直であることを
意味する。機械的又は電気機械的作用下で、その周波数
でエネルギーを供給できる工程、たとえば超音波エネル
ギー及び上記の周波数限界以外でもまた作用するすべて
のそれらの圧縮工程が包含される。前で記載されたよう
に、このようにして得られた生成物は結局、粉末又は下
流形に破砕され、そしてその形で使用され得る。
使用される賦形剤に基づいて、薬物の遅延された又は
急速ではあるが、しかし調節された開放性が達成され得
ることを見出されたことは驚くべきことである。従っ
て、たとえば良く知られたポリマーを用いることによっ
て、遅延された開放性が得られ、ところが他の賦形剤を
選択することによって、一層より急速な開放性が達成さ
れるであろう。急速な開放性を有する前記賦形剤の例
は、固体の糖及びシクロデキストリンである。好ましい
糖は、たとえばラクトース、フルクトース、マルトー
ス、アラビノース及びサッカロースであり、そしてシク
ロデキストリンはα−シクロデキストリン、β−シクロ
デキストリン、γ−シクロデキストリン又はそれらの誘
導体、又はそれらの混合物から成る群から選択される。
機械的又は電気機械的作用を用いてマトリックスに均
等に分布され得る生物学的活性物質の例は次のものであ
る：ビタミン、酵素、抗生物質（たとえばテトラサイク
ロン、ペニシリン、セファロスポリン）、利尿薬、鎮静
剤、鎮痛剤、気管支拡張薬、カロテノイド、β−ブロッ
カー、抗炎症薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、脂質、抗高血
圧薬、血管拡張薬、血管収縮薬、ホルモン、ステロイ
ド、抗ヒスタミン、鎮咳薬、アルカロイド、アミノ酸、
解熱薬、抗菌剤、アンフェタミン、催眠薬、精神安定
薬、交感神経作用薬、バルビソレート、抗−パーキンソ
ン氏病薬、抗マラリア薬、抗痙攣薬、いくつかの局部用
眠薬及び同様のもの。また、インターフェロン、抗原、
抗体、多糖類、成長因子、抗癌剤、植物ホルモン、殺虫
剤、フェロモン、香料、保存剤、等も包含する。
適切な薬物の典型的な例は次のものを包含する：デキ
サメタゾン、プレドニソロン、イソプロラレノール、プ
ロプラノロール、コデイン、アトロピン、ヒヨスチアミ
ン、モルフィン、ストレプトマイシン、コルチゾン、イ
ソソルビド−５−モノニトレート、アモバルビタール、
スコポラミン、テオフリン、エフェドリン、ウラピジ
ル、ケトプロフェン、パラセタモール、インドメタシ
ン、ジルチアゼム、ジアセルヘイン、フェニルプロパノ
ールアミン及びビリアリル酸（biliary acid）。
単独で又はいづれかの混合物において利用され得る、
マトリックスを調製するために有用なポリマー又はコポ
リマーは、調節された開放性の医薬組成物にすでに使用
されている次のすべてのものを包含する：たとえばセル
ロース及びその誘導体、ポリアミド、アクリルポリマ
ー、ポリエステル、ポリビニルピロリドン、スターチ、
ポリエチレングリコール、ポリスチレン、ポリビニルア
ルコール、ミリスチルアルコール及びステアリルアルコ
ールポリマー、ポリビニルアセテート、ポリブタジエ
ン、ポリビニルホルマール、ポリビニルブチラール、ビ
ニルクロリド−ビニルアセテートコポリマー、エチレン
−ビニルアセテートコポリマー、ビニルクロリド−プロ
ピレン−ビニルアセテートコポリマー及びそのいづれか
の混合物。本発明は、使用されるポリマー又は活性成分
に限定されない。
本発明の新規配合物の効能を評価するために、6mmの
直径及び4mmの厚さを有する錠剤（個々は適切な水溶性
物質及び水不溶性薬物を含む）が調製された。まず、試
験は、活性成分のいづれかの分解が生じたかどうかを確
かめるために行なわれた：機械的又は電気機械的作用に
賦形剤／薬物の混合物を暴露することによって得られた
錠剤が水性媒体においてインビトロ開放速度について試
験された。すべての評価されたケースにおいて、活性成
分は絶対的に変化しなかったことを示した。顕微鏡評価
は、マトリックスにおける薬物の均等な分布の確認を可
能にした。さらに、結晶学的及び温度自己計的な試験
は、化学−物理的相互作用、及び医薬分野において通常
使用される他の圧縮工程により達成できない網状の分散
を明白にした。類似する効果がまた、この方法を用いて
得られた他の圧縮物の大部分に認められた。
本発明の新規配合物の効能をさらに評価するために
は、11mmの直径及び4mmの厚さを有する錠剤が調製さ
れ、個々の錠剤は適切な水溶性賦形剤及び種々の水溶解
度を有する活性成分を含む。次に、錠剤は、0.9〜1.2mm
の直径を有するペレットを得るために破砕された、ま
ず、活性成分のいづれかの変更が生じたかどうかについ
て確認され；最終的に、電気−ビーディング作用により
得られた粉末が水性媒体におけるインビボ開放速度につ
いて試験された。活性成分は、すべての試験されたサン
プルにおいて十分に変更されなかったことを示し、そし
てこれは99.5％の程度であった。次に、電子顕微鏡評価
は、マトリックスにおける薬物の“隙間”分布の確認を
可能にした（第５図）。標準の錠剤における薬物の分布
との比較は明確に、明らかである（第６図）。
開放速度は、活性成分／賦形剤の混合物に組成物の親
水性／親油性を変性できる少量の物質を添加することに
よって意図的に変えられ得ることがさらに確証された。
前記物質は、ポリエチレングリコール、脂肪酸及びそれ
らの塩、タルク、パラフィン、ワックス、水素化された
脂肪、ゼラチン、アラビアゴム、寒天、アルブミン、グ
ルテン及びトリグリセリドから成る群から選択され得
る。理論的ではないが、機械的又は電気機械的作用下で
の前記添加剤は溶融し、そして固体を浸軟し、マトリッ
クスを取り囲み、従って、水浸透速度及び従って、溶解
速度及び薬物の生物学的利用性を強く変性する。
理論的には、開放運動学は、マトリックスを得るため
に使用されるポリマー材料及び／又は賦形剤の量及び／
又は性質を変えることによって意図的に制御され得る。
機械的又は電気機械的作用に暴露される組成物の相対的
割合は、投与される活性成分又は所望する効果に依存し
て広範囲にわたって変性され得る。一般的に、活性成分
は、マトリックスにおける活性成分の初期濃度及びそれ
がゆだねられる機械的又は電気機械的作用のレベルに依
存する予定された所望の速度に従って、調節された期間
にわたって開放されるであろう量で存在できる。本発明
の目的のために適切な割合は、活性成分約30〜75重量％
及び賦形剤約70〜25重量％であり、そしてそれは最終シ
ステム100重量％に基づく。
当業者が合成マトリックスのために他の薬物又は異な
った物質を利用するように本発明を変更できることもま
た明白である。
使用される方法の効能を示すために、新規医薬形と通
常の圧縮により得られる医薬形との比較が行なわれた。
その結果は、次の例及び添付図面に論ぜられるであろ
う。前記図面において、第１〜４図は例において説明さ
れる。
第５図は、賦形剤及び活性成分を含む錠剤の断面の顕
微鏡写真であり:Korsch装置、圧縮力5000kg/cm2;そして 第６図は、第５図におけるのと同じ組成物ではある
が、しかし本発明の圧縮にゆだねられている組成物の顕
微鏡写真である。
本発明の目的は次の例に例示される。次の例は例示的
目的であって、制限するものではない。特にことわらな
い限り、すべての“％”は重量による。
例１ この例は、固体経口配合物に含まれる活性成分の溶解
速度の上昇を示す。
噴霧乾燥されたさらさらのラクトース（直接的に圧縮
され得る）68％、インドメタシン（粒子の直径:60％＜8
5μm;98％＜105μｍ）30％、タルク１％及びステアリン
酸マグネシウム１％を含んで成る混合物を、Turbula T2
CRミキサーで均質にした。
次に、前記混合物を２つの部分に分割し、その１つの
部分は他のKorsch EKOR装置により35,000N/cm2の圧縮力
で圧縮され、11mmの直径及び350mgの重量を有する錠剤
（錠剤Ａ）が得られた。他の部分は、本発明に従って圧
縮された（錠剤Ｂ、30KHzの周波数、400Jのエネルギ
ー）。Monsanto装置により測定された強さは、錠剤Ａに
関して5kg及び錠剤Ｂに関して7.5kgであった。
両錠剤Ａ及びＢを、開回路で作動し、そして溶解媒体
としてpH7.4の緩衝液を用いての層流カラムディソルバ
ーにおいてインビトロ溶解試験にゆだねた（流速＝37℃
で12.5ml/分）。
第１図における曲線ａ及びｂは、それぞれ錠剤Ａ及び
Ｂについての溶液になるインドメタシンの量（mg）対時
間を示す（前記グラフの個々の点は、５回の試験で得ら
れた平均値を示す）。前記グラフから明らかなように、
本発明に従って圧縮された配合物に関しては、100倍以
上の溶解速度が得られた（100％より早い）。
例２ この例においては、延長された開放性の顆粒の調製が
記載されている。68％の直接的に圧縮できるEudragit R
PLR、無水トレオフィリン30％、タルク１％及びステア
リン酸マグネシウム１％を含んで成る混合物を、Turbul
a T2Cミキサーでの処理の後、２つの均等した部分に分
けた。最初の部分を、40,000N/cm2で作動する他のKorsc
h EKO装置により圧縮し、直径11mm及び重量400mg±4.5
％を有する錠剤（錠剤Ａ）を得た。
前記粉末の第２の部分を、400Jのエネルギーを用いて
本発明に従って圧縮し、重量400mg±３％及び直径11mm
の錠剤（錠剤Ｂ）を得た。
その強さは例２において言及される通りであった（5k
g±２％）。
両錠剤Ａ及びＢを、乾燥Erweka TG II Sグラニュレー
ターにより顆粒に別々に転換し、そして両顆粒を振動ス
クリーンにより分類し、100及び150μｍの直径を有する
画分を得、それらをそれぞれ顆粒Ａ及びＢと命名した。
第２図、溶解媒体としてpH7.4の緩衝液を用いて、開
回路及び37℃で作動する層流カラムディソルバーにおい
て測定される場合、それぞれ顆粒Ａ（ａ曲線）及び顆粒
Ｂ（ｂ曲線）についての溶解曲線（開放されたトレオフ
ィリンの％累積率）を示す（流速＝12.5ml/分）。
明らかなように、溶解速度は、顆粒Ｂに関しては明ら
かに低く、そしてその溶解速度における類似する差異
は、他の装置での顆粒Ａ及びＢの圧縮により得られる錠
剤についても確認され得る。
例３ この例においては、延長された開放性の一体圧縮物の
調製が記載されている。まず、等量のEudragit RS及びE
udragit RLP（それらの両材料は直接的な圧縮で使用さ
れ得る）を含んで成る混合物を調製し、そしてそれを、
Turbula T2Cミキサーでの10分間の処理により均質にし
た。この複合粉末をこの後、粉末Ａとして言及した。
次に、次の混合物を調製した： −30％の無水トレオフィリン、68％の粉末Ａ、１％の
タルク及び１％のステアリン酸マグネシウム（混合物
Ｂ）； −50％の無水トレオフィリン、48％の粉末Ａ、１％の
タルク及び１％のステアリン酸マグネシウム（混合物
Ｃ）； −75％の無水トレオフィリン、23％の粉末Ａ、１％の
タルク及び１％のステアリン酸マグネシウム（混合物
Ｄ）。このようにして得られた個々の混合物を、Turbul
a T2Cミキサーで処理し、そして次に、それを、400Jの
エネルギー（30KHzの周波数）にゆだねることによって
圧縮し、11mmの直径及び400mgの重量を有する個々の錠
剤を得た。錠剤Bm,Cm及びDmが得られた。
次に、混合物Ｂの一部を、3500N/cm2で作動する他のK
orsch EKO装置で圧縮し、直径11mm及び重量400mgの錠剤
（錠剤Bk）を得た。
第３及び４図は、pH1（第５図）及びpH7.4（第６図）
及び開回路で作動する層流カラムディソルバー（12.5ml
/分及び37℃）での錠剤Bm,Cm,Dm及びBkについての溶解
速度対峙間を示す。
本発明の方法により得られた錠剤は、両錠剤Cm及びBk
のインビトロ開放性に等しい明白に低い開放速度を示
し、それにもかかわらず、それらは高い水溶性のトレオ
フィリン含有率において約100％異なる。本発明の方法
は、直接的な圧縮のために不適切である、高い無水トレ
オフィリン含有率の混合物を容易に圧縮できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ＢＯ９３Ａ０００４６０ (32)優先日 平成５年11月12日(1993．11．12) (33)優先権主張国 イタリア（ＩＴ） (56)参考文献 特開 昭55−104211（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開467743（ＥＰ，Ａ １) 国際公開92／005774（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/00 A01N 25/00 A61J 3/10 A61K 9/20

Claims (20)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】調節された開放性形態の医薬の製造方法で
    あって、１又は複数の賦形剤70〜25重量％及び活性成分
    30〜75重量％を含む混合物を機械的に又は電気機械的に
    発生される超音波エネルギーにより圧縮し、前記超音波
    エネルギーが1KHz〜2MHzの周波数を有し、そして0.1〜2
    0秒の時間放出され、錠剤、マトリックス、単層又は多
    層フィルムを得、前記錠剤、又はマトリックスが２〜15
    mmの直径を有し、そして前記フィルムの厚さが0.1〜10m
    mのものであることを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】前記錠剤、マトリックス又はフィルムがペ
    レット化にかけられ、活性成分の調節された開放能力を
    変えないで維持しながら、大きくても2.5mmの直径を有
    するペレットを得る請求の範囲第１項記載の方法。
  3. 【請求項３】前記機械的又は電気機械的に発生される超
    音波エネルギーの周波数が30Khzである請求の範囲第１
    項記載の方法。
  4. 【請求項４】活性成分の遅延された開放性を有するため
    の前記賦形剤が、セルロース及びその誘導体、ポリアミ
    ド、アクリルポリマー、ポリエステル、ポリビニルピロ
    リドン、ポリエチレングリコール、ポリスチレン、ポリ
    ビニルアルコール、ビニルクロリド−ビニルアセテート
    コポリマー、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、
    ビニルクロリド−プロピレン−ビニルアセテートコポリ
    マー、ポリビニルホルマール、ポリビニルアセテート、
    ポリブタジエン、ポリビニルブチラール又はそれらの混
    合物から成る群から選択されたポリマー又はコポリマー
    である請求の範囲第１項記載の方法。
  5. 【請求項５】活性成分の急速な開放性を有するために、
    糖、シクロデキストリンもしくはそれらの誘導体、又は
    それらの混合物から成る群から選択された賦形剤を使用
    する請求の範囲第１項記載の方法。
  6. 【請求項６】前記糖が、ラクトース、マルトース、サッ
    カロース、フルクトース、アラビノース又はそれらの混
    合物から成る群から選択される請求の範囲第５項記載の
    方法。
  7. 【請求項７】前記シクロデキストリンが、α−シクロデ
    キストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキ
    ストリン、それらの誘導体又はそれらの混合物から成る
    群から選択される請求の範囲第５項記載の方法。
  8. 【請求項８】意図的に開放速度を調節するために、組成
    物の親水性／親油性に影響を及ぼすことができ、そして
    ポリエチレングリコール、脂肪酸及びそれらの塩、タル
    ク、ゼラチン、アラビアゴム、水素化された脂肪、寒
    天、アルブミン、グルテン及びトリグリセリドから成る
    群から選択された物質が前記賦形剤／活性成分の混合物
    に添加される請求の範囲第１〜７項のいづれか１項記載
    の方法。
  9. 【請求項９】機械的又は電気機械的に発生されるエネル
    ギーにより圧縮される前記混合物がお互い適合性の１又
    は複数の活性成分を含んで成る請求の範囲第１項記載の
    方法。
  10. 【請求項１０】経口、局部的又は非経口投与のために活
    性成分の調節された開放性を有する、錠剤、マトリック
    ス又は単層もしくは多層フィルムの医薬であって、1KHz
    〜2MHzの間の周波数の機械的に又は電気機械的に発生さ
    れる超音波により0.1〜20秒間、活性成分30〜75重量％
    及び１又は複数の賦形剤70〜25重量％を含んで成る混合
    物を圧縮することによって得られることを特徴とする医
    薬。
  11. 【請求項１１】活性成分と適合性で且つ相互に適合性で
    あるの１又は複数の賦形剤を含んで成る混合物を、機械
    的に又は電気機械的に発生される、30KHzの周波数の超
    音波エネルギーにより圧縮することによって得られる請
    求の範囲第10項記載の医薬。
  12. 【請求項１２】錠剤又はマトリックスの場合、２〜15mm
    の直径を有し、そしてフィルムの場合、0.1〜10mmの厚
    さを有する請求の範囲第10項記載の医薬。
  13. 【請求項１３】活性成分の調節された開放性を有する形
    態の医薬であって、それ自体使用され得又は硬質ゼラチ
    ンカプセルに挿入され得る、2.5mm以下の粒子サイズを
    有するペレットであり、そして活性成分と適合性であり
    且つ相互に適合性である１又は複数の賦形剤70〜25重量
    ％、及び活性成分30〜75重量％を含んで成る混合物を、
    1KHz〜2MHzの周波数を有する機械的に又は電気機械的に
    発生される0.1〜20秒間のエネルギーにより圧縮するこ
    とによって調製された錠剤、マトリックス又はフィルム
    を破砕することにより得られることを特徴とする医薬。
  14. 【請求項１４】機械的に又は電気機械的に発生されるエ
    ネルギーの周波数が30KHzである、請求項13に記載の医
    薬。
  15. 【請求項１５】家畜分野に使用するための請求の範囲第
    10〜14項のいづれか１項記載の医薬。
  16. 【請求項１６】農業産業分野に使用するための請求の範
    囲第10〜14項のいづれか１項記載の医薬。
  17. 【請求項１７】遅延された開放性のために、１又は複数
    のポリマー又はコポリマー、及びこのポリマー又はコポ
    リマーと適合性であり且つ相互に適合性である１又は複
    数の薬物を含み、そして急速な開放性のためには、１又
    は複数の賦形剤、及びお前記賦形剤と適合性であり且つ
    相互に適合性である１又は複数の薬物を含む請求の範囲
    第10〜14項のいづれか１項記載の医薬。
  18. 【請求項１８】急速な開放性のために、前記賦形剤がラ
    クトース、フルクトース、マルトース、アラビノース、
    サッカロース、α−シクロデキストリン、β−シクロデ
    キストリンもしくはγ−シクロデキストリン、それらの
    誘導体又はそのいづれかの混合物から成る群から選択さ
    れる請求の範囲第17項記載の医薬。
  19. 【請求項１９】遅延された開放性のために、前記賦形剤
    が、セルロース及びその誘導体、ポリアミド、アクリル
    ポリマー、ポリエステル、ポリビニルピロリドン、ポリ
    エチレングリコール、ポリスチレン、ポリビニルアルコ
    ール、ビニルクロリド−ビニルアセテートコポリマー、
    エチレン−ビニルアセテートコポリマー、ビニルクロリ
    ド−プロピレン−ビニルアセテートコポリマー、ポリビ
    ニルホレマール、ポリビニルアセテート、ポリブタジエ
    ン、ポリビニルブチラール又はそれらの混合物から成る
    群から選択される請求の範囲第17項記載の医薬。
  20. 【請求項２０】意図的に開放速度を調節するために、組
    成物の親水性／親油性を変性することができ、そしてポ
    リエチレングリコール、脂肪酸及びそれらの塩、タル
    ク、ゼラチン、アラビアゴム、水素化された脂肪、寒
    天、アルブミン、グルテン及びトリグリセリドから成る
    群から選択された物質を前記賦形剤／活性成分の混合物
    に添加する請求の範囲第10〜19項のいずれか１項記載の
    医薬。
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