JP5713911B2 - 長期放出型経口アセトアミノフェン/トラマドール投与形態 - Google Patents
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Description
以下に、本発明の投与形態の製造、評価、及び使用のために使用し得る典型的で代表的な設備及び手順を定める。代表的な例として、ラムダ(λ)カラギーナンが言及される。マトリックス錠剤は、湿式造粒法によって調製された。様々な製剤の詳細な組成は、以下に表示される表に記される。概して、この投与形態を製造するプロセスでは、トラマドールHClを60%エタノール溶液(1:1.5、w/v)中に溶解し、λカラギーナンを徐々に添加して複合体を調製し、攪拌棒を用いて広口容器内で混合して、トラマドールHCl溶液を得た。次いで、予め配合したAPAP/HPMC粉末を、その複合体と混合して、均質なウェットペーストを得た。このペーストを1.0mmメッシュスクリーンに通してから、一晩45℃で乾燥した。乾燥した顆粒を1.0mmのメッシュスクリーンに通してふるい、次いで、マトリックス形成ポリマー及び他の賦形剤(ステアリン酸マグネシウムを含む)と配合した。19.5mm×8.5mmの楕円形パンチ及びダイセットを備えたロータリー錠剤プレスを用いてこれらの顆粒を圧縮し、それぞれ重量が約600mgの錠剤を得た。圧縮力は約20KNであり、錠剤の硬度は約7〜10KP、厚さは約3.9mmであった。調製物全てを室温で気密容器内に保管して、更に研究した。
式中、Mt/M∞は、時tでの分画薬物放出であり、kは高分子量高分子システム及び薬物を組み込んだ放出速度定数であり、放出指数の規模「n」は薬物放出機構を示す拡散指数である。錠剤の値n、n=0.45は古典的なフィッキアン(ケースI、拡散制御された薬物放出)を示し、0.45<n<0.89は非フィッキアン(異常、薬物拡散及びポリマー浸食放出)を示し、ケースIIではn=0.89(ゼロ次、浸食制御された放出)であり、n>0.89はスーパーケースII放出タイプ(super case II type of release)を示す。異常輸送(非フィッキアン)(non-Fickian manner)は、拡散及び浸食制御された薬物放出の両方の組み合わせを指す。
最初に、1グラムのトラマドールHClを2mLの脱イオン水に溶解する。その結果得られる薬物溶液は、酸性のpHであった。次いで、λカラギーナン(FMCからのVISCARIN GP−l 09)0.8gをこの薬物溶液に添加して、約5分間、すり鉢・すりこぎセットを用いて練和して、トラマドール複合体ペーストを形成せしめた。このペーストを一晩、40℃の炉内で乾燥した。次いで、すり鉢すりこぎセットを用いて、乾燥した複合体を粉砕し、40メッシュスクリーンに通した。HPLCを用いて、複合体のトラマドール含有量を測定した。目標とするトラマドール対カラギーナンの重量比は1.0/0.8とした。
トラマドール対カラギーナンの重量比を1.01/1.0としたことを除き、実施例1の複合体調製手順をこの実施例でも繰り返した。
トラマドール対カラギーナンの重量比を1.01/1.25としたことを除き、実施例1の複合体調製手順をこの実施例でも繰り返した。
最初に、表2に記載されている賦形剤を40メッシュスクリーンに通した。次いで、表2に示した組成にしたがって、スクリーンに通したそれらの賦形剤と、実施例1で調製したトラマドール複合体又は遊離トラマドールとを乾式混合した。約1メートルトンの圧縮圧下で、0.71cm(9/32インチ)の工具を用いて、乾式混合された材料をそれぞれ600mgずつ錠剤に圧縮した。1メートルトンの圧力は57Mpaに相当する。
この実施例では、広範な放出持続時間を提供するために錠剤の組成を変更したことを除き、実施例4に示した錠剤調製手順及び放出方法を繰り返した。表3は、使用した錠剤組成を示す。
この実施例では、表5に記載されている即時放出(IR)材料の製剤であることを除き、実施例4と同じ錠剤調製手順を繰り返した。成分を40メッシュスクリーンに通してから乾式混合することにより、均質な混合を確保した。即時放出錠剤は、1.91cm×0.81cm(0.75×0.32インチ)のカプレット工具をCAVER圧縮機によって約1メートルトンの圧力(57Mpa相当)下で用いて、365.2mgの組成物をIR錠剤に圧縮して調製した。それぞれのIR錠剤はAPAPを325mg含有する。この錠剤は急速な崩壊を示し、95%を越すAPAPが15分未満に擬似腸液(SGF)(すなわち、無酵素の標準pH1.5のUSP、溶解はUSP IIの方法の標準的手順により行った)に溶解した。このように、APAPを急速に放出するIR材料が形成されたことが示された。この材料は、図1A、図1B、図1Cに示すような、APAP及び複合化されたトラマドールを含む長期放出型組成物に付着されるIR層として使用することができる。錠剤の外郭層であるので、同様に急速に崩壊し、薬物を放出しなくてはならない。この現在の実験では、IR層22はトラマドールを含まず、APAPのみを有効な鎮痛剤成分とした。しかし、このIR材料は非常に急速に溶解したので、トラマドールを含めることが薬物放出時間を有意に延ばすことになるとは考えにくい。何時間にもわたりAPAP及びトラマドールを放出するER材料と異なり、APAP及びトラマドールを有するIR層は分単位で溶解するべきである。
製剤F−No.01A〜03Aは、HPMC E5が錠剤の圧縮性に与える影響を示すために、表6Aに記載されている配合による様々なHPMC E5の割合を用いて調製した。HPMC E5の量が多いほど錠剤の硬度は高かった。このように、10mgのHPMC E5をER層粒剤に組み入れることは、適切な硬度(例えば約6〜12KP)の錠剤を生産するために有用であった。
マトリックス錠剤は、湿式造粒法によって調製した。様々な製剤の詳細な組成は表6B及び表6Cに記載されている。トラマドールHClを60%エタノール溶液(1:1.5、w/v)中に溶解し、λカラギーナンを徐々に添加して複合体を調製し、攪拌棒を用いて広口容器内で混合して、トラマドールHCl溶液を得た。次いで、予め配合したAPAP/HPMC粉末を、複合体と混合して、均質なウェットペーストを得た。このペーストを1.0mmメッシュスクリーンに通してから、一晩45℃で乾燥した。乾燥した顆粒を1.0mmのメッシュスクリーンに通してふるい、次いで、マトリックス形成ポリマー及び他の賦形剤(ステアリン酸マグネシウム(Mg)を含む)と配合した。19.5mm×8.5mmの楕円形パンチ及びダイセットを備えたロータリー錠剤プレスを用いてこれらの顆粒を圧縮し、それぞれ重量が約600mgの錠剤を得た。圧縮力は約20KNであり、錠剤の硬度は約7〜10KP、厚さは約3.9mmであった。調製物全てを室温で気密容器内に保管して、更に研究した。錠剤製造方法は、正しい賦形剤を含めることによって、以下の実施例の成分を有する錠剤の製造にも適応することができる。
ポリエチレンオキシド(PEO)及びヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)のような親水性ポリマーは、放出型錠剤の処方を改良するための賦形剤として使用することができる。錠剤は、当業者には理解されるであろう上の実施例9の方法によって製造することができる。これらのポリマーは、いったん液体と接触すると含水して膨張し、錠剤マトリックスへの液体の更なる浸透及び内部からの薬物の溶解を調節するヒドロゲル層を形成せしめる。したがって、そのような高分子マトリックスからの薬物放出は、拡散、浸食、又はそれら両方の組み合わせによって達成される。BID投与量で約10〜12時間の放出持続時間を達成するよう、ER層のマトリックス錠剤を様々な含有量のHPMC及びPEOで、λカラギーナン/トラマドールHCl複合体を用いて製剤した(表7(APAPについては表7A、トラマドールHClについては表7B)を参照のこと)。PEOは、DOW Chemical Companyから入手したPOLYOX WSR N12Kを使用した。POLYOX WSR N−12K−NFの分子量(MW)は約1,000,000、25℃の2%溶液での粘度範囲は400〜800cpsである。表7は、様々な経験的等式により得た各マトリックス錠製剤の溶解パラメータの一覧である。表を見て分かるように、全ての製剤の相関係数(R2)の値は、Korsmeyerモデルによる薬物溶解挙動の評価をするために十分高く(>0.97)、「n」及びkの値は、ポリマーのタイプ及び濃度によって変化することが見出された。様々なマトリックスから決定される放出指数「n」の値は、APAPについては0.43〜0.88の範囲であり、トラマドールHClについては0.46〜0.66であり、拡散機構と浸食機構が組み合わさった影響が示された。F−No.1に遅延剤としてHPMC K4Mのみを使用したときは、錠剤の硬度は比較的低く(3KP未満)、このため圧縮が困難であった。しかし、錠剤充填剤としてラクトース又はAEROSIL 200を製剤に組み入れることで、適切な錠剤特性を補うことができた(F−No.2 & 3)。
製剤F−No.5及びF−No.6は、HPMC K4MとPEOを用いて低いDE%及びより大きいMDTを得ることの利点を示した。(F−No.6)HPMC K4M対PEOを1:1の比率で含有。図12は、APAP及びトラマドールHClの累積放出プロファイルの比較を示す。図13は、図12のデータから計算された、IR外郭層とERコアとを有するF−No.6の2層錠剤の擬似放出プロファイルを示す。図12及び図13において、菱形のデータポイントはAPAPのデータを表す。正方形のデータポイントはトラマドールのデータを表す。図12におけるAPAP及びトラマドールHClの放出は、Korsmeyerモデル(それぞれ相関R2=0.9967及び0.9977)を明確に追従している。放出指数(n=0.7739(APAP)及び0.5694(トラマドールHCl))から、放出機構が異常輸送(非フィッキアン)のようであることがわかる。データは、長期放出に適したほぼ一定の放出速度を示している。一定の放出速度を可能にする長期放出投与形態は、薬物の拡散及びポリマーの浸食の両方の総和を反映していると考えられる。溶解媒体に配置した後、膨張と浸食の両方が同時にマトリックス内で生じ、ほぼ一定の放出が得られた。そのような状況での一定の放出は、膨張による拡散パスの長さの増加がマトリックスの連続的な浸食によって補われることによって生じる。
異なるグレードのλカラギーナンを有する長期放出製剤F−No.7及びF−No.8での、放出されたAPAPの累積量と時間のプロットを図14は示し、図15はトラマドールHClの累積量と時間のプロットを示す。菱形のデータポイントはF−No.7のデータを表す。正方形のデータポイントはF−No.8のデータを表す。異なるグレードのλカラギーナン(VISCARIN(登録商標)GP−109及びVISCARIN(登録商標)GP−209)を含有するマトリックス間に薬物放出速度の有意な差は観察されず、トラマドールHClとそれらの複合化能力にほとんど差がないことが示された。図16及び図17は、それぞれ、図15及び図15のデータに基づいて計算された擬似2層錠剤の累積薬物放出を示す。ここでも、トラマドールHClの放出プロファイルはAPAPのものと非常に近く、製剤F−No.7及びF−No.8の長期放出コアを有する2層投与形態が、それら2つの薬物の調整された長期放出をもたらし得ることが示された。
F−No.7、F−No.9、F−No.10は、薬物放出プロファイルに与える遅延剤の影響を研究するために、一定量のPEO(30mg)でHPMC K4Mの割合を変えることによって、ER材料として製剤された。全ての製剤は10〜12時間以上の放出を示した。長期放出製剤F−No.7、F−No.9、F−No.10での、放出されたAPAPの累積量と時間のプロットを図18は示し、図19はトラマドールHClの累積量と時間のプロットを示す。図20及び図21は、それぞれ、図18及び図19のデータに基づいて計算された擬似2層錠剤の累積薬物放出を示す。菱形のデータポイントはF−No.7のデータを表す。正方形のデータポイントはF−No.9のデータを表す。三角形のデータポイントはF−No.10のデータを表す。結果は、HPMC K4Mの量の増加が薬物の放出をわずかに遅延させることを示している。ここでも、トラマドールHClの放出プロファイルはAPAPのものと非常に近く、製剤F−No.7、F−No.9、F−No.10の長期放出コアを有する2層投与形態が、それら2つの薬物の調整された長期放出をもたらし得ることが示された。
F−No.7、F−No.11、F−No.12は、薬物放出プロファイルに与える遅延剤の影響を研究するために、一定量のHPMC K4M(20mg)でPEOの割合を変えることによって、ER材料として製剤された。全ての製剤は10〜12時間以上の放出を示した。長期放出製剤F−No.10、F−No.11、F−No.12での、放出されたAPAPの累積量と時間のプロットを図22は示し、図23はトラマドールHClの累積量と時間のプロットを示す。図24及び図25は、それぞれ、図22及び図23のデータに基づいて計算された擬似2層錠剤の累積薬物放出を示す。菱形のデータポイントはF−No.11のデータを表す。正方形のデータポイントはF−No.10のデータを表す。三角形のデータポイントはF−No.12のデータを表す。結果は、PEOの量の増加量が薬物の放出をわずかに遅延させることを示している。ここでも、トラマドールHClの累積放出プロファイルはAPAPのものと非常に近く、製剤F−No.10、F−No.11、F−No.12の長期放出コアを有する2層投与形態が、それら2つの薬物の調整された長期放出をもたらし得ることが示された。
溶解液のpHが親水性マトリックスからの薬物の放出速度に与える影響を研究するために、pH 1.2、pH 4.0、pH 6.8の緩衝液及び蒸留水での溶解速度を製剤F−No.10に関して50rpmで調査した。APAPのデータを図26に、トラマドールHClのデータを図27にそれぞれ示す。菱形のデータポイントはpH1.2でのデータを表す。正方形のデータポイントは4.0でのデータを表す。三角形のデータポイントはpH 6.8でのデータを表す。丸のデータポイントは蒸留水(DW)でのデータを表す。製剤F−No.10に関し、APAP及びトラマドールHClは両方とも放出速度は酸性pHではより高く、酸性条件ではMDTの値がより低く、DE%の値がより高いことで一致している。この結果は、酸性媒体では錠剤コア周囲のゲル層形成より前にマトリクス錠剤の表面浸食又は崩壊が起きて結果的に薬物放出がより速くもたらされることによる可能性がある。pH 6.8での放出プロファイルは他より遅かった。全てのERサンプルで1時間目の放出は低く、錠剤が胃を通過するとき、そのような製剤が薬物をごく少ない割合で放出することが示された。図28及び図29は、異なるpHの緩衝液及び蒸留水での擬似2層錠剤の累積薬剤放出を、それぞれ図26及び27のデータに基づいて計算したものを示す。ここでも結果は、APAPとトラマドールの調整された放出の投与形態を製剤し得ることを示している。
溶解中の50rpm、75rpm、100rpmの攪拌速度で、製剤F−No.7の実施例のER材料の溶解を調べた。APAPのデータを図30に、トラマドールHClのデータを図31にそれぞれ示す。菱形のデータポイントは50rpmのデータを表す。正方形のデータポイントは75rpmのデータを表す。三角形のデータポイントは100rpmのデータを表す。マトリクスからの合計薬物放出速度はrpmが高いほど有意に高く、このことは、F−No.7に関し、MDTがAPAPでは5.40時間、トラマドールHClでは4.28時間であり、DE%がAPAPでは47.92%、トラマドールHClでは60.87%であった50rpmでよりも、100rpmでより小さいMDT(APAPでは4.33時間、トラマドールHClでは3.21時間)及びより高いDE%(APAPでは64.41%、トラマドールHClでは68.24%)であったことによって裏付けられる。概して、親水性ポリマーは液体と接触するとヒドロゲル層を生成し、薬物溶解は拡散と浸食の組み合わせによるが、薬物拡散が支配的である。しかし、rpmが高いほどポリマーの含水よりマトリックスの浸食が増し、やがてより多くの薬物の拡散と溶解が促進される。図32及び図33は、それぞれ、図30及び図31のデータに基づいて計算された擬似2層錠剤の累積薬物放出を示す。ここでも結果は、APAPとトラマドールの調整された放出の投与形態を製剤し得ることを示している。
上記の結果に基づき、ER層を形成せしめる実施例9の方法を採用し、それにIR層を被覆することにより、圧縮されたトラマドールHClの複合体の層とAPAPを有するIR層を有する2層錠剤を表8の製剤F−No.13の組成にしたがって製造した。この圧縮は、IR圧縮材料とER圧縮材料とを2層圧縮機に同時に供給するにつれて、2層圧縮機を用いてIR層とER層をともに圧縮することによって行った。2層又は多層の錠剤を形成せしめる圧縮材料のための多くのプレスが知られており、錠剤を製造するために一般的に使用されている。当業者は、例えばCarverプレスのような典型的なプレスを使用して、本発明の2層錠剤を製造することができる。製剤F−No.13の錠剤は、パイロットプラントの38kgロットで製造された。表8はまた、ER材料の層の隣のER層の組成もまた示す。表8に示すように、IR層及びER層を有するコア錠剤に、任意のコーティングを提供した。
****水はコーティングプロセスの間に取り除かれ、完成品には現れない。
1.造粒:高せん断ミキサー造粒機(Supermixer:30kg)
流動床造粒機(Glatt WSG 30:30kg)
2.乾燥:流動床造粒機(Glatt WSG 30:30kg)
3.ミリング:振動ふるい
4.混合:Vブレンダー(100L)
5.錠剤製造機:TMIコンプレス
6.コーティング:パンコーター(30kg)
Astd=標準(std)トラマドール塩酸塩又はアセトアミノフェンのピーク区域
Cstd=標準濃度(mg/mL)
Ct100=理論上の100%濃度(mg/mL)
La=トラマドール塩酸塩又はAPAPのラベル量
長期放出錠剤(表9に記載したパイロットプラント処方により製造したもの)の相対的生物学的利用能及び他の薬物動態学的特性を、韓国の健常男性ボランティアで、既存ブランドの処方によるトラマドール/APAP併用剤(ULTRACET)と比較した。ULTRACET錠剤は37.5mgのトラマドール塩酸塩及び325mgのAPAPを含有する。そのようなULTRACET錠剤は市販されている。錠剤の非有効成分は粉末セルロース、ゼラチン化コーンスターチ、グリコール酸ナトリウム、デンプン、精製水、ステアリン酸マグネシウム、OPADRY(登録商標)Light Yellow、及びカルナバワックスである。ULTRACET錠剤のラベル説明及び使用は、このパッチ及びその使用を記載したラベリング、例えばUSFDA NDA 021123号、に見出すことができ(ラベルは2004年4月16日に認可された。(著作権)OMP 2003)、このラベルは参照によりその全文がここに組み込まれる。
2)対数変換した幾何平均±標準偏差
3)ER対ULTRACET幾何平均の比相加値は、実際の被験者データから得た。しかし、生物学的同等性は、相加平均を幾何平均に変換し、90%信頼区間での幾何平均の差によって決定した。
Claims (17)
- アセトアミノフェンと複合化されたトラマドール材料とを含む製薬学的組成物であって、溶解の際に調整された持続的放出を呈し、経時的に調整されたトラマドールの累積放出及びアセトアミノフェンの累積放出をもたらす製薬学的組成物であって、
前記複合化されたトラマドール材料が、カラギーナンを用いて複合化され、
前記持続的放出が、トラマドール及びアセトアミノフェンの両方に関して10時間以上の期間にわたり行われる、
上記製薬学的組成物 - 前記複合化されたトラマドール材料がカラギーナン及びトラマドール塩を用いて複合化される、請求項1に記載の組成物。
- 前記持続的放出が、トラマドール及びアセトアミノフェンの両方に関して4〜12時間の期間の全期間にわたり行われる、請求項1に記載の組成物。
- 前記持続的放出において、トラマドールの重量%累積放出が40重量%であるとき、トラマドールの重量%累積放出とアセトアミノフェンの重量%累積放出との差が25重量%未満である、請求項1に記載の組成物。
- トラマドールの重量%累積放出が40重量%であるときに開始する前記持続的放出において、アセトアミノフェンの重量%累積放出とトラマドールの重量%累積放出との差が20重量%を決して超えることがない、請求項1に記載の組成物。
- トラマドールの重量%累積放出が40重量%であるときに開始する前記持続的放出において、アセトアミノフェンの重量%累積放出とトラマドールの重量%累積放出との差が10重量%を決して超えることがない、請求項1に記載の組成物。
- 少なくとも12時間の持続的放出での最初の1時間の後の持続的放出において、アセトアミノフェンの重量%累積放出とトラマドールの重量%累積放出との差が10重量%を決して超えることがない、請求項1に記載の組成物。
- 前記持続的放出の累積放出が、合衆国薬局方装置II(USP II)のパドル法によって、無酵素のpH 6.8の擬似腸液の溶解媒体中にて、37℃、50rpm/900mLでin vitroで決定される、請求項1に記載の組成物。
- アセトアミノフェン及び複合化されたトラマドール材料を含む前記製薬学的組成物が1つの層であり、その層中のアセトアミノフェン及びトラマドールの両方が非フィッキアン方法(non-Fickian manner)で放出される、請求項1に記載の組成物。
- アセトアミノフェン及び複合化されたトラマドール材料を含む前記製薬学的組成物が1つの層であり、その層中のアセトアミノフェン及びトラマドールの両方が、Korsmeyer式においてトラマドールは約0.5〜0.7の放出指数nで、アセトアミノフェンは0.6〜0.9の放出指数nで放出される、請求項1に記載の組成物。
- アセトアミノフェン及び複合化されたトラマドール材料を含む前記製薬学的組成物が1つの層であり、その層のアセトアミノフェン及びトラマドールの両方が、8時間以上のT80でアセトアミノフェンのT80対トラマドールのT80の比が0.9〜1.1である方法で放出される、請求項1に記載の組成物。
- 複合化されたトラマドール材料を形成せしめる工程と、
前記複合化されたトラマドール材料とアセトアミノフェンとを含む圧縮形態を形成せしめる工程と、
を含み、前記圧縮形態が、使用中の溶解の際に調整された持続的放出を呈し、経時的に、調整されたトラマドールの累積放出及びアセトアミノフェンの累積放出をもたらす、製薬学的組成物の投与形態の製造方法であって、
前記複合化されたトラマドール材料が、カラギーナンを用いて複合化され、
前記持続的放出が、トラマドール及びアセトアミノフェンの両方に関して10時間以上の期間にわたり行われる、
上記製造方法。 - 前記複合化されたトラマドール材料を形成せしめるためにトラマドール塩及びカラギーナンを使用することを含む、請求項12に記載の方法。
- トラマドール塩及びカラギーナンを使用して、前記複合化されたトラマドール材料をペーストとして形成せしめることと、前記ペーストを乾燥することと、それから顆粒を形成せしめることとを含む、請求項12に記載の方法。
- トラマドール塩及びカラギーナンを使用して、前記複合化されたトラマドール材料をペーストとして形成せしめることと、前記ペーストを乾燥することと、それから顆粒を形成せしめることと、前記顆粒を圧縮して圧縮形態を形成することとを含む、請求項12に記載の方法。
- 圧縮形態の製造において、少なくとも2つの異なる種類のヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用することを含む、請求項12に記載の方法。
- 疼痛の処置のための薬剤の製造における複合体トラマドール材料の使用であって、前記薬剤は、複合体トラマドール材料とアセトアミノフェンとを含有し、前記薬剤は患者における前記薬剤の経口投与の際に前記トラマドールとアセトアミノフェンの調整された持続的放出を呈し、経時的に調整されたトラマドールの累積放出とアセトアミノフェンの累積放出をもたらす使用あって、
前記複合化されたトラマドール材料が、カラギーナンを用いて複合化され、
前記持続的放出が、トラマドール及びアセトアミノフェンの両方に関して10時間以上の期間にわたり行われる、
上記使用。
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