KR101534606B1 - 사포그릴레이트의 안정화된 지속 방출 제제 - Google Patents

사포그릴레이트의 안정화된 지속 방출 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR101534606B1
KR101534606B1 KR1020120111667A KR20120111667A KR101534606B1 KR 101534606 B1 KR101534606 B1 KR 101534606B1 KR 1020120111667 A KR1020120111667 A KR 1020120111667A KR 20120111667 A KR20120111667 A KR 20120111667A KR 101534606 B1 KR101534606 B1 KR 101534606B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
acid
examples
sustained
release
preparation
Prior art date
Application number
KR1020120111667A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20130050877A (ko
Inventor
이홍우
최재승
박종수
남경태
김지태
Original Assignee
알보젠코리아 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48290223&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR101534606(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 알보젠코리아 주식회사 filed Critical 알보젠코리아 주식회사
Publication of KR20130050877A publication Critical patent/KR20130050877A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101534606B1 publication Critical patent/KR101534606B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 사포그릴레이트 또는 사포그릴레이트의 약제학적으로 허용되는 염을 약리활성 성분으로 포함하는 지속 방출 제제에 있어서, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 폴리에틸렌옥사이드 또는 카보머 중 하나 이상의 친수성 고분자 중합체를 제제의 총 중량 대비 10 내지 50 중량% 포함하는 지속 방출 제제에 대한 것으로, 1일 1회 투여로도 1일 3회 투여하는 속방정과 동등한 치료효과를 가지므로 환자의 복약순응도를 크게 개선할 수 있으며, 일반적인 습식과립법으로 제조시에도 안정하여 장기 보존에 유리한 작용효과를 가진다.

Description

사포그릴레이트의 안정화된 지속 방출 제제{Stabilized and extended release formation of sarpogrelate}
본 발명은 사포그릴레이트 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 안정화된 지속 방출 제제에 대한 것이다.
하기 구조식을 갖는 염산 사포그릴레이트(Sarpogrelate HCl), 즉 (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸수소 숙시네이트 염산염은, 5-HT2A 세로토닌 수용체 억제제로 혈관수축을 억제, 혈소판 응집 억제, 혈관평활근 증식을 억제하는 것으로 알려져 있으며, 현재 만성 동맥폐색증(버거씨병, 폐색성동맥경화증, 당뇨병성 말초혈관병증 등)에 의한 궤양, 동통 및 냉감 등의 허혈성 제증상 개선을 적응증으로 하는 제품이 시판되고 있다.
Figure 112012081688356-pat00001
현재 시판되고 있는 사포그릴레이트염산염 제제는 1일 3회 100mg씩 복용하도록 지정되어 있어, 복약에 불편함이 있다. 더욱이, 사포그릴레이트는 주로 당뇨병치료제와 병용투여되는 보조의약품이며, 1일 1회 투여하는 당뇨병치료제와 병용 투여하는 환자의 경우, 보조 치료제를 1일 3회 복용해야하는 불편함을 가지는 문제점이 있다. 따라서 1일 1회 복용으로, 3회 복용과 동일한 효과를 나타내는 사포그릴레이트의 지속 방출 제제의 개발이 요청되고 있다.
한편, 속방성제제를 지속 방출화 하는 기술 이미 당 업계에 널리 사용되고 있다. 대한민국 공개특허 제10-2007-0021565호는 메트포르민 서방정 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 서방성 고분자 중합체를 포함하는 조성물을 소정 조건의 압력으로 슬러그화한 후 건식과립방법에 따라 타정하여 서방성 제제를 제조하는 방법이 기술되어 있다. 또한 미국특허 제3,458,622호에는 포비돈 및 카보머의 조합을 사용하는 서방성 정제의 제조법이 기술되어 있다.
그러나, 사포그릴레이트 염산염을 위와 같은 일반적인 지속 방출화 기술에 적용하는 데에는 몇 가지 어려운 점이 있다. 첫째는, 사포그릴레이트염산염의 반감기가 0.8시간으로 매우 짧은데다가 속방정의 경우 최대혈중농도에 이르는 시간이 0.4시간으로 매우 빠르게 흡수된다는 것이다. 둘째는 주성분의 안정성에 관한 것으로, 사포그릴레이트염산염은 수분 등에 노출될 경우 하기의 구조식을 갖는 BP-984(1-(Dimethylamino)3-[2-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2-propanol hydrochloride) 또는 M1라 명명된 유연물질이 생성되며, 이러한 섭취하기 전 정제에서 이러한 유연물질의 과다한 생성은 의약품의 주성분 함량을 떨어뜨려 품질관리에 문제를 일으키는 원인이 될 수 있다.
Figure 112012081688356-pat00002

더욱이, 1일 1회 복용으로, 3회 복용과 동일한 효과를 나타내기 위해서는, 속방정과 서방정의 성질을 모두 갖는 제제의 개발이 필요하다. 일반적으로 지속 방출 제제를 속방층과 지속 방출층의 이층정으로 설계하는데, 이는 매트릭스형 지속 방출 제제의 경우 방출 초기에서부터 종료시점까지 거의 일정한 속도로 서서히 약물이 방출되어 약효를 발현할 수 있는 혈중농도에 이르는 시간이 오래 걸리는 단점을 가지기 때문에 속방층을 추가함으로써 초기 혈중농도를 높이기 위함이다. 특히 사포그릴레이트와 같이 반감기(0.7시간)가 짧은 약물은 초기 방출속도가 낮을 경우 약효를 발현하는 혈중농도로 도달하는 시간이 더욱 길어질 수 있으며 이로 인해 유효혈중농도 까지 도달하지 못할 가능성도 있어, 지속 방출 제제로의 사포그릴레이트 단층정의 제조는 매우 어렵다.
이에, 본 발명의 발명자들은 상기 문제점을 해결하기 위해 사포그릴레이트염산염과 그 대사체 M1의 약동학적 특성을 고려하여 1일 1회 복용에 적당한 혈중농도패턴을 확보하기 위한 시뮬레이션을 실시하였으며, 이를 통해 짧은 반감기를 가짐에도 불구하고 인체 내에서 지속적으로 약리효과를 나타나게 하는 1일 1회 복용이 가능한 사포그릴레이트 지속 방출 단층 제제를 개발하였다.
또한 사포그릴레이트염산염의 수분과 알칼리에 불안정한 단점을 보완하기 위한 적당한 안정화제를 첨가함으로써 제품의 장기적인 안정성을 확보하였다.
대한민국 공개특허 제10-2007-0021565호 미국특허 제3,458,622호
본 발명의 목적은, 1일 1회 투여가 가능하며 안정성이 향상된 사포그릴레이트의 지속 방출 제제를 제공하는 것이다.
본 발명은 사포그릴레이트 또는 사포그릴레이트의 약제학적으로 허용되는 염을 약리활성 성분으로 포함하는 지속 방출 제제에 있어서, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 폴리에틸렌옥사이드 또는 카보머 중 하나 이상의 친수성 고분자 중합체를 제제의 총 중량 대비 10 내지 50 중량% 포함하는 지속 방출 제제를 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 제제는 구연산, 무수구연산, 호박산, L-글루타민산, L-말산, 붕산, 주석산, 젖산 또는 푸마르산 중 하나 이상의 안정화제를 추가로 포함하는 것 일 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 상기 제제는 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 탈크 또는 콜로이드성이산화규소 중 하나 이상의 활택제를 추가로 포함하는 것 일 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 상기 약제학적으로 허용되는 염은 염산염일 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 상기 지속 방출 제제의 용출률이 4시간에 20~50% 이며, 24시간에 60~100%일 수 있다.
본 발명의 사포그릴레이트 지속 방출 제제는 1일 1회 투여로도 1일 3회 투여하는 속방정과 동등한 치료효과를 가지므로 환자의 복약순응도를 크게 개선할 수 있다. 또한 일반적인 습식과립법으로 제조시에도 안정하여 장기 보존에 유리하다.
도 1은 비교예 2에 의해 제조된 제제의 용출시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 2-12 및 비교예 3에 의해 제조된 제제의 용출시험 결과를 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 3은 실시예 2-1 내지 2-3에 의해 제조된 제제의 용출시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 실시예 2-3 내지 2-5에 의해 제조된 제제의 용출시험결과를 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 5는 실시예 2-3 및 2-6 내지 2-11에 의해 제조된 제제의 시간에 따른 BP-984의 변화량을 나타낸 그래프이다.
도 6은 대조제제(reference)와 시험제제(test)의 시간(time)에 사포그릴레이트의 혈중농도(sarpogrelate concentration)를 나타낸 그래프이다.
도 7은 대조제제(reference)와 시험제제(test)의 시간(time)에 M1 혈중농도(active metabolite concentration)를 나타낸 그래프이다.
도 8은 대조제제와 시험제제의 시간에 사포그릴레이트의 혈중농도를 나타낸 그래프이다.
도 9는 대조제제와 시험제제의 시간에 M1 혈중농도를 나타낸 그래프이다.
본 발명은 사포그릴레이트 또는 사포그릴레이트의 약제학적으로 허용되는 염을 약리활성 성분으로 포함하는 지속 방출 제제에 대한 것으로, 구체적으로는 친수성 고분자 중합체를 제제의 총 중량 대비 10 내지 50 중량% 포함시킴으로, 단층제형으로 제조하는 경우에도 체내에서 1일 동안 지속적으로 용출되는 지속 방출 제제에 대한 것이다.
본 발명의 지속 방출 제제는 약리활성 성분으로 사포그릴레이트 또는 사포그릴레이트의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 지속 방출 제제는 지연 방출을 위한 첨가물로, 친수성 고분자 중합체를 포함하며, 상기 친수성 고분자 중합체는 아카시아 고무, 트라가칸트 고무, 로커스트 빈 고무, 구아 고무, 카라야 고무, 한천, 펙틴, 카라긴, 가용성 또는 불용성 알긴산 염류, 메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 카보머, 폴리에틸렌옥사이드, 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시에틸셀룰로오즈, 나트륨카복시메틸셀룰로오즈, 카복시폴리메틸렌, 젤라틴, 카제인, 제인, 벤토나이트, 천연 또는 합성 음이온계 또는 비이온계 친수성 고무, 개질된 셀룰로오즈계 물질 및 단백질계 물질로 구성된 그룹에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 폴리에틸렌옥사이드, 카보머로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 물질일 수 있다.
상기 친수성 고분자 중합체는 5~1,000,000cps의 점도를 갖는 것이 적절하며, 더욱 바람직하게는 4,000~100,000cps의 점도를 갖는 것이 좋다. 4,000cps 미만의 고분자 중합체를 사용할 경우 투여 후 정제의 내구성이 낮아져 약물방출이 급격히 빨라질 우려가 있으며, 1,000,000cps를 초과하는 고분자를 사용할 경우 약물 방출이 너무 늦어져 치료효과를 기대하기 어렵다.
상기 친수성 고분자 중합체는 제제의 총 중량 대비 10 내지 50 중량% 로 첨가될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 20 내지 40 중량%를 함유하는 것이 좋다. 만일 10중량% 미만이면 약물 방출이 빨라 지속적인 방출제어가 어렵고, 50중량%를 초과하면 활성성분의 방출이 너무 느려 치료효과를 나타내는 혈중농도에 도달하기 어렵다.
또한, 본 발명의 지속 방출 제제는 안정화제를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 안정화제는 알칼리 및 수분에 불안정한 사포그릴레이트의 안정성을 유지시켜 주는 산성물질로, 약제학적으로 허용 가능한 산성화제인 것이 바람직하다. 구체적으로, 상기 안정화제는 구연산, 무수구연산, 호박산, L-글루타민산, L-말산, 붕산, 주석산, 젖산 또는 푸마르산 중 하나 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 안정화제는 제제의 총 중량 대비 0.1 내지 10 중량%를 함유하는 것이 좋으며, 0.1% 미만의 산성화제를 사용할 경우 산성화제에 의한 안정화 효과가 적을 수 있으며, 10% 이상 사용할 경우 정제가 필요이상으로 산성화되어 오히려 다른 첨가제들과의 이상반응을 나타낼 수 있다.
본 발명의 지속 방출 제제는 활택제를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 활택제는 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 탈크 또는 콜로이드성이산화규소 중 하나 이상일 수 있다. 또한, 상기 활택제는 분말 형태인 것이 바람직하다. 상기 활택제는 총 제제 중량 대비 0.1 내지 8중량% 포함되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 3중량% 포함될 수 있다.
상기 사포그릴레이트의 약제학적으로 허용가능한 염으로는 산 부가염이나 제 4급 암모늄 염 등을 들 수 있다. 산 부가염으로는 염산 염, 브롬화수소산 염, 요오드화수소산 염, 황산 염, 인산염 등의 무기산 염이나 옥살산 염, 말레인산 염, 푸마르산 염, 유산 염, 말산 염, 숙신산 염, 주석산 염, 안식향산 염, 메탄설폰산 염, 구연산 염 등의 유기산 염을 들 수 있어며, 제 4급 암모늄 염으로는 메틸요오다이드, 메틸브로마이드, 에틸요오다이드, 에틸브로마이드 등의 저급 알킬할로게니드, 메틸메탄설포네이트, 에틸메탄설포네이트 등의 저급 알킬설포네이트, 메틸-p-톨루엔설포네이트 등의 저급 알킬아릴설포네이트 등이 있으며, 바람직하게는 사포그릴레이트 염산염을 사용한다. 이하 본 발명의 실시예 내에서는 사포그릴레이트 염산염을 위주로 설명하고 있으나, 본 발명의 범위가 상기 사포그릴레이트 염산염에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 지속 방출 제제는, 용출률이 4시간에 20~50%, 24시간에 60~100%일 수 있으며, 구체적으로 4시간에 20~40%, 10시간에 40~60%, 24시간에 80~100%일 수 있다.
본 발명에 따른 지속 방출 제제는 단층제형임에도 다층제형으로 달성 할 수 있는 약리활성 성분의 지속적인 용출패턴을 나타내는 것에 특징이 있다. 단층제형은 이층제형에 비해 제조 원가가 현저히 적은 장점이 있다. 단층제형의 제조공정이 과립제조, 타정, 코팅의 공정을 거치는 반면에 이층제형의 제조공정은 속방층과 지속방출층의 과립을 따로 제조해야 하기 때문에 투입되는 인력과 시간에서 차이가 발생한다. 또한, 이층정을 타정하기 위해서는 이층정타정기를 필요로 하는데, 이층정 타정기는 단층정 타정기에 비해 설비가격이 높고, 타정속도도 단층정 타정기에 비해 느리기 때문에 동일 양을 타정하는 데 많은 비용을 필요로 한다. 따라서 본 발명은 이층정과 같은 효과를 가지는 제제를 단층정으로써, 생산 효율을 극대화한 장점이 있다.
본 특허의 발명자들은 사포그릴레이트가 감기약이나 진통제와 같이 속효성으로 발현하기 위한 약이 아니라 만성적인 질환에 사용된다는 점과, 모체인 사포그릴레이트에 비해 활성대사체인 M1의 약리효과가 5~10배 높다는 문헌조사를 통해 단층형의 1일 1회 복용하는 지속 방출 제제를 설계 가능하다고 판단하였으며, 이를 동물시험과 사람을 대상으로 하는 임상시험을 통해 증명하였다.
즉, 본 발명의 제제는 약리활성 성분의 약효 발현시간은 그대로 유지하면서, 약효 지속시간을 유지할 수 있는 특징이 있다. 따라서, 본 발명의 제제는 다층제형으로 제조하는 경우에 비해, 경제적이고 쉬운 방법으로 제조가능하며, 1일 1회 투여로도 1일 3회 투여하는 속방정과 동등한 치료효과를 가지므로 환자의 복약순응도를 크게 개선할 수 있다.
이하, 본 발명을 다음과 같은 시험을 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 어떤 식으로든 본 발명이 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 안정화제가 포함된 사포그릴레이트 조성물 제조
10mg/ml의 사포그릴레이트(구입처, 제조사 : (주)한서켐) 수용액에, 하기 표 1에 기재한 바와 같이, 안정화제로 각각 구연산(삼전화학), 무수구연산(삼전화학), 주석산(삼전화학), 호박산(삼전화학), 젖산(삼전화학), L-글루타민산(삼전화학), 푸마르산(삼전화학)을 0.5mg/ml의 농도가 되도록 첨가하여 안정화제가 포함된 사포그릴레이트 조성물인 실시예 1-1 내지 1-7을 제조하였다.
안정화제
실시예 1-1 구연산1수화물
실시예 1-2 무수구연산
실시예 1-3 주석산
실시예 1-4 호박산
실시예 1-5 젖산
실시예 1-6 푸마르산
실시예 1-7 L-글루타민산
실시예 2: 사포그릴레이트 염산염의 지속 방출 제제의 제조
(1) 실시예 2-1 내지 2-5의 제조
표 2의 실시예 2-1 내지 2-5의 조성에 따라 사포그릴레이트염산염(한서켐), 히드록시프로필메칠셀룰로오스2208(75HD-100000, Shandong HEAD), 카보머 934P(Carbopol 934P, Lubrizol), 폴리에틸렌옥사이드(PolyOX Coagulent, Colorcon),유당수화물(200M, DMV)을 30호체로 체과하여 혼합한 뒤 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910(6cps, Shinetsu)을 정제수(0.2ml/정)에 녹인 결합액과 연합하였다. 이 연합물을 60℃에서 건조한 뒤 18호체로 내려 일정한 입도분포를 갖는 과립을 형성하였다. 과립을 혼합기에 넣고 스테아린산 마그네슘(FACI)을 추가한 후 3분간 혼합하여 최종 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 타정하여 실시예 2-1 내지 2-5를 제조하였다.
물질 실시예 2-1 실시예 2-2 실시예 2-3 실시예 2-4 실시예 2-5
약리활성 성분 사포그릴레이트염산염 300.0 300.0 300.0 300.0 300.0
친수성 고분자 중합체 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208 100.0 125.0 150.0 - -
카보머 - - - 150.0
폴리에틸렌옥사이드 - - - 150.0
유당수화물 65.0 40.0 15.0 15.0 15.0
히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0
활택제 스테아린산 마그네슘 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
합계 500.0 500.0 500.0 500.0 500.0
(단위: mg/정)
(2) 실시예 2-6 내지 2-11의 제조
표 3의 조성에 따라, 사포그릴레이트염산염, 히드록시프로필메칠셀룰로오스2208을 30호체로 체과하여 혼합한 뒤 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 및 각 안정화제를 정제수(0.2ml/정)에 녹인 결합액과 연합하였다. 이 연합물을 60℃에서 건조한 뒤 18호체의 체로 내려 일정한 입도분포를 갖는 과립을 형성하였다. 과립을 혼합기에 넣고 스테아린산 마그네슘을 추가한 후 3분간 혼합하여 최종 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 타정하여 실시예 2-6 내지 2-11을 제조 하였다.
첨가제명 실시예 2-6 실시예 2-7 실시예 2-8 실시예 2-9 실시예 2-10 실시예 2-11
약리활성 성분 사포그릴레이트염산염 300.0 300.0 300.0 300.0 300.0 300.0
친수성 고분자 중합체 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208 150.0
150.0
 150.0
150.0

150.0		 150.0
안정화제 무수구연산 15.0 - - - - -
주석산 - 15.0 - - - -
호박산 - - 15.0 - - -
젖산 - - - 15.0 - -
L-글루타민산 - - - - 15.0 -
푸마르산 - - - - - 15.0
결합제 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0
활택제 스테아린산 마그네슘 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
합계 500.0 500.0 500.0 500.0 500.0 500.0
(단위: mg/정)
(3) 실시예 2-12의 제조
다음 표 4의 조성에 따라, 사포그릴레이트염산염, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208(75HD-100000, Shandong head), 유당수화물(DMV)을 30호체로 체과하여 혼합한 뒤 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910(6cps, Shinetsu)을 정제수(0.2ml/정)에 녹인 결합액과 연합하였다. 이 연합물을 60℃에서 건조한 뒤 18호체의 체로 내려 일정한 입도분포를 갖는 과립을 형성하였다. 과립을 혼합기에 넣고 스테아린산 마그네슘(FACI)을 추가한 후 3분간 혼합하여 최종 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 타정하여 실시예2-12를 제조 하였다.
첨가목적 물질 실시예 2-12
약리활성 성분 사포그릴레이트염산염 300.0
친수성 고분자 중합체 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208 50.0
부형제 유당수화물 115.0
결합제 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 30.0
활택제 스테아린산 마그네슘 5.0
합계 500.0
비교예 1: 사포그릴레이트 염산염의 수용액의 제조
사포그릴레이트(구입처, 제조사 : (주)한서켐)를 물에 녹여 10mg/ml용액을 제조하였다.
비교예 2: 사포그릴레이트 염산염의 일반 제제의 제조
다음 표 5의 조성에 따라, 사포그릴레이트염산염(한서켐), 유당수화물(DMV)을 30호체로 체과하여 혼합한 뒤 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910(606, Shinetsu)을 정제수(0.2ml/정)에 녹인 결합액과 연합하였다. 이 연합물을 60℃에서 건조한 뒤 18호체의 체로 내려 일정한 입도분포를 갖는 과립을 형성하였다. 과립을 혼합기에 넣고 스테아린산 마그네슘(FACI)을 추가한 후 3분간 혼합하여 최종 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 타정하여 비교예 2를 제조하였다.
첨가목적 물질 비교예 2
약리활성 성분 사포그릴레이트염산염 300.0
친수성 고분자 중합체 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208 0.0
부형제 유당수화물 165.0
결합제 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 30.0
활택제 스테아린산 마그네슘 5.0
합계 500.0
비교예 3: 고분자 중합체가 소량 첨가된 사포그릴레이트 염산염 제제의 제조
친수성 고분자 중합체의 함량을 달리한 것을 제외하고, 상기 실시예 2-12와 동일한 방법으로 비교예 3을 제조하였다.
첨가목적 물질 비교예 3
약리활성 성분 사포그릴레이트염산염 300.0
친수성 고분자 중합체 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208 25.0
부형제 유당수화물 140.0
결합제 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 30.0
활택제 스테아린산 마그네슘 5.0
합계 500.0
실험예 1. 사포그릴레이트의 가혹시험
사포그릴레이트염산염이 특정 환경에 노출되면 화학적 변화가 일어나 유연물질(BP-984)로 된다. 정제 내에서 사포그릴레이트가 유연물질(BP-984)로 변화되는 것은 불순물이 증가하는 것을 의미하는 것이므로, 사포그릴레이트의 조건별 안정성을 확인하기 위해 하기 표 7의 (i) 내지 (vii)의 각 조건에서 유연물질(BP-984)의 생성 정도를 측정하였다.
즉, 비교예 1을 50ml 용량 플라스크에10ml씩 나누어 담고 하기 표 7과 같이 물(ii), 0.1N 염산용액(iii), 0.1N 수산화나트륨용액(iv), 0.6% 과산화수소용액(v)을 각각 넣은 뒤 각 보관조건에서 반응시켰다. 반응 종료 후, 0.1N 염산용액, 0.1N 수산화나트륨용액을 넣어 반응시킨 플라스크에 0.1N 수산화나트륨과 0.1N 염산용액을 10ml씩 넣어 중화시키고, 물을 넣어 50ml로 맞춘 뒤 액체크로마토그래프법을 사용하여 유연물질의 함량을 측정하였다. 또한 비교예 1만을 실온에서 24시간 보관한 것을 대조군(i)으로 하였으며, 열에 의한 효과를 관찰하기 위해 비교예 1만을 100℃에서 3시간 보관한 샘플(vi)의 유연물질(BP-984)을 측정하였다.
분해요인 반응액 반응온도-시간 비고
(i) 대조군 - 실온 - 24시간 -
(ii) 수분 물 실온 24시간 제조 직후 분석, 24시간 보관 후 분석
(iii) 산 0.1N HCl 실온 24시간 반응 종료 후 0.1N NaOH 10ml 첨가
(iv) 알칼리 0.1N NaOH 실온 24시간 반응 종료 후 0.1N HCl 10ml 첨가
(v) 산화 0.6% H2O2 실온 24시간 -
(vi) 열 - 100℃ - 3시간 -
(vii) 수분+열 물 100℃ - 3시간 -
구체적으로, 각 시료에 포함된 유연물질(BP-984)은 액체크로마토그래프법(HPLC)을 이용하여 다음과 같은 조건에서 측정하였다.
칼럼 : C18, 4.6X150mm, 5 ㎛
이동상 : 물/아세토니트릴/트리플루오르아세트산 = 1000/700/1
유속 : 1.2ml/min
유연물질 측정 결과는, 하기 표 8에 나타낸 바와 같다.
분해요인 BP-984함량(%)
초기 0.03
(i) 대조군 0.03
(ii) 수분 0.60
(iii) 산 0.31
(iv) 알칼리 99.86
(v) 산화 0.60
(vi) 열 0.29
(vii) 수분+열 55.34
시험결과 표 8에서와 같이 사포그릴레이트 염산염은 강알칼리 환경(iv)에서 대부분 BP-984로 변화되어 매우 불안정하였으며, 수분과 열의 영향(vii)을 모두 받을 경우에도 50% 이상의 주성분이 BP-984로 변화될 만큼 불안정한 것으로 나타났다. 단순히 물에 용해시켜놓은 검체(ii)도 0.6%의 BP-984가 생성되었으며, 산성조건(iii)에서는 0.3%의 BP-984가 검출되어 시험군중에서는 가장 안정한 것으로 나타났다.
이러한 시험결과를 토대로 사포그릴레이트가 함유된 의약품의 안정성을 확보하기 위해서는 산성화제를 첨가하는 것이 유리할 것으로 판단되었다.
실험예 2. 안정화제 평가 실험
실시예 1-1 내지 1-7을, 60℃에서 1주일간 보관하여 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 BP-984의 함량변화를 측정하였다. 안정화제를 넣지 않은 사포그릴레이트 수용액인 비교예 1을 대조군으로 하여 그 결과를 표 9에 나타내었다.
안정화제 BP-984함량(%)
초기 1일 3일 5일 7일
비교예 1 대조군 0.05 0.12 0.42 0.75 15.14
실시예 1-1 구연산1수화물 0.03 0.82 2.74 3.41 4.26
실시예 1-2 무수구연산 0.04 0.75 2.77 3.40 4.23
실시예 1-3 주석산 0.06 1.29 3.25 5.15 7.51
실시예 1-4 호박산 0.05 1.53 3.14 5.84 6.52
실시예 1-5 젖산 0.05 1.57 3.53 6.11 8.19
실시예 1-6 푸마르산 0.04 1.85 2.91 5.28 7.26
실시예 1-7 L-글루타민산 0.04 1.03 3.25 4.14 5.26
시험결과 표 9에서와 같이 대조군의 경우 BP-984의 양이 초기 0.05%에서 15.14%로 증가한 반면, 안정화제를 첨가한 실시예 1-1 내지 1-7은 4.2~8.2%로 대조군에 비해 30~50%정도의 유연물질이 생성되었다.
실험예 3.지속 방출 제제의 용출률 평가 실험
상기 실시예 2에 의하여 제조된 본 발명의 사포그릴레이트염산염 제제를 대한약전 일반 시험법 중 용출시험항의 제2법 패들법으로 용출시험을 실시하였으며, 검액 중 약물은 자외가시부흡광도측정법, 파장 260nm에서 측정하였다. 측정된 흡광도 값으로 아래의 계산식을 통하여 사포그릴레이트염산염의 용출률을 구하였다.
(1) 고분자 중합체를 첨가하지 않은 제제의 용출양상
비교에 2에서 제조한 사포그릴레이트 염산염 제제의 용출시험을 하였으며, 그 결과를 하기 표 10 및 도 1에 나타내었다.
시간(min) 비교예 2
0 0.0
5 28.1
10 69.4
15 91.6
30 101.7
45 101.9
60 102.0
90 101.0
120 102.3
(단위 : %)
표 10 및 도 1을 참고하면, 고분자 중합체(히드록시프로필메틸셀룰로오스)가 첨가되지 않은 제제는 용출 초기시점부터 정제의 붕해가 일어나 약물 방출이 신속하게 일어나 15분에 90% 이상 용출되어 고분자 중합체가 첨가된 검체와는 매우 상이한 방출패턴을 보였다. 따라서 고분자 중합체가 첨가되지 않은 제제로는 지속 방출형 방출패턴을 얻을 수 없었다.
(2) 고분자 중합체 첨가량에 따른 용출양상 비교
실시예 2-1 내지 2-3, 실시예 2-12 및 비교예 3에서 제조한 사포그릴레이트 염산염 지속 방출 제제의 용출시험을 하였으며, 그 결과를 하기 표 11, 12 및 도 2, 3에 나타내었다.
시간(hr) 실시예2-1 실시예2-2 실시예2-3
0 0.0 0.0 0.0
0.5 7.1 7.1 6.9
1 15.6 15.3 13.5
2 24.1 23.5 20.1
4 37.5 35.4 31.4
6 50.3 47.3 41.2
8 60.9 58.3 49.5
10 69.5 66.5 56.5
12 76.2 73.1 62.0
24 98.5 97.5 91.1
(단위 : %)
시간(hr) 비교예 3 실시예 2-12
0 0 0
0.5 12.1 10.3
1 20.4 15.7
2 34.2 27.5
4 62.1 43.2
6 82.5 57.8
8 94.8 69.8
10 99.7 79.5
12 101.3 85.2
24 101.5 98.5
(단위 : %)
표 11 및 도 3을 참고하면, 실시예 2-1 내지 2-3에서 제조한 사포그릴레이트염산염 지속 방출 제제의 용출시험 결과 모든 검체가 지속 방출 용출패턴을 나타내었다. 100,000cps의 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 양이 20%인 실시예 2-1과, 25%인 실시예 2-2는 경우 유사한 용출률을 보였으며, 30%인 실시예 2-3은 앞의 두 검체에 비해 10시간에 약10% 낮은 용출률을 보였다. 또한, 표 12와 도 2를 참고하면 고분자 중합체가 5%첨가된 비교예 3은 고분자 첨가제가 첨가되지 않은 비교예 3에 비해 6시간에 약 80% 방출되는 지연효과를 보이나, 이러한 방출패턴은 1일 1회 복용해야하는 제형으로는 사용하기 어렵다. 반면, 고분자 중합체를 10% 첨가한 실시예 2-12의 용출시험 결과 12시간에 85%가 방출되는 방출지연 효과를 보이며, 이러한 방출패턴은 체내에서의 위장관 체류시간 및 대사과정에 따라 지속 방출 제제로서 가능할 것으로 판단된다.
(3) 고분자 중합체 종류에 따른 용출양상 비교
실시예 2-3 내지 2-5에서 제조한 사포그릴레이트 염산염 지속 방출 제제의 용출시험을 하였으며, 그 결과를 하기 표 13 및 도 4에 나타내었다.
시간(hr) 실시예2-3 실시예2-4 실시예2-5
0 0.0 0.0 0.0
0.5 6.9 16.2 8.5
1 13.5 23.4 17.2
2 20.1 28.3 23.5
4 31.4 33.1 32.4
6 41.2 38.6 43.4
8 49.5 41.2 53.6
10 56.5 44.1 60.2
12 62.0 47.7 68.5
24 91.1 60.2 90.1
(단위 : %)
표 13 및 도 4를 참고하면, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용한 실시예 2-3과 폴리에틸렌 옥사이드를 사용한 실시예 2-5의 용출률은 서로 유사하며, 카보머를 사용한 실시예 2-4는 초기 1시간까지는 빠른 용출률을 나타내지만 이후 용출률이 느려져 12시간째 50%정도의 용출률을 나타내었다.
(4) 안정화제 종류에 따른 용출양상 비교
실시예 2-6 내지 2-11에서 제조한 사포그릴레이트염산염 지속 방출 제제의 용출시험을 하였으며, 그 결과를 하기 표 14에 나타내었다.
시간(hr) 실시예2-6 실시예2-7 실시예2-8 실시예2-9 실시예2-10 실시예2-11
0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
0.5 6.9 7.0 7.0 6.8 6.5 7.3
1 11.5 12.3 13.2 11.7 10.9 13.3
2 17.5 16.5 18.5 19.6 17.5 16.3
4 27.0 26.7 27.2 26.7 26.5 28.6
6 37.6 35.7 38.6 34.9 37.2 34.5
8 45.6 43.2 46.5 43.2 46.5 46.2
10 53.3 53.8 51.2 53.5 54.3 54.7
12 59.5 58.4 57.2 60.5 61.3 59.2
24 92.0 93.6 93.5 91.5 92.8 94.2
(단위 : %)
실험 결과 안정화제 종류에 따른 각 지속 방출 제제의 용출률에서 유의적인 차이를 나타내지 않았다.
실험예 4.지속 방출 제제의 안정성 평가 실험
실시예 2-3 및 2-6 내지 2-11의 제제를 고밀도폴리에틸렌(HDPE)병에 포장하여 40℃, 75%습도조건에 보관한 뒤 6개월간의 BP-984의 생성을 관찰하여 그 결과를 표 15 및 도 5에 나타내었다.
검체 안정화제 BP-984 함량(%)
초기 1개월 2개월 4개월 6개월
실시예2-3 - 0.12 0.23 0.53 0.85 1.28
실시예2-6 무수구연산 0.11 0.15 0.28 0.42 0.53
실시예2-7 주석산 0.13 0.15 0.25 0.45 0.58
실시예2-8 호박산 0.11 0.14 0.30 0.49 0.62
실시예2-9 젖산 0.11 0.16 0.39 0.62 0.77
실시예2-10 L-글루타민산 0.12 0.15 0.32 0.54 0.75
실시예2-11 푸마르산 0.11 0.14 0.27 0.43 0.56
시험결과 산성화제를 첨가하지 않은 실시예 2-3의 경우 6개월에 BP-984가 1.3% 정도 발생하였으며, 무수구연산을 사용한 실시예 2-6, 푸마르산을 사용한 실시예 2-11, 주석산을 사용한 실시예 2-7의 BP-984 함량이 0.6% 이하로 낮은 편이고, 호박산을 사용한 실시예 2-8이 0.6%, L-글루타민산, 젖산을 사용한 실시예 2-10, 2-9은 0.7%의 BP-984가 발생하여 산성화제를 첨가한 실시예 대부분이 산성화제를 첨가하지 않은 실시예2-3에 비해 60% 이상 적은 BP-984함량을 보였다.
실험예 5. 동물( 비글견 )에서 사포그릴레이트와 활성대사체 M1 의 약물동태학적 시험
시판중인 사포그릴레이트염산염의 속방형 제제인 안플라그정(유한양행)을 대조제제로 하고, 실시예 2-6를 시험제제로 하여 비글견에 대해 약물동태학적 시험을 하였다. 건강한 비글견 12마리를 각각 6마리씩 2군으로 나누고, 제 1군에는 대조제제를 1일 3회, 1회 1정(사포그릴레이트염산염으로써 100mg)씩 6시간 간격으로 경구투약하고, 제2군에는 시험제제를 1일 1회, 1회 1정(사포그릴레이트염산염으로써 300mg)을 경구투여하였다. 경구 투약 후 시험제제는 투약 후 24시간까지, 대조제제는 28시간까지 채혈하고, 혈장 중 사포그릴레이트 및 활성대사체인 M1의 농도를 LC-MS/MS로 정량분석하였다. 그 결과를 표 16 및 도 6, 7에 나타내었다.
파라미터 사포그릴레이트 M1(활성대사체)
대조제제 시험제제 비율
(시험/대조)		 대조제제 시험제제 비율
(시험/대조)
AUCt 1
(ng.hr/mL)		 9947 6486 0.65 1250.5 580.0 0.46
Cmax 2
(ng/mL)		 7570 3333 0.44 228.3 113.9 0.50
Tmax 3(hr) 0.667 1.208 1.81 0.805 3.862 4.80
T1 /2 4(hr) 0.929 3.520 3.79 2.345 5.036 2.15
*1 AUCt : 채혈시간에서 정량가능한 농도 까지의 혈중농도-시간 곡선하 면적
*2 Cmax : 최고혈중농도
*3 Tmax : 최고혈중농도 도달시간
*4 T1 /2 : 소실반감기
시험결과 표 16 및 도 6, 7에 나타낸 같이, AUC와 Cmax에 대해 시험제제/대조제제 비율을 계한한 결과 사포그릴레이트와 M1이 0.44~0.65로 속방형 제제보다 50%정도 낮은 수준을 보였으며, Tmax에서는 사포그릴레이트는 0.67시간에서 1.2시간으로 지연되고 M1은 0.8시간에서 3.8시간으로 지연되었다. 마지막으로 소실반감기 T1 /2는 시험약이 대조약에 비해 사포그릴레이트는 3.8배 증가하였으며, M1은 2.15배 증가하였다. 이러한 혈중농도 패턴은 사포그릴레이트 지속 방출 제제의 개발이 가능함을 입증하는 결과라고 할 수 있다.
실험예 5. 사람에서의 사포그릴레이트와 대사체 M-1의 약물동태학적 시험
시판중인 사포그릴레이트염산염의 속방형 제제인 안플라그정(유한양행)을 대조제제로 하고, 실시예 2-6를 시험제제로 하여 사람에 대해 약물동태학적 시험을 하였다. 건강한 성인 남성 피험자 18명을 대상으로 무작위배정을 통해 각각 9명씩 2군으로 나누어 대조제제 및 시험제제를 각각 4일동안 반복 투여하면서 반복 투여 4일째 24시간동안 혈장 중의 사포그릴레이트 및 활성대사체 M1의 농도를 LC-MS/MS로 정량분석하였다. 또한 일정시간 휴약기를 거친 후 대조제제 및 시험제제를 교차 투여하였다. 그 결과를 표 17 및 도 8, 9에 나타내었다.
파라미터 사포그릴레이트 M1(활성대사체)
대조제제 시험제제 비율
(시험/대조)		 대조제제 시험제제 비율
(시험/대조)
AUC0 -24, ss 1
(ng·hr/mL)		 1258.34 1369.23 1.09 318.53 325.11 1.02
Cmax , ss 2
(ng/mL)		 657.23 271.21 0.41 53.04 32.06 0.60
Tmax 3(hr) 0.90 6.59 7.32 1.08 7.41 6.86
T1 /2 4(hr) 0.64 2.66 4.16 4.98 7.10 1.43
*1 AUC0 -24, ss : 반복투여 후 24시간　까지의 혈중농도-시간 곡선하 면적
*2 Cmax , ss : 반복투여 후 최고혈중농도
*3 Tmax : 최고혈중농도 도달시간
*4 T1 /2 : 소실반감기
시험 결과 표 17 및 도 8, 9에 나타낸 바와 같이, 투약 후 정상상태에서의 AUC는 대조제제에 대한 시험약의 비율이 모체인 사포그릴레이트는 1.09, 활성대사체 M1은 1.02로 이는 속방형제제를 3회 복용한 경우와 지속 방출 제제를 1회 복용한 경우가 순환혈로 흡수된 양이 동일함을 의미한다. 반면 정상상태에서의 최대혈중농도인 Cmax는 시험제제/대조제제 비율이 사포그릴레이트가 0.41, M1이 0.6으로 지속 방출 제제가 속방형 제제의 절반정도로 낮아 속방형 제제 복용시 높은 혈중농도에서 발생할 수 있는 부작용을 완화시킬 수 있다는 것을 의미한다. 또한 최대혈중농도 도달시간은 사포그릴레이트와 M1이 모두 7배정도 지연되었으며, 반감기도 사포그릴레이트는 4배, M1은 1.4배 늘어나 지속 방출 제제로써의 전형적인 특성을 잘 보여주고 있다.

Claims (5)

  1. 사포그릴레이트 또는 사포그릴레이트의 약제학적으로 허용되는 염을 약리활성 성분으로 포함하는 지속 방출 제제에 있어서,
    히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 폴리에틸렌옥사이드 또는 카보머 중 하나 이상의 친수성 고분자 중합체를 제제의 총 중량 대비 10 내지 50 중량% 포함하며,
    구연산, 무수구연산, 호박산, L-글루타민산, L-말산, 붕산, 주석산, 젖산 또는 푸마르산 중 하나 이상의 안정화제를 추가로 포함하는 지속 방출 제제.
  2. 삭제
  3. 청구항 1에 있어서,
    스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 탈크 또는 콜로이드성이산화규소 중 하나 이상의 활택제를 추가로 포함하는 지속 방출 제제.
  4. 청구항 1 또는 3에 있어서,
    상기 약제학적으로 허용되는 염은 염산염인 지속 방출 제제.
  5. 청구항 1 또는 3에 있어서,
    상기 지속 방출 제제의 용출률이 4시간에 20~50% 이며, 24시간에 60~100%인 지속 방출 제제.
KR1020120111667A 2011-11-08 2012-10-09 사포그릴레이트의 안정화된 지속 방출 제제 KR101534606B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020110115512 2011-11-08
KR20110115512 2011-11-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20130050877A KR20130050877A (ko) 2013-05-16
KR101534606B1 true KR101534606B1 (ko) 2015-07-10

Family

ID=48290223

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020120111667A KR101534606B1 (ko) 2011-11-08 2012-10-09 사포그릴레이트의 안정화된 지속 방출 제제

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR101534606B1 (ko)
WO (1) WO2013069897A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017155350A1 (ko) * 2016-03-11 2017-09-14 한국유나이티드제약 주식회사 (±)-2-[2-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 또는 그의 염을 포함하는 경구용 약학 조성물

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101653816B1 (ko) * 2014-06-25 2016-09-06 주식회사 대희화학 결정형 사포그릴레이트 옥살산염 일수화물 또는 이의 무수물

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9315856D0 (en) * 1993-07-30 1993-09-15 Wellcome Found Stabilized pharmaceutical
KR101384827B1 (ko) * 2005-07-29 2014-04-15 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 소형화 염산 사포그릴레이트 경구 투여 제제
JP5534645B2 (ja) * 2008-01-11 2014-07-02 日医工株式会社 無包装状態において安定性に優れた塩酸サルポグレラート含有経口投与製剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
채유병 석사학위논문, "친수성 기재와 소수성 기제를 이용한 서방출형 Sarpogrelate hydrochloride의 제조 및 평가", 2010. 12. *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017155350A1 (ko) * 2016-03-11 2017-09-14 한국유나이티드제약 주식회사 (±)-2-[2-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 또는 그의 염을 포함하는 경구용 약학 조성물
CN109069435A (zh) * 2016-03-11 2018-12-21 韩国联合制药株式会社 包含(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基或其盐的口服药物组合物
CN109069435B (zh) * 2016-03-11 2022-06-28 韩国联合制药株式会社 包含沙格雷酯或其盐的口服药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
KR20130050877A (ko) 2013-05-16
WO2013069897A1 (ko) 2013-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101612931B1 (ko) 1일 1회 투여로 약리학적 임상 효과를 제공하는 모사프리드 서방성 제제
EP2588086B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1h-quinolin-2-one lactate monohydrate.
JP5578199B2 (ja) ４，５−エポキシモルヒナン誘導体を含有する安定な固形製剤
CZ20004813A3 (cs) Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek
WO2009034541A9 (en) Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine
ES2616115T3 (es) Forma farmacéutica oral de liberación controlada que comprende oxicodona
TWI606848B (zh) 包含格米列汀與美氟明的組合藥物及其製備方法
KR20200082006A (ko) 토파시티닙 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한 서방성 제제 및 그의 제조방법
US20180000792A1 (en) Modified release compositions of epalrestat or a derivative thereof and methods for using the same
WO2020175897A1 (ko) 미라베그론 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한 방출조절 제제
EP2833871B1 (en) Prasugrel-containing immediate release stable oral pharmaceutical compositions
US10188610B2 (en) Prolonged-release diphenidol composition
KR101534606B1 (ko) 사포그릴레이트의 안정화된 지속 방출 제제
KR20140052540A (ko) 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 수불용성 염기성 물질을 포함하는 약제학적 제제
ES2963886T3 (es) Comprimidos que contienen tamsulosina y solifenacina
KR101497354B1 (ko) 활성 성분으로 에페리손을 함유하는 서방성 제제 조성물
KR102545274B1 (ko) 사쿠비트릴 및 발사르탄을 포함하는 심부전 치료용 서방성 제제, 및 이를 포함하는 다중방출 복합제제와 이의 제조방법
KR20180096530A (ko) 이토프리드 염산염을 포함하는 속효성과 지속성을 갖는 약학적 제제
CN113908153A (zh) 一种布瓦西坦药物组合物、其制备方法及应用
BRPI0612990A2 (pt) formulação de liberação prolongada de princìpios ativos de medicamentos
KR102392668B1 (ko) 리마프로스트 함유 서방성 제제
KR102308227B1 (ko) 수니티닙을 함유하는 경구용 정제 조성물
US11819482B2 (en) Composition comprising suplatast tosilate
EP3251669B1 (en) Solid composition of pyrrole carboxamide
KR20230152960A (ko) 다파글리플로진 및 시타글립틴을 포함하는 단층 복합 정제

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
J204 Request for invalidation trial [patent]
J204 Request for invalidation trial [patent]
J204 Request for invalidation trial [patent]
J204 Request for invalidation trial [patent]
J204 Request for invalidation trial [patent]
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190626

Year of fee payment: 5

J204 Request for invalidation trial [patent]
J204 Request for invalidation trial [patent]
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL NUMBER: 2019100001586; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20190522

Effective date: 20200611

Free format text: TRIAL NUMBER: 2019100001570; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20190521

Effective date: 20200611

Free format text: TRIAL NUMBER: 2019100001560; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20190521

Effective date: 20200611

Free format text: TRIAL NUMBER: 2019100001277; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20190423

Effective date: 20200611

Free format text: TRIAL NUMBER: 2019100001565; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20190521

Effective date: 20200611

Free format text: TRIAL NUMBER: 2019100001254; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20190422

Effective date: 20200611

Free format text: TRIAL NUMBER: 2019100001603; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20190524

Effective date: 20200611

Free format text: TRIAL NUMBER: 2019100002579; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20190812

Effective date: 20200611

Free format text: TRIAL NUMBER: 2019100001585; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20190522

Effective date: 20200611

Free format text: TRIAL NUMBER: 2019100001571; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20190521

Effective date: 20200611

Free format text: TRIAL NUMBER: 2019100001584; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20190522

Effective date: 20200611

Free format text: TRIAL NUMBER: 2019100001561; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20190521

Effective date: 20200611

Free format text: TRIAL NUMBER: 2019100001604; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20190524

Effective date: 20200611

Free format text: TRIAL NUMBER: 2019100001569; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20190521

Effective date: 20200611

J121 Written withdrawal of request for trial
J122 Written withdrawal of action (patent court)
J121 Written withdrawal of request for trial
J122 Written withdrawal of action (patent court)
J206 Request for trial to confirm the scope of a patent right
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL NUMBER: 2021100002134; TRIAL DECISION FOR CONFIRMATION OF THE SCOPE OF RIGHT_DEFENSIVE REQUESTED 20210714

Effective date: 20211123