CZ20004813A3 - Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek - Google Patents
Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20004813A3 CZ20004813A3 CZ20004813A CZ20004813A CZ20004813A3 CZ 20004813 A3 CZ20004813 A3 CZ 20004813A3 CZ 20004813 A CZ20004813 A CZ 20004813A CZ 20004813 A CZ20004813 A CZ 20004813A CZ 20004813 A3 CZ20004813 A3 CZ 20004813A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- desloratadine
- layer
- eur
- pharmaceutically acceptable
- solid composition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
SLISOVANÝ DVOJVRSTVÝ PEVNÝ PROSTŘEDEK
Oblast techniky
Tento vynález se vztahuje k dvojvrstvému ústnímu dávkovacímu prostředku s prodloužením uvolněním obsahujícímu nosní dekongestiva, např. pseudoefedrin v jedné vrstvě a netlumící antihistaminikum desloratadin v druhé vrstvě a majícímu méně než asi 2 % konečných látek odbourávání desloratadinu. Ústní dávkovači sloučeniny tohoto vynálezu jsou vhodné pro léčbu nemocných vykazujících známky a symptomy spojené s alergickými a/nebo zánétíivými stavy jako je běžná rýma, stejně jako příznaky a symptomy spojené s alergickými a/nebo zánétíivými stavy kůže a dýchacích cest jako je dermatitida, alergická rinitida, sezónní alergická rinitida a ucpání nosu, nemoci horního dýchacího traktu, alergická rinitida a ucpání nosu.
Dosavadní stav techniky
Desloratadin, nazývaný také deskarbethoxyloratadin, je popsán v US patentu č. 4 659 716 jako netlumící antihistaminikum vhodné jako protialergický prostředek. US patent č. 5 595 997 popisuje metody a prostředky pro léčbu symptomů sezónní alergické rinitidy za použití desloratadinu.
US patenty Č. 4 990 535 a 5 100 675 popisují potahovanou tabletu s prodlouženým uvolňováním k užívaní dvakrát denně, kde potah tablety obsahuje deskarbethoxyloratadin a hydrofilní polymer a polyethylenglykol, a jádro tablety obsahuje acetaminofen, pseudoefedrin nebo jejich soli, bobtnání schopný hydrofilní polymer a farmaceuticky přijatelný masťový základ.
US patent č.5 341 697 popisuje tabletu s prodlouženým uvolněním obsahující základní hmotu jádra zahrnující pseudoefedrinsulfat a potah zahrnující loratadin.
Žádná předchozí technika nepopisuje ústní dávkovači prostředek k užívání dvakrát denně, nepotažený tenkou vrstvou, tohoto vynálezu.
Byl by žádoucí úspěšný vývoj preparátu desloratadinu - pseudoefedrinu, konečné látky k užívání dvakrát denně, ale to by vyžadovalo 1) dosažení rychlostního profilu uvolňování pseudoefedrinové složky přes dosti dlouhé období asi dvanácti hodin a současně zachování bezpečnosti a účinnosti desloratadinu a • * • · · · · · · ···· ··· ·· ···· ·· ·
2) minimalizování nečistoty formace způsobené interakcí desloratadinu a masťových základů v pseudoefedrinové vrstvě, které jsou neslučitelné s desloratadinem.
Abychom zvýšili shodu s pacientem, bylo by žádoucí, mít stabilní konečnou látku desloratadin - pseudoefedrin s prodlouženým uvolňováním, podstatně prostou nečistot z desloratadinu a dalších polymorfních forem, která je účinná a bezpečná pro léčbu, snahu o zvládnutí a/nebo zmírnění příznaků a symptomů spojených s běžnou rýmou, stejně jako s alergickými a/nebo zánětlivými stavy kůže nebo horních a dolních dýchacích cest, jako je sezónní, alergická rinitida a ucpání nosu, je-li užívána dvakrát nebo jednou denně.
Podstata vynálezu
Zjistili jsme, že se desloratadin odbarvuje a rozkládá v přítomnosti masťových základů popsaných dřívější technikou. Vypozorovali jsme, že tyto problémy jsou podstatně vyřešeny a) vyhneme-li se použití kyselých masťových základů ve vrstvě desloratadinu a je-li desloratadin vázán na farmaceuticky přijatelné nosné prostředí obsahující desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelné zásadité soli, nebo b) je-li přítomné desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelného antioxidantu alespoň v jedné vrstvě a nejlépe alespoň jeden z uvedených antioxidantů je přítomný v každé vrstvě dvojvrstvé tablety.
Tak poskytuje tento vynález slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek obsahující
1) okamžitě se uvolňující první vrstvu obsahující protialergické účinné množství desloratadinu a desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelné vodou nerozpustné zásadité vápenaté, hořečnaté nebo hlinité soli nebo desloratadin ochraňující množství alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného antioxidantu; a
2) druhou vrstvu s prodlouženým uvolňováním obsahující účinné množství pseudoefedrinu nebo jeho soli a farmaceuticky přijatelný prostředek prodlouženého uvolňování, a dle volby desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelného antioxidantu.
Tak poskytuje tento vynález v jednom výhodném včlenění dvojvrstvý pevný prostředek obsahující 1) jednu vrstvu - okamžitě se uvolňující první vrstvu obsahující protialergické účinné množství desloratadinu a desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelné, vodou nerozpustné zásadité vápenaté, hořečnaté nebo hlinité soli a 2) další vrstvu - druhou vrstvu s prodlouženým uvolňováním obsahující účinné množství pseudoefedrinu nebo jeho soli a farmaceuticky přijatelný prostředek I prodlouženého uvolňování.
Farmaceutické sloučeniny tohoto vynálezu obsahují méně než asi 2 % produktů rozkladu desloratadinu jako N-formyldesloratadin (viz schéma I), jsou-li takové sloučeniny uchovávány při 25 °C a asi 60 % relativní vlhkosti po dosti dlouhá časová období, např. 18 měsíců.
Tento vynález poskytuje ve vhodném včlenění slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek obsahující:
a) okamžitě se uvolňující první vrstvu obsahující
| Složka | mq/sloučenina |
| Mikromletý desloratadin | 2,5 |
| Kukuřičný škrob | 11,0 |
| Dvojsytný d i hydrát fosforečnanu vápenatého | 53,0 |
| Mikrokrystalická celulosa | 30,22 |
| Mastek | 3,0 |
| Barvivo FD&C Blue č. 2 Aluminium Lake 5627 | 0,28 |
| Součet v první vrstvě | 100,00 |
a
b) druhou vrstvu s prodlouženým uvolňováním obsahující:
Složka mq/sloučenina
Sulfát pseudoefedrinu120,0
Hydroxypropylmethylcelulosa105,0
Mikrokrystalická celulosa100,0
Povidon18,0
Oxid křemičitý5,0
Stearat hořečnatý2,0
350,0
Součet v druhé vrstvě
Výše uvedený vhodný slisovaný dvojvrstvý prostředek obsahuje méně než asi 2 % produktů rozkladu desloratadinu jako N-formyldesloratadin (viz schéma I), jsou-li takové sloučeniny uchovávány při 25 °C a asi 60 % relativní vlhkosti po dosti dlouhá časová období, např. 18 měsíců.
Tak v dalším vhodném včlenění poskytuje tento vynález také slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek obsahující 1) okamžitě se uvolňující první vrstvu obsahující protialergické účinné množství desloratadinu a desloratadin ochraňující množství alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného antioxidantu; a 2) druhou vrstvu s prodlouženým uvolňováním obsahující účinné množství pseudoefedrinu nebo jeho soli a farmaceuticky přijatelný prostředek prodlouženého uvolňování, a desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelného antioxidantu. Výše uvedený vhodný slisovaný dvojvrstvý prostředek obsahuje méně než asi 2 % produktů rozkladu desloratadinu jako N-formyldesloratadin (viz schéma I), jsou-li takové sloučeniny uchovávány při 25 °C a asi 60 % relativní vlhkosti po dosti dlouhá časová období, např. 18 měsíců.
Tento vynález poskytuje slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek obsahující
a) okamžitě se uvolňující první vrstvu obsahující protialergické účinné množství desloratadinu a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný masťový základ a b) druhou vrstvu s prodlouženým uvolňováním obsahující účinné množství nosního dekongestiva a farmaceuticky přijatelný prostředek prodlouženého uvolňování. Ve vhodném včlenění obsahuje slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek po uchovávání po dobu asi 18 měsíců méně než asi 2 % produktů rozkladu desloratadinu jako N-formyldesloratadin, a kde se alespoň 80 % desloratadinu rozpustí v 0,1N HCI při 37 °C asi do 45 minut.
V dalším vhodném včlenění tento vynález poskytuje také slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek obsahující 1) okamžitě se uvolňující první vrstvu obsahující 5 mg desloratadinu a desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelné, vodou nerozpustné zásadité vápenaté, horečnaté nebo hlinité soli, a 2) druhou vrstvu s prodlouženým uvolňováním obsahující 120 mg pseudoefedrinsulfatu a farmaceuticky přijatelný prostředek prodlouženého uvolňování. Tento vhodný prostředek poskytuje 24hodinovou dávku desloratadinu a 12hodinovou dávku pseudoefedrinsulfatu.
Tento vynález poskytuje tedy také metodu léčení a/nebo prevence alergických a zánětlivých stavů horních a dolních cest dýchacích a kůže, která zahrnuje • · • · podávání účinného množství slisovaného dvojvrstvého pevného prostředku tohoto vynálezu nemocnému, jemuž je takové léčby třeba.
Během výzkumu prostředků tohoto vynálezu bylo zjištěno, že je desloratadin nestabilní a odbarvuje se, když je uchováván ve spojení s různými masťovými základy, například popsanými v US patentu č. 5 314 697, jako část základní hmoty jádra obsahující pseudoefedrinsulfat. Masťové základy způsobující odbarvování a nestabilitu desloratadinu zahrnují kyselé masťové základy, které mají pH ve vodě menší než 7, například organické kyseliny, jako kyselina stearová, povidon, crospovidon, stejně jako kyselina hydroxykarboxylová, kyselina askorbová, a látky obsahující karbonyl, například laktosa a ethylcelulosa a hydroxylpropylmethylcelulosa. Pojidla jako povidon a polymery, například hydroxypropylmethylcelulosa, jsou vhodná jako polymerní základní hmota pro prodloužené uvolňování pseudoefedrinsulfatu z vnitřní polymerní základní hmoty jádra.
Zjistili jsme také, že do tvorby výsledných látek rozkladu desloratadinu se zapojily katalyzované kovové ionty.
Objevili jsme dva roztoky, které zpomalují a/nebo zamezují tvorbu výsledných látek rozkladu desloratadinu. V jednom vhodném včlenění by mělo být přítomno desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelného antioxidantu alespoň v jedné z dvojvrstev, výhodněji jeden z uvedených antioxidantů v každé vrstvě. V druhém vhodném včlenění jsme také objevili, že je možné připravit dvojvrstvou tabletu obsahující desloratadin v okamžitě se uvolňující první vrstvě v těsném kontaktu s druhou vrstvou s prodlouženým uvolňováním, obsahující nosní dekongestivum a masťové základy neslučitelné s desloratadinem, včleněním desloratadin ochraňujícího množství farmaceuticky přijatelné, vodou nerozpustné zásadité vápenaté, hořečnaté nebo hlinité soli do okamžitě se uvolňující vrstvy desloratadinu.
Zde použitý výraz „v těsném kontaktu“ vzhledem ke dvěma vrstvám tvořícím dvojvrstvou tabletu znamená, že mezi těmito dvěma vrstvami není žádná tenká vrstva rozhraní.
Zde použitý výraz „farmaceuticky přijatelný antioxidanť vzhledem k desloratadinu (vzorec I ve schématu) znamená farmaceuticky přijatelné • ·
chelatotvorné činidlo, které chrání desloratadin před tvorbou produktů rozkladu, například těch produktů, vzorců II - V uvedených ve schématu, např.
N-formyldesloratadin nebo N-formyl DL (vzorec II ve schématu), N-hydroxylamin DL (vzorec V ve schématu), N-oxid DL (vzorec IV ve schématu) a 3‘-hydroxyl-N oxid DL (vzorec III ve schématu). Struktury uvedené ve schématu byly stanoveny standardními fyzikálně chemickými metodami, např. LC-MS a LC-NMR.
Typicky vhodné farmaceuticky přijatelné antioxidanty pro DL jsou farmaceuticky přijatelná chelatotvorná činidla, například ta, uvedená v „Chelatotvorná činidla“, strany 764 až 794, sv. 5, KIRTH-OTHMER, Encyklopedie chemické technologie, 4. vydání, 1993, John Wiley & Sons lne., NY, a nejlépe například hydrokarboxylové kyseliny, jako je kyselina vinná, kyselina citrónová a kyselina glukonová, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kyseliny aminokarboxylové jako je kyselina edetová (ethylendiamintetraoctová) a jejich farmaceuticky přijatelné soli jako je edetat disodno-vápenatý, edetat disodný, edetat trisodný a edetat tetrasodný. Edetat disodný a kyselina citrónová jsou nejvhodnější farmaceuticky přijatelné antioxidanty. Použití kyseliny hydroxykarboxylové a kyseliny askorbové se lze vyhnout.
Desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelného antioxidantu v DL okamžitě se uvolňující vrstvy je v rozsahu od asi 0,1 hmotn. % do asi 10 hmotn. %, výhodněji asi 1 % až 8 % nebo asi 1 % až asi 6 %, lépe asi 4 % až asi 8 % nebo asi 4 % až asi 6 % nebo nejlépe asi 5 % až asi 6 %. Desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelného antioxidantu v PES vrstvě s prodlouženým uvolňováním je v rozsahu od 0 % do asi 10 %, výhodněji asi 0,1 % až asi 10 % nebo asi 0,1 % až asi 3 %, lépe asi 1 až asi 2 % a nejlépe asi 1 %. V tomto vynálezu je ve vhodném včlenění asi 1 hmotn. % farmaceuticky přijatelného antioxidantu, např. edetatu disodného, přítomno v PES vrstvě s prodlouženým uvolňováním. V dalším vhodném včlenění je asi 6 hmotn. % směsi dvou farmaceuticky přijatelných antioxidantů, např. edetatu disodného a kyseliny citrónové, přítomno v DL okamžitě se uvolňující vrstvy v poměru od asi 5: 1 do asi 1 : 5, výhodněji asi 5 : 1 a asi 1 % farmaceuticky přijatelného antioxidantu, např. edetatu disodného, je přítomno ve vrstvě s prodlouženým uvolňováním. V dalším vhodném včlenění je asi 5 hmotn. % jednoho farmaceuticky přijatelného antioxidantu, např. edetatu disodného, přítomno v DL okamžitě se uvolňující vrstvy.
V dalších vhodných včleněních je asi 5,0 mg (24hodinová dávka) DL přítomno v DL okamžitě se uvolňující vrstvy a 120 mg (12hodinová dávka) nosního dekongestiva pseudoefedrinsulfatu je přítomno ve vrstvě s prodlouženým uvolňováním (viz příklady 4, 5 a 6). V jednom vhodném včlenění je přítomna v DL okamžitě se uvolňující vrstvy dvojsytná sůl fosforečnanu, nejlépe dvojsytný dihydrát fosforečnanu vápenatého, a žádný farmaceuticky přijatelný antioxidant není přítomen v jedné ani druhé vrstvě (viz příklad 4). V dalším vhodném včlenění je přítomno 5,0 mg (24hodinová dávka) DL a asi 0,1 až asi 10 % alespoň jednoho antioxidantu v DL okamžitě se uvolňující vrstvy, výhodněji asi 4 % až asi 6 % směsi obou antioxidantů, např. edetatu disodného a kyseliny citrónové, v poměru od 5 :1 do 1:1, výhodněji v poměru od 5 : 1, a asi 0,1 % až asi 10 %, výhodněji asi 0,1 % až asi 5 %, lépe asi 0,1 % až asi 3 %, nejlépe asi 1,0 % antioxidantu, např. edetatu disodného, je přítomno v PES vrstvě s prodlouženým uvolňováním ( viz příklady 5a6).
Bylo zjištěno, že desloratadin má přijatelný profil okamžitého uvolňování z druhé vrstvy (80 % se uvolní v 0,1N HCI za méně než asi 45 min.) a obsahuje méně než asi 2 % produktů rozkladu desloratadinu dokonce po uchovávání po alespoň 18 měsíců při 25 °C a asi 60 % relativní vlhkosti („RV“).
Výraz „ alergické a zánětlivé stavy kůže a dýchacích cest“ znamená takové alergické a zánětlivé stavy a symptomy,které jsou zjištěné na kůži a v horních a dolních dýchacích cestách od nosu do plic. Typické alergické a zánětlivé stavy kůže a horních a dolních dýchacích cest zahrnují sezónní a celoroční alergickou rinitidu, nealergickou rinitidu, astma včetně alergického a nealergického astmatu, sinusitidu, rýmy (v kombinaci s NSAID, např. aspirinem, ibuprofenem nebo APAP a/nebo dekongestivem, např. pseudoefedrinem), dermatitidu, zvláště alergickou a atopickou dermatitidu a kopřivku a symptomatický dermografizmus stejně jako retinopatii a nemoci malých cév, spojené s diabetes mellitus.
Množství desloratadinu, které je účinné pro léčbu nebo prevenci alergických a zánětlivých stavů kůže a horních a dolních dýchacích cest,se bude měnit s věkem, pohlavím, tělesnou vahou a vážností alergického a zánétlivého stavu nemocného. Typicky je množství desloratadinu, které je účinné pro léčbu nebo prevenci takových alergických a zánětlivých stavů, v rozsahu od asi 2,5 mg/den do asi 60 mg/den, výhodněji asi 2,5 mg/den až asi 20 mg/den nebo asi 4 mg/den až asi 15 mg/den, « · 4 • · ·♦· ♦ nebo asi 5 mg/den až asi 10 mg/den, lépe asi 5 mg/den až asi 10 mg/den a nejlépe asi 5 mg/den v jedné dávce nebo ve dvou rozdělených dávkách po 2,5 mg/dávka.
Desloratadin je netlumící dlouho působící antihistaminikum se silným selektivním periferním působením proti H1 receptorům. Po perorálním podání se loratadin rychle metabolizuje na deskarboethoxyloratadin nebo desloratadin, farmakologicky účinný metabolit. Byly prováděny farmakologické výzkumy in vitro a in vivo na zvířatech, aby byly zhodnoceny různé farmakologické účinky desloratadinu a loratadinu. Při vyhodnocování antihistaminového působení u myší (srovnávání hodnoty ED50) byl desloratadin relativně prostý vytváření změn chování, neurologické nebo autonomní funkce. Byla zhodnocena možnost desloratadinu nebo loratadinu obsazovat mozkové H1 receptory u morčat následně po i.p. aplikaci a výsledky naznačují, že desloratadin a loratadin mají špatný přístup k centrálním histaminovým receptorům.
Navíc k antihistaminovému působení projevil desloratadin podle četných in vitro a in vivo testů protialergické a protizánětlivé působení. Tyto in vitro testy (prováděné hlavně na buňkách lidského původu) ukázaly, že desloratadin může inhibovat mnohé jevy v navrstvení alergického zánětu. Tyto protizánětlivé účinky desloratadinu jsou nezávislé na H1- antagonistickém účinku desloratadinu a zahrnují:
• Uvolnění zánětlivých prostředníků histaminu, truptasy, leukotrienu a prostaglandinu D2 ze žírných buněk;
• Uvolnění zánětlivých cytokinů včetně IL-4, IL-6, IL-8 a IL-13;
• Uvolnění zánětlivých chemokinů například RANTES (regulovány při aktivaci, normální T buňka vytlačena a pravděpodobně vyloučena);
• Tvorbu polymorfonukleárních neutrofilů hyperoxidovým aniontem;
• Vytlačení buněčných adhezních molekul, například mezibuněčných adhezních molekul (ICAM-1) a P-selektinu, v endotelových buňkách; a • Eozinofilní migraci a adhezi
Výzkumy in vivo také naznačují, že lze očekávat inhibující účinek desloratadinu na alergický bronchospazmus a kašel.
Klinická účinnost a bezpečnost desloratadinu byla zdokumentována u více než 3200 pacientů se sezónní alergickou rinitidou ve čtyřech poloslepých, náhodných klinických zkouškách. Výsledky těchto chemických výzkumů demonstrují účinnost desloratadinu při léčbě dospělých a adolescentních nemocných sezónní rinitidou.
• 4 * · · 4444 · • 4 · · · 444 • 444 ··· ·· ···· ·· ·♦«
V tomto vynálezu vhodná nosní dekongestiva zahrnují fenylpropanolamin, fenylefrin a pseudoefedrin. Pseudoefedrin, stejně jako farmaceuticky přijatelné kyselé pomocné soli, např. soli HCI nebo H2SO4, je sympatomimetický lék uznávaný kvalifikovanými odborníky jako bezpečný léčebný prostředek pro léčbu ucpání nosu a je běžně podáván perorálně a doprovodně s antihistaminikem pro léčbu ucpaného nosu spojeného s alergickou rinitidou. V tomto vynálezu je výhodné použití jako nosního dekongestiva pseudoefedrinu; použití asi 120 mg pseudoefedrinsulfatu ve vrstvě s prodluženým uvolňováním je výhodnější.
Během výzkumu slisovaného dvojvrstvého ústního dávkovacího prostředku tohoto vynálezu bylo zjištěno, že výběr polymerů pro vrstvu s prodlouženým uvolňováním, abychom dosáhli žádané doby prodlouženého uvolňování alespoň 12 hodin, byl pro pseudoefedrinsulfat kritický. Například použití hydroxypropylmethylcelulosy 4000 cps nebo 15 000 cps jako polymeru v základní hmotě jádra neposkytuje tuto výhodnější dobu alespoň 16 hodin na dávku pseudoefedrinsulfatu s prodlouženým uvolňováním. Zjistili jsme, že žádaný profil uvolňování pseudoefedrinu byl dosažen pouze výběrem určitých hmotnostních poměrů tří určitých polymerů pro začlenění do základní hmoty jádra. Vhodnější profil rozšířeného uvolňování pseudoefedrinsulfatu po alespoň 12 hodin z vrstvy s prodluženým uvolňováním byl pouze spojením 1) asi jednoho hmotnostního dílu, výhodněji 1,05 hmotnostního dílu hydroxypropylmethylcelulosy 2208 USP, 100 000 cps s 2) asi jedním hmotnostním dílem, výhodněji 1,0 hmotnostním dílem mikrokrystalické celulosy s 3) asi 0,15 až 0,20 hmotnostním dílem, výhodněji 0,17 až 0,18 hmotnostním dílem povidonu ( na 1,05 hmotnostního dílu hydroxypropylmethylcelulosy) jako druhotného pojidla. Vrstva s prodluženým uvolňováním také obsahuje specifická množství oxidu křemičitého jako klouzku a stearat hořečnatý jako mazivo. Tvrdost tablety 20 + 4 Strong-Cobb jednotek (SOU) není příliš ovlivněna vyšší hladinou maziva (6 mg/tableta), ale výhodnější je udržovat hladinu maziva při 1/9 hmotnostního dílu maziva k jednomu hmotnostnímu dílu povidonu jako druhotného pojivá.
Zde použitý výraz „mazivo“ se vztahuje na látku přidanou k dávkovači formě, aby umožnila dávkovači formě, např. tabletě, aby se po té, co byla slisována z formy uvolnila nebo zanikla.
• 9 ··
9 9
9999 99
Vhodná maziva jsou mastek, stearat horečnatý, stearat vápenatý, kyselina stearová, hydrogenované rostlinné oleje a podobně. Výhodně je používán stearat hořečnatý nebo mastek.
Zde použitý výraz „klouzky“ se vztahuje na látku, například prostředek proti spékání, která zlepšuje vlastnosti pohybu práškové směsi.
Vhodné klouzky zahrnují oxid křemičitý a mastek. Výhodně je používán oxid křemičitý.
Zde použitý výraz „pojivo“ znamená jakýkoliv materiál, který je přidáván k farmaceutickým sloučeninám, aby pomohl držet takové sloučeniny pohromadě a uvolnit z nich lék.
Vhodná pojivá jsou vybrána z těch, jež se nachází v NF XVIII, strana 2206 (1995) a zahrnují povidony, škroby, celulosy, algináty a pryskyřice a hydroxypropylmethylcelulosy s nízkou molekulovou hmotností, zvláště hydroxypropylmethylcelulosu 2910.
Zde použitý výraz „farmaceuticky přijatelné vodou nerozpustné zásadité vápenaté, hořečnaté nebo hlinité soli“ znamená farmaceuticky přijatelné uhličitany, fosforečnany, křemičitany a sírany vápenaté, hořečnaté nebo hlinité nebo jejich směsi. Typicky zahrnují farmaceuticky přijatelné zásadité soli bezvodý síran vápenatý, hydráty síranu vápenatého, například dihydrát síranu vápenatého, bezvodý síran hořečnatý,, hydráty síranu hořečnatého, dvojsytný fosforečnan vápenatý, dvojsytný křemičitan vápenatý, trikřemičitan hořečnatý, fosforečnan hořečnatý, křemičitan hlinitý a hydráty fosforečnanu hořečnatého, fosforečnan hlinitý; a výhodnější je fosforečnan vápenatý. Nejlepší je použití dvojsytného fosforečnanu vápenatého.
Desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelné vodou nerozpustné zásadité vápenaté, hořečnaté nebo hlinité soli je v rozsahu od asi 50 až 60 % DL okamžitě se uvolňující vrstvy a poměr hmotn./hmotn. farmaceuticky přijatelné vodou nerozpustné zásadité vápenaté, hořečnaté nebo hlinité soli k DL je v rozsahu od asi 8 : 1 do asi 40 : 1, výhodněji je v rozsahu od asi 10 : 1 do asi 20 : 1 a nejlépe je v rozsahu od asi 10 : 1 do asi 11 : 1.
Ve vhodném včlenění tohoto vynálezu,kde je přítomno desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelného antioxidantu, není přítomna vodou nerozpustná zásaditá vápenatá sůl v okamžitě se uvolňující vrstvě obsahující desloratadin; na jejím místě je přítomen alespoň jeden, lépe dva, farmaceuticky φφ
ΦΦΦΦ φ
Φ Φ· · • · ·Φ · • ·Φ · «φφφ ΦΦ přijatelné antioxidanty, např. edetat sodný a kyselina citrónová a množství mikrokrystalické celulosy je zvýšeno. Je-li navíc farmaceuticky přijatelný antioxidant použit na místě vodou nerozpustné zásadité vápenaté, hořečnaté nebo hlinité soli, je povidon ve vrstvě s prodlouženým uvolňováním nahrazen jiným pojivém, výhodně hydroxypropylmethylcelulosou („HPMC“) s nízkou molekulovou hmotností, nejlépe HPMC2910.
Ústní dávkovači prostředek tohoto vynálezu také poskytuje skladovatelnost až do 18 měsíců pokud jsou tablety skladovány ve standardním balení při teplotě mezi 2 °C a 30 °C v 60% relativní vlhkosti okolního prostředí. Při přípravě dvojvrstvé tablety je nejprve slisována vrstva s prodlouženým uvolňováním. Druhá vrstva s okamžitým uvolňováním je přidána navrch a je použita lisovací síla dostatečná k tvorbě dvojvrstvé tablety v rozsahu 8 až 12 kilonewtonů, lépe asi 9 kilonewtonů (kN).
Vysušený granulát s prodlouženým uvolňováním je umlet a smísen s nezbytným množstvím oxidu křemičitého a stearatu hořečnatého. Ve vhodném včlenění je v desloratadinové vrstvě s okamžitým uvolňováním obsaženo přijatelné modré barvivo obsahující jako chelatotvorné činidlo EDTA. Vhodnější je použití farmaceuticky přijatelného modrého barviva, např. barviva FD&C Blue č. 2 Aluminium Lake 5627.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Tento příklad popisuje přípravu vhodného ústního dávkovacího prostředku tohoto vynálezu. Složky a jejich specifická množství jsou uvedeny dále.
A. Způsob výroby okamžitě se uvolňující vrstvy:
1.
2.
3.
Připrav škrobovou pastu rozptýlením k pastě potřebné dávky kukuřičného škrobu v destilované vodě ve vhodné nádobě vybavené míchadlem.
Za míchání obsah zahřívej na přibližně 95 °C a udržuj tuto teplotu asi 30 minut.
Po dokončení kroku 2 přidej další destilovanou vodu a nech škrobovou pastu ochladit na přibližně 50 °C.
···· 9 9····· • 9 9 9 9 ·· • 9 9 · · 99
9999 ··· ·· ♦ · 9 999 9
4. Za míchání přidej ke škrobové pastě desloratadin. Během granulačního kroku pokračuj v míchání.
5. Nech projít FD&C Blue č. 2 Aluminium Lake obsahující EDTA jako chelatotvorné činidlo, např. Spectra Spray Med Blue, s požadovaným množstvím dvojsytného fosforečnanu vápenatého vhodným sítem nebo mlýnem.
6. Dej zbývající dvojsytný dihydrát fosforečnanu vápenatého, umletý materiál kroku 5, dávku kukuřičného škrobu a dávku mikrokrystalické celulosy do vhodné výrobní vany fluidní vrstvy. Umísti výrobní vanu do vhodného procesoru fluidní vrstvy.
7. Uváděj do vznosu práškovou vrstvu dokud teplota výrobku nedosáhne asi 29 °C.
8. Začni s granulací prášku čerpáním škrobové pasty kroku 4 do fluidní vrstvy při vhodné rychlosti rozprašování a teplotě vrstvy přibližně 22 °C.
9. Pokračuj ve vysoušení granulátu při vstupní teplotě vzduchu přibližně 60 °C dokud není dosažena konečná ztráta sušením (LOD) 2 % nebo méně.
10. Nech projít granulát vhodným sítem nebo mlýnem.
11. Dej granulát do vhodného mísícího zařízení a přidej potřebná množství zbývající dávky mikrokrystalické celulosy, kukuřičného škrobu a mastku. Míchej 5 minut.
B. Výroba směsi s prodlouženým uvolňováním:
1. Dej destilovanou vodu a alkohol do vhodné nádoby vybavené míchadlem.
2. Rozpusť povidon ve směsi voda/alkohol. Pokračuj v míchání alespoň 10 minut.
3. Smíchej ve vhodném granulátoru hydroxypropylmethylcelulosu, pseudoefedrinsulfat a mikrokrystalickou celulosu.
4. Granuluj směs vhodným roztokem povidonu za použití další směsi voda/alkohol je-li nezbytné dosáhnout patřičné granulační konzistence.
5. Suš mokrý granulát ve vhodné sušičce při asi 50 °C, dokud není dosažena ztráta sušením (LOD) mezi 1 % a 3 %.
6. Nech projít suchý granulát vhodným sítem nebo mlýnem.
7. Dej umletý granulát do vhodného mísícího zařízení.
8. Nech projít oxid křemičitý sítem č. 30 do mísícího zařízení.
9. Míchej potřebné množství prosetého oxidu křemičitého s granulátem ve vhodném mísícím zařízení asi 10 minut.
10. Nech projít stearat hořečnatý sítem č. 30.
11. Míchej 5 minut požadované množství prosetého stearatu hořečnatého se směsí kroku 9.
C. Lisování:
Slisuj tyto dvě směsi na bližší určení jako dvojvrstvé tablety pomocí vhodného dvojvrstvého lisu na tablety za použití lisovací síly 9 kilonewtonů. Lisuj nejprve vrstvu s prodlouženým uvolňováním.
• Váha tablety: 450 mg ± 5 %
- Vrstva s prodlouženým uvolňováním: 350 mg ± 5 %
- Okamžitě se uvolňující vrstva: 100 mg ± 5 % • Tvrdost: 20 ±4 SCU (Strong Cobb jednotky)
Následující dvojvrstvá tableta byla připravena pomocí výše uvedeného postupu.
Vrstva desloratadinu s okamžitým uvolňováním:
···· ··· ···· ·· *
Složka mg/sloučenina
Mikromletý desloratadin2,5
Kukuřičný škrob NF/Ph.Eur./JP11,0
Dihydrát dvojsytného fosforečnanu vápenatého USP/Ph.Eur.53,0
Mikrokrystalická celulosa NF/Ph.Eur./JP30,22
Mastek USP/Ph.Eur.3,0
Barvivo FD&C Blue č. 2 Aluminium Lake 56270,28
Destilovaná voda USP/Ph.Eur.—
Celkem100,0 a
vrstva pseudoefedrinsulfatu s prodlouženým uvolňováním:
Složka mg/sloučenina
Pseudoefedrinsulfat USP120,0
Hydroxypropylmethylcelulosa USP/Ph.Eur.105,0
Mikrokrystalická celulosa 2208,100 000 cps NF/Ph.Eur./JP100,0
Povidon USP/Ph.Eur./JP18,0
Oxid křemičitý NF5,0
Stearat hořečnatý NF/Ph.Eur.JP(Non-Bovine)2,0
Destilovaná voda USP/Ph.Eur.—
Alkohol USP/3A Alcohol ---Celkem350,0
Tableta celkem450,0
Tvrdost: 20 ± 4 SCU (Strong Cobb jednotky)
Příklad 2
Byl použit postup z příkladu 1; místo dvojsytné vápenaté soli byl použit edetat disodný a bylo zvýšeno množství mikrokrystalické celulosy v DL vrstvě. Ve vrstvě s prodlouženým uvolňováním byl použit edetat disodný a místo povidonu byla použita mikrokrystalická celulosa 2910.
Vrstva desloratadinu s okamžitým uvolňováním:
Složka
Mikromletý desloratadin
Kukuřičný škrob NF/Ph.Eur.
Mikrokrystalická celulosa NF/Ph.Eur./JP
Edetat disodný
Mastek USP/Ph.Eur.
Barvivo FD&C Blue č. 2 Aluminium Lake 5627
Destilovaná voda USP/Ph.Eur.
Celkem mo/sloučenina
2,5
8,0
71,35
5,0
3,0
0,15
100,0 vrstva pseudoefedrinsulfatu s prodlouženým uvolňováním:
Složka mq/sloučenina
Pseudoefedrinsulfat USP
120,0
Hydroxypropylmethylcelulosa 2208, USP/Ph.Eur.105,0
Mikrokrystalická celulosa NF/Ph.Eur./JP103,5
Edetat disodný3,5
Hydroxypropylmethylcelulosa 2910 USP/Ph.Eur.10,5
Oxid křemičitý NF5,0
Stearat hořečnatý NF/Ph.Eur. JP(Non-Bovine)2,5
Destilovaná voda USP/Ph.Eur.
Alkohol USP/3A Alcohol
Celkem
Tableta celkem
350,0
450,0
Tvrdost: 20 ± 4 SCU (Strong Cobb jednotky)
9·
9«
9 •
Μ·· >· •9
9· •·
9»
9 •
9999 •9 *9
9· •9 •9
999
Příklad 3
Byl použit postup z příkladu 2, ale k vrstvě DL byl přidán 1 ml kyseliny citrónové a množství mikrokrystalické celulosy bylo sníženo o 1 mg.
Vrstva desloratadinu s okamžitým uvolňováním:
Složka mq/sloučenina
Mikromletý desloratadin2,5
Kukuřičný škrob NF/Ph.Eur.18,0
Edetat disodný5,0
Kyselina citrónová1,0
Mikrokrystalické celulosa NF/Ph.Eur./JP70,3
Mastek USP/Ph.Eur.3,0
Barvivo FD&C Blue č. 2 Aluminium Lake 56270,15
Destilovaná voda USP/Ph.Eur.
Celkem100,0 a
vrstva pseudoefedrinsulfatu s prodlouženým uvolňováním:
Složka mq/sloučenina
Pseudoefedrinsulfat USP120,0
Hydroxypropylmethylcelulosa 2208, 100 000 cps USP/Ph.Eur.105,0
Mikrokrystalické celulosa NF/Ph.Eur./JP103,5
Edetat disodný3,5
Hydroxypropylmethylcelulosa 291010,5
Oxid křemičitý NF5,0
Stearat hořečnatý NF/Ph.Eur. JP(Non-Bovine)2,5
Destilovaná voda USP/Ph.Eur.—
Alkohol USP/3A Alcohol=
Celkem350,0
Tableta celkem 450,0
Tvrdost: 20 ± 4 SOU (Strong Cobb jednotky)
Příklad 4
| Byl použit postup z příkladu 1. Dvojvrstvá tableta z příkladu 1 byla upravena | |
| začleněním 5,0 mg desloratadinu do vrstvy s okamžitým uvolňováním (24hodinová | |
| dávka) - s příslušnými změnami množství dalších složek a použitím 12hodinové | |
| dávky vrstvy pseudoefedrinu s prodlouženým uvolňováním z příkladu 1. | |
| Tvrdost: 20 ± 4 SCU (Strong Cobb jednotky) | |
| Vrstva desloratadinu s okamžitým uvolňováním: | |
| Složka | ma/sloučenina |
| Mikromletý desloratadin | 5,0 |
| Kukuřičný škrob NF/Ph.Eur. | 11,0 |
| Dihydrát dvojsytného fosforečnanu vápenatého USP/Ph.Eur. | 53,0 |
| Mikrokrystalická celulosa NF/Ph.Eur./JP | 27,72 |
| Mastek USP/Ph.Eur. | 3,0 |
| Barvivo FD&C Blue č. 2 Aluminium Lake 5627 | 0,28 |
| Destilovaná voda USP/Ph.Eur. |
Celkem 100,0 a
vrstva pseudoefedrinsulfatu s prodlouženým uvolňováním:
Složka mg/sloučenina
Pseudoefedrinsulfat USP
Hydroxypropylmethylcelulosa 2208,100 000 cps USP/Ph.Eur.
Mikrokrystalická celulosa NF/Ph.Eur./JP
Povidon USP/Ph.Eur./JP
Oxid křemičitý NF
120,0
105,0
100,5
18,0
5,0
| ·· · | • · · · · · · | |
| 18 .· : « · · · · · · | ♦ · ♦ · · · •· ···· ·· ·· | |
| Stearat hořečnatý NF/Ph.Eur.JP(Non-Bovine) | 2,0 | |
| Destilovaná voda USP/Ph.Eur. | — | |
| Alkohol USP/3A Alcohol | Celkem | 350,0 |
| Tableta celkem | 450,0 |
Příklad 5
Byl použit postup z příkladu 1 a dvojvrstvá tableta z příkladu 4 byla upravena záměnou di hydrátu dvojsytného fosforečnanu vápenatého ve vrstvě s okamžitým uvolňováním za edetat disodný zvýšením množství mikrokrystalické celulosy o 2,7 mg. Tvrdost: 20 ± 4 SCU (Strong Cobb jednotky)
Vrstva desloratadinu s okamžitým uvolňováním:
Složka mg/sloučenina
| Mikromletý desloratadin | 5,0 |
| Kukuřičný škrob NF/Ph.Eur. | 36,0 |
| Mikrokrystalické celulosa NF/Ph.Eur./JP | 142,7 |
| Edetat disodný | 11,0 |
Mastek USP/Ph.Eur.
6,0
Barvivo FD&C Blue č. 2 Aluminium Lake 5627
0,30
Destilovaná voda USP/Ph.Eur.
Celkem 200,0 vrstva pseudoefedrinsulfatu s prodlouženým uvolňováním:
Složka mg/sloučenina
Pseudoefedrinsulfat USP
Hydroxypropylmethylcelulosa 2208,100 000 cps USP/Ph.Eur.
Mikrokrystalické celulosa NF/Ph.Eur./JP
120,0
105,0
103,5
Hydroxypropylmethylcelulosa 2910
Edetat disodný
Oxid křemičitý NF
Stearat hořečnatý NF/Ph.Eur.JP(Non-Bovine) Destilovaná voda USP/Ph.Eur.
Alkohol USP/3A Alcohol
10,5
3.5
5,0
2.5
Celkem 350,0
Celková hmotnost tablety 550,0
Příklad 6
Dvojvrstvá tableta z příkladu 5 byla upravena přidáním 2,0 mg kyseliny citrónové k vrstvě s okamžitým uvolňováním a snížením množství mikrokrystalické celulosy o 2,7 mg a použitím vrstvy pseudoefedrinsulfatu s prodlouženým uvolňováním u příkladu 1. Tvrdost: 20 ± 4 SCU (Strong Cobb jednotky)
Vrstva desloratadinu s okamžitým uvolňováním:
| Složka | mq/sloučenina |
| Mikromletý desloratadin Kukuřičný škrob NF/Ph.Eur. Mikrokrystalická celulosa NF/Ph.Eur./JP Edetat disodný Kyselina citrónová Mastek USP/Ph.Eur. | 5,0 36,0 140,7 10,0 2,0 6,0 |
| Barvivo FD&C Blue č. 2 Aluminium Lake 5627 | 0,30 |
| Destilovaná voda USP/Ph.Eur. | — - |
| Celkem | 200,0 |
a vrstva pseudoefedrinsulfatu s prodlouženým uvolňováním:
·· · · 9 ·· 9 9
9 9 · 9 9 · · • · · · · · • · · · · · 9 · • · 9 9 9 9
| Složka | mo/sloučenina |
| Pseudoefedrinsulfat USP | 120,0 |
| Hydroxypropylmethylcelulosa 2208, 100 000 cps USP/Ph.Eur. Mikrokrystalická celulosa NF/Ph.Eur./JP Hydroxypropylmethylcelulosa 2910 Edetat disodný Oxid křemičitý NF Stearat hořečnatý NF/Ph.Eur.JP(Non-Bovine) Destilovaná voda USP/Ph.Eur. | 105,0 103,5 10,5 3.5 5,0 2.5 |
Alkohol USP/3A Alcohol
| Celkem | 350,0 |
Celková hmotnost tablety 550,0
In vitro byl měřen rozpouštěcí profil tablet z příkladů 1 až 6 v míchaném 0,1 N HCI roztoku při 37 °C (první hodinu) a posléze v míchaném fosforečnanovém pufru majícím pH 7,5 při 37 °C. 80 % desloratadinu ve vrstvách s okamžitým uvolňováním se uvolnilo během prvních třiceti minut a celková dávka pseudoefedrinsulfatu ve vrstvách s prodlouženým uvolňováním byla pomalu uvolněna erozní cestou a mechanismem rozpouštění delším než období dvanácti hodin, (s 30 až 45 % v jedné hodině, 50 až 60 % ve dvou hodinách a > 80 % v šesti hodinách)
Pokud by bylo použito místo pseudoefedrinsulfatu účinné množství dekongestiva jiné farmaceuticky přijatelné soli pseudoefedrinu, např. pseudoefedrinsulfat, byly by očekávány podobné výsledky.
Prostředky tohoto vynálezu jsou vhodné pro léčbu alergických a/nebo zánětlivých stavů kůže (např. urtikaria) a horních a dolních cest dýchacích, včetně nosních a nenosních příznaků sezónní alergické rinitidy a včetně zduření nosu u nemocného, který takovou léčbu potřebuje. Přesné dávkování a režim dávkování se mohou měnit podle ošetřujícího lékaře se zřetelem na zde uvedená fakta závisející na potřebách nemocného, např. věk nemocného, pohlaví a vážnost alergického a/nebo zánětlivého stavu, jenž je léčen. Určení vhodné dávky a dávkovacího režimu pro jednotlivého nemocného bude záviset na zkušenosti ošetřujícího lékaře. Zatímco zde jsme uvedli mnohá vhodná včlenění tohoto vynálezu, je zřejmé, že možnosti vynálezu lze definovat podle rozsahu dodaných požadavků.
Claims (21)
1. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek vyznačující se tím, že obsahuje 1) první vrstvu obsahující protialergické účinné množství desloratadinu a desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelné, vodou nerozpustné zásadité vápenaté, hořečnaté nebo hlinité soli nebo desloratadin ochraňující množství alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného antioxidantu; a 2) druhou vrstvu obsahující účinné množství pseudoefedrinu nebo jeho soli a farmaceuticky přijatelný masťový základ a dle volby desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelného antioxidantu.
2. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek vyznačující se tím, že obsahuje 1) první vrstvu obsahující protialergické účinné množství desloratadinu a desloratadin ochraňující množství alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného antioxidantu; a 2) druhou vrstvu obsahující účinné množství pseudoefedrinu nebo jeho soli, farmaceuticky přijatelný masťový základ a desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelného antioxidantu.
3. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek vyznačující se tím, že obsahuje 1) první vrstvu obsahující protialergické účinné množství desloratadinu a desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelné, vodou nerozpustné zásadité vápenaté, hořečnaté nebo hlinité soli, a 2) druhou vrstvu obsahující účinné množství pseudoefedrinu nebo jeho soli.
4. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek vyznačující se tím, že obsahuje a) okamžitě se uvolňující první vrstvu obsahující protialergické účinné množství desloratadinu a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný masťový základ a b) druhou vrstvu s prodlouženým uvolňováním obsahující účinné množství nosního dekongestiva a farmaceuticky přijatelný masťový základ, v níž je celkové množství produktů rozkladu desloratadinu menší než asi 2 %.
5. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle kteréhokoliv z předchozích nároků vyznačující se tím, že první vrstva je okamžitá vrstva a druhá vrstva je vrstva s prodlouženým uvolňováním obsahující farmaceuticky přijatelné činidlo prodlouženého uvolňování.
6. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle nároku 5 vyznačující se tím, že nosní dekongestivum je pseudoefedrin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
7. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle kteréhokoliv z předchozích nároků vyznačující se tím, že se alespoň asi 80 % desloratadinu rozpustí v 0,1N roztoku HCi při 37 °C za asi 45 minut.
8. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle kteréhokoliv z předchozích nároků vyznačující se tím, že množství N-formyldesloratadinu je po uskladnění při 25 °C a 60 % relativní vlhkosti menší než asi 0,5 % po delší časové období.
9. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle nároků 1 nebo 2 vyznačující se tím, že je v každé vrstvě přítomno asi 0,1 % až asi 10 % farmaceuticky přijatelného antioxidantu.
10. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle kteréhokoliv z předchozích nároků vyznačující se tím, že je protialergické účinné množství desloratadinu v první vrstvě asi 2,5 mg.
11. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle kteréhokoliv z předchozích nároků vyznačující se tím, že je protialergické účinné množství desloratadinu v první vrstvě asi 5,0 mg.
12. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle nároků 1 nebo 2 vyznačující se tím, že jsou ve vrstvě s desloratadinem přítomny dva farmaceuticky přijatelné antioxidanty.
13. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle nároků 1 nebo 3 vyznačující se tím, že okamžitě se uvolňující první vrstva obsahuje:
a že vrstva s prodlouženým uvolňováním obsahuje
14. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle nároků 1 nebo 3 vyznačující se tím že okamžitě se uvolňující první vrstva obsahuje:
a že vrstva s prodlouženým uvolňováním obsahuje:
···· ···· ··· • · · · · 9 · složka pseudoefedrinsulfat hydroxypropylmethylcelulosa mikrokrystalická celulosa edetat disodný hydroxypropylmethylcelulosa 2910 oxid křemičitý stearat hořečnatý • · · · · · · · «a·· · ·· ·· ···« ·· · · · mg/sloučenina
120,0
105,0
103.5
3,5
10.5
5,0
2,0.
15. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek vyznačující se tím, že obsahuje 1) první vrstvu obsahující 2,5 nebo 5 mg desloratadinu a desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelné, vodou nerozpustné zásadité vápenaté, hořečnaté nebo hlinité soli, a 2)druhou vrstvu obsahující 120 mg pseudoefedrinu nebo jeho soli a farmaceuticky přijatelný masťový základ.
16. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek vyznačující se tím, že obsahuje 1) první vrstvu obsahující 2,5 nebo 5,0 mg desloratadinu a desloratadin ochraňující množství alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného antioxidantu; a 2) druhou vrstvu obsahující 120 mg 0 pseudoefedrinu nebo jeho soli, farmaceuticky přijatelný masťový základ a desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelného antioxidantu.
17. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle nároků 15 nebo 16 vyznačující se tím, že je množství desloratadinu v první vrstvě asi 2,5 mg.
18. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle kteréhokoliv z předchozích nároků 15 nebo 16 vyznačující se tím, že je množství desloratadinu v první vrstvě asi 5,0 mg.
19. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle nároků 1 nebo 3 vyznačující se tím, že okamžitě se uvolňující první vrstva obsahuje: vrstvu desloratadinu s okamžitým uvolňováním:
9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 99 9
destilovaná voda USP/Ph.Eur.
a vrstvu pseudoefedrinsulfatu s prodlouženým uvolňováním:
alkohol USP/3A Alcohol.
20. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle nároků 1 nebo 2 vyznačující se tím že okamžitě se uvolňující vrstva obsahuje:
vrstvu desloratadinu s okamžitým uvolňováním:
a vrstvu pseudoefedrinsulfatu s prodlouženým uvolňováním:
21. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle kteréhokoliv 2 předchozích nároků vyznačující se tím, že celkové množství produktů rozkladu desloratadinu je menší než asi 2 %.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17275299P | 1999-12-20 | 1999-12-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20004813A3 true CZ20004813A3 (cs) | 2001-08-15 |
| CZ302471B6 CZ302471B6 (cs) | 2011-06-08 |
Family
ID=22629073
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20004813A CZ302471B6 (cs) | 1999-12-20 | 2000-12-20 | Slisovaný dvojvrstvý pevný prostredek |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6709676B2 (cs) |
| EP (3) | EP1674084B1 (cs) |
| JP (2) | JP5158919B2 (cs) |
| KR (2) | KR20010062543A (cs) |
| CN (3) | CN100415223C (cs) |
| AR (1) | AR027034A1 (cs) |
| AT (2) | ATE329584T1 (cs) |
| AU (2) | AU2276801A (cs) |
| BR (1) | BR0005938A (cs) |
| CA (1) | CA2329172C (cs) |
| CO (1) | CO5251421A1 (cs) |
| CY (3) | CY1105231T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ302471B6 (cs) |
| DE (3) | DE60042904D1 (cs) |
| DK (2) | DK1674084T3 (cs) |
| EC (1) | ECSP003835A (cs) |
| ES (2) | ES2261158T3 (cs) |
| FR (1) | FR08C0004I2 (cs) |
| HK (2) | HK1034452A1 (cs) |
| HU (1) | HU227538B1 (cs) |
| IL (1) | IL140451A (cs) |
| LU (1) | LU91403I2 (cs) |
| MX (1) | MXPA00012957A (cs) |
| MY (1) | MY128658A (cs) |
| NL (1) | NL300328I2 (cs) |
| NO (1) | NO331653B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ509034A (cs) |
| PE (1) | PE20010952A1 (cs) |
| PL (1) | PL209401B1 (cs) |
| PT (2) | PT1674084E (cs) |
| RU (1) | RU2284182C9 (cs) |
| SA (2) | SA06270068B1 (cs) |
| SG (2) | SG183573A1 (cs) |
| SI (2) | SI1674084T1 (cs) |
| SK (1) | SK287105B6 (cs) |
| TR (1) | TR200003788A2 (cs) |
| TW (1) | TWI222885B (cs) |
| WO (1) | WO2001045676A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200007714B (cs) |
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK287105B6 (sk) * | 1999-12-20 | 2009-12-07 | Schering Corporation | Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s predĺženým uvoľňovaním |
| AU2277101A (en) * | 1999-12-20 | 2001-07-03 | Schering Corporation | Stable extended release oral dosage composition |
| US7405223B2 (en) | 2000-02-03 | 2008-07-29 | Schering Corporation | Treating allergic and inflammatory conditions |
| JP4318899B2 (ja) * | 2001-08-27 | 2009-08-26 | 第一三共ヘルスケア株式会社 | 抗感冒剤 |
| JP2009132734A (ja) * | 2001-08-27 | 2009-06-18 | Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd | 抗感冒剤 |
| JP4320217B2 (ja) * | 2002-07-10 | 2009-08-26 | 剤盛堂薬品株式会社 | 鼻炎用経口製剤 |
| AR040588A1 (es) | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa |
| US7863287B2 (en) * | 2002-12-18 | 2011-01-04 | Wyeth Llc | Compositions of non-steroidal anti-inflammatory drugs, decongestants and anti-histamines |
| US20040253311A1 (en) * | 2002-12-18 | 2004-12-16 | Roger Berlin | Multi-layer tablet comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs, decongestants and non-sedating antihist amines |
| DE602004004453T2 (de) * | 2003-03-12 | 2007-11-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stabile pharmazeutische zusammensetzungen mit desloratadin |
| WO2005046650A1 (en) * | 2003-11-12 | 2005-05-26 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical formulation containing muscle relaxant and cox-ii inhibitor |
| WO2005065047A2 (en) * | 2003-12-23 | 2005-07-21 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Stable oral composition containing desloratadine |
| EP1859791B1 (en) * | 2005-03-10 | 2011-12-07 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd | Sugar-coated tablet |
| US20110081415A1 (en) * | 2005-03-10 | 2011-04-07 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd | Coating apparatus |
| US20060252830A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Brandon Stephen F | Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies |
| US20060252831A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Christopher Offen | Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies |
| EP1728513A3 (en) * | 2005-05-20 | 2007-10-31 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Stable desloratadine compositions |
| US20070004671A1 (en) * | 2005-05-20 | 2007-01-04 | Agarwal Sudeep K | Stable desloratadine compositions |
| US20070014855A1 (en) * | 2005-07-12 | 2007-01-18 | Rahul Gawande S | Stable desloratadine compositions |
| JP5269595B2 (ja) | 2005-09-09 | 2013-08-21 | アンジェリーニ ラボファーム リミテッド ライアビリティ カンパニー | １日１回投与用トラゾドン組成物 |
| US20080103746A1 (en) * | 2005-11-30 | 2008-05-01 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation | Systems and methods for pathogen detection and response |
| US20080033763A1 (en) * | 2005-11-30 | 2008-02-07 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Methods and systems related to receiving nutraceutical associated information |
| US20070124219A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-05-31 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational and/or control systems related to individualized nutraceutical selection and packaging |
| US20110145009A1 (en) * | 2005-11-30 | 2011-06-16 | Jung Edward K Y | Methods and systems related to transmission of nutraceutical associatd information |
| US8340944B2 (en) * | 2005-11-30 | 2012-12-25 | The Invention Science Fund I, Llc | Computational and/or control systems and methods related to nutraceutical agent selection and dosing |
| US20080052114A1 (en) * | 2005-11-30 | 2008-02-28 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational systems and methods related to nutraceuticals |
| US8297028B2 (en) | 2006-06-14 | 2012-10-30 | The Invention Science Fund I, Llc | Individualized pharmaceutical selection and packaging |
| US20070289258A1 (en) * | 2006-06-14 | 2007-12-20 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Individualized pharmaceutical selection and packaging |
| US8000981B2 (en) | 2005-11-30 | 2011-08-16 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems related to receiving nutraceutical associated information |
| US20080004905A1 (en) * | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Methods and systems for analysis of nutraceutical associated components |
| US7927787B2 (en) * | 2006-06-28 | 2011-04-19 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems for analysis of nutraceutical associated components |
| US20070136092A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-14 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational and/or control systems related to individualized pharmaceutical and nutraceutical selection and packaging |
| US10296720B2 (en) * | 2005-11-30 | 2019-05-21 | Gearbox Llc | Computational systems and methods related to nutraceuticals |
| US7827042B2 (en) * | 2005-11-30 | 2010-11-02 | The Invention Science Fund I, Inc | Methods and systems related to transmission of nutraceutical associated information |
| US7974856B2 (en) | 2005-11-30 | 2011-07-05 | The Invention Science Fund I, Llc | Computational systems and methods related to nutraceuticals |
| US20070174128A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-07-26 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational and/or control systems related to individualized pharmaceutical and nutraceutical selection and packaging |
| US20080114577A1 (en) * | 2005-11-30 | 2008-05-15 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational methods and systems associated with nutraceutical related assays |
| US20070124176A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-05-31 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational and/or control systems and methods related to nutraceutical agent selection and dosing |
| WO2007096733A2 (en) * | 2006-02-22 | 2007-08-30 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Desloratadine-containing formulation stabilized with cyclodextrin |
| CA2541045A1 (en) * | 2006-03-24 | 2007-09-24 | Pharmascience Inc. | A descarbonylethoxyloratadine containing pharmaceutical composition |
| KR101464771B1 (ko) * | 2006-06-01 | 2014-11-26 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 페닐에프린의 지속 방출용 약제학적 조성물 |
| WO2007143158A2 (en) | 2006-06-01 | 2007-12-13 | Schering-Plough Healthcare Products, Inc. | Sustained release pharmaceutical formulation comprising phenylephrine |
| NZ573174A (en) * | 2006-06-01 | 2012-01-12 | Msd Consumer Care Inc | Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine |
| RU2008151945A (ru) * | 2006-06-01 | 2010-07-20 | Шеринг Корпорейшн (US) | Лекарственные формы с пульсирующим высвобождением и фармацевтические композиции фенилэфрина |
| US7718649B1 (en) * | 2006-11-10 | 2010-05-18 | Pisgah Labs, Inc. | Physical states of a pharmaceutical drug substance |
| CN101848706A (zh) * | 2007-06-01 | 2010-09-29 | 先灵-普劳健康护理产品公司 | 包含底物和含活性成分和聚乙烯醇的包衣的药用组合物 |
| TWI400042B (zh) * | 2007-06-08 | 2013-07-01 | Tci Co Ltd | 食品錠劑 |
| ES2541809T3 (es) | 2007-10-16 | 2015-07-24 | Paladin Labs Inc. | Composición bicapa para la liberación sostenida de acetaminofeno y tramadol |
| PE20091084A1 (es) * | 2007-12-07 | 2009-07-23 | Schering Plough Healthcare | Formulaciones farmaceuticas de fenilefrina y composiciones para absorcion transmucosal |
| EP2219612A4 (en) | 2007-12-17 | 2013-10-30 | Paladin Labs Inc | CONTROLLED RELEASE FORMULATION AVOIDING IMPROPER USES |
| EP2367541B1 (en) | 2008-12-16 | 2014-07-16 | Paladin Labs Inc. | Misuse preventative, controlled release formulation |
| WO2012151562A1 (en) | 2011-05-04 | 2012-11-08 | Intellikine, Llc | Combination pharmaceutical compositions and uses thereof |
| BR102012030828A2 (pt) | 2012-12-03 | 2014-09-16 | Ems Sa | Composição farmacêutica compreendendo desloratadina e prednisolona e seu uso |
| US10576041B2 (en) | 2016-09-26 | 2020-03-03 | The Procter & Gamble Company | Extended relief dosage form |
| US20180187263A1 (en) | 2017-01-05 | 2018-07-05 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Kits for diagnostic detection and prevention of feedlot bovine respiratory disease |
| CN109966254B (zh) * | 2017-12-28 | 2021-06-01 | 广州医药研究总院有限公司 | 复方地氯伪麻缓释小丸及其制备方法 |
| CN108578406A (zh) * | 2018-04-18 | 2018-09-28 | 曹建华 | 一种用于过敏性鼻炎治疗的组合物 |
| WO2021168133A1 (en) * | 2020-02-19 | 2021-08-26 | Nevakar Inc. | Isoproterenol compositions and methods |
| CN113230235B (zh) * | 2021-04-15 | 2022-11-11 | 海南普利制药股份有限公司 | 含地氯雷他定的复方缓释胶囊及其制备方法 |
Family Cites Families (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3536809A (en) | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
| US3598123A (en) | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
| US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
| US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
| US3940485A (en) | 1973-12-12 | 1976-02-24 | Levinson Harold N | Treatment and pre-treatment of dysmetric dyslexia by improving sequential scanning and ocular fixation abilities and therapeutic compounds |
| US4008796A (en) | 1974-03-26 | 1977-02-22 | General Concrete Of Canada Limited | Control method for feeding items on a conveyor |
| GB1548022A (en) | 1976-10-06 | 1979-07-04 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutial dosage forms |
| US4282233B1 (en) | 1980-06-19 | 2000-09-05 | Schering Corp | Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines |
| AU570306B2 (en) | 1984-02-15 | 1988-03-10 | Schering Corporation | 8-chloro-6, 11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5h-benzo (5,6) cyclohepta (1,2-b) pyridine and its salts. |
| US4552899A (en) | 1984-04-09 | 1985-11-12 | Analgesic Associates | Cough/cold mixtures comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs |
| US4783465A (en) | 1984-04-09 | 1988-11-08 | Analgesic Associates | Cough/cold mixtures comprising non-sedating antihistamine drugs |
| SE8404467D0 (sv) | 1984-09-06 | 1984-09-06 | Ferrosan Ab | Controlled-release medical preparations |
| US4731447A (en) | 1985-05-13 | 1988-03-15 | Schering Corporation | Process for preparing piperidylidene dihydro-dibenzo(a,d)-cycloheptenes or aza-derivatives thereof |
| US4804666A (en) | 1985-08-14 | 1989-02-14 | Schering Corporation | Antiallergic 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines |
| JPS6396126A (ja) | 1986-10-13 | 1988-04-27 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 安定化組成物 |
| US5089496A (en) | 1986-10-31 | 1992-02-18 | Schering Corporation | Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies |
| US4777170A (en) | 1987-02-03 | 1988-10-11 | Heinrich William A | Method to prevent and treat the signs and symptoms of motion sickness |
| GB8707421D0 (en) | 1987-03-27 | 1987-04-29 | Wellcome Found | Pharmaceutical formulations |
| US4863931A (en) | 1988-09-15 | 1989-09-05 | Schering Corporation | Antihistaminic fluoro substituted benzocycloheptapyridines |
| US5019591A (en) | 1989-02-17 | 1991-05-28 | Pennsylvania Research Corporation | Method for treating retinopathy and other small vessel disorders associated with diabetes |
| US4990535A (en) * | 1989-05-03 | 1991-02-05 | Schering Corporation | Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine |
| IE68935B1 (en) | 1990-06-22 | 1996-07-24 | Schering Corp | Bis-benzo or benzopyrido cyclohepta piperidene piperidylidene and piperazine compounds compositions and methods of use |
| CA2098198A1 (en) | 1990-12-18 | 1992-06-18 | Ann Christie King | Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance |
| PT100502A (pt) | 1991-05-20 | 1993-08-31 | Alza Corp | Composicoes farmaceuticas para aumentar a capacidade de permeacao na pele utilizando monolinoleato de glicerol |
| YU48263B (sh) * | 1991-06-17 | 1997-09-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. | Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola |
| US5266331A (en) * | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
| ES2042421B1 (es) * | 1992-05-22 | 1994-08-01 | Uriach & Cia Sa J | Procedimiento para la obtencion de la 8-cloro-11-*1-*(5-metil-3-piridil)metil*-4-piperidiliden*-6,11-dihidro-5h-benzo*5,6*ciclohepta*1,2-b*piridina. |
| US5314697A (en) * | 1992-10-23 | 1994-05-24 | Schering Corporation | Stable extended release oral dosage composition comprising loratadine and pseudoephedrine |
| IT1264517B1 (it) * | 1993-05-31 | 1996-09-24 | Ekita Investments Nv | Compressa farmaceutica atta al rilascio in tempi successivi dei principi attivi in essa veicolati |
| JP2646972B2 (ja) | 1993-11-01 | 1997-08-27 | 日本電気株式会社 | 多ビットメモリ |
| DE4442999A1 (de) | 1994-12-02 | 1996-06-05 | Hexal Pharma Gmbh | Pharmazeutische Zusammensetzung mit einem aktiven Loratidin-Metaboliten |
| US5595997A (en) | 1994-12-30 | 1997-01-21 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine |
| US7211582B1 (en) * | 1994-12-30 | 2007-05-01 | Sepracor Inc. | Methods for treating urticaria using descarboethoxyloratadine |
| US7214683B1 (en) * | 1994-12-30 | 2007-05-08 | Sepracor Inc. | Compositions of descarboethoxyloratadine |
| PE11399A1 (es) * | 1996-10-31 | 1999-02-09 | Schering Corp | Combinacion de loratadina y un descongestionante para el tratamiento del asma |
| PE71699A1 (es) * | 1997-02-07 | 1999-08-03 | Sepracor Inc | Composicion farmaceutica de descarboetoxiloratadina sin lactosa, no higroscopica y anhidra |
| US5900421A (en) | 1997-02-11 | 1999-05-04 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating allergic asthma and dermatitis using descarboethoxyloratadine |
| US5939426A (en) | 1997-02-28 | 1999-08-17 | Sepracor Inc. | Methods for treating urinary incontinence using descarboethoxyloratadine |
| US6506767B1 (en) | 1997-07-02 | 2003-01-14 | Schering Corporation | 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1-2-b] pyridine |
| IL133420A (en) * | 1997-08-26 | 2004-07-25 | Aventis Pharma Inc | Tablet-shaped pharmaceutical preparation containing a combination of piperidinoalkanol and antihistamines and reduces symptomatic congestion |
| WO1999021556A1 (en) | 1997-10-29 | 1999-05-06 | J-Med Pharmaceuticals, Inc. | Antihistamine/decongestant regimens for treating rhinitis |
| US6132758A (en) * | 1998-06-01 | 2000-10-17 | Schering Corporation | Stabilized antihistamine syrup |
| IL139407A0 (en) * | 1998-07-10 | 2001-11-25 | Schering Corp | 8-CHLORO-6, 11-DIHYDRO-11-(4-PIPERIDYLIDENE)-5H-BENZO [5,6] CYCLOHEPTA [1, 2-b] PYRIDINE ORAL COMPOSITIONS |
| US6423721B1 (en) * | 1998-09-10 | 2002-07-23 | Schering Corporation | Methods and compositions for treating sinusitis, otitis media and other related disorders using antihistamines |
| US6051585A (en) | 1998-12-07 | 2000-04-18 | Weinstein; Robert E. | Single-dose antihistamine/decongestant formulations for treating rhinitis |
| US6521254B2 (en) | 1998-12-07 | 2003-02-18 | J-Med Pharmaceuticals, Inc. | Single-dose antihistamine/decongestant formulations for treating rhinitis |
| US6100274A (en) | 1999-07-07 | 2000-08-08 | Schering Corporation | 8-chloro-6,11-dihydro-11- ](4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-bpyridine oral compositions |
| US6114346A (en) * | 1999-10-22 | 2000-09-05 | Schering Corporation | Treating sleep disorders using desloratadine |
| SK287105B6 (sk) * | 1999-12-20 | 2009-12-07 | Schering Corporation | Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s predĺženým uvoľňovaním |
| AU2277101A (en) | 1999-12-20 | 2001-07-03 | Schering Corporation | Stable extended release oral dosage composition |
| MXPA02007558A (es) * | 2000-02-03 | 2002-12-13 | Schering Corp | Tratamiento de condiciones inflamatorias alergicas. |
| US7405223B2 (en) | 2000-02-03 | 2008-07-29 | Schering Corporation | Treating allergic and inflammatory conditions |
| EP1289945B1 (en) * | 2000-05-19 | 2004-08-04 | Alcon Inc. | Aniline disulfide derivatives for treating allergic diseases |
| US6599913B1 (en) | 2001-06-29 | 2003-07-29 | Schering Corporation | Treating allergic and inflammatory conditions |
| US6679463B1 (en) * | 2003-06-11 | 2004-01-20 | Kye Systems Corp. | Support with multi-stage clamping mechanism |
| WO2005065047A2 (en) * | 2003-12-23 | 2005-07-21 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Stable oral composition containing desloratadine |
| NZ552998A (en) * | 2004-07-16 | 2010-11-26 | Cipla Ltd | Anti-histaminic composition |
-
2000
- 2000-12-19 SK SK1966-2000A patent/SK287105B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-12-19 WO PCT/US2000/034404 patent/WO2001045676A2/en active Application Filing
- 2000-12-19 AU AU22768/01A patent/AU2276801A/en not_active Abandoned
- 2000-12-20 EC EC2000003835A patent/ECSP003835A/es unknown
- 2000-12-20 NZ NZ509034A patent/NZ509034A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 MY MYPI20006005A patent/MY128658A/en unknown
- 2000-12-20 SI SI200031046T patent/SI1674084T1/sl unknown
- 2000-12-20 NO NO20006503A patent/NO331653B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 SG SG2009000175A patent/SG183573A1/en unknown
- 2000-12-20 RU RU2000131897/15A patent/RU2284182C9/ru active
- 2000-12-20 AT AT00311443T patent/ATE329584T1/de active
- 2000-12-20 PL PL344714A patent/PL209401B1/pl unknown
- 2000-12-20 PT PT06006635T patent/PT1674084E/pt unknown
- 2000-12-20 MX MXPA00012957A patent/MXPA00012957A/es active IP Right Grant
- 2000-12-20 DK DK06006635T patent/DK1674084T3/da active
- 2000-12-20 TW TW089127370A patent/TWI222885B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 DE DE60042904T patent/DE60042904D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 HU HU0004989A patent/HU227538B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-12-20 PT PT00311443T patent/PT1110543E/pt unknown
- 2000-12-20 KR KR1020000079047A patent/KR20010062543A/ko active Search and Examination
- 2000-12-20 ES ES00311443T patent/ES2261158T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 EP EP06006635A patent/EP1674084B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 CZ CZ20004813A patent/CZ302471B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 AR ARP000106791A patent/AR027034A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-20 EP EP00311443A patent/EP1110543B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 AT AT06006635T patent/ATE441404T1/de active
- 2000-12-20 ES ES06006635T patent/ES2330873T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 PE PE2000001375A patent/PE20010952A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 SG SG200007569-7A patent/SG149667A1/en unknown
- 2000-12-20 DK DK00311443T patent/DK1110543T3/da active
- 2000-12-20 IL IL140451A patent/IL140451A/en active IP Right Grant
- 2000-12-20 CA CA002329172A patent/CA2329172C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-20 AU AU72442/00A patent/AU777419B2/en not_active Expired
- 2000-12-20 BR BR0005938-2A patent/BR0005938A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-12-20 CN CNB001373560A patent/CN100415223C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 TR TR2000/03788A patent/TR200003788A2/xx unknown
- 2000-12-20 DE DE122008000001C patent/DE122008000001I1/de active Pending
- 2000-12-20 DE DE60028710T patent/DE60028710T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 ZA ZA200007714A patent/ZA200007714B/xx unknown
- 2000-12-20 CO CO00096726A patent/CO5251421A1/es active IP Right Grant
- 2000-12-20 CN CN2007101488421A patent/CN101134038B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-20 JP JP2000387675A patent/JP5158919B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 SI SI200030871T patent/SI1110543T1/sl unknown
- 2000-12-20 EP EP09154557A patent/EP2100600A1/en not_active Withdrawn
- 2000-12-20 CN CNA2008101283750A patent/CN101322708A/zh active Pending
-
2001
- 2001-02-25 SA SA06270068A patent/SA06270068B1/ar unknown
- 2001-02-25 SA SA01210740A patent/SA01210740B1/ar unknown
- 2001-06-19 HK HK01105065A patent/HK1034452A1/xx unknown
-
2002
- 2002-06-19 US US10/175,480 patent/US6709676B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-11-03 US US10/699,987 patent/US7618649B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-07-31 CY CY20061101078T patent/CY1105231T1/el unknown
- 2006-10-19 HK HK06111540.6A patent/HK1090840A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-12-14 JP JP2007324053A patent/JP2008081509A/ja active Pending
- 2007-12-21 LU LU91403C patent/LU91403I2/fr unknown
- 2007-12-21 NL NL300328C patent/NL300328I2/nl unknown
- 2007-12-27 CY CY200700031C patent/CY2007031I2/el unknown
-
2008
- 2008-01-22 FR FR08C0004C patent/FR08C0004I2/fr active Active
- 2008-03-17 KR KR1020080024355A patent/KR20080044214A/ko not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-10-02 US US12/573,022 patent/US8187630B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-11-16 CY CY20091101200T patent/CY1109636T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1110543B1 (en) | Extended release oral dosage composition | |
| KR101234940B1 (ko) | 안정한 서방출형의 경구 투여용 조성물 | |
| EP2026787B1 (en) | Tablet formulation comprising repaglinide and metformin | |
| US20050232987A1 (en) | Dosage form containing a morphine derivative and another drug | |
| US20060029664A1 (en) | Dosage form containing carbetapentane and another drug | |
| KR20190075718A (ko) | 용출율이 개선된 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 프레가발린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 다층 제제 | |
| WO2013069897A1 (ko) | 사포그릴레이트의 안정화된 지속 방출 제제 | |
| KR20090104785A (ko) | 안정한 서방출형의 경구 투여용 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20201220 |