ES2261158T3 - Composicion para administracion oral de cesion prolongada. - Google Patents
Composicion para administracion oral de cesion prolongada.Info
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Abstract
Una composición de dos capas para administración oral, de cesión prolongada, que comprende (1) una primera capa de cesión inmediata que comprende una cantidad eficaz de desloratadina y o bien: (a) 50% a 60% en peso de una sal básica de calcio, magnesio o aluminio, insoluble en agua, farmacéuticamente aceptable, y en la que está evitado el uso de un excipiente ácido, o (b) 0, 1% a 10% en peso de al menos un antioxidante farmacéuticamente aceptable; y (2) una segunda capa de cesión prolongada que comprende una cantidad eficaz de pseudoefedrina o una de sus sales, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, y, opcionalmente, 0, 1% a 10% en peso de un antioxidante farmacéuticamente aceptable.
Description
Composición para administración oral de cesión
prolongada.
Esta invención se refiere a una composición de
dos capas, para administrar por vía oral, de cesión prolongada, que
contiene un descongestionante nasal, por ejemplo, pseudoefedrina,
en una de las capas, y el antihistamínico no sedante, desloratadina,
en la segunda capa y que tiene menos de aproximadamente 2% de
productos de degradación de la desloratadina. Las composiciones de
esta invención para administrar por vía oral, son útiles para tratar
pacientes que manifiestan los signos y los síntomas asociados con
estados alérgicos y/o inflamatorios, tales como el resfriado común,
así como también los signos y los síntomas asociados con estados
alérgicos y/o inflamatorios de la piel y de las vías respiratorias
tales como dermatitis, rinitis alérgica, rinitis alérgica estacional
y congestión nasal, y enfermedades de las vías respiratorias
superiores, rinitis alérgica y congestión nasal.
La desloratadina, denominada también
descarbetoxiloratadina, ha sido descrita en la patente de EE.UU.
No. 4.659.716 como un antihistamínico no sedante, útil como agente
antialérgico. La patente de EE.UU. No. 5.595.997 describe métodos y
composiciones para tratar los síntomas de la rinitis alérgica
estacional usando desloratadina.
Las patentes de EE.UU. Nos. 4.990.535 y
5.100.675 describen un comprimido revestido, de cesión prolongada,
para administrar dos veces al día, en el que el revestimiento del
comprimido comprende descarbetoxiloratadina y un polímero hidrófilo
y polietilenglicol, y el núcleo del comprimido comprende
paracetamol, pseudoefedrina o una de sus sales, un polímero
hidrófilo que puede hincharse, y excipientes farmacéuticamente
aceptables.
La patente de EE.UU. No. 5.314.697 describe un
comprimido de cesión prolongada que contiene un núcleo matriz que
comprende sulfato de pseudoefedrina y un revestimiento que comprende
loratadina.
Nada de lo expuesto en la técnica anterior
describe la composición de esta invención para administrar por vía
oral dos veces al día, revestida sin película.
El desarrollo con éxito de una formulación de un
producto de desloratadina-pseudoefedrina para
administrar dos veces al día sería deseable, pero requeriría (1)
conseguir un perfil de velocidad de cesión del componente de
pseudoefedrina a lo largo de un período prolongado de
aproximadamente doce horas al tiempo que mantener la seguridad y
eficacia de la desloratadina, y (2) reducir al mínimo la formación
de impurezas debido a la interacción entre la desloratadina y los
excipientes de la capa de pseudoefedrina que son incompatibles con
la desloratadina.
Sería deseable para una conformidad aumentada de
los pacientes, disponer de un producto de
desloratadina-pseudoefedrina de cesión prolongada,
estable, sustancialmente exento de impurezas de desloratadina y
formas polimórficas adicionales, que sea eficaz y seguro cuando se
utiliza en base a dos veces al día o una vez al día, para el
tratamiento, manejo y/o mitigación de los signos y síntomas
asociados con el resfriado común, así como también estados alérgicos
y/o inflamatorios de la piel o de las vías respiratorias superiores
e inferiores, tales como la rinitis alérgica, estacional y la
congestión nasal.
Hemos encontrado que la desloratadina altera su
color y se descompone en presencia de los excipientes descritos en
la técnica anterior. Hemos descubierto que estos problemas se
resuelven sustancialmente (a) cuando se evita el uso de un
excipiente ácido en la capa de desloratadina y cuando la
desloratadina se combina con un excipiente farmacéuticamente
aceptable que comprende una cantidad protectora de la
desloratadina, de una sal básica farmacéuticamente aceptable, o (b)
cuando una cantidad de un antioxidante farmacéuticamente aceptable,
protectora de la desloratadina, se encuentra presente en al menos
una capa y, preferiblemente, al menos uno de dichos antioxidantes se
encuentra presente en cada una de las capas del comprimido de dos
capas.
Por tanto, esta invención proporciona una
composición sólida de dos capas, comprimida, que comprende (1) una
primera capa de cesión inmediata que comprende un cantidad
antialérgica eficaz de desloratadina y una cantidad protectora de la
desloratadina de una sal básica de calcio, magnesio o aluminio,
insoluble en agua, farmacéuticamente aceptable, o de una cantidad
protectora de la desloratadina de al menos un antioxidante
farmacéuticamente aceptable; y (2) una segunda capa de cesión
prolongada que comprende una cantidad eficaz de pseudoefedrina o una
de sus sales, y un agente de cesión prolongada farmacéuticamente
aceptable y, opcionalmente, una cantidad protectora de la
desloratadina de un antioxidante farmacéuticamente aceptable.
Por tanto, en una realización preferida, la
invención proporciona una composición sólida, de dos capas,
comprimida, que comprende (1) una capa -una primera capa de cesión
inmediata- que comprende una cantidad eficaz antialérgica de
desloratadina y una cantidad protectora de la desloratadina de una
sal básica de calcio, magnesio o aluminio, insoluble en agua,
farmacéuticamente aceptable, y (2) otra capa -un segunda capa de
cesión prolongada- que comprende una cantidad eficaz de
pseudoefedrina o una de sus sales, y una agente de cesión prolongada
farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención, contienen menos de 2,0%, aproximadamente, de productos
de descomposición de la desloratadina tales como
N-formildesloratadina (véase gráfico 1) cuando tales
composiciones se almacenan a 25ºC y aproximadamente 60% de humedad
relativa, durante períodos de tiempo prolongados, por ejemplo,
aproximadamente 18 meses.
En una realización preferida, esta invención
proporciona una composición sólida de dos capas, comprimida, que
comprende:
(a) una primera capa de cesión inmediata, que
comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
| \hskip1cm Ingrediente | mg/composición | |
| Desloratadina, micronizada | 2,50 | |
| Almidón de maíz | 11,00 | |
| Fosfato cálcico dibásico dihidratado | 53,00 | |
| Celulosa microcristalina | 30,22 | |
| Talco | 3,00 | |
| Color azul FD and C No. 2, Laca de aluminio, 5627 | 0,28 | |
| \hskip2cm Total en la primera capa | \overline{100.00} |
y
(b) una segunda capa de cesión prolongada que
comprende
\vskip1.000000\baselineskip
| \hskip1cm Ingrediente | mg/composición | |
| Sulfato de pseudoefedrina | 120,0 | |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 105,0 | |
| Celulosa microcristalina | 100,0 | |
| Povidona | 18,0 | |
| Dióxido de silicio | 5,0 | |
| Estearato magnésico | 2,0 | |
| \hskip2cm Total en la segunda capa | \overline{350.0} |
La composición de dos capas comprimida,
preferida, de la lista anterior, contiene menos de 2,0%,
aproximadamente, de productos de descomposición de la desloratadina
tales como N-formildesloratadina (véase gráfico I)
cuando tales composiciones se almacena a 25ºC y aproximadamente 60%
de humedad relativa, durante períodos de tiempo prolongados de
aproximadamente 18 meses.
Por consiguiente, en otra realización preferida,
la presente invención proporciona también una composición sólida de
dos capas, comprimida, que comprende (1) una primera capa de cesión
inmediata que comprende una cantidad eficaz antialérgica de
desloratadina y una cantidad protectora de la desloratadina de al
menos un antioxidante farmacéuticamente aceptable; y (2) una
segunda capa de cesión prolongada que comprende una cantidad eficaz
de pseudoefedrina o una de sus sales, un agente de cesión prolongada
farmacéuticamente aceptable y una cantidad protectora de la
desloratadina de un antioxidante farmacéuticamente aceptable. La
composición de dos capas comprimida, preferida, de la lista
anterior, contiene menos de 2,0%, aproximadamente, de productos de
descomposición de la desloratadina tales como
N-formildesloratadina (véase gráfico I) cuando tales
composiciones se almacenan a 25ºC y aproximadamente 60% de humedad
relativa, durante períodos de tiempo prolongados de aproximadamente
18 meses.
La presente invención proporciona una
composición sólida de dos capas, comprimida, que comprende (a) una
primera capa de cesión inmediata que comprende una cantidad eficaz
antialérgica de desloratadina y al menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable, y (b) una segunda capa de cesión
prolongada que comprende una cantidad eficaz de un descongestionante
nasal y un agente de cesión prolongada farmacéuticamente aceptable.
En una realización preferida, la composición sólida de dos capas,
comprimida, contiene menos de 2,0%, aproximadamente, de productos de
descomposición de la desloratadina tales como
N-formildesloratadina, después de almacenar durante
aproximadamente 18 meses, y en la que al menos aproximadamente 80%
de la desloratadina se disuelve en HCl 0,1N a 37ºC en 45 minutos
aproximadamente.
En otra realización preferida, la presente
invención proporciona también una composición sólida de dos capas,
comprimida, que comprende (1) una primera capa de cesión inmediata
que comprende 5 mg de desloratadina y una cantidad protectora de la
desloratadina, de una sal básica de calcio, magnesio o aluminio,
insoluble en agua, farmacéuticamente aceptable, y (2) una segunda
capa de cesión prolongada que comprende 120 mg de sulfato de
pseudoefedrina, y un agente de cesión prolongada farmacéuticamente
aceptable. Esta composición preferida proporciona una dosis de
desloratadina durante 24 horas y una dosis de sulfato de
pseudoefedrina durante 12 horas.
Así pues, la presente invención proporciona
también un método para tratar y/o prevenir estados alérgicos e
inflamatorios de las vías respiratorias superiores e inferiores, y
de la piel, que comprende administrar a un paciente necesitado de
tal tratamiento, una cantidad eficaz de una composición sólida de
dos capas, comprimida, de la presente invención.
Durante el curso del desarrollo de las
composiciones de la presente invención, se encontró que la
desloratadina era inestable y que se alteraba su color cuando se
almacenaba en combinación con diversos excipientes tales como los
descritos en la patente de EE.UU. No. 5.314.697, como parte del
núcleo que contiene sulfato de pseudoefedrina. Los excipientes que
ocasionan alteración del color e inestabilidad de la desloratadina
incluyen excipientes ácidos que tienen un pH, en agua, menor que 7,
tales como ácidos orgánicos, tales como ácido esteárico, povidona,
crospovidona y también el ácido hidroxicarboxílico, ácido ascórbico,
y materiales que contienen grupos carbonilo tales como lactosa, y
etilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los aglutinantes tales
como la povidona y los polímeros tales como la
hidroxipropilmetilcelulosa, son útiles como una matriz de polímero
para la cesión prolongada del sulfato de pseudoefedrina desde el
núcleo de la matriz de polímero interior.
Hemos descubierto también que iones metálicos
catalizados estaban implicados en la formación de productos de
degradación de la desloratadina.
Hemos descubierto dos soluciones para inhibir
y/o prevenir la formación de productos de degradación de la
desloratadina. En una realización preferida, una cantidad protectora
de la desloratadina, de un antioxidante farmacéuticamente
aceptable, debe estar presente en una de las dos capas por lo menos,
preferiblemente uno de dicho antioxidante en cada capa.
En una segunda realización preferida, hemos
descubierto que es posible preparar un comprimido de dos capas que
contiene desloratadina en una primera capa de cesión inmediata, en
contacto íntimo con una segunda capa de cesión prolongada que
contiene un descongestionante nasal y excipientes incompatibles con
la desloratadina, incorporando una cantidad protectora de la
desloratadina, de una sal básica de calcio, magnesio o aluminio,
insoluble en agua, farmacéuticamente aceptable, en la capa de
desloratadina de cesión inmediata.
La expresión "en contacto íntimo" tal como
se usa en esta memoria con referencia a las dos capas que forman el
comprimido de dos capas, significa que no hay interfase de película
alguna entre las dos capas.
La expresión "antioxidante farmacéuticamente
aceptable" tal como se usa en esta memoria con referencia a la
desloratadina (fórmula I del Gráfico), significa un agente quelante
farmacéuticamente aceptable que protege a la desloratadina de la
formación de productos de degradación que incluyen, aun cuando no se
limitan a los de las fórmulas II-V indicados en el
Gráfico, por ejemplo N-formildesloratadina o
N-formil-DL (fórmula II del
Gráfico), N-hidroxilamina de DL (fórmula V del
Gráfico), N-óxido de DL (fórmula IV del Gráfico), y el
3'-hidroxil-N-óxido de DL (fórmula
III del Gráfico). Las estructuras expuestas en el Gráfico fueron
determinadas mediante técnicas fisicoquímicas estándar, por ejemplo,
CL-EM y CL-NMR.
Son antioxidantes para la DL, farmacéuticamente
aceptables, típicamente adecuados, agentes quelantes
farmacéuticamente aceptables tales como los descritos en
"Chelating Agents", páginas 764-794, vol 5, de
la ENCYCLOPEDIA OF CHEMICAL TECHNOLOGY de
KIRTH-OTHMER, 4ª Edición, 1993, John Wiley and Sons
Inc. NY, y que incluyen preferiblemente, pero que no se limitan a
ellos, ácidos hidroxicarboxílicos tales como ácido tartárico, ácido
cítrico y ácido glucónico, y sus sales farmacéuticamente aceptables,
ácidos aminocarboxílicos tales como el ácido edético (ácido
etilendiaminotetraacético) y sus sales farmacéuticamente aceptables
tales como el edetato disódico cálcico, el edetato disódico, el
edetato trisódico y el edetato tetrasódico. El edetato disódico y
el ácido cítrico son los antioxidantes farmacéuticamente aceptables,
preferidos. El empleo del ácido hidroxicarboxílico, ácido ascórbico,
ha de ser evitado.
La cantidad protectora de la desloratadina, de
un antioxidante farmacéuticamente aceptable en la capa de cesión
inmediata de DL, está en el intervalo de aproximadamente 0,1% a
aproximadamente 10% en peso, de preferencia aproximadamente 1% a 8%
o aproximadamente 1% a aproximadamente 6%, más preferiblemente
aproximadamente 4% a aproximadamente 8%, o aproximadamente 4% a
aproximadamente 6%, o, lo más preferible, aproximadamente 5% a
aproximadamente 6%. La cantidad protectora de la desloratadina de un
antioxidante farmacéuticamente aceptable en la capa de cesión
prolongada del PES está en el intervalo de 0% a aproximadamente 10%,
de preferencia aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10%, o
aproximadamente 0,1% a aproximadamente 3%, más preferiblemente,
aproximadamente 1 a aproximadamente 2% y, lo más preferible,
aproximadamente 1%. En una realización preferida de la presente
invención, aproximadamente 1,0% en peso de un antioxidante
farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, edetato disódico, está
presente en la capa de cesión prolongada de PES. En otra realización
preferida, aproximadamente 6% en peso de una mezcla de dos
antioxidantes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, edetato
disódico y ácido cítrico, están presentes en la capa de cesión
inmediata de DL en una relación de aproximadamente 5:1 a
aproximadamente 1:5, preferiblemente 5:1 aproximadamente y
aproximadamente 1% de un antioxidante farmacéuticamente aceptable,
por ejemplo, edetato disódico, está presente en la capa de cesión
prolongada. En otra realización preferida, aproximadamente 5% en
peso de un antioxidante farmacéuticamente aceptable, por ejemplo,
edetato disódico, está presente en la capa de cesión inmediata de
DL.
En otras realizaciones preferidas,
aproximadamente 5,0 mg (una provisión para 24 horas) de DL está
presente en la capa de cesión inmediata de DL, y 120 mg (una
provisión para 12 horas) del sulfato de pseudoefedrina,
descongestionante nasal, está presente en la capa de cesión
prolongada (véanse los ejemplos 4, 5 y 6). En una realización
preferida, la sal fosfato dibásico, preferiblemente fosfato cálcico
dibásico dihidratado, está presente en la capa de cesión inmediata
de DL y no se encuentra presente antioxidante farmacéuticamente
aceptable en ninguna de las dos capas (véase el Ejemplo 4). En otra
realización preferida, 5,0 mg (una provisión para 24 horas) de DL y
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10% de al menos un
antioxidante, se encuentra presente en la capa de cesión inmediata
de DL, preferiblemente aproximadamente 4% a aproximadamente 6% de
una mezcla de dos antioxidantes, por ejemplo, edetato disódico y
ácido cítrico, en una relación de 5:1 a 1:1, preferiblemente en una
relación de 5:1, y aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10%,
preferiblemente aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5%, más
preferiblemente, aproximadamente 0,1% a aproximadamente 3% y lo más
preferible, aproximadamente 1,0%, de un antioxidante, por ejemplo,
edetato disódico, está presente en la capa de cesión prolongada de
PES (véanse los Ejemplos 5 y 6).
Se encontró que la desloratadina tenía un perfil
de cesión inmediata aceptable desde la segunda capa (cesión de 80%
en HCl 0,1N en menos de 45 minutos aproximadamente) y que contenía
menos de 2%, aproximadamente, de productos de degradación de la
desloratadina incluso después de almacenamiento durante al menos 18
meses a 25ºC y 60%, aproximadamente, de humedad relativa
("RH").
La frase "estados alérgicos e inflamatorios de
la piel y de las vías respiratorias" significa aquellos estados
alérgicos e inflamatorios y aquellos síntomas encontrados sobre la
piel y en las vías respiratorias superiores e inferiores desde la
nariz a los pulmones. Los estados alérgicos e inflamatorios típicos
de la piel y de las vías respiratorias superiores e inferiores,
incluyen la rinitis alérgica estacional y permanente, rinitis no
alérgicas, asma con inclusión del asma alérgico y no alérgico,
sinusitis, resfriados (en combinación con un NSAID, por ejemplo,
aspirina ibuprofeno o APAP) y/o un descongestionante, por ejemplo,
pseudoefedrina), dermatitis, en especial dermatitis alérgica y
atópica, y urticaria y dermografismo sintomático así como
retinopatía, y enfermedades de los vasos pequeños, asociadas con la
diabetes mellitus.
La cantidad de desloratadina eficaz para tratar
o prevenir estados alérgicos e inflamatorios de la piel y de las
vías respiratorias superiores e inferiores, puede variar con la
edad, el sexo, el peso y la gravedad del estado alérgico e
inflamatorio del paciente. Típicamente, la cantidad de desloratadina
eficaz para tratar o prevenir tales estados alérgicos e
inflamatorios, está en el intervalo de aproximadamente 2,5 mg/día a
aproximadamente 60 mg/día, preferiblemente 2,5 mg/día,
aproximadamente, a 20 mg/día, aproximadamente, o 4,0 mg/día,
aproximadamente, a 15 mg/día, aproximadamente, ó 5,0 mg/día,
aproximadamente, a 10 mg/día, aproximadamente, más preferiblemente
5,0 mg/día, preferiblemente, a 10,0 mg/día, aproximadamente, y lo
más preferible, 5,0 mg/día aproximadamente en una dosis o en dos
dosis divididas de 2,5 mg/dosis.
La desloratadina es un antagonista de la
histamina de acción prolongada, no sedante, con potente actividad
selectiva de antagonista del receptor H1 periférico. Después de la
administración oral, la loratadina es rápidamente metabolizada a
descarboetoxiloratadina o desloratadina, un metabolito
farmacológicamente activo. Estudios de farmacología animal in
vitro e in vivo han sido llevados a cabo para determinar
diversos efectos farmacodinámicos de la desloratadina y la
loratadina. Al determinar la actividad antihistamínica en el ratón
(comparación del valor ED_{50}), se encontró que la desloratadina
estaba relativamente exenta de producir alteraciones en el
comportamiento, la función neurológica o la función autonómica. El
potencial de la desloratadina o la loratadina para ocupar los
receptores H1 del cerebro fue determinada en cobayas después de la
administración por vía i.p., y los resultados obtenidos sugieren
poco acceso a los receptores de histamina centrales para la
desloratadina o la loratadina.
Además de la actividad antihistamínica, la
desloratadina ha demostrado actividad antialérgica y
antiinflamatoria en numerosos ensayos in vitro e in
vivo. Estos ensayos in vitro (llevados a cabo
principalmente en células de origen humano) han puesto de manifiesto
que la desloratadina puede inhibir muchos acontecimientos de la
cascada de la inflamación alérgica. Estos efectos antiinflamatorios
de la desloratadina son independientes del efecto antagonista del H1
de la desloratadina e incluyen:
- \bullet
- La liberación de mediadores inflamatorios, histamina, truptasa, leucotrieno y prostaglandina D2 a partir de células cebadas;
- \bullet
- La liberación de citoquinas inflamatorias incluyendo IL-4, IL-6. IL-8 e IL-13;
- \bullet
- La liberación de las quimioquinas inflamatorias tales como RANTES (células T normales reguladas por activación, expresadas y presumiblemente secretadas):
- \bullet
- Producción de aniones superóxido de neutrófilos polimorfonucleares;
- \bullet
- La expresión de moléculas de adhesión celular tales como moléculas de adhesión intracelular (ICAM-1) y selectina P en células endoteliales; y
- \bullet
- Emigración y adhesión de eosinófilos.
Estudios in vivo sugieren también,
asimismo, que puede esperarse una efecto inhibidor de la
desloratadina sobre el broncoespasmo y la tos alérgica.
La eficacia clínica y la seguridad de la
desloratadina ha sido documentada en más de 3.200 pacientes de
rinitis alérgica estacional en 4 ensayos clínicos aleatorios,
efectuados al doble ciego. Los resultados de estos estudios químicos
han demostrado la eficacia de la desloratadina en el tratamiento de
pacientes, adultos y adolescentes, con rinitis estacional.
Los descongestionantes nasales, útiles en la
presente invención, incluyen la fenilpropanolamina, la fenilefrina y
la pseudoefedrina. La pseudoefedrina así como sus sales de adición
de ácido farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, las de HCl o
H_{2}SO_{4}, es un fármaco simpaticomimético reconocido por los
expertos en la técnica como un agente terapéutico seguro, eficaz
para tratar la congestión nasal, y se administra comúnmente por vía
oral simultáneamente con un antihistamínico para el tratamiento de
la congestión nasal asociada con rinitis alérgica. Se prefiere en la
presente invención el uso de la pseudoefedrina como
descongestionante nasal; es más preferido el uso de aproximadamente
120 mg de sulfato de pseudoefedrina en la capa de cesión
prolongada.
En el curso de desarrollo de la composición para
administración oral, de dos capas, comprimida, de esta invención, se
descubrió que la selección de los polímeros para la capa de cesión
prolongada, era crítica para conseguir el período de cesión
prolongada deseado de al menos 12 horas, para el sulfato de
pseudoefedrina. Por ejemplo, el uso de hidroxipropilmetilcelulosa de
4.000 cps o 15.000 cps como polímeros en el núcleo de matriz no
proporcionaba este período de cesión prolongada más preferido de al
menos 16 horas para las dosis de sulfato de pseudoefedrina.
Descubrimos que solamente seleccionando para incluir en el núcleo de
matriz relaciones en peso específicas de tres polímeros
específicos, se conseguía el perfil de cesión de pseudoefedrina
deseado. Solamente combinando (1) aproximadamente una parte en
peso, preferiblemente 1,05 partes en peso, de
hidroxipropilmetilcelulosa 2208 USP (Farmacopea de Estados Unidos),
100.000 cps, con (2) aproximadamente una parte en peso,
preferiblemente 1,0 parte en peso de celulosa microcristalina junto
con (3) aproximadamente 0,15-0,20 partes en peso,
preferiblemente 0,17-0,18 partes en peso, de
povidona (por 1,05 partes en peso de hidroxipropilmetilcelulosa)
como aglutinante secundario, se conseguía el perfil de cesión
prolongada más preferido de al menos 12 horas para el sulfato de
pseudoefedrina, a partir de la capa de cesión prolongada. La capa
de cesión prolongada contiene también cantidades específicas de
dióxido de silicio como agente de deslizamiento y estearato
magnésico como lubricante. La dureza del comprimido, 20 \pm 4
Unidades Strong-Cobb (SCU), no resulta afectada en
gran manera por el mayor nivel de lubricante (6 mg/comprimido) pero
es preferido para mantener el nivel de lubricante en 1/9 parte del
peso de lubricante con respecto a una parte en peso de povidona como
aglutinante secundario.
El término "lubricante" tal como se emplea
en esta memoria, alude a una sustancia añadida a la forma
farmacéutica de administración para permitir que la forma
farmacéutica, por ejemplo, un comprimido, después de haber sido
fabricada se desprenda del molde o del troquel.
Los lubricantes adecuados incluyen talco,
estearato magnésico, estearato de calcio, ácido esteárico, aceites
vegetales hidrogenados y semejantes. Preferiblemente, se emplea el
estearato magnésico o el talco.
La expresión "agentes de deslizamiento" tal
como se emplea en esta memoria, se refiera una sustancia, tal como
un agente anti-aterronamiento que mejora las
características de fluencia de una mezcla de polvos.
Los agentes de deslizamiento adecuados incluyen
dióxido de silicio y talco. Preferiblemente se emplea el dióxido de
silicio.
El término "aglutinantes" tal como se
emplea en esta memoria, significa cualquier material que se añade a
composiciones farmacéuticas para ayudar a mantener juntas tales
composiciones y liberar el medicamento desde allí.
Son aglutinantes adecuados los seleccionados
entre los que se encuentran en el NF XVIII, página 2206 (1995) e
incluyen, povidonas, almidones, celulosas, alginatos y gomas e
hidroxipropilmetilcelulosas de bajo peso molecular, en especial la
hidroxipropilmetilcelulosa 2910.
La expresión "sales básicas de calcio,
magnesio y aluminio, insolubles en agua, farmacéuticamente
aceptables" tal como se emplea en esta memoria, significa los
carbonatos, fosfatos, silicatos y sulfatos de calcio, magnesio y
aluminio o sus mezclas, farmacéuticamente aceptables. Típicamente,
las sales básicas farmacéuticamente aceptables, adecuadas, incluyen
el sulfato de calcio anhidro, los hidratos del sulfato de calcio,
tales como el sulfato de calcio dihidratado, el sulfato de magnesio
anhidro, los hidratos del sulfato de magnesio, el fosfato cálcico
dibásico, el silicato cálcico dibásico, el trisilicato de magnesio,
el fosfato magnésico, el silicato de aluminio, y los hidratos de
fosfato magnésico, y fosfato de aluminio; el fosfato cálcico es más
preferido. Lo mas preferido es el uso de fosfato cálcico dibásico
dihidratado.
La cantidad protectora de la desloratadina de
una sal básica de calcio, magnesio o aluminio, insoluble en agua,
farmacéuticamente aceptable, está en el intervalo de aproximadamente
50-60% de la capa de cesión inmediata de DL, y la
relación p/p de la sal básica de calcio, magnesio o aluminio,
insoluble en agua, farmacéuticamente aceptable, a DL, está en el
intervalo de aproximadamente 8:1 a aproximadamente 40:1, más
preferiblemente está en el intervalo de aproximadamente 10:1 a
aproximadamente 20:1 y, lo más preferible, está en el intervalo de
aproximadamente 10:1 a aproximadamente 11:1.
En la realización preferida de la presente
invención en la que se encuentra presente una cantidad protectora
de la desloratadina de un antioxidante farmacéuticamente aceptable,
la sal básica de calcio insoluble en agua no está presente en la
capa de cesión inmediata que contiene desloratadina; en su lugar,
están presentes al menos uno, y preferiblemente dos, antioxidantes
farmacéuticamente aceptables; por ejemplo, edetato sódico y ácido
cítrico, y se aumenta la cantidad de celulosa microcristalina.
Además, cuando el antioxidante farmacéuticamente aceptable se usa en
lugar de la sal básica de calcio, magnesio o aluminio, insoluble en
agua, la povidona de la capa de cesión prolongada es reemplazada por
otro aglutinante, preferiblemente una hidroxipropilmetilcelulosa
("HPMC") de peso molecular bajo, preferiblemente la HPMC
2910.
La composición de esta invención para
administrar por vía oral, proporciona también un período de
caducidad de hasta 18 meses en tanto los comprimidos sean
almacenados en el envase estándar a una temperatura entre 2º y
30ºC, en un medio ambiente del 60% de humedad relativa.
Para la preparación del comprimido de dos capas,
la capa de cesión prolongada es compactada primeramente. Se añade
la segunda capa de cesión inmediata sobre la parte superior y se
aplica una fuerza de compresión suficiente para formar un
comprimido de dos capas, en el intervalo de 8-12
kilo Newtons, de preferencia aproximadamente 9 kilo Newtons
(kN).
La granulación de cesión prolongada, seca, se
muele y se mezcla con las cantidades requeridas de dióxido de
silicio y estearato magnésico. En una realización preferida, se
incorpora en la capa de desloratadina de cesión inmediata, un
colorante azul farmacéuticamente aceptable, conteniendo EDTA como
agente quelante. Se prefiere el uso de un colorante azul
farmacéuticamente aceptable, por ejemplo el color FD and C azul No2,
Laca de aluminio, 5627.
Este ejemplo ilustra la preparación de la
composición de esta invención para administrar por vía oral,
preferida. Los ingredientes y sus cantidades específicas se indican
a continuación:
- 1.
- Prepárese pasta de almidón dispersando la parte de pasta de almidón de maíz en agua purificada en un recipiente adecuado provisto de agitador.
- 2.
- Mientras se mezcla, caliéntese el contenido a 95ºC aproximadamente y manténgase la temperatura durante 30 minutos aproximadamente
- 3.
- Una vez completada la etapa 2, añádase una cantidad adicional de agua purificada y déjese enfriar la pasta a 50ºC aproximadamente.
- 4.
- Mientras se mezcla, añádase desloratadina a la pasta de almidón. Continúese mezclando durante la etapa de granulación.
- 5.
- Hágase pasar la laca de aluminio del colorante FD and C azul No. 2 conteniendo EDTA como agente quelante, por ejemplo, Spectra Spray Med Blue, con la cantidad requerida de fosfato cálcico dibásico, a través de un tamiz o un molino adecuado.
- 6.
- Cárguese al receptáculo de un aparato de tratamiento en lecho fluidizado el resto del fosfato cálcico dibásico dihidratado, el material molido procedente de la etapa 5, una parte del almidón de maíz y una parte de celulosa microcristalina. Colóquese el receptáculo de tratamiento en el aparato de tratamiento en lecho fluidizado.
- 7.
- Sométase a fluidización el lecho de polvo hasta que la temperatura del producto alcance aproximadamente 29ºC.
- 8.
- Comiéncese a granular el polvo bombeando la pasta de almidón procedente de la etapa 4 en el lecho fluidizado a una velocidad de pulverización adecuada y una temperatura del lecho de 22ºC aproximadamente.
- 9.
- Continúese secando la granulación a una temperatura del aire de admisión de 60ºC aproximadamente hasta conseguir una pérdida final por desecación (LOD) de 2% o menos.
- 10.
- Pásese la granulación seca a través de un tamiz o un molino adecuado.
- 11.
- Cárguese la granulación a un mezclador adecuado y añádase las cantidades requeridas de la parte restante de celulosa microcristalina, almidón de maíz y talco. Mézclese durante 5 minutos.
- 1.
- Cárguese agua purificada y alcohol a un recipiente adecuado provisto de agitador.
- 2.
- Disuélvase la povidona en la mezcla de agua/alcohol. Continúese mezclando durante un mínimo de 10 minutos.
- 3.
- Mézclese la hidroxipropilmetilcelulosa, el sulfato de pseudoefedrina y la celulosa microcristalina en un granulador adecuado.
- 4.
- Granúlese la mezcla con la solución de povidona, usando mezcla agua/alcohol adicional, si es necesario, hasta conseguir la consistencia apropiada de la granulación.
- 5.
- Séquese la granulación húmeda a 50ºC aproximadamente en un secador adecuado hasta que la pérdida por desecación (LOD) esté entre el 1% y el 3%.
- 6.
- Pásese la granulación secada a través de un tamiz o un molino adecuado.
- 7.
- Cárguese la granulación molida a un mezclador adecuado.
- 8.
- Pásese al mezclador el dióxido de silicio a través de un tamiz de malla No. 30.
- 9.
- Mézclese la cantidad requerida de dióxido de silicio tamizado con la granulación durante 10 minutos, aproximadamente, en un mezclador adecuado.
- 10.
- Pásese el estearato magnésico a través de un tamiz de malla No. 30.
- 11.
- Mézclese durante 5 minutos la cantidad requerida de estearato magnésico con la mezcla que procede de la etapa 9.
Comprímanse las dos mezclas según las
especificaciones como comprimidos de dos capas usando una máquina de
comprimir adecuada para obtener comprimidos de dos capas, usando
una fuerza de compresión de 9 kNewtons. Comprímase primeramente la
capa de cesión prolongada.
- \bullet
- Peso del comprimido: 450 mg \pm 5%
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- Capa de cesión prolongada: 350 mg \pm 5%
- -
- Capa de cesión inmediata: 100 mg \pm 5%
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet
- Dureza: 20 \pm 4 SCU ( Unidades Strong Cobb).
El comprimido de dos capas que sigue se preparó
empleando el procedimiento operatorio anterior.
| \hskip1cm Ingrediente | mg/composición | |
| Desloratadina, micronizada | 2,50 | |
| Almidón de maíz NF/Ph. Eur. | 11,00 | |
| Fosfato cálcico dibásico dihidratado USP/Ph. Eur. | 53,00 | |
| Celulosa microcristalina Nf/Ph. Eur./JP. | 30,22 | |
| Talco USP/Ph. Eur. | 3,0 | |
| Color FD and C Azul No. 2, Laca de aluminio, 5627 | 0,28 | |
| Agua purificada USP/Ph. Eur. | - - - - - - - | |
| Total | \overline{100.00} |
y
| \hskip1cm Ingrediente | mg/composición | |
| Sulfato de pseudoefedrina USP | 120,0 | |
| Hidroxipropilmetilcelulosa USP/Ph.Eur. | 105,0 | |
| Celulosa microcristalina 2208, | ||
| 100.000 cps NF/Ph. Eur./JP | 100,0 | |
| Povidona USP/Ph.Eur./JP. | 18,0 | |
| Dióxido de silicio NF | 5,0 | |
| Estearato magnésico NF/Ph. Eur./JP (no bovino) | 2,0 | |
| Agua purificada USP/Ph. Eur. | - - - - - - - | |
| Alcohol USP/Alcohol 3A | - - - - - - - - - - | |
| Total | \overline{350.0} | |
| Comprimido total | 450,0 | |
| Dureza: \hskip1cm 20 \pm 4SCU (Unidades Strong Cobb) |
\vskip1.000000\baselineskip
Se empleó el procedimiento operatorio del
Ejemplo 1; se usó edetato disódico en lugar de la sal cálcica
dibásica y se aumentó la cantidad de celulosa microcristalina de la
capa de DL. Se empleó edetato disódico en la capa de cesión
prolongada y se usó hidroxipropilmetilcelulosa 2910 en lugar de
povidona.
| \hskip1cm Ingrediente | mg/composición | |
| Desloratadina, micronizada | 2,50 | |
| Almidón de maíz NF/Ph. Eur. | 8,00 | |
| Celulosa microcristalina NF/Ph. Eur./JP | 71,35 | |
| Edetato disódico | 5,00 | |
| Talco USP/Ph. Eur. | 3,00 | |
| Color FD and C Azul No. 2, Laca de aluminio, 5627 | 0,15 | |
| Agua purificada USP/Ph. Eur | - - - - - - | |
| Total | \overline{100.00} |
y
\vskip1.000000\baselineskip
| \hskip1cm Ingrediente | mg/composición | |
| Sulfato de pseudoefedrina USP | 120,0 | |
| Hidroxipropilmetilcelulosa 2208, USP/Ph. Eyr. | 105,0 | |
| Celulosa microcristalina NF/Ph. Eur./JP. | 103,5 | |
| Edetato disódico | 3,5 | |
| Hidroxipropilmetilcelulosa 2910 USP/Ph. Eur/JP | 10,5 | |
| Dióxido de silicio NF | 5,0 | |
| Estearato magnésico NF/Ph.Eur/JP (No bovino) | 2,5 | |
| Agua purificada USP/Ph. Eur. | - - - - - - - | |
| Alcohol USP/Alcohol 3A | - - - - - - - - | |
| Total | \overline{350.0} | |
| Comprimido total | 450,0 | |
| Dureza: \hskip1cm 20 \pm 4 SCU (Unidades Strong Cobb). |
Se empleó el procedimiento operatorio del
Ejemplo 2, pero se añadió 1 mg de ácido cítrico a la capa de DL y
se disminuyó la cantidad de celulosa microcristalina en 1 mg.
| \hskip1cm Ingrediente | mg/composición | |
| Desloratadina, micronizada | 2,5 | |
| Almidón de maíz NF/Ph. Eur. | 18,0 | |
| Edetato disódico | 5,0 | |
| Ácido cítrico | 1,0 | |
| Celulosa microcristalina NF/Ph. Eur./JP. | 70,35 | |
| Talco USP/Ph. Eur. | 3,0 | |
| Color FD and C Azul No. 2, Laca de aluminio, 5627 | 0,15 | |
| Agua purificada USP/Ph. Eur. | - - - - - - | |
| Total | \overline{100.00} |
y
| \hskip1cm Ingrediente | mg/composición | |
| Sulfato de pseudoefedrina USP | 120,0 | |
| Hidroxipropilmetilcelulosa 2208, 100.000 cps | ||
| USP/Ph. Eur. | 105,0 | |
| Celulosa microcristalina NF/Ph. Eur/JP. | 103,5 | |
| Edetato disódico | 3,5 | |
| Hidroxipropilmetilcelulosa 2910 | 10,5 | |
| Dióxido de silicio NF | 5,0 | |
| Estearato magnésico NF/Ph. Eur,/JP. (no bovino) | 2,5 | |
| Agua purificada USP/Ph. Eur. | - - - - - - - - - | |
| Alcohol USP/Alcohol 3A | - - - - - - - - - | |
| Total | \overline{350.0} | |
| Comprimido total | 450,0 | |
| Dureza \hskip1cm 20 \pm 4 SCU (Unidades Strong Cobb) |
Se empleó el procedimiento operatorio del
Ejemplo 1. El comprimido de dos capas del Ejemplo 1 se modificó
incluyendo 5,0 mg de desloratadina en la capa de cesión inmediata
-(una dosis para 24 horas)- con los cambios apropiados en las
cantidades de los otros ingredientes, y usando la capa de cesión
prolongada de pseudoefedrina para dosis de 12 horas, del Ejemplo
1.
Dureza: 20 \pm 4 SCU (Unidades Strong
Cobb)
| \hskip1cm Ingrediente | mg/composición | |
| Desloratadina, micronizada | 5,00 | |
| Almidón de maíz NF/Ph. Eur. | 11,00 | |
| Fosfato cálcico dibásico dihidratado USP/Ph. Eur. | 53,00 | |
| Celulosa microcristalina NF/Ph. Eur./JP. | 27,72 | |
| Talco USP/Ph. Eur. | 3,00 | |
| Color FD and C Azul No 2, Laca de aluminio, 5627 | 0,28 | |
| Agua purificada USP/Ph. Eur. | - - - - - - - - | |
| Total | \overline{100.00} |
y
| \hskip1cm Ingrediente | mg/composición | |
| Sulfato de pseudoefedrina USP | 120,0 | |
| Hidroxipropilmetilcelulosa 2208, 1000,00 cps | ||
| USP/Ph. Eur. | 105,0 | |
| Celulosa microcristalinas NF/Ph. Eur./JP. | 100,0 | |
| Povidona USP/Ph. Eur./JP. | 18,0 | |
| Dióxido de silicio NF | 5,0 | |
| Estearato magnésico NF/Ph. Etr./JP (no bovino) | 2,0 | |
| Agua purificada USP/Ph. Eur. | - - - - - - - - | |
| Alcohol USP/Alcohol 3A | - - - - - - - - | |
| Total | \overline{350.0} | |
| Comprimido total | 450,0 |
Se empleó el procedimiento operatorio del
Ejemplo 1 y el comprimido de dos capas del Ejemplo 4 fue modificado
reemplazando el fosfato cálcico dibásico dihidratado de la capa de
cesión inmediata con 10 mg de edetato disódico y aumentando la
cantidad de celulosa microcristalina en 2,7 mg. Dureza: 20 \pm 4
SCU (unidades Strong Cobb).
| \hskip1cm Ingrediente | mg/composición | |
| Desloratadina, micronizada | 5,00 | |
| Almidón de maíz NF/Ph. Eur. | 36,00 | |
| Celulosa microcristalina NF/Ph. Eur./JP. | 142,70 | |
| Edetato disódico | 10,00 | |
| Talco USP/Ph. Eur. | 6,00 | |
| Color FD and C Azul No. 2, Laca de aluminio, 5627 | 0,30 | |
| Agua purificada USP/Ph. Eur. | - - - - - - - | |
| Total | \overline{200.00} |
y
\vskip1.000000\baselineskip
| \hskip1cm Ingrediente | mg/composición | |
| Sulfato de pseudoefedrina USP | 120,0 | |
| Hidroxipropilmetilcelulosa 2208, 1000,00 cps | ||
| USP/Ph. Eur. | 105,0 | |
| Celulosa microcristalina NF/Ph. Eur.(JP. | 103,5 | |
| Hidroxipropilmetilcelulosa 2910 | 10,5 | |
| Edetato disódico | 3,5 | |
| Dióxido de silicio NF | 5,0 | |
| Estearato magnésico NF/Ph. Eur./JP. (no bovino) | 2,5 | |
| Agua purificada USP/Ph. Eur. | - - - - - - - | |
| Alcohol USP/Alcohol 3A | - - - - - - - | |
| Total | \overline{350.0} | |
| Peso del comprimido Total | 550,0 |
Se modificó el comprimido de dos capas del
Ejemplo 5 añadiendo 2,0 mg de ácido cítrico a la capa de cesión
inmediata y disminuyendo la cantidad de celulosa microcristalina en
2,7 mg, y usando la capa de cesión prolongada de pseudoefedrina del
Ejemplo 1. Dureza: 20 \pm 4 SCU (unidades Strong Cobb).
| \hskip1cm Ingrediente | mg/composición | |
| Desloratadina, micronizada | 5,00 | |
| Almidón de maíz NF/Ph. Eur. | 36,00 | |
| Celulosa microcristalina NF/Ph. Eur./JP. | 140,70 | |
| Edetato disódico | 10,00 | |
| Ácido cítrico | 2,00 | |
| Talco USP/Ph. Eur. | 6,00 | |
| Color FD and C azul No. 2, Laca de aluminio, 5627 | 0,30 | |
| Agua purificada USP/Ph. Eur. | - - - - - - - - | |
| Total | \overline{200.00} |
y
| \hskip1cm Ingrediente | mg/composición | |
| Sulfato de pseudoefedrina USP | 120,0 | |
| Hidroxipropilmetilcelulosa 2208, 1000,00 cps | ||
| USP/Ph. Eur. | 105,0 | |
| Celulosa microcristalina NF/Ph.Eur./JP. | 103,5 | |
| Hidroxipropilmetilcelulosa 2910 | 10,5 | |
| Edetato disódico | 3,5 | |
| Dióxido de silicio NF | 5,0 | |
| Estearato magnésico NF/Ph. Eu./JP (no bovino) | 2,5 | |
| Agua purificada USP/Ph. Eur. | - - - - - - - | |
| Alcohol USP/Alcohol 3A | - - - - - - - | |
| Total | \overline{350.0} | |
| Peso del comprimido Total | 550,0 |
El perfil de disolución in vitro de los
comprimidos de los Ejemplos 1-6 fue medido en una
solución de HCl 0,1N agitada, a 37ºC (1ª hora) y después en una
solución tampón de fosfato agitada que tenía un pH de 7,5, a 37ºC.
El 80% de desloratadina existente en las capas de cesión inmediata
se disolvió dentro de los primeros 30 minutos y la dosis total de
sulfato de pseudoefedrina de las capas de cesión prolongada se
liberó lentamente mediante mecanismos de erosión y disolución a lo
largo de un período de al menos 12 horas (con 30-45%
en 1 hora, 50-60% en 2 horas y \geq 80% en 6
horas).
Serían de esperar resultados similares si se
usara una cantidad eficaz como descongestionante de otra sal de
pseudoefedrina farmacéuticamente aceptable, por ejemplo,
hidrocloruro de pseudoefedrina, en lugar del sulfato de
pseudoefedrina.
Las composiciones de la presente invención son
útiles para el tratamiento de estados alérgicos y/o inflamatorios de
la piel (por ejemplo, urticaria) y de las vías respiratorias
superiores e inferiores, incluyendo los síntomas nasales y no
nasales de la rinitis alérgica estacional, con inclusión de la
congestión nasal, en pacientes necesitados de tal tratamiento. La
dosis precisa y el régimen de administración pueden variarse por el
médico que atiende el caso a la vista de las enseñanzas de esta
memoria, dependiendo de las necesidades del paciente, por ejemplo,
la edad y el sexo del paciente y la gravedad del estado alérgico y/o
inflamatorio que está siendo tratado. La determinación de la dosis
apropiada y del régimen de administración apropiado para un paciente
particular está dentro de la habilidad del médico que atiende el
caso.
Si bien hemos presentado anteriormente en esta
memoria varias realizaciones preferidas de la invención, a título
de ejemplo, es evidente que el alcance de la invención ha de ser
definido por el alcance de las reivindicaciones que se
acompañan.
Claims (21)
1. Una composición de dos capas para
administración oral, de cesión prolongada, que comprende (1) una
primera capa de cesión inmediata que comprende una cantidad eficaz
de desloratadina y o bien: (a) 50% a 60% en peso de una sal básica
de calcio, magnesio o aluminio, insoluble en agua, farmacéuticamente
aceptable, y en la que está evitado el uso de un excipiente ácido, o
(b) 0,1% a 10% en peso de al menos un antioxidante farmacéuticamente
aceptable; y (2) una segunda capa de cesión prolongada que comprende
una cantidad eficaz de pseudoefedrina o una de sus sales, y un
excipiente farmacéuticamente aceptable, y, opcionalmente, 0,1% a 10%
en peso de un antioxidante farmacéuticamente aceptable.
2. Una composición según la reivindicación 1,
que comprende: (1) una primera capa que comprende una cantidad
eficaz de desloratadina y dos antioxidantes farmacéuticamente
aceptables; y (2) una segunda capa que comprende una cantidad eficaz
de pseudoefedrina o una de sus sales, y un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
3. Una composición según la reivindicación 1,
que comprende (1) una primera capa que comprende una cantidad
eficaz de desloratadina y al menos un antioxidante farmacéuticamente
aceptable: y (2) una segunda capa que comprende una cantidad eficaz
de pseudoefedrina o una de sus sales, un excipiente
farmacéuticamente aceptable, y un antioxidante farmacéuticamente
aceptable.
4. Una composición según la reivindicación 1,
que comprende (1) una primera capa que comprende una cantidad
eficaz de desloratadina y una sal básica de calcio, magnesio o
aluminio, insoluble en agua, farmacéuti-
camente aceptable, y (2) una segunda capa que comprende una cantidad eficaz de pseudoefedrina o una de sus
sales.
camente aceptable, y (2) una segunda capa que comprende una cantidad eficaz de pseudoefedrina o una de sus
sales.
5. Una composición de dos capas para
administración oral, de cesión prolongada, que comprende (a) una
primera capa de cesión inmediata que comprende una cantidad eficaz
de desloratadina y al menos un excipiente farmacéuticamente
aceptable, y (b) una segunda capa de cesión prolongada que comprende
una cantidad eficaz de un descongestionante nasal y un excipiente
farmacéuticamente aceptable, en la que la cantidad total de
productos de degradación de la desloratadina es menor del 2% cuando
la composición se almacena a 25ºC y aproximadamente 60% de humedad
relativa durante 18 meses aproximadamente.
6. La composición según la reivindicación 5, en
la que el descongestionante nasal es pseudoefedrina, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptable.
7. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la primera capa es una capa
de cesión inmediata y en la que la segunda capa es una capa de
cesión prolongada que contiene un agente de cesión prolongada
farmacéuticamente aceptable.
8. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que al menos el 80% de la
desloratadina se disuelve en una solución de HCl 0,1N a 37ºC, en 45
minutos aproximadamente.
9. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la cantidad de
N-formildesloratadina es menor de 0,5% después de
almacenar a 25ºC y 60% de humedad relativa durante 18 meses
aproximada-
mente.
mente.
10. La composición según la reivindicación 1 ó
la reivindicación 3, en la que 1% a 8% de un antioxidante
farmacéuticamente aceptable está presente en la primera capa de
cesión inmediata, y 0,1% a 3% de un antioxidante farmacéuticamente
aceptable está presente en la segunda capa de cesión prolongada.
11. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la cantidad de desloratadina
en la primera capa es 2,5 mg aproximadamente.
12. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la cantidad de desloratadina
en la primera capa es 5 mg aproximadamente.
13. La composición según la reivindicación 1 ó
la reivindicación 3, en la que dos antioxidantes farmacéuticamente
aceptables están presentes en la capa de desloratadina.
14. La composición según la reivindicación 1 ó
la reivindicación 4, en la que la primera capa de cesión inmediata
comprende:
\newpage
y en la que la segunda capa de cesión
prolongada comprende:
15. La composición según la reivindicación 1 ó
la reivindicación 3, en la que la primera capa de cesión inmediata
comprende:
y en la que la segunda capa de cesión prolongada
comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
16. Una composición según la reivindicación 4,
que comprende (1) una primera capa que comprende 2,5 ó 5,0 mg de
desloratadina y una sal básica de calcio, magnesio o aluminio,
insoluble en agua, farmacéuticamente aceptable; y (2) una segunda
capa que comprende 120 mg de pseudoefedrina o una de sus sales, y un
excipiente farmacéuticamente aceptable.
17. Una composición según la reivindicación 3,
que comprende (1) una primera capa que comprende 2,5 mg ó 5,0 mg de
desloratadina y al menos un antioxidante farmacéuticamente
aceptable, y (2) una segunda capa que comprende 120 mg de
pseudoefedrina o una de sus sales, un excipiente farmacéuticamente
aceptable y un antioxidante farmacéuticamente aceptable.
18. La composición según la reivindicación 16 ó
la reivindicación 17, en la que la cantidad de desloratadina en la
primera capa es 2,5 mg aproximadamente.
19. La composición según la reivindicación 16 ó
la reivindicación 17, en la que la cantidad de desloratadina en la
primera capa es 5,0 mg aproximadamente.
20. La composición según la reivindicación 1 ó
la reivindicación 4, en la que la primera capa de cesión inmediata
comprende
\vskip1.000000\baselineskip
Capa de cesión inmediata de desloratadina
\vskip1.000000\baselineskip
y en la que la segunda capa de cesión prolongada
comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
Capa de cesión prolongada de sulfato de pseudoefedrina
\vskip1.000000\baselineskip
21. La composición según la reivindicación 1 o
la reivindicación 3, en la que la primera capa de cesión inmediata
comprende:
Capa de cesión inmediata de desloratadina:
y en la que la segunda capa de cesión prolongada
comprende:
Capa de cesión prolongada de sulfato de pseudoefedrina
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