JP2001206846A - 延長放出経口用量組成物 - Google Patents

延長放出経口用量組成物

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JP2001206846A JP2000387675A JP2000387675A JP2001206846A JP 2001206846 A JP2001206846 A JP 2001206846A JP 2000387675 A JP2000387675 A JP 2000387675A JP 2000387675 A JP2000387675 A JP 2000387675A JP 2001206846 A JP2001206846 A JP 2001206846A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 風邪、並びに皮膚又は上気道及び下気道経路
のアレルギー性及び／又は炎症性の状態に関連する徴候
及び症状の処置又は鎮静のために、実質的にデスロラタ
ジンの不純物を含有しない安定な持続型放出デスロラタ
ジン−プソイドエフェドリン製品、並びに有効、かつ安
全な多形の形態の提供。 【解決手段】 圧縮二層固体組成物であって、該組成物
が、（１）抗アレルギー有効量のデスロラタジン及びデ
スロラタジン保護量の薬学的に受容可能な水不溶性の塩
基性のカルシウム、マグネシウム又はアルミニウム塩、
或いはデスロラタジン保護量の少なくとも１種の薬学的
に受容可能な抗酸化剤を含有する第１層；並びに（２）
有効量のプソイドエフェドリン又はその塩、及び薬学的
に受容可能な賦形剤、及び必要に応じてデスロラタジン
保護量の薬学的に受容可能な抗酸化剤を含有する第２層
を含む組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、鼻うっ血除去薬
（ｎａｓａｌ ｄｅｃｏｎｇｅｓｔａｎｔ）を含み、そ
して約２％未満のデスロラタジン分解産物を有する二層
の持続性放出経口投薬組成物（例えば、第１層にプソイ
ドエフェドリン、および第２層に非持続性の抗ヒスタミ
ン薬のデスロラタジン（ｄｅｓｌｏｒａｔａｄｉｎ
ｅ））に関する。本発明の経口投薬組成物は、アレルギ
ー性および／または炎症性の状態に関連する徴候および
症状（例えば、風邪）、ならびに皮膚および気管経路の
アレルギー性および／または炎症性の状態に関連する徴
候および症状（例えば、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、季
節性アレルギー性鼻炎、および鼻うっ血（ｎａｓａｌ
ｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ）、上気道疾患（ｕｐｐｅｒ ｒ
ｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、アレルギー
性鼻炎、および鼻うっ血）を示す患者を処置するために
有用である。
【０００２】
【従来の技術】デスロラタジン（デスカルベスオキシロ
ラタジン（ｄｅｓｃａｒｂｅｔｈｏｘｙｌｏｒａｔａｄ
ｉｎｅ）とも呼ばれる）は、抗アレルギー性剤として有
用な非持続性の抗ヒスタミン薬として、米国特許第４，
６５９，７１６号に開示される。米国特許第５，５９
５，９９７号は、デスロラタジンを使用する、季節性の
アレルギー性鼻炎の症状を処置するための方法および組
成物を開示する。
【０００３】米国特許第４，９９０，５３５号および同
第５，１００，６７５号は、１日に２回服用する持続性
放出コーティング錠剤を開示し、ここで、この錠剤のコ
ーティングは、デスカルベスオキシロラタジンおよび親
水性ポリマーおよびポリエチレングリコールを含み、そ
してこの錠剤のコアは、アセトアミノフェン、プソイド
エフェドリン、またはそれらの塩、膨張可能な親水性ポ
リマー、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む。
【０００４】米国特許第５，３１４，６９７号は、プソ
イドエフェドリンスルフェートを含有するマトリックス
コア、およびロラタジンを含有するコーティングを含
む、持続性放出錠剤を開示する。
【０００５】先行技術のいずれも、１日に２回服用す
る、本発明の非フィルムコーティング経口投薬組成物を
開示しない。
【０００６】１日に２回服用するデスロラタジン−プソ
イドエフェドリン処方物の製品の開発の成功が、所望さ
れるが、（１）約１２時間の延長した期間にわたってプ
ソイドエフェドリン成分の放出速度プロフィールを達成
し、一方デスロラタジンの安全性および有効性を維持す
ること、ならびに（２）デスロラタジンと、プソイドエ
フェドリン層中のデスロタジンと不適合性の賦形剤との
間の相互作用に起因する、不純物の形成を最小にするこ
とを必要とする。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】風邪、ならびに皮膚ま
たは上気道および下気道経路のアレルギー性および／ま
たは炎症性の状態（例えば、季節性のアレルギー性鼻
炎、および鼻うっ血）に関連する徴候および症状の処
置、対応、および／または鎮静のために、１日に２回、
もしくは１日に１回の服用ベースで使用する場合、実質
的にデスロラタジンの不純物を含有しない安定な持続型
放出デスロラタジン−プソイドエフェドリン製品、なら
びに有効で、かつ安全であるさらなる多形の形態を有す
ることが、増加した患者のコンプライアンスにとって、
所望される。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、圧縮二層固体
組成物であって、組成物が、（１）抗アレルギー有効量
のデスロラタジンおよびデスロラタジン保護量の薬学的
に受容可能な水不溶性の塩基性のカルシウム、マグネシ
ウム、またはアルミニウム塩、あるいはデスロラタジン
保護量の少なくとも１種の薬学的に受容可能な抗酸化剤
を含有する第１層；ならびに（２）有効量のプソイドエ
フェドリンまたはその塩、および薬学的に受容可能な賦
形剤、および必要に応じてデスロラタジン保護量の薬学
的に受容可能な抗酸化剤を含有する第２層、を含む、組
成物である。そのことにより上記目的が達成される。
【０００９】本発明は、圧縮二層固体組成物であって、
組成物が、（１）抗アレルギー有効量のデスロラタジン
およびデスロラタジン保護量の少なくとも１種の薬学的
に受容可能な抗酸化剤を含有する第１層；ならびに
（２）有効量のプソイドエフェドリンまたはその塩、薬
学的に受容可能な賦形剤、およびデスロラタジン保護量
の薬学的に受容可能な抗酸化剤を含有する第２層、を含
む、組成物である。
【００１０】本発明は、圧縮二層固体組成物であって、
組成物が、（１）抗アレルギー有効量のデスロラタジン
およびデスロラタジン保護量の薬学的に受容可能な水不
溶性の塩基性のカルシウム、マグネシウム、またはアル
ミニウム塩を含有する第１層；ならびに（２）有効量の
プソイドエフェドリンまたはその塩を含有する第２層、
を含む、組成物である。
【００１１】本発明は、圧縮二層固体組成物であって、
組成物が、（ａ）抗アレルギー有効量のデスロラタジン
および少なくとも１種の薬学的に受容可能な賦形剤を含
有する速効性放出第１層；ならびに（ｂ）有効量の鼻う
っ血除去薬および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する
持続性放出第２層、を含み、ここで、デスロラタジン分
解産物の総量は約２％未満である、組成物である。
【００１２】好適な実施態様においては、上記第１層が
速効性層であり、上記第２層が、薬学的に受容可能な持
続性放出剤を含有する持続性放出層である。
【００１３】好適な実施態様においては、上記鼻うっ血
除去薬が、プソイドエフェドリンまたはその薬学的に受
容可能な塩である。
【００１４】好適な実施態様においては、上記デスロラ
タジンの少なくとも約８０％が、約４５分以内に３７℃
の０．１Ｎ ＨＣｌ溶液に溶解する。
【００１５】好適な実施態様においては、２５℃、６０
％の相対湿度で長期間貯蔵された後、Ｎ−ホルミルデス
ロラタジンの量が約０．５％未満である。
【００１６】好適な実施態様においては、薬学的に受容
可能な抗酸化剤の約０．１％〜約１０％が各層に存在す
る。
【００１７】好適な実施態様においては、上記第１層中
の上記デスロラタジンの抗アレルギー有効量が、約２．
５ｍｇである。
【００１８】好適な実施態様においては、上記第１層中
の上記デスロラタジンの抗アレルギー有効量が、約５．
０ｍｇである。
【００１９】好適な実施態様においては、２種の薬学的
に受容可能な抗酸化剤が上記デスロラタジン層に存在す
る。
【００２０】好適な実施態様においては、速効性放出第
１層が以下の成分： 成分 ｍｇ／組成物 デスロラタジン（微粉状） ２．５ コーンスターチ １１．０ ２塩基性リン酸カルシウム２水和物 ５３．０ 微結晶性セルロース ３０．２２ タルク ３．０ 色素ＦＤ＋Ｃブルー Ｎｏ．２アルミニウムレーキ ０．２８ 合計 １００．００ を含有し、そして、持続性放出層が以下の成分： 成分 ｍｇ／組成物 プソイドエフェドリンスルフェート １２０．０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０５．０ 微結晶性セルロース １００．０ ポビドン １８．０ 二酸化ケイ素 ５．０ ステアリン酸マグネシウム ２．０ 合計 ３５０．０ を含有する。
【００２１】好適な実施態様においては、速効性放出第
１層が以下の成分： 成分 ｍｇ／組成物 デスロラタジン（微粉状） ２．５ コーンスターチ １８．０ 微結晶性セルロース ７０．３５〜７１．３５ エデト酸２ナトリウム ５．０ クエン酸 ０〜１．０ タルク ３．０ 色素ＦＤ＋Ｃブルー Ｎｏ．２アルミニウムレーキ ０．２８ 合計 １００．００ を含有し、そして持続性放出層が以下の成分： 成分 ｍｇ／組成物 プソイドエフェドリンスルフェート １２０．０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ １０５．０ 微結晶性セルロース １０３．５ エデト酸２ナトリウム ３．５ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２９１０ １０．５ 二酸化ケイ素 ５．０ ステアリン酸マグネシウム ２．０ 合計 ３５０．０ を含有する。
【００２２】本発明は、圧縮二層固体組成物であって、
組成物が、（１）２．５または５ｍｇのデスロラタジン
およびデスロラタジン保護量の薬学的に受容可能な水不
溶性の塩基性のカルシウム、マグネシウム、またはアル
ミニウム塩を含有する第１層；ならびに（２）１２０ｍ
ｇのプソイドエフェドリンまたはその塩、および薬学的
に受容可能な賦形剤を含有する第２層、を含む、組成物
である。
【００２３】本発明は、圧縮二層固体組成物であって、
組成物が、（１）２．５ｍｇまたは５．０ｍｇのデスロ
ラタジンおよびデスロラタジン保護量の少なくとも１種
の薬学的に受容可能な抗酸化剤を含有する第１層；なら
びに（２）１２０ｍｇのプソイドエフェドリンまたはそ
の塩、薬学的に受容可能な賦形剤、およびデスロラタジ
ン保護量の薬学的に受容可能な抗酸化剤を含有する第２
層、を含む、組成物である。
【００２４】好適な実施態様においては、上記第１層中
のデスロラタジンの量が約２．５ｍｇである。
【００２５】好適な実施態様においては、上記第１層中
のデスロラタジンの量が約５．０ｍｇである。
【００２６】好適な実施態様においては、上記速効性放
出第１層が以下： デスロラタジン速効性放出層： 成分 ｍｇ／組成物 デスロラタジン（微粉状） ５．０ コーンスターチ ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． １１．０ ２塩基性リン酸カルシウム２水和物 ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． ５３．０ 微結晶性セルロース ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ ２７．７２ タルク ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． ３．０ 色素 ＦＤ＆Ｃ ブルー Ｎｏ．２ アルミニウムレーキ ５６２７ ０．２８ 精製水 ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． −−−− 合計 １００．００ およびプソイドエフェドリンスルフェート持続性放出層： 成分 ｍｇ／組成物 プソイドエフェドリンスルフェート ＵＳＰ １２０．０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２２０８， １０００，００ｃｐｓ ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． １０５．０ 微結晶性セルロース ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ １００．０ ポビドン ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ １８．０ 二酸化ケイ素 ＮＦ ５．０ ステアリン酸マグネシウム ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．ＪＰ（非ウシ） ２．０ 精製水 ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． −−− アルコール ＵＳＰ／３Ａアルコール −−− 合計 ３５０．０ 全錠剤 ４５０．０ を含む。
【００２７】好適な実施態様においては、速効性放出第
１層が以下： デスロラタジン速効性放出層： 成分 ｍｇ／組成物 デスロラタジン（微粉状） ５．０ コーンスターチ ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ ３６．０ 微結晶性セルロース ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ １４０．７〜１４２．７ エデト酸２ナトリウム １０．０ クエン酸 ０〜２．０ タルク ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． ６．０ 色素 ＦＤ＆Ｃ ブルー Ｎｏ．２ アルミニウムレーキ ５６２７ ０．３０ 精製水 ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ −−− 合計 ２００．００ およびプソイドエフェドリンスルフェート持続性放出層 成分 ｍｇ／組成物 プソイドエフェドリンスルフェート ＵＳＰ １２０．０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２２０８， １０００，００ｃｐｓ ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． １０５．０ 微結晶性セルロース ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ １０３．５ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２９１０ １０．５ エデト酸２ナトリウム ３．５ 二酸化ケイ素 ＮＦ ５．０ ステアリン酸マグネシウム ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．ＪＰ（非ウシ） ２．５ 精製水 ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． −− アルコール ＵＳＰ／３Ａアルコール −− 合計 ３５０．０ 全錠剤重量 ５５０．０ を含む。
【００２８】好適な実施態様においては、上記デスロラ
タジン分解産物の総量が薬２％未満である。
【００２９】本発明者らは、デスロラタジンが、先行技
術で開示された賦形剤の存在下で、変色し、かつ分解す
ることを見出した。本発明者らは、これらの問題点は、
実質的に以下の場合に解決されることを発見した：
（ａ）デスロラタジン層で酸性賦形剤の使用を避ける場
合、およびデスロラタジンが、デスロラタジン保護量の
薬学的に受容可能な塩基性塩を含む薬学的に受容可能な
キャリア媒体と組み合わせられる場合、または（ｂ）デ
スロラタジン保護量の薬学的に受容可能な抗酸化剤が、
少なくとも１つの層に存在し、そして好ましくは、上記
抗酸化剤の少なくとも１種が、二層の錠剤の各層に存在
する場合。
【００３０】従って、本発明は、圧縮二層固体組成物を
提供し、この組成物は、以下を含む：（１）抗アレルギ
ー有効量のデスロラタジンおよびデスロラタジン保護量
の薬学的に受容可能な水不溶性の塩基性のカルシウム、
マグネシウム、またはアルミニウム塩、あるいはデスロ
ラタジン保護量の少なくとも１種の薬学的に受容可能な
抗酸化剤を含む速効性放出第１層；ならびに（２）有効
量のプソイドエフェドリンまたはその塩、および薬学的
に受容可能な持続性放出剤、および必要に応じてデスロ
ラタジン保護量の薬学的に受容可能な抗酸化剤を含む、
持続性放出第２層。
【００３１】従って、１つの好ましい実施態様におい
て、本発明は、圧縮二層固体組成物を提供し、この組成
物は、以下を含む：（１）抗アレルギー有効量のデスロ
ラタジンおよびデスロラタジン保護量の薬学的に受容可
能な水不溶性の塩基性カルシウム、マグネシウム、また
はアルミニウム塩を含む一方の層、すなわち速効性放出
第１層；ならびに（２）有効量のプソイドエフェドリン
またはその塩、および薬学的に受容可能な持続性放出剤
を含むもう一方の層、すなわち持続性放出第２層。
【００３２】本発明の薬学的組成物は、約２．０％未満
のデスロラタジン分解性産物（例えば、Ｎ−ホルミルデ
スロラタジン（チャート１を参照のこと））を含み、こ
の場合、このような組成物は、２５℃、約６０％の相対
湿度で延長された期間（例えば、約１８ヶ月）の間保存
される。
【００３３】好ましい実施態様において、本発明は、圧
縮二層固体組成物を提供し、この組成物は、以下の
（ａ）および（ｂ）を含む： （ａ）以下を含む速効性放出第１層： 成分 ｍｇ／組成物 デスロラタジン（微粉状） ２．５ コーンスターチ １１．０ ２塩基性リン酸カルシウム２水和物 ５３．０ 微結晶性セルロース ３０．２２ タルク ３．０ ＦＤ＆Ｃ ブルー色素 Ｎｏ．２ アルミニウムレーキ ５６２７ ０．２８ 合計（第１層中） １００．００ ならびに （ｂ）以下を含む第２の持続性放出第２層： 成分 ｍｇ／組成物 プソイドエフェドリンスルフェート １２０．０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０５．０ 微結晶性セルロース １００．０ ポビドン １８．０ 二酸化ケイ素 ５．０ ステアリン酸マグネシウム ２．０ 合計（第２層中） ３５０．０。
【００３４】上記で列挙した好ましい圧縮二層組成物
は、約２．０％未満のデスロラタジン分解性産物（例え
ば、Ｎ−ホルミルデスロラタジン（チャート１を参照の
こと））を含み、この場合、このような組成物は、２５
℃、約６０％の相対湿度で約１８ヶ月の延長された期間
の間保存される。
【００３５】従って、別の好ましい実施態様において、
本発明はまた、圧縮二層固体組成物を提供し、この組成
物は、以下を含む：（１）抗アレルギー有効量のデスロ
ラタジンおよびデスロラタジン保護量の少なくとも１種
の薬学的に受容可能な抗酸化剤を含む速効性放出第１
層；ならびに（２）有効量のプソイドエフェドリンまた
はその塩、薬学的に受容可能な持続性放出剤、およびデ
スロラタジン保護量の薬学的に受容可能な抗酸化剤を含
む、持続性放出第２層。上記で列挙した好ましい圧縮二
層組成物は、約２．０％未満のデスロラタジン分解性産
物（例えば、Ｎ−ホルミルデスロラタジン（チャート１
を参照のこと））を含み、このような場合、この組成物
は、２５℃、約６０％の相対湿度で約１８ヶ月の延長さ
れた期間の間保存される。
【００３６】本発明は、圧縮二層固体組成物を提供し、
この組成物は、以下を含む：（ａ）抗アレルギー有効量
のデスロラタジンおよび少なくとも１種の薬学的に受容
可能な賦形剤を含む速効性放出第１層；ならびに（ｂ）
有効量の鼻うっ血除去薬および薬学的に受容可能な持続
性放出剤を含む、持続性放出第２層。好ましい実施態様
において、この圧縮二層固体組成物は、約１８ヶ月間、
保存した後、約２．０％未満のデスロラタジン分解性産
物（例えば、Ｎ−ホルミルデスロラタジン）を含み、こ
こで、少なくとも約８０％のデスロラタジンは、約４５
分で、３７℃の０．１ＮのＨＣｌに溶解する。
【００３７】別の好ましい実施態様において、本発明は
また、圧縮二層固体組成物を提供し、この組成物は、以
下を含む：（１）５ｍｇのデスロラタジンおよびデスロ
ラタジン保護量の薬学的に受容可能な水不溶性の塩基性
のカルシウム、マグネシウム、またはアルミニウム塩を
含む、速効性放出第１層；ならびに（２）１２０ｍｇの
プソイドエフェドリンスルフェート、および薬学的に受
容可能な持続性放出剤を含む、持続性放出第２層。この
好ましい組成物は、２４時間用量のデスロラタジン、お
よび１２時間用量のプソイドエフェドリンスルフェート
を提供する。
【００３８】従って、本発明はまた、上気道および下気
道経路、ならびに皮膚のアレルギー性および炎症性の状
態を処置および／または予防する方法を提供し、この方
法は、このような処置を必要とする患者に、本発明の有
効量の圧縮二層固体組成物を投与する工程を含む。
【００３９】
【発明の実施の形態】本発明の組成物の開発の過程の
間、デスロラタジン（ｄｅｓｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）
は、プソイドエフェドリンスルフェートを含むマトリッ
クス核の一部として、米国特許第５，３１４，６９７号
に記載されるような種々の賦形剤と組み合わせて貯蔵さ
れる場合、不安定であり、そして脱色することが見出さ
れた。デスロラタジンの脱色および不安定性を引き起こ
す賦形剤には、水中で７より低いｐＨを有する酸性賦形
剤、例えば、有機酸、例えば、ステアリン酸、ポビド
ン、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、な
らびにヒドロキシカルボン酸、アスコルビン酸、および
カルボニル含有物質、例えば、ラクトース、ならびにエ
チルセルロースおよびヒドロキシルプロピルメチルセル
ロースが挙げられる。ポビドンのようなバインダー、お
よびヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなポリ
マーは、プソイドエフェドリンスルフェートの、内部ポ
リマーマトリックス核からの持続性放出のためのポリマ
ーマトリックスとして、有用である。
【００４０】本発明者らはまた、触媒される金属イオン
がデスロラタジン分解生成物の形成に関与することを発
見した。
【００４１】本発明者らは、デスロラタジン分解生成物
の形成を阻害し、そして／または防止するための２種の
溶液を発見した。１つの好ましい実施態様において、デ
スロラタジン保護量の薬学的に受容可能な抗酸化剤は、
二層うちの少なくとも１つに存在すべきであり、好まし
くは上記抗酸化剤の１つは、各層に存在するべきであ
る。
【００４２】第２の好ましい実施態様において、本発明
者らはまた、デスロラタジン保護量の薬学的に受容可能
な非水溶性塩基性カルシウム、マグネシウムまたはアル
ミニウム塩を速効性放出デスロラタジン層に組み込むこ
とによって、デスロラタジンと不適合性の賦形剤および
鼻うっ血除去薬を含有する持続性放出第２層と密接に接
触して、速効性放出第１層中にデスロラタジンを含有す
る、二層錠剤を調製することが可能であることを発見し
た。
【００４３】二層錠剤を形成する二層に関して本明細書
中で使用されるような用語「密接に接触して」は、二層
間にフィルムインターフェースを有しないことを意味す
る。
【００４４】デスロラタジン（チャート中の式Ｉ）に関
して本明細書中で使用されるような用語「薬学的に受容
可能な抗酸化剤」は、薬学的に受容可能なキレート剤を
意味し、これは、分解生成物の形成からデスロラタジン
を保護し、これは以下のチャートに列挙される式ＩＩ−
Ｖを含むがこれらに限定されない：例えば、Ｎ−ホルミ
ル−デスロラタジンまたはＮ−ホルミルＤＬ（チャート
中の式ＩＩ）、ＤＬのＮ−ヒドロキシルアミン（チャー
ト中の式Ｖ）、ＤＬのＮ−オキシド（チャート中の式Ｉ
Ｖ）、およびＤＬの３’−ヒドロキシルＮ−オキシド
（チャート中の式ＩＩＩ）。チャート中に列挙される構
造は、標準生理化学技術（例えば、ＬＣ−ＭＳおよびＬ
Ｃ−ＮＭＲ）によって決定された。
【００４５】ＤＬのための典型的に適切な薬学的に受容
可能な抗酸化剤は、ＫＩＲＴＨ−ＯＴＨＭＥＲ，ＥＮＣ
ＹＣＬＯＰＥＤＩＡ ＯＦ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＴＥＣ
ＨＮＯＬＯＧＹの第５巻、第４版、１９９３年、Ｊｏｈ
ｎ Ｗｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓＩｎｃ．、ＮＹの「Ｃｈｅｌ
ａｔｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ」、７６４〜７９４頁に開示
されるものような薬学的に受容可能なキレート剤であ
り、そして好ましくは、以下が挙げられるが、これらに
限定されない：酒石酸、クエン酸およびグルコン酸のよ
うなヒドロキシカルボン酸、ならびにそれらの薬学的に
受容可能な塩、エデト酸（エチレンジアミンテトラ酢
酸）のようなアミノカルボン酸、ならびにそれらの薬学
的に受容可能な塩、例えば、エデト酸カルシウム二ナト
リウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム
およびエデト酸四ナトリウム。エデト酸二ナトリウムお
よびクエン酸は、好ましい薬学的に受容可能な抗酸化剤
である。ヒドロキシカルボン酸、アスコルビン酸の使用
は、避けられるべきである。
【００４６】ＤＬ速効性放出層中のデスロラタジン保護
量の薬学的に受容可能な抗酸化剤は、約０．１重量％〜
約１０重量％、好ましくは約１重量％〜８重量％または
約１重量％〜約６重量％、より好ましくは約４重量％〜
約８重量％、または約４重量％〜約６重量％、あるいは
最も好ましくは約５重量％〜約６重量％の範囲内であ
る。ＰＥＳ持続性放出層中のデスロラタジン保護量の薬
学的に受容可能な抗酸化剤は、０重量％〜約１０重量
％、好ましくは約０．１重量％〜約１０重量％、または
約０．１重量％〜約３重量％、より好ましくは約１重量
％〜約２重量％の範囲内であり、最もより好ましくは約
１．０重量％である。本発明の好ましい実施態様におい
て、約１．０重量％の薬学的に受容可能な抗酸化剤（例
えば、エデト酸二ナトリウム）は、ＰＥＳ持続性放出層
中に存在する。別の好ましい実施態様において、約６重
量％の、２種の薬学的に受容可能な抗酸化剤（例えば、
エデト酸二ナトリウムおよびクエン酸）の混合物は、Ｄ
Ｌ速効性放出層中に、約５：１〜約１：５、好ましくは
約５：１の比で存在し、そして約１重量％の薬学的に受
容可能な抗酸化剤（例えば、エデト酸二ナトリウム）
は、持続性放出層中に存在する。別の好ましい実施態様
において、約５重量％の１種の薬学的に受容可能な抗酸
化剤（例えば、エデト酸二ナトリウム）は、ＤＬ速効性
放出層中に存在する。
【００４７】他の好ましい実施態様において、約５．０
ｍｇ（２４時間供給）のＤＬは、ＤＬ速効性放出層中に
存在し、そして１２０ｍｇ（１２時間供給）の鼻うっ血
除去薬であるプソイドエフェドリンスルフェートは、持
続性放出層中に存在する（実施例４、５および６を参照
のこと）。１つの好ましい実施態様において、二塩基性
ホスフェート塩（好ましくは、二塩基性のリン酸カルシ
ウム二水和物）は、ＤＬ速効性放出層中に存在し、そし
て薬学的に受容可能な抗酸化剤は、いずれの層中にも存
在しない（実施例４を参照のこと）。別の好ましい実施
態様において、５．０ｍｇ（２４時間供給）のＤＬおよ
び約０．１〜約１０％の少なくとも１つの抗酸化剤は、
ＤＬ速効性放出層中に存在する。好ましくは、約４％〜
約６％の、２つの抗酸化剤（例えば、エデト酸二ナトリ
ウムおよびクエン酸）の混合物が、５：１〜１：１の比
で、好ましくは５：１の比で、そして約０．１％〜約１
０％、好ましくは約０．１％〜約５％、より好ましくは
約０．１％〜約３％、最もより好ましくは約１．０％の
抗酸化剤（例えば、エデト酸二ナトリウム）が、ＰＥＳ
持続性放出層中に存在する（実施例５および６を参照の
こと）。
【００４８】デスロラタジンは、第２層からの受容可能
な速効性放出プロフィールを有し（約４５分未満で０．
１Ｎ ＨＣｌ中、８０％放出）、そして２５℃および約
６０％相対湿度（「ＲＨ」）で少なくとも１８ヶ月の保
存の後でさえ、約２％未満のデスロラタジン分解生成物
を含むことが見出された。
【００４９】成句「皮膚および気道のアレルギーおよび
炎症状態」は、皮膚上ならびに鼻から肺への上部および
下部気道中に見出されるアレルギーおよび炎症状態およ
び症状を意味する。皮膚ならびに上部および下部気道の
典型的なアレルギーならびに炎症状態は、季節性および
四季を通じてのアレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻
炎、喘息（アレルギー性および非アレルギー性の喘息を
含む）、副鼻腔炎、風邪（ＮＳＡＩＤ（例えば、アスピ
リンイブプロフェンまたはＡＰＡＰ）ならびに／あるい
はうっ血除去薬（例えば、プソイドエフェドリン）と組
み合わせて）、皮膚炎（特にアレルギー性およびアトピ
ー性皮膚炎）、ならびに蕁麻疹および皮膚描記症ならび
に網膜症、ならびに小管（ｓｍａｌｌ ｖｅｒｓｓｅ
ｌ）疾患（真性糖尿病に関連する）を含む。
【００５０】皮膚ならびに上部および下部気道のアレル
ギーならびに炎症状態を処置または防止するために効果
的なデスロラタジンの量は、アレルギーならびに炎症状
態の患者の年齢、性別、体重および重症度によって変わ
る。典型的に、このようなアレルギーならびに炎症状態
を処置または防止するために効果的なデスロラタジンの
量は、約２．５ｍｇ／日〜約６０ｍｇ／日、好ましくは
約２．５ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日、または約４．０ｍ
ｇ／日〜約１５ｍｇ／日、または約５．０ｍｇ／日〜約
１０ｍｇ／日、より好ましくは約５．０ｍｇ／日〜約１
０．０ｍｇ／日の範囲内であり、最も好ましくは１回用
量で約５．０ｍｇ／日または２．５ｍｇ／用量の２回分
割用量である。
【００５１】デスロラタジンは、強力な選択的末梢Ｈ１
−レセプターアンタゴニスト活性を有する非鎮静長期作
用ヒスタミンアンタゴニストである。経口投与後、ロラ
タジンは、薬理学的に活性な代謝物であるデスカーボエ
トキシロラタジンまたはデスロラタジンに速効性で代謝
される。インビトロおよびインビボ動物薬理学的研究
は、デスロラタジンおよびロラタジンの種々の薬力学的
な効果を評価するために行われてきた。マウスの抗ヒス
タミン活性の評価（ＥＤ50値の比較）において、デスロ
ラタジンは、行動、神経性または自律神経性機能の変化
を生じることが比較的なかった。脳Ｈ１−レセプターを
占めるためのデスロラタジンまたはロラタジンに対する
ポテンシャルは、腹腔内投与後のモルモットにおいて評
価され、そしてその結果は、デスロラタジンまたはロラ
タジンに対する中枢神経ヒスタミンレセプターへの乏し
いアクセスを示唆する。
【００５２】抗ヒスタミン活性に加えて、デスロラタジ
ンは、多数のインビトロおよびインビボ試験から抗アレ
ルギー性および抗炎症性活性を示している。これらのイ
ンビトロ試験（主に、ヒト起源の細胞において実施され
た）は、デスロラタジンがアレルギー性炎症のカスケー
ドで多くの事象を阻害し得ることを示している。デスロ
ラタジンに関するこれらの抗炎症性効果は、デスロラタ
ジンのＨ１−アンタゴニスト効果から独立しており、そ
して以下を含む： ・マスト細胞に由来する炎症メディエータヒスタミン、
トラプターゼ（ｔｒｕｐｔａｓｅ）、ロイコトリエンお
よびプロスタグランジンＤ２の放出； ・ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＩＬ−１３を含
む炎症性サイトカインの放出； ・ＲＡＮＴＥＳのような炎症性ケモキネシスの放出（活
性化の際に調節され、正常Ｔ細胞が発現し、そしておそ
らく分泌した） ・多形核好中球のスーパーオキシドアニオン生成； ・内皮細胞中の細胞内接着分子（ＩＣＡＭ−１）および
Ｐ−セレクチンのような細胞接着分子の発現；ならびに ・好酸球移動および接着 インビボ研究はまた、アレルギー性気管支痙攣および咳
におけるデスロラタジンの阻害効果がまた期待され得る
ことを示唆する。
【００５３】デスロラタジンの臨床的有効性および安全
性は、４つの二重盲検の無作為の臨床トライアルで３，
２００を超える季節性アレルギー性鼻炎の患者において
実証された。これらの化学研究の結果は、季節性鼻炎を
有する成人および青年期の患者の処置におけるデスロラ
タジンの有効性を示した。
【００５４】本発明において有用である鼻うっ血除去薬
は、フェニルプロパノールアミン、フェニレフリンおよ
びプソイドエフェドリンを含む。プソイドエフェドリン
ならびに薬学的に受容可能な酸付加塩（例えば、ＨＣｌ
またはＨ2ＳＯ4の塩）は、鼻うっ血の処置のために効果
的な安全な治療剤として当業者に認識される交感神経模
倣薬であり、そして通常、経口的に、そしてアレルギー
性鼻炎を伴う鼻うっ血の処置のための抗ヒスタミンと同
時に投与される。本発明における鼻うっ血除去薬として
のプソイドエフェドリンの使用は好ましい；長期放出層
における約１２０ｍｇのプソイドエフェドリンスルフェ
ートの使用は、より好ましい。
【００５５】本発明の圧縮二層経口投薬組成物の開発の
過程において、長期放出層のためのポリマーの選択は、
プソイドエフェドリンスルフェートのための少なくとも
１２時間の所望の長期放出期間を達成するために重要で
あることが発見された。例えば、マトリックス核中のポ
リマーとしてのヒドロキシプロピルメチルセルロース
４，０００ｃｐｓまたは１５，０００ｃｐｓの使用は、
プソイドエフェドリンスルフェートの用量に関して少な
くとも１６時間のこのより好ましい長期放出期間を提供
しなかった。本発明者らは、３つの特定のポリマーの比
重比率のマトリックス核への包含のための選択によって
のみ、所望のプソイドエフェドリン放出プロフィールが
達成されることを発見した。（１）約１重量部、好まし
くは１．０５重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース２２０８ ＵＳＰ、１００，０００ｃｐｓと、
（２）約１重量部、好ましくは１．０重量部の微結晶性
セルロース（ｃｙｅｌｌｕｌｏｓｅ）と、（３）約０．
１５〜０．２０重量部、好ましくは０．１７〜０．１８
重量部のポビドン（ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スの１．０５重量部当たり）とともに、第２バインダー
として、組み合わせることによることのみが、長期放出
層からのプソイドエフェドリンスルフェートのための少
なくとも１２時間のより好ましい長期放出プロフィール
であった。長期放出層はまた、特定量の二酸化ケイ素を
グライダント（ｇｌｉｄａｎｔ）として、そしてステア
リン酸マグネシウムを潤滑剤として含む。錠剤の硬さ、
２０±４ Ｓｔｒｏｎｇ−Ｃｏｂｂ Ｕｎｉｔｓ（ＳＣ
Ｕ）は、高レベルの潤滑剤（６ｍｇ／錠剤）によって大
きく影響はされないが、第２バインダーとしての１重量
部のポビドンに対して、潤滑剤のレベルを１／９重量部
の潤滑剤で維持することが好ましい。
【００５６】本明細書中で使用されるような用語「潤滑
剤」は、投薬形態（例えば、錠剤）が圧縮された後、そ
れがモールドまたはダイから放出するのを可能にするよ
うに、投薬形態に添加される物質をいう。
【００５７】適切な潤滑剤には、タルク、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン
酸、水素化植物油などが挙げられる。好ましくは、ステ
アリン酸マグネシウムまたはタルクが使用される。
【００５８】本明細書中で使用されるような用語「グラ
イダント」は、抗ケーキング剤（ａｎｔｉ−ｃａｋｉｎ
ｇ ａｇｅｎｔ）のような物質（これは、粉末混合物の
流動特性を改善する）をいう。
【００５９】適切なグライダントには、二酸化ケイ素お
よびタルクが挙げられる。好ましくは、二酸化ケイ素が
使用される。
【００６０】本明細書中で使用されるような用語「バイ
ンダー」は、任意の物質を意味し、これはこのような組
成物を一緒に保持し、そしてそこから医薬を放出するの
を助けるように、薬学的組成物に添加される。
【００６１】適切なバインダーは、ＮＦ ＸＶＩＩＩ、
２２０６頁（１９９５）に見出されるバインダーから選
択され、そしてこれらにはポビドン、デンプン、セルロ
ース、アルギネート、およびゴム、ならびに低分子量の
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、特にヒドロキシ
プロピル（ｈｙｄｒｏｙｐｒｏｐｙｌ）メチルセルロー
ス２９１０が挙げられる。
【００６２】本明細書中で使用されるような用語「薬学
的に受容可能な非水溶性塩基性カルシウム、マグネシウ
ムおよびアルミニウム塩」は、薬学的に受容可能なカル
シウム、マグネシウムおよびアルミニウムのカルボネー
ト、ホスフェート、シリケート、ならびにスルフェー
ト、またはそれらの混合物を意味する。典型的に適切な
薬学的に受容可能な塩基性塩には、硫酸カルシウム無水
物、硫酸カルシウムの水和物（例えば、硫酸カルシウム
二水和物）、硫酸マグネシウム無水物、硫酸マグネシウ
ムの水和物、二塩基性リン酸カルシウム、二塩基性ケイ
酸カルシウム、三ケイ酸マグネシウム、リン酸マグネシ
ウム、ケイ酸アルミニウム、およびリン酸マグネシウ
ム、リン酸アルミニウムの水和物が挙げられ；そしてリ
ン酸カルシウムがより好ましい。二塩基性リン酸カルシ
ウム二水和物の使用が最も好ましい。
【００６３】薬学的に受容可能な非水溶性塩基性カルシ
ウム、マグネシウムまたはアルミニウム塩のデスロラタ
ジン−保護量は、ＤＬ速効性放出層の約５０〜６０％の
範囲内であり、そしてＤＬに対する薬学的に受容可能な
非水溶性塩基性カルシウム、マグネシウムまたはアルミ
ニウム塩のｗ／ｗ比は、約８：１〜約４０：１の範囲内
であり、より好ましくは、約１０：１〜約２０：１の範
囲内であり、そして最も好ましくは、約１０：１〜約１
１：１の範囲内である。
【００６４】デスロラタジン保護量の薬学的に受容可能
な抗酸化剤が存在する、本発明の好ましい実施態様にお
いて、非水溶性塩基性カルシウム塩は、デスロラタジン
を含有する速効性放出層中には存在せず；この場所にお
いて、少なくとも１つの、好ましくは２つの、薬学的に
受容可能な抗酸化剤が存在し（例えば、エデト酸ナトリ
ウムおよびクエン酸）、そして微結晶性セルロースの量
は増加される。さらに、薬学的に受容可能な抗酸化剤が
非水溶性塩基性カルシウム、マグネシウムまたはアルミ
ニウム塩の代わりに使用される場合、持続性放出層中の
ポビドンは、別のバインダー、好ましくは低分子量のヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）好
ましくは、ＨＰＭＣ ２９１０によって置き換えられ
る。
【００６５】本発明の経口投薬組成物はまた、錠剤が６
０％の相対湿度の周囲環境で２℃と３０℃との間で標準
パッケージ中に保存される限り、１８ヶ月までの貯蔵寿
命を提供する。
【００６６】二層錠剤の調製において、持続性放出層が
まず圧縮される。速効性放出第２層は、上部に加えら
れ、そして二層錠剤を形成するのに十分な圧縮力は、８
〜１２キロニュートンの範囲内で、好ましくは約９キロ
ニュートン（ｋＮ）で付与される。
【００６７】乾燥された持続性放出の顆粒化物は、ミル
され、そして要求量の二酸化ケイ素およびステアリン酸
マグネシウムとともにブレンドされる。好ましい実施態
様において、キレート剤としてＥＤＴＡを含む薬学的に
受容可能なブルー色素は、速効性放出デスロラタジン層
中に組み込まれる。薬学的に受容可能なブルー色素（例
えば、ＦＤ ＆ Ｃブルー色素Ｎｏ．２アルミニウムレ
ーキ５６２７）の使用が好ましい。
【００６８】
【実施例】（実施例１）この実施例は、本発明の好まし
い経口用量組成物の調製を例示する。成分およびその特
定の量を以下に列挙する。
【００６９】（Ａ．速効性放出層の製造法） １．攪拌機を備える適切な容器中で、精製水へコーンス
ターチのペースト部分を分散することによってスターチ
ペーストを調製する。
【００７０】２．混合の間、この内容物を約９５℃に加
熱して、そしてこの温度を約３０分間維持する。
【００７１】３．工程２が完了した後、さらなる精製水
を添加し、そしてこのスターチペーストを約５０℃まで
冷却する。
【００７２】４．混合の間、このスターチペーストへデ
スロラタジン（ｄｅｓｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）を添加す
る。顆粒化工程の間、混合を続ける。
【００７３】５．キレート剤としてＥＤＴＡを含有する
ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．２アルミニウムレーキ（例えば、
Ｓｐｅｃｔｒａ Ｓｐｒａｙ Ｍｅｄ Ｂｌｕｅ）を、
要求量の二塩基性リン酸カルシウムと共に、適切なシー
ブまたはミルへ通過させる。
【００７４】６．適切な流動床プロセッシングボール
へ、残存する二塩基性リン酸カルシウム二水和物、工程
５由来のミルした材料、一部のコーンスターチ、および
一部の微結晶性セルロースを充填する。このプロセッシ
ングボールを流動床プロセッサー中へ配置する。
【００７５】７．生成物の温度が約２９℃に達するま
で、この粉末ベッドを流動させる。
【００７６】８．工程４のスターチペーストを、適切な
噴霧速度および約２２℃のベッド温度で、流動床へポン
ピングすることによって、上記の粉末の顆粒化を始め
る。
【００７７】９．顆粒化物を、２％以下の乾燥による最
終減少（ＬＯＤ）を達成するまで、約６０℃の入口空気
温度で乾燥し続ける。
【００７８】１０．上記の乾燥した顆粒化物を、適切な
シーブまたはミルへ通過させる。
【００７９】１１．上記の顆粒化物を適切なブレンダー
ヘ充填し、そして要求量の残存する一部の微結晶性セル
ロース、コーンスターチ、およびタルクを添加する。５
分間ブレンドする。
【００８０】（Ｂ．持続性放出混合物の製造） １．精製水およびアルコールを、攪拌機を備える適切な
容器へ充填する。
【００８１】２．ポビドンを水／アルコール混合液へ溶
解させる。最小限の１０分間混合を続ける。
【００８２】３．ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、プソイドエフェドリンスルフェートおよび微結晶性
セルロースを、適切な造粒機中で、混合する。
【００８３】４．上記の混合物をポビドン溶液を用いて
顆粒化し、適切な顆粒化一貫性を達成するために必要で
ある場合は、さらなる水／アルコール混合液を使用す
る。
【００８４】５．上記の湿潤顆粒化物を、乾燥による減
少（ＬＯＤ）が１％と３％との間になるまで、適切な乾
燥機中にて約５０℃で乾燥する。
【００８５】６．上記の乾燥した顆粒化物を、適切なシ
ーブまたはミルに通過させる。
【００８６】７．上記のミルした顆粒化物を、適切なブ
レンダーへ充填する。
【００８７】８．上記の二酸化ケイ素を、Ｎｏ．３０メ
ッシュスクリーンを介してブレンダーへ通過させる。
【００８８】９．上記のふるいにかけた二酸化ケイ素の
要求量を、上記の顆粒化物と共に、約１０分間、適切な
ブレンダー中でブレンドする。
【００８９】１０．上記のステアリン酸マグネシウム
を、Ｎｏ．３０メッシュスクリーンへ通過させる。
【００９０】１１．上記のふるいにかけたステアリン酸
マグネシウムの要求量を、工程９の混合物と、５分間混
合する。
【００９１】（Ｃ．組成物）上記の２つのブレンド物
を、適切な２重層錠剤プレス（９ｋニュートンの圧縮力
を使用する）を使用して、二層錠剤としての仕様へ圧縮
する。上記の持続性放出層をまず圧縮する。
【００９２】 ・錠剤重量：４５０ｍｇ±５％ 持続性放出層：３５０ｍｇ±５％ 速効性放出層：１００ｍｇ±５％ ・硬度：２０±４ＳＣＵ（Ｓｔｒｏｎｇ Ｃｏｂｂ単
位） 以下の二層錠剤を、上記の手順を使用して調製した。
【００９３】 （デスロラタジン速効性放出層：） 成分 ｍｇ／組成物 デスロラタジン（微粉状） ２．５ コーンスターチ ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． １１．０ 二塩基性リン酸カルシウム二水和物 ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． ５３．０ 微結晶性セルロース ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ ３０．２２ タルク ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． ３．０ 色素ＦＤ＆Ｃブルー Ｎｏ．２アルミニウムレーキ ５６２７ ０．２８ 精製水 ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． −−−− 合計 １００．００ および （プソイドエフェドリンスルフェート持続性放出層：） 成分 ｍｇ／組成物 プソイドエフェドリンスルフェート ＵＳＰ １２０．０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． １０５．０ 微結晶性セルロース ２２０８， １００，０００ｃｐｓ ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ １００．０ ポビドン ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ １８．０ 二酸化ケイ素 ＮＦ ５．０ ステアリン酸マグネシウム ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．ＪＰ （非ウシ） ２．０ 精製水 ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． −−−− アルコール ＵＳＰ／３Ａアルコール −−−− 合計 ３５０．０ 錠剤合計 ４５０．０ 硬度：２０±４ＳＣＵ（Ｓｔｒｏｎｇ Ｃｏｂｂ単位）。
【００９４】（実施例２）実施例１の手順を使用した；
二塩基性カルシウム塩の代わりに、エデト酸二ナトリウ
ムを使用し、そしてＤＬ層中の微結晶性セルロースの量
を増加せさた。エデト酸二ナトリウムを持続性放出層に
使用して、そしてヒドロキシプロピルメチルセルロース
２９１０をポビドンの代わりに使用した。
【００９５】 （デスロラタジン速効性放出層：） 成分 ｍｇ／組成物 デスロラタジン（微粉状） ２．５ コーンスターチ ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． ８．０ 微結晶性セルロース ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ ７１．３５ エデト酸二ナトリウム ５．０ タルク ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． ３．０ 色素ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．２アルミニウムレーキ５６２７ ０．１５ 精製水 ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． −−−− 合計 １００．００ および （プソイドエフェドリンスルフェート持続性放出層：） 成分 ｍｇ／組成物 プソイドエフェドリンスルフェート ＵＳＰ １２０．０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２２０８， ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． １０５．０ 微結晶性セルロース ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．ＪＰ １０３．５ エデト酸二ナトリウム ３．５ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２９１０ ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ １０．５ 二酸化ケイ素 ＮＦ ５．０ ステアリン酸マグネシウム ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．ＪＰ （非ウシ） ２．５ 精製水 ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． −−−− アルコール ＵＳＰ／３Ａアルコール −−−− 合計 ３５０．０ 錠剤合計 ４５０．０ 硬度:２０±４ＳＣＵ（Ｓｔｒｏｎｇ Ｃｏｂｂ単位）。
【００９６】（実施例３）実施例２の手順を使用した
が、１ｍｇのクエン酸をＤＬ層へ添加し、そして微結晶
性セルロースの量を１ｍｇだけ減少させた。
【００９７】 （デスロラタジン速効性放出層：） 成分 ｍｇ／組成物 デスロラタジン（微粉状） ２．５ コーンスターチ ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． １８．０ エデト酸二ナトリウム ５．０ クエン酸 １．０ 微結晶性セルロース ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ ７０．３５ タルク ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． ３．０ 色素ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．２アルミニウムレーキ５６２７ ０．１５ 精製水 ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． −−−− 合計 １００．００ および （プソイドエフェドリンスルフェート持続性放出層：） 成分 ｍｇ／組成物 プソイドエフェドリンスルフェート ＵＳＰ １２０．０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２２０８， １００，０００ｃｐｓ ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． １０５．０ 微結晶性セルロース ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ １０３．５ エデト酸二ナトリウム ３．５ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２９１０ １０．５ 二酸化ケイ素 ＮＦ ５．０ ステアリン酸マグネシウム ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．ＪＰ （非ウシ） ２．５ 精製水 ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． −−−− アルコール ＵＳＰ／３Ａアルコール −−−− 合計 ３５０．０ 錠剤合計 ４５０．０ 硬度:２０±４ＳＣＵ（Ｓｔｒｏｎｇ Ｃｏｂｂ単位）。
【００９８】（実施例４）実施例１の手順を使用した。
実施例１の二層錠剤を、５．０ｍｇのデスロラタジン
を、速効性放出層（２４時間用量）へ、他の成分量を適
切に変化させて含ませ、そして実施例１の１２時間用量
のプソイドエフェドリン持続性放出層を使用することに
よって、改変した。 硬度：２０±４ＳＣＵ（Ｓｔｒｏｎｇ Ｃｏｂｂ単
位）。
【００９９】 （デスロラタジン速効性放出層：） 成分 ｍｇ／組成物 デスロラタジン（微粉状） ５．０ コーンスターチ ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． １１．０ 二塩基性リン酸カルシウム二水和物 ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． ５３．０ 微結晶性セルロース ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ ２７．７２ タルク ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． ３．０ 色素ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．２アルミニウムレーキ５６２７ ０．２８ 精製水 ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． −−−− 合計 １００．００ および （プソイドエフェドリンスルフェート持続性放出層：） 成分 ｍｇ／組成物 プソイドエフェドリンスルフェート ＵＳＰ １２０．０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２２０８， １００，０００ｃｐｓ ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． １０５．０ 微結晶性セルロース ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ １００．０ ポビドン ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ １８．０ 二酸化ケイ素 ＮＦ ５．０ ステアリン酸マグネシウム ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．ＪＰ （非ウシ） ２．０ 精製水 ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． −−−− アルコール ＵＳＰ／３Ａアルコール −−−− 合計 ３５０．０ 錠剤合計 ４５０．０。
【０１００】（実施例５）実施例１の手順を使用し、そ
して実施例４の二層錠剤を、速効性放出層中の二塩基性
リン酸カルシウム二水和物を１０ｍｇのエデト酸二ナト
リウムで置き換えること、および微結晶性セルロースの
量を２．７ｍｇだげ増加させることによって、改変し
た。硬度：２０±４ＳＣＵ（Ｓｔｒｏｎｇ Ｃｏｂｂ単
位）。
【０１０１】 （デスロラタジン速効性放出層：） 成分 ｍｇ／組成物 デスロラタジン（微粉状） ５．０ コーンスターチ ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． ３６．０ 微結晶性セルロース ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ １４２．７ エデト酸二ナトリウム １０．０ タルク ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． ６．０ 色素ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．２アルミニウムレーキ５６２７ ０．３０ 精製水 ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． −−−− 合計 ２００．００ および （プソイドエフェドリンスルフェート持続性放出層：） 成分 ｍｇ／組成物 プソイドエフェドリンスルフェート ＵＳＰ １２０．０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２２０８， １００，０００ｃｐｓ ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． １０５．０ 微結晶性セルロース ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ １０３．５ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２９１０ １０．５ エデト酸二ナトリウム ３．５ 二酸化ケイ素 ＮＦ ５．０ ステアリン酸マグネシウム ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．ＪＰ （非ウシ） ２．５ 精製水 ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． −−−− アルコール ＵＳＰ／３Ａアルコール −−−− 合計 ３５０．０ 錠剤合計重量 ５５０．０。
【０１０２】（実施例６）実施例５の二層錠剤を、速効
性放出層へ２．０ｍｇのクエン酸を添加すること、およ
び微結晶性セルロースの量を２．７ｍｇだけ減少させる
こと、ならびに実施例１のプソイドエフェドリン持続性
放出層を使用することによって、改変した。 硬度：２０±４ＳＣＵ（Ｓｔｒｏｎｇ Ｃｏｂｂ単
位）。
【０１０３】 （デスロラタジン速効性放出層：） 成分 ｍｇ／組成物 デスロラタジン（微粉状） ５．０ コーンスターチ ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． ３６．０ 微結晶性セルロース ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ １４０．７ エデト酸二ナトリウム １０．０ クエン酸 ２．０ タルク ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． ６．０ 色素ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．２アルミニウムレーキ５６２７ ０．３０ 精製水 ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． −−−− 合計 ２００．００ および （プソイドエフェドリンスルフェート持続性放出層：） 成分 ｍｇ／組成物 プソイドエフェドリンスルフェート ＵＳＰ １２０．０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２２０８， １００，０００ｃｐｓ ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． １０５．０ 微結晶性セルロース ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ １０３．５ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２９１０ １０．５ エデト酸二ナトリウム ３．５ 二酸化ケイ素 ＮＦ ５．０ ステアリン酸マグネシウム ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．ＪＰ （非ウシ） ２．５ 精製水 ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． −−−− アルコール ＵＳＰ／３Ａアルコール −−−− 合計 ３５０．０ 錠剤合計重量 ５５０．０。
【０１０４】実施例１〜６の錠剤のインビトロ溶解プロ
フィールを、攪拌した３７℃の０．１Ｎ ＨＣｌ溶液中
で測定し（第１時間）、その後、３７℃、ｐＨ７．５の
攪拌したリン酸緩衝液中で測定した。速効性放出層中の
デスロラタジンの８０％が最初の３０分以内に溶解し、
そして持続性放出層中のプソイドエフェドリンスルフェ
ートの合計用量は、侵食および溶解の機構によって、少
なくとも１２時間にわたって徐々に放出された（３０％
〜４５％は１時間、５０〜６０．５％は２時間、そして
８０％以上は６時間）。
【０１０５】同様な結果が、分解有効量の別の薬学的受
容可能なプソイドエフェドリン塩（例えば、プソイドエ
フェドリンヒドロクロリド）がプソイドエフェドリンス
ルフェートの代わりに使用される場合、予想される。
【０１０６】本発明の組成物は、皮膚ならびに上気道お
よび下気道のアレルギー性状態および／または炎症性状
態（例えば、じんま疹）の処置に有用あり、これには、
このような処置の必要な患者における鼻のうっ血を含む
季節性アレルギー性鼻炎の鼻の症状および鼻以外の症状
が挙げられる。この正確な用量および用量レジメは、患
者の要求（例えば、患者の年齢、性別、および処置され
るアレルギー性状態および／または炎症性状態の重篤
度）に依存して、本明細書の教示を考慮して、担当医に
よって変化され得る。特定の患者について適切な用量お
よび用量レジメの決定は、担当医の技能内である。
【０１０７】本発明者らは、本明細書上記で、実施例に
よって、本発明の多くの好ましい実施態様が示したが、
本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義さ
れることが明らかである。
【０１０８】圧縮二層固体組成物であって、（１）抗ア
レルギー有効量のデスロラタジンおよび少なくとも１種
の薬学的に受容可能な賦形剤を含有する速効性放出第１
層；ならびに（２）有効量の鼻うっ血除去薬および薬学
的に受容可能な持続性放出剤を含有する持続性放出第２
層を含み、約２％未満のデスロラタジン分解産物を含有
する、組成物が開示される。
【０１０９】
【発明の効果】本発明によれば、増加した患者のコンプ
ライアンスにとって所望される、風邪、ならびに皮膚ま
たは上気道および下気道経路のアレルギー性および／ま
たは炎症性の状態（例えば、季節性のアレルギー性鼻
炎、および鼻うっ血）に関連する徴候および症状の処
置、対応、および／または鎮静のための、１日に２回、
もしくは１日に１回の服用ベースで使用できる、実質的
にデスロラタジンの不純物を含有しない安定な持続型放
出デスロラタジン−プソイドエフェドリン製品、ならび
に有効で、かつ安全であるさらなる多形の形態を提供す
ることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、デスロラタジンを示すチャートであ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/04 Ａ６１Ｋ 47/04 47/12 47/12 47/18 47/18 47/32 47/32 47/36 47/36 47/38 47/38 Ａ６１Ｐ 11/02 Ａ６１Ｐ 11/02 37/08 37/08 (71)出願人 596129215 2000 Ｇａｌｌｏｐｉｎｇ Ｈｉｌｌ Ｒ ｏａｄ， Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ， Ｎｅ ｗ Ｊｅｒｓｅｙ 07033−0530， Ｕ. Ｓ．Ａ

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 圧縮二層固体組成物であって、該組成物
    が、（１）抗アレルギー有効量のデスロラタジンおよび
    デスロラタジン保護量の薬学的に受容可能な水不溶性の
    塩基性のカルシウム、マグネシウム、またはアルミニウ
    ム塩、あるいはデスロラタジン保護量の少なくとも１種
    の薬学的に受容可能な抗酸化剤を含有する第１層；なら
    びに（２）有効量のプソイドエフェドリンまたはその
    塩、および薬学的に受容可能な賦形剤、および必要に応
    じてデスロラタジン保護量の薬学的に受容可能な抗酸化
    剤を含有する第二層、を含む、組成物。
  2. 【請求項２】 圧縮二層固体組成物であって、該組成物
    が、（１）抗アレルギー有効量のデスロラタジンおよび
    デスロラタジン保護量の少なくとも１種の薬学的に受容
    可能な抗酸化剤を含有する第１層；ならびに（２）有効
    量のプソイドエフェドリンまたはその塩、薬学的に受容
    可能な賦形剤、およびデスロラタジン保護量の薬学的に
    受容可能な抗酸化剤を含有する第二層、を含む、組成
    物。
  3. 【請求項３】 圧縮二層固体組成物であって、該組成物
    が、（１）抗アレルギー有効量のデスロラタジンおよび
    デスロラタジン保護量の薬学的に受容可能な水不溶性の
    塩基性のカルシウム、マグネシウム、またはアルミニウ
    ム塩を含有する第１層；ならびに（２）有効量のプソイ
    ドエフェドリンまたはその塩を含有する第２層、を含
    む、組成物。
  4. 【請求項４】 圧縮二層固体組成物であって、該組成物
    が、（ａ）抗アレルギー有効量のデスロラタジンおよび
    少なくとも１種の薬学的に受容可能な賦形剤を含有する
    速効性放出第１層；ならびに（ｂ）有効量の鼻うっ血除
    去薬および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する持続性
    放出第２層、を含み、ここで、デスロラタジン分解産物
    の総量は約２％未満である、組成物。
  5. 【請求項５】 請求項１〜４のいずれか１項に記載の圧
    縮二層固体組成物であって、ここで、前記第１層が速効
    性層であり、前記第２層が、薬学的に受容可能な持続性
    放出剤を含有する持続性放出層である、組成物。
  6. 【請求項６】 請求項５に記載の圧縮二層固体組成物で
    あって、ここで、前記鼻うっ血除去薬が、プソイドエフ
    ェドリンまたはその薬学的に受容可能な塩である、組成
    物。
  7. 【請求項７】 請求項１〜６のいずれか１項に記載の圧
    縮二層固体組成物であって、ここで、前記デスロラタジ
    ンの少なくとも約８０％が、約４５分以内に３７℃の
    ０．１Ｎ ＨＣｌ溶液に溶解する、組成物。
  8. 【請求項８】 請求項１〜７のいずれか１項に記載の圧
    縮二層固体組成物であって、ここで、２５℃、６０％の
    相対湿度で長期間貯蔵された後、Ｎ−ホルミルデスロラ
    タジンの量が約０．５％未満である、組成物。
  9. 【請求項９】 請求項１または２に記載の圧縮二層固体
    組成物であって、ここで、薬学的に受容可能な抗酸化剤
    の約０．１％〜約１０％が各層に存在する、組成物。
  10. 【請求項１０】 請求項１〜９のいずれか１項に記載の
    圧縮二層固体組成物であって、ここで、前記第１層中の
    前記デスロラタジンの抗アレルギー有効量が、約２．５
    ｍｇである、組成物。
  11. 【請求項１１】 請求項１〜１０のいずれか１項に記載
    の圧縮二層固体組成物であって、ここで、前記第１層中
    の前記デスロラタジンの抗アレルギー有効量が、約５．
    ０ｍｇである、組成物。
  12. 【請求項１２】 請求項１または２に記載の圧縮二層固
    体組成物であって、ここで、２種の薬学的に受容可能な
    抗酸化剤が前記デスロラタジン層に存在する、組成物。
  13. 【請求項１３】 請求項１または３に記載の圧縮二層固
    体組成物であって、ここで、速効性放出第１層が以下の
    成分： 成分 ｍｇ／組成物 デスロラタジン（微粉状） ２．５ コーンスターチ １１．０ ２塩基性リン酸カルシウム２水和物 ５３．０ 微結晶性セルロース ３０．２２ タルク ３．０ 色素ＦＤ＋Ｃブルー Ｎｏ．２アルミニウムレーキ ０．２８ 合計 １００．００ を含有し、そして、持続性放出層が以下の成分： 成分 ｍｇ／組成物 プソイドエフェドリンスルフェート １２０．０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０５．０ 微結晶性セルロース １００．０ ポビドン １８．０ 二酸化ケイ素 ５．０ ステアリン酸マグネシウム ２．０ 合計 ３５０．０ を含有する、組成物。
  14. 【請求項１４】 請求項１または３に記載の圧縮二層固
    体組成物であって、ここで、速効性放出第１層が以下の
    成分： 成分 ｍｇ／組成物 デスロラタジン（微粉状） ２．５ コーンスターチ １８．０ 微結晶性セルロース ７０．３５〜７１．３５ エデト酸２ナトリウム ５．０ クエン酸 ０〜１．０ タルク ３．０ 色素ＦＤ＋Ｃブルー Ｎｏ．２アルミニウムレーキ ０．２８ 合計 １００．００ を含有し、そして持続性放出層が以下の成分： 成分 ｍｇ／組成物 プソイドエフェドリンスルフェート １２０．０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ １０５．０ 微結晶性セルロース １０３．５ エデト酸２ナトリウム ３．５ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２９１０ １０．５ 二酸化ケイ素 ５．０ ステアリン酸マグネシウム ２．０ 合計 ３５０．０ を含有する、組成物。
  15. 【請求項１５】 圧縮二層固体組成物であって、該組成
    物が、（１）２．５または５ｍｇのデスロラタジンおよ
    びデスロラタジン保護量の薬学的に受容可能な水不溶性
    の塩基性のカルシウム、マグネシウム、またはアルミニ
    ウム塩を含有する第１層；ならびに（２）１２０ｍｇの
    プソイドエフェドリンまたはその塩、および薬学的に受
    容可能な賦形剤を含有する第２層、を含む、組成物。
  16. 【請求項１６】 圧縮二層固体組成物であって、該組成
    物が、（１）２．５ｍｇまたは５．０ｍｇのデスロラタ
    ジンおよびデスロラタジン保護量の少なくとも１種の薬
    学的に受容可能な抗酸化剤を含有する第１層；ならびに
    （２）１２０ｍｇのプソイドエフェドリンまたはその
    塩、薬学的に受容可能な賦形剤、およびデスロラタジン
    保護量の薬学的に受容可能な抗酸化剤を含有する第２
    層、を含む、組成物。
  17. 【請求項１７】 請求項１５または１６に記載の圧縮二
    層固体組成物であって、ここで、前記第１層中のデスロ
    ラタジンの量が約２．５ｍｇである、組成物。
  18. 【請求項１８】 請求項１５または１６に記載の圧縮二
    層固体組成物であって、ここで、前記第１層中のデスロ
    ラタジンの量が約５．０ｍｇである、組成物。
  19. 【請求項１９】 請求項１または３に記載の圧縮二層固
    体組成物であって、ここで、前記速効性放出第１層が以
    下： デスロラタジン速効性放出層： 成分 ｍｇ／組成物 デスロラタジン（微粉状） ５．０ コーンスターチ ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． １１．０ ２塩基性リン酸カルシウム２水和物 ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． ５３．０ 微結晶性セルロース ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ ２７．７２ タルク ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． ３．０ 色素 ＦＤ＆Ｃ ブルー Ｎｏ．２ アルミニウムレーキ ５６２７ ０．２８ 精製水 ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． −−−− 合計 １００．００ およびプソイドエフェドリンスルフェート持続性放出層： 成分 ｍｇ／組成物 プソイドエフェドリンスルフェート ＵＳＰ １２０．０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２２０８， １０００，００ｃｐｓ ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． １０５．０ 微結晶性セルロース ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ １００．０ ポビドン ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ １８．０ 二酸化ケイ素 ＮＦ ５．０ ステアリン酸マグネシウム ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．ＪＰ（非ウシ） ２．０ 精製水 ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． −−− アルコール ＵＳＰ／３Ａアルコール −−− 合計 ３５０．０ 全錠剤 ４５０．０ を含む、組成物。
  20. 【請求項２０】 請求項１または２に記載の圧縮二層固
    体組成物であって、ここで、速効性放出第１層が以下： デスロラタジン速効性放出層： 成分 ｍｇ／組成物 デスロラタジン（微粉状） ５．０ コーンスターチ ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ ３６．０ 微結晶性セルロース ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ １４０．７〜１４２．７ エデト酸２ナトリウム １０．０ クエン酸 ０〜２．０ タルク ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． ６．０ 色素 ＦＤ＆Ｃ ブルー Ｎｏ．２ アルミニウムレーキ ５６２７ ０．３０ 精製水 ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ −−− 合計 ２００．００ およびプソイドエフェドリンスルフェート持続性放出層 成分 ｍｇ／組成物 プソイドエフェドリンスルフェート ＵＳＰ １２０．０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２２０８， １０００，００ｃｐｓ ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． １０５．０ 微結晶性セルロース ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ １０３．５ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２９１０ １０．５ エデト酸２ナトリウム ３．５ 二酸化ケイ素 ＮＦ ５．０ ステアリン酸マグネシウム ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．ＪＰ（非ウシ） ２．５ 精製水 ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ． −− アルコール ＵＳＰ／３Ａアルコール −− 合計 ３５０．０ 全錠剤重量 ５５０．０ を含む、組成物。
  21. 【請求項２１】 請求項１〜２０のいずれか１項に記載
    の圧縮二層固体組成物であって、ここで、前記デスロラ
    タジン分解産物の総量が薬２％未満である、組成物。
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