PL195966B1

PL195966B1 - Preparat farmaceutyczny przeciwbólowy

Info

Publication number: PL195966B1
Application number: PL346077A
Authority: PL
Inventors: Krzysztof T. Borkowski; Stanisława Dziedzic; Henryk Grodzki; Anna Pietrzak; Mirosława Mroczek; Wojciech Matusewicz
Original assignee: Zaklady Farmaceutyczne Polfa L
Priority date: 2001-02-23
Filing date: 2001-02-23
Publication date: 2007-11-30

Abstract

Preparat farmaceutyczny przeciwbólowy zawierający substancje czynne, nośnik i substancje pomocnicze, znamienny tym, że zawiera jako substancje czynne od 14 do 65% wagowych w przeliczeniu na ibuprofen środka ibuprofenowego i od 19 do 79% wagowych paracetamolu, a także nośnik oraz farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze w ilości co najmniej 5% wagowych.

Description

Przedmiotem wynalazku jest ulepszony preparat farmaceutyczny przeciwbólowy z dwiema substancjami czynnymi, przeznaczony jako stała dawkowana postać do doustnego podawania.

Preparat według wynalazku jako substancje czynne zawiera paracetamol, działający przeciwbólowo i przeciwgorączkowo oraz środek ibuprofenowy działający przeciwbólowo, przeciwzapalnie i przeciwgorączkowo.

Ibuprofen stanowi kwas 2-/4-izobutylofenylo/-propionowy i jest dobrze znanym lekiem stosowanym głównie do leczenia dolegliwości bólowych i chorób zapalnych np. reumatoidalnych. W chorobach reumatoidalnych jest uważany za prawie równoważny z kwasem acetylosalicylowym. Leki ibuprofenowe zawierają ibuprofen, jego enancjomery S/+/ i R/-/ oraz pochodne w postaci soli.

Znana jest według zgłoszenia międzynarodowego WO 9730699 stała prasowana postać dawkowa prowadząca do szybszego początku działania terapeutycznego w porównaniu ze standardową postacią leku, zawierająca lek ibuprofenowy z materiałem nośnikowym zawierającym węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego. Dawki jednostkowe zawierają lek ibuprofenowy w dawce od 50 mg do 800 mg ze znaczą ilością materiału nośnikowego w ilości do 65% wagowych postaci dawkowej.

Znane są także, między innymi ze zgłoszenia międzynarodowego WO 96105834, ulepszone farmaceutycznie kompozycje do leczenia ostrego bólu, zawierające ibuprofen i kodeinę, która stanowi jednak narkotyk przeciwbólowy. Przy częstym zażywaniu może prowadzić do lekozależności.

Natomiast paracetamol jest metabolitem fenacetyny i jest to N-acetylo-p-aminofenol. Jest środkiem przeciwbólowym o skuteczności zbliżonej do skuteczności działania kwasu acetylosalicylowego, lecz mniej podrażniającym żołądek. Tabletki do połykania lub kapsułki zawierają od 300 do 600 mg paracetamolu i wraz z zaróbkami masa ich może przekraczać 1000 mg.

Znana jest według zgłoszenia międzynarodowego WO 9838983 tabletka zawierająca paracetamol i dwuwęglan sodu razem z co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczania zaróbką. Tabletkę tą cechuje zwiększona szybkość absorpcji przez organizm człowieka zawartego w nim paracetamolu, w porównaniu z szybkością absorpcji samego paracetamolu.

Znana jest również według polskiego opisu patentowego nr 179 080 tabletka przeciwmigrenowa o łącznej masie powyżej 600 mg, zawierająca oprócz paracetamolu drugą substancję czynną, którą jest domperydon oraz dopuszczalne farmaceutycznie nośniki i błonkę powlekającą.

Celem wynalazku jest opracowanie preparatu o zasadniczym działaniu przeciwbólowym z co najmniej dwoma substancjami czynnymi, w którym tak dobrano jakościowo i ilościowo składniki, że preparat wykazuje korzystne szybkie działanie terapeutyczne w porównaniu ze standardowymi postaciami leków z jedną substancją czynną i nie powoduje lekouzależnienia przy częstym jego zażywaniu.

Preparat według wynalazku zawiera jako substancje czynne od 14 do 65% wagowych w przeliczeniu na ibuprofen środka ibuprofenowego i od 19 do 79% wagowych paracetamolu, a także nośnik oraz farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze w ilości łącznej co najmniej 5% wagowych. Stosunek wagowy środka ibuprofenowego do paracetamolu wynosi od 1 : 0,3 do 1 : 5. Jako środek ibuprofenowy zawiera wybrane substancje w postaci ibuprofenu racemicznego, S/+/ ibuprofenu, soli aminokwasowej ibuprofenu, soli aminowej ibuprofenu, soli glinowej ibuprofenu, soli magnezowej ibuprofenu, soli potasowej ibuprofenu, soli sodowej ibuprofenu, soli wapniowej ibuprofenu albo ich mieszaninę.

Nośnik zawiera substancję wiążącą wybraną korzystnie z poliwidonu, glikolu polioksyetylenowego i soli sodowej karboksymetyloskrobi. Farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze zawierają aktywny środek rozsadzający korzystnie w postaci mikrokrystalicznej celulozy oraz ewentualnie lepiszcze. Ponadto zawierają inne substancje ułatwiające formowanie tabletek korzystnie poprawiające płynięcie i ułatwiające poślizg.

Nieoczekiwanie okazało się, że połączenie ze sobą środka ibuprofenowego zaliczanego w klasyfikacji ATC do leków o działaniu głównie obwodowym - grupa M i paracetamolu klasyfikowanego w grupie leków działających na ośrodkowy układ nerwowy - grupa N, przy odpowiednim doborze jakościowo-ilościowym również pozostałych składników i na skutek synergicznego działania tak dobranego składu, uzyskano znacznie szybsze i skuteczniejsze działanie terapeutyczne przeciwbólowe niż gdyby wymienione substancje czynne podano oddzielnie. Preparat ponadto wykazuje działanie przeciwzapalne i przeciwgorączkowe, co czyni go szczególnie przydatnym w tych stanach gdzie bólowi towarzyszy proces zapalny oraz gorączka.

PL 195 966 B1

Wynalazek bliżej objaśniają poniższe przykłady receptur przypadające na jedną dawkę leczniczą. P r zyk ł a d I

Składniki	mg
Ibuprofen	100
Paracetamol	500
Sól sodowa karboksymetyloskrobi	5
Skrobia kukurydziana	30
Celuloza mikrokrystaliczna	20
Stearynian wapnia	10 665

Preparat według wynalazku wytwarza się przy wykorzystaniu suszarko-granulatora, mieszalnika i tabletkarki. Wielkości wagowe poszczególnych składników, odpowiadające wielokrotności pojedynczej dawki, dobiera się odpowiednio do pojemności urządzeń.

W przykładzie I wymieszany razem ibuprofen i paracetamol wraz ze skrobią kukurydzianą powleka się w temperaturze 40°C przez natryskiwanie wcześniej przygotowanym 30% roztworem soli sodowej karboksymetyloskrobi w mieszaninie alkoholu etylowego i wody. Otrzymany granulat suszy się w temperaturze 40°C do całkowitego odparowania rozpuszczalnika, a następnie zsypuje się do mieszalnika i wraz z celulozą mikrokrystaliczną miesza się przez około 30 minut. Na koniec dodaje się stearynian wapnia i miesza się przez co najwyżej 5 minut. Uzyskany produkt poddaje się procesowi prasowania na tabletkarce. Otrzymuje się tabletki o wymaganej farmaceutycznie wytrzymałości mechanicznej.

P r zyk ł a d II

Składniki w mg na 1 dawkę

Ibuprofen 200

Paracetamol 400

Poliwidon 13

Skrobia preżelowana 21

Celuloza mikrokrystaliczna 59

Stearynian magnezu 7

700

Preparat powyższy wytwarza się w sposób następujący.

Przez dodanie etanolu do poliwidonu przygotowuje się wcześniej 40% jego roztwór. W temperaturze 45°C ibuprofen wymieszany z całą skrobią preżelowaną powleka się przez natryskiwanie wcześniej przygotowanym roztworem zużywając 1/11 jego część z całości, po czym otrzymany granulat suszy się w temperaturze 45°C do całkowitego odparowania alkoholu. Postępując analogicznie z pozostałą 10/11 częścią z całości roztworu powleka się odrębnie paracetamol i suszy. Otrzymane półprodukty w postaci granulatu zsypuje się razem, dodaje celulozę mikrokrystaliczną i miesza się przez co najmniej 30 minut. Na koniec dodaje się stearynian magnezu i miesza się przez okres 5 minut, po czym tabletkuje się. Tabletki otrzymane tym sposobem, wktórym ibuprofen i paracetamol powleka się odrębnie substancją wiążącą - poliwidonem, odznaczają się znaczną trwałością.

Przykła d III

Składniki w mg na 1 dawkę

Ibuprofen 500

Paracetamol 200

Glikol polioksyetylenowy 15

Skrobia ziemniaczana 10

Celuloza mikrokrystaliczna 100

Stearynian magnezu 1

Talk 1

827

PL 195 966 B1

Preparat o powyższej recepturze wytwarza się w sposób następujący.

Przez dodanie wody do glikolu polioksyetylenowego przygotowuje się 30% jego roztwór. W temperaturze 40°C ibuprofen wymieszany z całą skrobią ziemniaczaną powleka się przez natryskiwanie połową ilości wcześniej przygotowanego wodnego roztworu glikolu polioksyetylenowego, po czym otrzymany granulat suszy się w temperaturze 50°C do całkowitego odparowania wody. Postępując analogicznie z pozostałą drugą połową roztworu powleka się oddzielnie paracetamol i suszy. Dalej postępuje się identycznie jak w przykładzie II.

W tabeli 1 podano przykładowe składy preparatu ujęte w procentach wagowych.

Preparat zawiera bezwodny środek ibuprofenowy korzystnie w postaci czystego ibuprofenu racemicznego, bądź z niewielką domieszką jego soli, co ułatwia tabletkowanie i otrzymywanie tabletek o odpowiedniej odporności na zgniatanie. Określenie środek ibuprofenowy obejmuje ibuprofen racemiczny jego enancjomer S/+/, sole ich mieszaniny oraz ewentualnie inne pochodne. Jako sole mogą występować sole aminokwasowe i sole aminowe np. sól lizynowa, sól glinowa, sól magnezowa, sól potasowa, sól sodowa, sól wapniowa.

W przypadku zastąpienia ibuprofenu jego solą np. sodową, należy dokonać odpowiedniego przeliczenia równoważnego. W podanych recepturach 100 mg ibuprofenu odpowiada 110,5 mg soli sodowej. Korzystne jest aby granulaty środka ibuprofenowego i paracetamolu zawierały co najmniej 80% cząstek o wielkości od 50 do 250 mm. Zawartość ibuprofenu w preparacie wynosi od 14 do 65% wagowych a paracetamolu od 19 do 79% wagowych, przy czym skuteczne działanie terapeutyczne występuje gdy stosunek wagowy ibuprofenu do paracetamolu mieści się w przedziale od 1 : 0,3 do 1: 5.

Jako nośnik substancji czynnych preparat zawiera substancję wiążącą wybraną korzystnie z poliwidonu, glikolu polioksyetylenowego i soli sodowej karboksymetyloskrobi korzystnie w ilości od 0,5 do4% wagowych.

Farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze zawierają aktywny środek rozsadzający korzystnie mikrokrystaliczną celulozę. Mniej korzystnie mogą występować inne zmodyfikowane jej pochodne np. karboksymetyloceluloza i hydroksymetyloceluloza. Do preparatu dodaje się celulozę korzystnie w ilości od 3 do 15% wagowych. Jak stwierdzono doświadczalnie zawarta w preparacie mikrokrystaliczna celuloza znacznie skraca czas rozpadu i przyspiesza działanie terapeutyczne. Porównanie czasu rozpadu tabletek oznaczającego czas niezbędny do rozpuszczenia tabletki w środowisku wodnym w warunkach określonych w Farmakopei Polskiej przedstawia tabela 2. Tabela ta przedstawia na podstawie przeprowadzonych prób czas rozpadu tabletek otrzymanych według receptury podanej w przykładzie II, zawierającej w swoim składzie celulozę mikrokrystaliczną w porównaniu z takimi samymi tabletkami ale nie zawierającymi celulozy oraz z tabletkami tradycyjnego leku zawierającego jedną substancję czynną - paracetamol 0,5 g. Średni czas rozpadu tabletek według wynalazku wynosi 2 min i 18 sek. A pozostałych odpowiednio 7 min i 13 sek. oraz 10 min i 18 sek.

Dla dalszego zmniejszenia czasu rozpadu tabletek preparat może zawierać lepiszcze stanowiące substancje dezintegrujące np. w postaci skrobi kukurydzianej, skrobi ziemniaczanej, skrobi preżelowanej, sorbitolu korzystnie w ilości od 1 do 6% wagowych.

Preparat zawiera jeszcze inne farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze ułatwiające formowanie tabletek, korzystnie poprawiające płynięcie i ułatwiające poślizg. Do substancji tych należą: dwutlenek krzemu, kwas stearynowy lub jego sól wapniowa i magnezowa, talk a także ich mieszaniny korzystnie w ilości od 0,1do 5% wagowych.

Tabletka w celu wyeliminowania lekkiego gorzkiego smaku może zawierać szybko rozpuszczalną powłoczkę. Jednak powłoczka może opóźniać uwalnianie substancji czynnych z tabletki, przez co zmniejsza się dostępność biologiczną.

Jak wynika z przedstawionych składów, nośnik wraz z substancjami pomocniczymi zasadniczo stanowi poniżej 20% wagowych tabletki, co umożliwia wytwarzanie postaci dawkowych o dopuszczalnych rozmiarach tabletki i swobodne jej połknięcie przez pacjenta. Natomiast minimalna ich ilość stanowi w tabletce 5% wagowych. Całkowita masa tabletki nie przekracza 830 mg co stanowi, że tabletka według wynalazku zastępuje dwie tabletki tradycyjne, w których substancje czynne występują pojedynczo. Skuteczność terapeutyczna preparatu zwłaszcza w zakresie zmniejszania bólu jest lepsza na skutek synergicznego działania substancji czynnych. Ponadto występuje przez szybszą absorpcję szybszy początek działania terapeutycznego.

Przeciętnie w odniesieniu do osób dorosłych jedną dawkę skuteczną stanowi jedna tabletka. W razie potrzeby dawkę można powtórzyć 3-4 razy na dobę.

PL 195 966 B1

Preparat przeznaczony jest do stosowania w leczeniu ostrych i przewlekłych bólów stawowych i reumatycznych, mięśniowych, pleców, głowy, zębów, migrenowych, miesiączkowych i pourazowych skręceniach, zwichnięciach i stłuczeniach, a także pooperacyjnych zwłaszcza po zabiegach stomatologicznych i ginekologicznych, nowotworowych, neuralgiach i stanach gorączkowych towarzyszących przeziębieniu, grypie i gorączce reumatycznej.

Tabela 1

Przykładowe składy preparatu.

Składniki	Przykład I w % wag.	Przykład II w % wag.	Przykład III w % wag.
Ibuprofen	15,04	28,57	60,46
Paracetamol	75,19	57,14	24,19
Sól sodowa karboksymetyloskrobi	0,75	-	-
Poliwidon	-	1,86	-
Glikol polioksyetylenowy	-	-	1,81
Skrobia kukurydziana	4,51	-	-
Skrobia preżelowana	-	3,00	-
Skrobia ziemniaczana	-	-	1,21
Celuloza mikrokrystaliczna	3,01	8,43	12,09
Stearynian wapnia	1,50	-	-
Stearynian magnezu	-	1,00	0,12
Talk	-	-	0,12

Tabela 2

Porównanie czasu rozpadu tabletek.

Nr próby	Tabletki preparatu wg przykładu II zawierające w swoim składzie celulozę mikrokrystaliczną. /czas rozpadu w sek./	Tabletki z przykładu II bez celulozy mikrokrystalicznej. /czas rozpadu w sek./	Tabletki tradycyjnego leku zawierającego jedną substancję czynną - paracetamol 0,5 g. /czas rozpadu w sek./
1	150	450	420
2	172	410	680
3	145	434	690
4	137	453	630
5	160	438	720
6	178	412	565

Średni czas rozpadu 2 min 37 sek.

min 13 sek.

min 18 sek.

PL 195 966 B1

Claims

1. Preparat farmaceutyczny przeciwbólowy zawierający substancje czynne, nośnik i substancje pomocnicze, znamienny tym, że zawiera jako substancje czynne od 14 do 65% wagowych w przeliczeniu na ibuprofen środka ibuprofenowego i od 19 do 79% wagowych paracetamolu, a także nośnik oraz farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze w ilości co najmniej 5% wagowych.

2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek wagowy przeliczonego na ibuprofen środka ibuprofenowego do paracetamolu wynosi od 1: 0,3 do 1: 5.

3. Preparat według zastrz. 1albo 2, znamienny tym, że jako środek ibuprofenowy zawiera wybrane substancje w postaci ibuprofenu racemicznego, S/+/ibuprofenu, soli aminokwasowej ibuprofenu, soli aminowej ibuprofenu, soli glinowej ibuprofenu, soli magnezowej ibuprofenu, soli potasowej ibuprofenu, soli sodowej ibuprofenu, soli wapniowej ibuprofenu albo ich mieszaninę.

4. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że nośnik zawiera substancję wiążącą wybraną korzystnie z poliwidonu, glikolu polioksyetylenowego i soli sodowej karboksymetyloskrobi.

5. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze zawierają aktywny środek rozsadzający korzystnie w postaci mikrokrystalicznej celulozy.

6. Preparat według zastrz. 5, znamienny tym, że farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze zawierają lepiszcze.

7. Preparat według zastrz. 5, znamienny tym, że farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze zawierają ponadto inne substancje ułatwiające formowanie tabletek korzystnie poprawiające płynięcie i ułatwiające poślizg.