KR20030009440A - 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 유리한 약물 동력학적 특성을 나타내는 독특한 시험관내 용해 프로파일을 갖는, 파라세타몰의 즉방형 상 및 서방형 상을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
Description
파라세타몰은 처방 및 비처방 의약으로, 흔히 그밖의 생물학적으로 활성인 화합물과 함께 두루 사용되는 진통제 및 해열제이다.
파라세타몰의 배설 반감기는 1.9 내지 2.5 시간의 범위인 것으로 보고되어 있다. 종래 즉방형 정제의 경구 투여후 흡수량은 높은 생체이용률(80%) 및 급속하게 일어나는 최대 혈장 농도(tmax30 내지 90분)를 갖는 능동 흡수로 특징지어진다. 상기 특성은 4 내지 6시간 마다 1000mg이라는 약물에 대한 종래의 용량 투여계획을 결정한다. 이러한 투여 계획이 급성 통증의 단기 치료에 있어서 허용가능하다 하더라도, 준-만성 통증 또는 만성 통증의 장기 치료의 측면에서는 바람직하지 못하다. 따라서, 서방성 파라세타몰은 투여 횟수를 감소시키고 혈장 또는 혈청에서의 약물 농도에 의해 측정된 바와 같이 혈중 일정한 농도의 약물을 제공함으로써, 환자의 삶의 질을 향상시킬 수 있다.
1일 3회 경구 투여용으로 디자인된 파라세타몰 제품은 2개의 정제를 일일 3회 투여하는 경우에 최대 일일 용량, 즉 정제 당 약 600mg 내지 667mg에 가까운 충분한 양의 파라세타몰을 함유해야 한다.
이러한 제품은, 650mg 또는 667mg중 어느 하나의 파라세타몰을 함유하는 서방형 이중층 정제가 개시되어 있는 EP-A-305051(McNeil Inc)호에 기재되어 있다. 이러한 종래 개시된 정제는 이것의 즉방형 층 및 서방형 층에 등량의 파라세타몰을 함유하고 있다. 상기 서방형 층은 히드록시에틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈의 혼합물을 포함하는 매트릭스에 의해 제공된다. 맥닐 인크.(McNeil Inc)는 미국에서 타이레놀®서방정(Extended Relief)과 같은 이중층 정제를 시판하고 있다.
또한, 1일 3회 투여용으로 디자인된 서방형 파라세타몰 경구 투여 형태는 서방형 작용 뿐만 아니라 즉방형 파라세타몰의 모든 이점을 제공해야 한다. 따라서, 경구 투여용의 이상적인 서방형 파라세타몰 제품은 치통 또는 두통과 같은 급성 통증, 및 관절염으로 유발되는 통증과 같은 만성 통증 모두를 치료하는데 적합해야 한다.
표준 용량을 초과하는 파라세타몰(500mg)을 함유하는 제형에 관한 하나의 잠재적인 단점은, 우발적으로 또는 고의적으로 과잉 투여할 수 있다는 것이다. 이러한 환경에서, 종래 즉방형 제형과 비교하여 보다 많은 양의 파라세타몰이 정제와 같은 임의의 주어진 수의 단위 용량에 대하여 서방성 제형에 함유될 것이다. 이것은 과잉투여 환자에게 있어서, 특히 구조 요법이 개시되기 전에 다량의 용량이 흡수되는 경우, 심각한 결과를 야기할 수 있었다. 따라서, 이것은 (정제와 같은) 단위 용량이 최초 몇시간 내에 투여되어 흡수된 파라세타몰의 양을 제한하도록 디자인되는 것이 바람직할 것이다. 따라서, 유리한 서방형 제형은 적은 초기 노출량에 관한 지표가 되는 종래의 즉방형 제형보다 낮은 평균 Cmax(바람직하게는 20% 이상 더 낮음)을 입증해야 한다.
Cmax가 낮고 흡수 속도가 늦어지도록 디자인된, 경구적으로 투여된 파라세타몰 제품을 제형화함으로써 얻어지는 하나의 가능한 결론은 흡수량이 감소될 수도 있다는 것으로서, 이렇게 흡수량을 감소시키면 투여 후 6 내지 8시간 동안 약물의 준치료 체내 농도가 유지되어, 추가의 용량을 투여하기 전에 조기에 통증이 발병될 수 있었다.
(즉방형 정제와 비교하여 동등한 용량으로 교정된 AUC에 의해 입증가능한 바와 같이) 사실상 완전히 흡수되는 경우 Cmax가 낮고 흡수 속도가 늦어지도록 디자인된 제품에 대한 추가의 이점은, 투약후 경과된 시간 동안에 혈장내 치료 농도의 파라세타몰이 유지되어, 종래의 즉방형 정제 또는 캡슐보다 더 오랫동안 진통 효과가 제공된다는 것이다. 또한, Cmax가 감소되면, 파라세타몰의 체내 농도가 좀더 일정한 농도로 유지되기 쉬우므로, 환자에게 이롭다.
이러한 제형의 Cmax가 종래 즉방형 제형과 비교하여 더 낮다고 하더라도, 작용이 신속하게 발현되는 것이 바람직하며, 따라서 혈장내 약물의 초기 농도가 급속하게 (바람직하게는 30분 이내) 달성되어야 하며, 표준적인 즉방형 정제 또는 캡슐보다 1.3 시간 이상, 바람직하게는 1.5 시간 더 긴 시간 동안 3mcg/㎖를 초과하는 치료 농도에서 유지되어야 한다. 또한, 흡수량은 종래의 즉방형 제형과 동일해야 한다.
또한, 서방형 제형을 반복 투여한 직후 파라세타몰의 정상 상태 혈장 농도는, 종래 즉방형 제형을 반복 투여한 후에 달성되는 혈장 농도보다 더 일정해야 한다. 혈장 농도의 변동을 측정하는 편리한 방법은 (Cmax- Cmin)/Caverage로서 정의되는 변동 지수(FI)를 이용하는 것이다. FI값이 낮다는 것은, 제품의 안전성을 나타내는 지표인 혈장 농도의 변화가 감소된 것을 의미하므로, FI값이 낮은 (즉 ＜ 1) 것이 유리한 것으로 여겨진다.
요컨대, 경구 투여용으로 유리한 서방형 파라세타몰 제품은 하기 약물 동력학적 이점을 보유하고 있어야 한다:
(1) 치료학적으로 활성인 약물 혈장 농도가 급속하게 달성되어야 한다;
(2) 평균 최대 혈장 농도(Cmax)가 표준적인 즉방형 제형과 비교하여 20% 이상 낮아야 한다;
(3) 3mcg/㎖ 이상의 평균 혈장 농도가 표준적인 즉방형 제형보다 1.3 시간 이상(바람직하게는 1.5 시간) 더 긴 시간 동안 유지되어야 한다;
(4) 흡수량은 종래 즉방형 파라세타몰과 동등해야 한다;
(5) 반복 투약 후의 파라세타몰의 혈장 농도는, 변동 지수의 감소로 측정되는 반복 투여되는 즉방형 제형과 비교해서 더 일정해야 한다.
놀랍게도, 유리한 약물 동력학적 프로파일은 독특한 시험관내 용해 프로파일을 만족시키는 2개의 상(즉방형 및 서방형)을 갖는 파라세타몰의 제형에 의해 제공될 수 있다는 사실을 발견하였다.
본 발명은, 일반명 파라세타몰, 아세트아미노펜 및 APAP(이하, 이들을 파라세타몰이라고 함)으로서 공지된, N-아세틸-p-아미노페놀을 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 유리한 약물 동력학적 프로파일을 갖는 서방형 파라세타몰 제형에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 일면은 파라세타몰의 즉방형 상 및 서방형 상을 갖는 약제 조성물을 제공하는 것으로서, 이 조성물은 단위 용량 당 600 내지 700mg의 파라세타몰 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하며, 이 조성물은 하기 제약 사항을 갖는 (순환 속도 15stokes/분에서 그리고 37C 세트에서 250㎖의 0.1M HCl을 사용하여, USP III 유형의 장치 및 왕복 바스킷(reciprocating basket)으로 측정된) 시험관내 파라세타몰 용해 프로파일을 갖는 것을 특징으로 하고 있다:
ㆍ15분 후에 30 내지 48% 방출되어야 함.
ㆍ60분 후에 56 내지 75% 방출되어야 함.
ㆍ180분 후에 ＞ 85% 방출되어야 함.
바람직하게는, 시험관내 용해 프로파일은 하기 제약 사항을 갖는다:
ㆍ15분 후에 35 내지 47% 방출되어야 함.
ㆍ60분 후에 58 내지 73% 방출되어야 함.
ㆍ180분 후에 ＞ 90% 방출되어야 함.
더욱 바람직하게는, 시험관내 용해 프로파일은 하기 제약 사항을 갖는다:
ㆍ15분 후에 38 내지 44% 방출되어야 함.
ㆍ60분 후에 62 내지 70% 방출되어야 함.
ㆍ180분 후에 ＞ 95% 방출되어야 함.
파라세타몰은 적당하게는 단위 용량 당 630 내지 680mg의 양으로, 더욱 바람직하게는 단위 용량 당 650 내지 667mg의 양으로, 그리고 더욱 바람직하게는 단위 용량 당 665mg의 양으로 존재하고 있으므로, 1일 3회 투여 계획은 2개의 단위 용량으로 일일 3회 투여하는 경우에 일일 최대 용량인 약 4g의 파라세타몰을 투여하는 것이다.
바람직한 단위 용량 형태에는 정제 또는 캡슐이 포함된다.
즉방형 상 및 서방형 상은 파라세타몰 및 약제학적으로 허용가능한 담체 모두를 함유하며, 이들은 단위 용량 형태로 서로 적당하게 결합된다. 예를 들어, 즉방형 상 및 서방형 상은, 캡슐 내로 압축되기 전 또는 캡슐 내로 충전되기 전에 함께 혼합시킬 수 있는 개별적인 혼합물, 과립 또는 펠릿일 수 있다. 바람직한 단위 용량 형태는 파라세타몰의 즉방형 층 및 서방형 층을 갖는 이중층 정제이다.
적당하게는, 서방형 상은 서방형 파라세타몰을 제공하기 위한 매트릭스 형성 중합체를 포함한다.
상기 매트릭스 형성 중합체의 예에는, 수용성 중합체 및 수불용성 중합체 모두, 또는 이들의 혼합물이 포함되는데, 수용성 중합체가 바람직하다. 수용성 중합체의 예에는, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메타크릴레이트 히드로겔, 폴리에틸렌 글리콜 및 크산탄검이 포함된다. 수불용성 중합체의 예로는 에틸셀룰로오스가 있다. 바람직한 매트릭스-형성 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스이다.
서방형 상 중의 매트릭스 형성 중합체의 양, 및 서방형 상 및 즉방형 상 중의 파라세타몰의 상대적인 양은, 상기 본원에서 기재한 바와 같은 목적하는 시험관내 용해 속도를 제공하도록 선택된다.
따라서, 매트릭스-형성 중합체는 서방형 상의 적당하게는 0.5 내지 10중량%의 양으로 존재하며, 바람직하게는 1 내지 6중량%, 더욱 바람직하게는 2 내지 4중량%의 양으로 존재한다.
적당하게는, 서방형 상은 전체 파라세타몰의 55 내지 90중량%를 포함하며, 즉방형 상은 전체 파라세타몰의 10 내지 45중량%를 포함한다. 바람직하게는, 서방형 상은 전체 파라세타몰의 60 내지 80중량%를 포함하며, 즉방형 상은 전체 파라세타몰의 20 내지 40중량%를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 서방형 상은 전체 파라세타몰의 65 내지 75중량%를 포함하며, 즉방형 상은 전체 파라세타몰의 25 내지 35중량%를 포함한다.
본 발명의 조성물은, 일반적으로 정제 및/또는 캡슐 제형 기술 분야에서 통상적으로 사용되고 있는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유할 것이다. 혼입시킬 수 있는 적당한 담체에는 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 및 스테아린산; 정제 분해물질(disintegrant), 예를 들어 셀룰로오스 유도체 및 전분; 바인더, 예를 들어 개질시킨 전분, 셀룰로오스 유도체 및 폴리비닐피롤리돈; 글리던트(glidant), 예를 들어 콜로이드 형태의 실리카; 압축 조제, 예를 들어 셀룰로오스 유도체; 뿐만 아니라 이들 형태에 대해 적합한 방부제, 현탁제, 습윤제,방향제, 벌킹제, 접착제, 색소, 감미제가 포함된다.
파라세타몰 이외에, 본 발명의 조성물은 그밖의 약제학적으로 활성인 성분, 예를 들어 그밖의 진통제, 항염증제, 비충혈 제거제, 항히스타민제, 진해제 등을 함유할 수도 있다.
조성물은 약제학적으로 허용가능한 진통 보조제, 예를 들어 카페인을 함유할 수도 있다.
본 발명의 조성물은, 과립화, 혼합, 충전 및 압축과 같은 종래의 혼합 방법으로 제형화될 수 있다.
예를 들어, 정제는 습윤 과립화 공정으로 제조될 수 있는데, 이 공정에서 즉방형 상 및 서방형 상이 개별적으로 제조된다. 적당하게는, 즉방형 상 또는 서방형 상 중 어느 하나에 대해, 활성 약물 및 부형제가 스크리닝 되어, 고전단 혼합 과립기 또는 유동층 건조기 내에서 혼합된다. 이 혼합물은 고전단 혼합 과립기 또는 유동층 건조기로 분사된 과립화 용액(일반적으로 정제수, 정제수 중에 용해시킨/분산시킨 정제 분해물질, 또는 정제수 또는 적당한 용매 중에 용해된/분산된 약물)을 첨가함으로써 과립화된다. 필요에 따라, 습윤제, 예를 들어 계면활성제를 첨가할 수 있다. 생성되는 (임의적으로 펠릿화된) 과립은, 트레이, 유동층 또는 전자파 건조 기술에 의해 잔류 수분이 대략 1 내지 5%가 되도록 건조된다. 건조된 과립을 분쇄하여 입자 크기가 일정하게 되도록 하고, 필요에 따라 과립을 초과립형의 부형제, 일반적으로는 윤활제 및 글리던트(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 이산화규소)와 혼합시킨다. 그런 다음, 개별적으로 제조된 즉방형 과립및 서방형 과립을 (이중층 정제 압축기와 같은) 회전식 정제 압축기를 사용하여 일반적으로 600 내지 750mg의 범위로 함께 압축시킬 수 있다. 생성되는 정제를 팬 코터 내에서 1 내지 5%의 수성의 막 코팅물이 얻어지도록 코팅시킨 다음, 왁스로 폴리싱(polishing)시킬 수 있다.
이와는 달리, 직접적인 압축 공정으로 정제를 제조할 수 있다. 적당하게는, 즉방형 상 및 서방형 상에 대한 상기 활성 약물 및 부형제를 개별적으로 스크리닝한 다음, 적당한 혼합기, 예를 들어 원뿔형, 정육면체형 또는 V자 형의 혼합기 내에서 혼합시킨다. 필요에 따라, 그밖의 부형제를 첨가시키고 추가로 혼합시킨다. 상기 개별적으로 제조된 즉방형 상 및 서방형 상을 결합시켜서, 상기한 바와 같은 회전식 정제 압축기를 사용하여 함께 압축시킬 수 있다. 생성되는 정제를 팬 코터로 코팅시킬 수 있다.
또한, 습식 과립화 공정 및 직접 압축 공정 모두를 사용하여 정제를 제조할 수도 있다. 예를 들어, 서방형 상은 상기한 바와 같은 습식 과립화로 제조할 수 있는 반면, 즉방형 상은 직접 압축용 부형제를 혼합시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 폰 폴레닉(Phone Poulenc)에 의해 공급된 DC90 파라세타몰과 같은, 즉방형 파라세타몰의 시판되고 있는 혼합물을 직접 압축용으로 사용할 수도 있다. 그런 다음, 이 2개의 상을 결합시키고, 상기한 바와 같이 함께 압축시킬 수 있다.
적당하게는, 상기 활성 약물 및 부형제를 스크리닝하고 적당한 혼합기, 예를 들어 원뿔형, 정육면체형 또는 V자형 혼합기 중에서 혼합시켜서, 즉방형 상 및 서방형 상을 개별적으로 제조함으로써, 캡슐을 제조할 수도 있다. 필요에 따라, 일반적으로 윤활제 및 글리던트와 같은 그밖의 부형제를 첨가한 다음, 이 혼합물을 혼합시킨다. 그런 다음, 개별적으로 제조된 즉방형 상 및 서방형 상을 혼합시키고, 이것을 표준형 캡슐 충전기를 사용하여 충전된 중량이 일반적으로 600 내지 750mg이 되도록 캡슐 내로 충전시킬 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 조성물의 유리한 특성에 대해 기술한 것이다.
실시예 1
이 실시예는, 시판되고 있는 500mg의 즉방형 파라세타몰 정제와 2개의 원형(prototype) 서방형 이중층 정제(제형 A 및 제형 B)의 특성을 비교한 것이며, 상기 2개의 이중층 정제 모두는 본 발명의 범주를 벗어나는 시험관내 용해 프로파일을 갖고 있다.
총 약 650mg의 파라세타몰을 함유하는 이러한 원형 정제를 하기 성분으로부터 제조하였다:
| 성분 | 정제 제형 A | 정제 제형 B | ||
| 서방형 층 | mg/ 정제 | % w/w | mg/정제 | % w/w |
| 파라세타몰 | 264.08 | 34.75 | 403.39 | 52.10 |
| 고점성 HPMC | 18.96 | 2.49 | 28.96 | 3.74 |
| 미리젤라틴화시킨 전분 | 21.05 | 2.77 | 32.15 | 4.15 |
| 폴리비닐피롤리돈 | 5.88 | 0.77 | 8.98 | 1.16 |
| 저점성 HPMC | 5.09 | 0.67 | 7.77 | 1.00 |
| 마그네슘스테아레이트 | 0.95 | 0.12 | 1.45 | 0.19 |
| 즉방형 층 | ||||
| 직접 압축가능한파라세타몰 과립DC90# | 436.00 | 57.36 | 283.5 | 36.62 |
| (DC90중의 파라세타몰 함량) | (389.80) | (51.28) | (260.00) | (33.58) |
| 막 및 왁스 코팅 | 8.05 | 1.06 | 8.05 | 1.04 |
| 총량 | 760.05 | 100.000 | 774.25 | 100.00 |
| % w/w SR:IR APAP | 41.1: 59.9 | 60.5: 39.5 |
#DC90은, 미리 젤라틴화시킨 전분, 크로스카멜로오스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및 스테아린산과 함께 약 90중량%의 파라세타몰을 함유하는, 시판되고 있는 직접 압축가능한 파라세타몰 과립이다.
시험된 제형 A 및 B의 방출 프로파일을, 15stroke/분의 순환 속도에서 그리고 37C 세트에서 250㎖의 0.1M HCl과 함께 USP III 타입 장치(왕복 바스킷)를 사용하여 특성화시켰다. 상기 2가지 제형은, 하기 표 1에 상세하게 기재한 바와 같이 최초의 15분 이내에 방출되는 즉방형 성분 및 15분 후에 천천히 방출되는 서방형 성분을 포함하고 있었다:
| 정제 A 및 B에 대한 용해 프로파일 | ||
| 시간(분) | 방출된 파라세타몰의 % | |
| 원형 A 파라세타몰650mg 서방형 | 원형 B 파라세타몰650mg 서방형 | |
| 15분 | 51.3 | 39.1 |
| 60분 | 71.2 | 54.7 |
| 120분 | 87.0 | 68.7 |
| 180분 | 99.3 | 79.4 |
| 240분 | 103.7 | 89.4 |
| 300분 | 96.0 | |
| 360분 | 97.3 |
상기 2개의 원형 제형들을, 공복 상태의 건강한 지원자를 대상으로 하여 약물 동력학적 연구로 평가하였다. 연구 디자인은, 대조군으로서 500mg의 파라세타몰 즉방형 정제를 사용하는 6명의 지원자를 대상으로 하는 3가지 방식의 교차형이었다. 평균 약물 동력학적 프로파일을 도 1에 도시하였다.
생체를 대상으로 한 상기 연구 결과로부터, 제형 A 또는 B중 어느 것도 즉방형 정제보다 1.5시간 이상 더 긴 시간 동안 3mcg/㎖의 평균 파라세타몰 혈장 농도를 달성해야 한다는 기준 사항을 충족시키지 못한다는 것, 구체적으로 참고 제형(500mg의 즉방형 파라세타몰 정제)에 대해서는 4.6시간인 것에 비해, 제형 A에 대해서는 대략 5.4 시간 동안 그리고 제형 B에 대해서는 5.8시간 동안 3mcg/㎖를 초과하는 농도만이 유지된다는 것이 입증되었다.
500mg의 즉방형 정제에 대한 평균 Cmax값이 17.3mcg/㎖인 것에 비해, 제형 A 및 제형 B에 대한 평균 Cmax값은 각각 15.0 및 9.6mcg/㎖이고, 평균 용량이 교정된 AUC값은 제형 A에 대해서는 45.9mcg hr/㎖이고 제형 B에 대해서는 40.1mcg hr/㎖이며 500mg의 속효형 정제에 대해서는 49.3mcg hr/㎖이었다. 제형 B에 대해 확인된 보다 낮은 AUC값은 흡수량이 감소되었다는 것을 나타내는 지표였다.
실시예 2
이 실시예는, 시판되고 있는 500mg의 즉방형 파라세타몰 정제와, 시험관내 용해 프로파일이 본 발명의 범주 내에 있는 서방형 이중층 정제(제형 C)의 특성을 비교한 것이다.
총 666.6mg의 파라세타몰을 함유하는 이러한 유리한 이중층 정제를 하기 성분으로부터 제조하였다:
| 성분 | 정제 제형 C | |
| 서방형 층 | mg/정제 | % w/w |
| 파라세타몰 | 473.57 | 64.39 |
| 고점성 HPMC | 15.43 | 2.10 |
| 미리젤라틴화시킨 전분 | 5.14 | 0.70 |
| 폴리비닐피롤리돈 | 10.28 | 1.40 |
| 저점성 HPMC | 8.23 | 1.12 |
| 마그네슘스테아레이트 | 1.54 | 0.21 |
| 즉방형 층 | ||
| 직접 압축가능한파라세타몰 과립DC90 | 214.92 | 29.22 |
| (DC90중의 파라세타몰 함량) | (193.43) | (26.30) |
| 막 및 왁스 코팅 | 6.305 | 0.86 |
| 총량 | 735.42 | 100.00 |
| % w/w SR:IR APAP | 71: 29 |
시험된 제형 C의 방출 프로파일을 상기한 바와 같은 USP III 유형의 장치(왕복형 바스킷)를 사용하여 특성화하고, 이것이 표 2에 상세하게 기재된 바와 같은 하기 용해 속도를 갖는다는 사실을 확인하였다.
| 제형 C에 대한 용해 프로파일 | |
| 시간(분) | 시험관내 방출 결과(방출된 파라세타몰 %) |
| 15분 | 39.4% |
| 60분 | 64.4% |
| 120분 | 89.0% |
| 180분 | 101.8% |
제형 C에 대한 약물 동력학적 연구를 평가하였다. 연구 디자인은, 2개의 정제 용량의 제형 C 및 2개의 정제 용량의 현재 시판되고 있는 표준적인 500mg의 즉방형 파라세타몰 정제에 대한, 공복 및 미공복 상태에서 혈청 중의 파라세타몰의 약물 동력학적 특성을 비교한 26명의 건강한 지원자를 대상으로 하는 4가지의 교차형이었다. 평균 약물 동력학적 프로파일을 도 2에 도시하였다.
제형 C는 이상적인 서방형 파라세타몰 정제에 대해 개략적으로 상기한 약물 동력학적 기준 모두를 충족하고 있었다. 약물 동력학적 분석으로부터, 참고로 사용된 즉방형 제품(공복 상태)의 Cmax(평균값 18.7mcg/㎖)에 비해 제형 C의 Cmax(평균값 10.1mcg/㎖)가 현저하게 낮다는 사실이 입증되었다. 또한, 치료에 유효한 혈청의 농도가 급속하게 달성되었고, 3mcg의 평균 혈청 농도가 500mg의 즉방형 정제에 대해서는 투약 후 5.3시간 밖에 지속되지 않았지만, 제형 C에 대해서는 투약 후 7.4시간 동안 유지되었다. 2개의 제형은, 제형 C의 흡수량이 종래의 즉방형 파라세타몰의 흡수량과 동일하다는 사실을 나타내는 AUC에 대해 생체학적으로 등가(bioequivalent)였다.
종래 개시된 서방형 파라세타몰 제형의 Cmax가 즉방형 제형에 대해 확인된 것 만큼 높다는 사실을 제안하고 있는 EP-A-305051호의 실시예 1에 기재된 혈장 농도와 비교할 경우, 제형 C의 이러한 유리한 특성은 특히 놀랍다.
실시예 3
이 실시예는, 시판되고 있는 500mg의 즉방형 파라세타몰 정제와, 시험관내 용해 프로파일이 본 발명의 범주 내에 있는 서방형 이중층 정제(제형 D)의 특성을 비교한 것이다.
제형 D의 이중층 정제는 제형 C와 사실상 유사하나, 이들은 총 665mg의 파라세타몰을 함유하고 있었으며, 즉방형 파라세타몰에 대한 서방형 파라세타몰의 비가 약간 상이하였다(% w/w SR: IR APAP가 69: 31이었다).
시험된 제형 D의 방출 프로파일을 상기한 바와 같은 USP III 유형의 장치(왕복형 바스킷)를 사용하여 특성화하고, 이것이 표 3에 상세하게 기재된 바와 같은 하기 용해 속도를 갖는다는 사실을 확인하였다:
| 제형 D에 대한 용해 프로파일 | |
| 시간(분) | 시험관내 방출 결과(방출된 파라세타몰 %) |
| 15분 | 40.8% |
| 60분 | 65.0% |
| 120분 | 90.2% |
| 180분 | 101.8% |
27명을 대상으로 하는 추가의 생체 연구로 제형 D를 평가하였다. 이 연구는 건강한 지원자를 대상으로 하는 개방된 반복 투여 교차형이었다. 2개의 연구 세션은 각각 2일 동안의 투약과 격일에 한번씩 실시되는 24시간 혈액 샘플링으로 구성되어 있었다. 상기 연구 세션은 48시간으로 나누어져 있었다.
2개의 연구 치료 방법은 다음과 같았다:
ㆍ일일 3회씩 (8시간 마다) 투약되는 665mg을 각각 함유하는 제형 D의 2개의 이중층 서방형 (SR) 정제.
ㆍ일일 4회씩 (6시간 마다) 투여되는 투약되는, 2개의 즉방형 (IR) 파라세타몰 500mg 정제.
투여 계획을 개시한 후 24시간 내지 48시간 동안에 약물 동력학적 분석을 수행하였다. 이 결과로부터, 2개의 치료법은 AUC24-48에 대해 생체학적으로 등가였으며, SR 제형은 즉방형 제형과 비교하여 보다 낮은 Cmax, 보다 높은 Cmin, 및 실질적으로 더 낮은 변동 지수(FI)를 제공하였다. SR 정제의 FI 값은 0.957이었고, 즉방형 파라세타몰 정제에 대한 FI값은 1.388이었다. 차이가 상당히 현저하였다(P ＜ 0.001). 평균 혈장 파라세타몰 농도 대 시간의 그래프가 도 3에 도시되어 있다.
SR 제품에 대해 실질적으로 더 낮은 FI가, 650mg의 이중층 정제(타이레놀 서방정)를 사용하여 실시한 정상 상태의 생체 연구에 대한 종래의 리포트로서 여겨지고 있으며, 도 4에 도시한 바와 같이 이것으로부터 SR 제품이 참조로 사용된 500mg의 IR 정제의 FI값(1.44)과 비교하여 수적으로 더 높은 FI값(1.49)을 갖는다는 사실을 알 수 있다. 또한, 파라세타몰 혈장 농도는 전체 연구 기간 동안 사실상 3mcg/㎖을 초과하여 유지되었는데, 이것은 타이레놀®서방정에 대해 보고된 정상상태 연구와는 대조적이다.
제형 D에 대해 확인된 1 미만의 낮은 FI값은, 이것이 훨씬 더 안전하고 신뢰성있는 제품임을 나타내는 혈장 농도의 변화가 감소되었다는 사실을 나타내기 때문에, 서방형 제형에 대해서 특히 유리하다.
실시예 4
이 실시예는, 시판되고 있는 500mg의 즉방형(IR) 파라세타몰 정제와, 제형 D의 서방형(SR) 이중층 정제의 임상적인 특성을 비교한 것이다.
이 연구는 복합중심, 일회 투여, 이중맹(doulble blind), 이중 모형(double dummy)이며, 2개로 나뉘어진 대등한 군에 대한 효능 연구는 정제 당 (252명의 환자) 665mg의 파라세타몰을 함유하는 서방형 정제의 2 정제 용량, 또는 정제 당 (258명의 환자) 500mg의 즉방형 파라세타몰을 함유하는 시판되고 있는 정제의 2 정제 용량의 효능을 비교하기 위해, 일반적인 진통제를 투여한 가운데 3개의 어금니를 제거한 후에 수술후 치통을 앓고 있는 510명의 환자를 대상으로 하고 있다.
수술후 치통이, 시각적인 아날로그형 저울 상에서 30mm의 기록값으로 정의되는 그나마 견딜만한 정도/극심한 정도의 세기에 도달하였을 때, 환자들에게 무작위적으로 2개의 치료법 중 하나를 시술한 후 수술하였다. 환자들은 연구 약물을 투여받은 후 4시간 동안 클리닉에 남아 있었으며, 통증의 경감 효과에 대한 총체적인 평가가 실시되는 경우에 4시간 이하의 간격으로 통증의 평가를 완료하였다. 환자들을 집으로 보냈으나, 집에서도 4시간 동안 통증의 평가를 연속하여 완료하였다. 상기 8시간의 평가 기간 동안에 추가의 진통제가 투여되었다면(의약의 재투여:re-medication), 환자들은 연구가 완료된 것으로 간주하였다.
연구 중에 측정된 파라미터는 하기와 같다:
제 1 파라미터
전반적인 통증의 경감: 치료후 4시간 동안 5-포인트의 문자화된 척도(verbal scale: 불량, 정상, 양호, 매우 양호 및 우수함)에 대해 측정하였다.
제 2 파라미터
치료한 후 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8시간 동안 그밖의 통증을 평가하였다. 이것의 결과로부터 통증의 경감 및 시간에 따른 통증 세기에 관한 정보가 제공되었다. 또한, 의약 재투여에 대한 시간을 측정하였다.
통증의 경감:5-포인트의 시각적인 수매김 척도[경감되지 않음(0), 거의 경감되지 않음(1), 약간 경감됨(3), 많이 경감됨(4), 완전히 경감됨(5)]를 기초로 하였다. (1, 4, 6 및 8시간에서) 피크 통증의 경감, 피크 통증의 경감에 대한 시간 및 전체적인 통증의 경감에 대해 계산하였다.
통증의 세기 차:4-포인트의 시각적인 수매김 척도[없음(0), 약함(1), 적당함(2) 및 극심함(3)]를 기초로 하였다. 기준선으로부터의 차를 계산하였다. (4, 6 및 8시간에서) 피크 통증 세기 차, 피크 통증 세기 차에 대한 시간 및 통증 세기 차의 합에 대해 계산하였다.
통증 아날로그 세기 차: 0(통증이 전혀 없음)으로부터 100(참을 수 없을 정도의 통증)까지의 시각적인 아날로그형 척도를 기초로 하고 있었다. (기준선으로부터의) 통증 아날로그 세기 차의 합을 4, 6 및 8시간에서 계산하였다.
결과
4시간 동안 실시한 환자에 대한 총체적인 평가를 기초로, 서방성 제품은 즉방형 제품과 최소한 동등한 효과를 나타내는 것을 알 수 있었다. 성공적인 응답을 "매우 양호" 또는 "우수한" 것으로서 정의하였다: SR 파라세타몰 제형을 사용하여 치료한 252명의 환자 중 88명(35.1%)은, 표준형 IR 파라세타몰을 사용하여 치료한 258명의 환자 중 71명(27.7%)에 비교하여 성공적인 응답을 나타내었다. 2개의 제형 사이의 치료 차(SR 파라세타몰이 7.3% 우세함)의 90% 신뢰 구간으로부터 동등하다는 결론을 도출하였다.
진통제의 전개(피크 통증 경감에 대한 시간, 피크 통증 세기 차에 대한 시간, 치료후 1시간 동안의 전체 통증 경감) 또는 피크 진통 효과(피크 통증의 경감, 피크 통증 세기의 차)중 어느 하나의 점에서, SR 파라세타몰과 표준형 IR 파라세타몰 사이에는 현저한 차이가 없었으나, 상기 SR 정제에 대한 6시간 (p = 0.0344) 및 8시간 (p = 0.0500)에서의 통증 아날로그 세기 차의 합은 표준형 IR 파라세타몰의 그것보다 더 효과적이었다. 뿐만 아니라, 의약의 재투여에 걸리는 평균 시간은 표준형 IR 파라세타몰(190분)과 비교하여 SR 파라세타몰(245분)이 더 길었다. 이것이 통계학적으로 볼 때 현저하지 않았다 하더라도, 이는 표준형 IR 파라세타몰과 비교하여 SR 파라세타몰을 사용하여 치료한 보다 작은 비율의 환자가 약 3 내지 6시간 사이에서 의약 재투여가 실시되었다는 것을 알 수 있는 카플란-메이어 플롯(Kaplan-Meier plot) 상의 2개의 곡선의 분리로부터 명백해졌다.
이러한 결과로부터, SR 정제가 투약 후 8시간 이하의 시간 동안 유지되는 급속한 진통효과를 보유하고 있으며, IR 파라세타몰보다 더 긴 작용 지속 시간을 나타낸다는 사실을 알 수 있다.
Claims (17)
- 단위 용량 당 600 내지 700mg의 파라세타몰 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 파라세타몰의 즉방형 상 및 서방형 상을 갖는 약제 조성물로서,하기 제약 사항을 갖는 (15stokes/min의 순환 속도에서 그리고 37C 세트에서 250㎖의 0.1M HCl을 사용하여, USP III 유형의 장치, 왕복형 배스킷으로 측정된) 시험관내 파라세타몰 용해 프로파일을 가짐을 특징으로 하는 약제 조성물:ㆍ15분 후에 30 내지 48% 방출되어야 함.ㆍ60분 후에 56 내지 75% 방출되어야 함.ㆍ180분 후에 ＞ 85% 방출되어야 함.
- 제 1항에 있어서, 시험관내 용해 프로파일이 하기 제약 사항을 가짐을 특징으로 하는 조성물:ㆍ15분 후에 35 내지 47% 방출되어야 함.ㆍ60분 후에 58 내지 73% 방출되어야 함.ㆍ180분 후에 ＞ 90% 방출되어야 함.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 시험관내 용해 프로파일이 하기 제약 사항을 가짐을 특징으로 하는 조성물:ㆍ15분 후에 38 내지 44% 방출되어야 함.ㆍ60분 후에 62 내지 70% 방출되어야 함.ㆍ180분 후에 ＞ 95% 방출되어야 함.
- 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 파라세타몰이 단위 용량 당 630 내지 680mg의 양으로 존재함을 특징으로 하는 조성물.
- 제 4항에 있어서, 파라세타몰이 단위 용량 당 650 내지 667mg의 양으로 존재함을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 용량이 정제 또는 캡슐임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 6항에 있어서, 한 층에 서방형 상을 갖고 다른 한 층에 즉방형 상을 갖는 이중층 정제인 조성물.
- 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 서방형 상이 서방형 파라세타몰을 제공하기 위한 매트릭스 형성 중합체를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
- 제 8항에 있어서, 매트릭스 형성 중합체가 수용성 중합체 또는 수불용성 중합체, 또는 이들의 혼합물임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 9항에 있어서, 매트릭스 형성 중합체가 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메타크릴레이트 히드로겔, 폴리에틸렌 글리콜, 크산탄 검 또는 에틸 셀룰로오스, 또는 이들의 혼합물으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
- 제 10항에 있어서, 매트릭스 형성 중합체가 히드록시프로필메틸셀룰로오스임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 8항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 매트릭스 형성 중합체가 서방형 상의 0.5 내지 10중량%의 양으로 존재함을 특징으로 하는 조성물.
- 제 12항에 있어서, 매트릭스 형성 중합체가 서방형 상의 1 내지 6중량%의 양으로 존재함을 특징으로 하는 조성물.
- 제 13항에 있어서, 매트릭스 형성 중합체가 서방형 상의 2 내지 4중량%의 양으로 존재함을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 서방형 상이 전체 파라세타몰의 55 내지 90중량%를 포함하며, 즉방형 상은 전체 파라세타몰의 10 내지 45중량%를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
- 제 15항에 있어서, 서방형 상이 전체 파라세타몰의 60 내지 80중량%를 포함하며, 즉방형 상은 전체 파라세타몰의 20 내지 40중량%를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
- 제 16항에 있어서, 서방형 성분이 전체 파라세타몰의 65 내지 75중량%를 포함하며, 즉방형 성분은 전체 파라세타몰의 25 내지 35중량%를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
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