CZ303275B6

CZ303275B6 - Farmaceutický prostredek

Info

Publication number: CZ303275B6
Application number: CZ20023470A
Authority: CZ
Inventors: Yue Chan@Shing; James Grattan@Timothy; Sengmanee@Bounkhiene
Original assignee: Smithkline Beecham P. L. C.
Priority date: 2000-04-19
Filing date: 2001-04-12
Publication date: 2012-07-11
Also published as: MXPA02010347A; PL358123A1; TWI282286B; HU230033B1; DK1274402T3; CY1109483T1; NZ521799A; EP1274402A1; US20110177168A1; BR0110129A; DE60139462D1; WO2001080834A1; HUP0300698A2; KR100845660B1; ZA200208084B; ES2329971T3; US20040202716A1; JP2003531165A; AU2001260212C1; AU6021201A

Abstract

Podstatu rešení tvorí farmaceutický prostredek ve forme dvouvrstvé tablety, mající fázi okamžitého uvolnování paracetamolu a fázi prodlouženého uvolnování paracetamolu, pricemž fáze okamžitého uvolnování se nachází v jedné vrstve a obsahuje celkove 10 až 45 % hmotn. paracetamolu a fáze prodlouženého uvolnování se nachází ve druhé vrstve a obsahuje celkove 55 až 90 % hmotnostních paracetamolu ve smesi s ve vode rozpustným nebo ve vode nerozpustným polymerem, tvorícím matrix, prostredek obsahuje 600 až 700 mg paracetamolu v jednotlivé dávce a farmaceuticky prijatelný nosic, tento prostredek má profil rozpouštení paracetamolu in vitro, jak bylo stanoveno zarízením typu III podle lékopisu Spojených státu amerických, košem, vykonávajícím vratný pohyb, za použití 250 ml 0,1 mol.l.sup.-1.n. roztoku HCl pri 37 .degree.C, pri nastavení rychlosti cyklu 15 rázu za minutu s následujícím omezením: - 30 až 48 % uvolnených po 15 minutách - 56 až 75 % uvolnených po 60 minutách - >85 % uvolnených po 180 minutách.

Description

Farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká farmaceutických prostředků, obsahujících N-acetyl-p-aminofenol, známý pod svými generickými názvy paracetamol, acetaminofen a APAP (zde bude dále označován jako paracetamol). Vynález se pak zvláště zabývá paracetamolovými přípravky s prodlouženým uvolňováním, majícími výhodný farmakokinetický profil.

Dosavadní stav techniky

Paracetamol je analgetické a antípyretické činidlo, které se široce používá v lécích prodávaných na předpis i ve volně prodejných lécích, často v kombinaci s jinými biologicky aktivními sloučeninami.

Poločas vylučování (eliminace) paracetamolu byl popsán v rozmezí od 1,9 do 2,5 hodiny. Jeho absorpce, následující po orálních dávkách běžných tablet s okamžitým uvolňováním, je charakterizována pasivní absorpcí s vysokou biologickou dostupností (80 %) a rychlým dosažením nejvyšší koncentrace v plazmě (t_max 30 až 90 minut). Tyto charakteristiky určují běžný dávkovači režim léku, kterým je podávání lOOOmg po každých 4 až 6 hodinách. I když je tento režim přijatelný při krátkodobé léčbě akutní bolesti, stává se nevyhovujícím v souvislosti s dlouhodobou léčbou subchronické nebo chronické bolesti. Paracetamol s rozšířeným uvolňováním tedy může zlepšit kvalitu pacientova života snížením počtu podávaných dávek a poskytnutím stálejší hladiny léku v krvi, jak bylo prokázáno měřením koncentrací léku v plazmě nebo v séru.

Paracetamolový výrobek, určený pro výše zmíněné orální podávání (třikrát denně), by měl obsahovat dostatek paracetamolu pro poskytnutí denní dávky blízké maximální denní dávce při užívání dvou tablet třikrát denně, to znamená, že by měl obsahovat přibližně 600 mg až 667 mg na tabletu.

Takový výrobek je popsán v EP-A-305 051 (McNeil Inc), který popisuje dvouvrstvou tabletu s prodlouženým uvolňováním, obsahující buď 650, nebo 667 mg paracetamolu. Takové dříve předložené tablety obsahují stejná množství paracetamolu ve vrstvě s okamžitým uvolňováním a ve vrstvě s prodlouženým uvolňováním. Vrstva s prodlouženým uvolňováním je připravena z matrixu, základní hmoty, obsahující směs hydroxyethyl celulózy a polyvinylpyrrolidonu. Firma McNeil Inc prodává takovou dvouvrstvou tabletu v USA pod názvem Tylenol® Extended Relief,

Orální dávkovači forma s prodlouženým uvolňováním paracetamolu, určená pro dávkování třikrát denně, by měla poskytovat veškeré výhody okamžitého uvolňování paracetamolu a k tomu i prodlouženého působení. Proto by ideální paracetamolový výrobek s prodlouženým uvolňováním měl být vhodný k léčbě jak akutní bolesti, jako je bolest zubů nebo bolest hlavy, tak i chronické bolesti, jako jsou bolesti spojené s arthritidou.

Jednou zmožných nevýhod, týkajících se prostředku sobsahem větší než standardní dávky paracetamolu (500 mg), je náhodné nebo zamýšlené předávkování. Za takových okolností bude z prostředku s rozšířeným uvolňováním přijato více paracetamolu než z běžného prostředku s okamžitým uvolňováním pro jakýkoli počet jednotek dávky, jako jsou tablety. To by mělo vážné důsledky pro předávkovaného pacienta, zvláště pokud dojde k absorpci velkého množství dávky před zahájením záchranné léčby. Bylo by tedy výhodnější, pokud by jednotka dávky (jako je tableta) byla navržena k omezení množství paracetamolu, přijímaného v prvních několika hodinách po poskytnutí dávky.

-1 CZ 303275 Β6

Výhodný prostředek s prodlouženým uvolňováním by měl vykazovat nižší průměrnou hodnotou C„_TOX (s výhodou alespoň o 20 % nižší) než běžný prostředek s okamžitým uvolňováním, což by nasvědčovalo nižší počáteční expozicí (vystavení se účinku).

Jedním možným důsledkem formování orálně podávaného paracetamolového výrobku, navrženého tak. aby měl nižší C,_liax a pomalejší rychlost absorpce, je to, že může být snížen také rozsah absorpce, což může následně vést k nižším než léčebným systémovým hladinám léku 6 až 8 hodin po podání dávky a tím i k předčasnému nástupu bolesti před podáním další dávky.

Další výhodou výrobku navrženého tak, aby měl nižší C_max a pomalejší rychlost absorpce, přičemž rozsah absorpce je v podstatě úplný (jak lze prokázat odpovídající dávkovou upravenou AUC, plochou pod křivkou, ve srovnání s tabletami o okamžitém účinku), je to, že by měl udržovat léčebné hladiny paracetamolu v plazmě po delší časová období po podání dávky a tím poskytovat analgesii déle než běžné tablety čí tobolky s okamžitým uvolňováním. Nadto by, jako důsledek snížené hodnoty C_max, měly systémové hladiny paracetamolu zůstávat na mnohem stálejších hodnotách, což prospívá pacientovi.

I když by takové prostředky měly mít nižší hodnotu C_max ve srovnání s běžným, okamžitě působícím prostředkem, je stále žádoucí dosáhnout rychlého nástupu působení a proto by počáteční hladiny léku v plazmě měly být dosahovány rychle (s výhodou během 30 minut) a udržovány na léčebné hodnotě, vyšší než 3 μg/ml, po dobu alespoň o 1,3 hodiny a lépe o 1,5 hodiny delší než je tomu u standardních tablet či tobolek s okamžitým uvolňováním. Kromě toho by rozsah absorpce měl odpovídat běžnému prostředku s okamžitým uvolňováním.

Nadto by během vícenásobného dávkování prostředku s prodlouženým uvolňováním plazmatické hladiny paracetamolu za rovnovážného (ustáleného) stavu měly být stálejší než ty, kterých se dosáhne vícenásobným dávkováním běžného prostředku s okamžitým uvolňováním. Vhodným měřítkem kolísání plazmatických koncentrací je index kolísání (Fl, fluctuation index), který je definován jako

Nízká hodnota Fl (tj. < 1) se považuje za výhodnou, neboť naznačuje snížení proměnlivosti plazmatických koncentrací, nasvědčující bezpečnějšímu výrobku.

Souhrnně by měl výhodný paracetamolový výrobek s prodlouženým uvolňováním pro orální podávání poskytovat následující farmakokinetické rysy, atributy:

(1) léčebné účinné koncentrace léku v plazmě by měly být dosahovány rychle;

(2) průměrná nejvyšší plazmatická koncentrace (C_max) by měla být alespoň o 20 % nižší ve srovnání se standardním prostředkem s okamžitým uvolňováním;

(3) průměrná plazmatícká koncentrace v hodnotě alespoň 3 mg/ml by měla být udržována po dobu alespoň o 1,3 hodiny delší (a lépe o 1,5 hodiny delší) než je tomu u standardního prostředku s okamžitým uvolňováním;

(4) rozsah absorpce by měl být rovnocenný jako u standardního paracetamolu s okamžitým uvolňováním;

(5) plazmatické hladiny paracetamolu po vícenásobném dávkování by měly být podle měření poklesu indexu kolísání ve srovnání s prostředkem s okamžitým uvolněním stálejší.

- 2 CZ 303275 B6

Podstata vynálezu

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že takto výhodného farmakokinetické ho profilu lze dosáhnout dvoufázovým (okamžité uvolnění a prodloužené uvolňování) prostředkem při splnění jednotného rozpouštěcího profilu in vitro.

Podstatu vynálezu tvoří farmaceutický prostředek ve formě dvouvrstvé tablety, mající fázi okamžitého uvolňování paracetamolu a fázi prodlouženého uvolňování paracetamolu přičemž fáze okamžitého uvolňování se nachází v jedné vrstvě a obsahuje celkově 10 až 45 % hmotnostních paracetamolu a fáze prodlouženého uvolňování se nachází ve druhé vrstvě a obsahuje celkově 55 až 90 % hmotnostních paracetamolu ve směsi s ve vodě rozpustným nebo ve vodě nerozpustným polymerem, tvořícím matrix, prostředek obsahuje 600 až 700 mg paracetamolu v jednotlivé dávce a farmaceuticky přijatelný nosič, tento prostředek má profil rozpouštění paracetamolu in vitro, jak bylo stanoveno zařízením typu III podle lékopisu Spojených států amerických, košem, vykonávajícím vratný pohyb, za použití 250 ml 0,1 mol.l·' roztoku HCI při 37 °C, při nastavení rychlosti cyklu 15 rázů za minutu s následujícím omezením:

- 30 až 48 % uvolněných po 15 minutách

- 56 až 75 % uvolněných po 60 minutách

- >85 % uvolněných po 180 minutách.

Profil rozpouštění in vitro má s výhodou následující omezení:

· 35 až 47 % uvolněných po 15 minutách • 58 až 73 % uvolněných po 60 minutách • > 90 % uvolněných po 180 minutách.

Nej výhodněji má profil rozpouštění in vitro následující omezení:

• 38 až 44 % uvolněných po 15 minutách • 62 až 70 % uvolněných po 60 minutách • > 95 % uvolněných po 180 minutách.

Paracetamol je vhodně přítomný v množství 630 až 680 mg/jednotku dávky, lépe v množství 650 až 667 mg na jednotku dávky a ještě lépe v množství přibližně 665 mg na jednotku dávky, takže dávkovači režim zahrnující tři denní dávky bude poskytovat nejvyšší denní dávku přibližně 4 g paracetamolu pri podávání dvou jednotek dávky třikrát za den.

Upřednostňované formy jednotek dávky zahrnují tablety nebo tobolky.

Jak fáze okamžitého uvolnění, tak i fáze prodlouženého uvolňování obsahují paracetamol a farmaceuticky přijatelný nosič a jsou vhodně spojeny dohromady do formy jednotky dávky. Fází okamžitého uvolnění i fází prodlouženého uvolňování mohou být například oddělené směsi, gra45 nule nebo pelety, které mohou být smíchány dohromady před stlačením do tablety nebo před naplněním do tobolky. Upřednostňovanou formou jednotky dávky je dvouvrstvá tableta, mající vrstvu paracetamolu s okamžitým uvolněním a vrstvu paracetamolu s prodlouženým uvolňováním.

K poskytnutí prodlouženého uvolňování paracetamolu fáze prodlouženého uvolňování vhodně obsahuje polymer, vytvářející matrix.

-3CZ 303275 B6

Příklady polymerů vytvářejících matrix zahrnují jak vodou rozpustné, tak i vodou nerozpustné polymery nebo jejich směsi, přičemž se více upřednostňují rozpustné polymery. Příklady vodou rozpustných polymerů zahrnují hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxyethylcelulózu, karboxymethylcelulózu, sodnou karboxymethylcelulózu, methakrylátové hydrogely, polyethylenglykoly ? a xanthanovou gumu. Příkladem vodo nerozpustného polymeruje ethylcelulóza. Upřednostňovaným polymerem, který vytváří matrix, je hydroxypropylmethylcelulóza.

Prostředky mohou obsahovat také farmaceuticky přijatelnou analgetickou adjuvantní látku, například kofein.

Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být formovány běžnými způsoby smíchávání, jakoje granulování, míšení, plnění a stlačování (lisování).

Tablety mohou být například vyráběny postupem granulace za vlhka, při němž se fáze okamžité15 ho uvolnění a fáze prodlouženého uvolňování připravují odděleně. Aktivní léková substance a pomocné látky se buď pro fázi okamžitého uvolnění, nebo pro fázi prodlouženého uvolňování vhodně třídí a mísí se v mixerovém granulátoru o vysokém střihu nebo v sušičce s fluidním ložem. Směs se granuluje přidáním granu lačn ího roztoku (typicky přečištěné vody; desintegrační činidla, rozpuštěného a/nebo rozptýleného v přečištěné vodě; nebo léku, rozpuštěného a/nebo rozptýleného v přečištěné vodě či ve vhodném rozpouštědle), rozprašovaného do mixerového granulátoru o vysokém střihu nebo do sušičky s fluidním ložem. Pokud je to žádoucí, mohou být přidána zvlhčující činidla, například povrchově aktivní sloučeniny. Výsledné granule (volitelně peletované) se suší obvykle na zbytkovou vlhkost 1 až 5 % sušením na podnosech nebo technikami, používajícími fluidní lože či mikrovlnné sušiče. Vysušené granule se rozemelou kvytvoření jednotné velikosti částic, granule se, pokud je to nezbytné, smísí s extragranulámími přídavnými látkami, typicky s lubrikantem a kluznou látkou (např. stearátem hořečnatým nebo s oxidem křemičitým).

Odděleně připravené granule fáze okamžitého uvolnění a fáze prodlouženého uvolňování jsou w potom slisovány dohromady za použití otáčivého tabletového lisu (jakoje dvouvrstvý tabletový lis), typicky v rozmezí od 600 do 750 mg. Výsledné tablety mohou být potahovány v pánvovém potahovači, typicky potahem 1 až 5% vodného filmu a následně vyleštěny voskem.

Alternativní tablety mohou být vyráběny způsobem přímého lisování. Aktivní léková substance a pomocné látky se buď pro fázi okamžitého uvolnění, nebo pro fázi prodlouženého uvolňování vhodně třídí a mísí se ve vhodném mísiči, například v kuželovém, krychlovém nebo „V“ mísiči. Pokud je to nezbytné, jsou přidány a dále společně míšeny další přídavné látky. Odděleně připravená fáze okamžitého uvolnění a fáze prodlouženého uvolňování mohou být spojeny a slisovány dohromady za použití otáčivého tabletového lisu, jak bylo popsáno výše. Výsledné tablety mohou být potahovány v pánvovém potahovači.

Tablety je rovněž možné připravovat za použití obou způsobů, jak granulace za vlhka, tak i přímého lisování. Například fáze okamžitého uvolnění může být připravena výše popsanou granu lácí za vlhka, zatímco fáze prodlouženého uvolňování může být připravena smísením pomocných látek pro přímé lisování. Kromě toho jsou také obchodně dostupné směsi paracetamolu s okamžitým uvolněním dostupné pro přímé lisování, jako DC90 paracetamol, dodávaný firmou Rhone Poulenc. Obě fáze tedy mohou být spojeny a lisovány dohromady tak, jak bylo popsáno výše.

Vhodné tobolky mohou být vyráběny odděleným připravením fáze okamžitého uvolnění a fáze prodlouženého uvolňování tříděním (prosetím) a smísením aktivní lékové substance a přídavných látek ve vhodném mísiči, např. v kuželovém, krychlovém nebo „V“ mísiči. Pokud je to nezbytné, jsou přidány další přídavné látky, typicky lubrikant a kluzná látka a směs se dále mísí. Odděleně připravené fáze okamžitého uvolnění a fáze prodlouženého uvolňování pak mohou být smíseny a plněny do tobolek s plnicí hmotností typicky v rozmezí od 600 do 750 mg, za použití standard55 ního zařízení pro plnění tobolek.

-4CZ 303275 B6

Následující Příklady ozřejmují výhodné vlastnosti prostředků podle předkládaného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 io Tento příklad srovnává obchodně dostupné 500 mg paracetamolové tablety s okamžitým uvolněním se dvěma prototypy dvoj vrst vých tablet s prodlouženým uvolňováním (s prostředky A a B), majícími profily rozpouštění in vitro, které spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.

Tyto modelové tablety, obsahující celkově přibližně 650 mg paracetamolu, byly připraveny is z následujících přísad:

přísada	tablet, prostředek A	tablet, prostředek B
vrstva okamžitého uvolnění	mg/tabletu	% hmot.	mg/tabletu	% hmot.
paracetamol	264,08	34,75	403,39	52,10
silně viskózní HPMC	18,96	2,49	28,96	3,74
předželatinovaný škrob	21,05	2,77	32,15	4,15
poíyvinylpyrrolidon	5,88	0,77	8,98	1,16
málo viskózní HPMC	5,09	0,67	7,77	1,00
stearát horečnatý	0,95	0,12	1,45	0,19
vrstva prodloužen. uvolňování
přímo lis. paracetamol. granulát DC90	436,00	57,36	283,5	36,62
obsah paracet. v DC90	(389,80)	(51,28)	(260,00)	(33,58)
film. a vosk. potah	8,05	1,06	8,05	1,04
celkem	760,05	100,00	774,25	100,00
% hmotn. S R: 1R APAP	41,1:59,9	60,5:39,5

SR:IR APAP = poměr paracetamolu s prodlouženým a okamžitým uvolňováním

DC90 je komerčně dostupný, přímo lisovatelný paracetamolový granulát, obsahující přibližné 90 % hmotnostních paracetamolu spolu s předželatinovaným škrobem, kroskarmelózou sodnou, polyvinylpyrrolidonem a kyselinou stearovou.

Profily uvolňování testovaných prostředků A a B byly charakterizovány za použití zařízení typu III podle US lékopisu, košem vykonávajícím vratný pohyb, za použití 250 ml 0,1 mol.l ¹

-5CZ 303275 B6 roztoku HCI při 37 °C, při nastavení rychlosti cyklu 15 rázů za minutu. Oba prostředky obsahovaly složku okamžitého uvolnění, která se uvolnila během prvních patnácti minut a složku prodlouženého uvolňování, která se pomalu uvolňovala po patnácti minutách, jak je upřesněno v Tabulce I.

Tabulka 1: Rozpouštěcí profily tablet A a B

čas v 1 minutách	% uvolněného paracetamolu
paracetamolový prototyp A, 650 mg, prodlouž. uvolňování	paracetamolový prototyp B, 650 mg, prodlouž. uvolňování
15 min	51,3	39,1
60 min	71,2	54,7
120 min	87,0	68,7
180 min	99,3	79,4
240 min	103,7	89,4
300 min		96,0
360 min		97,3

Vzorky těchto dvou prototypů byly hodnoceny ve farmakokinetické studii na zdravých dobrovolnících. Uspořádání studie spočívalo v trojitě křížovém stanovení, zahrnujícím šest dobrovolníků, přičemž jako kontrola byly použity tablety s obsahem 500 mg paracetamolu s okamžitým uvolněním. Průměrné farmakokinetické profily jsou znázorněny na Obr. 1.

Výsledky biologické studie ukazují, že žádný z obou prostředků A a B nesplnil kriteria dosažení průměrné koncentrace paracetamolu v plazmě 3 gg/ml po dobu alespoň o 1,5 hodiny delší než u tablety s okamžitým uvolněním, neboť hodnoty > 3 μg/ml byly udrženy pouze asi 5,4 hodiny u prostředku A a 5,8 hodiny u prostředku B, zatímco u srovnávacího vzorku (tablety o obsahu 500 mg paracetamolu s okamžitým uvolněním) byly udrženy po dobu 4,6 hodiny.

Průměrné hodnoty C_niax prostředku A a prostředku B byly 15,0 a 9,6 3 μg/ml ve srovnání s hodnotou 17,33 μg/ml u tablety o obsahu 500 mg paracetamolu s okamžitým uvolněním a průměrné dávkové upravené hodnot AUC, plochy pod křivkou, byly 45,9 μg.hod/mI u prostředku A, 40,1 μg.hod/ml u prostředku B a 49,3 μg.hod/ml u tablety o obsahu 500 mg paracetamolu s okamžitým uvolněním. Snížená hodnota AUC u prostředku B nasvědčuje sníženému rozsahu absorpce.

Příklad 2

Tento příklad srovnává vlastnosti komerčně dostupných tablet o obsahu 500 mg paracetamolu s okamžitým uvolněním a dvojvrstvé tablety s prodlouženým uvolňováním (prostředek C), mající rozpouštěcí profil in vitro, který spadá do rozsahu předkládaného vynálezu.

-6CZ 303275 B6

Tato výhodná dvojvrstvá tableta s obsahem 666,6 mg paracetamolu byla vyrobena z následujících přísad:

přísada	tablet, prostředek C
vrstva okamžitého uvolnění	mg/tabletu	%.hmot.
paracetamof	473,57	64,39
silně viskózní HPMC	15,43	2,10
predželatinovaný škrob	5,14	0,70
polyvinylpyrrolidon	10,28	1,40
málo viskózní HPMC	8,23	1,12
stearát hořečnatý	1,54	0,21
vrstva prodloužen, uvolňování
přímo lis. paracetamol. granulát DC90	214,92	29,22
(obsah paracet. v DC90)	(193,43)	(26,30)
film. a vosk. potah	6,305	0,86
celkem	735,42	100,00
% hm. /hm. SR:!R APAP	71:29

HPMC = hydroxypropylmethylcelulóza

Profil uvolňování testovaného prostředku C byl charakterizován za použití zařízení III podle US lékopisu, košem vykonávajícím vratný pohyb, jak zde bylo popsáno a bylo zjištěno, že vykazuje rychlost rozpouštění, upřesněnou dále v Tabulce 2.

o

Tabulka 2: Rozpouštěcí profil prostředku C

čas v minutách	Výsledky uvolňování in vitro (% uvolněného paracetamolu)
15 min	39,4
60 min	64,4
120 min	89,0 i
180 min	101,8

Prostředek C byl hodnocen ve farmakokinetické studii. Uspořádání studie spočívalo ve čtyřnásobné křížovém stanovení, zahrnujícím skupinu 26 zdravých dobrovolníků. Byla srovnána far-7CZ 303275 B6 makokinetika paracetamolu v séru ve stavu najedení i na lačno po dávce dvou tablet prostředku C a dvou tablet běžně prodávaných tablet, obsahujících 500 mg paracetamolu s okamžitým uvolněním. Průměrné farmakokinetické profily jsou znázorněny na Obr. 2.

Prostředek C splnil veškerá farmako kinetická kriteria navržená výše pro ideální paracetamolovou tabletu s prodlouženým uvolňováním. Farmakokinetická analýza prokázala, že hodnota C_max byla významně nižší u prostředku C (průměrná hodnota 10,1 gg/ml) ve srovnání se srovnávacím výrobkem s okamžitým uvolněním (průměrná hodnota 18,7 pg/ml) (ve stavu na lačno).

Kromě toho byly léčebné koncentrace v séru dosaženy rychle a průměrné sérové hladiny 3 pg/ml byly udrženy až do 7,4 hodiny po podání, zatímco po podání tablety o obsahu 500 mg paracetamolu s okamžitým uvolněním byly udrženy pouze po dobu 5,3 hodiny. Oba vzorky byly biologicky rovnocenné s ohledem na AUC, což ukazuje, že rozsah absorpce byl stejný u prostředku C i u běžného paracetamolu s okamžitým uvolněním.

Tyto výhodné vlastnosti prostředku C jsou zvláště překvapivé ve srovnání s plazmatickými koncentracemi, popsanými v Příkladu 1 v EP-A-305 051, který ukazuje, že hodnota C_max dříve předloženého paracetamolového prostředku s prodlouženým uvolňováním je stejně vysoká jako C_max, pozorovaná u prostředku s okamžitým uvolněním.

Příklad 3

Tento příklad srovnává vlastnosti obchodně dostupné tablety o obsahu 500 mg paracetamolu s okamžitým uvolněním s jinou dvouvrstvou tabletou s prodlouženým uvolňováním (prostředek D), mající rozpouštěcí profil ttt vitro, který spadá do rozsahu předkládaného vynálezu.

Dvouvrstvá tableta prostředku D byla v podstatě stejná jako prostředek C, ale obsahovala celkem 665 mg paracetamolu a vykazovala mírně odlišný poměr paracetamolu s prodlouženým uvolňováním a paracetamolu s okamžitým uvolněním (% hmotn. SR:IR APAP), který činil 69:31.

Profil uvolňování testovaného prostředku D byl charakterizován za použití zařízení III podle US lékopisu (košem vykonávajícím vratný pohyb), jak zde bylo popsáno a bylo zjištěno, že vykazuje rychlost rozpouštění, upřesněnou dále v Tabulce 3.

Tabulka 3: Rozpouštěcí profil prostředku D

čas v minutách	Výsledky uvolňování in vitro (% uvolněného paracetamolu)
15 min	40,8
60 min	65,0
120 min	90,2
180 min	101,8

Prostředek D byl hodnocen v další biologické studii, zahrnující 27 subjektů. Jednalo se o otevřenou mnohodávkovou křížovou studii na zdravých dobrovolnících. Studie byla prováděna ve dvou částech, každé sestávající ze dvou dnů dávkování a dvacetičtyřhodinového odebírání krevních vzorků během druhého dne. Obě části studie následovaly po 48 hodinách.

-8CZ 303275 Β6

Léčba v obou studiích byla následující:

• 2 dvouvrstvé tablety s prodlouženým uvolňováním (tablety SR) prostředku D, obsahující vždy 665 mg paracetamolu, byly podávány třikrát denně (každých 8 hodin).

• 2 tablety obsahující 500 mg paracetamolu s okamžitým uvolněním (IR tablety) byly podávány čtyřikrát denně (každých 6 hodin).

Farmakokinetická analýza byla prováděna v období 24 až 48 hodin po začátku dávkovacího režimu. Výsledky ukazují, že obě léčby byly biologicky rovnocenné s ohledem na AUC^g a prostředek „SR“ poskytoval nižší C_raax, vyšší C_mjn a podstatně nižší index kolísání (FI) než prostředek s okamžitým uvolněním (IR). Hodnoty FI byly 0,957 pro tabletu „SR“ a 1,388 pro paracetamolovou tabletu s okamžitým uvolněním. Rozdíl byl vysoce významný (P<0,001). Průměrné plazmatické koncentrace paracetamolu v závislosti na času jsou znázorněny na Obr. 3.

Podstatně nižší FI výrobku „SR“ je překvapivý s ohledem na předchozí údaje o biologické studii v rovnovážném stavu, prováděné s dvouvrstvou tabletou s obsahem 650 mg paracetamolu (Tylenol Extended Relief), které prokázaly, že výrobek „SR“ měl číselně vyšší FI (1,49) než srovnávací tableta „IR“ s obsahem 500 mg paracetamolu (1,44), jak je doloženo na Obr. 4. Nadto byly plazmatické hladiny, týkající se prostředku D, po celou dobu průběhu studie udržovány podstatně výše než na hodnotě 3 pg/ml, což jev rozporu se studií v ustáleném stavu, uvedenou pro Tylenol* Extended Relief.

Nízká hodnota FI <1, zjištěná u prostředku D, je zvláště výhodná u prostředku s prodlouženým uvolňováním, neboť ukazuje na snížení proměnlivosti plazmatických koncentrací, což nasvědčuje mnohem bezpečnějšímu a mnohem spolehlivějšímu výrobku.

Příklad 4

Tento příklad srovnává klinické vlastnosti obchodně dostupných tablet s obsahem 500 mg paracetamolu s okamžitým uvolněním (tablet IR) a dvojvrstvých tablet prostředku D s prodlouženým uvolňováním (SR tablet).

Studie byla vícestředovou, jednodávkovou, dvojitě slepou, dvojitě prázdnou, dvouramennou paralelně skupinovou studií účinnosti, zahrnující 510 pacientů s postchirurgickou bolestí zubů po extrakci třetí stoličky v celkovém umrtvení k porovnání účinnosti dávky dvou tablet, a to buď tablet s prodlouženým uvolňováním, obsahujícím 665 mg paracetamolu na tabletu (252 pacientů), nebo tablet obchodně dostupných, obsahujících 500 mg paracetamolu s okamžitým uvolněním (258 pacientů).

Pacienti byli náhodně rozdělení k obdržení jedné léčby nebo dvou léčeb následně po chirurgickém zákroku, pokud postchirurgická bolest zubů dosáhla střední a/nebo silné intenzity, určené záznamem 30 mm na vizuálním analogickém měřítku. Pacienti zůstali na klinice po obdržení studované medikace po dobu 4 hodin a prošli stanovením bolestivosti v intervalech do 4 hodin včetně, kdy bylo provedeno celkové stanovení utišení bolesti. Pacienti byli propuštěn z kliniky a pokračovali v analýze bolesti další 4 hodiny. Pokud byla během osmihodinového hodnocení použita další analgetika (remedikace), pacient byl považován za ukončivšího studii.

V průběhu studie byly měřeny následující parametry:

-9CZ 303275 B6

Prvotní parametr

Celková úleva od bolesti: měřena v pětibodové verbální stupnici (špatná, přiměřená, dobrá, velmi dobrá, vynikající) 4 hodiny po médi kaci.

Druhotné parametry

Další hodnocení bolestí byly prováděny v čase 0; 0,5; 1; 1,5; 2; 3; 4; 5; 6; 7 a 8 hodin po io medikaci (viz níže). Výsledky poskytují informace o úlevě od bolesti a intenzitě bolesti v závislosti na čase. Kromě toho byl měřen čas remedikace.

Úleva od bolesti: na základě pětibodového vizuálního měřítka [žádná úleva (0), malá úleva (1), určitá úleva (3), značná úleva (4), úplná úleva (5)]. Provedeny byly následující výpočty: vrchol úlevy od bolesti, čas do vrcholu úlevy od bolesti a celková úleva od bolesti (v čase 1, 4, 6 a 8 hodin).

Rozdíly v intenzitě bolesti: na základě čtyřbodového vizuálního měřítka [žádné (0), malé (1), střední (2), velké (4)]. Počítány byly rozdíly od základní hladiny. Provedeny byly následující výpočty: vrchol rozdílu intenzity bolesti, čas do vrcholu rozdílu intenzity bolesti a souhrn rozdílů intenzity bolesti (v čase 4, 6 a 8 hodin).

Rozdíly v intenzitě obdoby bolesti: na základě visuálního měřítka od 0 (žádná bolest) do 100 (nesnesitelná bolest). Souhrn rozdílů v intenzitě obdoby bolestí (od základní hladiny) byl počítán v časech 4, 6 a 8 hodin.

Výsledky

Na základě celkových hodnocení pacientem 4 hodiny po medikaci bylo prokázáno, že výrobek s prodlouženým uvolňováním byl stejný nebo lepší než výrobek s okamžitým uvolněním. Úspěšná odpověď byla definována jako „velmi dobré“ nebo „vynikající“ hodnocení: 88 z 252 (35,1 %) pacientů, léčených paracetamolovým prostředkem „SR“ poskytlo úspěšnou odpověď, zatímco z pacientů, léčených standardním paracetamolem „ÍR“, poskytlo úspěšnou odpověď 71 z 258 (27,7 %). Z 90% intervalu spolehlivosti rozdílů v léčbě (7,3 % ve prospěch paracetamolu SR) byl učiněn závěr o ekvivalenci obou prostředků.

Nebyl zaznamenán významný rozdíl mezi paracetamolem „SR“ a paracetamolem „IR“, ať v rozvoji analgetického působení (čas od vrcholu úlevy od bolesti, čas do vrcholu rozdílu v intenzitě bolesti, celková úleva od bolesti po 1 hodině), nebo ve vrcholu analgetického působení (vrchol úlevy od bolesti, vrchol rozdílu v intenzitě bolesti). Ovšem tablety „SR“ byly významně účinnější než standardní paracetamol „IR“ u souhrnného rozdílu intenzity obdoby bolesti po 6 hodinách (p = 0,0344) a po 8 hodinách (p = 0, 0500). Nadto byla střední doba remedikace u paracetamolu „SR“ (245 minut) delší než u standardního paracetamolu „IR“ (190 minut). Ačkoli to nebylo statisticky významné, z oddělení obou křivek v Kaplan-Meierově závislosti je zřejmé, že ve srovnání se standardním paracetamolem „IR“, použil remedikaci přibližně mezi 3 a 6 hodinami menší podíl pacientů léčených paracetamolem „SR“

Tyto výsledky ukazují, že tableta „SR“ poskytla rychlé analgetické působení, které přetrvávalo až po dobu 8 hodin po medikaci a tableta „SR“ měla delší účinek než paracetamol „IR“.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek ve formě dvouvrstvé tablety, mající fázi okamžitého uvolňováni paracetamolu a fázi prodlouženého uvolňování paracetamolu, přičemž fáze okamžitého uvolňování se nachází v jedné vrstvě a obsahuje celkově 10 až 45 % hmotn. paracetamolu a fáze prodlouženého uvolňování se nachází ve druhé vrstvě a obsahuje celkově 55 až 90 % hmotnostních paracetamolu ve směsi s ve vodě rozpustným nebo ve vodě nerozpustným polymerem, tvořícím matrix, prostředek obsahuje 600 až 700 mg paracetamolu v jednotlivé dávce a farmaceuticky přijatelný nosič, vyznačující se tím, že má profil rozpouštění paracetamolu in vitro, jak bylo stanoveno zařízením typu III podle lékopisu Spojených států amerických, košem vykonávajícím vratný pohyb, za použití 250 ml 0,1 mol.f¹ roztoku HCI při 37 °C, při nastavení rychlosti cyklu 15 rázů za minutu s následujícím omezením:

- 30 až 48 % uvolněných po 15 minutách

- 56 až 75 % uvolněných po 60 minutách

- >85 % uvolněných po 180 minutách.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jeho profil rozpouštění in vitro má následující omezení:

- 35 až 47 % uvolněných po 15 minutách

- 58 až 73 % uvolněných po 60 minutách

- >90 % uvolněných po 180 minutách.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jeho profil rozpouštění in vitro má následující omezení:

- 38 až 44 % uvolněných po 15 minutách

- 62 až 70 % uvolněných po 60 minutách

- >95 % uvolněných po 180 minutách,
4. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků laž3, vyznačující se tím, že paracetamol je v něm přítomný v množství 630 až 680 mg na jednotku dávky.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že paracetamol je v něm přítomný v množství 650 až 667 mg na jednotku dávky.
6. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků laž5, vyznačující se tím, že jeho fáze prodlouženého uvolňování zahrnuje polymer vytvářející matrix k poskytnutí prodlouženého uvolňování paracetamolu.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že polymerem vytvářejícím matrix je ve vodě rozpustný polymer nebo ve vodě nerozpustný polymer nebo jejich směs.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že polymer vytvářející matrix se volí ze skupiny zahrnující hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxyethylcelulózu, karboxymethylcelulózu, sodnou sůl karboxymethylcelulózy, methakrylátové hydrogely, polyethylenglykoly, xanthanovou gumu, ethylcelulózu nebo směs těchto látek.

- 11 CZ 303275 B6
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že polymerem, vytvářejícím matrix je hydroxypropylmethylcelulóza.
10. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že polymer vytvářející matrix je přítomný v množství 0,5 až 10 % hmotn. fáze s prodlouženým uvolňováním.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že polymer vytvářející matrix je přítomný v množství 1 až 6 % hmotn, fáze s prodlouženým uvolňováním.
12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že polymer vytvářející matrix je přítomný v množství 2 až 4 % hmotn. fáze s prodlouženým uvolňováním.
13. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků lažl2, vyznačující se tím, že fáze s prodlouženým uvolňováním zahrnuje 60 až 80 % hmotn. celkového paracetamolu a fáze s okamžitým uvolňováním zahrnuje 20 až 40 % hmotn. celkového paracetamolu.
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že fáze s prodlouženým uvolňováním zahrnuje 65 až 75 % hmotn. celkového paracetamolu a fáze s okamžitým uvolňováním zahrnuje 25 až 35 % hmotn. celkového paracetamolu.