KR20070023743A - 메만틴의 조절된 방출 제제 - Google Patents

메만틴의 조절된 방출 제제 Download PDF

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KR20070023743A
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서닐 케이. 라스토기
니란잔 라오
안토니아 페리클루
와타나폰 아브라모위츠
마헨드라 지. 데드히야
샤샹크 마하샤브드
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포레스트 래보러토리즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 메만틴 및 메만틴의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성되는 군에서 선택된 적어도 1종의 치료적 활성 성분, 및 약제학적으로 허용되는 중합체성 매트릭스 담체를 함유하는 1일 1회 투여되는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 투여 형태는 상기 투여 형태가 수용액에 노출 시 상기 약제학적 활성 물질의 방출을 약 4 내지 약 24 시간 동안 유지시킨다. 상기 형태가 사용 환경으로 들어간 후, 상기 투여 형태는 상기 사용 환경 내로 들어간 후 약 6 시간 내지 약 12 시간의 경과 후 약 80% 이상의 용해율을 갖는다.
메만틴, 서방성 제제, 치매, 알쯔하이머, 파킨슨 병, 치료, 조성물

Description

메만틴의 조절된 방출 제제 {Modified Release Formulation of Memantine}
관련 출원의 상호-인용
본 출원은 여기에 그 전체로서 참고문헌으로 도입되는, 2004년 6월 17일자 출원된 미국 가출원 일련번호 60/581,242 호에 근거하여 35 U.S.C. § 119 하에 우선권을 주장한다.
본 발명은 조절된 방출 프로파일을 나타내는 약제학적 고형 경구 투여 형태에 관한 것이다. 본 발명은 활성 성분이 메만틴이고, 연장된 시간에 걸쳐 활성 성분의 치료적 유효량을 방출하는, 1일 1회 고형 경구용 약제학적 투여 형태에 특히 적합하다.
고형의 경구용 의약 조성물 또는 제제는 USP XXIII(CDER, FDA, Rockville, MD)에 의해 언급된 것과 같은 조절된 또는 연장된 방출 프로파일 또는 FDA 지침(Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms, issued 8/1997, Section IV-A)에 의해 언급된 것과 같은 즉시 방출 프로파일 등의 다양한 방출 프로파일을 갖는다. 예를 들면, 조절된 방출 프로파일에 대한 용해 시험 지침에서, 물질은 연장된 기간에 걸쳐 용해되며 그 용해가 시간 경과에 따라 측정된다. 최소 3 개의 시점이 권장되며 용해 프로파일의 상기 용해 프로파일의 초기, 중간 및 후기 단계를 포함해야 한다. 마지막 측정은 의약의 적어도 80%가 용해된 시점에서 수행되어야 한다 (Guidance for Industry, "Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations", Food and Drug Administration, CDER, September 1997, Page 17). 예를 들면, 1, 2 및 4 시간에, 및 의약의 80%가 방출될 때까지 그 후 매 두 시간마다 적절한 시료채취가 수행되어야 한다 (Guidance for Industry, SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms", Food and Drug Administration, CDER, September 1997, Page 6). 바람직한 용해 장치는 간단히 인식되는 회전 속도, 예를 들면 바스켓의 경우 100 rpm 및 패들의 경우 50-75 rpm에서 사용되는 USP 장치 I (바스켓) 또는 II (패들)이다 (Guidance for Industry, "Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations", Food and Drug Administration, CDER, September 1997, Page 4).
조절된 방출 고형 경구용 투여 형태는, 유사하게 연장된 시간에 걸쳐 치료적으로 유효한 혈장 수준을 유지하고/또는 활성 성분의 다른 약리역학적 성질을 조절하려는 노력으로, 연장된 시간 동안 활성 성분의 지연된 방출을 가능하게 한다. 즉방성 고형 투여 형태는 예를 들면 60 분 이하의 짧은 시간에 걸쳐 활성 성분의 대부분 또는 전부의 방출을 가능하게 하며, 가능한 의약의 신속한 흡수를 수행한다. 다층 방출 프로파일(즉, 적어도 하나의 즉방성 제제 및 적어도 1종의 조절된 방출 제제를 함유하는 조성물)은 의약의 일부를 즉시 방출한 다음 지연된 방출이 뒤따르는 등 특정의 치료 목적을 수득하기 위해 방출 속도의 하나 이상의 조합을 수득하기 위해 사용될 수 있다. 그러나, 활성 성분의 방출 속도의 조절이, 길게-지속되는 효과적인 혈중 수준 농도가 일관되게 수득되거나 약리학적 효과가 의약의 방출에만 근거할 것임을 반드시 보장하지는 않는다.
서방성 의약 제제가 점점 더 많이 사용가능해져 왔다. 이는 특히 특정 의약이 비교적 용해성일 경우에 해당한다. 용해성 의약의 서방성 제제를 제공하기 위해 다양한 제제 기술이 사용되어 왔다. 그러한 다수의 제제에서는, 의약-함유 입자가 1종 이상의 방출 지연 층 또는 필름에 의해 피복되거나, 중합체성 매트릭스와 같은 연속적 매트릭스 내부에 분산된다. 피복 층 또는 매트릭스는 비교적 불용성 물질(들)을 포함하고, 의약의 방출은 상기 피복 층 또는 매트릭스의 그를 통한 의약의 확산에 대한 저항에 의해 제어된다. 그러한 제제로부터 의약의 방출은 예를 들면 상기 제제 내로 확산되는 것에 의해, 예를 들면 위액의 침투로부터 결과되는 의약 농도의 구배에 의해 추진된다.
상기 필름 장벽(들)을 가로질러 그의 확산 속도를 조절함으로써 활성 물질의 지연된 방출을 제공하기 위해 1종 이상의 필름-형성 중합체가 사용될 수 있다. 그러나, 그러한 접근법은 상기 경구용 투여 형태의 섭취 도중, 상기 필름이, 씹거나 갈라지거나 마모되는 것에 의해 때이르게 돌파됨으로써 활성 성분의 과도한 양을 방출하게 되고, 이것이 과도한 1회적인 의약 방출로부터 바람직하지 못한 효과를 초래하고, 투여 형태가 원하는 기간 동안 유효하게 유지되지 못하는 결과를 가져올 수 있다.
더욱 일반적인 매트릭스-조절된 방출 접근에서는, 친유성 물질, 예를 들면 고급 알코올, 왁스 또는 불용성 열가소성 물질이 사용된다. 방출은 활성 성분이 주위의 매질 내로 확산되는 속도에 의해, 상기 매트릭스 자체가 분해가능할 경우에는 그 분해 속도에 의해 제어된다. 단점의 하나는 매트릭스로부터 의약의 완전한 방출이 실제로는 빈번히 이루어지지 않는다는 점이다. 또 다른 단점은 투여 형태의 투여량 비례성이 쉽게 수득되지 않으므로, 상이한 강도를 위해 상이한 조성을 필요로 한다는 것이다. 즉, 20 mg의 서방성 투여 형태를 조제하기 위한 매트릭스 조성은 40 mg의 서방성 투여 형태를 조제하기 위한 매트릭스 조성과는 상당히 다를 수 있다.
미국 특허 제 5,382,601 호는 연장된 2-상 방출 프로파일을 나타내어, 의약의 일부가 즉시 방출된 다음 나머지의 지연된 방출이 뒤따르는, 메만틴을 함유하는 고형의 약제학적 투여 형태를 제공한다. 상기 제제의 매트릭스는 카제인의 수용성 및 수불용성 염의 양자, 바람직하게는 나트륨 및 칼슘의 카제인산염을 함유한다. 그러나, 카제인은 좋지 않은 맛을 가지고; 이는 미국 특허 제 6,413,556 호에 개시된 일부의 부작용을 더 악화시키는 바람직하지 못한 효과와 연관되며; 다양한 pH에서의 불안정성을 나타낸다. 카제인에 관련된 또 하나의 우려는 카제인이 동물-유래된 젖 단백질임으로 인한 광우병(BSE) 오염의 가능성이다.
N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 길항제에 대한 조절된 방출의 일반적 방법이 미국 특허 제 6,194,000 호에 기재되었다. 상기 방법은 또한 즉방 성분 및 조절된 방출 성분을 제조하여 최종 조제에 도달하는 것을 포함한다. 상기 특허는 피복된 코어로 이루어진 펠렛(비드 아님)을 개시하며, 상기 피복은 유기 용매-기재의 계를 이용하는 임의의 적합한 피복이다. 그러나, 모든 NMDA 길항제가 같은 방식으로 작용하지는 않으며, 상기 특허는 메만틴을 함유하는 조성물을 구체적으로 개시하지 않는다.
현재, 1일 2회의 메만틴 투여 계획이 즉방성 정제를 이용하여 사용되고 있다. 이는 의약의 섭취 빈도가 증가함에 따라 환자의 순응이 감소하기 때문에 바람직하지 못할 수 있다. 더욱이, 즉방성 정제의 투여는 보다 빠른 흡수 속도로 인하여 유해 사례의 빈도가 더 커지는 것을 선도할 수 있다. 통증 치료를 위해서는 추가의 불편이 없이 통증의 완화를 유지하는 것이 매우 중요하다. 따라서 목적한 시간에 걸쳐 믿을만한 보다 느린 흡수를 갖는 메만틴 또는 메만틴의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 1일 1회 조절된 방출 조성물에 대한 기존의 및 계속되는 요구가 존재한다.
발명의 요약
본 발명에 따르면, 메만탄, 및 히드로클로라이드 염 및 메만틴의 다른 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 그의 염들이 견딜만함에 있어서 예상된 개량을 갖는 조절된 방출 형태로 제제화될 수 있다. 본 발명의 제제는 1일 1회 경구용 투여 형태로 투여될, 메만틴 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염, 메만틴의 방출 조절에 실질적으로 기여하는 약제학적으로 허용되는 중합체성 담체 (피복 및/또는 매트릭스) 및 1종 이상의 부형제를 포함한다.
구체적으로, 본 발명은 상기 투여 형태가 사용 환경으로 들어간 후 약 4 시 간 내지 약 24 시간에 적어도 약 70% 내지 약 80%의 방출율로 활성 물질을 천천히 방출하는 투여 형태를 제공한다. 하나의 구현예에서, 상기 투여 형태는 사용 환경, 예를 들면 위액으로 들어간지 6 시간에 걸쳐 상기 정도까지 방출된다. 그렇지 않으면, 상기 투여 형태는 사용 환경으로 들어간지 12 시간에 걸쳐 상기 정도로 방출된다.
12-시간 방출 제제의 경우, 활성 성분, 예를 들면 메만틴 히드로클로라이드의 적어도 70%, 바람직하게는 적어도 80%가 사용 환경 내로 들어간지 약 12 시간 후에 방출되지만, 그 시간에 앞서서는 방출되지 않는다. 본 발명의 12-시간 경구용 투여 형태에서, 활성 성분은 통상적으로 약 1.0% w/w 내지 약 20.0% w/w, 바람직하게는 약 1.6% w/w 내지 약 20.0% w/w, 가장 바람직하게는 약 2.5% w/w 내지 약 20% w/w의 양으로 존재한다. 그렇지 않으면, 상기 활성 성분은 정제 당 약 5 내지 약 80 mg 범위인, 정제 당 mg으로 측정될 수 있다. 바람직하게는, 상기 정제는 7 mg, 10 mg, 20 mg, 28 mg, 40 mg 또는 80 mg의 활성 성분을 함유한다. 그렇지 않으면, 씨드(seed)의 사용에서 상기 활성 성분은 100 mg에 이를 수 있다.
6-시간 방출 제제의 경우, 활성 성분의 적어도 70%, 바람직하게는 적어도 80%가 사용 환경 내로 들어간지 약 6 시간 후에 방출되지만, 그 시간에 앞서서는 방출되지 않는다. 본 발명의 6-시간 경구용 투여 형태에서, 활성 성분은 통상적으로 약 1.0% w/w 내지 약 35% w/w, 바람직하게는 약 1.6% w/w 내지 약 35.0% w/w, 가장 바람직하게는 약 5.0% w/w 내지 약 35.0% w/w의 양으로 존재한다. 따라서 상기 활성 성분은 정제 당 약 5 mg 내지 약 80 mg 존재할 것이다. 바람직하게는, 상 기 정제는 7 mg, 10 mg, 20 mg, 28 mg, 40 mg 또는 80 mg의 활성 성분을 함유한다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 중합체성 담체는 중합체성 매트릭스이다. 바람직하게는, 상기 중합체성 매트릭스는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 함유하는 팽윤성 매트릭스이다. 12-시간 제제에서 상기 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 약 50% w/w 내지 약 80% w/w의 양으로, 더욱 바람직하게는 약 68% w/w 내지 약 77% w/w의 양으로 존재한다. 6-시간 제제의 경우, 상기 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 약 20% w/w 내지 약 70% w/w, 더욱 바람직하게는 약 54% w/w 내지 약 65% w/w의 양으로 존재한다.
본 발명의 제제는 충진재를 더 포함할 수 있다. 하나의 구현예에서, 투여 형태는 충진재로서 유당 일수화물을 함유한다. 12-시간 제제에서, 상기 유당 일수화물은 약 5% w/w 내지 약 50% w/w, 더욱 바람직하게는 약 5% w/w 내지 약 25% w/w, 가장 바람직하게는 약 6.9% w/w 내지 약 15% w/w의 양으로 존재한다. 6-시간 제제에서, 상기 유당 일수화물은 약 5% w/w 내지 약 80% w/w, 더욱 바람직하게는 약 5% w/w 내지 약 71% w/w, 가장 바람직하게는 약 7% w/w 내지 약 24% w/w의 양으로 존재한다.
또 다른 구현예에서, 상기 투여 형태는 충진재로서 미세결정성 셀룰로오스를 약 5% w/w 내지 약 80% w/w, 더욱 바람직하게는 약 5% w/w 내지 약 71% w/w, 가장 바람직하게는 약 7% w/w 내지 약 40% w/w의 양으로 함유한다.
또 다른 구현예에서, 상기 투여 형태는 충진재로서 인산 이칼슘 이수화물을 약 5% w/w 내지 약 80% w/w, 더욱 바람직하게는 약 5% w/w 내지 약 71% w/w, 가장 바람직하게는 약 7% w/w 내지 약 40% w/w의 양으로 함유한다.
본 발명의 제제는 또한 윤활제, 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트를 더 포함할 수 있다. 12-시간 제제에서, 마그네슘 스테아레이트는 약 0.8% w/w 내지 약 1.2% w/w, 바람직하게는 약 0.9% w/w 내지 약 1.1% w/w 범위의 양으로 존재한다. 6-시간 제제에서, 마그네슘 스테아레이트는 약 0.4% w/w 내지 약 0.6% w/w, 바람직하게는 약 0.5% w/w의 양으로 존재한다.
본 발명의 제제는 또한 1종 이상의 추가 담체, 부형제, 충진재, 안정화제, 결합재, 착색제, 활제 및 윤활제를 함유할 수 있다.
도 1은 40℃/75%RH의 보관 조건에서 6 개월 후 10, 20 및 40 mg 메만틴 HCl 정제의 확대된 규모의 배치에 대한 용해율을 보여준다. 용해는 시간(hr)의 경과에 따라 용해된 백분율로 나타낸다. 열린 다이아몬드는 40 mg 강도를 나타내고; 열린 정사각형은 20 mg 강도를 나타내며; 열린 삼각형은 10 mg 강도를 나타낸다. 상기 열린 형태들은 6 개월에서의 측정을 나타낸다. 상응하는 채워진 형태는 기준선 측정을 나타낸다.
도 2는 40℃/75%RH의 보관 조건에서 6 개월 후 10, 20 및 40 mg 메만틴 HCl 정제의 확대된 규모의 배치에 대한 용해율을 보여준다. 용해는 시간(hr)의 경과에 따라 방출된 의약의 백분율로 나타낸다. 열린 다이아몬드는 40 mg 강도를 나타내고; 열린 정사각형은 20 mg 강도를 나타내며; 열린 삼각형은 10 mg 강도를 나타낸다. 상기 열린 형태들은 6 개월에서의 측정을 나타낸다. 상응하는 채워진 형태는 기준선 측정을 나타낸다.
도 3은 40℃/75%RH에서 6 개월에 이르는 6 시간 방출 제제에 대한 용해 프로파일의 안정성을 보여준다. 상기 용해 프로파일은 시간(hr)의 경과에 따라 다양한 배치에 대하여 용해된 의약의 백분율을 보여준다. 각 시료의 경과시간을 도 3에 나타낸다.
도 4는 40℃/75%RH에서 6 개월에 이르는 12 시간 방출 제제에 대한 용해 프로파일의 안정성을 보여준다. 상기 용해 프로파일은 시간(hr)의 경과에 따라 다양한 배치에 대하여 용해된 의약의 백분율을 보여준다. 각 시료의 경과시간을 도 4에 나타낸다.
도 5는 건강한 젊은 남성 및 여성 대상에서 4 시간 간격으로 투여된 2 개의 10 mg 즉방성 정제에 비하여 20 mg의 조절된 방출 정제의 투여에 따르는 메만틴의 시간(hr)에 따른 평균 혈장 농도를 나타낸다. 처치 A(닫힌 원)는 즉방성 제제를 나타낸다. 처치 B(열린 원)는 조절된 방출 제제를 나타낸다. 처치 C(역삼각형)도 조절된 방출 제제를 나타낸다.
도 6은 건강한 젊은 남성 및 여성 대상에서 4 시간 간격으로 투여된 본 발명의 20 mg 조절된 방출 정제 및 2 개의 10 mg 즉방성 정제의 투여에 따르는 메만틴의 평균 혈장 농도를 반-로그 스케일로 나타낸다. 처치 A(닫힌 원)는 즉방성 제제를 나타낸다. 처치 B(열린 원)는 조절된 방출 제제를 나타낸다. 처치 C(역삼각형)도 조절된 방출 제제를 나타낸다.
도 7은 건강한 젊은 남성 및 여성 대상에서 4 시간 간격으로 투여된 2 개의 10 mg 즉방성 정제와 비교한 본 발명의 20 mg 조절된 방출 정제의 투여에 따르는 메만틴의 평균 혈장 농도의 생략된 24-시간 프로파일을 나타낸다. 처치 A(닫힌 원)는 즉방성 제제를 나타낸다. 처치 B(열린 원)는 조절된 방출 제제를 나타낸다. 처치 C(역삼각형)도 조절된 방출 제제를 나타낸다.
도 8은 10 mg (X 데이터 점), 20 mg (원형 데이터 점) 및 40 mg (다이아몬드 데이터 점) 조절된 방출 메만틴 정제의 경우 시간(hr)에 따른 의약 용해의 투여량 비례성을 보여준다. 10 mg 정제는 원형의 정제인 한편, 20 mg 및 40 mg 정제는 난형의 정제이다. 정제의 형태는 원하는 확산 특성을 수득하는 데 결정적이다.
도 9는 40 mg 조절된 방출 메만틴 정제에서 유당의 일수화물 및 무수물을 이용하는 경우 시간(hr)에 따라 용해된 의약의 백분율로서의 용해 데이터를 나타낸다.
도 10은 3 가지 상이한 충진재 - 유당 일수화물, 인산 이칼슘 및 미세결정성 셀룰로오스를 이용하는 투여량 7 mg 및 28 mg에 대하여 제조된 조절된 방출 메만틴 정제의 용해 프로파일을 보여준다. 상기 데이터는 각각이 거의 같은 용해로 작용함을 보여준다. 각 조성물에 대한 데이터 점의 형태를 도 10에 나타낸다.
본 발명에 따르면, 메만틴 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염, 바람직하게는 그의 HCl 염, 또는 그의 유도체를 사람 또는 동물에 1일 1회 투여하기 위한 약제학적 조성물이 제공되며, 여기에서 상기 조성물은 메만틴을 경구용 고형 투여 형태, 바람직하게는 정제로서 포함한다.
본 발명에서, 약제학적 조성물은 약제학적 유효량의 메만틴 유리 염기 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염, 바람직하게는 HCl 염, 중합체성 피복 및 매트릭스의 형태인 1종 이상의 방출 조절제, 및 선택적으로 1종 이상의 담체, 부형제, 점착방지제, 충진재, 안정화제, 결합재, 착색제, 활제 및 윤활제(모두 약제학적으로 허용되는)를 포함한다.
1-아미노-시클로헥산의 유사물인 메만틴(1-아미노-3,5-디메틸아다만탄)(예를 들면 미국 특허 제 4,122,193 호; 4,273,774 호; 5,061,703 호에 개시된)은 수용체에 대한 낮은 내지 보통의 친화성 및 강한 전압 의존성 및 빠른 보호/탈보호 동력학을 갖는 전신적으로 작용하는 비경쟁적 NMDA 수용체 길항제이다. 이들 약리학적 특징은 메만틴이 병리적 상태 하에 수용체의 지연된 활성화를 저해하고 채널의 정상적인 생리적 활성화 도중 NMDA 채널을 신속히 떠나도록 해준다. 메만틴 및 약제학적으로 허용되는 그의 염(예, HCl 염, MW 215.77)은 알쯔하이머 병의 치료를 위해 미국에서 승인되어 있다. 메만틴의 승인은 현재 신경병적 통증(메만틴이 생체외 모델에서 활성을 나타낸)의 징후에 대하여 시도되고 있으며, 미국 외에서 알쯔하이머 및 파킨슨 병의 양자를 위한 경구용 제제로서 현재 승인되어 있다.
본 발명에 따르면, 메만틴은 유리 염기 또는 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다. 상기 화합물의 적합한 염은 염산, 메틸술폰산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 과염산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 젖산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 카르본산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔 술폰산, 시클로헥산술팜산, 살리실산, p-아미노살리실산, 2-페녹시벤조산 및 2-아세톡시벤조산으로 만들어진 것과 같은 산부가염을 비제한적으로 포함한다. 바람직한 구현예에서, 상기 염은 메만틴 히드로클로라이드(C12H21N·HCl, MW 215.77)이다. "염"이라는 용어는 또한 유리산 또는 유리 염기의 부가염을 포함할 수 있다. 이들 염(또는 다른 유사한 염)은 모두 통상의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 그러한 염은 그들이 비독성이고 원하는 약리적 활성을 실질적으로 방해하지 않는 한 허용된다.
뿐만 아니라, 폴리모르프, 수화물 및 용매화물 뿐만 아니라 메만틴의 무정형 형태를 포함하는 메만틴의 임의의 염 및 유리 염기 형태(메만틴이라 통칭함)를 사용하는 것도 가능하다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 활성 성분은 메만틴 히드로클로라이드이다.
하나의 구현예에서, 메만틴은 12-시간 제제로서 조제되며, 여기에서 활성 성분은 약 12 시간 후에 적어도 약 70-80%의 용해를 갖는다. 활성 성분은 약 1% w/w 내지 약 20% w/w, 바람직하게는 약 1.6% 내지 약 20% w/w, 가장 바람직하게는 약 2.5% w/w 내지 약 20% w/w 범위의 양으로 존재한다. 바람직한 구현예에서, 활성 성분은 정제 당 약 10 mg 내지 약 80 mg의 양으로 존재한다.
다른 선택의 구현예에서, 메만틴은 6-시간 제제로서 조제되며, 여기에서 활성 성분은 약 6 시간 후에 적어도 약 70-80%의 용해를 갖는다. 활성 성분은 약 1% w/w 내지 약 35% w/w, 바람직하게는 약 1.6% 내지 약 35% w/w, 가장 바람직하게는 약 5% w/w 내지 약 35% w/w 범위의 양으로 존재한다. 바람직한 구현예에서, 활성 성분은 정제 당 약 10 mg 내지 약 80 mg의 양으로 존재한다.
원하는 조절된 방출율을 수득하기 위해, 상기 조절된 방출 투여 형태는 중합체성 피복 또는 매트릭스로서 조제될 수있다. 하나의 바람직한 구현예에서, 조절된 방출 투여 형태는 매트릭스로서 조제된다.
매트릭스의 친수성(침식가능한 또는 침식가능하지 않은) 또는 소수성 성질에 따라, 상기 매트릭스는 위액과 접촉 시, 대상이 소화되는 상태에 있으면서 위에서의 보유를 촉진하기 충분한 크기까지 팽윤되는 물질일 수 있다. 이들 확산 기재 매트릭스에 더하여, 상기 매트릭스는 또한, 침식가능한 형태일 수 있다. 소화되는 상태는 음식물 섭취에 의해 유도되고 상부 위장(GI)관의 운동 패턴의 신속하고 충분한 변화가 시작된다. 상기 변화는 위가 진행하는 수축의 폭의 감소 및 유문 구멍의 부분적으로 닫힌 상태로의 감소로 이루어진다. 결과는 액체 및 작은 입자를 상기 부분적으로 개방된 유문으로 통과하게 하는 한편, 유문보다 큰 소화되지 않는 입자는 역진행되어 (retropelled) 위에 머무르게 한다. 달리 말하면, 생물학적 유체가 상기 매트릭스를 통해 이동하고, 상기 매트릭스를 통한 확산에 의해 방출되는 활성 성분을 용해시키고, 이것이 동시에 상기 방출율을 조절한다. 본 발명의 상기 구현예에서 조절된-방출 매트릭스는 따라서 역진행되기 충분히 큰 크기로 팽윤되고 따라서 위에 머무를 수 있는 것으로 선택되어, 소장에서보다 오히려 위에서 의약의 지속된 방출을 일으킨다. 위에서 체류 시간을 연장시킬 크기로 팽윤되는 경구용 투여 형태의 개시는 미국 특허 제 5,007,790 호, 5,582,837 호 및 5,972,389 호, 뿐만 아니라 국제 (PCT) 특허 출원 WO 98/55107 및 WO 96/26718에서 찾아볼 수 있다. 본 문단에서 인용된 각각의 문헌은 그 전체로서 여기에 참고문헌으로 도입된다.
친수성 매트릭스를 포함하는 조성물에서, 상기 매트릭스는 불용성의 친수성 중합체로 이루어진다. 상기 중합체는 셀룰로오스 에스테르, 카르복시비닐 에스테르 또는 아크릴 또는 메타크릴 에스테르에서 선택된다. 생물학적 유체와 접촉 시, 상기 매트릭스는 수화되고 팽윤되어 중합체의 그물구조를 형성하고, 그 중합체를 통하여 용해성 활성 성분들이 확산된다. 또한, 지질, 특히 글리세릴 에스테르가 상기 매트릭스 팽윤 및 확산 속도를 조절하거나 감소시키기 위해 첨가될 수 있다.
그러나, 본 발명에서 지질은 매트릭스의 확산을 조절하기 위해 필요하지 않다. 오히려, 청구된 발명의 조성물은 정제의 두께에 의해 부분적으로 조절된, 위 확산의 정상 속도로 작용한다. 뿐만 아니라, 지질을 갖는 조성물은 다수의 보조제, 종종 고가의 보조제를 높은 농도로 포함할 수 있고, 이는 조성물의 단가를 크게 증가시킨다. 더 나아가서, 상기 조성물은 과립화에 이어 중합체, 활성 성분 및 다양한 보조제로 형성된 혼합물의 압축에 의해 수득된다. 상기 기술은 종종 유기 용매의 사용을 수반하며, 이는 나중에, 그들이 대기로 분산되는 것을 방지하기 위해 필히 회수된다. 뿐만 아니라, 독성 용매의 자취가 최종 제품에 남아있을 수 있는데, 상기 자취는 반드시 정량화되어야 한다.
일반적으로, 팽윤성 매트릭스는 수-팽윤성 중합체인 결합재를 함유하고, 적합한 중합체는 비독성이고, 물의 흡입 시 치수 비제한적인 방식으로 팽윤되며 시간에 따라 점차로 의약을 방출하는 것들이다. 이러한 명세에 부합되는 중합체의 예는 다음의 것들을 비제한적으로 포함한다: 셀룰로오스 중합체, 및 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 및 미세결정성 셀룰로오스 다당류 및 이들의 유도체를 비제한적으로 포함하는 그들의 유도체, 폴리알킬렌 옥시드, 폴리에틸렌 글리콜, 키토산, 폴리(비닐 알코올), 크산탄 검, 말레산 무수물 공중합체, 폴리(비닐 피롤리돈), 전분 및 전분-기재 중합체, 말토덱스트린, 폴리 (2-에틸-2-옥사졸린), 폴리(에틸렌이민), 폴리우레탄 하이드로겔, 가교된 폴리아크릴산 및 이들의 유도체.
추가의 예는 상기 나열된 중합체의 블럭 공중합체 및 그래프트 중합체를 포함하는 공중합체이다. 공중합체의 구체적인 예는 바스프 코포레이션(BASF Corporation, Chemicals Div., Wyandotte, Mich., USA)으로부터 입수가능한 폴리에틸렌 옥시드-폴리프로필렌 옥시드 블럭 공중합체인, 플루로닉(PLURONIC(R)) 및 텍토닉(TECTONIC(R))이다. 추가의 예는 "슈퍼 슬러퍼(Super Slurper)"로 일반적으로 알려지고 일리노이 옥수수 재배자 연합회(Illinois Corn Growers Association, Bloomington, Ill, USA)로부터 입수가능한 가수분해된 전분 폴리아크릴로니트릴 그래프트 공중합체이다.
소수성 매트릭스를 포함하는 조성물에서, 매트릭스는 예를 들면 대단히 무해한 밀납과 같은 천연 유래의 지질 매트릭스 물질로 이루어진다. 그러나, 그 조성은 배치별로 변하며, 그 시간 경과에 따른 안정성은 그리 만족스럽지 않다. 위와 같이, 상기 조성물은 일반적으로 과립화(습윤 또는 용매)에 이어, 성분 각각의 높은 비율을 수반하는 압축에 의해 일반적으로 수득된다.
본 발명에서, 특히 바람직한 중합체는 폴리(에틸렌 옥시드), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 및 폴리(에틸렌 옥시드) 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스의 조합이다. 가장 바람직한 것은 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스이다. 12-시간 조절된 방출 제제에서, 상기 중합체는 약 50% w/w 내지 약 80% w/w, 바람직하게는 약 68% 내지 약 77% w/w 범위의 양으로 존재한다. 6-시간 조절된 방출 제제에서, 상기 중합체는 약 20% w/w 내지 약 70% w/w, 바람직하게는 약 54% w/w 내지 약 65% w/w 범위의 양으로 존재한다.
즉시 방출에 비하여 최대 혈장 농도 값의 시간(Tmax)의 연장은 의약의 생체 외 용해 방출율에 관계된다. 상기 의약의 생체 외 용해 방출율은 매트릭스의 조성에 의존한다. 다양한 셀룰로오스계 매트릭스를 사용하여, 생체 외 방출율(약 70% 내지 약 80%를 초과하는 의약 용해)는 약 4 시간 내지 24 시간 중 임의의 것으로, 바람직하게는 약 6 내지 약 12 시간으로 조절될 수 있다. 상기 조성물은 약 4 내지 약 24 시간 사이, 바람직하게는 약 10 내지 약 20 시간 범위의 최대 혈장 농도 시간(평균 Tmax) 및 사용 환경에 들어간 후 약 6 내지 약 12 시간 내에 약 70% 내지 약 80%를 초과하는 생체 외 방출율을 갖는다. 바람직하게는, 상기 제제는 약 2 내지 약 6 시간 내에 약 30% 내지 약 60%의 방출율을 갖는다. 더욱 바람직하게는, 상기 제제는 사용 환경에 들어간 지 1 시간 이내에 약 10% 내지 약 50%의 방출율을 가진 다음 지연된 방출을 갖는다; 더욱 바람직하게는, 상기 제제는 처음 1 시간 내에 약 10% 내지 약 35%의 방출율을 갖는다. 조절된 방출 제제로부터 모든 의약이 메만틴을 즉시 방출하는 것이 아니며, 예를 들면 사용 환경으로 들어간 후 처음 1 시간 중 약 15 내지 약 30 분에 80% 이하로 방출한다. 이는 투여량 덤핑을 방지하기 위해 중요하다.
본 발명에 따르는 정제는 통상의 혼합, 분쇄, 및 약제학적 제제 공업에서 공지된 정제화 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면 조절된 방출 정제는 회전식 정제화 프레스에 고정된 펀치 및 다이에 의한 직접 압출에 의해, 분사 또는 압축 성형, 과립화에 이어지는 압축, 또는 페이스트를 형성하고 상기 페이스트를 금형 내로 압출하거나 상기 압출물을 짧은 길이로 절단하는 것에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 정제를 제조하는 데 사용된 공정은 배합물의 직접 압축이다. 상기 공정은 저가의 장비를 수반하는 보다 적은 수의 단위 작업을 포함하므로 경제적으로도 바람직하다. 통상적으로, 직접 배합은 어려운 공정이고, 배합물 분리, 낮은 압축적성 및 낮은 함량 균일성과 같은 문제점이 발생할 수 있다. 그러나, 본 발명에 기재된 제제는 그러한 문제점의 어떤 것도 나타내지 않는다.
본 발명에서, 미세결정성 셀룰로오스, 인산 이칼슘, 유당, 셀룰로오스 유도체, 전분, 다른 인산 칼슘, 젤라틴, 수화된 당 알코올(즉, 소르바이트, 만나이트), 폴리비닐 피롤리돈 및 콜리돈과 같은 1종 이상의 충진재가 비제한적으로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 미세결정성 셀룰로오스, 인산 이칼슘 및 유당과 같은 충진재가 용해 패턴을 조절하기 위해 사용된다. 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 에틸 셀룰로오스가 매트릭스 물질로 사용될 경우, 상기 용해 속도는 목적한 조절된 방출 속도보다 훨씬 느릴 수 있다. 느린 방출은 중합체 침식의 메카니즘에 의해 소수성 매트릭스 정제가 의약을 방출하기 때문이다. 소수성 매트릭스로부터의 침식은 매우 느리므로, 쉽게 용해되는 활성 성분의 용해 속도 또한 느리다. 충진재는 메만틴 HCl 정제를 위한 분말 유동 및 압축적성을 개선하는 데 유용한 주요 성분이기도 하다.
하나의 구현예에서, 상기 투여 형태는 미세결정성 셀룰로오스를 충진재로서 약 5% w/w 내지 약 80% w/w, 더욱 바람직하게는 약 5% w/w 내지 약 71% w/w, 가장 바람직하게는 약 7% w/w 내지 약 40% w/w의 양으로 함유한다.
또 다른 구현예에서, 상기 투여 형태는 인산 이칼슘 이수화물을 여러 충진재의 하나로서 또는 유일한 충진재로서 약 5% w/w 내지 약 80% w/w, 더욱 바람직하게는 약 5% w/w 내지 약 71% w/w, 가장 바람직하게는 약 7% w/w 내지 약 40% w/w의 양으로 함유한다. 특정 구현예에서, 상기 투여 형태는 유당을 함유하지 않는다.
또 다른 구현예에서, 상기 투여 형태는 충진재로서 유당 일수화물을 함유한다. 12-시간 방출 제제의 경우, 유당 일수화물은 약 5% w/w 내지 약 50% w/w, 더욱 바람직하게는 약 5% w/w 내지 약 25% w/w, 가장 바람직하게는 약 6.9% w/w 내지 약 15% w/w 범위의 양으로 존재한다. 6-시간 방출 제제의 경우, 유당 일수화물은 약 5% w/w 내지 약 75% w/w, 더욱 바람직하게는 약 5% w/w 내지 약 50% w/w, 가장 바람직하게는 약 7% w/w 내지 약 24% w/w 범위의 양으로 존재한다.
정제가 직접 압축에 의해 제조될 경우, 윤활제의 첨가가 도움이 될 수 있고 때로는 분말 유동을 촉진하고, 압력 이완 시 "캡핑"(정제의 일부가 파괴되는 것)을 방지하거나 줄이는 데 중요하다. 유용한 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트 및 수소화된 식물성 오일(바람직하게는 수소화되고 정제된 스테아르산 및 팔미트산의 트리글리세리드)을 들 수 있다. 바람직한 구현예에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다. 12-시간 방출 제제의 경우, 마그네슘 스테아레이트는 약 0.8% w/w 내지 약 1.2% w/w, 바람직하게는 약 0.9% w/w 내지 약 1.1% w/w 범위의 양으로 존재한다. 6-시간 방출 제제의 경우, 마그네슘 스테아레이트는 약 0.4% w/w 내지 약 0.6% w/w 범위, 바람직하게는 약 0.5% w/w의 양으로 존재한다. 추가의 부형제가 정제 경도, 분말 유동성 및 정제 붕괴성을 향상시키고 다이 벽에 대한 부착을 감소시키기 위해 첨가될 수 있다.
본 발명에 따르면, 조절된 방출 약제학적 조성물이, 메만틴 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염, 바람직하게는 그의 HCl 염을 사람 또는 동물 대상에게 1일 1회 투여하기 위해 제공된다. 본 발명의 메만틴 제제는 알쯔하이머 병, 파킨슨 병, AIDS 치매 (미국 특허 제 5,506,231 호, 또한 문헌[Parsons 등, Neuropharmacology 1999 Jun; 38(6):735-67]을 참고), 신경병적 통증 (미국 특허 제 5,334,618 호), 대뇌 허혈 (미국 특허 제 5,061,703 호), 간질, 녹내장, 간성 뇌병증, 다발 경화증, 뇌졸중, 우울증 (미국 특허 제 6,479,553 호), 지연발생 운동이상증, 말라리아, 보르나(Borna) 바이러스, C형 간염(미국 특허 제 6,034,134 호 및 6,071,966 호)을 비제한적으로 포함하는 CNS 질환의 치료에 적합하다. 메만틴이 적합한, 치료를 위한 추가의 병증은 미국 특허 제 5,614,560 호 및 6,444,702 호에 개시되어 있다. 특히 흥미있는 것은 중단없는 통증 완화를 제공하는 능력이다. 따라서, 본 발명은 대상에 본 발명에 따르는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 사람 또는 동물 대상에서 CNS 장애를 치료적 또는 예방적으로 처치하기 위한 방법을 또한 제공한다.
본 발명의 목적을 위해, "지연된 방출 또는 조절된 방출"은 치료적 활성 물질의 방출이 연장된 시간에 걸쳐 일어나서, "즉시 방출"에 비해 보다 낮은 최대 혈장 농도(Cmax) 및 지연된 Tmax를 초래하는 것을 의미한다. 이에 대하여 언급된 "용해 요건" 및 "붕해 요건"은 USP XXIV에 명시된 장비 및 시험을 이용하여 수행되며, 정제 코어에 포함된 특정 치료적 활성 성분(들)에 대한, 여기에 참고문헌으로 도입되는 USP XXIV의 개별적 공식 모노그래프(미국 약전 및 국가적 처방집, USP XXIV /NF 19, Chapter 1088, pages 2051-2056, 2000)에 따라 수행된다.
"치료적 유효량"은 상태, 장애 또는 컨디션에 대하여 포유류에 투여될 때 화합물의 양이 그러한 처치를 수행하기 충분한 것을 의미한다. "치료적 유효량"은 화합물, 질병 및 그의 정도, 및 처치될 포유류의 연령, 체중, 신체적 조건 및 민감성에 의존하여 변할 것이다. 본 발명에 따르면, 하나의 구현예에서, 메만틴의 치료적 유효량은 알쯔하이머 병 또는 파킨슨 병을 포함하는 CNS 장애를 치료하는 데 유효한 양이다. 또 다른 구현예에서, 치료적 유효량은 신경병적 통증 또는 내장 과민과 같은 여타 통증 상태를 치료하는 데 유효한 양이다. 다른 용도는 치매 및 우울증의 치료를 비제한적으로 포함한다. 약리 작용을 위한 의약의 유효량, 및 따라서 정제 강도는 질병 자체에 의존하며, 예를 들면 알쯔하이머 병에서, 환자는 초기에 5 mg 투여량을 투여받고 투여는 1일 2회 10 mg까지 점차 증가한다. 임상적 시도에서 평가된 추가의 투여량은 40 mg/일을 포함한다.
"약제학적으로 허용된다"는 용어는 동물 또는 사람에 생체 내 사용에 생물학적으로 또는 약리학적으로 적합한 것을 의미하며, 바람직하게는 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나, 동물, 및 더욱 특별하게는 사람에 사용하기 위해 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인식된 약전에 기재된 것을 의미한다.
여기에서 사용되는 "치료"라는 용어는 대상에서, 예를 들면 통증, 알쯔하이머 병, 혈관 치매 또는 파킨슨 병을 포함하는 질병의 적어도 하나의 증상을 완화시키거나 경감시키는 것을 의미한다. "치료"라는 용어는 주어진 자극(예, 압력, 조직 손상, 추운 온도 등)에 반응하여 대상에 의해 경험된 질병의 징후의 강도 및/또는 기간을 완화시키거나 경감시키는 것을 의미한다. 예를 들면, 치매에 관해서, "치료"라는 용어는 인지 장애(기억 및/또는 방향의 장애 등) 또는 전체적인 기능(일상 생활의 활동, ADL 등)의 장애를 완화 또는 경감시키고/또는 ADL 또는 인지 장애에 있어서 점차적인 악화를 늦추거나 역행시키는 것을 의미한다. 본 발명의 의미 내에서, "치료"라는 용어는 또한 질병의 진전 또는 악화의 위험을 저지하거나 발병을 지연시키고/또는 (즉, 질병의 임상적 징후 이전의 기간) 감소시키는 것을 나타낸다. "예방"이라는 용어는 여기에서 대상에서 질병의 진전 또는 지속 또는 악화를 적절한 대로 방지, 지연시키거나 치료하거나 그 모두를 의미한다. 본 발명의 의미 내에서, 치매는 알쯔하이머 병(AD), 다운 증후군 및 뇌혈관 치매(VaD)와 같은 신경퇴행성 질환을 비제한적으로 포함하는 CNS 장애와 관련된다.
"약" 또는 "대략"이라는 용어는 당업자 중 하나에 의해 측정된 특정 값에 대한 허용되는 오차 범위 내를 의미하며, 이는 부분적으로 그 값이 어떻게 측정 또는 결정되었는지에, 즉 측정 시스템의 한계에 의존할 것이다. 예를 들면, "약"은 당 분야에서의 실무에 따라 1 이내 또는 1을 넘는 표준 편차를 의미한다. 그렇지 않으면, 조성물에 관하여 "약"은 20% 이하, 바람직하게는 10% 이하, 더욱 바람직하게는 5% 이하의 가감된 범위를 의미할 수 있다. 그렇지 않으면, 특히 생물학적 계 또는 공정에 관하여, 상기 용어는 바람직하게는 값의 5-배 이내, 더욱 바람직하게는 2-배 이내의 크기 정도 내에 있음을 의미할 수 있다. 특정 값이 본 출원 및 청구항에 기재된 경우, 달리 언급되지 않는 한 "약"이라는 용어는 특정 값에 대한 허용되는 오차 범위 내에 있음을 의미한다. 예를 들면, 시간(예를 들면, hr)을 언급할 경우, 현재 값(±20%)이 더욱 적용가능하다. 따라서, 6 시간은 통상의 6 시간 뿐만 아니라, 예를 들면, 4.8 시간, 5.5 시간, 6.5 시간, 7.2 시간일 수 있다.
여기에서 사용되는 "유사성 인자" 또는 "f2 인자"라는 용어는 2 가지 상이한 제품의 용해 프로파일을 비교하는 하나의 방법을 의미한다. (Multisource Pharmaceutical Products: Guidelines on Registration Requirements to establish Interchangeability, Quality Assurance and Safety: Medicines, Essential Drugs and Medicines Policy, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland, pages 11-12, 2004, 여기에 참고문헌으로 도입됨). 상기 모델-독립적 수학적 접근은 두 제품의 용해 프로파일을 비교한다: 시험 및 기준 (또는 같은 제조자로부터 2 가지 강도, 또는 미리- 및 나중-승인된 제품). 시험은 같은 시험 조건 하에 수행될 것이 권장된다. 두 프로파일 모두의 경우 용해 시점은 같아야 하며, 예를 들어 즉방성 제품의 경우 예를 들면 10, 15, 30, 45, 60 분이고, 지연된 방출 제품의 경우 예를 들면 1, 2, 3, 5 및 8 시간으로 같아야 한다. 기준 제품의 85% 용해 후 단 하나의 지점만이 고려되어야 한다. 50 또는 그 이상(50-100)의 f2 값이 두 곡선의 동일성 또는 동등성, 및 따라서 두 제품의 성능을 보장한다. 유사성 인자 f2는 다음 수학식을 이용하여 계산되어야 한다:
f2 = 50 log {[1+(1/n)t=1 n(Rt-Tt)2]-0.5 100}
상기 식에서 Rt 및 Tt는 비교 (기준) 및 (시험) 제품 각각의 선택된 n 개 시점의 각각에서 용해된 의약의 누적 백분율이다. 매우 신속히 용해되는, 즉 15 분 이내에 85% 이상이 용해되는 제품의 경우, 프로파일 비교는 필요하지 않다. 지연된 방출 비드화된 캡슐에 있어서, 강도가 활성 잔기를 함유하는 비드의 수에서만 다를 경우, 하나의 권장된 시험 조건 하에서의 용해 프로파일 비교(f2 > 50)가 바이오웨이버(biowaivers)를 위해 충분하다. 바이오웨이버는 종전의 것에 비하여 새로운 제제의 바이오당량에 대한 요건의 규제적 권위에 의한 웨이버이다. 본 발명에서와 같은 지연된 방출 정제의 경우, 의약 제품이 같은 투여 형태이지만 상이한 강도이고 그 활성 및 비활성 성분에 있어서 비례적으로 유사하며 동일한 의약 방출 메카니즘을 가질 경우, 보다 낮은 강도가, 그것이 권장된 시험 방법에 의해 3 개의 다양한 pH 완충액(pH 1.2 내지 7.5 사이) 중 유사한 용해 프로파일, f2 > 50을 나타낼 경우 바이오웨이버로 부여될 수 있다.
여기에서 사용되는 "용해 안정성"이라는 용어는 다양한 온도 및 습도 조건에서 다양한 기간의 보관 시 수득된 용해 프로파일의 유사성(초기에 비하여, 50 이상의 유사성 인자)을 의미한다.
"실질적으로 동일한 용해 안정성"이라는 용어는 기준 용해 프로파일에 비하여 50 이상의 유사성 인자 f2를 의미한다.
"사용 환경으로 들어간다"는 용어는 본 발명의 제제가 투여되는 환자의 위액 또는, 위액을 시뮬레이트하도록 의도된 유체와 접촉하는 것을 의미한다.
본 발명은 본 발명의 예시로서 제공되며 한정하는 것이 아닌 이하의 실시예를 참고하면 더 잘 이해될 것이다.
실시예 1: 메만틴 HCl 조절된 방출 정제의 제조
본 실시예는 7, 10, 20, 28, 40 mg 및 80 mg 투여형태로 메만틴 히드로클로라이드 조절된 방출 정제를 개발하는 공정을 설명한다.
다음의 표는 특정의 목적 방출 시간을 갖는 특정의 투여 형태를 위한 활성 성분, 중합체성 매트릭스 및 여타 부형제를 포함하는 조절된 방출 정제의 예시적인 구성을 제공한다.
12 시간 제제 강도: 정제 당 mg % w/w
10 mg 20 mg 40 mg 80 mg 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg
메만틴 히드로클로라이드 10 20 40 80 2.5% 5.0% 10.0% 18.1%
HPMC (Synchron KF) 306 306 306 306 76.5% 76.5% 76.5% 69.6%
유당 60 50 30 30 15.0% 12.5% 7.5% 6.9%
발연 실리카 (Cab-O-Sil) 4 4 4 4 1.0% 1.0% 1.0% 0.9%
탈크 16 16 16 16 4.0% 4.0% 4.0% 3.6%
마그네슘 스테아레이트 4 4 4 4 1.0% 1.0% 1.0% 0.9%
계 400 400 400 440 100.0% 100.0% 100.0% 100.0%
6 시간 제제 강도: 정제 당 mg % w/w
10 mg 20 mg 40 mg 80 mg 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg
메만틴 히드로클로라이드 10 20 40 80 5.0% 10.0% 20.0% 33.3%
HPMC (Synchron KF) 130 130 130 130 65.0% 65.0% 65.0% 54.2%
유당 48 38 18 18 24.0% 19.0% 9.0% 7.5%
발연 실리카 (Cab-O-Sil) 2 2 2 2 1.0% 1.0% 1.0% 0.8%
탈크 9 9 9 9 4.5% 4.5% 4.5% 3.8%
마그네슘 스테아레이트 1 1 1 1 0.5% 0.5% 0.5% 0.4%
계 200 200 200 240 100.0% 100.0% 100.0% 100.0%
다음 표는 활성 성분, 중합체성 매트릭스, 및 미세결정성 셀룰로오스 및/또는 인산 이칼슘 충진재를 포함하는 조절된 방출 정제의 조성을 예시한다.
6 시간 제제 강도: 정제 당 mg % w/w
7 mg 28 mg 7 mg 28 mg 7 mg 28 mg 7 mg 28 mg
메만틴 히드로클로라이드 7 28 7 28 3.2 12.7 3.2 12.7
HPMC (Synchron KF) 130 130 130 130 59.1 59.1 59.1 59.1
미세결정성 셀룰로오스 71 50 0 0 32.3 22.7 0.0 0.0
인산 이칼슘 0 0 71 50 0.0 0.0 32.3 22.7
발연 실리카(Cab-O-Sil) 2 2 2 2 0.9 0.9 0.9 0.9
탈크 9 9 9 9 4.1 4.1 4.1 4.1
마그네슘 스테아레이트 1 1 1 1 0.5 0.5 0.5 0.5
계 220 220 220 220 100.0 100.0 100.0 100.0
각 정제의 시험 배치를 이하에 개괄된 방법에 따라 제조하였다.
정제화를 위한 배합물의 제조. 메만틴 HCl, HPMC (히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 신크론(Synchron) 경구용 담체 부형제, KF 형), 유당 일수화물, NF 및 콜로이드성 이산화 규소, NF, (Cab-O-Sil(R))을 V-블렌더에서 10 분 동안 혼합하였다. 탈크 (점착방지 성분)을 상기 혼합물에 가하고 5 분 동안 혼합하였다. 마지막으로 마그네슘 스테아레이트를 혼합물에 가하고 5 분 동안 혼합하였다. 상기 배합물을 이중 폴리에틸렌 백 라이너로 안감을 댄 용기에 넣고 "압축용 마지막 배합물"이라 표지하였다.
정제의 압축. 배합물을 회전식 정제 프레스를 이용하여 압축한다. 12 시간 용해 정제의 경우 정제 형태는 원형이고, 목표 평균 정제 중량은 약 400 mg이다. 정제의 직경은 0.4375 인치이다. 6 시간 용해 정제의 경우 정제 형태는 원형이고 목표 평균 정제 중량은 약 200 mg이다. 정제의 직경은 0.3125 인치이다.
압축 도중, 다음 조절이 주기적으로 수행된다: 정제 중량, 정제 경도 및 정제 두께. 뿐만 아니라, 용해 시험은 6 시간 방출 제제의 경우 10 mg, 20 mg 및 40 mg 정제에 대하여, 및 12 시간 방출 제제의 경우 20 mg에 대하여 수행되었다. 용해 시험을 위해, 상이한 경도의 정제를 900 ml의 pH 1.2 완충액을 사용하는 USP 장치 II를 이용하여 시험하였다. (미국 약전 및 국가적 처방집, USP XXIV /NF 19, Chapter 711, pages 1941-1943, 2000). 데이터를 하기 표 3에 나타낸다.
6 시간 방출 12 시간 방출
시간 (hr) 10 mg 20 mg 40 mg 20 mg
경도 7.2-8.5 kp 7.3-8.4 kp 7.2-8.3 kp 7.8-11.0 kp
0 0 0 0 0
1 32 32 28 19
2.5 54 52 49 35
4 69 68 64 47
6 83 81 78 58
8 91 91 89 67
12 98 98 99 81
강도 10, 20 및 40 mg에 대한 메만틴 HCl 정제를 위한 제제의 규모를 확대하였다. 이들 배치는 건조제 없이 HDPE 병 안에 40℃/75%RH에서 2 개월 및 6 개월 보관 후 우수한 안정성을 나타내었다. 용해 결과에 대하여는, 모든 정제가 만족스러운 결과로 기준선 또는 그 근처의 성능을 가진 도 1 및 2를 참고하라. 또한, 20 mg 정제를 6 시간 및 12 시간 방출 제제의 용해 안정성에 대하여 시험하였다. 6 개월에 이르기까지 40℃/75% RH에서 배치(01074H 6 시간 및 01075H 12 시간)에 대한 용해 프로파일을 도 3 및 4에 나타낸다. 3 가지 상이한 충진재-유당 일수화물, 인산 이칼슘 및 미세결정성 셀룰로오스를 이용하는 투여량 7 mg 및 28 mg의 경우 제조된 조절된 방출 메만틴 정제의 용해 프로파일을 도 10에 나타낸다.
실시예 2: 메만틴의 약리역학적 연구
본 실시예는 조절된 방출 메만틴 정제에 비하여 즉방성 메만틴 정제의 생체이용율을 보여준다.
물질 및 방법
본 실시예에서 연구 디자인은 18 내지 35 세 범위의 연령을 갖는 24 명의 젊고 건강한 대상에서의 57-일 단일-중심, 오픈-라벨 연구였다. 대상들은 완전한 의약적 내력, 활력 징후와 함께 완전한 신체적 검사, 12-유도 ECG, CBC (시차 포함), 임상 화학, 뇨분석, RPR/VDRL, 항 HIV 1 및 2 시험, 의약 남용 검진(알코올 및 니코틴 포함), 항-HCV 및 HbsAg로 구성되는 임상적 실험실 평가로 구성된 검진 평가를 받았다. 여성 대상은 1-일째에 검진 시 β-hCG 혈청 임신 시험 및 소변 임신 검사를 받았다.
포함 기준은 고지에 입각한 동의, 통상의 신체 검사, 18 내지 35 세 사이의 연령을 가진 건강한 성인, 비흡연자, 키에 비하여 이상적인 체중의 15% 이내, 및 두근거림에 의한 분당 50 비트/분 이상의 앉은 맥박수, 및 ECG에 의해 기록할 때 50 비트/분 이상의 심박수를 포함하였다. 배제 기준은 메만틴 또는 여타 NMDA 길항제에 대한 과민성, 임의의 임상적으로 심각한 질병의 존재, 검진 시 180 mmHg를 초과하거나 100 mmHg 미만의 앉은 수축기 혈압 또는 100 mmHg를 초과하거나 60 mmHg 미만의 앉은 이완기 혈압, 심각한 ECG 비정상, 알코올 또는 약물 남용의 경력, 의약 남용에 대한 양성의 반응, 시험 전 48 시간 내 카페인 또는 72 시간 내 알코올의 소모, 연구 30일 내 다른 임상적 연구에의 참여, 메만틴과 관련된 임상적 상태, 동시 투약, 또는 수유 중인 여성을 포함하였다.
즉방성 메만틴 HCl 10 mg 정제 (30 분 용해, 처치 A), 조절된 방출 메만틴 HCl 20 mg 정제 (제제 I, 6 시간 용해, 처치 B), 및 두 번째 조절된 방출 메만틴 HCl 20 mg 정제 (제제 II, 12 시간 용해, 처치 C)를 포함하는 3 가지 치료 계획이 있었다. 대상은 랜덤화된 처치 순서에 근거하여 21-일 장 세척 기간에 의해 분리된 교차 방식으로 시험일 1, 22 및 43에 3 번의 처치를 받았다. 즉방성 처치는 1일 동안 1일 2회, 0800 및 1200 시에 투여되었다. 조절된 방출 처치는 1일 1회 0800 시에 투여되었다. 제제 A는 본 출원과 동시에 출원된, 변리사 문서 번호 03269/100M544-US1로 함께 계류 중인 출원에 상세히 기재되어 있다.
대상을 -1, 21 및 42일째에 약 1900 시에 비-흡연 환경에 두었다. 각 대상에 대하여 총 6 회의 밤샘 체류가 있었다 (-1, 1, 21, 22, 42 및 43일째). 대상에게 식물과 음료를 조절하고 동시적인 투약을 받지 않도록 하였다.
활력 징후 및 유해 사례를 연구 과정에 걸쳐 기록하였다. 메만틴 측정을 위한 혈액 시료는 1, 22 및 43일 째 시험 당일 0800 시 의약 투여 이후, 다음 시간에 시험 과정 도중 각 대상으로부터 수득되었다: 0.0 시간 (투여-전), 투여 후 처음 12 시간 동안 매 시간, 14, 24, 36, 48, 72, 96, 144, 192, 240, 288 및 336 시간. 다수의 혈액 시료에 메만틴 농도의 측정을 위한 약리역학적 분석을 수행하였다.
1, 22 및 43일째에 투여에 이어 시료 당 약 5 mL의 혈액을 수거하였다. 혈액 시료를 원심분리하고 각 시료의 혈장을 수확하였다. 다음 시료를 이소프로필 알코올/드라이아이스 욕 중에서 순간 동결시키고 -70℃ 냉동고에 보관하였다.
생분석 방법. 혈장 메만틴 농도를 측정하기 위해 사용된 생분석 방법은 상기 분석 방법의 정확도, 1차 비례성, 재현가능성 및 정밀도를 나타내는 것이 확인되었다. LC/MS/MS (액체 크로마토그래피/ 질량 스펙트럼/ 연계 질량 스펙트럼) 방법이 인체 혈장 중 메만틴을 측정하기 위해 개발되었다. 10 ng의 [2H6] 메만틴 내부 표준 및 0.5 M 탄산 나트륨 완충액을 혈장 표준 및 시료에 가한 후, 상기 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고 실온에서 진공 하에 시료 농축기(Savant) 중 건조시켰다. 건조 잔류물을 이동 상 중에 재구성한 후 분석하였다. 재구성된 시료의 성분을 조박스(Zorbax) SB-C8 컬럼(150 x 4.6 mm, 3.5 μm) 상에서 분리하고 선택된 반응 모니터링(SRM) 양이온 모드로 대기압 화학적 이온화(APCI)에 의해 검출하였다. SRM은 메만틴 및 그의 내부 표준 각각에 대하여 전구체 → m/z 180 → 163 및 m/z 186 → 169의 양성 생성물 이온을 사용하였다. 메만틴 및 [2H6] 메만틴의 양성자화된 분자 이온은 SRM 모드를 위한 전구체 이온이다. 메만틴 제품 이온 대 그 내부 표준의 최대 높이 비가 정량화를 위해 사용된 반응이었다. 방법 허가의 혈장 표준은 ±8.2% 편차 내의 정확도를 나타내었고 정밀도는 7.6% CV를 넘지 않았다. 혈장 품질 관리 중 메만틴의 측정을 위한 정확도는 ±8.8% 편차 이내였고 정밀도는 9.8% CV를 넘지 않았다. 상기 방법의 정량화의 하한은 0.5 ng/mL였다.
약리역학적 분석. 약리역학적 변수는 윈논린(WinNonlin, version 3.3, Pharsight Corporation, Mountain View, CA)을 이용하여 평가되었다. 다음 변수가 단일 투여량 투여에 따르는 메만틴의 혈장 농도로부터 결정되었다: 혈장 농도 시간 곡선 아래의 면적 (AUC0-t, AUC0-24 및 AUC0-∞), 최대 혈장 농도 (Cmax), 최대 혈장 농도의 시간 (Tmax), 제거 반감기 (T1/2) 및 평균 체류 시간 (MRT). 최대 혈장 농도 (Cmax) 및 메만틴에 대한 최대 농도의 시간(Tmax)는 관찰에 의해 측정되었다.
혈장 중 말단 쇠퇴를 나타내는 1차 속도 상수 λz는 메만틴의 평균 혈장 농도-시간 곡선의 말단 직선 상의 로그-선형 회귀를 이용하는 윈논린(version 3.3)에 의해 평가되었다.
시간 단위로 나타낸 말단 제거 반감기(T1/2)의 평가는 하기 수학식 (1)로 계산되었다:
T1/2 = 0.693 / λz
시간 t(AUC0-t) 또는 24 시간(AUC0-24)에서 마지막 측정가능한 농도에 이르는 혈장 농도 대 시간 곡선 아래의 면적은 선형 마름모 법칙(수학식 2)를 이용한 산술 적분에 의해 평가되었다.
Figure 112006092929539-PCT00001
상기 식에서, Ci는 상응하는 시료채취 시점 ti에서의 혈장 농도이다.
메만틴의 무한 시간에 이르는 혈장 농도-시간 곡선 아래의 면적(AUC0-∞)은 다음(수학식 3)을 이용하여 계산되었다:
AUC0-∞ = AUC0-t + Clast/λz
상기 식에서, Clast는 농도-시간 프로파일에서 마지막의 측정가능한 농도이다.
MRT는 다음(수학식 4)을 이용하여 계산되었다:
MRT = AUMC / AUC0-∞
상기 식에서, AUMC는 첫 번째 모멘트 곡선 아래의 면적이다.
시험을 완료한 대상에 대하여 메만틴 약리역학적 변수 Cmax, tmax, AUC0-t, AUC0-24, AUC0-∞, t1/2 및 MRT에 대한 사실적인 통계가 수득되었다. 처치-간 비교는 3-방식 교차 디자인에 적합한 ANOVA를 이용하여 수행되었다.
결과
유해 사례. 심각한 유해 사례가 보고된 바 없다. 23 명 대상 중 19 명(82.6%)이 처치 A, B 및 C의 투여 후 총 42 건의 처치 응급 유해 사례를 보고하였다. 임의의 처치에서 관찰된 유해 사례의 수에 유의한 차이는 없었다. 총 14, 12 및 16 건의 유해 사례가 처치 A, B 및 C에 이어 각각 관찰되었다. 가장 일반적인 유해 사례(즉, 3 명 이상의 대상에서 나타난)는 두통, 어지러움, 위창자내공기참 및 감염이었다.
약리역학적 결과. 메만틴의 평균 혈장 농도를 도 5 (직선 스케일) 및 도 6 (반-로그 스케일)에 나타낸다. 도 7은 투여-후 처음 24 시간 동안 메만틴의 평균 혈장 농도를 나타낸다. 최대 메만틴 농도는 IR 제제(처치 A)의 투여 후 가장 높았고 MR 제제 II (처치 C)의 투여 후 가장 낮았다.
처치 A, B 및 C에 따르는 메만틴의 평균 (±SD) 약리역학적 변수를 이하에 나타낸다.
변수 처치 A IR 제제 I (n = 20) 처치 B MR 제제 I (n = 20) 처치 C MR 제제 II (n = 20)
Cmax (ng/ml) 24.92±4.82 20.37±3.83 17.48±4.60
Tmax (h) 8.2±2.0 12.1±2.1 19.3±7.3
AUC0-24 (ng·h/mL) 435.7±87.0 367.2±66.8 303.3±78.2
AUC0-t (ng·h/mL) 1898.2±453.0 1755.7±468.9 1653.8±589.8
AUC0-∞ (ng·h/mL) 1969.0±455.8 1828.0±489.9 1730.1±609.4
T1/2 (h) 57.4±14.2 59.6±15.4 59.1±15.5
MRT (h) 83.9±17.8 87.4±19.4 89.0±20.2
메만틴 변수의 통계적 비교를 이하의 표 5에 나타낸다.
변수 처치 B 대 처치 A 처치 C 대 처치 A
최소-제곱 평균 비 90% 신뢰도 간격 최소-제곱 평균 비 90% 신뢰도 간격
Cmax 81 76.55 - 85.75 70 65.93 - 73.77
AUC0-24 84 80.23 - 87.79 69 66.00 - 72.22
AUC0-t 91 83.90 - 99.10 84 77.15 - 91.14
AUC0-∞ 92 84.29 - 99.04 85 78.06 - 91.73
조절된 방출 정제로부터 메만틴의 흡수는 즉방성 정제에 비하여 지연되었다. 메만틴의 흡수 속도 및 정도는 즉방성 제제에 비하여 조절된 방출 제제의 투여 후에 감소되었다. 중요한 것은, 흡수 속도(Tmax)가 IR 정제의 경우 8.2 시간으로부터 (즉, 두 번째 정제의 투여 후 약 4 시간), 두 MR 제제의 경우 12.1 시간 및 19.3 시간까지 지연되었다. 보통의 방출이 더 낮은 속도 및 흡수 정도를 가진 한편, 보통 방출 투여량이 더 견딜만 하였다. 처치들 간에 말단 제거 반감기에서 차이가 발견되지 않았다.
처치 B (MR 제제 I) 대 처치 A (IR 정제)의 로그-변환된 Cmax, AUC0-24, AUC0-t 및 AUC0-∞의 비교를 위한 90% 신뢰도 간격은 IR 정제와 비교할 때 MR 제제 I의 평균 Cmax 값에 있어서 유의한 감소를 보였지만 AUC 변수 값에서는 그렇지 않았다. 처치 C (MR 제제 II) 대 처치 A (IR 정제)의 로그-변환된 Cmax, AUC0-24, AUC0-t 및 AUC0-∞의 비교를 위한 90% 신뢰도 간격은 IR 정제와 비교할 때 MR 제제 II의 평균 Cmax 및 AUC 값에 있어서 유의한 감소를 보였다.
토론
본 연구에서, 즉방성 정제의 두 10 mg 투여량으로서 4-시간 간격을 두고 투여된 20 mg 메만틴의 단일 하루 투여량은 안전하고 잘 견딜만한 것으로 밝혀졌다. 본 연구에서 심각한 유해 사례가 관찰되지 않았다.
메만틴 흡수의 속도 및 정도는 즉방성 정제의 투여 후에 가장 높았다. Cmax 값은 즉방성 정제 (처치 A), 조절된 방출 정제 제제 I (처치 B) 및 조절된 방출 정제 제제 II (처치 C) 각각의 경우 24.92, 20.37 및 17.48 ng/mL의 평균을 가졌다. 즉방성 정제 (처치 A), 조절된 방출 정제 제제 I (처치 B) 및 조절된 방출 정제 제제 II(처치 C)에 대한 AUC0-∞의 평균은 각각 1969, 1827 및 1730 ng·h/mL였다. 평균 Tmax는 처치 A, B 및 C 각각의 경우 8.2 시간, 12.1 시간 및 19.3 시간이었다.
처치 B (MR 제제 I) 대 처치 A (IR 정제)의 로그-변환된 Cmax, AUC0-24, AUC0-t 및 AUC0-∞의 비교를 위한 90% 신뢰도 간격은 IR 정제와 비교할 때 MR 제제 I의 평균 Cmax 값에 있어서 유의한 감소를 보였지만 AUC 변수 값에서는 그렇지 않았다. 처치 C (MR 제제 II) 대 처치 A (IR 정제)의 로그-변환된 Cmax, AUC0-24, AUC0-t 및 AUC0-∞의 비교를 위한 90% 신뢰도 간격은 IR 정제와 비교할 때 MR 제제 II의 평균 Cmax 및 AUC 값에 있어서 유의한 감소를 보였다.
상이한 처치에 있어서 메만틴의 말단 제거 반감기에서 차이가 관찰되지 않았다. IR 또는 MR 제제의 투여 후 남성 및 여성 대상자 사이에 평균 제거 반감기 또는 평균 중량-조절된 Cmax, AUC0-t 및 AUC0-∞ 값에 있어서 통계적으로 유의한 차이가 없었다.
결론적으로, 두 조절된-방출 제제에 대한 지연된 Tmax는 즉방성 정제에 비하여 낮은 흡수 속도를 나타내며 원하는 방출 특성이 수득되었음을 보여준다. 두 제제 모두 Tmax를 지연시켰고 따라서 허용가능하다. 처치 B(6 시간 제제)가 처치 C(12 시간 제제)보다 큰 생체이용률을 가졌다.
실시예 3: 투여량-비례적 조절된 방출 메만틴의 용해 속도
본 실시예는 10 mg, 20 mg 및 40 mg 메만틴 히드로클로라이드의 투여량 비례적 6-시간 방출 제제에 대한 상이한 용해 속도를 보여준다.
다음 표는 활성 성분, 중합체성 매트릭스 및 특정 목표 방출 시간을 갖는 특정 투여 형태를 위한 여타 부형제를 포함하는 조절된 방출 정제의 구성을 제공한다.
배치 # REF PK 배치 A B C
메만틴 HCl 20 10 20 40
신크론 KF 130 65 130 260
유당 일수화물 38 19 38 76
카보실(Cab-O-Sil)(R) 2 1 2 4
탈크 9 4.5 9 18
Mg 스테아레이트 1 0.5 1 2
계 200 100 200 400
공구 크기 0.3125 0.2500 0.2500 x 0.5918 0.4900 x 0.7500
정제 두께 (in) 0.1689 0.1371 0.1227 0.1280
정제 형태 원형 원형 난형 난형
계산된 면적/부피 (inch-1) 31.56 31.56 31.56
수득된 최대 경도 17.6 11.7 10.0 6.7
투여량 비례적 제제의 용해. 40 mg 제제에 비교할 때 10 mg은 비례적 용해 속도를 갖지 않으며, 즉, 40 mg이 10 mg보다 더 늦다. 면적 대 부피 비는 일정하게 유지됨을 주목하라. 침식/확산 형 매트릭스 시스템에서는, 상기 변수를 일정하게 유지하여 동일한 침식 및 확산 유속을 제공하는 것이 중요하다. 도 8에 나타낸 투여량 비례성 데이터는 다양한 속도를 보여준다. 도 8에서, 10 mg 정제는 원형이고, 20 mg 및 40 mg 정제는 난형의 정제이다. 정제의 형태는 원하는 확산 특성을 수득하는 데 결정적이다.
실시예 4: 조절된 방출 메만틴
본 실시예는 메만틴 히드로클로라이드의 예시적인 6 시간 및 12 시간 방출 제제를 나타낸다.
총 300 내지 600 mg 충진 중량을 갖는 40 mg (6 시간) 제제를 개발하였다. 총 중량은 약리역학적 연구에 사용된 "6 시간" 제제의 경우 200 mg이었다. 상기 연구는 정제 제제의 유동 및 압축 성질을 적정화하였다. 충진재로서 유당 일수화물의 유동 및 압축 성질에 미치는 효과를 연구하기 위해 다양한 양의 유당 일수화물을 이용하여 일련의 배치를 제조하였다. 상기 일련의 배치의 구체적인 목적은 다음과 같다:
· 유당 일수화물 수준의 분말 유동 및 압축 성질에 미치는 효과를 연구하기 위함 (400 mg, 500 mg 및 600 mg 정제 중량).
· 유당의 양의 증가가 용해 프로파일에 미치는 효과를 연구하기 위함 (400 mg, 500 mg 및 600 mg 정제 중량).
· 정제 형태가 용해 프로파일에 미치는 효과를 연구하기 위함: 원형 및 난형
· 400 mg 및 600 mg 정제 중량에서 유당의 보다 높은 수준에서 상기 제제가 투여량 비례적인지 여부를 조사하기 위함.
· 보관 조건이 제품 성능에 미치는 효과를 연구하기 위함.
다음 표는 6 시간 제제를 나타낸다:
항목 A B C D
메만틴 HCl 40 40 40 40
신크론 KF 130 130 130 130
유당 일수화물 112 206 300 394
카보실(R) 3 4 5 6
탈크 13.5 18 22.5 27
Mg 스테아레이트 1.5 2 2.5 3
계 300 400 500 600
이들 로트는 더 세분되었다. 세분의 이유는 이하의 표에 주어진다.
서브로트 형태 치수 정제 중량 (mg) 강도 (mg) 경도 (kP) 실험의 목적
A 원형 11/32" 300 40 10.6-12.8
BA 원형 11/32" 400 40 9.5-15.9 보다 낮은 충진 중량에서 투여량 비례성을 시험하기 위함
BB 원형 11/32" 200 20 10.2-11.8
BC 원형 5/16" 100 10 3.6-4.6
BD 난형 0.296" x 0.57" 400 40 11.8-12.3 정제 형태의 40 mg에 대한 영향
정제 경도의 영향
CA 원형 7/16" 500 40 3.7-4.8
CB 원형 7/16" 500 40 12.1-12.6
CC 원형 7/16" 500 40 19.1-19.6
보다 높은 충진 중량에서 투여량 비례성을 시험하기 위함
DA 원형 7/16" 600 40 11.7-13.5
DB 원형 11/32" 300 20 11.0-12.8
DC 원형 5/16" 150 10 8.2-9.7
압축을 위한 최종 배합물의 분말 성질을 평가하였다. 압축 도중, 호퍼를 통해 우수한 분말 유동이 시각적으로 관찰되었다. 다음 표는 분말 시험의 결과를 나타낸다.
로트 # 압축성 유동성 지수
A 12 57.5
B 10 58.0
C 10 62.0
D 15 59.0
상기 결과는 유당의 수준이 112로부터 394 mg으로 증가할 경우 (정제 중량은 300 mg으로부터 600 mg으로), 분말 성질에 유의한 변화가 없었음을 보여준다. 모든 시험된 배합물의 경우, 유동 및 압축 성질은 양호하였다.
각 서브로트의 경우 최종 정제는 양호한 경도 및 붕괴성 값을 가졌다.
상이한 종류의 유당 및 최종 중량이 압축 공정 및 용해에 미치는 효과 또한 연구되었다. 본 제제 연구는 압축 공정, 정제 제제의 유동 및 압축 성질을 적정화하기 위해 수행되었다. 다양한 양의 무수물 및 일수화물 등급 양자의 유당을 가지고 일련의 배치를 제조하였다. 이하의 표는 제제를 상세히 기재한다.
항목 A B C D E
메만틴 HCl 40 40 40 40 40
신크론 KF 130 130 130 130 130
유당 일수화물 18 65 112 - -
유당 무수물 - - - 65 112
카보실 2 2.5 3 2.5 3
탈크 9 11.25 13.5 11.25 13.5
Mg 스테아레이트 1 1.25 1.5 1.25 1.5
총 중량/정제 200 250 300 250 300
모든 중량은 mg 단위임
무수물을 갖는 것과 비교할 때 유당 일수화물을 갖는 배합물 사이에 압축성에 있어서 유의한 차이가 관찰되지 않았다. 용해 데이터를 도 9에 나타낸다. 상기 데이터는 유당의 일수화물 및 무수물 형태의 경우 용해 프로파일들 사이에 유의한 차이를 나타내지 않는다. 유당의 양의 증가는 방출 속도에 영향을 주지 않는다. 결론적으로, 방출 속도는 이들 제제의 경우 신크론 KF의 양에 의존한다.
메만틴 HCl, 신크론 KF 및 유당의 유동 및 압축 성질에 있어서, 메만틴 자체는 조악한 유동 성질을 가지며 유동 지수가 23.5인 것으로 관찰되었다. 이는 상기 의약의 침상 입자로 인한 것이었다. 유당(두 가지 형태 모두)의 유동 성질은 우수한 것으로 시각적으로 관찰되었다. 현미경 조사는 유당 일수화물 입자가 더 크고 형태에 있어서 더 구형임을 나타내었다. 무수물은 불규칙한 형태의 응집물을 생성하였다. 상기 결과에 근거하여, 일수화물 형태가 바람직하다.
본 발명은 여기에 기재된 구체적 구현예에 의해 한정되어서는 아니된다. 실제로, 여기에 기재된 것들 이외에 본 발명의 다양한 수정이 전술한 기재 및 첨부 도면으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 그러한 수정이 첨부된 청구항의 범위 내에 해당하도록 의도된다.
모든 값은 근사값이며, 설명을 위해 제공된 것임이 또한 이해되어야 한다.
본 출원 전체에 걸쳐 특허, 특허 출원, 간행물, 생성물 명세 및 프로토콜이 인용되며, 그 개시는 여기에 그 전체로서 모든 목적을 위해 참고문헌으로 도입된다.

Claims (34)

  1. (a) 메만틴 및 메만틴의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성되는 군에서 선택된 적어도 1종의 약제학적 활성 성분, 및
    (b) 상기 활성 성분의 방출 조절에 실질적으로 기여하는 약제학적으로 허용되는 중합체성 담체를 포함하며,
    투여 형태는 상기 형태가 사용 환경에 들어간 후 약 4 시간 내지 약 24 시간 동안 상기 치료적 활성 물질의 방출을 유지하며, 여기에서 상기 투여 형태는 상기 사용 환경 내로 들어간 후 약 6 시간 내지 약 12 시간의 경과 후 약 80%를 초과하는 용해율을 갖는, 조절된 방출 고형 경구용 투여 형태.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 활성 성분이 메만틴 히드로클로라이드인, 조절된 방출 고형 경구용 투여 형태.
  3. 제 1 항에 있어서, 80%를 초과하는 용해율이 약 12 시간 후에 수득되는, 조절된 방출 고형 경구용 투여 형태.
  4. 제 3 항에 있어서, 활성 성분을 약 1.0% w/w 내지 약 20% w/w 범위 내의 양으로 포함하는, 조절된 방출 고형 경구용 투여 형태.
  5. 제 1 항에 있어서, 80%를 초과하는 용해율이 약 6 시간 후에 수득되는, 조절된 방출 고형 경구용 투여 형태.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 활성 성분이 약 1.0% w/w 내지 약 35% w/w 범위의 양으로 존재하는, 조절된 방출 고형 경구용 투여 형태.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 중합체성 담체가 중합체성 매트릭스인, 조절된 방출 고형 경구용 투여 형태.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 중합체성 매트릭스가 팽윤성 매트릭스이며 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는, 조절된 방출 고형 경구용 투여 형태.
  9. 제 8 항에 있어서, 80%를 초과하는 용해율이 약 12 시간 후에 수득되며, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스가 약 50% w/w 내지 약 80% w/w의 양으로 존재하는, 조절된 방출 고형 경구용 투여 형태.
  10. 제 8 항에 있어서, 80%를 초과하는 용해율이 약 6 시간 후에 수득되며, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스가 약 20% w/w 내지 약 70% w/w의 양으로 존재하는, 조절된 방출 고형 경구용 투여 형태.
  11. 제 1 항에 있어서, 충진재를 더 포함하는, 조절된 방출 고형 경구용 투여 형태.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 충진재가 유당 일수화물인, 조절된 방출 고형 경구용 투여 형태.
  13. 제 12 항에 있어서, 약 80%를 초과하는 용해율이 약 12 시간 후에 수득되며, 유당 일수화물이 약 5% w/w 내지 약 50% w/w의 양으로 존재하는, 조절된 방출 고형 경구용 투여 형태.
  14. 제 12 항에 있어서, 약 80%를 초과하는 용해율이 약 6 시간 후에 수득되며, 유당 일수화물이 약 5% w/w 내지 약 75% w/w의 양으로 존재하는, 조절된 방출 고형 경구용 투여 형태.
  15. 제 11 항에 있어서, 상기 충진재가 미세결정성 셀룰로오스인, 조절된 방출 고형 경구용 투여 형태.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 미세결정성 셀룰로오스가 약 5% w/w 내지 약 80% w/w의 양으로 존재하는, 조절된 방출 고형 경구용 투여 형태.
  17. 제 11 항에 있어서, 상기 충진재가 인산 이칼슘인, 조절된 방출 고형 경구용 투여 형태.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 인산 이칼슘이 약 7% w/w 내지 약 40% w/w의 양으로 존재하는, 조절된 방출 고형 경구용 투여 형태.
  19. 제 1 항에 있어서, 윤활제를 더 포함하는, 조절된 방출 고형 경구용 투여 형태.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 윤활제가 마그네슘 스테아레이트인, 조절된 방출 고형 경구용 투여 형태.
  21. 제 20 항에 있어서, 80%를 초과하는 용해율이 약 12 시간 후에 수득되며, 마그네슘 스테아레이트가 약 0.8% w/w 내지 약 1.2% w/w 범위의 양으로 존재하는, 조절된 방출 고형 경구용 투여 형태.
  22. 제 20 항에 있어서, 80%를 초과하는 용해율이 약 6 시간 후에 수득되며, 마그네슘 스테아레이트가 약 0.4% w/w 내지 약 0.6% w/w 범위의 양으로 존재하는, 조절된 방출 고형 경구용 투여 형태.
  23. 제 1 항에 있어서, 담체, 부형제, 점착방지제, 충진재, 안정화제, 결합재, 착색제, 활제 및 윤활제로 구성되는 군에서 선택된 1종 이상의 성분을 더 포함하는, 조절된 방출 고형 경구용 투여 형태.
  24. (a) 약 2.5% w/w 내지 약 20.0% w/w 사이의 메만틴 히드로클로라이드;
    (b) 약 68% w/w 내지 약 77% w/w 사이의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스;
    (c) 약 6.9% w/w 내지 약 15% w/w 사이의 유당 일수화물;
    (d) 약 0.8% w/w 내지 약 1.3% w/w 사이의 발연 실리카;
    (e) 약 3.0% w/w 내지 약 5.0% w/w 사이의 탈크; 및
    (f) 약 0.9% w/w 내지 약 1.1% w/w 사이의 마그네슘 스테아레이트를 포함하고,
    여기에서 약 80%를 초과하는 메만틴 히드로클로라이드의 용해율이 약 12 시간 후에 수득되는, 조절된 방출 고형 경구용 투여 형태.
  25. (a) 약 5% w/w 내지 약 35% w/w 사이의 메만틴 히드로클로라이드;
    (b) 약 54% w/w 내지 약 65% w/w 사이의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스;
    (c) 약 7% w/w 내지 약 24% w/w 사이의 유당 일수화물;
    (d) 약 0.8% w/w 내지 약 1.3% w/w 사이의 발연 실리카;
    (e) 약 3.0% w/w 내지 약 5.0% w/w 사이의 탈크; 및
    (f) 약 0.4% w/w 내지 약 0.6% w/w 사이의 마그네슘 스테아레이트를 포함하 고,
    여기에서 약 80%를 초과하는 메만틴 히드로클로라이드의 용해율이 약 6 시간 후에 수득되는, 조절된 방출 고형 경구용 투여 형태.
  26. (a) 약 5% w/w 내지 약 35% w/w 사이의 메만틴 히드로클로라이드;
    (b) 약 54% w/w 내지 약 65% w/w 사이의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스;
    (c) 약 7% w/w 내지 약 40% w/w 사이의 미세결정성 셀룰로오스;
    (d) 약 0.8% w/w 내지 약 1.3% w/w 사이의 발연 실리카;
    (e) 약 3.0% w/w 내지 약 5.0% w/w 사이의 탈크; 및
    (f) 약 0.4% w/w 내지 약 0.6% w/w 사이의 마그네슘 스테아레이트를 포함하고,
    여기에서 약 80%를 초과하는 메만틴 히드로클로라이드의 용해율이 약 6 시간 후에 수득되는, 조절된 방출 고형 경구용 투여 형태.
  27. (a) 약 5% w/w 내지 약 35% w/w 사이의 메만틴 히드로클로라이드;
    (b) 약 54% w/w 내지 약 65% w/w 사이의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스;
    (c) 약 7% w/w 내지 약 40% w/w 사이의 인산 이칼슘;
    (d) 약 0.8% w/w 내지 약 1.3% w/w 사이의 발연 실리카;
    (e) 약 3.0% w/w 내지 약 5.0% w/w 사이의 탈크; 및
    (f) 약 0.4% w/w 내지 약 0.6% w/w 사이의 마그네슘 스테아레이트를 포함하 고,
    여기에서 약 80%를 초과하는 메만틴 히드로클로라이드의 용해율이 약 6 시간 후에 수득되는, 조절된 방출 고형 경구용 투여 형태.
  28. 제 24 내지 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조절된 방출 고형 경구용 투여 형태가 정제인, 조절된 방출 고형 경구용 투여 형태.
  29. 제 1 항에 있어서, 1 시간 후 상기 조절된 방출 고형 경구용 투여 형태에 의해 나타난 용해율이 약 10% 이상 내지 약 35% 이하인, 조절된 방출 고형 경구용 투여 형태.
  30. 제 1 항에 있어서, 약 2 내지 약 6 시간 후 상기 조절된 방출 고형 경구용 투여 형태에 의해 나타난 용해율이 약 30% 이상 내지 약 60% 이하인, 조절된 방출 고형 경구용 투여 형태.
  31. 제 1 항에 있어서, 상기 조절된 방출 고형 경구용 투여 형태가 1일 1회 투여되는, 조절된 방출 고형 경구용 투여 형태.
  32. 메만틴 및 메만틴의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성되는 군에서 선택된 활성 성분 및 약제학적으로 허용되는 담체의, 경미한, 보통의 또는 심한 알쯔하이 머 치매를 치료하기 위한, 제 1 항의 조절된 방출 고형 경구용 투여 형태를 제조하기 위한 용도.
  33. 메만틴 및 메만틴의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성되는 군에서 선택된 활성 성분 및 약제학적으로 허용되는 담체의, 신경병적 통증을 치료하기 위한, 제 1 항의 조절된 방출 고형 경구용 투여 형태를 제조하기 위한 용도.
  34. 제 1 항의 조절된 방출 고형 경구용 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 경미한, 보통의 또는 심한 알쯔하이머 치매 및 신경병적 통증으로 구성되는 군에서 선택된 장애를 치료하는 방법.
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