JP2003531165A - 組成物 - Google Patents

組成物

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JP2003531165A
JP2003531165A JP2001577934A JP2001577934A JP2003531165A JP 2003531165 A JP2003531165 A JP 2003531165A JP 2001577934 A JP2001577934 A JP 2001577934A JP 2001577934 A JP2001577934 A JP 2001577934A JP 2003531165 A JP2003531165 A JP 2003531165A
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paracetamol
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JP2001577934A
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チャン，シン，ユー
グラッタン，ティモシー，ジェームス
セングマニー，バウンキーン
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SmithKline Beecham Ltd
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Abstract

(57)【要約】 有利な薬物動態特性をもたらす独特のin vitro溶解プロフィールを有する、パラセタモールの即時放出相及び持続放出相を含む医薬組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、一般名パラセタモール、アセトアミノフェン及びAPAP(以後、パラ
セタモールと呼ぶ)として知られるN-アセチル-p-アミノフェノールを含有する医
薬組成物に関する。特に、本発明は、有利な薬物動態プロフィールを有する持続
放出パラセタモール製剤に関する。
【０００２】 パラセタモールは、処方箋薬及び非処方箋薬で広く用いられている鎮痛剤及び
解熱剤であり、他の生物活性化合物と組合わせて用いられることが多い。
【０００３】 パラセタモールの消失半減期は、1.9〜2.5時間の範囲であると報告されている
。従来の即時放出錠剤の経口投与後の吸収は、高い生体利用率(80％)及び迅速に
起こる最大血漿濃度(tmax 30-90分)を有する受動的吸収を特徴とする。これらの
特徴により、この薬物について、4〜6時間毎に1000 mgという従来の投薬計画が
決定される。この投薬計画は急性的な疼痛の短期間の治療では許容されるが、半
慢性的又は慢性的な疼痛の長期間の治療の状況では不便になる。従って、パラセ
タモール放出の延長は、摂取する用量の回数を低減し、血漿又は血清の薬物濃度
により決定されるように、血液中に安定したレベルの薬物を供給することにより
、患者の生活の質を改善し得る。
【０００４】 1日3回投与のために設計されるパラセタモール製品は、2個の錠剤を1日3回摂
取する場合に最大日用量に近くなるのに十分な量、すなわち、錠剤1個当り、約6
00 mg〜667 mgのパラセタモールを含むべきである。
【０００５】 そのような製品は、650又は667 mgのパラセタモールを含む持続放出二層錠剤
を開示するEP-A-305051 (McNeil Inc)に開示されている。そのような以前に開示
された錠剤は、即時放出層及び持続放出層に等量のパラセタモールを含む。この
持続放出層は、ヒドロキシエチルセルロース及びポリビニルピロリドンの混合物
を含むマトリックスにより提供される。McNeil Inc社は、米国においてTylenol
（登録商標）Extended Reliefとしてそのような二層錠剤を売り出している。
【０００６】 1日3回投与のために設計される持続放出パラセタモール経口製剤は、持続作用
に加えて、即時放出パラセタモールの全ての利益をも提供するべきである。従っ
て、経口投与のための理想的な持続放出パラセタモール製品は、歯痛又は頭痛な
どの急性的な疼痛及び関節炎に関連する疼痛などの慢性的な疼痛の両方を治療す
るのに好適であるべきである。
【０００７】 標準用量(500mg)を超えるパラセタモールを含む製剤に関する潜在的な不利益
の一つは、偶発的又は意図的な過剰投与である。そのような状況下では、錠剤な
どの任意の所与数の単位投与形態について、従来の即時放出製剤と比較してより
多くのパラセタモールが、遅延放出製剤から摂取されるであろう。これは、特に
、救出治療を開始する前に大量の製剤が吸収される場合、過剰投与の患者にとっ
て重大な結果をもたらし得る。従って、この単位投与形態(錠剤など)が、投与後
の最初の数時間で吸収されるパラセタモールの量を制限するように設計される場
合、それが好ましい。従って、有利な持続放出製剤は、従来の即時放出製剤より
低い平均Cmax(少なくとも20％低いのが好ましい)を示すべきであり、これがより
低い初期曝露の指標となる。
【０００８】 より低いCmax及びより遅い吸収速度を有するように設計される経口投与パラセ
タモール製品を製剤化するときの可能性のある結果の一つは、その吸収度も減少
し、次いで、これが、投与後6〜8時間で、治療に必要な用量以下の全身薬剤レベ
ルをもたらし、かくして、さらなる用量の投与前に疼痛の早すぎる開始をもたら
し得るということである。
【０００９】 より低いCmax及びより遅い吸収速度を有するように設計される製品のさらなる
利点の一つは、吸収度が本質的に完全である場合(即時放出錠剤と比較して等用
量で補正されたAUCにより証明される)、投与後の延長された期間に渡って、血漿
中のパラセタモールの治療レベルを維持する利点を有し、従って、従来の即時放
出の錠剤又はカプセル剤よりも長い無痛を提供するということである。さらに、
低下したCmaxの結果として、パラセタモールの全身レベルはより一定のレベルを
維持しやすくなり、かくして、患者にとって有益となる。
【００１０】 そのような製剤は、従来の即時製剤と比較してより低いCmaxを有するべきであ
るが、作用の素早い開始を有することがさらに望ましく、従って、血漿中の薬物
の初期レベルに迅速に到達し(30分以内が好ましい)、標準的な即時放出の錠剤又
はカプセル剤よりも少なくとも1.3時間、好ましくは、1.5時間長く、3 mcg/mlを
超える治療レベルを維持するべきである。さらに、吸収度は従来の即時放出製剤
と同等であるべきである。
【００１１】 さらに、持続放出製剤の複数回投与に際しては、パラセタモールの安定した状
態の血漿レベルは、従来の即時放出製剤の複数回投与後に達成されるものよりも
、より一定であるべきである。血漿濃度における変化の便利な尺度は、(Cmax-Cm in )/Caverageとして定義される変動指数(FI)である。低いFI数(すなわち、1未満
)は、より安全な製品を示す血漿濃度の変動の低下を示唆するため、有利である
と考えられる。
【００１２】 まとめると、経口投与にとって有利な持続放出パラセタモール製品は、以下の
薬物動態特性を有するべきである： (1) 治療的に活性な薬物血漿濃度に、迅速に到達すべきである。
【００１３】 (2) 平均最大血漿濃度(Cmax)は、標準的な即時放出製剤と比較して少なくとも20
％、より低いものであるべきである。
【００１４】 (3) 少なくとも3 mcg/mlの平均血漿濃度が、標準的な即時放出製剤よりも少なく
とも1.3時間(好ましくは1.5時間)長く維持されるべきである。
【００１５】 (4) 吸収度が、従来の即時放出パラセタモールと同等であるべきである。
【００１６】 (5) 複数回投与後のパラセタモールの血漿レベルが、変動指数の低下により測定
される場合に、即時放出製剤の複数回投与と比較して、より一定となるべきであ
る。
【００１７】 驚くべきことに、そのような有利な薬物動態プロフィールを、in vitroにおけ
る独特な溶解プロフィールを満足するパラセタモールの2相(即時放出相及び持続
放出相)製剤により提供できることが新たに発見された。
【００１８】 従って、第1の態様において、本発明は、パラセタモールの即時放出相及び持
続放出相を有する医薬組成物であって、該組成物が、単位投与形態当り、600〜7
00 mgのパラセタモール及び製薬上許容し得る担体を含み、以下の制約： ・15分後に30〜48％が放出される ・60分後に56〜75％が放出される ・180分後に85％より多くが放出される を有するin vitroにおけるパラセタモールの溶解プロフィール(USP III型装置に
より、37℃にて、250 mlの0.1 M HClの入ったバスケットを15ストローク/分の回
転速度に設定して往復運動させることにより測定される)を有することを特徴と
する、前記組成物を提供する。
【００１９】 好ましくは、in vitroにおける溶解プロフィールは、以下の制約： ・15分後に35〜47％が放出される ・60分後に58〜73％が放出される ・180分後に90％より多くが放出される を有する。
【００２０】 より好ましくは、in vitroにおける溶解プロフィールは、以下の制約： ・15分後に38〜44％が放出される ・60分後に62〜70％が放出される ・180分後に95％より多くが放出される を有する。
【００２１】 1日3回の投与計画により、2個の単位投与形態を1日3回摂取した場合に、約4 g
のパラセタモールの最大日用量が送達されるように、パラセタモールは、単位投
与形態当り630〜680 mgの量、より好ましくは、単位投与形態当り650〜667 mgの
量、さらに好ましくは単位投与形態当り665 mgの量で存在するのが好適である。
【００２２】 好ましい単位投与形態としては、錠剤又はカプセル剤が挙げられる。
【００２３】 即時放出相及び持続放出相は共に、パラセタモールと、製薬上許容し得る担体
とを含有し、好適には、単位投与形態中に一緒に混合される。例えば、即時放出
相及び持続放出相をブレンド、顆粒又はペレットに分離することができ、錠剤に
圧縮するか、カプセル中に充填する前に一緒に混合することができる。好ましい
単位投与形態は、パラセタモールの即時放出層及びパラセタモールの持続放出層
を有する二層錠剤である。
【００２４】 好適には、持続放出相は、パラセタモールの持続放出を提供するためのマトリ
ックス形成ポリマーを含む。
【００２５】 マトリックス形成ポリマーの例としては、水溶性及び水不溶性ポリマー又はそ
れらの混合物が挙げられるが、可溶性ポリマーが好ましい。水溶性ポリマーの例
としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース
、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メタ
クリレートヒドロゲル、ポリエチレングリコール及びキサンタンガムが挙げられ
る。水不溶性ポリマーの例は、エチルセルロースである。好ましいマトリックス
形成ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００２６】 持続放出相中のマトリックス形成ポリマーの量及び持続放出相及び即時放出相
中のパラセタモールの相対量を、本明細書で前記した所望のin vitro溶解速度を
提供するように選択する。
【００２７】 かくして、マトリックス形成ポリマーは、持続放出相の0.5〜10重量％、好ま
しくは1〜6重量％、さらに好ましくは2〜4重量％の量で存在するのが好適である
。
【００２８】 持続放出相は全パラセタモールの55〜90重量％を含み、即時放出相は全パラセ
タモールの10〜45重量％を含むのが好適である。持続放出相は全パラセタモール
の60〜80重量％を含み、即時放出相は全パラセタモールの20〜40重量％を含むの
が好ましい。より好ましくは、持続放出相は全パラセタモールの65〜75重量％を
含み、即時放出相は全パラセタモールの25〜35重量％を含む。
【００２９】 本発明の組成物は、一般的には、錠剤及び／又はカプセル製剤の業界で都合よ
く用いられる、少なくとも1種の製薬上許容し得る担体を含む。組み入れること
ができる好適な担体としては、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び
ステアリン酸；崩壊剤、例えば、セルロース誘導体及びデンプン；結合剤、例え
ば、加工デンプン、セルロース誘導体及びポリビニルピロリドン；流動促進剤、
例えば、コロイド状シリカ；圧縮補助剤、例えば、セルロース誘導体；並びに、
それらの剤形に好適な保存剤、懸濁剤、湿潤剤、香味料、増量剤、接着剤、着色
剤、甘味料が挙げられる。
【００３０】 パラセタモールに加えて、本発明の組成物は、他の製薬上活性な薬剤、例えば
、他の鎮痛剤、抗炎症鎮痛剤、鬱血除去剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤などを含ん
でもよい。
【００３１】 組成物は、製薬上許容し得る鎮痛アジュバント、例えば、カフェインを含んで
もよい。
【００３２】 本発明の組成物は、顆粒化、混合、充填及び圧縮などの慣例の方法を組み合わ
せることにより製剤化できる。
【００３３】 即時放出相及び持続放出相を別々に調製する場合、例えば、湿式造粒法により
、錠剤を製造することができる。好適には、即時放出相又は持続放出相について
、活性な薬物及び賦形剤をスクリーニングし、高剪断混合造粒機又は流動床乾燥
機中で混合する。顆粒化溶液(典型的には、純水、純水に溶解／分散させた崩壊
剤、又は純水もしくは好適な溶媒に溶解／分散させた薬物)を、高剪断混合造粒
機又は流動床乾燥機中に噴霧して添加することにより、ブレンドを顆粒化する。
必要に応じて、湿潤剤、例えば、界面活性剤を添加することができる。得られた
顆粒(必要に応じてペレット化する)を、通常、トレイ、流動床又はマイクロウェ
ーブ乾燥技術により、1〜5％の残存湿度に乾燥する。乾燥した顆粒を粉砕して、
均一な粒径にし、必要に応じて、この顆粒を、顆粒外賦形剤、典型的には滑沢剤
及び流動促進剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、二酸化珪素)と混合する。
次いで、別々に調製した即時放出顆粒及び持続放出顆粒を、典型的には600〜750
mgの範囲で、回転式打錠機(二層打錠機など)を用いて、一緒に圧縮することが
できる。得られた錠剤を、パン被覆機中で、典型的には1〜5％の水性フィルムコ
ートでコーティングし、続いて、ワックス研磨することができる。
【００３４】 あるいは、直接圧縮法により、錠剤を製造することができる。好適には、即時
放出相及び持続放出相のための活性な薬物及び賦形剤を、別々にスクリーニング
し、好適な混合機、例えば、円錐型、立方体型又はV字型混合機中で混合する。
必要に応じて、他の賦形剤を添加し、さらに混合する。別々に調製した即時放出
相及び持続放出相を混合し、本明細書で前記した回転式打錠機を用いて、一緒に
圧縮することができる。得られた錠剤をパン被覆機中でコーティングすることが
できる。
【００３５】 湿式造粒法及び直接圧縮法の両方を用いることにより、錠剤を調製することも
できる。例えば、持続放出相を、本明細書に前記した湿式造粒法により調製し、
即時放出相を、直接圧縮のために賦形剤を混合することにより調製することがで
きる。さらに、Rhone Poulencにより供給されるDC90パラセタモールなどの市販
の即時放出パラセタモールのブレンドを、直接圧縮に利用することもできる。次
いで、この２相を混合し、本明細書に前記したように、一緒に圧縮することがで
きる。
【００３６】 好適には、好適な混合機、例えば、円錐型、立方体型又はV字型混合機中で、
活性な薬物及び賦形剤をスクリーニング及び混合することにより、即時放出相及
び持続放出相を別々に調製することによって、カプセル剤を製造することができ
る。必要に応じて他の賦形剤、典型的には滑沢剤及び流動促進剤を添加し、この
混合物を混合する。次いで、別々に調製した即時放出相及び持続放出相を混合し
、典型的には600〜750 mgの範囲の充填重量で、標準的なカプセル充填装置を用
いて、カプセル中に充填することができる。
【００３７】 以下の実施例は、本発明の組成物の有利な特性を説明するためのものである。
【００３８】実施例 実施例１ 本実施例は、市販の即時放出500 mgパラセタモール錠剤の特性と、本発明の範
囲外にあるin vitro溶解プロフィールを有する2種のプロトタイプ持続放出二層
錠剤(製剤A及びB)の特性とを比較するものである。
【００３９】 総計約650 mgのパラセタモールを含むこれらのプロトタイプ錠剤を、以下の成
分から調製した： # DC90は約90重量％のパラセタモールと、α−デンプン、クロスカルメロース
ナトリウム、ポリビニルピロリドン及びステアリン酸とを含む、市販の直接圧縮
可能なパラセタモール顆粒である。
【００４０】 USP III型装置(往復バスケット)を用いて、37℃にて、250 mlの0.1 M HClを用
いて、15ストローク/分の回転速度に設定して、試験製剤A及びBの放出プロフィ
ールを特性決定した。双方の製剤は、表1に詳述するように、最初の15分以内に
放出される即時放出成分及び15分後にゆっくりと放出される持続放出成分を含ん
でいた。
【００４１】
【表１】 錠剤A及びBの溶解プロフィール この2種のプロトタイプ製剤を、健常な断食したボランティアで、薬物動態試
験において評価した。この試験設計は、6人のボランティアを含む3者間の交叉試
験であり、対照としてパラセタモール500 mg即時放出錠剤を用いた。平均薬物動
態プロフィールを図1に示す。
【００４２】
【００４３】 この生体試験から得られた結果は、製剤AもBも、即時放出錠剤よりも少なくと
も1.5時間長い、3 mcg/mlの平均パラセタモール血漿濃度を達成するという基準
を満たさず、参照製剤(500 mg即時放出パラセタモール錠剤)についての4.6時間
と比較して、製剤Aについては約5.4時間、製剤Bについては5.8時間、3 mcg/mlを
超えるレベルが維持されるにすぎないことを示していた。
【００４４】 製剤A及び製剤Bについての平均Cmax値は、500 mg即時放出錠剤についての17.3
mcg/mlと比較して、それぞれ15.0及び9.6 mcg/mlであり、平均用量補正AUC値は
、製剤Aについては45.9 mcg hr/ml、製剤Bについては40.1 mcg hr/ml、及び500
mg即時放出錠剤については49.3 mcg hr/mlであった。製剤Bについて観察された
より低いAUC値は、吸収度が減少したことを示していた。
【００４５】実施例２ 本実施例は、市販の即時放出500 mgパラセタモール錠剤の特性と、本発明の範
囲内にあるin vitro溶解プロフィールを有する持続放出二層錠剤(製剤C)の特性
とを比較するものである。
【００４６】 総計666.6 mgのパラセタモールを含むこの有利な二層錠剤を、以下の成分から
調製した： 試験製剤Cの放出プロフィールを、本明細書に前記したようにUSP III型装置(
往復バスケット)を用いて特性決定したところ、表2に詳述するような以下の溶解
速度を有することが判明した。
【００４７】
【表２】 製剤Cの溶解プロフィール 製剤Cを薬物動態試験において評価した。この試験設計は、4者間の交叉試験で
あり、26人の健常なボランティアのパネルを用いて、製剤Cの2錠投与及び現在市
販されている標準的な即時放出パラセタモール500 mg錠の2錠投与後の非空腹及
び空腹状態での血清中のパラセタモールの薬物動態を比較した。この平均薬物動
態プロフィールを図2に示す。
【００４８】
【００４９】 製剤Cは、理想的な持続放出パラセタモール錠剤について上記に概略された全
ての薬物動態規準を満たしていた。薬物動態学的分析により、製剤C(平均値10.1
mcg/ml)についてのCmaxは、参照即時放出製品(平均値18.7 mcg/ml)(空腹状態)
と比較して、有意により低いことが示された。さらに、治療的血清濃度は迅速に
達成され、500 mg即時放出錠剤については投与後5.3時間しか維持されないのに
比較して、3 mcgの平均血清レベルが投与後7.4時間まで維持された。この2つの
製剤は、AUCに関しては生物学的に等価であり、製剤Cの吸収度は従来の即時放出
パラセタモールと同じであることを示していた。
【００５０】 製剤Cのこれらの有利な特性は、以前に開示された持続放出パラセタモール製
剤のCmaxは即時放出製剤について観察されたものと同じぐらい高いということを
示唆するEP-A-305051の実施例1に記載の血漿濃度と比較した場合、特に驚くべき
ことである。
【００５１】実施例3 本実施例は、市販の即時放出500 mgパラセタモール錠剤の特性と、本発明の範
囲内にあるin vitro溶解プロフィールを有する別の持続放出二層錠剤(製剤D)の
特性とを比較するものである。
【００５２】 製剤Dの二層錠剤は、本質的には製剤Cと同様であったが、総計665 mgのパラセ
タモールを含み、持続放出と即時放出パラセタモールの比がわずかに異なってい
た(％ w/w SR:IR APAPが69:31であった)。
【００５３】 試験製剤Dの放出プロフィールを、本明細書に前記したようにUSP III型装置(
往復バスケット)を用いて特性決定したところ、表3に詳述するような以下の溶解
速度を有することが判明した。
【００５４】
【表３】 製剤Dの溶解プロフィール 製剤Dを、27人の被験者を含むさらなる生体試験において評価した。この試験
は、健常な被験者における公開式複数回投与交叉試験であった。これらは、各々
、2日間の投与を行い、2日目に24時間の血液サンプリングをする、2つの試験期
間であった。この試験期間は48時間空けて行った。
【００５５】 2つの試験治療は以下のようなものであった： ・各々665 mgを含む製剤Dの二層持続放出(SR)錠剤の2錠を1日3回投与(8時間毎)
・2錠の即時放出(IR)パラセタモール500 mg錠剤を1日4回投与(6時間毎) 投薬スケジュールの開始後、薬物動態学的分析を24時間〜48時間の期間に渡っ
て行った。その結果、AUC24-48に関して、2つの治療は生物学的に等価であり、S
R製剤は、即時放出製剤と比較して、より低いCmax、より高いCmin及び実質的に
より低い変動指数(FI)を提供することが示された。FIの値は、SR錠剤については
0.957であり、即時放出パラセタモール錠剤については1.388であった。この差異
は、高度に有意であった(P<0.001)。平均血漿パラセタモール濃度対時間を、図3
に示す。
【００５６】
【００５７】 図4に示されるように、SR製品が、参照500 mg IR錠剤(1.44)と比較して、数値
的により高いFI(1.49)を有することを示した650 mg二層錠剤(Tylenol Extended
Relief)を用いて行われた安定状態の生体試験に関する以前の報告を考慮すると
、SR製品の実質的により低いFIは驚くべきことである。さらに、試験期間全体に
渡って、パラセタモール血漿レベルは実質的に3 mcg/mlより高く維持されたが、
これは、Tylenol(登録商標) Extended Reliefについて報告された安定状態試験
とは対照的である。
【００５８】
【００５９】 製剤Dについて判明した1未満の低いFI指数は、血漿濃度の変動の減少を示すの
で、持続放出製剤にとっては特に有利であり、より安全で、より信頼性のある製
品であることを示唆している。
【００６０】実施例4 本実施例は、市販のパラセタモール500 mg即時放出(IR)錠剤の臨床的特性と、
製剤Dの持続放出(SR)二層錠剤の臨床的特性とを比較するものである。
【００６１】 この試験は、全身麻酔下での第3臼歯摘出後の術後歯痛を有する510人の患者を
含む多中心、単回投与、二重盲検、ダブルダミー、ツーアーム(two-armed)の平
行群効力試験であり、1錠当り665 mgのパラセタモールを含む持続放出錠剤の2錠
投与(252人の患者)又は1錠当り500 mgの即時放出パラセタモールを含む市販の錠
剤の2錠投与(258人の患者)の効力を比較した。
【００６２】 心象アナログスケール上で30 mmと記録することにより定義される、術後歯痛
が中程度／重篤な激しさに達したとき、患者を無作為にとり、術後の2つの治療
のうちの一方を受けさせた。患者は試験薬の投与を受けた後4時間、診療所に残
り、疼痛の軽減の全体的評価が為される際、最大4時間（4時間を含む）の間隔で
疼痛の評価を実行した。患者を診療所から送り出し、4時間に渡って家で疼痛評
価の実行を継続させた。8時間の評価期間中に更なる鎮痛剤を取った場合(再投薬
)、その患者は試験を完了したものとした。
【００６３】 この試験中に測定したパラメーターは以下のものである：一次パラメーター 全体的疼痛軽減 ：治療の4時間後に5点の口頭基準(劣っている、普通、良好、と
ても良い、及び優れている)で測定。
【００６４】二次パラメーター 他の疼痛評価は、治療の0、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、7及び8時間後に行
った(以下を参照)。その結果、時間外の疼痛の軽減及び疼痛の強度に関する情報
が得られた。さらに、再投薬する時間を測定した。
【００６５】疼痛の軽減 ：5点の心象等級スケール [軽減なし(0)、少し軽減(1)、いくらか軽
減(3)、かなり軽減(4)、完全に軽減(5)] に基づく。以下の計算を行った：疼痛
軽減のピーク、疼痛軽減のピークまでの時間及び疼痛軽減の総計(1、4、6及び8
時間で)。
【００６６】疼痛強度の差異 ：4点の心象等級スケール [なし(0)、軽度(1)、中程度(2)及び重
篤(3)] に基づく。ベースラインからの差異を計算した。以下の計算を行った：
疼痛強度の差異のピーク、疼痛強度の差異のピークまでの時間及び疼痛強度の差
異の総計(4、6及び8時間で)。
【００６７】疼痛アナログ強度の差異 ：0(疼痛なし)〜100(耐えられない疼痛)までの心象アナ
ログスケールに基づく。疼痛アナログ強度の差異(ベースラインから)の総計を、
4、6及び8時間に計算した。
【００６８】結果 4時間での患者の全体的評価に基づくと、遅延放出製品は、即時放出製品と生
物学的に同等か、又はこれより優れていることが示された。上首尾の応答を、「
非常に良好」又は「優れている」と定義した：標準的なIRパラセタモールで治療
した258人の患者のうちの71人(27.7％)と比較して、SRパラセタモール製剤で治
療した252人の患者のうちの88人(35.1％)で、上首尾の応答が得られた。2つの製
剤間の治療的差異(SRパラセタモールに7.3％有利)の90％信頼区間から、等価性
が結論付けられた。
【００６９】 無痛覚の発生(疼痛軽減のピークまでの時間、疼痛強度の差異のピークまでの
時間、治療後1時間での疼痛軽減の総計)又は無痛効果のピーク(疼痛軽減のピー
ク、疼痛強度の差異のピーク)においては、SRパラセタモール及び標準的IRパラ
セタモールの間に有意な差はなかった。しかし、6時間(p＝0.0344)及び8時間(p
＝0.0500)での疼痛アナログ強度差の合計については、標準的IRパラセタモール
よりも、SR錠剤は有意により有効であった。さらに、再投薬までの中央時間は、
標準的IRパラセタモール(190分)と比較して、SRパラセタモール(245分)の方がよ
り長かった。これは統計学的に有意なものではなかったが、SRパラセタモールで
治療した患者の小さい方の割合が、標準的IRパラセタモールと比較して、約3時
間と6時間の間で再投薬されたことは、Kaplan-Meierプロット上における2つの曲
線の分離から明らかであった。
【００７０】 これらの結果は、SR錠剤は投与後最大8時間に渡って維持される迅速な無痛を
与え、SR錠剤はIRパラセタモールよりも作用時間が長いことを示していた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/38 Ａ６１Ｋ 47/38 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 グラッタン，ティモシー，ジェームス イギリス国 ケーティー13 ０ディーイー サレイ，ウェイブリッジ，セイント ジ ョージ’ズ アヴェニュー，グラクソスミ スクライン (72)発明者 セングマニー，バウンキーン オーストラリア州 エヌエスダブリュ 2114，アーミントン，フューグス アヴェ ニュー 82，シー／オー グラクソスミス クライン Ｆターム(参考） 4C076 AA38 AA67 BB01 CC01 EE11M EE23M EE30M EE32M FF31 GG16 4C206 AA01 GA02 GA31 MA05 MA55 MA57 MA72 NA12 ZA07 ZA08

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 パラセタモールの即時放出相及び持続放出相を含む医薬組成
    物であって、該組成物が、単位投与形態当り、600〜700 mgのパラセタモール及
    び製薬上許容し得る担体を含み、以下の制約： ・15分後に30〜48％が放出される ・60分後に56〜75％が放出される ・180分後に85％より多くが放出される を有するin vitroにおけるパラセタモールの溶解プロフィール(USP III装置によ
    り、37℃にて、250 mlの0.1 M HClを入れたバスケットを15ストローク/分の回転
    速度に設定して往復運動させることにより測定される)を有することを特徴とす
    る、前記組成物。
  2. 【請求項２】 前記in vitroにおける溶解プロフィールが、以下の制約： ・15分後に35〜47％が放出される ・60分後に58〜73％が放出される ・180分後に90％より多くが放出される を有する、請求項１に記載の組成物。
  3. 【請求項３】 前記in vitroにおける溶解プロフィールが、以下の制約： ・15分後に38〜44％が放出される ・60分後に62〜70％が放出される ・180分後に95％より多くが放出される を有する、請求項１又は２に記載の組成物。
  4. 【請求項４】 パラセタモールが、単位投与形態当り、630〜680 mgの量で
    存在する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
  5. 【請求項５】 パラセタモールが、単位投与形態当り、650〜667 mgの量で
    存在する、請求項４に記載の組成物。
  6. 【請求項６】 前記単位投与形態が、錠剤又はカプセル剤である、請求項１
    〜５のいずれか１項に記載の組成物。
  7. 【請求項７】 一方の層に持続放出相を有し、他方の層に即時放出相を有す
    る二層錠剤である、請求項６に記載の組成物。
  8. 【請求項８】 前記持続放出相が、パラセタモールの持続放出を提供するた
    めのマトリックス形成ポリマーを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組
    成物。
  9. 【請求項９】 前記マトリックス形成ポリマーが、水溶性ポリマーもしくは
    水不溶性ポリマー又はそれらの混合物である、請求項８に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 前記マトリックス形成ポリマーが、ヒドロキシプロピルメ
    チルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
    カルボキシメチルセルロースナトリウム、メタクリレートヒドロゲル、ポリエチ
    レングリコール、キサンタンガム、もしくはエチルセルロース又はそれらの混合
    物から選択される、請求項９に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 前記マトリックス形成ポリマーがヒドロキシプロピルメチ
    ルセルロースである、請求項１０に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 前記マトリックス形成ポリマーが、持続放出相の0.5〜10
    重量％の量で存在する、請求項８〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
  13. 【請求項１３】 前記マトリックス形成ポリマーが、持続放出相の1〜6重量
    ％の量で存在する、請求項１２に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 前記マトリックス形成ポリマーが、持続放出相の2〜4重量
    ％の量で存在する、請求項１３に記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 前記持続放出相が全パラセタモールの55〜90重量％を含み
    、かつ、即時放出相が全パラセタモールの10〜45重量％を含む、請求項１〜１４
    のいずれか１項に記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 前記持続放出相が全パラセタモールの60〜80重量％を含み
    、かつ、即時放出相が全パラセタモールの20〜40重量％を含む、請求項１５に記
    載の組成物。
  17. 【請求項１７】 持続放出成分が全パラセタモールの65〜75重量％を含み、
    かつ、即時放出成分が全パラセタモールの25〜35重量％を含む、請求項１６に記
    載の組成物。
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