ES2329971T3 - Composicion farmaceutica para la liberacion controlada de paracetamol. - Google Patents

Composicion farmaceutica para la liberacion controlada de paracetamol. Download PDF

Info

Publication number
ES2329971T3
ES2329971T3 ES01933832T ES01933832T ES2329971T3 ES 2329971 T3 ES2329971 T3 ES 2329971T3 ES 01933832 T ES01933832 T ES 01933832T ES 01933832 T ES01933832 T ES 01933832T ES 2329971 T3 ES2329971 T3 ES 2329971T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
paracetamol
composition according
sustained release
minutes
released
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01933832T
Other languages
English (en)
Inventor
Shing Yue Chan
Timothy James Grattan
Bounkhiene Sengmanee
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Ltd
Original Assignee
SmithKline Beecham Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9890126&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2329971(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by SmithKline Beecham Ltd filed Critical SmithKline Beecham Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2329971T3 publication Critical patent/ES2329971T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Confectionery (AREA)

Abstract

Una composición en forma de un comprimido bicapa que tiene una fase de liberación inmediata y una fase de liberación sostenida de paracetamol, en la que la fase de liberación inmediata está en una capa y la fase de liberación sostenida está en la otra capa, comprendiendo la citada composición de 600 a 700 mg de paracetamol por dosis unitaria y un vehículo farmacéuticamente aceptable, caracterizada por tener un perfil de disolución del paracetamol in vitro (determinado por el dispositivo USP de tipo III, cesta de vaivén, con 250 ml de HCl 0,1 M a 37ºC de temperatura, fijado a una velocidad de ciclo de 15 carreras/min) con las siguientes limitaciones: de 30 a 48% liberado después de 15 minutos de 56 a 75% liberado después de 60 minutos >85% liberado después de 180 minutos.

Description

Composición farmacéutica para la liberación controlada de paracetamol.
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen N-acetil-p-aminofenol, conocido con los nombres genéricos de paracetamol, acetaminofeno y APAP (denominado en adelante en la presente descripción como paracetamol). En particular, la invención se refiere a una formulación de paracetamol de liberación sostenida con un perfil farmacocinético ventajoso.
El paracetamol es un agente analgésico y antipirético que se utiliza ampliamente en medicinas con receta y sin receta, a menudo en combinación con otros compuestos biológicamente activos.
Se ha informado que la semivida de eliminación del paracetamol está en el intervalo de 1,9-2,5 horas. Su absorción después de dosis orales de comprimidos de liberación inmediata convencionales se caracteriza por una absorción pasiva con una alta biodisponibilidad (80%) y una concentración máxima en plasma de aparición rápida (t_{máx} 30-90 min). Estas características determinan el régimen de dosificación convencional de 1000 mg cada 4 ó 6 horas para el fármaco. Aunque este régimen es aceptable para el tratamiento a corto plazo de dolor agudo, se hace inconveniente en el contexto de un tratamiento a largo plazo de dolor subcrónico o crónico. Por lo tanto, un paracetamol de liberación extendida puede mejorar la calidad de vida del paciente al reducir el número de dosis a tomar y al proporcionar niveles más uniformes del fármaco en la sangre, como se determina por las concentraciones de fármaco en plasma o suero.
Un producto de paracetamol diseñado para dosificación oral tres veces al día debería contener suficiente paracetamol para proporcionar aproximadamente la dosis diaria máxima cuando se toman dos comprimidos tres veces al día, es decir, es decir aproximadamente de 600 mg a 667 mg por comprimido.
Se describe dicho producto en el documento EP-A-305051 (McNeil Inc), que describe un comprimido bicapa de liberación sostenida que contiene 650 ó 667 mg de paracetamol. Dichos comprimidos anteriormente descritos contienen cantidades iguales de paracetamol en una capa de liberación inmediata y en una capa de liberación sostenida. La capa de liberación sostenida la proporciona una matriz que comprende una mezcla de hidroxietilcelulosa y polivinilpirrolidona. McNeil Inc. comercializa dicho comprimido bicapa como Tylenol^{(R)} Extended Relief en los Estados Unidos.
En los documentos WO-A-0013673 y FRA-A-2766708 se describen composiciones farmacéuticas que comprenden paracetamol en forma de un comprimido de núcleo doble o que comprende una pluralidad de partículas en una cápsula.
Una forma de dosificación oral de paracetamol de liberación sostenida diseñada para dosificación tres veces al día debería proporcionar también todo el beneficio de la liberación inmediata del paracetamol más un efecto sostenido. Por lo tanto, un producto de liberación sostenida de paracetamol ideal para administración oral debería ser adecuado para el tratamiento tanto de dolor agudo, tal como dolor dental o dolor de cabeza, como de dolor crónico, tal como el dolor asociado a la artritis.
Una desventaja potencial referente a una formulación que contiene más de la dosis convencional de paracetamol (500 mg) es la sobredosis accidental o intencionada. En dichas circunstancias, se ingerirá más paracetamol con una formulación de liberación extendida, en comparación con una formulación de liberación inmediata tradicional, para cualquier número dado de dosis unitarias tales como comprimidos. Esto podría tener consecuencias graves para un paciente con sobredosis, especialmente si se absorbe una gran cantidad de la dosis antes de que la terapia de rescate pueda iniciarse. Por lo tanto, sería preferible que la dosis unitaria (tal como un comprimido) estuviera diseñada para limitar la cantidad de paracetamol absorbido en las primeras pocas horas después de la dosificación. Una formulación de liberación sostenida ventajosa debería mostrar por lo tanto una C_{máx} media inferior (preferiblemente al menos un 20% inferior) que una formulación de liberación inmediata convencional, que sería indicativa de una exposición inicial menor.
Una posible consecuencia de la formulación de un producto de paracetamol administrado oralmente diseñado para tener una C_{máx} inferior y una velocidad de absorción más lenta, es que puede reducirse también la extensión de la absorción, lo que puede conducir a niveles sistémicos sub-terapéuticos de fármaco 6-8 horas después de la dosificación, conduciendo así a un inicio prematuro del dolor antes de la administración de otra dosis.
Una ventaja más de un producto diseñado para tener una C_{máx} inferior y una velocidad de absorción más lenta, en el que la extensión de la absorción es esencialmente completa (como se demuestra por una AUC corregida equivalente a la dosis en comparación con los comprimidos de liberación inmediata), es que debería tener la ventaja de mantener los niveles terapéuticos de paracetamol en plasma durante largos periodos después de la dosificación, y proporcionar así analgesia durante más tiempo que el comprimido o cápsula de liberación inmediata convencional. Además, como resultado de una C_{máx} reducida, los niveles sistémicos de paracetamol es probable que permanezcan a niveles más constantes, beneficiando así al paciente.
Aunque dicha formulación debería tener una C_{máx} inferior comparada con una formulación inmediata convencional, sigue siendo deseable tener un rápido inicio del efecto, por lo tanto deberían alcanzarse rápidamente los niveles iniciales del fármaco en plasma (preferiblemente en 30 minutos) y mantenerse a niveles terapéuticos de > 3 \mug/ml durante al menos 1,3 horas, y preferiblemente 1,5 horas, más que con un comprimido o cápsula de liberación inmediata. Además, la extensión de la absorción debería ser equivalente a una formulación de liberación inmediata convencional.
Además, con una dosificación múltiple de una formulación de liberación sostenida, los niveles estacionarios de paracetamol en plasma deberían ser más constantes que los alcanzados después de una dosificación múltiple de una formulación de liberación inmediata convencional. Una medida conveniente de la fluctuación de las concentraciones en plasma es el índice de fluctuación (IF), que se define como (C_{máx}-C_{min})/C_{media}. Un valor del IF bajo (es decir <1) se considera ventajoso, ya que sugiere una reducción de la variabilidad de las concentraciones en plasma, indicativo de un producto más seguro.
En resumen, un producto de paracetamol de liberación sostenida ventajoso para administración oral debería poseer los siguientes atributos farmacocinéticos:
(1) deberían alcanzarse rápidamente concentraciones en plasma del fármaco terapéuticamente activas;
(2) la concentración en plasma máxima media (C_{máx}) debería ser al menos un 20% menor en comparación con la formulación de liberación inmediata convencional;
(3) debería mantenerse una concentración media en plasma de al menos 3 \mug/ml durante al menos 1,3 horas más (preferiblemente 1,5 horas más) que con una formulación de liberación inmediata convencional;
(4) la extensión de la absorción debería ser equivalente a un paracetamol de liberación inmediata convencional;
(5) los niveles en plasma de paracetamol después de una dosificación múltiple deberían ser más constantes en comparación con la dosificación múltiple de una formulación de liberación inmediata, medido mediante la reducción del índice de fluctuación.
Sorprendentemente, se ha descubierto ahora que puede proporcionarse dicho perfil farmacocinético ventajoso mediante una formulación en dos fases (liberación inmediata y liberación sostenida) de paracetamol que satisface un único perfil de disolución in vitro.
Consiguientemente, en un primer aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica en forma de un comprimido bicapa con una fase de liberación inmediata y una fase de liberación sostenida de paracetamol, comprendiendo la citada composición de 600 a 700 mg de paracetamol por dosis unitaria y un vehículo farmacéuticamente aceptable, caracterizado por tener un perfil de disolución de paracetamol in vitro (determinado por el dispositivo USP de tipo III, cesta de vaivén, con 250 ml de HCl 0,1 M a 37ºC de temperatura, fijado a una velocidad de ciclo de 15 carreras/min) con las siguientes limitaciones:
\bullet
de 30 a 48% liberado después de 15 minutos
\bullet
de 56 a 75% liberado después de 60 minutos
\bullet
>85% liberado después de 180 minutos.
Preferiblemente, el perfil de disolución in vitro tiene las siguientes limitaciones:
\bullet
de 35 a 47% liberado después de 15 minutos
\bullet
de 58 a 73% liberado después de 60 minutos
\bullet
>90% liberado después de 180 minutos.
Lo más preferido es que el perfil de disolución in vitro tenga las siguientes limitaciones:
\bullet
de 38 a 44% liberado después de 15 minutos
\bullet
de 62 a 70% liberado después de 60 minutos
\bullet
>95% liberado después de 180 minutos.
El paracetamol está presente adecuadamente en una cantidad de 630 a 680 mg por dosis unitaria, más preferiblemente en una cantidad de 650 a 667 mg por dosis unitaria, y más preferiblemente en una cantidad de 665 mg por dosis unitaria, de modo que un régimen de dosificación de tres veces al día suministrará una dosis diaria máxima de aproximadamente 4 g de paracetamol cuando se tomen dos dosis unitarias tres veces al día.
La fase de liberación inmediata y la fase de liberación sostenida contienen ambas paracetamol y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y se combinan adecuadamente de forma conjunta en una forma de dosis unitaria. Por ejemplo, la fase de liberación inmediata y la fase de liberación sostenida pueden ser combinaciones, gránulos o aglomerados separados que pueden mezclarse conjuntamente antes de comprimirse en un comprimido .
La fase de liberación sostenida comprende adecuadamente un polímero formador de matriz para proporcionar una liberación sostenida del paracetamol.
Los ejemplos de polímeros formadores de matriz incluyen tanto polímeros solubles en agua como insolubles en agua o mezclas de éstos, siendo preferidos los polímeros solubles. Los ejemplos de polímeros solubles en agua incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidrogeles de metacrilato, polietilenglicoles y goma de xantano. Un ejemplo de un polímero insoluble en agua es la etilcelulosa. Un polímero formador de matriz preferido es la hidroxipropilmetilcelulosa.
La cantidad de polímero formador de matriz en la fase de liberación sostenida y las cantidades relativas de paracetamol en las fases de liberación sostenida y de liberación inmediata se seleccionan de modo que proporcionen la velocidad de disolución in vitro deseada, como se describió anteriormente en la presente descripción.
Así, el polímero formador de matriz se presenta adecuadamente en una cantidad del 0,5 al 10%, preferiblemente del 1 al 6%, y más preferiblemente del 2 al 4% en peso de la fase de liberación sostenida.
La fase de liberación sostenida comprende adecuadamente del 55 al 90% en peso del paracetamol total, y la fase de liberación inmediata comprende del 10 al 45% en peso del paracetamol total. Preferiblemente, la fase de liberación sostenida comprende del 60 al 80% en peso del paracetamol total, y la fase de liberación inmediata comprende del 20 al 40% en peso del paracetamol total. Más preferiblemente, la fase de liberación sostenida comprende del 65 al 75% en peso del paracetamol total y la fase de liberación inmediata comprende del 25 al 35% en peso del paracetamol total.
Las composiciones de la presente invención contendrán generalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable utilizado convencionalmente en la técnica de formulación de comprimidos y/o cápsulas. Los vehículos adecuados que pueden incorporarse incluyen lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio y ácido esteárico; disgregantes, por ejemplo derivados de celulosa y almidones; ligantes, por ejemplo almidones modificados, derivados de celulosa y polivinilpirrolidona; deslizantes, por ejemplo sílices coloidales; auxiliares de compresión, por ejemplo derivados de celulosa; así como conservantes, agentes de suspensión, agentes humectantes, agentes aromatizantes, agentes de carga, adhesivos, agentes colorantes y agentes edulcorantes apropiados para su forma.
Además del paracetamol, las composiciones de la invención pueden contener también otros agentes farmacéuticamente activos, por ejemplo otros analgésicos, agentes analgésicos anti-inflamatorios, decongestivos, antihistamínicos, antitusivos, etc.
Las composiciones pueden contener también un coadyuvante analgésico farmacéuticamente aceptable, por ejemplo cafeína.
Las composiciones de la presente invención pueden formularse mediante procedimientos convencionales de mezcla, tales como granulación, combinación, rellenado y compresión.
Por ejemplo, pueden producirse comprimidos mediante un procedimiento de granulación en húmedo, en el que la fase de liberación inmediata y la fase de liberación sostenida se preparan por separado. Para cada una de las fases de liberación inmediata o de liberación sostenida, se tamizan adecuadamente la sustancia activa del fármaco y los excipientes y se mezclan en una mezcladora granuladora de alta cizalla o en un secador de lecho fluidizado. Se granula la combinación por adición de una solución granuladora (típicamente agua purificada, agente de disgregación disuelto/dispersado en agua purificada, o fármaco disuelto/dispersado en agua purificada o en un disolvente adecuado) pulverizada en la granuladora mezcladora de alta cizalla o en el secador de lecho fluidizado. Si se desea, pueden añadirse agentes humectantes, por ejemplo tensioactivos. Los gránulos resultantes (opcionalmente aglomerados) se secan habitualmente con una humedad residual del 1-5% mediante técnicas de bandeja, de lecho fluidizado o de secado por microondas. Los gránulos secos se muelen para producir un tamaño de partícula uniforme, se combinan con excipientes extragranulares según sea necesario, típicamente con un lubricante y deslizante (por ejemplo estearato de magnesio, dióxido de silicio). Los gránulos de liberación inmediata y de liberación sostenida preparados separadamente pueden comprimirse conjuntamente utilizando una prensa de compresión rotatoria (tal como una prensa de comprimidos bicapa), típicamente en el intervalo de 600 a 750 mg. Los comprimidos resultantes pueden recubrirse en una batea de recubrimiento con un recubrimiento de película acuosa típicamente del 1-5%, seguido de pulido con cera.
Como alternativa, pueden producirse comprimidos mediante un procedimiento de compresión directa. La sustancia activa del fármaco y los excipientes para las fases de liberación inmediata y liberación sostenida se tamizan adecuadamente por separado y se mezclan en un mezclador adecuado, por ejemplo, un mezclador de cono, de cubo o en V. Se añaden otros excipientes según sea necesario, y se vuelven a mezclar. Las fases de liberación inmediata y de liberación sostenida preparadas separadamente pueden combinarse y comprimirse conjuntamente utilizando una prensa de comprimidos rotatoria como se describió anteriormente en la presente descripción. Los comprimidos resultantes pueden recubrirse en una batea de recubrimiento.
También pueden prepararse comprimidos utilizando tanto procedimientos de granulación en húmedo como de compresión directa. Por ejemplo, la fase de liberación sostenida puede prepararse mediante granulación en húmedo, como se describió anteriormente en la presente descripción, mientras que la fase de liberación inmediata puede prepararse mediante combinación de los excipientes para compresión directa. Además, están también disponibles combinaciones comercialmente disponibles de paracetamol de liberación inmediata para compresión directa, tal como paracetanol DC90, suministrado por Rhone Poulenc. Las dos fases pueden combinarse entonces y comprimirse conjuntamente como se describió anteriormente en la presente descripción.
Adecuadamente, las cápsulas pueden producirse mediante la preparación por separado de las fases de liberación inmediata y de liberación sostenida mediante tamizado y mezcla de la sustancia activa del fármaco y los excipientes en un mezclador adecuado, por ejemplo un mezclador de cono, de cubo o en V. Se añaden otros excipientes según sea necesario, típicamente un lubricante y deslizante, y se combina la mezcla. Las fases de liberación inmediata y de liberación sostenida preparadas separadamente pueden combinarse entonces y rellenarse cápsulas con un peso de relleno que se encuentra típicamente en el intervalo de 600 a 750 mg, utilizando una máquina de relleno de cápsulas convencional.
Los siguientes Ejemplos ilustran las ventajosas propiedades de las composiciones de la presente invención.
Ejemplo 1
Este ejemplo compara las propiedades de un comprimido de 500 mg de paracetamol de liberación inmediata comercialmente disponible, con dos comprimidos prototipo bicapa de liberación sostenida (formulaciones A y B) que tienen ambos un perfil de disolución in vitro fuera del alcance de la presente invención.
Estos comprimidos prototipos, que contienen un total de aproximadamente 650 mg de paracetamol, se prepararon a partir de los siguientes ingredientes:
1
2 
\vskip1.000000\baselineskip
El nº DC90 es un granulado de paracetamol directamente compresible disponible comercialmente, que contiene aproximadamente un 90% en peso de paracetamol junto con almidón pregelatinizado, croscarmelosa de sodio, polivinilpirrolidona y ácido esteárico.
Los perfiles de liberación de las formulaciones de ensayo A y B se caracterizaron utilizando el dispositivo USP de tipo III (cesta de vaivén) con 250 ml de HCl 0,1 M a 37ºC de temperatura fijado a una velocidad de ciclo de 15 carreras/min. Ambas formulaciones comprendían un componente de liberación inmediata que se liberaba en los primeros quince minutos y un componente de liberación sostenida que se liberaba lentamente después de 15 minutos, según se detalla en la tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1 Perfiles de disolución para los comprimidos A y B
3 
\newpage
Se evaluaron las dos fórmulas prototípicas en un estudio farmacocinético en voluntarios sanos en ayunas. El diseño del estudio era un cruzamiento triple que implicaba a seis voluntarios, utilizando comprimidos de liberación inmediata de 500 mg de paracetamol como control. Se muestran los perfiles farmacocinéticos medios en la Figura 1.
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados del estudio biológico demostraron que ni la formulación A ni la B cumplían los criterios de alcanzar una concentración media en plasma de paracetamol de 3 \mug/ml durante al menos 1,5 horas más que con el comprimido de liberación inmediata, manteniéndose niveles superiores a 3 \mug/ml sólo durante aproximadamente 5,4 horas para la formulación A y 5,8 horas para la formulación B, en comparación con las 4,6 horas para la fórmula de referencia (comprimidos de 500 mg de paracetamol de liberación inmediata).
Los valores medios de C_{máx} para la formulación A y la formulación B fueron de 15,0 y 9,6 \mug/ml, respectivamente, en comparación con los 17,3 \mug/ml del comprimido de liberación inmediata de 500 mg y los valores de AUC corregidos de dosis media fueron de 45,9 \mug h/ml para la formulación A, 40,1 \mug h/ml para la formulación B y 49,3 \mug h/ml para el comprimido de liberación inmediata de 500 mg. El valor inferior de AUC observado para la formulación B era indicativo de una extensión reducida de la absorción.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
Este ejemplo compara las propiedades de un comprimido de 500 mg de paracetamol de liberación inmediata comercialmente disponible con un comprimido bicapa de liberación sostenida (Formulación C) con un perfil de disolución in vitro que entra dentro del alcance de la presente invención.
\newpage
Este comprimido bicapa ventajoso que contiene un total de 666,6 mg de paracetamol se preparó a partir de los siguientes ingredientes:
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\newpage
Se caracterizó el perfil de liberación de la formulación de ensayo C utilizando el dispositivo USP de tipo III (cesta de vaivén), como se describió anteriormente en la presente descripción, y se encontró que tenía la siguiente velocidad de disolución que se detalla en la tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 Perfil de disolución para la Formulación C
8 
\vskip1.000000\baselineskip
Se evaluó la Formulación C en un estudio farmacocinético. El diseño del estudio fue un cuádruple cruzamiento, utilizando un panel de 26 voluntarios sanos que comparaba la farmacocinética del paracetamol en suero en estados alimentados y en ayunas después de una dosis de dos comprimidos de fórmula C, y de una dosis de dos comprimidos de 500 mg de paracetamol de liberación inmediata convencionales comercializados actualmente. Los perfiles farmacocinéticos medios se muestran en la Figura 2.
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
La Formulación C cumplía todos los criterios farmacocinéticos descritos anteriormente para un comprimido de paracetamol de liberación sostenida ideal. El análisis farmacocinético demostró que la C_{máx} era significativamente inferior para la formulación C (valor medio 10,1 \mug/ml), en comparación con el producto de liberación inmediata de referencia (valor medio 18,7 \mug/ml) (en estado alimentado). Además, se alcanzaron rápidamente las concentraciones terapéuticas en suero y se mantuvieron niveles medios en suero de 3 \mug hasta 7,4 horas después de la dosis, en comparación con las sólo 5,3 horas después de la dosis del comprimido de liberación inmediata de 500 mg. Las dos fórmulas eran bioequivalentes con respecto al AUC, indicando que la extensión de la absorción era la misma para la formulación C que para el paracetamol de liberación inmediata convencional.
Estas ventajosas propiedades de la formulación C son particularmente sorprendentes cuando se comparan con las concentraciones en plasma descritas en el Ejemplo 1 del documento EP-A-30505, lo que sugiere que la C_{máx} de la formulación de paracetamol de liberación sostenida anteriormente descrita es tan alta como la observada para una formulación de liberación inmediata.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
Este ejemplo compara las propiedades de un comprimido de paracetamol de 500 mg de liberación inmediata comercialmente disponible con otro comprimido bicapa de liberación sostenida (Formulación D) con un perfil de disolución in vitro dentro del alcance de la presente invención.
El comprimido bicapa de la Formulación D era esencialmente similar al de la Formulación C, excepto porque contenía un total de 665 mg de paracetamol y tenía una relación ligeramente distinta de paracetamol de liberación sostenida a liberación inmediata (% p/p LS:LI de APAP era de 69:31).
Se caracterizó el perfil de liberación de la formulación de ensayo D utilizando el dispositivo USP de tipo III (cesta de vaivén) como se describió anteriormente en la presente descripción, y se encontró que tenía la velocidad de disolución siguiente detallada en la tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3 Perfil de disolución para la Formulación D
10 
\vskip1.000000\baselineskip
Se evaluó la formulación D en otro estudio biológico que implicaba a 27 sujetos. El estudio era un cruzamiento de dosis múltiples abierto en sujetos sanos. Hubo dos sesiones del estudio, cada una constituida por dos días de dosificación, con 24 horas de muestras de sangre en el segundo día. Las sesiones de estudio se espaciaron 48 horas.
Los dos tratamientos de estudio fueron los siguientes:
\bullet
2 comprimidos bicapa de liberación sostenida (LS) de formulación D, cada uno conteniendo 665 mg, administrados tres veces al día (cada 8 horas).
\bullet
2 comprimidos de 500 mg de paracetamol de liberación inmediata (LI) administrados cuatro veces al día (cada 6 horas).
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó el análisis farmacocinético durante el periodo de 24-48 horas después del inicio del régimen de dosificación. Los resultados mostraron que los dos tratamientos eran bioequivalentes con respecto al AUC_{24-48} y que la formulación de LS proporcionó una C_{máx} inferior, una C_{mín} superior y un índice de fluctuación (IF) sustancialmente inferior, en comparación con la formulación de liberación inmediata. Los valores del IF fueron de 0,957 para el comprimido de LS y de 1,388 para el comprimido de paracetamol de liberación inmediata. La diferencia era altamente significativa (p<0,001). Las concentraciones medias de paracetamol en plasma frente al tiempo se muestran en la Figura 3.
11
El IF sustancialmente inferior para el producto de LS resulta sorprendente, considerando los informes anteriores de un estudio biológico en estado estacionario realizado con comprimidos bicapa de 650 mg (Tylenol Extended Relief), que mostró que el producto de LS tenía un IF numéricamente superior (1,49) en comparación con un comprimido de LI de 500 mg de referencia (1,44), como ilustra la Figura 4. Además, los niveles de paracetamol en plasma se mantenían sustancialmente por encima de 3 \mug/ml durante todo el periodo de estudio, lo que está en contraposición con el estudio en estado estacionario reseñado para Tylenol ^{(R)} Extended Relief.
12
El bajo valor de IF<1 encontrado para la formulación D es particularmente ventajoso para una formulación de liberación sostenida, ya que indica una reducción de la variabilidad de la concentración en plasma, sugiriendo un producto mucho más seguro y de confianza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
Este ejemplo compara las propiedades clínicas de un comprimido de liberación inmediata (LI) de 500 mg de paracetamol comercialmente disponible, con un comprimido bicapa de liberación sostenida (LS) de formulación
D.
El estudio era un estudio de eficacia multicéntrico, de dosis única, doble ciego, con doble simulación, de grupos paralelos y con dos brazos que implicaba a 510 pacientes con dolor dental pos-quirúrgico después de la extracción del tercer molar con anestesia general, para comparar la eficacia de una dosis de 2 comprimidos de un comprimido de liberación sostenida que contenía 665 mg de paracetamol por comprimido (252 pacientes), o una dosis de 2 comprimidos de un comprimido comercialmente disponible que contenía 500 mg de paracetamol de liberación inmediata por comprimido (258 pacientes).
Se asignaron aleatoriamente a los pacientes para recibir uno de los dos tratamientos después de la cirugía, cuando el dolor pos-quirúrgico había alcanzado una intensidad moderada/fuerte, definida mediante un registro de 30 mm en una escala analógica visual. Los pacientes permanecieron en la clínica durante 4 horas después de recibir la medicación del estudio y completaron las evaluaciones del dolor a intervalos de hasta, e incluyendo, 4 horas, cuando se realizó una evaluación global del alivio del dolor. Se dio de alta a los pacientes de la clínica y siguieron completando las evaluaciones de dolor en casa durante 4 horas. Si se tomaron analgésicos adicionales durante el periodo de evaluación de 8 horas (re-medicación), se consideró que el paciente había completado el estudio.
\vskip1.000000\baselineskip
Los parámetros medidos durante el estudio fueron los siguientes:
Parámetro primario
Alivio general del dolor: medido en una escala verbal de 5 puntos (escaso, poco, bueno, muy bueno y excelente) 4 horas después del tratamiento.
Parámetros secundarios
Se realizaron otras evaluaciones del dolor 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8 horas después del tratamiento (véase a continuación). Los resultados proporcionaron información sobre el alivio del dolor y la intensidad del dolor con el tiempo. Además, se midió el tiempo hasta la re-medicación.
Alivio del dolor: basado en una escala de valoración visual de 5 puntos [sin alivio (0), un pequeño alivio (1), algo de alivio (3), mucho alivio (4), alivio completo (5)]. Se realizaron los siguientes cálculos: alivio del pico de dolor, tiempo hasta el alivio del pico de dolor y alivio total del dolor (a 1, 4, 6 y 8 horas).
Diferencia de intensidad del dolor: basada en una escala de valoración visual de 4 puntos [ninguna (0), leve (1), moderada (2) e importante (3)]. Se calcularon las diferencias respecto a la situación basal. Se realizaron los siguientes cálculos: diferencia de intensidad con el pico de dolor, tiempo para la diferencia de intensidad con el pico de dolor y diferencias de intensidad del dolor sumadas (a 4, 6 y 8 horas).
Diferencia de intensidad analógica del dolor: basada en una escala analógica visual de 0 (sin dolor) a 100 (dolor insoportable). Se calcularon las diferencias de intensidad analógica del dolor sumadas (desde la situación basal) a 4, 6 y 8 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Resultados
Basándose en la evaluación global del paciente a las 4 horas, el producto de liberación extendida se mostró equivalente o mejor que el producto de liberación inmediata. Se definió una respuesta con éxito como una valoración de "muy bueno" o "excelente": 88 de 252 (35,1%) pacientes tratados con la formulación de paracetamol de LS proporcionaron una respuesta con éxito, comparado con los 71 de 258 (27,7%) pacientes tratados con paracetamol de LI convencional. Se concluyó que había equivalencia entre las dos formulaciones por el intervalo de confianza del 90% de la diferencia de tratamientos (7,3% a favor del paracetamol de LS).
No hubo diferencias significativas entre el paracetamol de LS y el paracetamol de LI convencional en el desarrollo de la analgesia (tiempo para el alivio del pico de dolor, tiempo para la diferencia de intensidad con el pico de dolor, alivio total del dolor 1 hora después del tratamiento) o efecto analgésico del pico (alivio del pico de dolor, diferencia de intensidad con el pico de dolor). Sin embargo, el comprimido de LS era significativamente más eficaz que el paracetamol de LI convencional para la diferencia de intensidad analógica del dolor sumada a las 6 horas (p= 0,0344) y a las 8 horas (p= 0,0500). Además, el tiempo medio hasta la re-medicación fue más largo para el paracetamol de LS (245 minutos), en comparación con el paracetamol de LI convencional (190 minutos). Aunque esto no era estadísticamente significativo, resultó evidente por la separación de las dos curvas en el gráfico de Kaplan-Meier, que se remedicó entre aproximadamente 3 y 6 horas una proporción menor de pacientes tratados con paracetamol de LS, en comparación con los tratados con paracetamol de LI convencional.
Estos resultados indicaban que el comprimido de LS proporcionaba una rápida analgesia que se mantenía hasta ocho horas después de la dosificación y que el comprimido de LS tenía una duración mayor de su efecto que el paracetamol de LI.

Claims (15)

1. Una composición en forma de un comprimido bicapa que tiene una fase de liberación inmediata y una fase de liberación sostenida de paracetamol, en la que la fase de liberación inmediata está en una capa y la fase de liberación sostenida está en la otra capa, comprendiendo la citada composición de 600 a 700 mg de paracetamol por dosis unitaria y un vehículo farmacéuticamente aceptable, caracterizada por tener un perfil de disolución del paracetamol in vitro (determinado por el dispositivo USP de tipo III, cesta de vaivén, con 250 ml de HCl 0,1 M a 37ºC de temperatura, fijado a una velocidad de ciclo de 15 carreras/min) con las siguientes limitaciones:
\bullet
de 30 a 48% liberado después de 15 minutos
\bullet
de 56 a 75% liberado después de 60 minutos
\bullet
>85% liberado después de 180 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Una composición según la reivindicación 1, en la que el perfil de disolución in vitro tiene las siguientes limitaciones:
\bullet
de 35 a 47% liberado después de 15 minutos
\bullet
de 58 a 73% liberado después de 60 minutos
\bullet
>90% liberado después de 180 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Una composición según las reivindicaciones 1 ó 2, en la que el perfil de disolución in vitro tiene las siguientes limitaciones:
\bullet
de 38 a 44% liberado después de 15 minutos
\bullet
de 62 a 70% liberado después de 60 minutos
\bullet
>95% liberado después de 180 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el paracetamol está presente en una cantidad de 630 a 680 mg por dosis unitaria.
5. Una composición según la reivindicación 4, en la que el paracetamol está presente en una cantidad de 650 a 667 mg por dosis unitaria.
6. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la fase de liberación sostenida comprende un polímero formador de matriz para proporcionar una liberación sostenida de paracetamol.
7. Una composición según la reivindicación 6, en la que el polímero formador de matriz es un polímero soluble en agua o insoluble en agua o una mezcla de éstos.
8. Una composición según la reivindicación 7, en la que el polímero formador de matriz se selecciona de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidrogeles de metacrilato, polietilenglicoles, goma de xantano o etilcelulosa, o una mezcla de éstas.
9. Una composición según la reivindicación 8, en la que el polímero formador de matriz es hidroxipropilmetilcelulosa.
10. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en la que el polímero formador de matriz está presente en una cantidad del 0,5 al 10% en peso de la fase de liberación sostenida.
11. Una composición según la reivindicación 10, en la que el polímero formador de matriz está presente en una cantidad del 1 al 6% en peso de la fase de liberación sostenida.
12. Una composición según la reivindicación 11, en la que el polímero formador de matriz está presente en una cantidad del 2 al 4% en peso de la fase de liberación sostenida.
13. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que la fase de liberación sostenida comprende del 55 al 90% en peso del paracetamol total, y la fase de liberación inmediata comprende del 10 al 45% en peso del paracetamol total.
14. Una composición según la reivindicación 13, en la que la fase de liberación sostenida comprende del 60 al 80% en peso del paracetamol total, y la fase de liberación inmediata comprende del 20 al 40% en peso del paracetamol total.
15. Una composición según la reivindicación 14, en la que la fase de liberación sostenida comprende del 65 al 75% en peso del paracetamol total, y la fase de liberación inmediata comprende del 25 al 35% en peso del paracetamol total.
ES01933832T 2000-04-19 2001-04-12 Composicion farmaceutica para la liberacion controlada de paracetamol. Expired - Lifetime ES2329971T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0009522 2000-04-19
GBGB0009522.4A GB0009522D0 (en) 2000-04-19 2000-04-19 Composition

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2329971T3 true ES2329971T3 (es) 2009-12-03

Family

ID=9890126

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01933832T Expired - Lifetime ES2329971T3 (es) 2000-04-19 2001-04-12 Composicion farmaceutica para la liberacion controlada de paracetamol.

Country Status (24)

Country Link
US (2) US7943170B2 (es)
EP (1) EP1274402B1 (es)
JP (1) JP2003531165A (es)
KR (1) KR100845660B1 (es)
CN (1) CN100335046C (es)
AT (1) ATE438388T1 (es)
AU (2) AU6021201A (es)
BR (1) BR0110129A (es)
CA (1) CA2406373C (es)
CO (1) CO5280073A1 (es)
CY (1) CY1109483T1 (es)
CZ (1) CZ303275B6 (es)
DE (1) DE60139462D1 (es)
DK (1) DK1274402T3 (es)
EA (1) EA006103B1 (es)
ES (1) ES2329971T3 (es)
GB (1) GB0009522D0 (es)
HU (1) HU230033B1 (es)
MX (1) MXPA02010347A (es)
NZ (1) NZ521799A (es)
TW (1) TWI282286B (es)
UA (1) UA76417C2 (es)
WO (1) WO2001080834A1 (es)
ZA (1) ZA200208084B (es)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0009522D0 (en) * 2000-04-19 2000-06-07 Smithkline Beecham Plc Composition
US8487002B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
TWI319713B (en) 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
US20040186180A1 (en) * 2003-03-21 2004-09-23 Gelotte Cathy K. Non-steroidal anti-inflammatory drug dosing regimen
CN100348974C (zh) * 2003-09-30 2007-11-14 北京东方凯恩医药科技有限公司 一种药物组合物的检测方法
US20050095299A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-05 Wynn David W. Controlled release analgesic suspensions
PT1931346E (pt) 2005-09-09 2012-08-14 Angelini Labopharm Llc Composição de trazodona para administração uma vez por dia
JP2009507047A (ja) 2005-09-09 2009-02-19 ラボファーム インコーポレイテッド 持続性薬物放出組成物
US20080057122A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Aaipharma Inc. Acetaminophen pharmaceutical compositions
US8895066B2 (en) * 2007-10-16 2014-11-25 Paladin Labs Inc. Bilayer composition for the sustained release of acetaminophen and tramadol
CN101969930A (zh) 2007-12-17 2011-02-09 莱博法姆公司 防滥用控制释放制剂
US9226907B2 (en) 2008-02-01 2016-01-05 Abbvie Inc. Extended release hydrocodone acetaminophen and related methods and uses thereof
US8372432B2 (en) * 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
AU2009223061B2 (en) * 2008-03-11 2014-10-09 Depomed Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
EP2367541B1 (en) 2008-12-16 2014-07-16 Paladin Labs Inc. Misuse preventative, controlled release formulation
EP2395840B1 (en) * 2009-02-13 2020-04-15 Romark Laboratories, L.C. Controlled release pharmaceutical formulations of nitazoxanide
NZ598922A (en) * 2009-08-31 2014-03-28 Depomed Inc Gastric retentive pharmaceutical compositions for immediate and extended release of acetaminophen
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
WO2012154563A1 (en) * 2011-05-06 2012-11-15 Glaxosmithkline Llc Sustained release paracetamol formulations
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US9050335B1 (en) 2011-05-17 2015-06-09 Mallinckrodt Llc Pharmaceutical compositions for extended release of oxycodone and acetaminophen resulting in a quick onset and prolonged period of analgesia
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
US20140206740A1 (en) * 2011-07-30 2014-07-24 Neurovance, Inc. Use Of (1R,5S)-(+)-(Napthalen-2-yl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane In The Treatment Of Conditions Affected By Monoamine Neurotransmitters
JP6266635B2 (ja) * 2012-10-18 2018-01-24 アッヴィ・インコーポレイテッド ピリミジンジオン誘導体化合物の製剤
WO2016042570A1 (en) * 2014-09-16 2016-03-24 Suresh Pareek Extended release formulation of acetaminophen
NZ745921A (en) 2016-03-09 2021-12-24 Nls 1 Pharma Ag A mazindol ir/sr multilayer tablet and its use for the treatment of attention deficit/hyperactivity disorder (adhd)
CA3098360A1 (en) * 2018-04-25 2019-10-31 Neurocentria, Inc. Magnesium threonate compositions and uses thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2058562B (en) * 1979-09-14 1983-11-30 Beecham Group Ltd Pharmaceutical compositions containing paracetamol and ascorbic acid
US4786503A (en) 1987-04-06 1988-11-22 Alza Corporation Dosage form comprising parallel lamine
US4820522A (en) 1987-07-27 1989-04-11 Mcneilab, Inc. Oral sustained release acetaminophen formulation and process
EP0418596A3 (en) 1989-09-21 1991-10-23 American Cyanamid Company Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form
US5009895A (en) * 1990-02-02 1991-04-23 Merck & Co., Inc. Sustained release with high and low viscosity HPMC
US5900425A (en) 1995-05-02 1999-05-04 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical preparations having controlled release of active compound and processes for their preparation
US5773031A (en) 1996-02-27 1998-06-30 L. Perrigo Company Acetaminophen sustained-release formulation
BE1011045A3 (fr) * 1997-03-14 1999-04-06 Ucb Sa Compositions pharmaceutiques pour la liberation controlee de substances actives.
FR2766708B1 (fr) * 1997-07-30 2000-05-05 Galenix Dev Composition contenant de l'hydroxypropylcellulose, de l'hydroxypropylmethylcellulose et/ou de l'ethylcellullose a titre d'agents desintegrants, et procede d'obtention
US5945123A (en) 1998-04-02 1999-08-31 K-V Pharmaceutical Company Maximizing effectiveness of substances used to improve health and well being
US6254891B1 (en) 1998-09-03 2001-07-03 Ascent Pediatrics, Inc. Extended release acetaminophen
US6126967A (en) * 1998-09-03 2000-10-03 Ascent Pediatrics Extended release acetaminophen particles
GB0009522D0 (en) * 2000-04-19 2000-06-07 Smithkline Beecham Plc Composition
US7897172B2 (en) 2004-05-18 2011-03-01 L. Perrigo Company Tablets exhibiting reduced drug release variability

Also Published As

Publication number Publication date
AU6021201A (en) 2001-11-07
CA2406373C (en) 2010-06-29
US7943170B2 (en) 2011-05-17
DE60139462D1 (de) 2009-09-17
KR20030009440A (ko) 2003-01-29
ZA200208084B (en) 2003-10-08
CN100335046C (zh) 2007-09-05
CN1426298A (zh) 2003-06-25
MXPA02010347A (es) 2003-04-25
GB0009522D0 (en) 2000-06-07
KR100845660B1 (ko) 2008-07-10
BR0110129A (pt) 2002-12-31
CY1109483T1 (el) 2014-08-13
CA2406373A1 (en) 2001-11-01
CZ303275B6 (cs) 2012-07-11
HUP0300698A3 (en) 2004-09-28
US20040202716A1 (en) 2004-10-14
TWI282286B (en) 2007-06-11
ATE438388T1 (de) 2009-08-15
CO5280073A1 (es) 2003-05-30
HU230033B1 (hu) 2015-05-28
EP1274402A1 (en) 2003-01-15
WO2001080834A1 (en) 2001-11-01
UA76417C2 (en) 2006-08-15
AU2001260212B2 (en) 2006-09-21
EP1274402B1 (en) 2009-08-05
HK1053601A1 (en) 2003-10-31
HUP0300698A2 (hu) 2003-07-28
AU2001260212C1 (en) 2020-07-16
DK1274402T3 (da) 2009-11-16
JP2003531165A (ja) 2003-10-21
CZ20023470A3 (cs) 2003-03-12
EA200200954A1 (ru) 2003-04-24
NZ521799A (en) 2004-12-24
EA006103B1 (ru) 2005-08-25
PL358123A1 (en) 2004-08-09
US20110177168A1 (en) 2011-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2329971T3 (es) Composicion farmaceutica para la liberacion controlada de paracetamol.
ES2290457T3 (es) Tableta con alta carga de farmaco.
ES2268189T3 (es) Composiciones de sal de oxicodona de liberacion controlada.
ES2301537T3 (es) Comprimidos y formulacion de guaifenesina de liberacion sostenida.
AU2001260212A1 (en) Composition
ES2326167T3 (es) Comprimidos dispersables de deferasirox.
CA2182004C (en) Film coated tablet of paracetamol and domperidone
ES2310686T3 (es) Composiciones de liberacion controlada.
HUP0400127A2 (hu) Paracetamolt tartalmazó lenyelhető tabletta
ES2693156T3 (es) Comprimido de liberación sostenida que contiene levodropropizina y método para prepararlo
ES2241803T3 (es) Forma galenica oral novedosa con liberacion prolongada de la molsidomina.
JP7646382B2 (ja) ヨウ化イソプロパミド含有医薬
ES2577130T3 (es) Nuevas formulaciones de tiocolchicósido
HK1053601B (en) Pharmaceutical composition for the controlled release of paracetamol
PT2848259E (pt) Formulações farmacêuticas de tiocolquicosido de libertação prolongada
HK1010687B (en) Film coated tablet of paracetamol and domperidone